CN102203069A - 被取代的苯基丙氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于制备基于被取代的苯基丙氨酸的化合物(例如式I的化合物)的中间体和合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备基于被取代的苯基丙氨酸的化合物的合成方法。
背景技术
神经递质[5-羟色胺(5-HT)]参与情绪控制的多中枢神经小面并参与睡眠、焦虑症、酒精中毒、药物滥用、食物摄入和性行为的调节。在外周组织中,5-羟色胺据报道牵涉调节血管紧张度、肠运动性、初期止血和由细胞介导的免疫应答。Walther,D.J.,等人,Science299:76(2003)。
酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。已经报道了TPH的两种同工型:TPH1,其在外周表达,主要在胃肠道(GI)中表达;和TPH2,其在脑中表达。出处同上。同工型TPH1由tph1基因编码;TPH2由tph2基因编码。出处同上。
已经报道了tph1基因遗传缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一个例子中,所述小鼠据报道在典型5-羟色胺能脑区域中表达正常量的5-羟色胺,但是在外周中大幅度缺少5-羟色胺。出处同上。在另一个例子中,敲除小鼠表现出异常心活性,这归因于外周5-羟色胺缺乏。F.,等人,PNAS 100(23):13525-13530(2003)。
因为5-羟色胺参与如此多的生物化学过程,影响5-羟色胺水平的药物通常伴随有副作用。因此,对于影响5-羟色胺水平的新方法存在着需要。
发明概述
本发明涵盖了制备式I化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂合物的方法,其中多种取代基如本文所定义。当被给药至哺乳动物时,该式的优选化合物抑制TPH(例如TPH1),并且可用于多种疾病和病症的治疗中。
本发明还涉及可用于合成式I化合物的多种中间体。
发明详述
本发明基于对这样一种新方法的发现,所述方法可用于有效率地制备式I的化合物。当被给药至哺乳动物时,优选的式I化合物抑制外周TPH,并且可用于多种包括胃肠道病症在内的疾病和病症的治疗中。一般地参见2008年12月12日提交的美国专利申请号11/638,677。
定义
除非另有说明,术语“烯基”是指具有2-20(例如2-10或2-6)个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状的烃。代表性的烯基部分包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明,术语“烃基”是指具有1-20(例如,1-10或1-4)个碳原子的直链、支链和/或环状(“环烃基”)的烃。具有1-4个碳的烃基部分被称为“低级烃基”。烃基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烃基和十二烃基。环烃基部分可以是单环的或多环的,其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烃基。烃基部分的另外的实例具有直链、支链和/或环状的部分(例如,1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烃基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。
除非另有说明,术语“烃基芳基”或“烃基-芳基”是指结合于芳基部分的烃基部分。
除非另有说明,术语“烃基杂芳基”或“烃基-杂芳基”是指结合于杂芳基部分的烃基部分。
除非另有说明,术语“烃基杂环”或“烃基-杂环”是指结合于杂环部分的烃基部分。
除非另有说明,术语“炔基”是指具有2-20(例如2-20或2-6)个碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明,术语“烃氧基”是指-O-烃基基团。烃氧基基团的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明,术语“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的芳香环或芳香族的或部分芳香族的环系统。芳基部分可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的实例包括但不限于蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1,2,3,4-四氢化萘和甲苯基。
除非另有说明,术语“芳基烃基”或“芳基-烃基”是指结合于烃基部分的芳基部分。
除非另有说明,术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。
除非另有说明,术语“杂烃基”是指如下的烃基部分,其中所述烃基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如,N、O或S)。
除非另有说明,术语“杂芳基”是指如下的芳基部分,其中所述芳基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如,N、O或S)。实例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、2,3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基和三嗪基。
除非另有说明,术语“杂芳基烃基”或“杂芳基-烃基”是指结合于烃基部分的杂芳基部分。
除非另有说明,术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如,N、O或S)组成的芳香族的、部分芳香族的或非芳香族的单环或多环的环或环状系统。杂环可以包括稠合或结合在一起的多个(即,两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。杂环的实例包括但不限于苯并[1,3]二氧杂环戊基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑基、1,2-二氮杂萘基、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有说明,术语“杂环基烃基”或“杂环-烃基”是指结合于烃基部分的杂环部分。
除非另有说明,术语“杂环烃基”是指非芳香族的杂环。
除非另有说明,术语“杂环烃基烃基”或“杂环烃基-烃基”是指结合于烃基部分的杂环烃基部分。
除非另有说明,术语“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒的酸或碱制备的盐,所述药学可接受的无毒的酸或碱包括无机的酸和碱以及有机的酸和碱。合适的药学可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐,或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。合适的无毒的酸包括但不限于无机酸和有机酸,例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此,具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域中公知的。参见,例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing,Easton PA:1990)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.(Mack Publishing,Easton PA:1995)。
除非另有说明,否则术语“保护基”当用来指经历化学反应的分子的一部分时,是指在该化学反应条件下是非反应性的化学部分,并且其可被除去以提供在那些条件下具有反应性的部分。保护基是本领域公知的。例如,参见,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Protective groups in Organic Synthesis(3rd ed.,John Wiley&Sons:1999);Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations(2nd ed.,John Wiley&Sons:1999)。
除非另有说明,否则术语“拟卤素”是指多原子阴离子,其与卤素离子在酸碱、置换和氧化还原化学方面类似,一般具有低碱度,并且在原子转移自由基聚合条件下形成自由基。拟卤素的实例包括叠氮化物离子,氰化物,氰酸化物,硫氰酸化物,硫代硫酸化物,磺酸化物和磺酰卤化物。
除非另有说明,否则术语“立体异构体混合物”包括外消旋混合物以及立体异构体富集的混合物(例如,R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明,术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如,具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量%的化合物的一种立体异构体和小于约20重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约90重量%的化合物的一种立体异构体和小于约10重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约95重量%的化合物的一种立体异构体和小于约5重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约97重量%的化合物的一种立体异构体和小于约3重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约99重量%的化合物的一种立体异构体和小于约1重量%的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明,术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时,是指该结构或部分的这样的衍生物,即其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的化学部分或官能团取代:醇,醛,烃氧基,烃酰基氧基,烃氧基羰基,烯基,烃基(例如,甲基,乙基,丙基,叔丁基),炔基,烃基羰基氧基(-OC(O)烃基),酰胺(-C(O)NH-烃基-或-烃基NHC(O)烃基),脒基(-C(NH)NH-烃基或-C(NR)NH2),胺(伯、仲和叔胺,诸如烃基氨基,芳基氨基,芳基烃基氨基),芳酰基,芳基,芳基氧基,偶氮基,氨基甲酰基(-NHC(O)O-烃基-或-OC(O)NH-烃基),甲氨酰(例如,CONH2,以及CONH-烃基,CONH-芳基和CONH-芳基烃基),羰基,羧基,羧酸,羧酸酐,羧酸酰氯,氰基,酯,环氧化物,醚(例如,甲氧基,乙氧基),胍基,卤代,卤代烃基(例如,-CCl3,-CF3,-C(CF3)3),杂烃基,半缩醛,亚胺(伯和仲亚胺),异氰酸酯,异硫氰酸酯,酮,腈,硝基,氧代,磷酸二酯,硫化物,磺酰胺基(例如,SO2NH2),砜,磺酰基(包括烃基磺酰基,芳基磺酰基和芳基烃基磺酰基),亚砜,硫醇(例如,巯基,硫醚)和脲(-NHCONH-烃基-)。
除非另有说明,术语“包括”意思是“包括但不限于”。类似地,术语“诸如”意思是“诸如但不限于”。
除非另有说明,在一系列名词前面紧接着的一个或多个形容词被认为是修饰每个名词。例如,措辞“任选地被取代的烃基、芳基或杂芳基”具有与“任选地被取代的烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基”相同的含义。
除非另有说明,否则化合物或一类化合物的结构或名称涵盖了该化合物或该类化合物的全部的形式,以及包含该化合物或该类化合物的全部的组合物。
需要指出的是,形成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可以用其作为单个分子的名称或通常用于其游离基的名称来描述。例如,术语“吡啶”和“吡啶基”在用于描述连接于其它化学部分的基团时具有相同的含义。因此,两个短语“XOH,其中X为吡啶基”和“XOH,其中X为吡啶”具有相同的含义,并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
需要指出的是,如果一个结构或一个结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示,则该结构或该结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。此外,图中表示的具有不饱和化合价的任何原子都被假定为连接于足够的氢原子,以满足其化合价。另外,用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键包括单键和双键(例如,芳香族的),前提是如果化合价允许的话。
合成方法
本发明涵盖了制备式I化合物:
及其药学可接受的盐和溶剂合物的方法,其中多种取代基如本文所定义。本发明特别涉及式I(b)、I(c)、I(d)和I(e)的化合物的合成:
在本发明的一个方面,这些化合物的合成通过式I(a)化合物得以实现:
本发明的一种实施方案涵盖了制备式I(a)化合物的方法,该方法包括使式II的化合物:
在足以形成式I(a)化合物的条件下接触式III的化合物:
其中:A是任选被取代的环烃基、芳基或杂环;X是O、S或NR6;Y1是卤素或拟卤素;Z1、Z2、Z3和Z4之一是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子,且其它各自独立地是CR7或N;P1是R1或保护基;P2是保护基;P3是OR2、SR2、NR9R10、NHNHR9或保护基;R1是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;R2是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;R3是氢、氰基、或任选被取代的烃基或芳基;R4是氢、氰基、或任选被取代的烃基或芳基;每个R5独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;R6是氢或任选被取代的烃基或芳基;每个R7独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;每个R8独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;每个R9独立地是氢、保护基、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;每个R10独立地是氢、保护基、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;且n是1-4。
在一个实施方案中,P3是OR2。在另一个实施方案中,R2是氢。在另一个实施方案中,Z1是CR7。在另一个实施方案中,R7是NR9R10。在另一个实施方案中,R9是氢。在另一个实施方案中,R10是氢。在另一个实施方案中,Z2是N。在另一个实施方案中,Z3是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子。在另一个实施方案中,Z4是CR7。在另一个实施方案中,R7是氢。在另一个实施方案中,n是1。在另一个实施方案中,R5是氢。在另一个实施方案中,X是O。在另一个实施方案中,R3是氢。在另一个实施方案中,R4是任选被取代的烃基。在另一个实施方案中,R4是-CF3。在另一个实施方案中,A是任选被取代的联苯基。
在具体的实施方案中,式II的化合物由式II(a)表示:
其中:R11独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;每个R12独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;m是1-5;且p是1-4。在另一个实施方案中,式II(a)的化合物由式II(b)表示:
在另一个实施方案中,式III的化合物由式III(a)表示:
在另一个实施方案中,式III(a)的化合物由式III(b)表示:
在具体的实施方案中,式II的化合物通过使式IV的化合物:
在足以形成式II化合物的条件下接触式V的化合物得以制备:
其中:A1是任选被取代的环烃基、芳基或杂环;A2是任选被取代的环烃基、芳基或杂环;Y2是卤素或拟卤素;且每个R独立地是氢、任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环,或者两个R与它们所连接的氧原子一起形成环状的二氧杂硼杂环戊烷。
在一个实施方案中,A1是任选被取代的苯基。在另一个实施方案中,A1是苯甲醚。在另一个实施方案中,A2是任选被取代的苯基。在另一个实施方案中,A2是苯基。在另一个实施方案中,R3是氢。在另一个实施方案中,R4是任选被取代的烃基。在另一个实施方案中,R4是-CF3。在另一个实施方案中,X是O。
在具体的实施方案中,式IV的化合物由式IV(a)表示:
其中:每个R11独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;且m是1-5。在另一个实施方案中,式IV(a)的化合物由式IV(b)表示:
在另一个实施方案中,式V的化合物由式V(a)表示:
其中:每个R12独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;且p是1-4。在一个实施方案中,式V(a)的化合物由式V(b)表示:
在具体的实施方案中,式III(a)的化合物通过使式VI的化合物:
在足以形成式III化合物的条件下接触式VII的化合物得以制备:
其中:Y3是卤素或拟卤素;且每个R′独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环,或者两个R′与它们所连接的氧原子一起形成环状的二氧杂硼杂环戊烷。
在一个实施方案中,n是1。在另一个实施方案中,R5是氢。在另一个实施方案中,Z1是CR7。在另一个实施方案中,R7是NR9R10。在另一个实施方案中,R9是氢。在另一个实施方案中,R10是氢。在另一个实施方案中,Z2是N。在另一个实施方案中,Z3是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子。在另一个实施方案中,Z4是CR7。在另一个实施方案中,R7是氢。
在具体的实施方案中,式VI的化合物由式VI(a)表示:
在另一个实施方案中,式VI(a)的化合物由式VI(b)表示:
在另一个实施方案中,式VI(a)的化合物由式VI(c)表示:
在另一个实施方案中,式VII的化合物由式VII(a)表示:
在另一个实施方案中,式VII(a)的化合物由式VII(b)表示:
本发明的一种实施方案包括将式I(a)的化合物脱保护以提供式I的化合物:
其中:R1是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环。在具体的实施方案中,式I的化合物由式I(b)表示:
其中:每个R11独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;每个R12独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;m是1-5;且p是1-4。
在一个实施方案中,式I(b)的化合物由式I(c)、I(d)或I(e)表示:
本发明的某些实施方案可参考反应路线1得以了解:
反应路线1
在该方案中,通式VI化合物和通式VII化合物在适于形成式III的化合物的条件下偶联(例如,接触过渡金属催化剂、碱和溶剂或含水的溶剂混合物),如果合适的话,所述化合物中的部分可被保护。式III的化合物然后与式II的化合物在足以提供式I(a)的化合物的条件(例如,亲核取代条件)下偶联,式I(a)的化合物被脱保护(例如,通过在酸性或碱性条件下水解),以提供通式I的化合物。
如下提供反应路线1中所示的方法的更具体的方案。反应路线2(a)显示了两种中间体化合物的制备:
反应路线2(a)
足以形成式II(a)的化合物的条件包括使用过渡金属催化剂、碱和溶剂或含水的溶剂混合物。所述的中间体化合物如下面反应路线2(b)中所示进行偶联,以提供化合物,该化合物经脱保护以提供最终产物:
反应路线2(b)
多种反应条件可用于该方法中以提供所需的产物。正如本领域技术人员所立即认识到的,优选的反应条件可根据所涉及的具体化合物的不同而异。在本发明的一个实施方案中,Y1是Cl。在另一个实施方案中,Y2是Br。在另一个实施方案中,Y3是Cl。在另一个实施方案中,R’是氢。在另一个实施方案中,R′是氢。在另一个实施方案中,两个R’与它们所连接的氧原子一起提供4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。
在另一个实施方案中,各保护基独立地是芳基-烃基、杂芳基-烃基或-C(O)R13,其中R13是烃基、芳基-烃基、芳基、杂环、烃氧基、芳基氧基或芳基-烃氧基。保护基的实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、Cbz、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基和邻苯二甲酰亚胺基。
除了本文所公开的多种合成方法之外,本发明还公开了可用于制备式I化合物的新化合物。
实施例包括下式的化合物:
及其盐和溶剂合物,其中:P1是R1、-C(O)R13、或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;P2是-C(O)R13或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;R1是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;且每个R13独立地是烃基、芳基-烃基、芳基、杂环、烃氧基、芳基氧基或芳基-烃氧基。
在一个实施方案中,P1是氢。在另一个实施方案中,P2是苄基、二苯甲基、三苯甲基、Cbz、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基或邻苯二甲酰亚胺基。具体的化合物由下式表示:
本发明还涵盖了下式的化合物:
及其盐和溶剂合物,其中P1是R1、-C(O)R13、或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;P2是-C(O)R13或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;R1是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;且每个R13独立地是烃基、芳基-烃基、芳基、杂环、烃氧基、芳基氧基或芳基-烃氧基。
在一个实施方案中,P1是氢。在另一个实施方案中,P2是苄基、二苯甲基、三苯甲基、Cbz、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基或邻苯二甲酰亚胺基。具体的化合物由下式表示:
本发明还涵盖了下式的化合物:
及其盐和溶剂合物。
实施例
以下的非限制性实施例描述了(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-丙酸的合成。
一般地,首先如下面的反应流程图3(a)和3(b)所示制备中间体化合物3和8。
反应路线3(a)
反应路线3(b)
化合物8的可供选择的合成如反应路线3(c)所示:
反应路线3(c)
所述中间体然后如下面的反应路线3(d)所示进行偶联:
反应路线3(d)
在下面的实施例中,多种反应的收率以摩尔基础进行报道。除非另有说明,试剂可从市场上买到且可从Sigma-Aldrich Company,Inc.(Milwaukee,WI,USA)购买。
制备(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(2)
该化合物基于文献过程制备(Ohkuma,等人J.Am.Chem.Soc.,1998,120,13529-13530)。向1L高压容器中加入4-溴-三氟苯乙酮(1,Wilmington PharmaTech,Delaware,100.0g,395mmol)、叔丁醇钾(1M的2-甲基-2-丙醇溶液,5.0ml,10.0mmol,0.025eq)和催化剂[(反式)-RuCl2[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DIAPEN](Johnson Matthey,New Jersey,200mg,0.16mmol,0.04%mol)。将混合物溶于无水2-丙醇(175ml),将整个容器用氩气吹洗三个真空-缓和周期。然后将反应混合物用氢气吹洗3个真空-缓和周期。反应在60psi氢气氛下进行。在搅拌24小时后且没有氢气耗尽时,通过GC-MS分析确认反应完成(没有更多的起始酮)。将反应容器的内容物转移到圆底烧瓶中,用MeOH漂洗(3×20ml),并减压浓缩直到不再有溶剂蒸出。然后将得到的橙棕色油状物溶于庚烷(1000ml)并用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤,和用硫酸钠干燥。向干燥的有机层中加入Darco(20g)和HyfloSuper Cel(20g),并将混合物在70℃加热1小时。将混合物热过滤,提供浅黄色的溶液。将滤液减压和加热(~50-60℃)下浓缩直到不再有溶剂蒸出。将得到的黄色油状物溶于60℃的温热庚烷(350ml),并在冷却的同时进行搅拌。当温度冷却到室温时,白色固体开始沉淀。在搅拌4小时后,将固体过滤并干燥,得到标题产物(63.5g,63%,>99%ee),为白色粉末。m.p.:56.7℃.[α]=-30.1(c1.09,乙醇)。GC-MS(CI):MH+=255.8。1HNMR(CDCl3)δ7.58(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),5.00(m,1H),2.62(d,J=4.3Hz,1H)。13CNMR(CDCl3).:δ133.2,132.2,129.5,125.7,124.3(q,J=282Hz),72.6(q,J=32Hz)。19F NMR(CDCl3):δ-78.5(d,J=5.6Hz)。
(S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇
使用类似于上述实施例的过程,使用催化剂[(反式)-RuCl2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DIAPEN](Johnson Matthey,New Jersey)制备了标题化合物。
(R)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙醇
类似地,使用催化剂[(反式)-RuCl2[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DIAPEN]对2,2,2,-三氟-1-(对甲苯基)乙酮进行氢化以提供标题化合物。m.p.:44.2℃。1H NMR(CDCl3):δ7.38(d,J=6.0Hz,2H),7.25(d,J=6.0Hz,2H),5.00(dq,J1=6.6Hz,J2=3.3Hz,1H),2.49(d,J=3.8Hz,1H),2.42(s,3H)。
(S)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙醇
类似地,使用催化剂[(反式)-RuCl2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DIAPEN]制备标题化合物。
(R)-2,2,2-三氟-1-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙醇(3)
在氮气下向搅拌的(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(2,69g,0.27mol,>99%ee)、3-甲氧基苯基硼酸(Matrix,51g,0.34mol,97%纯)和含双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.95g,0.5%mol)的乙醇(560ml)的溶液中加入碳酸钾(112g,0.81mol)在水(140ml)中的溶液。将得到的混合物在75℃加热1小时并通过GC-MS或TLC确认完成。将反应混合物冷却到40℃后,将其过滤通过硅藻土垫,用甲醇(3×100ml)洗涤。将滤液用100ml水稀释并浓缩。将得到的浆料溶于700ml乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠(2×100ml)、水(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。将有机层与活性碳(14g)和Hyflo Super Cel(14g)在60℃加热1小时。将该混合物热过滤并用乙酸乙酯(100ml)洗涤,然后浓缩成浆料。将该浆料立即溶于1%乙酸乙酯/庚烷(700ml)并搅拌4小时。将得到的浆料过滤并干燥,提供标题化合物,为白色结晶固体(3,68g,89%收率,>99%ee)。
可供选择的结晶方法:将粗产物浆料/固体(10g)溶于MTBE(10ml)并用庚烷(200ml)稀释。将溶液减压浓缩到约70ml。将该混合物在室温下搅拌过夜,将得到的浆料过滤并干燥,提供标题化合物(3,8.8g),为白色结晶固体。m.p.:107.6℃.[α]=-31.85(c 1.067,乙醇)。LC-MS(ESI):MH+=283.1。1H NMR(CDCl3):δ7.66(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.42(t,J=7.8Hz,2H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),6.95(m,1H),5.82(q,J=6.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.63(br s,1H)。13C NMR(CDCl3):δ160.3,142.6,142.2,133.5,130.3,128.3,127.8,124.8(q,J=282Hz),120.1,113.4,113.3,73.0(q,J=32Hz),55.7。19F NMR(CDCl3):δ-78.3(d,J=6.4Hz)。残留的钯:11ppm。C15H13F3O2的元素分析计算值:C,63.83;小时数,4.64.实测值:C,63.78;小时数,4.60。
(R)-2,2,2-三氟-1-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙醇(3)
将装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶和带有氮气管线的冷凝器的22升圆底烧瓶中加入化合物2(1.00kg,1wt,3.92mol)和乙醇(4.5L,4.5vol)。对混合物鼓入氮气10分钟并加入(Ph3P)2PdCl2(12.6g,0.0126wt,Strem)。在额外鼓入氮气后,加入K2CO3(1.63kg,3equiv)在水(2vol)中的溶液。在氮气下将混合物加热到75℃,然后借助于蠕动泵加入大约20%的3-甲氧基苯基硼酸(715g,4.70mol,1.2equiv,Usun)在乙醇(4.5vol)中的溶液。20分钟后,取得过程中对照(IPC)样品并显示硼酸已经耗尽。重复该操作直到加入全部的硼酸。在搅拌另外20分钟后,HPLC分析显示反应完成。关掉加热并在69℃加入水(3.6vol)。然后将反应混合物在50℃过滤通过硅藻土垫(Celpure P300,0.15wt.,Sigma)并且用甲醇(2×2.5vol)洗涤滤饼。将滤液在40-45℃减压浓缩到5体积。然后将浆料转移到分液漏斗并加入MTBE(10vol)。然后将混合物用50%的氢氧化钠溶液(0.6vol)洗涤。搅拌后,分层并将水相用MTBE(1.5vol)提取。将有机提取物合并,用水(1vol)洗涤,然后用20%的氯化钠水溶液(1vol)洗涤,以提供11.9体积的有机产物溶液。将溶液转移到反应器,用Darco G-60(0.3wt)在MTBE(1vol)中的浆料处理,并加热到50℃。90分钟后,将混合物过滤通过Celpure P300垫(0.15wt)并用MTBE(2×3vol)洗涤。
将滤液(14.8vol)转移到反应器中并在45℃真空蒸馏以除去MTBE。经2.5小时将滤液减少到6.7个体积,然后加入庚烷(3.15vol)。将溶液在50℃经1小时另外蒸馏6.7个体积,然后加入额外的庚烷(3.15vol)。将溶液在55℃经1.5小时浓缩到6.7个体积,然后加入庚烷(3.15vol)。立即观察到沉淀,所述蒸馏在真空下在60℃继续进行。2.5小时后,停止蒸馏(剩余7个体积),关掉加热并将批料冷却过夜至周围环境温度。将批料在24℃过滤并用庚烷(1.5vol)洗涤。将固体在室温下真空干燥过周末,以提供799.7g的3,为白色固体[72%收率,>99%(AUC)]。
(R)-2,2,2-三氟-1-(3’-氟联苯-4-基)乙醇
类似于上述过程,从(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(2)和3-氟苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.62(d,J=6.0Hz,2H),7.56(d,J=6.3Hz,2H),7.42(m,2H),7.28(m,1H),7.06(m,1H),5.82(q,J=5.1Hz,1H)。
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)丙酸甲基酯(5)
该化合物基于文献过程制备(Shieh,等人J.Org.Chem.,1992,57,379-381)。经2小时在-5℃到-15℃向Boc-Tyr-OMe(4,Bachem,California,100g,0.34mol)和N-甲基吗啉(51g,1.5eq)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(100g,1.05eq)。将得到的红色溶液在-10℃搅拌10分钟。HPLC分析显示起始材料完全消失。将反应用10%柠檬酸(500ml)淬灭。将有机层用10%柠檬酸(500ml)洗涤,然后用水(500ml)洗涤。将得到的浅粉色溶液减压浓缩到200ml。将该浓缩物用乙腈(600ml)稀释并进一步浓缩到200g溶液。将该溶液用于下一步无需进一步纯化。通过洗提样品到干燥以提供熔点低的浅黄色固体,估计收率是98%。LC-MS(ESI):MH+=428.0,MNH4 +=445.0。1H NMR(CDCl3)δ7.16(m,4H),4.95(d,J=7.1Hz,1H),4.53(m,1H),3.64(s,3H),3.10(dd,J1=5.7Hz,J2=13.8Hz,1H),2.97(dd,J1=6.3Hz,J2=13.6Hz,1H),1.34(s,9H)。13C NMR(CDCl3)δ172.3,155.4,149.0,137.4,131.5,121.7,119.1(q,J=321Hz),80.54,54.62,52.7,38.3,28.6。19F NMR(CDCl3)δ-73.4。
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸(7)
该酯化合物6基于文献过程制备(Firooznia等人的Tetrahedron Lett.,1999,40,213-216)。将双(频哪醇合)二硼(90g,1.1eq)、乙酸钾(63g,2eq)、三环己基膦(2.3g,2.5%mol)和乙酸钯(0.72g,1mol%)在乙腈(950ml)中混合,然后将得到的混合物在室温下搅拌5分钟。加入上述的三氟甲磺酸酯(5)溶液(190g,0.32mol)并将得到的混合物在80℃加热1小时,并冷却。HPLC显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用碳酸氢钾水溶液(57g,在475ml水中)淬灭,并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤通过20μ纤维素垫以除去钯黑。将有机层的样品浓缩并进行柱色谱纯化(梯度:1∶10到1∶4的乙酸乙酯/己烷),以提供酯化合物6,为澄清的油状物。LC-MS(ESI):MH+=406.2,MNH4 +=423.2,M2H+=811.5,M2NH4 +=428.5。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=7.6Hz,2H),4.96(d,J=7.3Hz,1H),4.60(m,1H),3.72(s,3H),3.13(m,2H),1.44(s,9H),1.36(s,12H)。
将上述的6的有机层用氢氧化锂水溶液(23g,在500ml水中)在室温搅拌30分钟。用6N盐酸将得到的浆料的pH调节到约10并过滤。将滤饼用水(200ml)洗涤。在减压下从滤液除去乙腈以提供水性浆料(950ml,在蒸馏期间加入额外的水)。将浆料过滤通过20μ纤维素垫并用水(200ml)洗涤。将滤液用MTBE(500ml)洗涤并用700ml MTBE重新稀释。将混合物用6N盐酸酸化到pH约4.5。将有机层用水(500ml)洗涤,并减压浓缩得到标题产物(7),为棕色油状物(206g,95%收率,基于通过NMR推算的纯度)。在下面的步骤中直接使用粗产物。LC-MS(ESI):MH+=392.2,MNH4 +=409.2,M2H+=783.4,M2NH4 +=800.4。1H NMR(CDCl3)δ7.95(br s,1H),7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),5.03(d,J=7.8Hz,1H),4.62(m,1H),3.18(m,2H),1.43(s,9H),1.35(s,12H)。13C NMR(CDCl3)δ175.8,155.7,139.7,135.4,129.2,84.2,80.5,54.5,38.3,28.7,25.2。
化合物7可任选地通过结晶分离。因此,上述的7的MTBE溶液可使用无水Na2SO4干燥并真空浓缩到约1.0个体积。加入庚烷(2.5vol)并真空浓缩到1.5个体积。在36-42℃慢慢加入庚烷(4.2vol),然后慢慢冷却到5-10℃。将得到的浆料过滤,用庚烷洗涤,在20-30℃真空干燥,以提供产物7,为约76%收率。
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸(7)的可供选择的结晶
将装备有机械搅拌器、带有温度传感器的橡胶隔片和气体鼓泡器的1升的夹套式三颈圆底烧瓶中加入100ml的含有50.88g的7的乙醇溶液。将溶液设定在氮气下搅拌,用35ml乙醇稀释,然后用50ml的2-丙醇稀释,并加热到~60℃。然后加入250ml的水以达到浊点,并将混浊的溶液保持在~60℃历时75分钟,然后经~1.5小时冷却到~10℃。45分钟后,混合物是双相的并用额外的30ml的2-丙醇稀释。将混合物在氮气下在10℃搅拌过夜,并将得到的白色的细悬浮液过滤。将收集的固体用100ml的9∶1的水∶2-丙醇洗涤,并在~50-60℃真空干燥,以提供39.88g的7,为白垩质的白色粉末(78%回收率)。将位于滤液中的固体过滤并干燥,以提供4.51g的浅黄色粒状固体。HPLC显示该物质主要是硼酸12。
(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)
将上述的粗化合物7(0.32mol)溶于乙醇(800ml)中并将得到的溶液减压浓缩到约700ml并用乙醇(1300ml)稀释。向该溶液中加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(74g,1.4eq)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(2.3g,1mol%)和碳酸氢钾水溶液(97g,3eq,380ml水)。将该混合物在75-80℃加热2小时,在该时间,HPLC分析显示起始材料完全耗尽。从滤液减压除去乙醇以提供水性浆料(600ml,在蒸馏期间加热额外的水)。将浆料过滤并用200ml的水洗涤。将滤饼在50℃真空干燥,以提供回收的2-氨基-4,6-二氯嘧啶,为黄褐色固体(30g,初始装料的41%)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(br s,2H),6.84(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ162.8,160.9,107.5。将滤液用乙酸乙酯(400ml)洗涤,用3∶1的THF/MTBE(600ml)稀释。将混合物酸化到pH约3.5。将有机层用盐水(300ml)洗涤并浓缩以提供粗产物8,为红色油状物(180g)。将该油状物再溶解在THF(300ml)中,进行Polish过滤,用THF(100ml)洗涤。将滤液用异丙醇(400ml)稀释,并将混合物常压蒸馏到约300ml。加入更多的异丙醇(400ml),所述蒸馏继续进行直到体积达到约500ml。然后将混合物经1小时冷却到45℃并保持2小时,然后经1小时将其冷却到室温。保持1小时后,将浆料过滤,用异丙醇(150ml)洗涤,在50℃真空干燥以提供产物8,为浅粉色固体(46.2g,37%收率,从Boc-Tyr-OMe,4计算)。HPLC测定纯度:93.4%。手性纯度:>99%ee。对相应的甲酯衍生物进行手性分析,其采用三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备。通过柱色谱获得分析纯的样品(梯度1∶20到1∶10的甲醇/二氯甲烷)。LC-MS(ESI)MH+=393.1,MH++乙腈=434.1,M2H+=785.3。1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.02(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.23(s,1H),7.13(br s,2H),3.09(dd,J1=4.4Hz,J2=13.5Hz,1H),2.91(dd,J1=10.5Hz,J2=13.8Hz,1H),1.32(s,9H)。13C NMR(DMSO-d6)δ173.4,165.8,163.5,161.0,155.4,141.4,134.0,129.4,126.8,104.4,78.0,54.8,36.2,28.1.C18H21ClN4O4的元素分析计算值:C,55.03;小时数,5.39;N,14.26.实测值:C,54.76;小时数,5.65;N,14.09。
比对化合物8的标准溶液,上述母液的HPLC分析显示额外的38g的产物8(30%收率,从Boc-Tyr-OMe,4计算)。在进一步浓缩母液之后部分地回收产物8,以提供从Boc-Tyr-OMe,4计的60%的总收率。
(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)
将装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶和装有氮气管线的冷凝器的22升圆底烧瓶中加入化合物7(850g,1wt,2.17mol)、2-氨基-4,6-二氯嘧啶(712.3g,2equiv,Usun)和乙醇(13.6L,16vol)。将浆料鼓入氮气历时10分钟;然后加入(Ph3)2PdCl2(18.3g,0.021wt,Strem)并继续鼓入氮气历时10分钟。然后向反应器中加入碳酸氢钾(783g,3.6equiv)在水中(3.2L,3.7vol)中的溶液,观察到有气体逸出。将混合物加热到75℃历时总共11.5小时,然后冷却到45℃过夜。在75℃下9.5小后的HPLC分析显示了剩余约3.0%的7(通过换算)。将反应冷却到45℃并搅拌过夜,此时HPLC分析显示有<1.0%的7剩余。
然后将批料在45℃经15小时减压蒸馏以提供4-5升的黄色浆料。然后使批料冷却过夜。加入水(3vol),在加热到45℃后,蒸馏继续进行1小时,直到不再收集到馏出物。解除真空并向批料中加入水(3vol)。在允许沉淀后,将批料过滤通过纤维素粉在水(1体积)中的浆料(20微米,0.2wt.)。向反应器中的剩余的固体/浆料中加入水(2vol),并将其过滤通过烧结玻璃漏斗。然后将该滤液进一步过滤通过纤维素垫,以提供11.2升的产物溶液(13.2vol)。
然后将溶液转移到包含EtOAc(3.3vol)的分液漏斗中。搅拌和分离后,将水相转移到22升的反应器中,然后向反应器中加入PBu3(212ml,0.25vol,97%)在EtOAc(3.5vol)中的溶液。将溶液在50℃加热2.5小时。向反应器中加入额外的EtOAc(3.3vol),并将内容物装入分液漏斗中并分离两相。将水相(41℃)反加料到分液漏斗中并用额外的EtOAc(3.3vol)洗涤。分离两相,然后将水相加入到22升的反应器中并加热到45℃。将庚烷(5vol)加入到反应器中,将反应器的内容物转移到分液漏斗,并分离两相。将水相(11.2L,13.2vol)加入到22升的反应器中,用水稀释到14个体积,然后向反应器中加入Darco G-60(0.2wt)在水(1vol)中的浆料。将混合物加热到60℃并在60℃搅拌2小时。关掉加热并将批料搅拌经过周末。将批料过滤通过Celpure P300垫(0.2wt,Sigma)并用水(2×1.2vol)洗涤。
将装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶和连接于pH计的pH探针的22升的圆底烧瓶中加入柠檬酸(127.5g,0.15wt)和水(2vol)。将溶液加热到40℃,并用2M的氢氧化钠溶液将溶液的pH调节到4.0。将柠檬酸的溶液(40wt%,2L)加入到加料漏斗中,并连接到反应器中。然后借助于蠕动泵将8的碱性溶液转移经由串联过滤器到达柠檬酸液中,并用40%的柠檬酸液将pH维持在pH 4.0的水平。加料完毕后,将批料加热到60℃并搅拌2小时。然后将批料冷却过夜并将固体在29℃过滤。将滤饼用水(2×2.5vol)洗涤,然后在45-50℃干燥24小时,以提供720g的8(84%收率),具有的纯度为85.9%(AUC)。
(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)的可供选择的制备
向装备有温度计控制器、机械搅拌器和用氮气保护的冷凝器的5升三颈烧瓶中加入EtOH(570g)、THF(1330g)、硼酸7(100g,255.6mmol,1.0eq.)、2-氨基-4,6-二氯嘧啶126g(768.3mmol,3.0eq.)、PPh3(0.87g,3.32mmol,1.3mol%)和Pd(OAc)2(0.373g,1.66mmol,0.65mol%)。然后将烧瓶经过三个真空/氮气充气周期进行脱气,并在约10-20℃搅拌约10-20分钟。经约30-50分钟向搅拌的溶液中加入KHCO3(92g,918.9mmol,3.6eq,在579g的水中)的水溶液,以控制CO2气体放出。然后将烧瓶再次经过三个真空/氮气填充周期进行脱气。然后将得到的溶液在约68-72℃回流21-23小时,基于HPLC分析确定反应完成。将反应混合物在35-40℃减压浓缩到~750mL,然后用水冲洗(300mL×2)。将浓缩的溶液用水(600g)稀释,并在20-25℃搅拌15-30分钟。过滤后,将滤饼用水(200g×2)洗涤。将滤液用EtOAc(500g×2)提取。将合并的EtOAc层用水(300g)洗涤。然后将THF(1000g)和甲苯(730g)加入到合并的水层中,并将混合物用6N HCl(~100g)在20-25℃酸化到pH 2.5-3.5。分离各层,并将NaCl(500g)加入到水层中,然后用EtOAc(400g)提取。将合并的有机层用活性炭(50g)在65-68℃处理8-10小时两次。将得到的混合物在30-40℃真空浓缩到~300mL,然后用甲苯(500g)冲洗。将得到的混合物冷却到0-5℃并在0-5℃搅拌60-80分钟,然后过滤。将湿滤饼用甲苯(43g)洗涤,并在40-45℃真空烘箱中干燥12小时,以提供82.3g的一氯化物甲苯溶剂合物8,为灰白色的固体,关于80w%纯度校正后的收率为66%(96.3A%)。
作为替代,可从乙腈中分离非溶剂合的产物(50g量级的硼酸7)。例如,将合并的有机提取物在40℃真空浓缩到~150mL(3.0X),然后加入500g(10X)的CH3CN,然后浓缩到~250mL(5.0X)。将得到的浆料在60℃搅拌2小时,然后过滤。将湿滤饼用50g(1.0X)的CH3CN洗涤两次,并在40℃真空干燥以提供37.3的所需产物,为白色粉末,关于w%纯度校正后的收率为72%(97.2A%,96.9wt%,Pd:22ppm)。
(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)的任选的纯化
从实施例5.11或5.12制备的粗品8是不纯的,且通常包含约6%的二酸杂质(A)和约4%的胺化产物(B)。该物质可直接用于下一步或者其可任选地通过以下的方法进行纯化。
方法1.向3颈的250ml RB烧瓶中加入粗品8(10.0g,25.4mmol,90%纯度,含6%A和4%B)、i-PrOH/甲苯(1∶1,80ml/80ml,8x/8x)和叔丁基胺(13.4ml,5.0equiv)。将得到的混合物在78℃搅拌并加热1小时,然后慢慢地冷却到0℃,并搅拌1小时。过滤收集固体并将滤饼用20ml的i-PrOH/甲苯(1∶3)洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供所需的8的叔丁基胺盐,为浅黄色固体(8.8g,74%收率,94%纯度,3%A,3%B)。
向3颈的250ml RB烧瓶中加入8的叔丁基胺盐(20.0g,42.9mmol),然后加入H2O/THF/甲苯(400ml/200ml/160ml,20x/10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢加入6M HCl,直到混合物的pH达到4.0。将混合物冷却到室温,并分离有机层。将有机层用H2O(100ml,5x)洗涤,并通过旋转蒸发浓缩到约160ml的总体积。过滤收集固体,并将滤饼用20ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供8,为浅黄色固体(15.0g,89%收率,94%纯度,3%A,3%B)。
方法2.向3颈的250ml的RB烧瓶中加入粗品8(20.0g,42.9mmol,90%纯度,含6%A和4%B),然后加入THF/甲苯(200ml/160ml,10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃历时1小时,并冷却到室温。通过旋转蒸发除去THF达到约160ml的总体积。过滤收集固体,并将滤饼用20ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供8,为浅黄色固体(11.8g,70%收率,92.8%纯度,6.0%A,1.3%B)。
向3颈的250ml RB烧瓶中加入上述的8(10.0g,25.4mmol)和叔丁基胺(13.4ml,5.0equiv),然后加入i-PrOH/甲苯(1∶1,80ml/80ml,8x/8x)。将得到的混合物加热至澄清(78℃)历时1小时,然后慢慢地冷却到0℃,并在0℃另外搅拌1小时。过滤收集固体并将滤饼用20ml的i-PrOH/甲苯(1∶3)洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供所需的8的叔丁基胺盐,为浅黄色固体(9.7g,82%收率,96%纯度,3.3%A,0.6%B)。
向3颈的250ml RBflask中加入8的叔丁基胺盐(20.0g,42.9mmol),然后加入H2O/THF/甲苯(400ml/200ml/160ml,20x/10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢加入6M HCl,直到混合物的pH达到4.0。将混合物冷却到室温,并分离水层。将有机层用H2O(100ml,5x)洗涤,并通过旋转蒸发浓缩到约160ml的总体积。过滤收集固体,并将滤饼用20ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供8,为浅黄色固体(15g,88%收率,96%纯度,3.3%A,0.5%B)。
方法3.向3颈的3升的RB烧瓶中加入包含~50g的8的钾盐的水性溶液(90%,6%A,4%B,都是归一化的AUC),然后加入THF/甲苯(500ml/400ml,10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并慢慢地加入6M HCl直到混合物的pH达到4.0。将混合物冷却到室温并分离水层。将有机层用H2O(250ml,5x)洗涤,并通过旋转蒸发浓缩至约400ml的总体积,以提供8在~8倍体积的甲苯中的浆料。
向3颈的3L的RB烧瓶中加入浆料(在8倍体积的甲苯中,400ml)和叔丁基胺(67ml,5.0equiv),然后加入i-PrOH(400ml,8x)。将得到的混合物在78℃加热1小时,冷却到0℃,并在0℃另外搅拌1小时。过滤收集固体并将滤饼用100ml的i-PrOH/甲苯(1∶3)洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供所需的8的叔丁基胺盐,为浅黄色固体(42.4g,72%收率,95%纯度,3.2%A,1.9%B)。
向3颈的250ml RB烧瓶中加入8的叔丁基胺盐(42.4g,91.0mmol),然后加入H2O/THF/甲苯(1000ml/500ml/400ml,20x/10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢加入6M HCl,直到pH达到4.0。将混合物冷却到室温。分离有机层,并用H2O(250ml,5x)洗涤。通过旋转蒸发将有机溶液浓缩到约400ml的总体积。过滤收集固体,并将滤饼用100ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供8,为浅黄色固体(35.4g,89.5%收率,96%纯度,2.9%A,1.6%B)。
方法4.向试验试管中加入8(198.6mg,0.5mmol)和辛可尼丁(167.1mg),然后加入乙腈(7.5ml)。将得到的混合物加热至澄清并冷却到室温,并搅拌另外2小时。过滤收集固体并将滤饼用1ml MTBE洗涤。将滤饼真空干燥至恒重,以提供最终产物(208mg,68%收率,92%纯度,4.4%A,1.4%B)。
使用碳酸钾作为碱制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)
向装备有机械搅拌器、热控制器的500ml的3颈的圆底烧瓶中加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(12.57g,1.5equiv)、硼酸酯化合物7(20.00g,51.1mmol)、碳酸钾(21.19g,3.0equiv)和乙醇/水(200ml,5∶1的体积比)。将混合物搅拌并加入催化剂双(三苯膦)二氯化钯(II)(359mg,1mol%)。将混合物加热到80℃并搅拌2小时。将反应冷却到室温并用水(100ml)稀释。将混合物减压浓缩以除去大部分乙醇,并加入1N的NaOH(60ml)。将混合物用乙酸乙酯(2×200ml)提取两次,并将水层用1N HCl酸化至pH~3。将混合物用乙酸乙酯提取两次(分别是200ml和100ml),将合并的有机层浓缩,将残余物进行柱色谱纯化(梯度1∶20到1∶10的甲醇/二氯甲烷),以提供化合物8,为浅黄色固体(15.92g,79%)。
使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸(7)的锂盐制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)
在制备化合物7期间,可任选省略游离酸的分离。因此,从5.0g的Boc-Tyr-OMe(4,17mmol)制备的化合物7的锂盐在100ml水中的水性溶液与2-氨基-4,6-二氯嘧啶(3.3g,1.2eq)、碳酸氢钾(5.0g,3eq)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(60mg,0.5mol%)和100ml乙醇混合。将得到的混合物在70℃加热5小时。加入额外的2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.1g,0.4eq),并在70℃继续再加热2小时。HPLC分析显示约94%的转化率。在冷却和过滤后,相对于化合物8的标准溶液,用HPLC分析滤液。分析显示在溶液中包含3.9g的化合物8(以化合物4计的收率为59%)。
可供选择的使用碳酸钾作为碱制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)的方法
将硼酸化合物11(Ryscor Science,Inc.,North Carolina,1.0g,4.8mmol)和碳酸钾(1.32g,2eq)在水性乙醇(15ml乙醇和8ml水)中混合。一次性加入二碳酸二叔丁基酯(1.25g,1.2eq)。在室温下搅拌30分钟后,HPLC分析显示起始化合物11完全耗尽。加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.18g,1.5eq)和催化剂双(三苯膦)二氯化钯(II)(34mg,1mol%)并将得到的混合物在65-70℃加热3小时。HPLC分析显示化合物12完全耗尽。浓缩和过滤后,相对于化合物8的标准溶液,得到的水性溶液的HPLC分析显示1.26g的化合物8(67%收率)。
可供选择的使用碳酸钾/碳酸氢钾作为碱制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(8)的方法
将硼酸化合物11(10g,48mmol)和碳酸氢钾(14.4g,3eq)在含水乙醇(250ml乙醇和50ml水)中混合。一次性加入二碳酸二叔丁基酯(12.5g,1.2eq)。HPLC分析显示在室温下搅拌过夜后完应未完成。加入碳酸钾(6.6g,1.0eq)和额外的二碳酸二叔丁基酯(3.1g,0.3eq)。在室温下搅拌2.5小时后,HPLC分析显示起始化合物11完全耗尽。加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(11.8g,1.5eq)和催化剂双(三苯膦)-二氯化钯(II)(0.34g,1mol%),将得到的混合物在75-80℃加热2小时。HPLC分析显示化合物12完全耗尽。将混合物减压浓缩并过滤。将滤液用乙酸乙酯(200ml)洗涤并用3∶1的THF/MTBE(120ml)稀释。将该混合物用6N盐酸酸化至pH约2.4。将有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将残余物在异丙醇中沉淀,过滤并在50℃真空干燥,以提供化合物8,作为灰白色固体(9.0g,48%收率)。经HPLC分析的纯度:92.9%。将母液浓缩得到另外的2.2g的灰白色粉末(12%收率)。经HPLC分析的纯度:93.6%。
(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向装备有机械搅拌器、热控制器的250ml的3颈的圆底烧瓶中加入一氯化物8(20.39g,51.9mmol)、醇3(17.58g,1.2equiv)、碳酸铯(84.55,5.0equiv)和二氧杂环己烷(205ml)。将混合物加热到100℃并搅拌17小时。将反应冷却到室温并用水稀释(80ml)。分离两相,并收集有机层,用乙酸乙酯(200ml)稀释,用盐水(50ml)和1N HCl(50ml)的混合物洗涤。有机层经浓缩,并将残余物进行柱色谱纯化(梯度:1∶30到1∶20的甲醇/二氯甲烷和0.5%的乙酸),以提供化合物9,为黄色固体。将该固体从EtOH和庚烷中重结晶,以提供21.78g的浅黄色固体。将母液进一步结晶,提供2.00g的浅黄色固体(全部为23.78g,72%收率)。从三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备的相应的甲酯衍生物的手性分析显示没有可检测量的非对映体。LC-MS(ESI):MH+=639.2。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(br s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.37(m,3H),7.21(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.96(m,1H),6.84(m,2H),6.75(s,2H,4.15(m,1H),3.82(s,3H),3.10(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.89(dd,J=13.6,10.4Hz,1H),1.32(s,9H)。13C NMR(DMSO-d6)δ173.4,168.4,166.1,162.9,159.7,155.4,141.5,140.8,134.8,130.7,130.0,129.3,128.4,127.2,126.6,124.1(q,J=281Hz),119.1,113.4,112.3,91.3,78.0,71.3(q,J=30Hz),55.1,54.9,36.2,28.1。19F NMR(DMSO-d6):δ-74.6(d,J=7.2Hz)。C33H33F3N4O6的元素分析计算值:C,62.06;小时数,5.21;N,8.77。实测值:C,62.25;小时数,5.10;N,8.69。
在不同的条件下制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
使用类似的过程,考察了不同的反应条件。结果列于下表中。
a全部的反应在10倍体积的二氧杂环己烷中进行,除非另有说明;b起始材料1分解;c观察到起始材料、起始材料的deBoc、产物、产物的deBoc的复杂混合物。d反应在5倍体积的二氧杂环己烷中进行。
可供选择的制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
将(R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙醇(30g,0.106mol)、二氯嘧啶(34.8g,0.212mol)和碳酸铯(34.6g,0.106mol)在1,4-二氧杂环己烷(300ml,10X)中的悬浮液在良好搅拌下加热到100℃。在100℃搅拌4小时后,加入碳酸铯(17.3g,0.053mol),进一步在100℃搅拌14小时。冷却到50℃,加入水(90mL,3X),在室温搅拌30分钟。将有机层浓缩到5X溶液并通过polish过滤除去固体。用甲苯(300mL,10X)稀释并浓缩到5X溶液后,加入庚烷(150mL,5X)。在室温搅拌2小时后,过滤除去固体。加入1,4-二氧杂环己烷并浓缩,以制备一氯化物13在1,4-二氧杂环己烷中的溶液。
在室温下向13(理想量:0.106摩尔)在1,4-二氧杂环己烷中的15X溶液中加入硼酸酯7(62.25g,0.159mol)、碳酸氢钾(37.2g,0.372mol)和水(90mL,3X)。在脱气后(三次真空/氮气再填充周期),加入PdCl2(PPh3)2(372mg,0.529mmol)和三苯膦(72mg,0.275mmol),然后将反应混合物在90℃搅拌8小时,冷却到室温,然后用2N HCl酸化到pH3-4。在室温下搅拌30分钟后,有机层在50℃用活性碳处理2小时。过滤通过紧密添装的硅藻土后,将溶液减压浓缩至3X溶液(50毫巴,40℃)。加入CH3CN(20X)并减压(100mbar,40℃)浓缩到~10X,以提供悬浮液。将其过滤,并将滤饼用CH3CN(10X)洗涤。然后将固体在40℃真空干燥以获得20.1g的所需的Boc-酸9,为白色固体,关于98wt%纯度的校正后的总收率为90%。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(10)
向500ml的圆底烧瓶中加入化合物9(20.00g,31.32mmol)和THF(100ml)。将固体搅拌溶解并缓慢加入6N盐酸(100ml)。然后将混合物在室温下搅拌14小时。将反应用水(100ml)稀释,并减压除去大部分的THF。然后将得到的水性溶液转移到500ml的三颈的圆底烧瓶中,该圆底烧瓶装备有机械搅拌器、pH计、热控制器和加料漏斗。在60℃,缓慢加入50%的氢氧化钠水溶液,直到pH=4,然后加入1N的氢氧化钠溶液,直到pH达到6.5。将混合物在60℃搅拌另外的30分钟,过滤收集固体并真空烘干,以提供化合物10(16.30g,96%收率),为浅黄色固体。LC-MS(ESI):MH+=539.1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.38(m,3H),7.23(m,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.81(m,3H),3.81(s,3H),3.59(br m,1H),3.00(br m,1H)。13C NMR(DMSO-d6)169.9,168.4,166.1,162.9,159.7,141.5,140.8,140.8,140.0,134.9,130.7,130.0,129.7,128.4,127.2,126.8,124.1(q,J=281Hz),119.1,113.4,112.3,91.2,71.4(q,J=30Hz),55.1,55.0,36.5。19F NMR(DMSO-d6):δ-74.6(d,J=6.8Hz)。
一锅法制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(10)
向装备有机械搅拌器、热控制器的3颈的250ml的圆底烧瓶中加入化合物3(8.62g,1.2equiv)、8(10.00g,25.46mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.86g,10mol%)和碳酸铯(29.04g,3.5equiv)。加入二氧杂环己烷(50ml),将得到的混合物在100℃加热18小时。HPLC分析显示起始材料8发生99%的转化。将混合物冷却到60℃并加入水(60ml)。上层有机层用THF(80ml)稀释,用盐水(50ml)洗涤,转移到500ml的圆底烧瓶中,加入80ml的6N盐酸。将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物的LC-MS分析显示中间体化合物9完全耗尽。将反应混合物转移到500ml的分液漏斗中。将圆底烧瓶用水(2×40ml)洗涤,将洗液也转移到漏斗中。将混合物用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤,收集水层,并在40℃(浴温)在80毫巴的真空下浓缩以除去任何剩余的有机溶剂。然后将得到的水性溶液转移到500ml的三颈的圆底烧瓶中,该圆底烧瓶装备有机械搅拌器、pH计、热控制器和加料漏斗。在60℃,缓慢加入50%的氢氧化钠水溶液,直到pH=4,然后加入1N的氢氧化钠水溶液,直到pH达到6.5。将混合物在60℃搅拌另外的30分钟,过滤收集黄色固体。该固体的HPLC分析显示纯度约95%。将固体在50℃真空干燥过夜,提供粗产物化合物10,为黄色固体(9.48g,69%总收率)。
将上述的固体(9.48g)转移到500ml的圆底烧瓶中并加入水(95ml)。将混合物在80℃(浴温)加热,并加入THF(40ml)以溶解固体。然后在80℃真空除去大部分的THF。向沉淀物中加入乙腈(80ml)并在80℃搅拌2小时,冷却到室温,然后在0℃搅拌30分钟。过滤收集固体,用水(2×50ml)洗涤以提供化合物10,为浅黄色固体(8.53g,90%回收率,62%总收率)。HPLC分析显示纯度大于99%。
一锅制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶和带有氮气管线的冷凝器的22升的圆底烧瓶中加入1,4-二氧杂环己烷(4vol),然后加入额外的Cs2CO3(2.03kg,3.5equiv)、化合物3(603g,1.2equiv)和四丁基硫酸氢铵(102.8g,0.147wt)。将浆料慢慢地加热到70℃,然后经过10分钟分三次加入化合物8(700.0g,1.782mol,1wt)在1,4-二氧杂环己烷(1.5vol)中的浆料。将包含8的烧杯用1,4-二氧杂环己烷(0.5vol)漂洗并加入到反应器中。在搅拌15-30分钟后反应暂时地变稠,但是整批批料可搅拌。将控制器在78℃加热过夜,然后在98℃加热8小时,然后在85℃加热过夜。HPLC分析显示剩余2.1%的8。将反应在78℃用水(6vol)淬灭,然后进一步冷却。在42℃,将批料转移到分液漏斗中并分离两相。然后将有机相用THF(8vol)稀释,用盐水(5vol)洗涤。分离各相,将有机相用盐水(5vol)洗涤。分离各相,将有机相(9.5L)转移到22升的反应器中。加入6N HCl的溶液(11.4vol)并将批料在40-45℃加热2小时。HPLC分析显示反应完成,加入Darco G-60(0.33wt.)和水(2vol)。将批料在40℃搅拌过周末,然后加热到60℃。将反应混合物在60℃过滤通过PTFE布,将反应器用水(6vol)漂洗。将漂洗液加热到60℃并洗涤经过Darco垫。然后使滤液经过0.3-μm的串联过滤器,并用IPAc洗涤两次(10vol,8.8vol)。然后将水相在45℃减压浓缩,使用20升的旋转蒸发器,直到混合物变混浊(2-3小时)。收集的馏出物的体积是大约3.3升。然后将批料返回到22升的反应器中并在40℃保持过夜。
将批料加热到60℃,此时批料由混浊变澄清。向单独的22升反应器中加入水(1.6vol)和85%磷酸(0.24vol),使用50%的NaOH溶液(大约0.3vol)将pH调节到6.5。然后借助于蠕动泵将酸性产物溶液转移到包含pH 6.5的缓冲溶液的反应器中,并通过添加50%NaOH(大约3.5vol)维持pH在6-7的范围内。将反应器的温度维持在55-65℃之间(2小时加料时间)。一旦加料完成,将浆料在60-65℃加热90分钟,过滤,并用水洗涤(2×6.7vol)。将湿滤饼在真空烘箱中在55℃干燥39小时,一提供635g的粗品10,为黄色固体(66%收率)。产物的纯度是93.2%(AUC)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的纯化
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶和具有氮气管线的冷凝器的22升的圆底烧瓶中加入粗品10(630g),然后加入THF(5vol)。将浆料加热到65℃。30分钟后,加入5-6N HCl在IPA(0.47L,0.746vol)中的溶液,固体缓慢溶解。将橙色溶液在65℃加热30分钟。在维持温度在60-70℃的范围内慢慢加入IPA(10vol)。一旦加料完成,将混合物搅拌20分钟,然后在维持温度在60-70℃的范围内慢慢加入IPAc(10vol)。一旦加料完成,将浓稠的浆料在65℃搅拌1小时,然后经4.5小时冷却到27℃。将固体过滤,用IPA洗涤(2×3vol)。将产物在真空烘箱中在55℃干燥15小时,以提供630g的10二盐酸盐(88%收率),纯度为95.0%(AUC)。
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶和连接于pH计的pH探针的12升的圆底烧瓶中加入10二盐酸盐(620g,1wt),然后加入1M NaOH的水溶液(10vol)。将混合物加热到40℃,搅拌,直到全部的固体溶解(2小时),然后将其转移到10升的瓶中。将12升的圆底烧瓶用水洗涤,然后将85%的磷酸(124ml,0.2vol)和水(1.3vol)加入到反应器中。使用50%NaOH(0.24vol)将pH调节到6.5,然后加热到65℃。借助于蠕动泵将瓶中的产物溶液转移到pH缓冲溶液中,并通过添加6M HCl的水溶液(0.67L)维持pH在6-7的范围内。一旦加料完成,将浆料在65℃加热3小时,将固体过滤。滤饼用水(3×5vol)洗涤,然后在真空烘箱中在55℃干燥41小时,以提供473g的10,为浅黄色固体(87%收率),纯度为97.7%(AUC)。
可供选择的制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
在20-25℃向2升的3颈圆底烧瓶中加入(R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙醇(70.8g,251mmol)和碳酸铯(经研磨,238g,730mmol),然后加入1,4-二氧杂环己烷(500mL,5X)。将混合物加热到100℃,在90-100℃经过30分钟加入一氯化物8(82w%,100g,209mmol)在1,4-二氧杂环己烷(250mL,2.5X)中的浆料。然后将反应混合物在100℃搅拌20小时。将混合物冷却到90℃,加入水(750mL,7.5X),使得混合物冷却到室温。加入二碳酸二叔丁基酯(6.84g,31mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液,将混合物老化2小时。加入甲苯(450mL,4.5X),并将混合物搅拌,发生沉淀。分离水层,在20-25℃将有机层用2N HCl(150mL,1.5X)酸化至pH=3-4。有机层用水(100mL)洗涤,并浓缩至200-300mL(50毫巴,40℃)。然后用CH3CN(1500mL,15X)(150毫巴,45℃)对其进行冲洗,以提供悬浮液(1000-1200mL)。将混合物在20-25℃老化,过滤,用CH3CN(500mL,5X)洗涤,在真空烘箱中在40℃在缓慢氮气吹洗下干燥,以提供所需的Boc-酸(114.6g,95.2A%,92.5w%,KF:0.24%,Pd:<1ppm,79%收率(在纯度校正后),为灰白色固体。
放大过程
在20-25℃向装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气入口的20升的反应器中加入(R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙醇(343g,1.22mol)和碳酸铯(经过研磨,1.15kg,3.54mol),然后加入1,4-二氧杂环己烷(2.5L,5X)。将混合物加热到100℃,并在90-100℃经过30分钟加入8(79.4w%,500g制得时的原样,397g纯,1.04mol)在1,4-二氧杂环己烷(1.25L,2.5X)中的悬浮液。然后将反应混合物在100℃搅拌22小时。将混合物冷却到90℃,加入水(3.75L,7.5X),使混合物冷却到30℃,加入二碳酸二叔丁基酯(33.1g,0.15mol)在1,4-二氧杂环己烷(50mL,0.1X)中的溶液。在室温下搅拌15小时后,加入甲苯(2.25L,4.5X),搅拌30分钟,沉淀,分离水层。然后在20-25℃将有机层用2N HCl(0.78L,大约1.5X)酸化至3.1。将有机层用水(0.50L,1X)洗涤,并浓缩至2-3X溶液(50毫巴,40℃)。用CH3CN(8L,16X)(100毫巴,50℃)对其冲洗以提供悬浮液(10-12X)。在20-25℃搅拌几小时后,将混合物过滤,滤饼用CH3CN(3.0L,6X)洗涤。然后将固体在真空烘箱中在缓慢氮气吹洗下在45℃干燥,以提供所需的Boc-酸(566g,95.6A%,94.9w%,KF:0.19%,关于纯度校正后的收率83%),为略带粉红色的固体。
可供选择的制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯
用HCl脱Boc
将6N HCl(118mL,708mmol)加入到Boc-酸(150.5g,~92w%,138.5g有效成分,217mmol)在THF(450mL)中的浆料中。将混合物经过1小时加热到55℃并在该温度老化5小时。将其冷却到40℃,用10N NaOH(68.5mL)中和到pH 6.7。分离水层(132mL)。向有机层(615mL)加入水(325mL),将混合物用LX1031-THF溶剂合物(1.36g)进行引晶。将混合物在30℃老化过夜,在2小时内加入更多的水(827mL)。将混合物在30℃老化2小时,慢慢地冷却到20℃并老化过夜。将其过滤,然后用2.5/1的水/THF(525mL)洗涤。在母液和洗涤液中的损失是4.5%。将滤饼用刮铲定期按压直到不再有液体压出,提供244g的湿滤饼。使该滤饼松散,然后在流动的干燥氮气下干燥过夜,以提供122.96g的标题化合物,为灰白色固体(92%收率,KF=0.5%)。HPLC显示95.8A%和87.2w%纯度。1H NMR显示其是部分THF溶剂合物(38mol%,~5w%THF)。
用H
2
SO
4
脱Boc
将H2SO4(5.0M,68.5mL,2.0eq)加入到Boc-酸(107.3g,94A%,92.5w%,155mmol,经过纯度校正)在THF(321mL)中的溶液中。经过15分钟将混合物加热到60℃,然后在该温度老化6小时。将其用2.0N NaOH中和直到pH达到6.6(336.5mL NaOH)。
水层(300mL)不包含产物并且被废弃。将水(165mL)加入到有机层中,然后用(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯(0.9g THF溶剂合物和1.5g的非溶剂合物)引晶。其慢慢地变成浓稠浆料。将混合物在40℃老化2小时,在40℃经过3小时加入更多的水(377mL)。将其在40℃老化3小时,然后经过2小时慢慢地冷却到20℃,并搅拌40小时。将浆料过滤(25分钟),将滤饼用2.3/1的水/THF(430mL)洗涤(30分钟)。母液的收率损失是2.5%。然后将滤饼用刮铲反复按压直到滤饼能够容易地变松散,提供211g的湿固体。将其进行空气干燥2天,以提供83.7g的粗(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯,为灰白色固体(纯度:98.8A%,94.2w%),在减去晶种并经纯度校正后的收率为91.6%。干燥失重=60%。KF=1.4%。
制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯甲苯磺酸盐二水合物
将(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯(120.0g,88w%,105.6g有效成分,196mmol)加入到TsOH·H2O(39.8g,209mmol)在THF(240mL)和水(48mL)的混合物中的溶液中。将混合物加热到50℃,提供均质溶液。加入大约120mL的ACN/水(1200/60mL)的混合物,并将该混合物用(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯甲苯磺酸盐二水合物(0.63g)引晶。在40℃老化1小时后,获得很好的浆料。在40℃经过3小时慢慢地加入剩余的ACN/水混合物,将浆料在40℃老化2小时,然后慢慢地冷却到20℃并老化过夜。过滤收集固体,将滤饼用含~5vol%水的5/1的ACN/THF洗涤(500mL)。在室温下空气干燥过夜,提供138.5g的产物,为白色固体(99.5A%,经纯度校正后的收率为93.4%)。在母液和洗涤液中的损失是6.5%。固体的KF是4.4%。
上面公开的所有文献(例如,专利和专利申请)以全文并入本文作为参考。
Claims (72)
1.制备式I(a)的化合物的方法:
该方法包括使式II的化合物:
在足以形成式I(a)化合物的条件下接触式III的化合物:
其中:
A是任选被取代的环烃基、芳基或杂环;
X是O、S或NR6;
Y1是卤素或拟卤素;
Z1、Z2、Z3和Z4之一是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子,且其它各自独立地是CR7或N;
P1是R1或保护基;
P2是保护基;
P3是OR2、SR2、NR9R10、NHNHR9或保护基;
R1是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;
R2是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;
R3是氢、氰基、或任选被取代的烃基或芳基;
R4是氢、氰基、或任选被取代的烃基或芳基;
每个R5独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
R6是氢或任选被取代的烃基或芳基;
每个R7独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
每个R8独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
每个R9独立地是氢、保护基、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
每个R10独立地是氢、保护基、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;以及
n是1-4。
2.权利要求1的方法,其中P3是OR2。
3.权利要求2的方法,其中R2是氢。
4.权利要求1的方法,其中Z1是CR7。
5.权利要求4的方法,其中R7是NR9R10。
6.权利要求5的方法,其中R9是氢。
7.权利要求6的方法,其中R10是氢。
8.权利要求1的方法,其中Z2是N。
9.权利要求1的方法,其中Z3是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子。
10.权利要求1的方法,其中Z4是CR7。
11.权利要求10的方法,其中R7是氢。
12.权利要求1的方法,其中n是1。
13.权利要求1的方法,其中R5是氢。
14.权利要求1的方法,其中X是O。
15.权利要求1的方法,其中R3是氢。
16.权利要求15的方法,其中R4是任选被取代的烃基。
17.权利要求16的方法,其中R4是-CF3。
18.权利要求1的方法,其中A是任选被取代的联苯基。
19.权利要求1的方法,其中式II的化合物由式II(a)表示:
其中:
每个R11独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
每个R12独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
m是1-5;以及
p是1-4。
21.权利要求20的方法,其中式II(b)的化合物从包含乙酸乙酯的溶液中结晶。
25.权利要求24的方法,其中A1是任选被取代的苯基。
26.权利要求25的方法,其中A1是苯甲醚。
27.权利要求24的方法,其中A2是任选被取代的苯基。
28.权利要求27的方法,其中A2是苯基。
29.权利要求24的方法,其中R3是氢。
30.权利要求29的方法,其中R4是任选被取代的烃基。
31.权利要求30的方法,其中R4是-CF3。
32.权利要求24的方法,其中X是O。
38.权利要求37的方法,其中n是1。
39.权利要求37的方法,其中R5是氢。
40.权利要求37的方法,其中Z1是CR7。
41.权利要求40的方法,其中R7是NR9R10。
42.权利要求40的方法,其中R9是氢。
43.权利要求42的方法,其中R10是氢。
44.权利要求37的方法,其中Z2是N。
45.权利要求37的方法,其中Z3是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子。
46.权利要求37的方法,其中Z4是CR7。
47.权利要求46的方法,其中R7是氢。
53.权利要求1的方法,该方法进一步包括将式I(a)的化合物脱保护,以提供式I的化合物:
54.权利要求53的方法,其中式I的化合物由式I(b)表示:
其中:
每个R11独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
每个R12独立地是氢、氰基、硝基、卤素、OR8、NR9R10、或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基-杂环;
m是1-5;以及
p是1-4。
58.权利要求1的方法,其中Y1是Cl。
59.权利要求1的方法,其中各保护基独立地是芳基-烃基、杂芳基-烃基或-C(O)R13,其中每个R13独立地是烃基、芳基-烃基、芳基、杂环、烃氧基、芳基氧基或芳基-烃氧基。
60.权利要求24的方法,其中Y2是Br。
61.权利要求24的方法,其中R都是氢。
62.权利要求24的方法,其中两个R与它们所连接的氧原子一起提供4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。
63.权利要求24的方法,其中足以形成式II化合物的条件包括过渡金属催化剂、碱和溶剂或含水的溶剂混合物。
64.权利要求37的方法,其中Y3是Cl。
65.权利要求37的方法,其中R′都是氢。
66.权利要求37的方法,其中两个R′与它们所连接的氧原子一起提供4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。
67.权利要求37的方法,其中足以形成式III化合物的条件包括过渡金属催化剂、碱和溶剂或含水的溶剂混合物。
69.权利要求66的化合物,其由下式表示:
70.下式的化合物或其盐:
其中:
P1是R1、芳基-烃基、杂芳基-烃基或-C(O)R13;
P2是芳基-烃基、杂芳基-烃基或-C(O)R13;
R1是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环;以及
每个R13独立地是烃基、芳基-烃基、芳基、杂环、烃氧基、芳基氧基或芳基-烃氧基。
71.权利要求68的化合物,其由下式表示:
72.下式的化合物或其盐:
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007089335A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
WO2008073933A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007089335A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
WO2008073933A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
Also Published As
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