CN101932563A - (s)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((r)-2,2,2-三氟-1-(3＇-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的固体形式及其使用方法 - Google Patents

(s)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((r)-2,2,2-三氟-1-(3＇-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的固体形式及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐的固体形式。

Description

(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3＇-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的固体形式及其使用方法
本申请要求2007年10月8日提交的美国临时申请60/978,303的优先权，所述申请的全部内容被并入本文作为参考。
1.技术领域
本发明涉及(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐的固体形式。
2.背景技术
相同化合物的不同固体形式可以具有显著不同的性质。例如，药物的无定形形式可以表现出与其结晶形式相比不同的溶出特征和不同的生物利用度模式，这些是可以影响药物必须如何给药以便实现最佳效果的性质。药物的无定形形式和结晶形式还可具有不同的操作性质(例如，流动性、压缩性)、溶出速率、溶解度和稳定性，这些都可以影响剂型的生产。因此，由于种种原因，期望得到药物的多种形式。此外，管理当局(例如，美国食品与药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration))可能在批准包含新药物质的产品之前，要求鉴定新药物质的所有固体形式。A.Goho，Science News 166(8)：122-123(2004)。
化合物可以以一种或多种结晶形式存在，但是对那些形式的存在和特征的预测不具任何确定性。另外，没有标准程序来制备化合物的所有可能的多晶型形式。甚至在已经鉴定一种多晶型物之后，其它形式的存在和特征可能只能通过另外的实验来测定。出处同前。
3.发明内容
本发明部分地涉及色氨酸羟化酶抑制剂(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其药学可接受的盐的固体形式。特定的固体形式是结晶。
本发明的一个实施方案包括包含本文中所述的固体形式的药物组合物。
4.附图说明
可以参考附图来理解本发明的某些方面。
图1是无水的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲苯磺酸盐的结晶固体形式的X射线衍射图案。所述衍射图是使用Rigaku MiniFlex衍射仪(Cu Kα辐射)获得的。
图2是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲苯磺酸盐一水合物的结晶固体形式的X射线衍射图案。所述衍射图是使用Bruker D8 Advance衍射仪(CuKα辐射)获得的。
图3是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲苯磺酸盐一水合物的结晶固体形式的FT-拉曼光谱。所述光谱是使用Bruker RFS100光谱仪(1064nm激发)获得的。
图4是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲苯磺酸盐二水合物的结晶固体形式的X射线衍射图案。所述衍射图是使用Rigaku MiniFlex衍射仪(CuKα辐射)获得的。
5.发明详述
本发明部分地涉及(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸、及其药学可接受的盐的固体(例如，结晶)形式。所述化合物是色氨酸羟化酶的抑制剂。在对动物施用时，所述化合物降低外周5-羟色胺水平，并且可用于治疗多种疾病和病症。参见2006年12月12日提交的美国专利申请11/638,677和2007年6月26日提交的60/946,246。
本发明还涉及包含(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的固体形式的剂型，以及它们的使用方法。
5.1定义
除非另有说明，短语“由外周5-羟色胺介导的疾病或病症”和“由外周5-羟色胺介导的疾病和病症”是指具有一种或多种症状、其严重程度受外周5-羟色胺水平影响的疾病和/或病症。
除非另有说明，术语“管理”包括预防已经患有指定疾病或病症的患者的所述疾病或病症复发，和/或延长已经患有所述疾病或病症的患者保持缓解状态的时间。该术语包括调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间、或改变患者对疾病或病症的响应的方式。
除非另有说明，术语“预防”表示在患者开始患有指定疾病或病症之前发生的作用，其抑制或降低疾病或病症的严重程度。换句话说，该术语包括防病。
除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病况或与所述疾病或病况有关的一种或多种症状、或者足以防止其复发的量。化合物的预防有效量是指治疗剂的量，其单独或与其它药物组合，提供预防所述疾病或病况的预防利益。术语“预防有效量”可以包括改善总体上的防病或加强另一种预防性药剂的预防效力的量。
除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗或管理疾病或病况的治疗利益、或延迟与所述疾病或病况有关的一种或多种症状或使其最小化的量。化合物的治疗有效量是指治疗剂的量，其单独或与其它疗法组合，提供治疗或管理所述疾病或病况的治疗利益。术语“治疗有效量”可以包括改善总体上的治疗、减少或避免疾病或病况的症状或病因、或加强另一种治疗剂的治疗效力的量。
除非另有说明，术语“治疗”表示在患者患有指定疾病或病症时发生的作用，其降低该疾病或病症或其一种或多种症状的严重程度、或延迟或延缓该疾病或病症的进展。
除非另有说明，术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的含义。类似地，术语“诸如”具有与“诸如但不限于”相同的含义。
除非另有说明，紧接在一系列名词前面的一个或多个形容词被认为适用于每个名词。例如，短语“任选地被取代的烷基、芳基、或杂芳基”具有与“任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基”相同的含义。
还应该注意，绘图中所示的具有不饱和价的任何原子被假定是连接于足够的氢原子以满足化合价。另外，如果化合价允许，以一条实线与一条虚线平行描绘的化学键包括单键和双键(例如，芳香族的键)。表示化合物具有一个或多个手性中心但是未指示立体化学(例如，用粗线或虚线)的结构包括纯的立体异构体及其混合物(例如，外消旋混合物)。类似地，具有一个或多个手性中心但未指定那些中心的立体化学的化合物的命名包括纯的立体异构体及其混合物。
5.2固体形式
本发明涉及(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐的固体形式：
Figure GPA00001087497000051
特定的盐是结晶。具体的盐包括甲苯磺酸盐和马来酸盐。
本发明的一个实施方案包括(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐的无水和水合的结晶形式。
这个化合物的特定形式是无水(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐，通过DSC测定具有约241℃的熔点(起始温度)。在这种情况中，术语“约”是指±5.0℃。这种形式提供的X射线衍射(XRPD)图案包含在约3.5、7.0、8.6、10.9、13.5、14.0、15.1、17.3和/或20.5度2θ的一处或多处的峰。在这种情况中，术语“约”是指±0.3度。如本领域技术人员公知的，结晶物质的XRPD图案中的峰的相对强度可以根据如何制备样品以及如何收集数据而变化。带着这种认识，这种结晶形式的XRPD图案的一个实例提供在图1中。
这种化合物的另一种形式是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐一水合物，通过DSC测定具有约221℃的熔点(吸热峰的起始具有约227℃的最大值)。在这种情况中，术语“约”是指±5.0℃。这种形式提供的XRPD图案包含在约3.6、8.2、8.7、13.1、14.5、17.5、18.0、19.9和/或21.4度2θ的一处或多处的峰。在这种情况中，术语“约”是指±0.3度。这种结晶形式的XRPD图案的实例提供在图2中。图3提供了这种形式的拉曼光谱的实例。
这个化合物的另一种形式是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐二水合物，通过DSC测定具有约238℃的熔点(吸热峰的起始具有约242℃的最大值)。在这种情况中，术语“约”是指±5.0℃。这种形式提供的XRPD图案包含在约8.6、9.0、17.2、17.8、18.6、21.6、25.2和/或26.9度2θ的一处或多处的峰。在这种情况中，术语“约”是指±0.3度。这种结晶形式的XRPD图案的一个实例提供在图4中。
本发明的另一个实施方案包括(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐马来酸盐的无水形式和水合形式。
本发明包括作为无定形形式和结晶形式的混合物的固体。某些这样的固体包含至少约50、75、80、85、90、95或99重量％的量的结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸或其药用盐。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的结晶盐可以如下制备：加热包含化合物和药学可接受的酸的溶液，降低所得到的盐的溶解度，和分离结晶盐。在一个实施方案中，溶液是在THF/水中的溶液。在特定的方法中，将THF/水溶液加热到约40-60℃。然后，通过向热的溶液添加反溶剂(例如，乙腈)实现盐的结晶化，然后使其冷却。
5.3治疗方法
本发明包括抑制色氨酸羟化酶(TPH)的方法，包括使TPH接触本发明的化合物(即，本文中公开的化合物)。在特定的方法中，所述TPH是TPH1同工型。在另一个方法中，所述TPH是TPH2同工型。在特定的方法中，所述抑制作用在体外。在另一个方法中，所述抑制作用在体内。
本发明包括治疗、预防和管理由外周5-羟色胺所介导的各种疾病和病症的方法，其包括在需要这种治疗、预防或管理的患者中抑制TPH1活性。
特定的疾病和病症包括类癌瘤综合征和胃肠道疾病和病症。具体的疾病和病症的实例包括腹痛(例如，与甲状腺髓样癌有关的腹痛)，焦虑症，类癌瘤综合征，乳糜泻，便秘(例如具有医源性起因的便秘，和特发性便秘)，克隆病，抑郁症，糖尿病，腹泻(例如胆汁酸腹泻，由肠毒素诱导的分泌型腹泻，具有医源性起因的腹泻，特发性腹泻(例如，特发性分泌型腹泻)，和旅行者腹泻)，呕吐，功能性腹痛，机能性消化不良，肠易激综合征(IBS)，乳糖不耐受，I和II型MEN，假性结肠梗阻，胰源性霍乱综合征，胰功能不全，嗜铬细胞瘤(pheochromacytoma)，硬皮病，躯体化障碍，和卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征。
在本发明的特定方法中，实现疾病或病症的治疗、管理和/或预防，同时避免与中枢神经系统(CNS)5-羟色胺水平的改变有关的不良作用。这种不良作用的实例包括激动、焦虑症、抑郁症、和睡眠障碍(例如，失眠和睡眠紊乱)。
5.4药物组合物
本发明包括含有本发明的固体形式的药物组合物和剂型。本发明的药物组合物和剂型可以任选地包含一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。某些药物组合物是适合于对患者口服、局部、粘膜(例如，经鼻、经肺、舌下、经阴道、经颊、或经直肠)、非肠道(例如，皮下、静脉内、快速推注、肌肉内、或动脉内)、或透皮给药的单一单位剂型。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，诸如软弹性胶囊；扁囊剂；锭剂；菱剂；分散剂；栓剂；膏剂；泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉剂；敷料剂；霜剂；膏药；溶液；贴剂；气雾剂(例如，经鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于经口或经粘膜对患者给药的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性的液体悬浮液、水包油型乳液、或油包水型液体乳液)、溶液和酏剂；适合于对患者非肠道给药的液体剂型；和可以复溶以提供适合于对患者非肠道给药的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或无定形的固体)。
所述制剂应该适合给药方式。例如，口服给药可能需要肠溶包衣以保护活性成分免于在胃肠道内部降解。在另一个实例中，活性成分可以在脂质体制剂中给药，以保护其免遭降解性酶，促进在循环系统中的转运，和/或实现跨细胞膜到达细胞内位点的递送。
本发明的组合物、形状、和剂型类型将典型地取决于其用途而变化。例如，用于疾病的急性治疗的剂型可以比用于相同疾病的慢性治疗的剂型包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，非肠道剂型可以包含比用于治疗相同疾病的口服剂型更小的一种或多种活性成分量。其中本发明所包括的具体剂型彼此不同的这些和其它方式对于本领域技术人员来说是容易显而易见的。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
6.实施例
6.1(R)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇的制备
Figure GPA00001087497000081
基于文献方法制备这个化合物(Ohkuma等人，J.Am.Chem.Soc.，120：13529-13530(1998))。向1L高压容器加入4-溴-三氟苯乙酮(1，Wilmington PharmaTech，Delaware，100.0g，395mmol)，叔丁醇钾(1M的2-甲基-2-丙醇溶液，5.0ml，10.0mmol，0.025eq)，和催化剂[(反式)-RuCl2[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DIAPEN](Johnson Matthey，New Jersey，200mg，0.16mmol，0.04％mol)。将混合物溶解于无水2-丙醇(175ml)并将整个容器用氩气清洗，进行3个真空-解除(vacuum-thaw)循环。反应混合物然后用氢气清洗，进行3个真空-解除循环。反应在60psi氢气气氛下进行。在搅拌24小时并且不再消耗氢气时，通过GC-MS分析确认反应完成(不再有起始的酮)。用MeOH漂洗(3×20ml)，将反应容器的内容物转移到圆底烧瓶中，并减压浓缩，直到不再有溶剂馏出。然后将得到的橙棕色油状物溶解于庚烷(1000ml)并用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并用硫酸钠干燥。向经过干燥的有机层加入活性炭(20g)和Super Cel(20g)并将混合物在70℃加热1小时。将混合物热过滤，得到浅黄色溶液。在加热(～50-60℃)下将滤液减压浓缩，直到不再有溶剂馏出。将得到的黄色油状物溶解于60℃的温热的庚烷(350ml)并使其在搅拌的同时冷却。在温度冷却到室温时开始有白色固体沉淀出来。在搅拌4小时之后，将固体过滤并干燥，得到标题产物(63.5g，63％，＞99％ee)，为白色粉末。熔点：56.7℃。[α]＝-30.1(c1.09，乙醇)。GC-MS(CI)：MH+＝255.8.1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，5.00(m，1H)，2.62(d，J＝4.3Hz，1H)。13CNMR(CDCl3)：δ133.2，132.2，129.5，125.7，124.3(q，J＝282Hz)，72.6(q，J＝32Hz)。19F NMR(CDCl3)：δ-78.5(d，J＝5.6Hz)。
6.2(S)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇的制备
使用与上述实施例相似的程序，使用催化剂[(反式)-RuCl2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DIAPEN](Johnson Matthey，New Jersey)制备标题化合物。
6.3(R)-2，2，2-三氟-1-(对甲苯基)乙醇的制备
Figure GPA00001087497000093
类似地，使用催化剂[(反式)-RuCl2[(R)-Xyl-P-Phos][(R)-DIAPEN]将2，2，2，-三氟-1-(对甲苯基)乙酮氢化，得到标题化合物。熔点：44.2℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.25(d，J＝6.0Hz，2H)，5.00(dq，J1＝6.6Hz，J2＝3.3Hz，1H)，2.49(d，J＝3.8Hz，1H)，2.42(s，3H)。
6.4(S)-2，2，2-三氟-1-(对甲苯基)乙醇的制备
类似地，使用催化剂[(反式)-RuCl2[(S)-Xyl-P-Phos][(S)-DIAPEN]制备标题化合物。
6.5(R)-2，2，2-三氟-1-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙醇的制备
Figure GPA00001087497000101
在氮气下向搅拌过的(R)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(2，69g，0.27mol，＞99％ee)、3-甲氧基苯基硼酸(Matrix，51g，0.34mol，97％纯度)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.95g，0.5％mol)的乙醇(560ml)溶液中加入碳酸钾(112g，0.81mol)的水(140ml)溶液。将得到的混合物在75℃加热1小时并通过GC-MS或TLC确认完成。在反应混合物冷却到40℃之后，将其过滤通过才利特垫，用甲醇洗涤(3×100ml)。滤液用100ml水稀释并浓缩。得到的浆液溶解于700ml乙酸乙酯并用1N氢氧化钠(2×100ml)、水(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。将有机层与活性炭(14g)和Hyflo Super Cel(14g)在60℃加热1小时。将该混合物热过滤并用乙酸乙酯(100ml)洗涤，然后浓缩为浆液。将该浆液立即溶解于1％乙酸乙酯/庚烷(700ml)并搅拌4小时。得到的浆液过滤并干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(3，68g，89％收率，＞99％ee)。
在可供选择的结晶化方法中，将粗产物浆液/固体(10g)溶解于MTBE(10ml)并用庚烷(200ml)稀释。将溶液减压浓缩为约70ml。将这个混合物室温搅拌过夜并将得到的浆液过滤并干燥，得到标题化合物(3，8.8g)，为白色结晶固体。熔点：107.6℃。[α]＝-31.85(c 1.067，乙醇)。LC-MS(ESI)：MH+＝283.1.1H NMR(CDCl3)：δ7.66(m，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.14(m，1H)，6.95(m，1H)，5.82(q，J＝6.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.63(br s，1H)。13C NMR(CDCl3)：δ160.3，142.6，142.2，133.5，130.3，128.3，127.8，124.8(q，J＝282Hz)，120.1，113.4，113.3，73.0(q，J＝32Hz)，55.7.19F NMR(CDCl3)：δ-78.3(d，J＝6.4Hz)。残留的钯：11ppm。C15H13F3O2的元素分析计算值：C，63.83；H，4.64；实测值：C，63.78；H，4.60。
6.6(R)-2，2，2-三氟-1-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙醇的制备
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶、和带有氮气入口的冷凝器的22L圆底烧瓶加入化合物2(1.00kg，1wt，3.92mol)和乙醇(4.5L，4.5体积)。将混合物用氮气鼓泡10分钟并加入(Ph3P)2PdCl2(12.6g，0.0126wt，Strem)。在另外用氮气鼓泡之后，加入K2CO3(1.63kg，3当量)的水溶液(2体积)。将混合物在氮气下加热到75℃，然后通过蠕动泵加入大约20％的3-甲氧基苯基硼酸(715g，4.70mol，1.2当量，Usun)的乙醇(4.5体积)溶液。在20分钟之后，取得过程中控制(IPC)样品，指示硼酸已经耗尽。重复这个过程，直到加入所有的硼酸。在搅拌另外的20分钟之后，HPLC分析显示反应完成。关掉加热并在69℃加入水(3.6体积)。然后将反应混合物在50℃过滤通过C盐垫(Celpure P300，0.15wt.，Sigma)并将滤饼用甲醇洗涤(2×2.5体积)。将滤液在40-45℃减压浓缩到5体积。然后将浆液转移到分液漏斗中并加入MTBE(10体积)。然后将混合物用50％氢氧化钠溶液(0.6体积)洗涤。在搅拌之后，将各层分开，并将水相用MTBE(1.5体积)提取。将有机提取物合并并用水(1体积)洗涤随后用20％氯化钠水溶液(1体积)洗涤，得到11.9体积的有机产物溶液。将溶液转移到反应器，用含DarcoG-60(0.3wt)的MTBE浆液(1体积)处理并加热到50℃。在90分钟之后，混合物过滤通过Celpure P300垫(0.15wt)并用MTBE洗涤(2×3体积)。
将滤液(14.8体积)转移到反应器并在45℃真空蒸馏，以除去MTBE。经2.5小时将滤液减少到6.7体积，然后加入庚烷(3.15体积体积)。进一步将溶液在50℃经1小时蒸馏到6.7体积，然后加入另外的庚烷(3.15体积)。将溶液在55℃经1.5小时浓缩到6.7体积，然后加入庚烷(3.15体积)。立即观察到沉淀并在60℃继续真空蒸馏。在2.5小时之后，停止蒸馏(剩余7体积)，关掉加热并将批料冷却过夜到环境温度。将批料在24℃过滤并用庚烷(1.5体积)洗涤。将固体在室温下真空干燥过周末，得到799.7g的3，为白色固体[72％收率，＞99％(AUC)]。
6.7(R)-2，2，2-三氟-1-(3’-氟联苯-4-基)乙醇的制备
与上述程序相似，从(R)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(2)和3-氟苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.62(d，J＝6.0Hz，2H)，7.56(d，J＝6.3Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.28(m，1H)，7.06(m，1H)，5.82(q，J＝5.1Hz，1H)。
6.8(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)丙酸甲酯的制备
Figure GPA00001087497000122
基于文献方法制备这个化合物(Shieh等人，J.Org.Chem.，1992，57，379-381)。在-5到-15℃用2小时向Boc-Tyr-OMe(4，Bachem，California，100g，0.34mol)和N-甲基吗啉(51g，1.5eq)的二氯甲烷(1000ml)溶液加入三氟甲磺酸酐(100g，1.05eq)内。将得到的红色溶液在-10℃搅拌10分钟。HPLC分析显示起始原料完全消失。反应用10％柠檬酸(500ml)淬灭。有机层用10％柠檬酸(500ml)洗涤，随后用水(500ml)洗涤。将得到的浅粉红色溶液减压浓缩到200ml。将其用乙腈(600ml)稀释并进一步浓缩为200g溶液。该溶液不经进一步纯化用于下一步。通过将样品汽提至干燥，得到熔点低的浅黄色固体，估计的收率是98％。LC-MS(ESI)：MH+＝428.0，MNH4 +＝445.0.1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，4H)，4.95(d，J＝7.1Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.64(s，3H)，3.10(dd，J1＝5.7Hz，J2＝13.8Hz，1H)，2.97(dd，J1＝6.3Hz，J2＝13.6Hz，1H)，1.34(s，9H)。13C NMR(CDCl3)δ172.3，155.4，149.0，137.4，131.5，121.7，119.1(q，J＝321Hz)，80.54，54.62，52.7，38.3，28.6.19F NMR(CDCl3)-73.4.
6.9(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙酸的制备
Figure GPA00001087497000131
这个酯化合物6基于文献方法制备(Firooznia等人，TetrahedronLett.，1999，40，213-216)。将双(频哪醇合)二硼(90g，1.1eq)，乙酸钾(63g，2eq)，三环己基膦(2.3g，2.5％mol)和乙酸钯(0.72g，1mol％)混合在乙腈(950ml)中，并将得到的混合物室温搅拌5分钟。加入上述的三氟甲磺酸酯(5)溶液(190g，0.32mol)，并将得到的混合物在80℃加热1小时并冷却。HPLC显示起始原料完全耗尽。反应混合物用碳酸氢钾水溶液(57g，在475ml水中)淬灭并将得到的混合物室温搅拌30分钟。混合物过滤通过20μ纤维素垫以除去钯黑。将有机层的样品浓缩并通过柱色谱法纯化(梯度∶1∶10到1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到酯化合物6，为澄清的油状物。LC-MS(ESI)：MH+＝406.2，MNH4 +＝423.2，M2H+＝811.5，M2NH4 +＝428.5.1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，4.96(d，J＝7.3Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.72(s，3H)，3.13(m，2H)，1.44(s，9H)，1.36(s，12H)。
将上述的6的有机层与氢氧化锂水溶液(23g，在500ml水中)在室温下搅拌30分钟。用6N盐酸将得到的浆液的pH调节到约10并过滤。滤饼用水(200ml)洗涤。从滤液减压除去乙腈，得到含水浆液(950ml，在蒸馏过程中添加另外的水)。将浆液过滤通过20μm纤维素垫并用水(200ml)洗涤。滤液用MTBE(500ml)洗涤并用700ml MTBE再稀释。混合物用6N盐酸酸化到pH约4.5。有机层用水(500ml)洗涤并减压浓缩为标题产物(7)，为棕色油状物(206g，基于NMR估计的纯度，收率为95％)。粗产物直接用于随后的步骤。LC-MS(ESI)：MH+＝392.2，MNH4 +＝409.2，M2H+＝783.4，M2NH4 +＝800.4.1H NMR(CDCl3)δ7.95(br s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，5.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62(m，lH)，3.18(m，2H)，1.43(s，9H)，1.35(s，12H)。13CNMR(CDCl3)δ175.8，155.7，139.7，135.4，129.2，84.2，80.5，54.5，38.3，28.7，25.2。
还通过结晶化分离化合物7。例如，将上述的7的MTBE溶液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩到约1.0体积。加入庚烷(2.5体积)并真空浓缩到约1.5体积。在36～42℃缓慢加入庚烷(4.2体积)随后缓慢冷却到5～10℃。将得到的浆液过滤，用庚烷洗涤，并在20-30℃真空干燥，以约76％收率得到产物7。
6.10(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙酸的可选结晶化
向装备有机械搅拌器、带有温度探头的橡胶隔片、和气体鼓泡器的1L带夹套的三颈圆底烧瓶添加包含50.88g的7的100ml乙醇溶液。将溶液在氮气下搅拌，用35ml乙醇稀释，然后用50ml的2-丙醇稀释，并加热到～60℃。然后，添加250ml水，以达到混浊点，并将混浊的溶液在～60℃保持75分钟，随后经～1.5小时冷却到～10℃。在45分钟之后，混合物是双相的，将其用另外的30ml 2-丙醇稀释。将混合物在氮气下在10℃搅拌过夜并将得到的白色细悬浮液过滤。收集的固体用100ml的9∶1水∶2-丙醇洗涤并在～50-60℃真空干燥，得到39.88g 7，为白垩质白色粉末(78％回收率)。将滤液中的固体过滤并干燥，得到4.51g的浅黄色颗粒状固体。HPLC提示这个物质主要是硼酸。
6.11(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸的制备
Figure GPA00001087497000151
将上述的粗化合物7(0.32mol)溶解于乙醇(800ml)并将得到的溶液减压浓缩到约700ml，并用乙醇(1300ml)稀释。向这个溶液中加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(74g，1.4eq)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(2.3g，1mol％)，和碳酸氢钾水溶液(97g，3eq，380ml水)。将这个混合物在75-80℃加热2小时，这时HPLC分析显示起始原料完全耗尽。从滤液减压除去乙醇，得到含水浆液(600ml，在蒸馏过程中添加另外的水)。将浆液过滤并用200ml水洗涤。将滤饼在50℃真空干燥，得到回收的2-氨基-4，6-二氯嘧啶，为棕褐色固体(30g，原始加料量的41％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(br s，2H)，6.84(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)162.8，160.9，107.5。滤液用乙酸乙酯(400ml)洗涤并用3∶1THF/MTBE(600ml)稀释。将混合物酸化到pH约3.5。有机层用盐水(300ml)洗涤并浓缩，得到粗产物8，为红色油状物(180g)。将这个油状物再溶解于THF(300ml)，精密过滤，并用THF(100ml)洗涤。滤液用异丙醇(400ml)稀释并将混合物常压蒸馏到约300ml。加入更多的异丙醇(400ml)并继续蒸馏，直到体积达到约500ml。然后将混合物经1小时冷却到45℃并保持2小时，之后用1小时将其冷却到室温。在另外的1小时之后，将浆液过滤，用异丙醇(150ml)洗涤，并在50℃真空干燥，得到产物8，为浅粉红色固体(46.2g，从Boc-Tyr-OMe，4计算为37％收率)。纯度：通过HPLC测量为93.4％。手性纯度：＞99％ee。对使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备的相应甲基酯衍生物进行手性分析。通过柱色谱法(梯度，1∶20到1∶10甲醇/二氯甲烷)得到分析纯样品。LC-MS(ESI)MH+＝393.1，MH++乙腈＝434.1，M2H+＝785.3。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.13(br s，2H)，3.09(dd，J1＝4.4Hz，J2＝13.5Hz，1H)，2.91(dd，J1＝10.5Hz，J2＝13.8Hz，1H)，1.32(s，9H)。13CNMR(DMSO-d6)δ173.4，165.8，163.5，161.0，155.4，141.4，134.0，129.4，126.8，104.4，78.0，54.8，36.2，28.1。C18H21ClN4O4的元素分析计算值：C，55.03；H，5.39；N，14.26；实测值：C，54.76；H，5.65；N，14.09。
上述母液依靠化合物8的标准溶液进行的HPLC分析显示另外的38g产物8(收率30％，从Boc-Tyr-OMe，4计算)。还通过进一步浓缩母液部分地回收产物8，得到60％的总收率，从Boc-Tyr-OMe，4计算。
6.12(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸的制备
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶、和带氮气入口的冷凝器的22-L圆底烧瓶加入化合物7(850g，1wt，2.17mol)，2-氨基-4，6-二氯嘧啶(712.3g，2当量，Usun)，和乙醇(13.6L，16体积)。将浆液用氮气鼓泡10分钟，然后加入(Ph3)2PdCl2(18.3g，0.021wt，Strem)并继续氮气鼓泡10分钟。然后向反应器加入碳酸氢钾(783g，3.6当量)的水(3.2L，3.7体积)溶液，由此观察到气体放出。将混合物加热到75℃总共11.5小时，然后冷却到45℃过夜。在75℃9.5小时之后的HPLC分析指示约3.0％的7剩余(通过转化)。将反应冷却到45℃并搅拌过夜，此时HPLC分析指示有＜1.0％的7剩余。
然后将批料经15小时在45℃减压蒸馏，得到4-5L的黄色浆液。然后将批料冷却过夜。加入水(3体积)并在加热到45℃之后继续蒸馏1小时，直到不再收集到馏出物。解除真空并向批料加入水(3体积)。在使其沉降之后，将批料过滤通过纤维素粉(20微米0.2wt.)在水(1体积)中的浆液。向反应器中的剩余的固体/浆液加入水(2体积)并将其过滤通过烧结的玻璃漏斗。然后将这个滤液进一步过滤通过纤维素垫，得到11.2L的产物溶液(13.2体积)。
然后将溶液转移到包含EtOAc(3.3体积)的分液漏斗中。在搅拌和分离之后，将水相转移到22L反应器中，然后向反应器加入PBu3(212ml，0.25体积，97％)的EtOAc(3.5体积)溶液。将溶液在50℃加热2.5小时。向反应器加入另外的EtOAc(3.3体积)并将内容物加入到分液漏斗中并将两相分离。将水相(41℃)加回到分液漏斗并用另外的EtOAc(3.3体积)洗涤。将两个相分离，然后将水相加入到22-L反应器中并加热到45℃。向反应器加入庚烷(5体积)，并将反应器的内容物转移到分液漏斗中并将两个相分离。将水相(11.2L，13.2体积)加入到22L反应器中，用水稀释到14体积，然后向反应器加入Darco G-60(0.2wt)在水(1体积)中的浆液。将混合物加热到60℃并在60℃搅拌2小时。关掉加热并将批料搅拌过周末。将批料过滤通过Celpure P300(0.2wt，Sigma)垫并用水(2×1.2体积)洗涤。
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶、和与pH计连接的pH探头的22-L圆底烧瓶加入柠檬酸(127.5g，0.15wt)和水(2体积)。将溶液加热到40℃并用2M氢氧化钠溶液将溶液的pH调节到4.0。向加料漏斗添加柠檬酸溶液(40重量％，2L)并将其连接于反应器。然后通过蠕动泵经过在线过滤器将8的碱性溶液转移到柠檬酸溶液中并用40％柠檬酸溶液保持pH为pH 4.0。一旦添加完成之后，就将批料加热到60℃并搅拌2小时。然后将批料冷却过夜并在29℃过滤固体。滤饼用水洗涤(2×2.5体积)，然后在45-50℃干燥24小时，得到720g的8(84％收率)，纯度为85.9％(AUC)。
6.13(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸的纯化
Figure GPA00001087497000171
在如上所述制备时，标题化合物8典型地包含约6％的二酸杂质A和约4％的胺化产物B。尽管化合物8可以以其粗品形式使用，但也可以使用如下所述的方法将其纯化。
方法1.向250ml的3颈圆底烧瓶加入粗的8(10.0g，25.4mmol，90％纯，含6％A和4％B)，i-PrOH/甲苯(1∶1，80ml/80ml，8x/8x)和叔丁基胺(13.4ml，5.0当量)。将得到的混合物在78℃搅拌和加热1小时，然后缓慢冷却到0℃并搅拌另外的1小时。通过过滤收集固体并将滤饼用20ml的i-PrOH/甲苯(1∶3)洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到期望的8的叔丁基胺盐，为浅黄色固体(8.8g，74％收率，94％纯度，3％A，3％B)。
向250ml的3颈圆底烧瓶加入8的叔丁基胺盐(20.0g，42.9mmol)并随后加入H2O/THF/甲苯(400ml/200ml/160ml，20x/10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢添加6M HCl，直到混合物的pH到达4.0。将混合物冷却到室温并分离有机层。有机层用H2O洗涤(100ml，5x)并通过旋转蒸发浓缩到大约160ml的总体积。通过过滤收集固体并将滤饼用20ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到8，为浅黄色固体(15.0g，89％收率，94％纯度，3％A，3％B)。
方法2.向250ml的3颈圆底烧瓶加入粗品8(20.0g，42.9mmol，90％纯度，含6％A和4％B)并随后加入THF/甲苯(200ml/160ml，10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃保持1小时并冷却到室温。通过旋转蒸发除去THF到约160ml的总体积。通过过滤收集固体并将滤饼用20ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到8，为浅黄色固体(11.8g，70％收率，92.8％纯度，6.0％A，1.3％B)。
向250ml的3颈圆底烧瓶加入上述8(10.0g，25.4mmol)和叔丁基胺(13.4ml，5当量)，随后加入i-PrOH/甲苯(1∶1，80ml/80ml，8x/8x)。将得到的混合物加热到澄清(78℃)，保持1小时，缓慢冷却到0℃，并在0℃搅拌另外的1小时。通过过滤收集固体并将滤饼用20ml的i-PrOH/甲苯(1∶3)洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到8的叔丁基胺盐，为浅黄色固体(9.7g，82％收率，96％纯度，3.3％A，0.6％B)。
向250ml的3颈圆底烧瓶加入8的叔丁基胺盐(20.0g，42.9mmol)并随后加入H2O/THF/甲苯(400ml/200ml/160ml，20x/10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢添加6M HCl直到混合物的pH达到4.0。将混合物冷却到室温并将水层分离。有机层用H2O洗涤(100ml，5x)并通过旋转蒸发浓缩到约160ml的总体积。通过过滤收集固体并将滤饼用20ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到8，为浅黄色固体(15g，88％收率，96％纯度，3.3％A，0.5％B)。
方法3.向3L的3颈圆底烧瓶加入包含～50g 8(90％，6％A，4％B，都是归一化的AUC)的钾盐的水溶液并随后加入THF/甲苯(500ml/400ml，10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢添加6M HCl直到混合物的pH达到4.0。将混合物冷却到室温并将水层分离。有机层用H2O洗涤(250ml，5x)并通过旋转蒸发浓缩到大约400ml的总体积，得到8在～8x甲苯中的浆液。
向3L的3颈圆底烧瓶加入所述浆液(在8x甲苯中，400ml)和叔丁基胺(67ml，5.0当量)，随后加入i-PrOH(400ml，8x)。将得到的混合物在78℃加热1小时，冷却到0℃，并在0℃搅拌另外的1小时。通过过滤收集固体并将滤饼用100ml的i-PrOH/甲苯(1∶3)洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到8的叔丁基胺，为浅黄色固体(42.4g，72％收率，95％纯度，3.2％ A，1.9％B)。
向250ml的3颈圆底烧瓶加入8的叔丁基胺盐(42.4g，91.0mmol)并随后加入H2O/THF/甲苯(1000ml/500ml/400ml，20x/10x/8x)。将得到的混合物加热到60℃并缓慢添加6M HCl直到pH达到4.0。将混合物冷却到室温。将有机层分离并用H2O洗涤(250ml，5x)。有机溶液通过旋转蒸发浓缩到～400ml的总体积。通过过滤收集固体并将滤饼用100ml的甲苯洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到8，为浅黄色固体(35.4g，89.5％收率，96％纯度，2.9％A，1.6％B)。
方法4.向试管中加入8(198.6mg，0.5mmol)和辛可尼丁(167.1mg)，随后加入乙腈(7.5ml)。将得到的混合物加热到澄清并冷却到室温，并搅拌另外的2小时。通过过滤收集固体并将滤饼用1ml的MTBE洗涤。将滤饼真空干燥到恒重，得到最终产物(208mg，68％收率，92％纯度，4.4％A，1.4％B)。
6.14使用碳酸钾作为碱制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(8)
向装备有机械搅拌器、温度控制器的500ml三颈圆底烧瓶加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(12.57g，1.5当量)，硼酸酯化合物7(20.00g，51.1mmol)，碳酸钾(21.19g，3.0当量)和乙醇/水(200ml，5∶1，以体积计)。搅拌混合物并加入催化剂双(三苯膦)二氯化钯(II)(359mg，1mol％)。将混合物加热到80℃并搅拌2小时。将反应冷却到室温并用水(100ml)稀释。然后将混合物减压浓缩以除去大部分的乙醇并加入1N NaOH(60ml)。将混合物用乙酸乙酯提取两次(2×200)并使用1N HCl将水层酸化到pH～3。混合物用乙酸乙酯提取两次(分别为200ml和100ml)并将合并的有机层浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(梯度1∶20到1∶10甲醇/二氯甲烷)，得到化合物8，为浅黄色固体(15.92g，79％)。
6.15使用(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙酸的锂盐制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸
Figure GPA00001087497000201
在制备化合物7的过程中，可以任选地省略游离酸的分离。由此，将从5.0g的Boc-Tyr-OMe(4，17mmol)制备的化合物7的锂盐在100ml水中的水溶液与2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.3g，1.2eq)，碳酸氢钾(5.0g，3eq)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(60mg，0.5mol％)，和100ml乙醇混合。将得到的混合物在70℃加热5小时。加入另外的2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.1g，0.4eq)并继续在70℃加热另外的2小时。HPLC分析显示约94％转化。在冷却和过滤之后，通过HPLC相对于化合物8的标准溶液分析滤液。分析指示在溶液中包含3.9g的化合物8(59％收率，从化合物4计)。
6.16使用碳酸钾作为碱制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸的可选方法
Figure GPA00001087497000211
将硼酸化合物11(Ryscor Science，Inc.，North Carolina，1.0g，4.8mmol)和碳酸钾(1.32g，2eq)混合在含水乙醇(15ml乙醇和8ml水)中。一次性添加二碳酸二叔丁基酯(1.25g，1.2eq)。在室温搅拌30分钟之后，HPLC分析显示起始化合物11完全耗尽。添加2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.18g，1.5eq)和催化剂双(三苯膦)二氯化钯(II)(34mg，1mol％)并将得到的混合物在65-70℃加热3小时。HPLC分析显示化合物12完全耗尽。在浓缩和过滤之后，相对于化合物8的标准溶液对所得到的含水溶液进行的HPLC分析，显示1.26g的化合物8(67％收率)。
6.17使用碳酸钾/碳酸氢钾作为碱制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸的可选方法
将硼酸化合物11(10g，48mmol)和碳酸氢钾(14.4g，3eq)混合在含水乙醇(250ml乙醇和50ml水)中。一次性加入二碳酸二叔丁基酯(12.5g，1.2eq)。在室温搅拌过夜之后，HPLC分析指示反应没有完成。添加碳酸钾(6.6g，1.0eq)和另外的二碳酸二叔丁基酯(3.1g，0.3eq)。在室温搅拌2.5小时之后，HPLC分析显示起始原料11完全耗尽。添加2-氨基-4，6-二氯嘧啶(11.8g，1.5eq)和催化剂双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.34，1mol％)并将得到的混合物在75-80℃加热2小时。HPLC分析显示化合物12完全耗尽。将混合物减压浓缩并过滤。滤液用乙酸乙酯(200ml)洗涤并用3∶1THF/MTBE(120ml)稀释。将这个混合物用6N盐酸酸化到pH约2.4。有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将残余物在异丙醇中沉淀，过滤并在50℃真空干燥，得到化合物8，为灰白色固体(9.0g，48％收率)。纯度：通过HPLC分析为92.9％。将母液浓缩得到另外的2.2g灰白色粉末(12％收率)。纯度：通过HPLC分析为93.6％。
6.18(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸的制备
Figure GPA00001087497000221
向装备有机械搅拌器、温度控制器的250ml三颈烧瓶加入一氯化物8(20.39g，51.9mmol)，醇3(17.58g，1.2当量)，碳酸铯(84.55，5.0当量)和二氧杂环己烷(205ml)。将混合物加热到100℃并搅拌17小时。将反应冷却到室温并用水(80ml)稀释。将两个相分开并收集有机层，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用盐水(50ml)和1N HCl(50ml)的混合物洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(梯度：1∶30到1∶20甲醇/二氯甲烷和0.5％乙酸)，得到化合物9，为黄色固体。使这个固体从EtOH和庚烷重结晶，得到21.78g的浅黄色固体。母液的进一步结晶化得到2.00g的浅黄色固体(总体为23.78g，72％收率)。对使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备的相应的甲基酯衍生物进行的手性分析显示，没有可检测量的非对映体。LC-MS(ESI)：MH+＝639.2。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(br s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(m，3H)，7.21(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.84(m，2H)，6.75(s，2H，4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，3.10(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.6，10.4Hz，1H)，1.32(s，9H)。13C NMR(DMSO-d6)δ173.4，168.4，166.1，162.9，159.7，155.4，141.5，140.8，134.8，130.7，130.0，129.3，128.4，127.2，126.6，124.1(q，J＝281Hz)，119.1，113.4，112.3，91.3，78.0，71.3(q，J＝30Hz)，55.1，54.9，36.2，28.1.19F NMR(DMSO-d6)：δ-74.6(d，J＝7.2Hz)。C33H33F3N4O6的元素分析计算值：C，62.06；H，5.21；N，8.77；实测值：C，62.25；H，5.10；N，8.69。
6.19(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的制备
Figure GPA00001087497000231
向500ml的圆底烧瓶加入化合物9(20.00g，31.32mmol)和THF(100ml)。在搅拌下使固体溶解并缓慢加入6N盐酸(100ml)。然后将混合物室温搅拌14小时。反应用水(100ml)稀释并减压除去大部分THF。然后将得到的水溶液转移到装备有机械搅拌器、pH计、温度控制和加料漏斗的500ml的三颈圆底烧瓶中。在60℃，缓慢加入50％氢氧化钠水溶液，直到pH＝4，然后加入1N氢氧化钠水溶液直到pH达到6.5。将混合物在60℃搅拌另外的30分钟，通过过滤收集固体并真空烘干，得到化合物10(16.30g，96％收率)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)：MH+＝539.1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(m，3H)，7.23(m，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(m，3H)，3.81(s，3H)，3.59(br m，1H)，3.00(br m，1H)。13CNMR(DMSO-d6)169.9，168.4，166.1，162.9，159.7，141.5，140.8，140.8，140.0，134.9，130.7，130.0，129.7，128.4，127.2，126.8，124.1(q，J＝281Hz)，119.1，113.4，112.3，91.2，71.4(q，J＝30Hz)，55.1，55.0，36.5.19FNMR(DMSO-d6)：δ-74.6(d，J＝6.8Hz)。
6.20(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的一锅法制备
Figure GPA00001087497000241
Figure GPA00001087497000242
向装备有机械搅拌器、温度控制器的250ml三颈圆底烧瓶加入化合物3(8.62g，1.2当量)，8(10.00g，25.46mmol)，四丁基硫酸氢铵(0.86g，10mol％)，和碳酸铯(29.04g，3.5当量)。加入二氧杂环己烷(50ml)并将得到的混合物在100℃加热18小时。HPLC分析显示起始原料8有99％转化。将混合物冷却到60℃并加入水(60ml)。顶部的有机层用THF(80ml)稀释，用盐水(50ml)洗涤，转移到500ml圆底烧瓶，并加入80ml的6N盐酸。将混合物室温搅拌16小时。反应混合物的LC-MS分析显示中间化合物9完全耗尽。将反应混合物转移到500ml分液漏斗中。圆底烧瓶用水洗涤(2×40ml)并将洗液也转移到漏斗中。混合物用乙酸乙酯洗涤(2×100ml)，收集水层并在40℃(浴温)在80mbar真空下浓缩，以除去任何剩余的有机溶剂。然后将得到的水溶液转移到装备有机械搅拌器、pH计、温度控制和加料漏斗的500ml的三颈圆底烧瓶中。在60℃缓慢加入50％的氢氧化钠水溶液，直到pH＝4，然后加入1N氢氧化钠水溶液，直到pH达到6.5。将混合物在60℃搅拌另外的30分钟并通过过滤收集黄色固体。这个固体的HPLC分析显示约95％的纯度。将这个固体在50℃真空干燥过夜，得到粗产物化合物10，为黄色固体(9.48g，69％总收率)。
将上述固体(9.48g)转移到500ml圆底烧瓶中并加入水(95ml)。将混合物在80℃(浴温)加热并加入THF(40ml)溶解固体。然后在80℃真空除去大部分THF。将沉淀物加入乙腈(80ml)中并在80℃搅拌2小时，冷却到室温，然后在0℃搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤(2×50ml)，得到化合物10，为浅黄色固体(8.53g，90％回收率，62％总收率)。HPLC分析显示大于99％的纯度。
6.21(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的一锅法制备
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶、和具有氮气入口的冷凝器的22L圆底烧瓶加入1，4-二氧杂环己烷(4体积)，随后加入Cs2CO3(2.03kg，3.5当量)，化合物3(603g，1.2当量)和四丁基硫酸氢铵(102.8g，0.147wt)。将浆液缓慢加热到70℃，然后用10分钟分三个份加入化合物8(700.0g，1.782mol，1wt)在1，4-二氧杂环己烷(1.5体积)中的浆液。将包含8的烧杯用1，4-二氧杂环己烷(0.5体积)漂洗并加入到反应器中。在搅拌15-30分钟之后反应变得略浓稠，但是整个批料是可搅拌的。控制器在78℃加热过夜，随后在98℃加热8h，然后在85℃过夜。HPLC分析指示有2.1％的8剩余。在78℃用水(6体积)淬灭反应，然后进一步冷却。在42℃将批料转移到分液漏斗中并将两相分离。然后有机相用THF(8体积)稀释并用盐水(5体积)洗涤。将各相分离并将有机相用盐水(5体积)洗涤。将各相分离并将有机相(9.5L)转移到22L反应器中。加入6N HCl(11.4体积)溶液并将批料在40-45℃加热2小时。HPLC分析指示反应完成，加入Darco G-60(0.33wt.)和水(2体积)。将批料在40℃搅拌过周末，然后加热到60℃。将反应混合物在60℃过滤通过PTFE布并将反应器用水漂洗(6体积)。将漂洗液加热到60℃并洗涤通过Darco层。然后使滤液通过0.3μm在线过滤器并用IPAc洗涤两次(10体积，8.8体积)。然后使用20L旋转蒸发器将水相在45℃减压浓缩，直到混合物变得混浊(2-3h)。收集的馏出物体积为约3.3L。然后将批料转移回到22L反应器中并保持在40℃过夜。
将批料加热到60℃，这时批料从混浊变为澄清。向另外的22L反应器加入水(1.6体积)和85％磷酸(0.24体积)并使用50％NaOH溶液(约0.3体积)调节pH到6.5。然后通过蠕动泵将酸性的产物溶液转移到包含pH 6.5缓冲溶液的反应器中并通过加入50％NaOH(大约3.5体积)保持pH为6-7。将反应器的温度维持在55-65℃(2小时的添加时间)。一旦添加完成之后，就将浆液在60-65℃加热90分钟，过滤，并用水洗涤(2×6.7体积)。将湿滤饼在真空烘箱中在55℃干燥39小时，得到635g的粗品10，为黄色固体(66％收率)。产物的纯度是93.2％(AUC)。
6.22(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的纯化
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶、和具有氮气入口的冷凝器的22L圆底烧瓶加入粗品10(630g)，随后加入THF(5体积)。将浆液加热到65℃。在30分钟之后，加入含5-6N HCl的IPA溶液(0.47L，0.746体积)，固体慢慢地溶解。将橙色的溶液在65℃加热30分钟，缓慢添加IPA(10体积)，保持温度为60-70℃。一旦添加完成之后，就将混合物搅拌20分钟，然后缓慢添加IPAc(10体积)，保持温度为60-70℃。在添加完成之后，将浓稠的浆液在65℃搅拌1小时，然后经4.5小时冷却到27℃。将固体过滤并用IPA洗涤(2×3体积)。将产物在真空烘箱中在55℃干燥15小时，得到630g的10二盐酸盐(88％收率)，纯度为95.0％(AUC)。
向装备有机械搅拌器、连接于温度控制器的热电偶、和与pH计连接的pH探头的12L圆底烧瓶加入10二盐酸盐(620g，1wt)，随后加入1M NaOH水溶液(10体积)。将混合物加热到40℃，搅拌，直到所有的固体溶解(2小时)，然后转移到10L大玻璃瓶中。将12L的圆底烧瓶用水洗涤，然后向反应器加入85％磷酸(124ml，0.2体积)和水(1.3体积)。使用50％NaOH(0.24体积)将pH调节到6.5，然后加热到65℃。通过蠕动泵将大玻璃瓶中的产物溶液转移到pH缓冲的溶液中，并通过加入6M HCl的水溶液(0.67L)保持pH为6-7。一旦添加完成之后，就将浆液在65℃加热3小时，并将固体过滤。滤饼用水洗涤(3×5体积)，然后在真空烘箱中在55℃干燥41小时，得到473g的10，为浅黄色固体(87％收率)，纯度为97.7％(AUC)。
6.23结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐无水物的制备
在40℃将(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐游离碱(分析得出11.8g，22.0mmol)加入到含TsOH·H2O(4.60g，24.0mmol)的THF(35ml)和水(2.8ml)溶液中。加入乙腈(35ml)，并将混合物老化，直到得到浆液。用1小时缓慢加入更多的乙腈(105ml)。将混合物在40℃老化2小时，然后经3小时缓慢冷却到20℃。在20℃老化5小时之后，将混合物过滤并用ACN/THF/H2O(50/10/1ml)洗涤。将滤饼在真空烘箱中在缓慢的氮气吹扫下在40℃干燥，得到标题化合物。
6.24结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐一水合物的制备
在室温向500ml三颈圆底烧瓶加入(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(两性离子，10g，18.6mmol)，对甲苯磺酸一水合物(3.94g，20.4mmol)，CH3CN(50ml，5X)和水(10ml，1X)。将悬浮液在温和的回流下加热到75℃。然后加入AcOH(20ml，2X)，得到澄清的黄色溶液(第一个10mlAcOH已经使悬浮液澄清)。向这个澄清的溶液中加入CH3CN(60ml，6X)，这时引入晶种得到混浊的溶液，然后加入另外的CH3CN(40ml，4X)。将得到的浆液在80℃搅拌40分钟，然后将其在搅拌下冷却到室温并进一步搅拌过夜，过滤并用CH3CN/水洗涤(15/1，40ml，4X)。将湿的浅黄色滤饼在40℃真空干燥过夜，得到灰白色固体(9.3g，68.6％回收率，通过已发布的40分钟方法得到98.8％纯度，KF＝0.93％)。在用纸覆盖的情况下置于实验室台面上四天过程中，KF升高到3.262％，重量增加到9.61g(71％)。
6.25结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐二水合物的制备
将(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐(120.0g，88w％，105.6g活性，196mmol)加入到TsOH·H2O(39.8g，209mmol)在THF(240ml)和水(48ml)混合物中的溶液中。将混合物加热到50℃，得到均质溶液。加入大约120ml的ACN/水(1200/60ml)的混合物并用标题化合物(0.63g)为混合物接晶种。在40℃老化1小时之后，得到细的浆液。将其余的ACN/水混合物在40℃经3小时缓慢加入，并将浆液在40℃老化2小时，然后缓慢冷却到20℃并老化过夜。过滤收集固体并将滤饼用带有～5体积％水的5/1 ACN/THF(500ml)洗涤。在室温空气干燥过夜，得到138.5g的产物，为白色固体(99.5A％，93.4％收率，经过纯度校正)。母液和洗涤液的损失是6.5％。固体的KF是4.4％。
6.26结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐马来酸盐的制备
向(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐(13.3mg)在1ml甲醇中的溶液加入马来酸(3.2mg)。将混合物加热到温和回流，然后冷却到室温，得到标题化合物。
上述引用的所有参考文献(例如，专利和专利申请)的全部内容被并入本文作为参考。

Claims (31)

1.结晶化合物，其为(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸或其盐。
2.结晶化合物，其为(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐。
3.权利要求2的结晶化合物，其是无水的。
4.权利要求3的结晶化合物，其具有约241℃的熔点。
5.权利要求3的结晶化合物，其具有的X射线粉末衍射图案包含在约3.5、7.0、8.6、10.9、13.5、14.0、15.1、17.3和/或20.5度2θ的一处或多处的峰。
6.权利要求3的化合物，其具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射图案。
7.权利要求2的结晶化合物，其是水合物。
8.权利要求7的结晶化合物，其是一水合物。
9.权利要求8的结晶化合物，其具有约221℃的熔点。
10.权利要求8的结晶化合物，其具有的X射线粉末衍射图案包含在约3.6、8.2、8.7、13.1、14.5、17.5、18.0、19.9和/或21.4度2θ的一处或多处的峰。
11.权利要求8的化合物，其具有与图2所示基本上相同的X射线粉末衍射图案。
12.权利要求8的化合物，其具有与图3所示基本上相同的拉曼光谱。
13.权利要求7的结晶化合物，其是二水合物。
14.权利要求13的结晶化合物，其具有约238℃的熔点。
15.权利要求13的结晶化合物，其具有的X射线粉末衍射图案包含在约8.6、9.0、17.2、17.8、18.6、21.6、25.2和/或26.9度2θ的一处或多处的峰。
16.权利要求13的化合物，其具有与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射图案。
17.结晶化合物，其为(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐马来酸盐。
18.药物剂型，其包含权利要求1的结晶化合物。
19.权利要求18的药物剂型，其中所述结晶化合物是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐甲苯磺酸盐。
20.权利要求18的药物剂型，其中所述结晶化合物是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐马来酸盐。
21.制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的结晶盐的方法，所述方法包括：
加热包含(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸和药学可接受的酸的溶液，以得到(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的盐；
在足以提供(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的结晶盐的条件下，降低上述盐在溶液中的溶解度；和
分离所述结晶盐。
22.权利要求21的方法，其中溶液包含THF和水。
23.权利要求21的方法，其中药学可接受的酸是对甲苯磺酸或马来酸。
24.权利要求21的方法，其中通过添加反溶剂和冷却溶液来降低盐的溶解度。
25.权利要求24的方法，其中反溶剂是乙腈。
26.制备结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括：
加热包含水、(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸和对甲苯磺酸一水合物的溶液；
向溶液加入反溶剂，得到混合物；
冷却混合物；和
从混合物分离结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲苯磺酸盐。
27.权利要求26的方法，其中反溶剂是乙腈。
28.治疗、预防或管理由外周5-羟色胺介导的疾病或病症的方法，包括对需要这种治疗、预防或管理的患者施用治疗或预防有效量的结晶(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸或其盐。
29.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症是类癌瘤综合征。
30.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症是胃肠道疾病或病症。
31.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症是肠易激综合征。
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