TW200932729A - Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use - Google Patents

Description

200932729 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((11)-2,2,2-三 氟_1-(3’-曱氧基聯苯_4_基）乙氧基）嘧啶_4_基）苯基）丙酸 的固體形態與鹽類。 【先前技術】 相同化合物的不同固體形態可具有實質上不同的性 質。舉例而言’藥物的非晶態可呈現出不同於其結晶態 的/谷解特性與生體利用率（bi〇aVailability)模式，該些性 質可影響藥劑必須以何種方式施用好達到最佳效果。藥 物的非晶態與結晶態亦具有不同的處理特性（例如：流動 性、壓縮性）、溶解速率、溶解度與穩定度，這些特性均 可影響劑型（dosage form)的製造。因此，鑒於各種因素 希望使用一藥物的多種形態。此外，管理當局（例如：美 國食品暨藥物管理局）在核准產品包含該藥劑之前需要 其所有固體形態的鑑別證明。A. G〇h〇, Science News 166(8):122-123 (2004)。 化口物可以一或多種結晶形態存在，但無法以任何確 實方法預測其存在與特性。此外，用於製備一化合物所 有可能之多型形態的標準程序並不存在。且即使在鑑別 一多型體（polymorph)之後，僅可由其他實驗確認其他形 態的存在與特性。參照與上段相同的參考文獻。 200932729 【發明内容】 本發明_係部份關於色.胺酸經.化酶（tryptophan hydroxylase)抑制劑（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((R)-2,2,2-三氟曱氧基聯笨-4-基）乙氧基）嘧啶 -4- 基） 笨基） 丙 酸 ((S )-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)pro panoic acid)的固體形態，與其藥學上可接受之鹽類。特 定的固體形態為結晶狀。 本發明之一實施例包含含有此述固體形態之藥物組合 物。 【實施方式】 本發明係部份關於（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((R)-2,2,2-三氟_1-(3，_曱氧基聯苯_4_基）乙氧基）嘧啶 -4-基）苯基）丙酸 ((S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3'-methoxy biphenyl-4-yl) ethoxy )pyrimidin-4-yl)phenyl)pro pan〇1C acid)的固體（例如：結晶狀）形態，及其藥學上可 接又之鹽類。該化合物為色胺酸經化酶之抑制劑。當施 用於動物時，該化合物降低末梢血清素（peripheral

Ser〇t〇nin)含量，且可用以治療廣泛的疾病與失調。見 200932729 2006年12月12曰所申請之美國專利申請案 11/638,677,以及2007年6月％曰所申請之美國專利申 请案 60/946，246。 此發明亦關於含有（S)-2-胺基_3_(4_(2_胺基 -6-((R)-2,2,2-三1-1-(3’-曱氧基聯苯_4_基）乙氧基）喷啶 _4_基）笨基）丙酸之固體形態的劑型及其使用方法。 定義_ 除非另有4曰明，否則「由末梢企清素調停的疾病或失 調」與「由末梢血清素調停的疾病和失調」之用語意指 具有一或多種症狀的疾病及/或失調，其嚴重度受末梢血 清素含量的影響。 除非另有指明，否則「管理（“manage”、“managing，，及 management”）」一詞係包含預防病患（已經罹患疾病或 失調）某特定疾病或失調的復發，及/或延長罹患該疾病 或失調之患者保持緩解（remissi〇n)的時間。該詞彙包括 調節該疾病或失調的閾值（thresh〇ld)、發展及/或持續時 間或改變該病患對於該疾病或失調的反應方式。 除非另有指明，否則「預防（“prevent”、“preventing，， 及prevention”）」一詞意指發生於病患開始罹患特定疾 病或失調之前所發生的作用，其可抑制或減少該疾病或 失調的嚴重度。該詞彙包括預防（pr〇phylaxis)。 200932729 除非另有指明，否則一化合物之一「預防有效劑量 (prophyiacticaily effective amount)」係一足以預防疾病 或病況（或是與該疾病或病況相關之一或多種症狀）或預 防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的 一劑量，其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病或病況的預 防中提供預防的好處。「預防有效劑量」一詞可以包括可

改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應的劑 量° 除非另有指明，否則一化合物之一「治療有效劑量 (therapeutically effective amount)」係一足以在一疾病 或病況的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以 L緩或使一或多個與該疾病或病況相關之症狀減至最輕 、劑量化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑 量其可單獨或搭配其他治療在該疾病或病況之治療或 :理上提供治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改 :整體/α療、減少或避免疾病或病況的症狀或起因或是 提高另一治療藥劑之治療效應的一劑量。 除非另有指明，否則「 “ 、 /α 療（treat”、“treating”及 ί )」此闺乃盤計為一種在病患正罹患特定疾病 調時所採取的動作，其減輕該疾病或失調或其—或 Γ固症狀的嚴重度，或是延遲或減緩該疾病或失調之進 6 200932729 除非另有指明，否則「包含」一詞和「包含，但不限 於」具有相同之意義。同樣地’「諸如」-詞*「諸如， 但不限於」具有相同的意義。 丨除非另有指明，否則一連串名詞前方的一或多個形容 詞被視為應用於該些名詞的各者上。例如「選擇性經取 代的说基、方基或雜芳基」此句和「選擇性經取代的院 基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基」具 有相同之意義。 應注意的是，圖式中所示之具有未滿足原子價 (unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氯原 子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線 平行於一虛線所示之化學鍵包含單及雙（例如芳香族） 鍵兩者。代表具有一或多個掌性中心化合 物但未指出其立體化學（例如以粗線或虛線）的結構，則 包含了純立體異構物（stere〇isomers)或其混合物（例如消 旋混合物（racemic mixture)。同樣地，就具有—或多個掌 性中心之化合物的名稱，而未明嫁說明那些中 一 ^ <立體 化學者，則包含了純立體異構物與其混合物。 200932729 固號形能 本發明係關於（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基- 6-((R)_2,2,2-二 氟-1-(3甲氧基聯苯_4_基）乙氧基）嘧啶_4_基）苯基）丙酸 的固體形態：

與其鹽類。特定的鹽類為結晶狀。特定鹽類包含甲苯 磺酸（tosylate)與順丁烯二酸（maleate)鹽類。 本發明之一實施例包含（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3’-曱氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶 -4-基）苯基）丙酸甲苯磺酸鹽 ((S)-2-amino-3 -(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl) ethoxy )pyrimidin-4-yl)phenyl)pro panoate tosylate)的無水與水合結晶形態。 此化合物的一特定形態為（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((尺)-2,2,2-三氟-1-(3，-甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶 -4-基）苯基）丙酸甲苯續酸鹽無水物，其具有約241 °C的 熔點，由DSC(起始溫度）所測定。於本文中，「約」一 詞意指士 5.0 °C。此形態提供了具有一或多個繞射角（2Θ) 200932729 17·3 及 / 約為 3.5、7.0、8.6、1〇·9、13.5、14,0、15. 或2〇·5度之繞射峰（peak)的X光繞射（XRPD)分佈。於本 文中，「約」一詞意指士 〇·3度。熟悉技術人士可以理解， 在t 材料之XRPD分佈中的繞射峰相對強度取決於樣 本如何製備以及數據如何收集而有所變化。有鑑於此， 第1圖提供此結晶形態之XRPD分佈的實例。 此化合物的另一形態為（S)-2-胺基-3_(4_(2_胺基

三氟-w·曱氧基聯苯_心基）乙氧基）嘴啶 -4-基）苯基）丙酸曱苯磺酸鹽單水合物，其具有約221它 的熔點，由DSC所測定（吸熱峰値的起始溫度最高約227 °c)。於本文中，「約」一詞意指土 5〇〇c。此形態提供了 具有一或多個繞射角（2Θ)约為3 6、8 2、8 7、Η」、Μ 5、 17.5 18.0、19.9及/或21.4度之繞射峰的XRpD分佈。 ;本文中 約j - s司意指±〇.3度。於帛2圖中提供了 此結晶形態的八/太杳_ y丨 也 RPD刀佈實例。第3圖提供此形態之拉 支光δ瞽（Raman spectrum)的實例。 此化合物的另一形態為（s)_2_胺基_3_(4_(2_胺基 冬（(R)-2,2,2·三氣小(3，_曱氧基聯苯_4-基）乙氧基）心 -4-基）苯基）丙酸甲笨確酸鹽二水合物，其具有約238。< 的溶’自DSC所測定（吸熱峰値的起始溫度最高約l °C )。於本文中，「的 立… 約」一詞意指± 5.0。(：。此形態提1 了具有-或多個繞射角(2Θ)約為8 6、9〇、η?、Μ 200932729 18.6、21.6、25.2及/或26.9度之繞射峰的xrpd分佈。 於本文中，「約」一詞意指±0.3度。於第4圖中提供了 此形態的XRPD分佈實例。 本發明之另一實施例包含（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 • -6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3·-曱氧基聯苯-4·基）乙氧基）嘧啶 -4-基）笨基）丙酸順丁烯二酸鹽 ((S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -(3'-© methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)pro panoate maleate)的無水與水合形態。 本發明包含了非晶形態與結晶形態兩者之混合物的固 體◊部份這類固體包含結晶（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 _6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3’_甲氧基聯苯_4_基）乙氧基）嘧啶 -4-基）苯基）丙酸或含量為至少約5〇、75、8〇、85、9〇、 95或99重量百分比的其藥學上可接受之鹽類。 ® (S)_2_胺基 _3-(4_(2_胺基-6-((R)-2,2,2-三氟- l-(3，-甲氧 基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶_4_基）苯基）丙酸的結晶鹽可由 * 下列方式製備：加熱含有此化合物與藥學上可接受之酸 • 的溶液；降低所產生之鹽的溶解度；以及單離（isolating) 結晶鹽。於一實施例中，該溶液為THF/水溶液。於一特 疋方法中，THF/水溶液係加熱至約4〇_6〇0(：。接著，藉 由將反溶劑（anti-S0lvent)(例如：乙猜）加人熱溶液中之後 進行冷卻，以產生鹽的結晶。 200932729 治療方法 本發明包含—# 抑制色胺酸羥化酶（TPH)的方法，其包 3使ΤΡΉ與本發明 、 ^ ^ 化合物（即，於此所揭示之化合物） 接觸。於一特定方 . 々去中，TPH為TPH1的同功異構物 (isoform )。於 s 、为—方法中，TPH為TPH2的同功異構 物。在一特定方、; ❹

中’該抑制為體外（ζ·« v/iro)抑制。於 、、中該抑制為體内的（//7 VZ.VO)抑制。 本發明包含治療的方法，用以防止與管理各種由末梢 血’月素調停的疾病與失調，其包含抑制需要這種治療、 預防或管理之病人體内的TPH 1活性。 特定的疾病與失調包含類癌症候群（carcinoid syndrome)與腸胃的疾病與失調。具體的疾病與失調例示 包含（例如：與甲狀腺髓質癌相關的）腹痛、焦慮、類癌 症候群、乳糜濕（celiac disease)、便秘（例如：具有醫原 性因素（iatrogenic cuase)之便秘、與原發性便秘 (idiopathic constipation))、克隆氏症（Crohn's disease)、 沮喪、糖尿病、腹瀉（例如：膽汁酸腹瀉（bile acid diarrhea)、腸毒素誘導分泌型腹丨寫（enterotoxin-induced secretory diarrhea)、具有醫原性因素之腹瀉、原發性腹 渴（例如：原發性分泌型腹》寫（idiopathic secretory diarrhea)、與旅行者腹蕩（traveler's diarrhea))、β區吐、功 200932729 能性腹痛、功能性消化不良、大腸急躁症（irritable bowel syndrome，IBS)、乳糖不耐症（lactose intolerance)、多發 性内分泌腫瘤第一型與第二型（MEN types I and II)、奥 格維氏症候群（Ogilvie’s syndrome)、騰臟性霍亂症 (Pancreatic Cholera Syndrome)、胰臟功能不全（pancreatic insufficiency )、嗜絡細胞瘤（pheochromacytoma)、硬皮 症（scleroderma)、身體化症（somatization disorder)、與卓 ❹ 林格-又麗遜症（Zollinger-Ellison syndrome)。 於本發明之特定的方法中，可達成疾病或失調的治 療、管理及/或預防，同時避免與中樞神經系統（CNS)& 清素含量之改變相關的副作用。前述副作用的例示包含 煩亂焦慮症、沮喪、以及睡眠失調（例如失眠與睡眠障 礙） ©藥物組合物 ' 本發月包含藥物組合物以及含有本發明之固體形態的 • 劑！本發明之藥學組合物與劑型可選擇地包含一或多 ' 藥予上可接受之載體（carriers)或賦形劑（excipients)。 '藥物址合物為適合口服、局部、黏膜式施用（例如， 鼻部、肺部、去λ , 下、陰道、頰内或直腸式）、非腸胃式施 用（例如，古下 下、靜脈内、快速注射（bolus injection)、肌 人内或動脈内）或皮膚渗透式施用於患者的單一單位 12 200932729 (single unit)劑型。劑型的實例包括（但不限於）：藥片 (tablet);糖衣錠（caplet);膠囊（capsule)，例如軟式彈性 凝膠膠囊（soft elastic gelatin capsule);膠囊（cachet);片 劑（troche);錠劑（lozenge);擴散劑（dispersion);栓劑 (suppository);藥膏（ointment);泥罨劑（cataplasm)(糊藥 (poultice));糊劑（paste);藥粉（powder);軟膏（dressing);

乳膏（cream);膏藥（plaster);藥水（溶液）；貼片（patch); 氣霧劑（aerosol)(例如，鼻部喷霧器或吸入器）；凝膠 (gel)’適合口服或黏膜式施用於患者的液體劑型，包括 懸浮劑（例如’水相或非水相液體懸浮劑，水基乳劑 (oil-in-water emulsion)或油液基液體乳劑（water_in_〇u liquid emulsion))、藥水與酏劑（elixir);適合非腸胃式施 用於患者的液體劑型；以及滅菌固體（例如，#晶或非晶 固體）’其可經重新構成以提供適合非腸胃式施用於患者 的液體劑型。 該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜 ㈣心C〇ating)以保護活性成分在胃腸道中不被分解。 於另一例示中’活性成分可以脂質體配方來施用，以保 護活性成分免於酵素的分解、促進其在循環系統内的運 送及/或促進穿透細胞膜至細胞内的有效傳送。 本發明之劑型的成分、外形與類型將取決於其使用而 有所改變例如，用在疾病急性治療之劑型比起用在相 13 200932729 同疾病慢性治療之劑型而言，包含了較大量的一或多種 活性成分。同樣地，非腸胃式劑型比起用於治療相同疾 病之口服劑型而言包含較少量的一或多種活性成分。本 發明包含之特定劑型的這些與其他方面彼此之間有所不 同，且熟悉技術人士可輕易理解之。參閱，例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 1 8 版，Mack Publishing，Easton PA (1990)。 例示 (R)-l-(4-溴笼某）·2.2·2-三禮.乙醇 (R)-l-(4-Brom〇Dhenvl)-2,2.2-trifluoroethan〇n 的製備

此化合物係依據文獻的作法而製備（Ohkuma, ei a/· L Am. Chem. Soc.. 1 20:13529-1 3530 (1 998))。於 1L 高壓容 器中裝填4-溴-三氟苯乙酮 (4-bromo-trifluoroacetophenone)(1，Wilmington PharmaTech，Delaware, 100.0 g，395 mmol)、三級 丁氧基 鉀（potassium tert-butoxide)(以 2-甲基-2-丙醇配製的 1 Μ 溶液，5.0 ml，10.0 mmol，0.025當量數）以及催化劑 [(ira«i)-RuCl2[(i?)-Xyl-P-Phos][(/?)-DIAPEN] (Johnson Matthey，紐澤西州，200. mg，0.16 mmol，0:04% mol)。 14 200932729 將混合物溶於無水2-丙醇（i 75 ml)中，並藉由3次真空> 解凍循環以氬氣沖滌整個容器。接著藉由3次真空-解柬 • 循環·以風氣沖務反應混合。於60 psi的.氫氣壓力下進行 • 反應。在授拌24小時且未再消耗氬氣之後，利用GC-MS 分析測定反應已臻完成（不再有酮類起始物）。將反應容 器的内容物轉移至以MeOH(3 X 20 ml)潤洗的圓底燒 ^ 瓶，且於降低的壓力下進行濃縮，直至不再提取出溶劑 為止。接著將所產生的橘棕色油液溶於庚烷（丨〇〇〇 ml) 中’並以水（2 X 1〇〇 mi)、鹵水（1〇〇瓜丨）清洗，且於硫酸 鈉上乾燥。將Darc0®活性碳（2〇 g)與Hyfl〇@矽藻土g) 加入經乾燥的有機層’並以7〇°C加熱混合物一小時。混 合物在尚熱的情況下進行過濾，以提供淡黃色溶液。在 降低的壓力且加熱50-60。〇的情況下將濾液濃縮，直 ❹ 至不再提取出溶劑為止。將所產生的黃色油液60。(：溫的 庚院（3 50 ml)中，並可於冷卻的同時進行攪拌。隨著溫度 . 冷卻至室溫，開始沉澱出白色固體。在攪拌四小時後， 過遽並乾燥固體’以提供如白色粉末之標題的產物（63.5 g’ 63°/。’ >99°/。鏡像超越值（ee))e 亂卩：56 7〇c。[α] = _3〇」 (cl.09,乙醇）。GC-MS (Cl): ΜΗ+ = 25 5.8. 4 NMR (CDC13) δ 7.58 (m, 2Η), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.00 (m, 1H), 2.62 (d5 J = 4.3 Hz, 1H)° I3CNMR (CDCI3): δ 133.2, 13 2.2, 15 200932729 129.5, 125.7，124.3 (q， J = 282 Hz)，72.6 (q, «/= 32

Hz)。19F NMR (CDC13): δ -78.5 (d, J = 5.6 Hz)。 (5)-1-(4-決笨基）-2,2·2、三I己醇 ((g_hiii4-firq|ff〇phenyl)-2,2.2-trmuorr>fithanol、的盥備 利用與上述例示相似的步驟，使用催化劑 [(iranO-RuCUfi^-Xyl-p.phosj^^-DIAPEN] (Johnson ❹ Matthey，紐澤西州）來製備標題化合物。 〔R)-2,2,2-三氟-1-(對-甲茉基）乙酵 G 这 U-»2,2-Tr_ifluoro-l-(D-t〇ivnethan〇U 的盤備

同樣地，將2,2,2，-三氟-1-(對-甲笨基）乙酮 ❹ （2,2,2，-trifluoro-l-(p-tolyi)ethanone)利用催化劑 似）-RuC12[(及）-Xyl-p-Phos][(i?)-DIAPEN]進行氫 化，以提供標題化合物。m.p.: 44.20C。4 NMR (CDC13): δ 7.38 (d5 J = 6.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 (dq, J} = 6.6 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 2.49 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.42 (s，3H)。 16 200932729 (幻-2,2,2-三氣-1_(對-甲塞基）乙醇 "S、-2 ·2·2-Τι·ίΠιιηΐΌ-υ n-tolvl) ethanol、的髮儀 - 同樣地，利用催化劑 - [(iMW)-RuCl2[(«S)-Xyl-P-Phos][(5>DIAPEN]來製備標題 化合物。 (及>-2,2,2-三氣-1-(3，-甲氣基聯笨-4-基）乙醇 ^ ((Κ1-2,2·2-Τι·ί:Πιιοι^-1 - (3、metho：KvbiDhenvl-4-vl)“hQii 〇Π的數備

在以乙醇（560 ml)配製的（及）-1-(4-溴苯基）-2,2,2-三氟 乙醇（2，69g, 0.27 mol, > 99% ee)、3-甲氧基苯确酸

G (3-methoxy phenylboronic acid)(Matrix * 51 g > 0.34 m〇l » 純度97%)與雙（三苯膦）二氣化鈀 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride)(0.95g, 0.5% mol)之經攪拌溶液中，在氮氣環境下加入以水（14〇 ml)配製的碳酸卸（112 g，0.81 mol)溶液。將所產生的混 合物於75°C下加熱一小時，並以GC_MS或TLC測定是 否已臻完成。在反應混合物冷卻至40oC之後，經由一石夕 藤土塾片（Celite)過滤’並以甲醇（3X 1 〇〇 ml)沖洗。遽液 17 200932729 以1 00 ml水稀釋並濃縮。所產生的漿體溶於7〇〇 ml乙 酸乙S曰中’並以IN風氧化納（2xi〇〇mi)、水（2x!〇〇mi) 以及鹵水（1 X1 〇〇 ml)沖洗。將有機層與活性碳（丨4 g)以及 矽藻土（Hyflo Super Cel )(14 g)於 60。(：下加熱一小時。 此混合物在尚熱的情況下進行過濾，並以乙酸乙酯（丨〇 〇 ml )沖洗’且之後濃縮至聚體。此聚體立即溶於1 %乙酸 乙酯/庚燒（700 ml)中’並授拌四小時。將所產生的衆體 過濾並乾燥，以提供如白色結晶固體般的標題混合物（3, 68 g，89% yield, >99% ee)。 在可替代的結晶方法中’粗產物漿體/固體（丨〇 g)係溶 於MTBE( 10 ml)中並以庚烷（200 ml)稀釋。在降低的壓力 下將溶液濃縮至約70 ml。此混合物係於室溫下擾拌整 晚’且將所產生的漿體進行過濾與乾燥，以提供如白色 結晶固體般的標題化合物（3, 8.8 g)。in.p·: 107.6oC. [α]= -3 1.85 (c 1.067 » 乙醇）。LC-MS (ESI): MH+= 283.1。 NMR (CDC13): δ 7.66 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (t, 7.8 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.82 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.63 (br s, 1H)。13C NMR (CDC13>: δ 160.3, 142.6, 142.2, 133.5, 130.3, 128.3, 127.8, 124.8 (q, J = 282 Hz), 120.1, 113.4, 113.3, 73.0 (q，*/= 32 Hz )，55.7。19F NMR (CDC13): δ -78.3 (d，/ = 6.4 Hz)。殘餘把·’ 11 ppm。C15H13F302 之分 18 200932729 析值（Anal. CalcdV.C, 63.83 ; H，4.64。發現值（found): C, 63.78 ; H，4.60。 (及）-2,1?-三氟-1-(3，-甲氳基聯茉-4-箕）7.气 (IR)-2J.li.I：Irifluoro-l-(3,-methoxvbiphenvl-4-vi^ethan 〇Π的盥備 將配有機械攪拌子、接附至溫度控制器的熱電偶以及 ® 具有氣氣管線之冷凝器的22升圓底燒瓶裝填化合物 2(1.00 kg，1 wt，3.92 mol)與乙醇（4.5 L，4.5 V〇l)。將氮氣 引入混合物10分鐘，並加入（Ph3p)2pdCl2 (12 6 g，〇 〇126 wt，SUem)。接著引入額外的氮氣，且將以水（2 ν〇υ配製 的ΚΑ〇3 (1.63 kg，3當量數）溶液加入。於氬氣環境下 將混合物加熱至75°C，且接著經由蠕動泵（peristaltic pump)，將約20%以乙醇（4.5 V〇l)配製的3_曱氧基苯硼酸 | ’ （3-methoxy phenylboronic acid)(715 g，4.70 mol，1.2 當 量數，Usim)溶液加入。於2〇分鐘後，取得一製程中控 制（in-process control，IPC)樣品，其顯示出硼酸已消耗完 畢。重覆此程序直至加入所有的硼酸為止。在進一步攪 拌20分鐘後，HPLC分析顯示反應已完成。關掉熱源， 且於690C，加入水（3.6 vol)。接著於50〇c下經由一矽藻 土塾片（Celpure P300, 0.15 wt，sigma)，過濾反應混合 物，並以f醇（2 X 2.5 vol)清洗遽餅。在4〇__45。匚經降低 19 200932729 的壓力下’將濾液濃縮至5 vo 1。之後將漿體轉移至一分 液漏斗，並加入MTBE(10 vol)。接著以50%氫氧化鈉溶 液（0.6 vol)清洗混合物。在攪拌之後，進行分層，並以 MTBE(1.5 V〇l)萃取水相。將有機萃取物結合，並以水 (1 vol)續以20°/。氯化鈉水溶液（1 ν〇ι)清洗，以提供119 體積量的有機產物溶液。將溶液轉移至一反應器，由以 MTBE(1 v〇l)配製的Darc〇 G_6〇(〇 3 wt)漿體進行處理， 並加熱至50°C。在90分鐘之後，經由一發蒸土塾片 (Celpure P3 00 (0.15 wt))過濾混合物，並以 μτβε(2 χ 3 ν〇1)清洗。 將濾液（14.8 vol)轉移至一反應器，且在真空下於45〇c 進行蒸餾以移除MTBE。在超過2·5小時的時間讓濾液減 少至6.7體積量，並接著加入庚院（315ν〇ι)。於下 以超過1小時的時間將溶液進一步蒸餾至67的體積 量，且接著加入另外的庚烷（3·15 v〇1)。於55。〇以超過 1 ·5小時的時間將溶液濃縮至6 7的體積量，並接著加入 庚烷（3,15 vol)。立即觀察到沉澱現象，而在真空下於 持續進行蒸館。在2.5小時之後，停止蒸餘（剩下? vol)，關掉熱源，且使批料（batch)冷卻整晚至周圍溫度。 於24°c下過濾批料，並以庚烷（1 5 ν〇ι)清洗。於真空下 以室溫乾燥固體整個週末，以提供799 7 g如白色固體般 的產物 3[產率 72%，>99% (AUC)]。 20 200932729 (Ι?)-2·2·2 -三氣- 氣聯笨-4-基1乙酵 ((R)-2.2.2-TrifIuoro-l-(3，-fluorobiphenvl-4-yl)ethanol) 的製備

與上述步驟相似，由（及）-1-(4-溴苯基）-2,2,2-三氟乙醇 (2)與 3-氟笨基硼酸（3-fluorophenylboronic acid)製備標 題化合物。1H NMR (CDC13): δ 7.62(d，J = 6.0 Hz, 2H)， 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (m，1H)，5.82 (q，J = 5.1 Hz, 1H)。 2·(三級丁氣基羰基^基>3-(4-(三氟甲甚碏醯氣基）苯 某）丙酸（SV甲酯（（S、-Methvl 2-(tert-butoxycarbonylamip〇)-3-(4-(triftu〇romethvlsul fonvioxv^phenvnpropanoate)6¾ ^ ^

此化合物係依據文獻的作法（Shieh，ei a/. /. (：/?_.，1992, 57, 379-3 81)而製備。在以二氯甲炫（1〇〇〇 ml) 配製的 Boc-Tyr-OMe (4, Bachem ’ 加州’ 1〇〇 g，〇 34 m〇1) 21 200932729 與>1-甲.基嗎淋（义11^|1丫1111〇1卩11〇111^)(51§，1.5當量數） 溶液中，在·5至-15〇C下以超過2小時的時間加入三氟 甲基續酸肝（tri flic anhydride) (100g，1.05 當量數）。所 生成的紅色溶液在-l〇°C攪拌10分鐘。HPLC分析顯示起 始物完全消失。反應以10%的檸檬酸（500 ml)終止 (quenched)。先後以 1〇%擰檬酸（500 ml)與水（5〇〇 mi)清 洗有機層。所產生的淺粉色溶液在降低的壓力下濃縮至 200 ml。此產物以乙腈（acetonitrile)(6〇〇 ^1)稀釋，且進 一步濃縮至200 g溶液。此溶液係用於下述步驟中，而 不需進一步純化。估計產率為98%，其係藉由將樣品擠 乾以提供低熔的淡黃固體來估算。LC-MS (ESI):MH+ = 428.0, MNH4+ = 445.0。1h NMR (CDC13) δ 7·16 (m, 4H)， 4.95 (d, 7.1 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.10 (dd，h = 5.7 Hz，J2 = 13.8 Hz，1H), 2.97 (dd，J! = 6.3 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H), 1.3 4 (s, 9H)° 13C NMR (CDC13) δ 172.3, 155.4, 149.0, 137.4, 131.5, 121.7, 119.1 (q, J= 321 Hz), 80.54, 54.62, 52.7, 38.3, 28.6。19F NMR (CDC13) δ -73.4。 22 200932729 三级丁氳基羰基胺基）-3-(4-(4·4·5.5-四甲基 -1、3.2-二氩堋波-2-基）笨基）丙酸 ((SV2-(Tert-butoxvcarbonyIamino)-3-(4-r4.4.5.S-tetra

methvl-1.3.2-dioxaborolan-2-yl)phenvnpr〇Danoic Acid) ’ 的製備

此醋類化合物6係依據文獻的作法（Fir οoznia，eί α厂， 7^/^；^办〇«上6".,1999,4^,213-216)來製備。將雙戊醯

二蝴（Bis(pinacolato)diboron) (90 g，1.1 當量數）、醋酸 鉀（63 g，2當量數）、三環己基膦 (tricyclohexylphosphine)(2.3 g，2.50/〇 mol)和醋酸鈀 (palladium acetate)(0.72 g，1 mol%)混合於乙腈（950 ml) 中，並將產生的混合物於室溫下攪拌5分鐘。加入上述 三氟曱磺酸鹽（triflate)(5)溶液（190 g，0.32 mol)，並將所 生成的混合物於80°C加熱1小時並冷卻。HPLC顯示起 始物完全消耗。反應混合物以碳酸氫鉀水溶液（5 7 g於 475 ml水中）終止，且所生成的混合物則於室溫下攪拌 30分鐘。混合物通過一 2〇μ纖維素墊片過濾，以移除鈀 黑。將有機層的樣品濃縮，並經由管柱層析法純化（梯 度：乙酸乙醋/己烧比為1:1 〇至1 · 4)以提供如透明油液般 23 200932729 的酯類化合物 6。LC-MS (ESI):MH+ = 406.2, MNH4+ = 423.2, M2H+ = 811.5, M2NH4+ = 428.5。NMR (CDC13) δ 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.96 (d5 J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s，12H)。 上述化合物6的有機層與氫氧化經水溶液（23 g溶於 500 mL的水中）於室溫下一同攪拌3〇分鐘。所形成的聚 體其pH值則以6 N的鹽酸調整至約1 〇並過濾。以水（2〇〇 mL)清洗濾餅。將乙腈在降低的壓力下從濾液移除，以提 供水溶液漿體（950 mL ’在蒸餾期間將額外的水加入）。 漿體通過20 μιη纖維素墊片過濾，並以水（2〇〇 mL)清洗。 滤液以MTBE(500 mL)清洗並以700 mL MTBE再稀釋。 混合物以6 N的鹽酸酸化至pH約為4.5。有機層以水（500 mL)清洗，並在降低的壓力下濃縮成如一棕色油液般的標 題產物（7) (206 g ’依據NMR的估計純度有95%產率）》 粗產物可直接用於下述步驟。LC-MS (ESI):MH+ = 392.2, MNH4 = 409.2, M2H+ = 783.4, M2NH4+ = 800.4 ° ^ NMR (CDC13) δ 7.95 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.62 (m5 1H), 3.18 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)° 13C NMR (CDC13) δ 175.8, 155.7, 139.7, 135.4, 129.2, 84.2, 80.5, 54.5, 38.3, 28.7, 25.2 〇 24 200932729 化合物7亦可利用結晶單離出。舉例而言，前述化合 物7的MTBE溶液，係以無水Ν^8〇4乾燥，並在真空下 濃縮至約1.0 vol。將庚烧（2.5 vol)加入，並在真空下濃 , 縮至約1·5νο卜於36〜42°C下緩慢地加入庚烷（42v〇i)， 接著緩慢地冷卻至5〜10。〇將所產生的漿體過濾，以庚 烷清洗，並在真空下於20_30。(：進行乾燥，以提供約76% 產率的產物7。 〇 三級丁氧基幾碁胺皋）·3_(4·(4 4 s s四甲其 U，2-—氣棚喊-2·基）茉盖）丙酵 腿 Ue»：t_:D,utoxycarbony,amt：jL^i4Mmf“q 的替代結晶方< - 在配有機械攪拌子、具有溫度探針之橡膠隔片以及氣 體起泡器的1L加外罩之三頸圓底燒瓶中，裝填含有 5〇.88g化合物7的1〇〇mi 6醇溶液。在氮氣環境下授 拌溶液，並利用乙醇接著以50刎2_丙醇稀釋，且加熱 至〜60 C。之後，加入25〇111]水以達到渾濁點，而將渾 濁溶液維持在〜㈣達75分鐘，續以冷卻至〜咖超過 i.5小時。在45分鐘後’混合物為雙相的（b_as⑷， 並以另外的30 ml2_丙醇稀釋。混合物在氮氣環境下於 1 〇 °C擾拌整晚’並將所產生的白色細粒懸浮液過渡。所 25 200932729 收集的固體以100 ml的9:1水：2-丙醇之溶液清洗，並 在真空中於〜50-60oC下乾燥，以提供39.88g如粉白色粉 末般的化合物7(回收率78%)D將濾液中的固體過濾並乾 燥以提供4.51 g的淺黄色粒狀固體。HPLC指出此物質 大部份為硼酸。

£^).-3-(4-(2-胺某-6-氪嘧啱-4-某）茉基>-2-f三級丁氣某 幾基腔基）丙酸 iLS)-3-(4-(2-Amino-6-chloropvrimidin-4-vnphenvn-2-( tg.rt-butoxycarbonvlamino)propanoic Acid)的製備

將上述粗產物7 (0.32 mol)溶於乙醇（800 ml)中，並將 〇 所產生的溶液在降低的壓力下濃縮至約700 ml且以乙醇 (1300 ml)稀釋。將2-胺基-4,6-二氣嘧啶 (2-amino-4,6-dichloropyrimi(line)(74.g，1.4 當量數）、雙 (二本膦）一氣化把（bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride)(2.3 g，1 mol%)以及碳酸氫鉀水溶液（97 g，3 當ϊ：數，380 ml水）加_入此溶液。將混合.物於75-8〇°c下 加熱2小時，於該時HPLC分析顯示起始物已完全消耗。 在降低的壓力下將乙醇從渡液移除，以提供水聚體（6〇〇 26 200932729 ml ’於蒸餾期間加入額外的水）。將漿體過濾並以2〇0加 的水清洗。濾餅在真空下於50°C進行乾燥，以提供如综 褐色固體般的回收2-胺基-4,6-二氯嘧啶 (2-amino-4,6-dichloropyrimidine)(30 g，原裝填量的 41〇/〇)。4 NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (br s，2H), 6,84 (s， 1H)。13C NMR (DMSO-d6) δ 162.8, 160.9, 107.5。以乙酸 乙酯（400 ml)清洗濾液，並以3:1 THF/MTBE (600 ml)進 行稀釋。將混合物酸化至pH約為3.5。有機層以鹵水（3〇〇 m 1)清洗並經濃縮，以提供如紅色油液般的粗產物8 (1 8 〇 g)。此油液再溶解於THF(300 ml)中，經精緻過濾 (P〇lish-filtered)並以 THF(100 ml)清洗。以異丙醇（400 ml) 稀釋濾液，而混合物常壓蒸餾至約3〇〇 。加入更多異 丙酵（400 ml) ’且持續直至體積達約500 m卜接著將混合 物冷卻超過1小時至45〇c ’並在其以超過1小時冷卻至 室溫之前維持於該狀態2小時。在又過了一小時後，將 裝體過濾，以異丙醇（l5〇ml)清洗，並在真空下於5〇。匸 乾燥，以提供如淡粉紅色固體般的產物8(46.2 g，自 B〇e-Tyr-〇Me，4的產率37%)。純度：由hpLC測得為 93.4 /〇。掌性純度·· >99% “。對所對應的甲基酯衍生物 進仃掌性分析，前述甲基酯衍生物乃利用三甲基矽烷基 重氮甲统而製備。利用分析純樣品係' 以管柱層析法純化 獲得（梯度.f醇/二氯甲烷為1:2〇至HOKUMS (esi) 27 200932729 MH+ = 3 93.1，MH+ + 乙腈=434.1，M2H+ = 785.3。4 NMR (DMSO-d6) δ 12.60 (s，1H), 8.02 (d，/= 8.3 Hz，2H)，7.38 • (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (br s, 2H), 3.09 (dd5

Ji - 4.4 Hz，J2 = 13.5 Hz，1H)，2.91 (dd，h = 10.5 Hz，J2 = 13.8 Hz，1H)，1.32 (s，9H)。13C NMR (DMSO-d6) δ 173.4, 165.8, 163.5, 161.0, 155.4, 141.4, 134.0, 129.4, 126.8, 104.4, 78.0, 54.8, 3 6.2, 28.1。C18H21C1N404 之分析值： ❹ C，55·03 ’ H，5.39 ; N，14.26。發現值：c，54.76 ; H，5.65 ; 前述母液對化合物8之標準溶液的HPLC分析顯示出 額外的38 g產物8(自Boc-Tyr-OMe，4的產率30%)。產 物8亦藉由進一步濃縮母液來部份回收，以提供自

Boc-Tyr-〇Me，4 的 60%總產率。 基）策某、_2·卜纽丁 f早 幾基胺暴）丙酸

Usun)與乙醇（13.6 L， 接附至溫度控制器的熱電偶以及 的22升圓底燒瓶，裝填化合物 、2·胺基 _4,6-二氣嘧啶（712.3 g， 將配有機械攪拌子、接 具有氮氣管線之冷凝器的 7(85〇 g，1 wt, 2.17 mol)、 2 _ 里數，Usun、盘 7. L，16 vol)。將氮氣引入漿 28 200932729 體 ίο 分鐘；接著加入（Ph3)2Pda2 (18 3 g，〇 〇2i wt，strem) 並繼續引入氮氣10分鐘。接著將以水（3.2 L·，3.7 vol)配 製的碳酸氣鉀（783 g，3.6當量數）溶液加至反應器，進而 觀察到氣體放出。將混合物加熱至75ac共達115小時， 之後冷卻至45。(：整晚。於75〇C下9.5小時後HPLC分 析指出仍剩下約3.0%的化合物7(藉由換算）^將反應冷 卻至45°C並攪拌整晚’進而HpLC分析指出剩下4 〇% 的化合物7。 接著在降低的壓力下於45。(：將批料蒸餾超過1 5小時 的時間，以提供4-5 L·的黃色漿體。之後使批料冷卻整 晚。加入水（3 vol)且在加熱至45°C之後，持續蒸餾達1 小時，直至不在收集到蒸餾液。釋放真空，並將水（3 v〇1) 加至批料。在沉澱之後，經由以水（丨v〇1)配製的纖維素 粉（20微米，〇.2 wt.)漿體過濾批料。將水（2 v〇1)加至反 應器中剩餘的固體/漿體’並將其經由燒結玻璃漏斗進行 過濾。之後此濾液進一步經由纖維素墊片過濾，以提供 11.2 L的產物溶液（13.2 vol)。 接著將溶液轉移至含有EtOAc(3_3 vol)的分液漏斗。在 攪拌並進行分離之後’將水相轉移至22-L反應器，且之 後將以 EtOAc(3.5 vol)配製的 PBu3 (212 ml, 0.25 vol， 97%)溶液裝填至反應器中。於5 0°C下加熱溶液達2.5小 時。將另外的EtOAc(3.3 vol)加至反應器，將内容物裝至 29 200932729 分液漏斗，並使兩相分離。將水溶液相裝回分液 漏斗，並以額外的EtOAe(3.3 vol)清洗。將兩相分離，且 . 之後將水溶液相裝至22-L反應器，並加熱至45。〇。將 - 庚烷（5v〇1)加至反應器，將反應器的内容物轉移至分液 漏斗，並使兩相分離。將水溶液相（n 2L，132ν〇ι)裝至 22-L反應器，以水稀釋至14 v〇卜之後將以水（1，丨）配 ❹ 製的DarcoG_60(〇.2 wt)漿體裝至反應器。將混合物加 熱至60〇C，並於6〇〇c攪拌達2小時。將熱源關閉，並 攪拌批料整個週末。經由矽藻土墊片（Celpure p3〇〇印.2 wt，Sigma))過濾批料，並以水（2 χ】2 ν〇ι)清洗。 將配有機械攪拌子、接附至溫度控制器的熱電偶以及 附接至pH計之pH探針的22升圓底燒瓶裝填檸檬酸 027.5 g’ 0.15 wt)與水（2 v〇1)。將溶液加熱至4〇γ ,並 Ο 將'合液的pH値以2 Μ氫氧化鈉溶液調整到4 0。將檸檬 馱（40 wt°/。，2 L)溶液裝至另外的漏斗，並附加至反應 - 器。接著化合物8的鹼性溶液藉由蠕動泵通過在線過濾 . 器（In-llne filter)而轉移至檸檬酸溶液，而値利用40〇/〇 檸檬酸溶液維持在pH4.〇。一旦完成添加，將批料加熱 至60 C ’並攪拌達2小時。之後將批料冷卻整晚，並於 9 C下過濾固體。濾餅以水（2 χ 2 5 丨）清洗並45一5〇〇匸 下乾知24小時’以提供72〇 g純度85 9%(Auc)的化合 物8(產率84%)。 30 200932729 骇棊二氧鳴咬i基）茉某三級丁氣基 幾基按基）丙齡的純化

當如上述進行製備時，標題化合物8一般包含約

6% 二 酸雜質A與約4%胺化產物B。儘管可使用化合物8的粗 產物’但其可使用下述方法進行純化。 $法L於250 ml三頸RB燒瓶加入粗產物8(10.0 g， 25.4 mmol ’ 純度 90% ’ 具有 6% A 與 4% B)、i-PrOH/甲

苯（1:1，80 ml / 80 ml，8x / 8x)與三級丁胺 -bUtylamine)(13_4 ml，5.0當量數）。攪拌所產生的混合 物並以78°C加熱1小時，之後緩慢冷卻至〇<5(：，再授拌 1小時。利用過遽收集固體，以20 ml的i-P_r〇H /甲苯（1:3) 清洗渡餅。於真空下將濾餅乾燥至丨亙重，以提供如淺黃 色固體般所需之化合物8的三級丁胺鹽（88 g，產率 74%，純度 94%，3% A，3% B) » 在25 0 ml三頸RB燒瓶中先後加入8的三級丁胺鹽

(20.0 g，42.9 mmol)與 H20 / THF / 甲苯（4〇〇 ml / 2〇〇 mW 160 ml，20x / l〇x / 8x)。將所產生的混合物加熱至6〇c>c， 31 200932729 並缓慢加入6M HCl，直至混合物的pH值達4.0。將混 合物冷卻至室溫，並將有機層分開。以H2〇(100 ml, 5x) 清洗有機層’並藉由旋轉蒸發將其濃縮至整體體積約i 6〇 ml。利用過濾收集固體，以2〇 甲苯清洗濾餅。於真 空下將濾餅乾燥至恆重，以提供如淺黃色固體般的化合 物 8(15.0 g ’ 產率 89%，純度 94%，3% A，3% B)。 友逢2.-於250 ml三頸RB燒瓶先後加入粗產物8(20.0 g，42.9 mmol，純度 90°/。，具有 ό。/。A 與 4% B)與 THF / 甲苯（200 ml / 160 ml，1 Οχ / 8x)。將所產生的混合物加熱 至60°C達1小時，並冷卻至室溫。利用旋轉蒸發移除 THF至整體體積約1 60 m卜利用過濾收集固體，以2〇 mi 的甲苯清洗濾餅。於真空下將濾餅乾燥至恆重，以提供 如淺黃色固體般的化合物8(11.8g，產率70%，純度 92.8%，6.0% A，1_30/〇 B)。 於250 ml三頸RB燒瓶加入上述化合物8(10.0 g，25 4 111111〇1)與三級丁胺（13.4 1111，5當量數），隨之加入卜1)11〇出 甲苯（1:1，80 ml / 80 ml, 8x / 8x)。將所產生的混合物加 熱至澄清（78°C)達1小時，並緩慢冷卻至〇(>c，再於 授拌1小時。利用過濾收集固體，以2〇 ml的〖ήοη / 甲苯（1.·3)清洗濾餅。於真空下將濾餅乾燥至怪重，以提 供如淺黃色固體般之化合物8的三級丁胺鹽（9 7g，產率 82%，純度 96%，3.3% A，0·6% B)。 32 200932729 在250 ml二頸RB燒瓶中先後加入8的三級丁胺鹽 (20.0 g, 42·9 H20 / THF / 甲苯（400 mi / 20〇 ml / 160ml，20x/10x/8x)。將所產生的混合物加熱至6〇〇c， 並緩慢加入6M HC1，直至混合物的pH值達4 〇。將混 合物冷卻至室温’並將水溶液層分開。以Η2〇(ι 〇〇 mi，5χ) 清洗有機層’並藉由旋轉蒸發將其濃縮至整體體積約l6〇 ml。利用過濾收集固體，以20 ml曱苯清洗濾餅。於真 空下將濾餅乾燥至恆重，以提供如淺黃色固體般的化合 物 8(15.0 g，產率 88% ’ 純度 96%，3.3°/。A，0.5% 。 ^ --·在3升二頸RB燒瓶中先後加入含有〜5〇 g化 合物8的鉀鹽水溶液（90 %，6 % A，4 % B，全部標準化 AUC)與 THF / 甲苯（500 ml / 400 ml，10x / 8x)。將所產生 的混合物加熱至60°C，並緩慢加入6M HC1，直至混合 物的pH值達4.0。將混合物冷卻至室溫，並將水溶液層 分開。以H2〇(250 ml，5x)清洗有機層，並藉由旋轉蒸發 將其漢縮至整體體積約400 ml’以提供於〜甲苯中的 化合物8漿體。 於3升三頸RB燒瓶加入漿體（於8χ甲笨中，4〇〇 ml) 與二級丁胺（67 ml ’5.0當量數），隨之加入ζ·_ρΓ〇Η(4〇〇如 8x)。將所產生的混合物加熱至78cC達1小時，並冷卸 至0°C，再於0°C攪拌1小時。利用過濾收集固體，以 100 ml的LPrOH /曱苯（I:3)清洗濾餅。於真空下將濾餅 33 200932729 乾燥至恆重，以提供如淺黃色固體般之化合物8的三級 丁胺鹽（42.4 g，產率 72%，純度 95%’ 3.2% a，19% B)。 在250 ml三頸RB燒瓶中先後加入8的三級丁腔蜂 • (42·4 g，91.0 mmol)與 H20 / THF / 曱苯（1〇〇0 ml / 5〇〇 ml / 400 ml, 2 0χ / 1〇χ / 8x)。將所產生的混合物加熱至6〇ε)(：， 並缓慢加入6M HC1，直至混合物的pH值達4.0。將混 合物冷卻至室溫。將有機層分開，並以Η2〇€2 50 ml 5 Ο 清洗有機層，並藉由旋轉蒸發將有機溶液濃縮至整體體 積約400 ml。利用過濾收集固體，以100 ml甲笨清洗濾 餅。於真空下將濾餅乾燥至恆重’以提供如淺黃色固體 般的化合物8(3 5.4g，產率89.5%，純度96%，2.9% A， 1·60/〇 B)。 方法4.於試管中加入化合物8(198.6 mg，0.5 mmol) 、與辛可尼丁（ cinchonidine ) (167· 1 mg)，隨之加入乙 腈（7.5 ml)。將所產生的混合物加熱至澄清’並冷卻至室 溫，且再攪拌2小時。利用過濾收集固體，以1 ml MTBE 清洗濾餅。於真空下將濾餅乾燥至恆重，以提供最終產 物（208 mg，產率 68%，純度 92%，4.4% A，1.4% B)。 利用碳睃鉀作爲蛤，李笮俜腹基_6·氣嘧噔 11-_基）苯基）-2-(三級丁氣基辩甚胺某）丙酸_£^1 在配有機械攪拌子、熱控制器的500ml三頸圓底燒瓶 34 200932729 中加入2-胺基·4,6-二氣嘧啶（12 57 g，15當量數）、硼酸 酯（boronate)化合物 7(20·〇〇 g，51 丨 mm〇1)、碳酸鉀 (21.19g，3.0當量數）與乙醇/水（2〇〇nd，體積比5:ι)β攪 拌混合物，並加入催化劑雙（三苯膦）二氣化鈀（359 mg，i mol。/。）。將混合物加熱至8yc，並攪拌達2小時。將反 應冷卻至室溫，並以水（100ml)稀釋。接著在降低的壓力

下將混合物濃縮，以移除大部份的乙醇，並加入i N

NaOH (60 ml)。利用乙酸乙輯（2χ2〇〇加）萃取混合物兩 次，使用1NHC1將水溶液層酸化至pH〜3。利用乙駿乙 酯（分別為200 ml與1〇〇ml)萃取混合物兩次，且將結人 的有機層濃縮’而殘留物則藉由管柱層析法純化。（梯 度：甲醇/二氣甲烷比為1:2〇至1:1〇)’以提供如淺黃色 固體般的化合物8(15.92 g，79¾)。 寿」用⑻2 (一遂織棊胺棊 1-1^3^·二氧硼苯基）丙酸之_，來费t ⑹:?-(_4-(2-胺基^棊）苯基：^三級丁羞 基胺基）丙酸 0

〇

在製備化合物7期Μ 游離酸（free acid)的單離可選擇 35 200932729 陡地省略。因此，由 5·0 g Boc-Tyr-〇Me (4, 17 mmol)所 配製之於100 ml水中的化合物7鋰鹽水溶液係與2_胺基 二氯嘧啶（3.3 g，12當量數）、碳酸氫鉀（5 〇 §，3 田里數）、雙（二苯膦）二氣化鈀（6〇 mg，〇 5 以及

ml乙醇相混。將所產生的混合物於7〇。匸下加熱達$小 時加入另外的2 -胺基-4,6 -二氯哺tr定（n g，〇.4當量 數），並於70〇C下再持續加熱2小時。Ηριχ分析顯示約 94 /〇的轉換率 '在冷卻與過濾之後，立即以分析濾 液，並與化合物8的標準溶液對照。檢測指出於溶液中 含有3.9 g的化合物8(自化合物4的產率59%)。 迴孽鉀作為驗，來製備（SVhM-r2-脸茱·6_氪嘧吩 -4二基）.笔_基）-2-(三級丁氧基羰基胺墓）丙酸的替代方式

蝴酸化合物ll(Ryscor Science，Inc.，北卡羅萊納州， 1.0 g，4·8 mmol)與碳酸鉀（1_32 g，2當量數）係混合於乙 醇水溶液（1 5 ml乙醇與8 ml水）中。將二碳酸二（三級丁 基）西旨（Di-tert-butyldicarbonate)(l .25g，1..2 當量數）一次 加入。於室溫中震盪30分鐘後，HPLC分析顯示起始化 合物11元全消耗。加入2 -胺基-4,6 -二氣哺嘴（1.18 g，i 5 36 200932729 當量數）與催化劑二氣化雙（三笨基膦）鈀 (II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride)(3 4 mg, 1 mol%) ’並將所產生的混合物於65_7〇〇(：加熱3小 時。HPLC分析顯示化合物12完全消耗。在經過濃縮與 過濾、後’對照化合物8之標準溶液，所生成之水溶液的 HPLC分析顯示了 1.26 g的化合物8 (67%產率）。 利用碳睃鉀/碳醆氫鉀作為鯰，盥備（S>-3-M-r2-胺某-6-氣嘧啶-4-基）苯基卜2-(三級丁氣基耧某脖某、丙醴的辞代 方式

❸ 將硼酸化合物HUOgjSmmol)與碳酸氫鉀（I4.4g，3 當量數）混合於乙醇水溶液（250 ml乙醇與50 ml水）中。 將二礙酸二（三級 丁基）酯（Di-tert-butyldicarbonate)(12.5 g，1.2當量數）一次加入。HPLC分析指出於室溫下攪拌 整晚後，並未完全反應。加入碳酸鉀（6.6g，1.0當量數） 與額外的二碳酸二（三級丁基）酯（3.1 g，0.3當量數）。於 室溫下震盪2·5小時後’ HPLC分析顯示起始化合物11 完全消耗。加入2_胺基_4,6_二氯嘧咬（H.Sg’丨.5當量 數）與催化劑二氯化雙（二苯基膦）纪（H) (0.34 g，1 37 200932729 mol%)，並將所產生的混合物於75-80°C加熱2小時。 HPLC分析顯示化合物12的完全消耗。在降低的壓力下 濃縮混合物並過濾、。以乙酸乙S旨（200 ml)清洗遽液，並以 3:1 THF/MTBE (120 ml)稀釋。將此混合物以6 N鹽酸酸 化至pH值約為2.4。以鹵水清洗有機層，並於降低的壓 力下濃縮。於異丙醇中沉澱出殘留物，並將殘留物過濾， 於真空下以50°C乾燥，以提供如米白色固體的化合物 © 8(9.0 g，產率48%)。純度：由HPLC分析為92.9°/。。母 液濃縮產生額外的2.2 g米白粉末（產率12% )。純度：由 HPLC 分析為 93.6%。 38 200932729 iS)-3_(4-(2-胺基-6-(Ύ^η_2·2·2-三氟-l-(3，-甲氧基聯茉 -4-基）己氣基）嘧啶-4-基）装基）-2-(三級丁氡基羰基胺基、 丙酸 ((iS,)-3-(4-(2-Amino-6-(rJg)-2,2.2-trifluoro-l-(3,-methox vbiDhenvl-4-vnethoxv)pvrimidin-4~vI)phenvn-2-ftert-b utoxvcarbonvlamino)Dr〇Danoic Acid)的製備

在配有機械攪拌子、熱控制器的500 ml三頸圓底燒瓶 中加入一氣化合物8 (20.39 g, 51.9 mmol)、醇類3 (17.58 g ’ 1.2 當量數）、碳酸绝（cesiuin carb〇nate)(84.55，5,0 當量數）與二氧陸圜（di〇xane)(2〇5 ml)。將混合物加熱至 100 C，並攪拌1 7小時《將反應冷卻至室溫，並以水（8〇 ml)稀釋。將兩相分開，並收集有機層，且以乙酸乙酯（2〇〇 ml)稀釋，以函水（5〇ml)與lNHCU5〇ml)之混合物沖 洗。濃縮有機層’殘留物則藉由管柱層析法純化（梯度： 曱醇/一氣甲烷比為1:30至1:2〇,與〇 5%醋酸）以提供如 汽^固體的化合物9。此固體則由Et〇H與庚烷再結晶， 、提供2 1.7 8 g淺黃色固體。母液的進一步結晶則提供 2·〇〇 g淺頁色固體（總共23.78 g，產率72%)。利用三甲 39 200932729 基矽烧基重氮甲烷所製備之對應的甲基酯衍生物其掌性 分析顯示出未有可偵測量的非鏡像異構物。LC_mS (ESI): MH+ = 639.2. lU Nmr (DMSO-d6) δ 12.60 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = * 8.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0

Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.75 (s, 2H, 4.15 (m,

1H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (dd, J= 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.89 ❹ （dd, ·/= 13.6, 10.4 Hz, 1H), 1·32 (s, 9H)。13C NMR (DMSO-d6) δ 173.4, 168.4, 166.1, 162.9, 159.7, 155.4, 141.5, 140.8, 134.8, 130.7, 130.0, 129.3, 128.4, 127.2,

126.6, 124.1 (q, J= 281 Hz), 119.1, 113.4, 112.3, 91.3, 78.0, 71.3 (q，J= 30 Hz), 55.1，54.9, 36.2, 28.1。19F NMR (DMSO-d6): δ -74.6 (d，·/= 7.2 Hz)。C33H33F3N406 之分析 値：C，62.06 ; H，5.21 ; N, 8·77。發現値：C, 62.25 ; H， a 5_10 ; N，8.69。 40 200932729 (幻二 1τ·联基基·6_((们_2 2 2·1 金小（3，_ 甲氣 基l·職苯二4_·基）d基j嘧啶_4·基）茉某）而酷

Amrn,o-^(4:J[2.amino_6.((jg^2 2 2 tr.flu〇r〇1(3>

Imethoxybiphenyl-4J：^^eth〇xy^pvi.imidin 4 vnphenvnp ropanoic Acid)的事備

於5 00 ml圓底燒瓶中加入化合物9 (2〇 〇〇 3】 mmol)與THF(100ml)e藉由攪拌讓固體溶解，並緩慢加 入6N鹽酸（100ml)。接著於室溫下攪拌混合物14小時。 以水（100 ml)稀釋反應，並於降低的壓力下將大部份的 THF移除。之後將所產生的水溶液轉移至配有機械搜摔 子、pH計、熱控制器與附加之漏斗的5〇〇m丨三頸圓底 燒瓶。於，0：下’緩慢加入鄕氫氧化納的水溶液直至 PH = 4,之後加入1N氫氧化鈉水溶液直至1?11達6 5。 於歡下再授拌混合物3〇分鐘，藉由過遽收集固體， 且於真空下烘乾，以提供如淺黃色固體的化合物 10(16.30 g，產率 96%)。LC_MS mh+ =别」。4 NMR _SO-d6) δ ⑽（d，j = 8 G 沿，2H)，7 % (d，^ 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 3H)5 7.23 200932729 (m，2H)，δ.% (d，《/= 8.0 Hz, 1H)，6.81 (m，3H)，3.81 (s， 3H)，3·59 (br m，1H)，3.00 (br m, 1H)。13C NMR (DMSO_d6) 169.9’ 168.4，166.1，162,9，159.7，141.5，140.8, 140.8， 140·〇, 134.9, 130.7, 130.0, 129.7, 128.4, 127.2, 126.8， 124Λ J = 281 Hz), 119.1, 113.4, 112.3, 91.2, 71.4 (q, J —30 Hz)，55.1，55.0, 36.5。19F NMR (DMSO-d6): δ -74.6 (d，J = 6.8 Hz)。 ^^^^ -3-(4-(2-胺基·6·((/η·2.2.2-三氟-1-(3’甲 t, 乙氧基）嘧啶-4-基）裳基）丙酸之一鍋法盤借

中裝填化合物3 (8.62 g，>2當量數)、8 (1〇 〇〇 g，25 46 mmol)、四 丁基硫酸氫銨（tetrabutyiamm⑽ bisulfate)(〇.86 g，10 mol%)與碳酸鎚（29 〇4 g，3 $ 當量 數）。加入二氧陸圜（50ml)，並於1〇〇〇CT加熱所產生的 混合物達18小時。肌c分析顯示起始物99%轉換 42 200932729 率。將混合物冷卻至60。(：，並加入水（60 ml)。上層有機 層係以THF(8〇 ml)稀釋、以鹵水（SO ml)清洗、並轉移至 500 ml圓底燒瓶且加入go mi 6 N鹽酸。於室溫下捷掉 混合物達16小時。反應混合物的LC-MS分析顯示中間 產物9完全耗盡。將反應混合物轉移至5 〇 〇 分液漏 斗。以水（2 X 40 ml)清洗圓底燒瓶，且洗蘇液亦被轉移

❹ 至漏斗中。以乙酸乙酯（2 x 100 ml)清洗混合物，收集水 溶液層，並在80 mbar真空下於4〇〇c(浴溫）進行濃縮， 以移除任何剩餘的有機溶劑 '之後將所產生的水溶液轉 移至配有機械攪拌子、？11計、熱控制器與附加之漏斗的 5〇〇〇11三頸圓底燒瓶。於6〇。匚下，緩慢加入5〇%氫氧化 鈉水溶液直至pH=4,之後加入1N氫氧化鈉水溶液直至 pH達6_5。於㈣下再㈣混合物％分鐘，並藉由過 渡收集黃色固體。固體的肌C分析顯示約嫩的純度。 於真空下以㈣乾燥固體整晚，以提供如黃色固體的粗 產物化合物1〇 (9.48 g，整體產率69%)。 將前述固體（9.48 g)轉移至500 ml 1圓底燒瓶，並加入 水（^小於㈣谈⑹加熱混合沁並加人㈣㈣叫 以溶解固體。接著在真空下於8心移除大部份的鞭。 於沉澱物中加入乙腈（8〇 ml)，並於8〇。 、 c攪拌2小時，冷 卻至室溫，且之後於〇。〇樓掉3〇 、 刀鐘。藉由過濾收集固 體，並以水（2 x 50 ml)清洗，以提 供如淺頁色固體般的 43 200932729 化合物10 (8.53 g ’回收率 干 ，整體產率 62°/。）。hplc 分析顯示純度大於99%。 法製備 ί^)-·1Α基-3-(4-(2-整|_6_“及、_2 2丄 1 棊聯苯二^基）乙氧棊）4•基〗芨篡、拓雄^^ Ο Ο 將配有機械擾拌子、接附至溫度控制器的熱電偶以及 具有氮氣管線之冷凝器的22升圓底燒瓶裝填丨，4_二氧陸 園（M-di〇Xane)(4 V〇1) ’ 接著添加 CS2C〇3 (2.03 kg，3.5 當量數）、化合物3(603 g，u當量數）以及四丁基硫酸 氫銨（102.8 g，0.147 Wt)。將漿體緩慢加熱至7〇〇c，且接 著以超過ίο分鐘分三次的方式加入以丨，4-二氧陸圜（15 vol)配製的化合物8 (700.〇g，i 782 m〇1, i wt)襞體。以 1’4-二氧陸圜（0.5 vol)潤洗含有化合物8的燒杯，並加至 反應器。在短暫攪拌15—3〇分鐘後反應變得黏稠，但整 個批料仍可攪拌。將控制器於78〇c加熱整晚，接著於 98°C加熱8小時，之後於85。〇加熱整晚。Ηριχ分析指 出剩下2.1%化合物8。於78〇c下以水（6v〇1)終止反應， 並進一步冷部。於42°C下，將批料轉移至分液漏斗，並 將兩相分開。接著以THF(8 V〇l)稀釋有機相，且以_水 (5 vol)清洗。進行相分離，並以鹵水（5v〇1)清洗有機相。 進行相分離’並將有機相（9.5 L)轉移至22升的反應器。 加入6 N HC1溶液（U.4 ν〇ι)，且於4〇_45σ(：加熱批料2 44 200932729 小時。HPLC分析指出反應完全，並加入Darco G-60 (0.33 wt.)與水（2 vol；^於40°C攪拌批料整個週末，且之後加 熱至60°C。於60°C下反應混合物經由鐵氟龍布（PTFE cloth)過濾’並以水（6 v〇l)潤洗反應器。將潤洗液加熱至 加熱60。〇且通過Darco墊清洗。之後將濾液通過0.3-μιη 在線過據器並以IPAc (10νο1，8·8 vol)清洗兩次。之後使 用20-L的旋轉蒸發器在降低的壓力下於45°C濃縮水溶 液相’直至混合物變得混濁（2 — 3 h)。所收集的蒸餾液體 積約3.3 L。接著將枇料轉移回22升的反應器，並保持 在40°C下整晚。 將批料加熱至60。〇 ’批料因而從混濁變成澄清。在不 同的22升反應器中裝填水（16 v〇1)與85〇/〇磷酸（〇 24 vol) ’並使用50% NaOH溶液（約0.3 vol)將pH値調到 6.5。接著將酸性產物溶液經由蠕動泵轉移至含有pH 6.5 缓衝溶液的反應器，並經由添加50%NaOH(约3.5 vol) 將pH値維持在6與7之間。反應器的溫度維持在55與

65 C之間（2-h加算時間）。一旦完成添加，於6〇__650C 加熱聚體90分鐘，進行過濾，且以水（2 X 6.7 vol)清洗。 濕滤餅於真空洪柏中以5 5。C乾燥3 9小時，以提供6 3 5 g 如黃色固體般的粗產物10 (產率66%)。產物純度為 93.2%(AUC)。 45 200932729 (幻-2 -胺基-3-(4-(2 -胺基- 6- ((j?、-2.2,2 -三氤- 甲氩 基聯笨-4_-基）乙氧基）嘧啶·4_基）茉基）丙酸的迤偌 , 將配有機械攪拌子、接附至溫度控制器的熱電偶以及 - 具有I敗管線之冷凝器的2升圓底燒瓶裝填粗產物jo

(630 g) ’接著加入THF(5 vol)。將漿體加熱至65°C。在 30分鐘之後’加入以IPA(0.47 L，0.746 vol)配製的5-6 N φ HC1溶液’而固體則緩慢溶解。將橘色溶液於65°C加熱 30分鐘，緩慢加入ipa(1〇 v〇l)，溫度則維持在6〇_7〇〇c 之間。一旦完成添加，將混合物授拌分鐘，接著緩慢加 入IPAc(10 vol) ’而溫度則維持在60—70oC。一旦完成添 加’於65°C下攪拌濃稠的漿體1小時，之後冷卻至27〇c 超過4.5小時。過濾固體，並以IPa(2 X 3 vol)清洗。產 物於真空烘箱中以55。(：乾燥15小時，以提供純度 〇 95.0%(AUC)之 630 g 的 10 二鹽酸鹽（diHCl salt)(產率 88%) 〇 將配有機械攪拌子、接附至溫度控制器的熱電偶以及 - 附接至PH計之PH探針的12升圓底燒瓶先後裝填10二 鹽酸鹽（620 g，1 wt)與1 M NaOH水溶液（1〇 ν〇ΐ),將混 合物加熱至40°C，攪拌至所有固體溶解（2小時），且之 後轉移至10升酸瓶（carboy)。以水清洗12升的圓底燒瓶， 且之後將85 %碟酸（12 4 ml，0 ·2 vο 1)與水（1.3 v〇 1)裝填至 46 200932729 反應器。使用50%NaOH(0.24 vol)將pH値調整至6.5， 之後加熱至65°C。將酸瓶中的產物溶液經由蠕動泵轉移 至pH緩衝溶液，並經由添加6 M HC1水溶液（0.67 L)將 pH値維持在6與7之間。一旦完成添加，於6YC加熱 • 漿體3小時，並過濾固體。以水（3 X 5 vol)清洗濾餅，且 之後於真空烘箱中以5 5。C乾燥4 1小時，以提供純度 97.7%(AUC) 473 g如淡黃色固體般的化合物1〇 (產率 ❹ 87%)。 結晶（8)，2-胺基-3，（4-(2-胺篡_6-((1〇_2.2,2-三氣-1-(3，- 甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶-4-臬）笨基）丙酸甲策祷酸 蛰無水物 ((S)^2-amino-3-(4-(2-amin〇-6-((R^-2.2,2-trifltt〇ro-l-(3,

-methoxybiphenyl-4_y"ethoxv、pvrimidin_4_vl)Dhenv"D ropanoate Tosvlate Anhvdrate)的 Μ 備 ρ ' 於 40oC 下將（S)-2-胺基- 3-(4-(2-胺基- 6-((R)-2,2,2-三 - 氟-i-P·-曱氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶-4-基）苯基）丙酸 游離基（free base)(l 1.8g 試料（assay)，22.0 mmol)加至以 THF(35 ml)與水（2.8 ml)所配製的 TsOH.H2O(4.60g， 24.Ommol)溶液。加入乙腈（35 ml)，且使混合物熟成 (aged) ’直至獲得漿體❶以超過一小時的方式緩慢加入更 多乙腈（105 ml)。使混合物於40°C熟成2小時，之後緩 47 200932729 慢冷卻至20°C超過3小時。在20°C熟成5小時後，過 濾混合物，並以ACN/THF/H20(50/10/1 ml)清洗。於真空 烘箱中以40。(：乾燥濾餅並缓慢地以氮氣掠過，以提供楳 % 題化合物。 ψ 結晶（S、-2-胺某-3-(4-(2-胺某-6-((R)-2,2,2-三氟 _M3k 甲氣基聯茉-4-某）乙氳基）嘧啶-4-基）苴某）丙酸甲茉碏玫 鹽單水合物 ❹ ((S)-2-amin〇.3-(4-r2-amino-6-((R)-2.2<2-trifluoro-1-r3t ；methoxybiDhenvl-4-vnethoxv^pvriinidin-4-vl')phenvnp [opanoate Tosvlate Monohvdrate)的製備 於室溫下在500 ml 3-頸RBF中裝填（S)-2·胺基 -3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3·-甲氧基聯苯-4-基） 乙氧基）鳴咬-4-基）笨基）丙酸（zwitterion, 10 g，18.6 〇 mmol)、對甲苯續酸單水合物（p-toluenesulfonic acid monohydrate)(3.94 g，20.4 mmol)、CH3CN(50 ml，5X)與 水（10 ml·，IX)。在和緩迴流下將懸浮液加熱至75DC。之 - 後加入AcOH(20 ml，2X)，以提供澄清的黃色溶液（第一 次的10 ml AcOH已使懸浮液澄清）。於此澄清溶液中加 入CH3CN(60 ml，6X) ’種晶於此刻產生了混濁溶液，之 後加入另外的CH3CN(40 ml，4X)。於80。(：下攪拌所產生 的漿體40分鐘’接著將其在攪拌下冷卻至室溫，再進一

4S 200932729 步攪拌整晚並過濾，且以CH3CN/水（15/1，40 ml, 4X)清 洗。於真空下將濕的淺黃色濾餅以40。(：乾燥整晚，以提 供米白色固體（9.3g，回收率68.6%，藉由釋出4〇分鐘 方法的純度為98.8%，KF = 0.93%)。在以紙覆蓋並靜置 在實驗桌上超過四天後，KF提高至3.262%，而重量提 高至 9.61 g (71%)。 ❹ 鐘晶（S、-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-aR)-2.2.2-三金 _K3f· 甲氣基聯苯·4_基）乙氣基）癌咬-4-基）笨基）丙餘甲策祷酸 鹽二水合物 ££g)-2_amino-3-(4-(2-amino-6，(YR)-2,2.2-frinHnrn_i-(v imethoxvbiphenyl-4-ynethoxv^Pvrimidin-4-vl)ph^nyl)p ropanoate Tosvlate Dihvdrate)^? ^ 將（S)-2-胺基- 3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟 _ι·(3，_ 甲 Ο 氧基聯苯_4-基）乙氧基）嘧咬-4-基）苯基）丙酸（120.〇g， 88 w%，105.6 g 有效量，196 mmol)加至以 THF(240 ml) • 與水（48 ml)之混合物所配製的TsOH.H20(39.8 g，209 ， mmol)溶液。將混合物加熱至5〇〇c以提供均勻溶液 (homogeneous solution)。加入約 12〇 ml ACN/水（12〇〇/6〇 ml)混合物，且以標題化合物（〇63§)對混合物進行種 晶。在以40°C熟成1小時後，獲得良好的漿體。在4〇〇c 以超過3小時的時間緩慢地加入剩下的ACN/水混合物， 49 200932729 並於40 C下讓漿體熟成2小時，之後緩慢冷卻至，並熟 成20°C整晚。以過濾收集固體’並以具〜$ v〇1%水的5/1 ACN/THF溶液（5〇0ml)清洗濾餅。於室溫風乾整晚，可 得138.5 g如白色固體般的產物（99 5 A%，經純度之校正 產率93.4/〇)。於母液與清洗中的損失為& $ %。固體的 KF 為 4.4%。

f 笨基）丙酷麻丁嫌二 酸鹽

rop_anoate Maleate)^ ^ ^ din-4-ynphenvnp 在以1ml曱酵所製備的（δ)·2,胺基_3_(心（2-胺基 三氟·}例氧基聯苯|基)乙氧細唆 I基）笨基）丙酸（13.3mg)溶液中加入順丁稀二酸（η 且之後冷卻至室溫，以 mg)。將混合物加熱至和緩迴流 產生標題化合物。 利申請書）其全文在 上述所有的引證案（例如專利與專 此併入作為參考。 【圖式簡單說明】 50 200932729 本發明部份態樣可參照所附圖式來理解。 第 1 圖為無水（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,.2,2-三 • 敦甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶-4-基）苯基）丙酸 - 甲苯續酸鹽之結晶固體形態的X光繞射分佈。該繞射圖 係利用Rigaku MiniFlex繞射儀（銅Κα輻射）獲得。 第 2 圖為（S)_2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟 φ 甲氧基聯苯-4_基）乙氧基）嘧啶-心基）苯基）丙酸甲 笨續酸鹽單水合物之結晶固體形態的X光繞射分佈。該 繞射圖係利用Bruker D8 Advance繞射儀（銅Κα輻射）獲 得。 第 3 圖為（s)-2-胺基- 3-(4-(2-胺基- 6-(( R)-2,2,2-三氟 甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶-4-基）苯基）丙酸甲 苯磺酸鹽單水合物之結晶固體形態的FT-拉曼光譜。該 • 光譜係利用BrukerRFS100的光譜儀（1064 nm激發）獲 得 〇 • 第 4 圖為（s)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((r)-2,2,2-三氟 . d-O’-甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧唆-4-基）苯基）丙酸甲 苯磺酸鹽二水合物之結晶固體形態的X光繞射分佈。該 繞射圖係利用Rigaku MiniFlex繞射儀（鋼Κα輻射）獲得。 【主要元件符號說明】 51

Claims (1)

1. 200932729 七、申請專利範圍： 1. 一種結晶化合物，其為（S)_2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((11)-2,2,2-三氟-1-(3'-曱氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶 -4- 基 ） 苯 基 ） 丙 酸 ' ((S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3'- methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimi din-4-yl)phenyl)pro panoi.c acid)或其鹽类員。 ❹ 2. —種結晶化合物’其為（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((R)-2,2,2-三氣-1·(3’- f氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘴咬 -4- 基）笨基）丙酸曱 苯績酸鹽 ((S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3'- methoxybiphenyl-4-yl)ethoXy)pyrimidin.4，yi)phenyl)pro panoate tosylate) ° © 3·如申請專利範圍第2項所述之結晶化合物，其為無水 物。 .· ， 4.如申請專利範圍第3項所述之結晶化合物，其具有約 241°C的熔點。 5·如申請專利範圍第3項所 、所述之結晶化合物，其具有一 X光粉末繞射分佈，該：K来扒士 v a a t 九粉末繞射分佈包含一繞射夸 52 200932729 在繞射角（2Θ)約為 3.5、7.0、8.6、10.9、13.5、14.0、15.1、 17·3及/或20.5度中的一或多個之處。 ’ 6.如申請專利範圍第3項所述之結晶化合物，其具有一 * X光粉末繞射分佈，該X光粉末繞射分佈大體上與第1 圖所示者相同。 ❹ 7.如申請專利範圍第2項所述之結晶化合物，其為一水 合物。 8. 如申請專利範圍第7項所述之結晶化合物，其為一單 水合物。 9. 如申請專利範圍第8項所述之結晶化合物，其具有約 221°C的熔點。 10. 如申請專利範圍第8項所述之結晶化合物，其具有 , 一 X光粉末繞射分佈，該X光粉末繞射分佈包含一繞射 峰在繞射角（2Θ)約為 3.6、8.2、8.7、13.1、14.5、17.5、 18.0、19·9及/或21.4度中的一或多個之處。 11 ·如申請專利範圍第8項所述之結晶化合物，其具有 一 X光粉末繞射分佈，該X光粉末繞射分佈大體上與第 2圖所示者相_同。 53 200932729 12.如申請專利 晶化合物，具有_ 圖所示者相同。 軛圍第8項所述之扭 拉曼光譜，兮如° 該拉曼光譜大體上與第3 7項所述之結晶化合物，其為一 13.如申請專利範圍第 二水合物。

   14·如申請專利範圍第 約23 8°C的炫點。 13項所述之結晶化合物，其具有 二如申請專利範圍第13項所述之結晶化合物，其具有 - X光粉末繞射分佈，該χ光粉末繞射分佈包含一繞射 峰在繞射角⑽約為8.6、9.G、172、l7 8、i8 6、2i 6、 25.2及/或26.9度中的一或多個之處。 16. 如申明專利範圍第13項所述之結晶化合物，其具有 一 X光粉末繞射分佈，該χ光粉末繞射分佈大體上與第 4圖所示者相同。 17. —種結晶化合物，其為（s)_2_胺基-3_(4_(2_胺基 -6-((R)-2,2,2-二氟-甲氧基聯苯-4_基）乙氧基）嘧啶 -4-基）苯基）丙酸順 丁烯二酸鹽 ((S)-2-amino-3-(4-(2_amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3'- methoxybiphenyl-4.yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)pro 54 200932729 panoate maleate) ° 18. —種藥物劑型，其.包含申請專利範圍第1項所述之 結晶化合物。 19.申請專利範圍第18項所述之藥物劑型，其中該結晶 化合物為（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,2,2_三氟 ❺ 甲氧基聯笨·4-基）乙氧基）嘧啶-4-基）笨基）丙酸甲 苯磺酸鹽。 2〇.申請專利範圍第1 8項所述之藥物劑型，其中該結晶 化合物為（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟 甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶-4_基）苯基）丙酸順 丁烯二酸鹽。 21. — 種製備（s)_2_胺基 _3_(4_(2_胺基 _6_((R)_2,2,2三氟 甲氧基聯苯_4_基）乙氧基）嘧啶_4_基）苯基）丙酸之 ’結晶鹽的方法，其包含：. 加熱—溶液，該溶液包含（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((R)-2,2’2-三氟-〖-(广甲氧基聯苯_4基）乙氧基）嘧啶 •4-基）苯基）丙酸與—藥學上可接受之酸，以提供一（s)_2_ 胺基-3-(4-(2-胺基_6_((R)_2,2,2_三氟曱氧基聯苯 •4-基）乙氧基）嘧啶基）苯基）丙酸之鹽； 在足以提供⑻-2'胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三 55 200932729 -基）本基）丙酸 溶解度；以及 氟甲氧基聯苯_4_基）乙氧基）鳴咬 之結晶鹽的條件下，降低該溶液中該鹽的 早離該結晶鹽。 其中該溶液包含 22.申請專利範圍第2 1項所述之方法 THF與水。 e 23. f請專利範圍第21項所述之方法，其中該藥學上可 接受之酸為對甲苯續酸（p_toIuenesulf〇nic ac⑷或順丁稀 二酸（maleic acid)。 24. 申請專利範圍第21項所述之方法，其中該鹽之溶解 度係藉由加入反溶劑與冷卻該溶液來降低。 25. 申請專利範圍第24項所述之方法，其中該反溶劑為 ❹ 乙腈。 , 26. 一 種製備結晶（S)-2 -胺基- 3-(4-(2 -胺基- 6-((R)-2,2,2- 三氟d-C3’ -甲氧基聯苯-4-基）乙氧基）嘧啶_4-基）苯基）丙 酸甲苯磺酸鹽的方法，其包含： 加熱一溶液’該溶液包含水、（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺 基-6-((R)-2,2,2 -三氟-曱氧基聯苯_4_基）乙氧基）喊 啶-4-基）苯基）丙酸與對甲笨磺酸單水合物 (p-toluenesulfonic acid monohydrate)； 56 200932729 將一反溶劑加至該溶液，以提供一混合物； 冷卻該混合物；以及 自該混合物單離結晶（S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基 -6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3’ -甲氧基聯笨-4-基）乙氧基密咬 -4 -基）笨基）丙酸甲苯續酸鹽。 ❹ 27.申請專利範圍第26項所述之方法，其中該反溶劑為 乙腈。 28. —種用以治療、預防、或管理由末梢血清素調停的 一疾病或失調的方法，其包含對一需要這種治療、預防 或管理的病人施用一治療上或預防上有效量的結晶 (S)-2_胺基 _3_(4_(2_ 胺基 _6-((幻_2,2,2_三 甲氧基 聯本4基）乙氣基）嘴咬_4_基）苯基）丙酸或其鹽類。 29·申請專利範圍第28項所述之方法，其中該疾病或失 調為類癌症候群（carcin〇id syndr〇me)。 ’其中該疾病或失 30.申請專利範圍第28項所述之方法 調為一腸胃的疾病或失調。 3 1 ·申請專利範圍第30項所述之方法，立中 調為大腸急螺症。 病或失 57