UA75582C2 - Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy] phenyl) propanoic acid, process for preparation thereof and use in medicine (variants) - Google Patents
Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy] phenyl) propanoic acid, process for preparation thereof and use in medicine (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA75582C2 UA75582C2 UA2002053990A UA2002053990A UA75582C2 UA 75582 C2 UA75582 C2 UA 75582C2 UA 2002053990 A UA2002053990 A UA 2002053990A UA 2002053990 A UA2002053990 A UA 2002053990A UA 75582 C2 UA75582 C2 UA 75582C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- ethoxy
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 10
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- BXRXMFJGQDFTTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)=CC1=CC=C(OC)C=C1 BXRXMFJGQDFTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical class CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UYUFINJYHZNLQT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 UYUFINJYHZNLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol Natural products OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBLURUVVHKBIPR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CBLURUVVHKBIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- -1 antihypertensive Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JBPNQKIXZXSSRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)=CC1=CC=C(OC)C=C1 JBPNQKIXZXSSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSRFHWWBKRUKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxyacetate Chemical compound CCOCC(=O)OCC CKSRFHWWBKRUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N octane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCS KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується кристалічної форми сполуки 2 (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл| пропанової кислоти, представленої формулою : ї іх й 4 г |. г М, : тя й 0 . Ж не НВ й -й ня Шо Ж: р й й Я 7 н-. Яй з" Об () с (8) с соThe invention relates to the crystalline form of the compound 2 (5)-2-ethoxy-3-I4-(2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl| of propanoic acid, represented by the formula: и их и 4 g |. r M, : tya and 0 . Ж ne НВ и -й ня Sho Ж: р и и Я 7 n-. Yai z" Ob () s (8) s so
ІС) або її фармацевтично прийнятної солі та сольвату. Винахід також стосується способів лікування одного чи о більше станів хвороби обміну речовин, зокрема таких, що пов'язані із синдромом інсулінорезистентності, їч- застосування кристалічної форми сполуки або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату у виробництві медикаментів терапевтичного призначення при одній чи більше хворобах обміну речовин.IC) or its pharmaceutically acceptable salt and solvate. The invention also relates to methods of treating one or more states of metabolic diseases, in particular those associated with insulin resistance syndrome, which involves the use of a crystalline form of a compound or its pharmaceutically acceptable salt or solvate in the production of therapeutic drugs for one or more metabolic diseases .
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять кристалічну форму сполуки або її « фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, як активний інгредієнт, а також способів виготовлення кристалічної форми сполуки, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату. - с При утворенні лікарських композицій важливо, щоб лікарська речовина мала таку форму, яка б дозволяла ц легке користування та оброблення. Це важливо не тільки з огляду на досягнення життєздатного в промислових "» умовах способу виготовлення, але і з огляду на подальше виготовлення фармацевтичних композицій, що містять активну сполуку.The invention also relates to pharmaceutical compositions that contain a crystalline form of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or solvate as an active ingredient, as well as methods of manufacturing the crystalline form of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or solvate. - c When forming medicinal compositions, it is important that the medicinal substance has such a form that would allow easy use and processing. This is important not only in view of the achievement of a viable manufacturing method under industrial "» conditions, but also in view of the subsequent manufacture of pharmaceutical compositions containing an active compound.
Хімічна стійкість, стійкість твердого стану та час зберігання активних інгредієнтів є також важливими - І факторами. Лікарська речовина та композиції, що її містять, повинні М мати здатність до ефективного с зберігання протягом значного часу, не виявляючи при цьому суттєвої зміни у фізичних та хімічних властивостях активного компоненту (хімічний склад, густина, гігроскопічність та розчинність). с Крім того, важливо одержати препарат у найбільш хімічно чистій формі.Chemical stability, solid state stability and shelf life of active ingredients are also important factors. The medicinal substance and the compositions containing it must have the ability to be effectively stored for a considerable period of time without significant changes in the physical and chemical properties of the active component (chemical composition, density, hygroscopicity and solubility). c In addition, it is important to obtain the drug in the most chemically pure form.
З огляду на це, значні проблеми можуть створити аморфні матеріали. Наприклад, на відміну від бо кристалічного матеріалу, складати рецептуру та працювати з ними звичайно важче через ненадійну розчинність,In view of this, significant problems can be created by amorphous materials. For example, unlike bo crystalline material, it is usually more difficult to formulate and work with them due to unreliable solubility,
Із нестійкість та хімічні домішки.With instability and chemical impurities.
Фахівці зрозуміють, що ця проблема вирішиться, коли можна буде легко одержати стійку кристалічну форму.Those skilled in the art will understand that this problem will be solved when it is possible to easily obtain a stable crystalline form.
Таким чином, бажано, щоб комерційно життєздатні та фармацевтично прийнятні лікарські композиції, поThus, it is desirable that commercially viable and pharmaceutically acceptable medicinal compositions, according to
Можливості, мали суттєво кристалічну, стійку лікарську форму.Possibilities, had a substantially crystalline, stable medicinal form.
Слід зазначити, що не завжди можна дося!ти цієї мети. Дійсно, не можна лише за молекулярною структурою о передбачити кристалічну поведінку структури сполуки, оскільки це можливо тільки емпірично. іме) Сполуку згідно з винаходом призначено для терапевтичного застосування при синдромі інсулінорезистентності, пов'язаному із сукупністю проявів, включно з резистентністю до інсуліну, що 60 супроводжується гіперінсулінемією, можливим цукровим діабетом 2-го типу, артеріальною гіпертензію, центральним (вісцеральним) ожирінням, дисліпідемією у вигляді порушених рівнів ліпопротеїну, які типово характеризуються підвищеною ЛДНГ (ліпопротеїни з дуже низькою густиною) та зменшеною ЛВГ (ліпопротеїни з високою густиною), а також зниженим фібринолізом.It should be noted that it is not always possible to achieve this goal. Indeed, it is not possible to predict the crystalline behavior of the structure of a compound based only on the molecular structure, since this is possible only empirically. име) The compound according to the invention is intended for therapeutic use in the syndrome of insulin resistance associated with a set of manifestations, including insulin resistance accompanied by hyperinsulinemia, possible type 2 diabetes, arterial hypertension, central (visceral) obesity, dyslipidemia in the form of disturbed lipoprotein levels, which are typically characterized by increased LDNH (very low-density lipoproteins) and decreased LDL (high-density lipoproteins), as well as reduced fibrinolysis.
Як показав нещодавній епідеміологічний дослід, особи резистентні до інсуліну зазнають підвищеного ризику 65 серцево-судинних захворювань та смертності особливо ті, хто переніс інфаркт міокарду чи інсульт.As a recent epidemiological study showed, individuals resistant to insulin are at increased risk of 65 cardiovascular diseases and mortality, especially those who have suffered a myocardial infarction or stroke.
Атеросклероз, пов'язаний з цукровим діабетом 2-го типу, виявляється причиною майже 8095 смертей.Atherosclerosis associated with type 2 diabetes is responsible for nearly 8,095 deaths.
Щодо клінічної медицини, тут також усвідомлюють потребу підвищити сприйнятливість інсуліну страждаючими на синдром інсулінорезистентності та, відповідно, ліквідувати дисліпідемію, яку вважають причиною прискореного розвитку атеросклерозу. Проте, сьогодні таке захворювання не є чітко визначеним.As for clinical medicine, they also realize the need to increase insulin sensitivity in people suffering from insulin resistance syndrome and, accordingly, to eliminate dyslipidemia, which is considered the cause of the accelerated development of atherosclerosis. However, today such a disease is not clearly defined.
Цей винахід стосується твердої кристалічної форми сполуки за формулою І. Значні переваги можуть виникнути при виділенні кристалічної форми сполуки формули І, наприклад, при одержанні сполуки таких рівнів чистоти та однорідності, яких вимагають стандарти і таких, що полегшують виготовлення композиції.This invention relates to a solid crystalline form of a compound of formula I. Significant advantages can arise from the isolation of a crystalline form of a compound of formula I, for example, when obtaining a compound of such levels of purity and homogeneity as are required by the standards and such as to facilitate the manufacture of the composition.
Сполуку формули І виділено як тверду кристалічну речовину. Певна кристалічна форма, яку виділено, існує у формі, яка по суті не містить розчиннику (далі "безводна форма"). З іншого боку, сполуку можливо отримати у 70 сольватованій формі, наприклад, гідратованій.The compound of formula I was isolated as a solid crystalline substance. The particular crystalline form that is isolated exists in a form that is essentially solvent-free ("anhydrous form"). On the other hand, it is possible to obtain the compound in a solvated form, for example, hydrated.
Винахід представлено кристалічною формою сполуки І або її сольватом. Варіантом винаходу є кристалічна форма фармацевтично прийнятної солі сполуки І або її сольват.The invention is represented by the crystalline form of compound I or its solvate. A variant of the invention is a crystalline form of a pharmaceutically acceptable salt of compound I or its solvate.
Термін "сольватований" охоплює також "гідратований". Під терміном "кристалічна форма" слід розуміти кожну імовірну кристалічну форму сполуки формули І, бажано у безводній формі.The term "solvated" also includes "hydrated". By the term "crystalline form" should be understood every possible crystalline form of the compound of formula I, preferably in anhydrous form.
Кристалічну форму сполуки формули | можна визначити її точкою плавлення, дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку та дифракцією рентгенівського випромінювання монокристалу.The crystalline form of the compound of the formula | can be determined by its melting point, powder X-ray diffraction, and single crystal X-ray diffraction.
Точка плавлення кристалічної форми сполуки формули І, як правило, залежить від рівня чистоти і може бути визначена відомими традиційними способами, наприклад, диференційною скануючою калориметрією (ДСК).The melting point of the crystalline form of the compound of formula I, as a rule, depends on the level of purity and can be determined by known conventional methods, for example, differential scanning calorimetry (DSC).
Звичайно, безводна форма має точку плавлення від 822С до 922С, наприклад, близько 8520-8990,Of course, the anhydrous form has a melting point between 822C and 922C, for example around 8520-8990,
За дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку, безводна форма має характерні піки високої інтенсивності при 6,2, 4,47 та 4,15 А. Додаткові щодо перших специфічні піки нижчої відносної інтенсивності мають значення 4,69, 3,64, 3,60 та 3,45А.According to powder X-ray diffraction, the anhydrous form has characteristic peaks of high intensity at 6.2, 4.47, and 4.15 A. Additional to the first specific peaks of lower relative intensity have values of 4.69, 3.64, 3.60, and 3.45 A.
Кристалічна форма сполуки формули | може бути одержана з некристалічної форми сполуки формули кристалізацією з відповідного розчиннику (включно з органічними розчинниками, їх водними розчинами та су сумішами) такого як толуол та етилацетат, або суміш таких розчинників, як суміш етанол/вода, ізопропанол/вода чи толуол/ізооктан. Для ініціювання кристалізації може бути необхідне введення кристалічної речовини сполуки о формули І. Кристалізувати сполуку з відповідної системи розчиннику можна перенасичуванням, наприклад, охолодженням, випарюванням розчиннику та/або додаванням антирозчиннику, тобто розчиннику, в якому сполука речовини | розчиняється погано, наприклад, гептан та ізооктан). Температура та час кристалізації Га зо залежать від концентрації сполуки формули І у розчині, від системи розчиннику, яку застосовують та способу кристалізації. соThe crystalline form of the compound of the formula | can be obtained from a non-crystalline form of a compound of the formula by crystallization from a suitable solvent (including organic solvents, their aqueous solutions and co-mixtures) such as toluene and ethyl acetate, or a mixture of such solvents as a mixture of ethanol/water, isopropanol/water or toluene/isooctane. To initiate crystallization, it may be necessary to introduce a crystalline substance of the compound of formula I. The compound can be crystallized from the corresponding solvent system by supersaturation, for example, by cooling, evaporating the solvent and/or adding an antisolvent, i.e., a solvent in which the compound of the substance | poorly soluble, for example, heptane and isooctane). The temperature and time of gas crystallization depend on the concentration of the compound of formula I in the solution, on the solvent system used and the method of crystallization. co
Кристалічну форму сполуки формули І може бути виділено відомими способами, наприклад, декантуванням, ю фільтруванням та центрифугуванням. Кристалічну форму можна висушити.The crystalline form of the compound of formula I can be isolated by known methods, for example, decantation, filtration and centrifugation. The crystalline form can be dried.
Таку саму чи іншу систему розчинників можна застосувати під час перекристалізації з метою зниження вмісту о домішок, наприклад, аморфного матеріалу, хімічних домішок, або, з метою перетворення кристалічної форми на сольватовану/гідратовану або безводну форму.The same or a different solvent system can be used during recrystallization to reduce the content of impurities such as amorphous material, chemical impurities, or to convert the crystalline form to a solvated/hydrated or anhydrous form.
Кристалізацію бажано проводити безпосередньо з реакційного розчину. Кристалізацію також можна проводити з подальшого розчину.Crystallization is preferably carried out directly from the reaction solution. Crystallization can also be carried out from the subsequent solution.
Винахід також стосується способу одержання кристалічної форми сполуки формули І, який полягає в « 70 Кристалізації сполуки формули І. шщ с Термін "безводна форма" не виключає присутності деякої кількості розчиннику, включно з водою, у й кристалічній решітці. Розчинник, включно з водою, може бути за межами кристалічної решітки. «» Винахід стосується також кристалічної форми сполуки формули І, яку описано вище, для застосування у медичній терапії.The invention also relates to the method of obtaining the crystalline form of the compound of formula I, which consists in "70 Crystallization of the compound of formula I. shshc The term "anhydrous form" does not exclude the presence of a certain amount of solvent, including water, in the crystal lattice. The solvent, including water, may be outside the crystal lattice. "" The invention also relates to the crystalline form of the compound of formula I, which is described above, for use in medical therapy.
Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму сполуки формули -і І, яку описано вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм. Кристалічну форму сполуки формули І, яку описано вище, при виготовленні фармацевтичної композиції використовують, поєднуючи іні кристалічну форму сполуки формули І та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія. «сл Композиція може мати форму для перорального уведення, наприклад, таблетки, капсули, розчину у воді чи в олії, суспензії чи емульсії; місцевого призначення, наприклад, крем, мазь, гель, водний чи олійний розчин чи бо суспензія; назального уведення, наприклад, лікарський порошок для вдихання Через ніс, назальний спрей абоAnother object of the invention is a pharmaceutical composition containing a crystalline form of a compound of formula I described above in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The crystalline form of the compound of formula I, which is described above, is used in the manufacture of a pharmaceutical composition by combining the crystalline form of the compound of formula I and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. "sl The composition may have a form for oral administration, for example, a tablet, capsule, solution in water or in oil, suspension or emulsion; for local purpose, for example, cream, ointment, gel, aqueous or oily solution or suspension; nasal administration, for example medicinal powder for inhalation Through the nose, nasal spray or
ГЯ6) краплі; вагінального чи ректального уведення, наприклад, супозиторій; для інгаляційного уведення, наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку, сухого порошку, мікрокристалічної форми чи рідкого аерозолю; сублінгвального чи букального уведення, наприклад, таблетка чи капсула; або парентерального уведення (включно з внутрішньовенним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньосудинним чи інфузією), наприклад, стерильний водяний або олійний розчин, або суспензія. іФ) Взагалі, композицію можна одержати традиційним способом, застосовуючи традиційні ексципієнти. ко Кількість кристалічної форми сполуки формули І, яку описано вище, для поєднання з одним чи кількома ексципієнтами, щоб одержати одноразову дозовану форму, обов'язково буде змінюватися залежно від хворого бо та способу введення.ГЯ6) drops; vaginal or rectal administration, for example, a suppository; for inhalation administration, for example, in the form of fine powder, dry powder, microcrystalline form or liquid aerosol; sublingual or buccal administration, for example, a tablet or capsule; or parenteral administration (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular, or infusion) such as a sterile aqueous or oily solution or suspension. iF) In general, the composition can be prepared in a traditional way, using traditional excipients. The amount of the crystalline form of the compound of formula I described above to be combined with one or more excipients to form a single dosage form will necessarily vary depending on the patient and the route of administration.
Наприклад, композиція призначена для перорального введення людині, як правило, буде містити від 0,001мг до 5Омг активної речовини у поєднанні з відповідною і стандартною кількістю ексципієнтів, масова частка яких може змінюватися від 1095 до 99,999990о від загальної маси композиції.For example, a composition intended for oral administration to a person, as a rule, will contain from 0.001mg to 5Omg of the active substance in combination with an appropriate and standard amount of excipients, the mass fraction of which can vary from 1095 to 99.999990% of the total weight of the composition.
Винахід також стосується застосування кристалічної сполуки згідно з винаходом, яку описано вище, для 65 Виготовлення медикаменту, призначеного для: (І) лікування дисліпідемії;The invention also relates to the use of the crystalline compound according to the invention, which is described above, for the manufacture of a medicament intended for: (I) treatment of dyslipidemia;
(ії) лікування цукрового діабету 2-го типу; (ії) лікування гіперглікемії; (ім) лікування гіперінсулінемії; (М) лікування гіперліпідемії; (мі) лікування артеріальної гіпертензії; та/або (мії) лікування абдомінального ожиріння.(ii) treatment of type 2 diabetes; (ii) treatment of hyperglycemia; (im) treatment of hyperinsulinemia; (M) treatment of hyperlipidemia; (mi) treatment of arterial hypertension; and/or (my) treatment of abdominal obesity.
Винахід також стосується способу одержання ефекту, як описано вище, або лікування хвороби чи розладу, що полягає в уведенні теплокровній тварині, переважно людині, яка потребує такого лікування, ефективної 7/0. Кількості кристалічної форми сполуки формули І, яку описано вище.The invention also relates to a method of obtaining an effect as described above, or treating a disease or disorder, which consists in administering to a warm-blooded animal, preferably a human, in need of such treatment, an effective 7/0. Quantities of the crystalline form of the compound of formula I described above.
Величина дози кристалічної форми сполуки формули І для терапевтичних чи профілактичних цілей безумовно буде змінюватися залежно від типу та складності медичного стану, віку та статі тварини чи пацієнта, які потребують лікування, а також способу уведення, відповідно до відомих правил медицини.The amount of dosage of the crystalline form of the compound of formula I for therapeutic or prophylactic purposes will of course vary depending on the type and complexity of the medical condition, the age and sex of the animal or patient requiring treatment, and the method of administration, in accordance with known principles of medicine.
Відповідні щоденні дози сполук, згідно з винаходом, при терапевтичному лікуванні людей становлять приблизно від 0,001-5Омг/кг маси тіла, найкраще 0,01-10мг/кг маси тіла.Appropriate daily doses of the compounds according to the invention for the therapeutic treatment of humans are approximately 0.001-5 Ω/kg of body weight, preferably 0.01-10 mg/kg of body weight.
Кристалічну форму сполуки формули | можна призначати як єдиний засіб лікування або спільно з такими іншими фармакологічно активними агентами, як протидіабетичний, протигіпертензивний, діуретик чи протигіперліпідемічний.The crystalline form of the compound of the formula | can be prescribed as a single means of treatment or together with other pharmacologically active agents such as antidiabetic, antihypertensive, diuretic or antihyperlipidemic.
Кристалічні форми, одержані згідно з Прикладами, наведеними нижче, виявляли суттєво однакові дифракційну картину рентгенівського випромінювання на порошку та/або термограму диференційної скануючої калориметрії. Порівнюючи відповідні дифракційні картини/термограми (враховуючи допущення на експериментальну помилку) стало очевидним, що було утворено таку саму кристалічну форму. Початкова температура диференційної скануючої калориметрії може варіюватися в межах 59 (наприклад 223), а дистанційні значення дифракційного рентгенівського випромінювання на порошку можуть змінюватися в с межах 5 меншого десяткового розряду.The crystalline forms obtained according to the Examples below exhibited substantially the same X-ray powder diffraction pattern and/or differential scanning calorimetry thermogram. By comparing the corresponding diffraction patterns/thermograms (allowing for experimental error) it became apparent that the same crystalline form was formed. The initial temperature of differential scanning calorimetry can vary within 59 (for example, 223), and the remote values of X-ray diffraction on the powder can vary within 5 smaller decimal places.
Скорочення оAbbreviation of
ЕЮАСс- етилацетатЕУАСс - ethyl acetate
НРІ С- високоефетивна рідинна хроматографіяNRI C - high-performance liquid chromatography
І-'РгОАс- ізопропілацетат ГеI-'PrOAc- isopropyl acetate Ge
ММР- М-метил-2-піролідинонMMP-M-methyl-2-pyrrolidinone
ТНЕ- тетрагідрофуран соTNE- tetrahydrofuran so
Синтез (5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл) етокси) фенілі пропанової кислоти юю 1) Етилу (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропаноат а) Одержання етилу 2-етоксіетаноату оSynthesis of (5)-2-ethoxy-3-I(4-(2--4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy) phenyl propanoic acid 1) Ethyl (5)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl) propanoate a) Production of ethyl 2-ethoxyethanoate o
Розчин 2-хлорооцтової кислоти (50г, 529ммоль, 1,0екв.) у чистому етанолі (11Омл, 2,206.(о06. далі означає ч- еквівалент об'єму) уводили у етанольний розчин етоксиду натрію (494мл, 90г, 1,32ммоль, 2,506.). Протягом уведення температуру підтримували при 15-252С. Після того, як уведення було завершено, температуру підвищували до 502. Реакційну суміш охолодили до 152С після досягнення 29595 конверсії. Потім додавали НСІ « (г) до досягнення рН суміші «1. Коли конверсія досягла 29595, суспензію охолодили до 159 та розчином етоксиду натрію (приблизно 5-2095 від спочатку уведеної кількості) нейтралізували до рН 5-7. Після о) с нейтралізації суспензію охолодилили до 59С та додали етилацетат (150мл, Зоб.). Утворений протягом реакції "з хлорид натрію відфільтрували та промили етилацетатом. Після цього розчин випарили. Максимальна масова " частка етанолу склала 2095. Загальний вихід сполуки складав 5895 від теоретичного (втрати під час випарювання). Хімічна чистота становила 299905. б) Одержання етилу 2-етокси-3-(4-метоксифеніл)пропеноату.A solution of 2-chloroacetic acid (50g, 529mmol, 1.0eq.) in pure ethanol (11Oml, 2.206.(o06. hereinafter means h- volume equivalent)) was introduced into an ethanolic solution of sodium ethoxide (494ml, 90g, 1.32mmol, 2.506.). During the introduction, the temperature was maintained at 15-252 C. After the introduction was completed, the temperature was increased to 502. The reaction mixture was cooled to 152 C after reaching 29595 conversion. Then NCI "(g) was added until the pH of the mixture was reached "1. When the conversion reached 29595, the suspension was cooled to 159 and neutralized with a solution of sodium ethoxide (approximately 5-2095 of the initially introduced amount) to pH 5-7. After o) with neutralization, the suspension was cooled to 59C and ethyl acetate (150 ml, See.) was added. The sodium chloride formed during the reaction was filtered and washed with ethyl acetate. After that, the solution was evaporated. The maximum mass fraction of ethanol was 2095. The total yield of the compound was 5895 of the theoretical (loss during evaporation). Chemical purity was 299905. b) Production of ethyl 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propenoate.
Ш- 4-метоксибензальдегід (100г, 7З4ммоль, 1,О0екв.) та етил 2-екстоксіетаноат (116г, 881ммоль, 1,2екв.) «сл розчиняли у тетрагідрофурані (ббОмл, боб.) в атмосфері азоту. Розчин охолодили до -202С. До одержаного розчину повільно додавали розчин трет-бутоксиду калію (98,8г, ммоль 1,2екв.) у тетрагідрофурані (704мл, і-й 7,106., стосовно трет-бутоксиду калію), підтримуючи температуру нижче -102С. Після того, як додавання було (ее) 50 завершено, реакційну суміш перемішували протягом однієї години при температурі від -159С до -1096, "з Підтримуючи температуру «нбеС, до суспензії додавали льодяну оцтову кислоту (53г, 1,24моль, 1,7екв.). Далі випарювали тетрагідрофуран, доки його не залишилось приблизно 1/3. Додавали толуол (824мл, 8,2406.), а решту тетрагідрофурану випаровували. Воду (200мл, 206.) та метансульфокислоту (5Омл, 0,506.) додавали до 5 суспензії толуолу, щоб одержати шар води, рівень рН якого складав би 2-3. Шар води відділяли. Шар толуолу випарювали, щоб видалити решту води. До розчину толуолу додавали метансульфокислоту (2,11г, 22ммоль,N-4-Methoxybenzaldehyde (100g, 734mmol, 1.00eq.) and ethyl 2-extoxyethanoate (116g, 881mmol, 1.2eq.) were dissolved in tetrahydrofuran (bbOml, b.b.) under a nitrogen atmosphere. The solution was cooled to -202C. A solution of potassium tert-butoxide (98.8 g, mmol 1.2 equiv.) in tetrahydrofuran (704 ml, i.e. 7.106., relative to potassium tert-butoxide) was slowly added to the obtained solution, maintaining the temperature below -102C. After the addition was (ee) 50 complete, the reaction mixture was stirred for one hour at a temperature from -159C to -1096, "with maintaining the temperature "nbeC, to the suspension was added glacial acetic acid (53g, 1.24mol, 1.7eq .). The tetrahydrofuran was then evaporated until about 1/3 remained. Toluene (824 mL, 8.2406.) was added, and the remaining tetrahydrofuran was evaporated. Water (200 mL, 206.) and methanesulfonic acid (50 mL, 0.506.) were added to 5 suspension of toluene to obtain a water layer, the pH of which would be 2-3. The water layer was separated. The toluene layer was evaporated to remove the remaining water. To the toluene solution was added methanesulfonic acid (2.11g, 22mmol,
ГФ) О,ОЗекв.). Розчин толуолу кип'ятили у системі із зворотним холодильником, з насадкою Діна-Старка, доки неGF) O, OZeq.). The toluene solution was refluxed with a Dean-Stark nozzle until
Ге досягали повної конверсії. Розчин охолодили до 259 і промили гідроксидом натрію (водний, 4895) (1,83Гг, 22ммоль, 0,0Зекв.) розбавленим водою (1бмл). Загальний вихід сполуки становив приблизно 5295 від бо теоретичного значення. в) Одержання 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропенової кислоти.Ge achieved full conversion. The solution was cooled to 259 and washed with sodium hydroxide (aq, 4895) (1.83Gg, 22mmol, 0.0Seq) diluted with water (1bml). The total yield of the compound was approximately 5295 of the theoretical value. c) Preparation of 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl) propenoic acid.
Маюон (водний, 48905) (122г, 1,4бммоль, 2,0екв.), воду (244мл, 2,4406.) та ЕЮН (9Омл, 0,906.) уводили у толуольний розчин етил 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропеноату (приблизно 96г, 382ммоль, 0,52екв.). Реакційну суміш підігрівали до 509 та перемішували до повної конверсії. Після завершення реакції шар толуолу 65 відділяли, а шар води промивали толуолом (100мл, 106.). Після відділення толуолу, шар води охолодили до 592 та підкислили концентрованою НС (приблизно 17Змл, 2,1ммоль, 2,9екв.). Додаючи кислоту, температуру підтримували нижче 102С. Етилацетат (10Омл, 106.) додавали до кислої водної суспензії. Після екстрагування фази розділяли. Розчин етилацетату випаровували та додавали толуол (288мл, Зоб.).Mayon (aqueous, 48905) (122 g, 1.4 mmol, 2.0 equiv.), water (244 ml, 2.4406.) and EUN (9 O ml, 0.906.) were added to a toluene solution of ethyl 2-ethoxy-3-(4- methoxyphenyl) propenoate (approximately 96g, 382mmol, 0.52eq). The reaction mixture was heated to 50°C and stirred until complete conversion. After completion of the reaction, the toluene layer 65 was separated, and the water layer was washed with toluene (100 ml, 106.). After separation of toluene, the water layer was cooled to 592 and acidified with concentrated NH (approximately 17 mL, 2.1 mmol, 2.9 eq.). By adding acid, the temperature was maintained below 102C. Ethyl acetate (10 Oml, 106.) was added to the acidic aqueous suspension. After extraction, the phases were separated. The ethyl acetate solution was evaporated and toluene (288 ml, See).
У розчин толуолу вводили затравку 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропенової кислоти та охолоджували до 09б. Після кристалізації матеріал фільтрували. Вологу речовину використовували без сушіння у подальшій операції.A seed of 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propenoic acid was introduced into the toluene solution and cooled to 09b. After crystallization, the material was filtered. The wet substance was used without drying in the subsequent operation.
Загальний вихід сполуки становив приблизно 4295 теоретичного для операцій б) та в) разом. Хімічна чистота становила 99,795. г) Одержання 2-етокси-3-(4-метоскифеніл)пропанової кислоти. 70 Паладій на вугіллі (595, 6095 зволожений водою) (13,2г, 0,26г Ра, 2,44ммоль Ра, 0,0054екв.) додавали до розчину 2-етокси-3-(4-метоскифеніл)упропенової кислоти (100г, 45О0ммоль, 1,0екв.) у етанолі (80Омл, 806.) у азотному середовищі. Потім у посудину вводили водень для досягнення загального тиску 400кПа (4 бара).The total yield of the compound was approximately 4295 theoretical for operations b) and c) combined. Chemical purity was 99.795. d) Preparation of 2-ethoxy-3-(4-methoskyphenyl)propanoic acid. 70 Palladium on carbon (595, 6095 wetted with water) (13.2 g, 0.26 g Ra, 2.44 mmol Ra, 0.0054 equiv.) was added to a solution of 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propenoic acid (100 g, 45O0mmol, 1.0eq.) in ethanol (80Oml, 806.) under nitrogen. Hydrogen was then injected into the vessel to achieve a total pressure of 400 kPa (4 bar).
Гідрування виконували, поки не досягали повної конверсії. Каталізатор відфільтровували, а етанол випарювали у вакуумі. Додавали толуол (500мл, 5об.), а потім випарювали. Залишок розчиняли у толуолі (500мл, Боб.) та 75 випарювали до об'єму 26бО0мл. Розчин підігрівали до 509 та додавали ізооктан (800мл, 806.). Розчин охолоджували до 359С, після чого вводили затравку 2-етокси-3-(4-метоскифеніл) пропанової кислоти.Hydrogenation was carried out until full conversion was achieved. The catalyst was filtered off, and the ethanol was evaporated under vacuum. Toluene (500 ml, 5 vol.) was added, and then evaporated. The residue was dissolved in toluene (500 ml, Bob.) and 75 was evaporated to a volume of 26 bO0 ml. The solution was heated to 50°C and isooctane (800ml, 80°C) was added. The solution was cooled to 359C, after which a seed of 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl) propanoic acid was introduced.
Температуру підтримували при 359 протягом 30 хвилин. Розріджену суспензію охолоджували із швидкістю 1022; на годину до температури 52С, яку підтримували протягом ночі. Після цього кристали відфільтровували та промивали у ізооктані (22Омл, 2,206.). Кристали висушували у вакуумі при температурі 3020.The temperature was maintained at 359 for 30 minutes. The diluted suspension was cooled at a rate of 1022; for an hour to a temperature of 52C, which was maintained overnight. After that, the crystals were filtered and washed in isooctane (22Oml, 2.206.). The crystals were dried in a vacuum at a temperature of 3020.
Вихід даної сполуки становив 8895 від теоретичного. Хімічна чистота становила 99,895. д) Одержання (15)-1-(1-нафтил)-1-етанамонію (25)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропаносату.The yield of this compound was 8895 from the theoretical. Chemical purity was 99.895. e) Preparation of (15)-1-(1-naphthyl)-1-ethanammonium (25)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl) propanoate.
Розчин 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропіонової кислоти (100г, 44бммоль, 1,0екв.) у ізопропілацетаті (200Омл, 2006.) перемішували при 0-59С0 у атмосфері азоту. До одержаного розчину додавали (5)-1-«1-нафтил)етанамін (45,8г, 268ммоль, О0,бекв.). Одержану суспензію підігрівали до 7590-8022, щоб с розчинити усі частинки, отримуючи таким чином розчин. Після цього розчин охолоджували та вводили затравку (3) солі (5)-1-«1--афтил)етиламонію (25)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти. Бажану діастереомеру сіль відбирали фільтруванням. Кристали промивали за допомоги ізопропілацетату.A solution of 2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propionic acid (100g, 44bmmol, 1.0eq.) in isopropyl acetate (200Oml, 2006.) was stirred at 0-59С0 in a nitrogen atmosphere. (5)-1-(1-naphthyl)ethanamine (45.8 g, 268 mmol, O0, equiv.) was added to the obtained solution. The resulting suspension was heated to 7590-8022 to dissolve all the particles, thus obtaining a solution. After that, the solution was cooled and a seed (3) of (5)-1-«1--aphthyl)ethylammonium salt (25)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl) propanoic acid was introduced. The desired diastereomer of the salt was selected by filtration. The crystals were washed with isopropyl acetate.
Одержану сіль (15)-1-"1--афтил)етиламонію (25)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти (б7г, 169ммоль, 1,бекв.) розчиняли нагріванням до 7520-8092 у Ізопропілацетаті (1340мл, 2006.). Одержаний продукт см відбирали фільтруванням, промивали у ізопропілацетаті та висушували у вакуумі при температурі 409С до постійної маси. юThe obtained salt of (15)-1-"1-aphthyl)ethylammonium (25)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid (b7g, 169 mmol, 1.eq.) was dissolved by heating to 7520-8092 in isopropyl acetate (1340ml, 2006). The resulting product was collected by filtration, washed in isopropyl acetate and dried in a vacuum at a temperature of 409C to a constant weight.
Загальний вихід за дві операції кристалізації становив 7495 теоретичного. Хімічна чистота склала »9996.The total output for two crystallization operations was 7495 theoretical. Chemical purity was "9996".
Енантіомерний надлишок становив (виключаючи помилки) 97,890. т) е) Одержання (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти. чнThe enantiomeric excess was (excluding errors) 97.890. t) f) Preparation of (5)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl) propanoic acid. chn
Приготували суспензію солі (15)-1--1--афтил)етиламонію (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти (100г, 253ммоль, 1,Оекв.) у толуолі. Далі, суміш очищали за допомоги Ма ОН (11,1г, 278ммоль, 1,Текв.) у воді (280мл, 5об6.). Верхній шар толуолу, що містить хіральний амін, відділяли. Нижній водний шар промивали ще двома порціями толуолу (280мл, 5о06.). Далі, щоб одержати рН-1, нижній водний шар підкислювали 3795 водним « 70 розчином НОЇ (30г, З04ммоль, 1,2екв.). Водний розчин, що містить (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанову з с кислоту екстрагували двома порціями етилацетату (280мл, 506.). Об'єднаний екстракт промивали однією порцією води (280мл, 5об.). Розчинник заміщували М-метилпіролідоном під зниженим тиском. :з» Маон (гранули) (45,5г, 1,14ммоль, 4,бекв.) та октантіол (129г, 154мл, 884ммоль, З,бекв.) додавали до розчину (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти (приблизно 56,бг, 25Зммоль, 1,Оекв.) УA suspension of (15)-1--1--aphthyl)ethylammonium (5)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid salt (100g, 253mmol, 1.Eq.) in toluene was prepared. Next, the mixture was purified with the help of Ma OH (11.1 g, 278 mmol, 1.Eq.) in water (280 ml, 5 vol.6). The upper layer of toluene containing chiral amine was separated. The lower aqueous layer was washed with two more portions of toluene (280 ml, 5006.). Next, in order to obtain pH-1, the lower aqueous layer was acidified with 3795% aqueous solution of NOI (30 g, 304 mmol, 1.2 equiv.). An aqueous solution containing (5)-2-ethoxy-3-(4-methoxyphenyl) propanoic acid was extracted with two portions of ethyl acetate (280 ml, 506.). The combined extract was washed with one portion of water (280 ml, 5 vol.). The solvent was replaced with M-methylpyrrolidone under reduced pressure. :z» Mahon (granules) (45.5g, 1.14mmol, 4.eq.) and octanethiol (129g, 154ml, 884mmol, 3.eq.) were added to the solution of (5)-2-ethoxy-3-(4 -methoxyphenyl) of propanoic acid (approximately 56.bg, 25Zmmol, 1.Eq.) In
М-метилпіролідоні (68Омл, 1206.) у атмосфері азоту. Реакційну суміш підігрівали до 12023 та підтримували при -І температурі 11590-1252С до завершення реакції, яку визначали високоефективною рідинною хроматографією.M-methylpyrrolidone (68Oml, 1206.) in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated to 12023 and maintained at a temperature of 11590-1252C until the completion of the reaction, which was determined by high-performance liquid chromatography.
Реакційну суміш охолоджували до 602С, а також водою. За допомоги концентрованого НСІ рН доводили до і-й 2-3. Температуру підтримували при 602С -702С. Було утворено два шари, причому верхній містив переважно с октантіол та відповідний метиловий етер (утворений у реакції). Шари розділяли, а шар, який містить воду та со 50 М-метилпіролідон концентрували до 3-4 об'ємів у вакуумі при внутрішній температурі 8020-1002.The reaction mixture was cooled to 602C, as well as with water. With the help of concentrated NSI, the pH was adjusted to 2-3. The temperature was maintained at 602C -702C. Two layers were formed, with the upper one containing predominantly c-octanethiol and the corresponding methyl ether (formed in the reaction). The layers were separated, and the layer containing water and so 50 M-methylpyrrolidone was concentrated to 3-4 volumes in a vacuum at an internal temperature of 8020-1002.
Залишок екстрагували сумішшю НоОС:ЕЮАс. Потім розчин етилацетату три рази промивали 1595 розчиномThe residue was extracted with a mixture of NaOH:EuAc. Then the ethyl acetate solution was washed three times with 1595 solution
Ко) масі.Ko) masses.
Етилацетат випарювали, а залишок застосовували безпосередньо на подальшому етапі або, його також можна викристалізовувати з толуолу, щоб одержати білу тверду речовину.The ethyl acetate was evaporated and the residue was used directly in the next step or, it can also be crystallized from toluene to give a white solid.
Після кристалізації, вихід становив 5295, 9096, застосовуючи лише випарювання. Хімічна чистота становила о 99,895. Енантіомерний надлишок становив (виключаючи помилки) 97,895. є) Одержання етил-(5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропаноату. іме) (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропанову кислоту (874г, 4,1бммоль, 1,0екв.) розчиняли у етилацетаті (1250мл). У цей розчин додавали етанол (З00Омл) та НСІ (3795, водний) (40мл, 0,48ммоль, 0,12екв.). Розчин бо підігрівали до кипіння (приблизно 722), а воду/вбІЮАсС/ЕЮН (2000мл) відганяли. Додавали іншу порцію ЕЮН (2000мл) та ще 2000мл відганяли. Дану процедуру повторювали ще раз. На цьому етапі досягали приблизно 9595 конверсії. Далі, додавали ЕН (99,595, 1000мл) та випарювали. Все це повторювали доки не відбувалась конверсія 297,5905. Потім розчин концентрували до об'єму 1700-2000мл у вакуумі та охолоджували до 2096.After crystallization, the yield was 5295, 9096 using only evaporation. Chemical purity was about 99.895. The enantiomeric excess was (excluding errors) 97.895. g) Preparation of ethyl (5)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl) propanoate. ime) (5)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid (874g, 4.1bmmol, 1.0eq.) was dissolved in ethyl acetate (1250ml). Ethanol (300 Oml) and HCl (3795, aqueous) (40 ml, 0.48 mmol, 0.12 eq.) were added to this solution. The solution was heated to boiling (approximately 722), and the water/vbIIUAsS/EUN (2000 ml) was distilled off. Another portion of EUN (2000 ml) was added and another 2000 ml was driven off. This procedure was repeated one more time. Approximately 9,595 conversions were achieved at this stage. Next, EN (99.595, 1000 ml) was added and evaporated. All this was repeated until the conversion of 297.5905 took place. Then the solution was concentrated to a volume of 1700-2000 ml in a vacuum and cooled to 2096.
Повільно (30-40 хвилин) при інтенсивному перемішуванні до розчину МанСО»з (мас. частка 7906, З500мл) бо додавали розчин етилацетату, що містить етил (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропаноат. Через декілька хвилин відбувалась кристалізація. Слідом за додаванням суспензію охолоджували до 0920-59 та перемішували щонайменше протягом години, підтримуючи таку саму температуру. Кристали відфільтровували та висушували у вакуумі.A solution of ethyl acetate containing ethyl (5)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl) propanoate was added slowly (30-40 minutes) with intensive stirring to the solution of ManSO»z (mass fraction 7906, 3500 ml). After a few minutes, crystallization took place. Following the addition, the suspension was cooled to 0920-59 and stirred for at least an hour, maintaining the same temperature. The crystals were filtered off and dried under vacuum.
Вихід становив приблизно 9395. Хімічна чистота становила 29995. Енантіомерний надлишок становив (виключаючи помилки) 297,8905. 2) 2-(4(метансульфонілоксифеніл)етилметансульфонат 2-(4-гідроксифеніл)етанол (З356г, 2,58ммоль, 1,0екв.) розчинили у метиленхлориді (З3500мл) та триетиламіні (653г,6,44ммоль, 2,5екв.). Суміш охолодили до -202С. Потім додали хлорид метансульфонілу (657г, 5,74мМмоль, 2,2екв.), підтримуючи температуру -2590 - -159С. Коли конверсія досягла 29596, утворену під час реакції сіль 70 Відфільтрували та промили метиленхлоридом (б0Омл). Спочатку органічний шар промили насиченим розчином гідрокарбонату натрію (70Омл) при температурі 202С, а після цього водою (70О0мл). Метиленхлорид випарили та замістили ацетонітрилом. На наступному етапі використовували розчин ацетонітрилу.The yield was approximately 9395. The chemical purity was 29995. The enantiomeric excess was (excluding errors) 297.8905. 2) 2-(4(methanesulfonyloxyphenyl)ethyl methanesulfonate 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol (356 g, 2.58 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in methylene chloride (3500 ml) and triethylamine (653 g, 6.44 mmol, 2.5 equiv.) . The mixture was cooled to -202 C. Methanesulfonyl chloride (657 g, 5.74 mmol, 2.2 eq.) was then added, maintaining the temperature at -2590 to -159 C. When the conversion reached 29596, the salt formed during the reaction 70 was filtered and washed with methylene chloride (b0 O ml) First, the organic layer was washed with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (70Oml) at a temperature of 202C, and then with water (70O0ml). The methylene chloride was evaporated and replaced with acetonitrile. At the next stage, an acetonitrile solution was used.
З) Етил (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|пропаноатC) Ethyl (5)-2-ethoxy-3-(4-(2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl|propanoate
Етил (5)-2-етокси-3-І(І4-гідроксифеніл)иупропаноат (325г, 1,34ммоль, 1,О0екв.) розчинили у ацетонітрилі 75 (2600мл). Коли утворився гомогенний розчин, додали карбонат калію (560г, 4,05ммоль, З,Оекв.) та сульфат магнію (100г, (0,2г/г К»СО»5)). Ацетонітриловий розчин 2-(4-метансульфонілоксифеніл)уетилметансульфонату (загальний об'єм приблизно 205Омл (0,Зг/мл, 2,21ммоль, 1,65бекв.)) влили у реакційну посудину і реакцію суміші вели із зворотним холодильником при температурі 829 протягом 24 годин, інтенсивно перемішуючи і підтримуючи об'єм постійним додаванням порцій ацетонітрилу. Коли конверсія досягла 29595, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Солі, що залишились, відфільтрували та промили ацетонітрилом (800мл).Ethyl (5)-2-ethoxy-3-I(I4-hydroxyphenyl)iopropanoate (325g, 1.34mmol, 1.00eq.) was dissolved in acetonitrile 75 (2600ml). When a homogeneous solution was formed, potassium carbonate (560g, 4.05mmol, 3.Eq.) and magnesium sulfate (100g, (0.2g/g K»CO»5)) were added. An acetonitrile solution of 2-(4-methanesulfonyloxyphenyl)ethyl methanesulfonate (total volume of approximately 205 Oml (0.3 g/ml, 2.21 mmol, 1.65 beq.)) was poured into the reaction vessel and the reaction mixture was refluxed at a temperature of 829 for 24 hours, intensively stirring and maintaining the volume by constantly adding portions of acetonitrile. When the conversion reached 29595, the reaction mixture was cooled to room temperature. The remaining salts were filtered off and washed with acetonitrile (800 mL).
Фільтрат випарили досуха. Залишок використовували на наступному етапі. 4) (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл| пропанова кислотаThe filtrate was evaporated to dryness. The remainder was used in the next step. 4) (5)-2-ethoxy-3-(4-(2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl| propanoic acid
До масла етил (5)-2-етокси-3-І(4--2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл| пропаноату (723г, (71,290 дослід), 1,18ммоль, 1,0екв.) додали тетрагідрофуран (3900мл). Коли утворився гомогенний розчин, додали воду са (900мл). Суміш охолодили до 41020. Через одну годину додали розчин гідроксиду літію (39Омл, 4М, 1,32екв.). (5)To the oil ethyl (5)-2-ethoxy-3-I(4--2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl| of propanoate (723g, (71.290 test), 1.18mmol, 1.0eq.) was added tetrahydrofuran (3900ml). When a homogeneous solution was formed, water (900 ml) was added. The mixture was cooled to 41020. After one hour, lithium hydroxide solution (39Oml, 4M, 1.32 eq.) was added. (5)
Далі температуру підвищували до 3092, реакцію вели при такій температурі протягом 2-3 годин. Коли конверсія досягла 29995, реакцію припиняли. Додавали етилацетат (500мл), а суміш охолодили до кімнатної температури. Розчин перемішували протягом приблизно 30 хвилин та випарювали тетрагідрофуран. Коли приблизно 8095-9095 тетрагідрофурану випарилось, додали воду (1900мл). Випарювання продовжували, поки у с суміші зовсім не залишалось тетрагідрофурану. Далі лужний водний розчин промивали розчином етилацетату со (100Омл, 2х1250мл та 95О0мл). рн водного розчину (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл| пропанової кислоти довели до 2,0-2,5 за юю допомоги НСІ (водний) (550мл, 3,0М). Додали етилацетат (2500мл) та розділили фази. Етилацетатний розчин МУ (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл| пропанової кислоти промили водою (7ООмл), а 3о після розділення випарили досуха. Масло, що залишилась, використовували у подальшій кристалізації. -Then the temperature was raised to 3092, the reaction was carried out at this temperature for 2-3 hours. When the conversion reached 29995, the reaction was stopped. Ethyl acetate (500 ml) was added, and the mixture was cooled to room temperature. The solution was stirred for about 30 minutes and tetrahydrofuran was evaporated. When approximately 8095-9095 of tetrahydrofuran had evaporated, water (1900 ml) was added. Evaporation was continued until no tetrahydrofuran remained in the mixture. Next, the alkaline aqueous solution was washed with a solution of ethyl acetate (100 Oml, 2 x 1250 ml and 9500 ml). pH of an aqueous solution of (5)-2-ethoxy-3-I4-(2--4-methanesulfonyloxyphenylethoxy)phenyl| of propanoic acid was brought to 2.0-2.5 with the help of NSI (aqueous) (550 ml, 3.0 M). Ethyl acetate (2500 mL) was added and the phases were separated. Ethyl acetate solution of MU (5)-2-ethoxy-3-I4-(2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl| of propanoic acid was washed with water (700 ml), and 3 o after separation was evaporated to dryness. The remaining oil was used in further crystallization. -
Кристалізація (5)-2-етокси-3-І(4-(-2--4-метансульФонілоксифеніл)етокси)фенілі пропанової кислотиCrystallization of (5)-2-ethoxy-3-I(4-(-2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl propanoic acid
Сирий матеріал з трьох порцій (5)-2-етокси-3-І4-(-2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл| пропанової кислоти (1871г загальної ваги, 1262г сполуки, З,09ммоль, 1,0екв.), що містить етилацетат (500мл) розчинили у « толуолі (500О0мл) при температурі 509С. Після того, як одержали прозорий розчин, його випарювали, щоб зменшити кількість присутнього етилацетату. Об'єм до випарювання становив 6750мл. Додали ще одну порцію З с толуолу (2500), після додавання об'єм становив 7750мл, випарювання продовжили. Далі до розчину додалиCrude material from three portions of (5)-2-ethoxy-3-I4-(-2--4-methanesulfonyloxyphenylethoxy)phenyl| of propanoic acid (1871 g total weight, 1262 g compound, 3.09 mmol, 1.0 equiv.), containing ethyl acetate (500 ml) was dissolved in toluene (500 O0 ml) at a temperature of 509C. After a clear solution was obtained, it was evaporated to reduce the amount of ethyl acetate present. The volume before evaporation was 6750 ml. Another portion of C toluene (2500) was added, after addition the volume was 7750 ml, evaporation was continued. Then added to the solution
Із» третю порцію толуолу (2500мл), об'єм до додавання становив 63О0Омл, після додавання об'єм становив 8800мл.From the third portion of toluene (2500 ml), the volume before addition was 6300 ml, after addition the volume was 8800 ml.
Випарювання продовжували, доки не утворився непрозорий розчин об'ємом 8200мл. Ізооктан (1000мл) додали до розчину, який був підігрітий до 402С. Кристалізацію розпочинали введенням затравки при 402С. Суміш 75 Інтенсивно перемішували, доки не утворилась суспензія. Інтенсивність змішування підвищили. Суспензію - залишали на ніч для кристалізації. Далі, суспензію фільтрували та промивали толуолом:ізооктаном 5:1 (1800мл). с Після цього, кристали сушили під пониженийм тиском при температурі 4026. сл Перекристалізація (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси) фенілі пропанової кислоти (5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл| пропанову кислоту (1040г (96,495 дослід), (ее) 50 2,45ммоль, 1,0екв.) розчинили у толуолі (7/000мл) при температурі 602. Після того, як одержали прозорийEvaporation was continued until an opaque solution with a volume of 8200 ml was formed. Isooctane (1000ml) was added to the solution, which was heated to 402C. Crystallization was started by introducing the seed at 402C. Mixture 75 was vigorously stirred until a suspension was formed. The mixing intensity was increased. The suspension was left overnight for crystallization. Next, the suspension was filtered and washed with toluene:isooctane 5:1 (1800 mL). After that, the crystals were dried under reduced pressure at a temperature of 4026 °C. -I(4-(2--4-methanesulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl| propanoic acid (1040g (96.495 test), (ee) 50 2.45mmol, 1.0eq.) was dissolved in toluene (7/000ml) at a temperature of 602. After obtaining a clear
КЗ розчин, до нього додали ізооктан (1720мл). Розчин фільтрували крізь силікагель 60. Розчин охолодили від 502С до 459С, при цій температурі відбувалась кристалізація. Суспензію охолодили до 202С. Тверду речовину фільтрували та промивали толуолом:ізооктаном 5:1 (1500мл). Після чого кристали сушили під зниженим тиском вв при температурі 4026.KZ solution, isooctane (1720 ml) was added to it. The solution was filtered through silica gel 60. The solution was cooled from 502С to 459С, at this temperature crystallization took place. The suspension was cooled to 202C. The solid was filtered and washed with toluene:isooctane 5:1 (1500 mL). After that, the crystals were dried under reduced pressure at a temperature of 4026.
Визначення точки плавленняDetermination of melting point
Ф) Диференційну скануючу калориметрію (ДСК) проводили на приладі МешШег 05С820, згідно з традиційними ко способами, наприклад такими, що описано у Ноппе, (.МУ. еї аї. (1996), Оійегепійа! Зсаппіпу Саїогітейгу,F) Differential scanning calorimetry (DSC) was carried out on a Meshsheg 05C820 device, according to traditional methods, such as those described in Noppe, (.MU. ei ai. (1996), Oiyegepiia! Zsappipu Saiogiteigu,
Зргіпдег, Вепіїп. ДСК безводної форми дала ендотерму з екстрапольованим початком плавлення при температурі бо приблизно 872С (приблизно 102Дж/г).Zrhipdeg, Vepiip. DSC of the anhydrous form gave an endotherm with an extrapolated onset of melting at a temperature of about 872C (about 102J/g).
Визначення дифракційної картини рентгенівського випромінювання на порошкуDetermination of the diffraction pattern of X-ray radiation on powder
Дифрактограми рентгенівського випромінювання на порошку визначали застосовуючи рентгендифрактометрX-ray diffractograms on the powder were determined using an X-ray diffractometer
Зіетепз 05000 або/га РПїйїрз Х'Регї МРО. Визначення дифракційної картини рентгенівського випромінювання на порошку виконували на зразках, одержаних традиційними способами, наприклад такими, що описані (у 65 Зіасомалло, С. еї а). (1995), Рипдатепіаізв ої СтгузіаПйодгарпу, Охіога Опімегейу Ргезв; ОепКіп5, К. ТаZietepz 05000 or/ha РПийрз Х'Реги МРО. Determination of the diffraction pattern of X-ray radiation on the powder was performed on samples obtained by traditional methods, for example, those described (in 65 Ziasomallo, S. eyi a). (1995). OepKip5, K. Ta
Зпудег, К.Г. (1996), Іпігодисіоп ою хХ-Кау Ромж/дег Оійтгасіотейгу, дойп УМПеу апа Бопв, Мем/ Могк; Випп, СЛУ.Zpudeg, K.G. (1996). Vipp, SLU.
(1948), Спетіса! Сгузіаодгарпу, Сіагепдоп Ргевзз5, Іопдоп; або Кішд, Н.Р. та АїІехапаег, Г.Е. (1974), Х-Кау рійтасіоп Ргоседигев, дойп УМіеу апа Бопв, Мем/ Хогкі).(1948), Spetis! Sguziaodgarpu, Siagepdop Rgevzz5, Iopdop; or Kishd, N.R. and AiIehapaeg, G.E. (1974), Kh-Kau riytasiop Rgosedigev, doyp UMieu apa Bopv, Mem/ Hogki).
Дифракгограми рентгенівського випромінювання на порошку типового зразка безводної кристалічної форми сполуки формули І зображені на Фіг.1.X-ray diffractograms on the powder of a typical sample of the anhydrous crystalline form of the compound of formula I are shown in Fig.1.
Кристали безводної форми аналізували дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку, одержані результати наведені у вигляді Таблиці 1 (де ВІ - відносна інтенсивність), а також показані на Фіг.1.Anhydrous crystals were analyzed by powder X-ray diffraction, the results obtained are shown in Table 1 (where VI is the relative intensity), and are also shown in Fig.1.
Дифрактограму одержували вимірюванням зі змінними щілинами та без внутрішнього стандарту. Інтенсивність базується на інтенсивності, яку спостерігали при вимірюванні змінних щілини без віднімання фонового 7/0 Випромінювання. Відносна інтенсивність є менш надійною, тому, замість чисельних значень застосовують наступні визначення:The diffractogram was obtained by measuring with variable slits and without an internal standard. The intensity is based on the intensity observed when measuring the slit variables without subtracting the background 7/0 Emission. Relative intensity is less reliable, therefore, instead of numerical values, the following definitions are used:
Фо Відносної Інтенсивності Визначення 25-1400 де (дуже сильна) 10-25 с (сильна) 3-0 сер (середня) 1-3 сл (слабка)Fo Relative Intensity Definition 25-1400 de (very strong) 10-25 s (strong) 3-0 ser (medium) 1-3 sl (weak)
Деякі додаткові слабкі або дуже слабкі піки, виявлені дифрактограмою, на Таблиці 1 не було представлено. рентгенівського випромінювання на порошку для безводної форми кристалічної форми сполуки формули І, показаної на Фіг.1 сSome additional weak or very weak peaks detected by the diffractogram were not presented in Table 1. of X-ray radiation on the powder for the anhydrous form of the crystalline form of the compound of formula I, shown in Fig. 1c
З переметоіА | ВІ переметі | 8 с-пареметвіА ВІ. о в р злв 600250 сл сч зо со ю ю зв м « з зва -; с влас. мес) ;» " Зрозуміло, що д-параметр дифракційних картин рентгенівського випромінювання на порошку будуть дещо змінюватися залежно від того чи іншого приладу, отже не слід сприймати наведені значення як безумовні.With peremetoiA | Ви пемети | 8 s-paremetviA VI. o r r zlv 600250 sl sh zo so yu yu zv m « z zva -; with own month) ;" It is clear that the d-parameter of X-ray diffraction patterns on powder will vary slightly depending on one or another device, so the given values should not be taken as unconditional.
Розумно буде припустити, що кристалічна форма сполуки формули І, яку тут описано, має такі а-значення, що -і знаходяться в межах 45 молодшого десяткового розряду, особливо в межах 42 молодшого десяткового розряду. сл Визначення дифракційної картини рентгенівського випромінювання на окремому кристаліIt is reasonable to assume that the crystalline form of the compound of formula I described herein has α-values such that -i are within the 45 lower decimal place, especially within the 42 lower decimal place. sl Determination of the diffraction pattern of X-ray radiation on a separate crystal
Елементарну комірку визначали згідно з даними рентгенівського випромінювання на окремому кристалі 1 безводної форми. Вона виявилася орторомбічною з Р2 42424 симетрією, 7-4, та мала наступні показники: со 20 ахб,762 А, р-14,426 А, с-24,785 А, д-р-у-909 та М-2060,2 АЗ,The elementary cell was determined according to X-ray data on a separate crystal 1 of the anhydrous form. It turned out to be orthorhombic with Р2 42424 symmetry, 7-4, and had the following indicators: со 20 ахб,762 А, р-14,426 А, с-24,785 А, dr-у-909 and M-2060,2 АЗ,
Ко)Co.)
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9904416A SE9904416D0 (en) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Crystalline form |
PCT/SE2000/002384 WO2001040171A1 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75582C2 true UA75582C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=20417981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002053990A UA75582C2 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-29 | Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy] phenyl) propanoic acid, process for preparation thereof and use in medicine (variants) |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
SE (1) | SE9904416D0 (en) |
UA (1) | UA75582C2 (en) |
ZA (1) | ZA200203706B (en) |
-
1999
- 1999-12-03 SE SE9904416A patent/SE9904416D0/en unknown
-
2000
- 2000-11-29 UA UA2002053990A patent/UA75582C2/en unknown
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203706A patent/ZA200203706B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200203706B (en) | 2003-10-29 |
SE9904416D0 (en) | 1999-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104583196B (en) | The method that 1,4-dibasic pyridazine analog and treatment lack relevant disease to SMN | |
JP2007302658A (en) | POLYMORPHIC FORM AND NEW CRYSTAL FORM AND AMORPHOUS FORM OF IMATINIB MESYLATE, AND METHOD FOR PREPARING FORMalpha | |
RU2268880C2 (en) | Crystalline form of (s)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanoic acid | |
JP2024105460A (en) | Solid form of 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile | |
TW201408661A (en) | Solid forms of an antiviral compound | |
TWI594975B (en) | Compound having di-carboxylic moiety | |
TW201040161A (en) | Crystalline polymorphic form 631 | |
EP3303306A1 (en) | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor | |
JP6275644B2 (en) | N- [2-({2-[(2S) -2-cyanopyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl} amino) -2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6 -Carboxamide crystals | |
CN112759545B (en) | 3- (dimethylamino methyl) piperidine-4-alcohol derivative and preparation method and pharmaceutical application thereof | |
EP2394988A1 (en) | Substituted acylguanidine derivative | |
KR100419404B1 (en) | Vitreous form of known bradykinin antagonist | |
CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
CA2433190C (en) | Amlodipine hemimaleate | |
UA75582C2 (en) | Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy] phenyl) propanoic acid, process for preparation thereof and use in medicine (variants) | |
WO2022068815A1 (en) | Fxr small-molecule agonist, and preparation method therefor and use thereof | |
CA3211395A1 (en) | Compositions of essentially pure form iv of n-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and uses thereof | |
JP7517705B2 (en) | Salts and crystalline forms of furopyrimidine compounds and their medical uses | |
WO2024114730A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of cancer | |
RU2802964C2 (en) | Solid forms of 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridine-2-il)-n-benzylacetamide | |
RU2822288C2 (en) | Addition salt of the s1p1 receptor agonist and its crystalline form and pharmaceutical composition based on it | |
RU2242472C1 (en) | N-(5-cyclopropyl-1-quinoline-5-yl-1h-pyrazole-4-carbonyl)guanidine ethanolates, method for their preparing, pharmaceutical composition based on these compounds and method for preparing n-(5-cyclopropyl-1-quinoline-5-yl-1h-pyrazole-4-carbonyl)guanidine mesylate salt | |
JP2019116445A (en) | Crystal form of sulfonamide compound | |
SI21067A2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
JPH05221917A (en) | Bis@(3754/24)4-alkoxyphenyl)ethylene derivative |