UA75582C2 - Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy] phenyl) propanoic acid, process for preparation thereof and use in medicine (variants) - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується кристалічної форми сполуки 2 (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл| пропанової кислоти, представленої формулою : ї іх й 4 г |. г М, : тя й 0 . Ж не НВ й -й ня Шо Ж: р й й Я 7 н-. Яй з" Об () с (8) с со

ІС) або її фармацевтично прийнятної солі та сольвату. Винахід також стосується способів лікування одного чи о більше станів хвороби обміну речовин, зокрема таких, що пов'язані із синдромом інсулінорезистентності, їч- застосування кристалічної форми сполуки або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату у виробництві медикаментів терапевтичного призначення при одній чи більше хворобах обміну речовин.

Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять кристалічну форму сполуки або її « фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, як активний інгредієнт, а також способів виготовлення кристалічної форми сполуки, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату. - с При утворенні лікарських композицій важливо, щоб лікарська речовина мала таку форму, яка б дозволяла ц легке користування та оброблення. Це важливо не тільки з огляду на досягнення життєздатного в промислових "» умовах способу виготовлення, але і з огляду на подальше виготовлення фармацевтичних композицій, що містять активну сполуку.

Хімічна стійкість, стійкість твердого стану та час зберігання активних інгредієнтів є також важливими - І факторами. Лікарська речовина та композиції, що її містять, повинні М мати здатність до ефективного с зберігання протягом значного часу, не виявляючи при цьому суттєвої зміни у фізичних та хімічних властивостях активного компоненту (хімічний склад, густина, гігроскопічність та розчинність). с Крім того, важливо одержати препарат у найбільш хімічно чистій формі.

З огляду на це, значні проблеми можуть створити аморфні матеріали. Наприклад, на відміну від бо кристалічного матеріалу, складати рецептуру та працювати з ними звичайно важче через ненадійну розчинність,

Із нестійкість та хімічні домішки.

Фахівці зрозуміють, що ця проблема вирішиться, коли можна буде легко одержати стійку кристалічну форму.

Таким чином, бажано, щоб комерційно життєздатні та фармацевтично прийнятні лікарські композиції, по

Можливості, мали суттєво кристалічну, стійку лікарську форму.

Слід зазначити, що не завжди можна дося!ти цієї мети. Дійсно, не можна лише за молекулярною структурою о передбачити кристалічну поведінку структури сполуки, оскільки це можливо тільки емпірично. іме) Сполуку згідно з винаходом призначено для терапевтичного застосування при синдромі інсулінорезистентності, пов'язаному із сукупністю проявів, включно з резистентністю до інсуліну, що 60 супроводжується гіперінсулінемією, можливим цукровим діабетом 2-го типу, артеріальною гіпертензію, центральним (вісцеральним) ожирінням, дисліпідемією у вигляді порушених рівнів ліпопротеїну, які типово характеризуються підвищеною ЛДНГ (ліпопротеїни з дуже низькою густиною) та зменшеною ЛВГ (ліпопротеїни з високою густиною), а також зниженим фібринолізом.

Як показав нещодавній епідеміологічний дослід, особи резистентні до інсуліну зазнають підвищеного ризику 65 серцево-судинних захворювань та смертності особливо ті, хто переніс інфаркт міокарду чи інсульт.

Атеросклероз, пов'язаний з цукровим діабетом 2-го типу, виявляється причиною майже 8095 смертей.

Щодо клінічної медицини, тут також усвідомлюють потребу підвищити сприйнятливість інсуліну страждаючими на синдром інсулінорезистентності та, відповідно, ліквідувати дисліпідемію, яку вважають причиною прискореного розвитку атеросклерозу. Проте, сьогодні таке захворювання не є чітко визначеним.

Цей винахід стосується твердої кристалічної форми сполуки за формулою І. Значні переваги можуть виникнути при виділенні кристалічної форми сполуки формули І, наприклад, при одержанні сполуки таких рівнів чистоти та однорідності, яких вимагають стандарти і таких, що полегшують виготовлення композиції.

Сполуку формули І виділено як тверду кристалічну речовину. Певна кристалічна форма, яку виділено, існує у формі, яка по суті не містить розчиннику (далі "безводна форма"). З іншого боку, сполуку можливо отримати у 70 сольватованій формі, наприклад, гідратованій.

Винахід представлено кристалічною формою сполуки І або її сольватом. Варіантом винаходу є кристалічна форма фармацевтично прийнятної солі сполуки І або її сольват.

Термін "сольватований" охоплює також "гідратований". Під терміном "кристалічна форма" слід розуміти кожну імовірну кристалічну форму сполуки формули І, бажано у безводній формі.

Кристалічну форму сполуки формули | можна визначити її точкою плавлення, дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку та дифракцією рентгенівського випромінювання монокристалу.

Точка плавлення кристалічної форми сполуки формули І, як правило, залежить від рівня чистоти і може бути визначена відомими традиційними способами, наприклад, диференційною скануючою калориметрією (ДСК).

Звичайно, безводна форма має точку плавлення від 822С до 922С, наприклад, близько 8520-8990,

За дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку, безводна форма має характерні піки високої інтенсивності при 6,2, 4,47 та 4,15 А. Додаткові щодо перших специфічні піки нижчої відносної інтенсивності мають значення 4,69, 3,64, 3,60 та 3,45А.

Кристалічна форма сполуки формули | може бути одержана з некристалічної форми сполуки формули кристалізацією з відповідного розчиннику (включно з органічними розчинниками, їх водними розчинами та су сумішами) такого як толуол та етилацетат, або суміш таких розчинників, як суміш етанол/вода, ізопропанол/вода чи толуол/ізооктан. Для ініціювання кристалізації може бути необхідне введення кристалічної речовини сполуки о формули І. Кристалізувати сполуку з відповідної системи розчиннику можна перенасичуванням, наприклад, охолодженням, випарюванням розчиннику та/або додаванням антирозчиннику, тобто розчиннику, в якому сполука речовини | розчиняється погано, наприклад, гептан та ізооктан). Температура та час кристалізації Га зо залежать від концентрації сполуки формули І у розчині, від системи розчиннику, яку застосовують та способу кристалізації. со

Кристалічну форму сполуки формули І може бути виділено відомими способами, наприклад, декантуванням, ю фільтруванням та центрифугуванням. Кристалічну форму можна висушити.

Таку саму чи іншу систему розчинників можна застосувати під час перекристалізації з метою зниження вмісту о домішок, наприклад, аморфного матеріалу, хімічних домішок, або, з метою перетворення кристалічної форми на сольватовану/гідратовану або безводну форму.

Кристалізацію бажано проводити безпосередньо з реакційного розчину. Кристалізацію також можна проводити з подальшого розчину.

Винахід також стосується способу одержання кристалічної форми сполуки формули І, який полягає в « 70 Кристалізації сполуки формули І. шщ с Термін "безводна форма" не виключає присутності деякої кількості розчиннику, включно з водою, у й кристалічній решітці. Розчинник, включно з водою, може бути за межами кристалічної решітки. «» Винахід стосується також кристалічної форми сполуки формули І, яку описано вище, для застосування у медичній терапії.

Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму сполуки формули -і І, яку описано вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм. Кристалічну форму сполуки формули І, яку описано вище, при виготовленні фармацевтичної композиції використовують, поєднуючи іні кристалічну форму сполуки формули І та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія. «сл Композиція може мати форму для перорального уведення, наприклад, таблетки, капсули, розчину у воді чи в олії, суспензії чи емульсії; місцевого призначення, наприклад, крем, мазь, гель, водний чи олійний розчин чи бо суспензія; назального уведення, наприклад, лікарський порошок для вдихання Через ніс, назальний спрей або

ГЯ6) краплі; вагінального чи ректального уведення, наприклад, супозиторій; для інгаляційного уведення, наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку, сухого порошку, мікрокристалічної форми чи рідкого аерозолю; сублінгвального чи букального уведення, наприклад, таблетка чи капсула; або парентерального уведення (включно з внутрішньовенним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньосудинним чи інфузією), наприклад, стерильний водяний або олійний розчин, або суспензія. іФ) Взагалі, композицію можна одержати традиційним способом, застосовуючи традиційні ексципієнти. ко Кількість кристалічної форми сполуки формули І, яку описано вище, для поєднання з одним чи кількома ексципієнтами, щоб одержати одноразову дозовану форму, обов'язково буде змінюватися залежно від хворого бо та способу введення.

Наприклад, композиція призначена для перорального введення людині, як правило, буде містити від 0,001мг до 5Омг активної речовини у поєднанні з відповідною і стандартною кількістю ексципієнтів, масова частка яких може змінюватися від 1095 до 99,999990о від загальної маси композиції.

Винахід також стосується застосування кристалічної сполуки згідно з винаходом, яку описано вище, для 65 Виготовлення медикаменту, призначеного для: (І) лікування дисліпідемії;

(ії) лікування цукрового діабету 2-го типу; (ії) лікування гіперглікемії; (ім) лікування гіперінсулінемії; (М) лікування гіперліпідемії; (мі) лікування артеріальної гіпертензії; та/або (мії) лікування абдомінального ожиріння.

Винахід також стосується способу одержання ефекту, як описано вище, або лікування хвороби чи розладу, що полягає в уведенні теплокровній тварині, переважно людині, яка потребує такого лікування, ефективної 7/0. Кількості кристалічної форми сполуки формули І, яку описано вище.

Величина дози кристалічної форми сполуки формули І для терапевтичних чи профілактичних цілей безумовно буде змінюватися залежно від типу та складності медичного стану, віку та статі тварини чи пацієнта, які потребують лікування, а також способу уведення, відповідно до відомих правил медицини.

Відповідні щоденні дози сполук, згідно з винаходом, при терапевтичному лікуванні людей становлять приблизно від 0,001-5Омг/кг маси тіла, найкраще 0,01-10мг/кг маси тіла.

Кристалічну форму сполуки формули | можна призначати як єдиний засіб лікування або спільно з такими іншими фармакологічно активними агентами, як протидіабетичний, протигіпертензивний, діуретик чи протигіперліпідемічний.

Кристалічні форми, одержані згідно з Прикладами, наведеними нижче, виявляли суттєво однакові дифракційну картину рентгенівського випромінювання на порошку та/або термограму диференційної скануючої калориметрії. Порівнюючи відповідні дифракційні картини/термограми (враховуючи допущення на експериментальну помилку) стало очевидним, що було утворено таку саму кристалічну форму. Початкова температура диференційної скануючої калориметрії може варіюватися в межах 59 (наприклад 223), а дистанційні значення дифракційного рентгенівського випромінювання на порошку можуть змінюватися в с межах 5 меншого десяткового розряду.

Скорочення о

ЕЮАСс- етилацетат

НРІ С- високоефетивна рідинна хроматографія

І-'РгОАс- ізопропілацетат Ге

ММР- М-метил-2-піролідинон

ТНЕ- тетрагідрофуран со

Синтез (5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл) етокси) фенілі пропанової кислоти юю 1) Етилу (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропаноат а) Одержання етилу 2-етоксіетаноату о

Розчин 2-хлорооцтової кислоти (50г, 529ммоль, 1,0екв.) у чистому етанолі (11Омл, 2,206.(о06. далі означає ч- еквівалент об'єму) уводили у етанольний розчин етоксиду натрію (494мл, 90г, 1,32ммоль, 2,506.). Протягом уведення температуру підтримували при 15-252С. Після того, як уведення було завершено, температуру підвищували до 502. Реакційну суміш охолодили до 152С після досягнення 29595 конверсії. Потім додавали НСІ « (г) до досягнення рН суміші «1. Коли конверсія досягла 29595, суспензію охолодили до 159 та розчином етоксиду натрію (приблизно 5-2095 від спочатку уведеної кількості) нейтралізували до рН 5-7. Після о) с нейтралізації суспензію охолодилили до 59С та додали етилацетат (150мл, Зоб.). Утворений протягом реакції "з хлорид натрію відфільтрували та промили етилацетатом. Після цього розчин випарили. Максимальна масова " частка етанолу склала 2095. Загальний вихід сполуки складав 5895 від теоретичного (втрати під час випарювання). Хімічна чистота становила 299905. б) Одержання етилу 2-етокси-3-(4-метоксифеніл)пропеноату.

Ш- 4-метоксибензальдегід (100г, 7З4ммоль, 1,О0екв.) та етил 2-екстоксіетаноат (116г, 881ммоль, 1,2екв.) «сл розчиняли у тетрагідрофурані (ббОмл, боб.) в атмосфері азоту. Розчин охолодили до -202С. До одержаного розчину повільно додавали розчин трет-бутоксиду калію (98,8г, ммоль 1,2екв.) у тетрагідрофурані (704мл, і-й 7,106., стосовно трет-бутоксиду калію), підтримуючи температуру нижче -102С. Після того, як додавання було (ее) 50 завершено, реакційну суміш перемішували протягом однієї години при температурі від -159С до -1096, "з Підтримуючи температуру «нбеС, до суспензії додавали льодяну оцтову кислоту (53г, 1,24моль, 1,7екв.). Далі випарювали тетрагідрофуран, доки його не залишилось приблизно 1/3. Додавали толуол (824мл, 8,2406.), а решту тетрагідрофурану випаровували. Воду (200мл, 206.) та метансульфокислоту (5Омл, 0,506.) додавали до 5 суспензії толуолу, щоб одержати шар води, рівень рН якого складав би 2-3. Шар води відділяли. Шар толуолу випарювали, щоб видалити решту води. До розчину толуолу додавали метансульфокислоту (2,11г, 22ммоль,

ГФ) О,ОЗекв.). Розчин толуолу кип'ятили у системі із зворотним холодильником, з насадкою Діна-Старка, доки не

Ге досягали повної конверсії. Розчин охолодили до 259 і промили гідроксидом натрію (водний, 4895) (1,83Гг, 22ммоль, 0,0Зекв.) розбавленим водою (1бмл). Загальний вихід сполуки становив приблизно 5295 від бо теоретичного значення. в) Одержання 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропенової кислоти.

Маюон (водний, 48905) (122г, 1,4бммоль, 2,0екв.), воду (244мл, 2,4406.) та ЕЮН (9Омл, 0,906.) уводили у толуольний розчин етил 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропеноату (приблизно 96г, 382ммоль, 0,52екв.). Реакційну суміш підігрівали до 509 та перемішували до повної конверсії. Після завершення реакції шар толуолу 65 відділяли, а шар води промивали толуолом (100мл, 106.). Після відділення толуолу, шар води охолодили до 592 та підкислили концентрованою НС (приблизно 17Змл, 2,1ммоль, 2,9екв.). Додаючи кислоту, температуру підтримували нижче 102С. Етилацетат (10Омл, 106.) додавали до кислої водної суспензії. Після екстрагування фази розділяли. Розчин етилацетату випаровували та додавали толуол (288мл, Зоб.).

У розчин толуолу вводили затравку 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропенової кислоти та охолоджували до 09б. Після кристалізації матеріал фільтрували. Вологу речовину використовували без сушіння у подальшій операції.

Загальний вихід сполуки становив приблизно 4295 теоретичного для операцій б) та в) разом. Хімічна чистота становила 99,795. г) Одержання 2-етокси-3-(4-метоскифеніл)пропанової кислоти. 70 Паладій на вугіллі (595, 6095 зволожений водою) (13,2г, 0,26г Ра, 2,44ммоль Ра, 0,0054екв.) додавали до розчину 2-етокси-3-(4-метоскифеніл)упропенової кислоти (100г, 45О0ммоль, 1,0екв.) у етанолі (80Омл, 806.) у азотному середовищі. Потім у посудину вводили водень для досягнення загального тиску 400кПа (4 бара).

Гідрування виконували, поки не досягали повної конверсії. Каталізатор відфільтровували, а етанол випарювали у вакуумі. Додавали толуол (500мл, 5об.), а потім випарювали. Залишок розчиняли у толуолі (500мл, Боб.) та 75 випарювали до об'єму 26бО0мл. Розчин підігрівали до 509 та додавали ізооктан (800мл, 806.). Розчин охолоджували до 359С, після чого вводили затравку 2-етокси-3-(4-метоскифеніл) пропанової кислоти.

Температуру підтримували при 359 протягом 30 хвилин. Розріджену суспензію охолоджували із швидкістю 1022; на годину до температури 52С, яку підтримували протягом ночі. Після цього кристали відфільтровували та промивали у ізооктані (22Омл, 2,206.). Кристали висушували у вакуумі при температурі 3020.

Вихід даної сполуки становив 8895 від теоретичного. Хімічна чистота становила 99,895. д) Одержання (15)-1-(1-нафтил)-1-етанамонію (25)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропаносату.

Розчин 2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропіонової кислоти (100г, 44бммоль, 1,0екв.) у ізопропілацетаті (200Омл, 2006.) перемішували при 0-59С0 у атмосфері азоту. До одержаного розчину додавали (5)-1-«1-нафтил)етанамін (45,8г, 268ммоль, О0,бекв.). Одержану суспензію підігрівали до 7590-8022, щоб с розчинити усі частинки, отримуючи таким чином розчин. Після цього розчин охолоджували та вводили затравку (3) солі (5)-1-«1--афтил)етиламонію (25)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти. Бажану діастереомеру сіль відбирали фільтруванням. Кристали промивали за допомоги ізопропілацетату.

Одержану сіль (15)-1-"1--афтил)етиламонію (25)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти (б7г, 169ммоль, 1,бекв.) розчиняли нагріванням до 7520-8092 у Ізопропілацетаті (1340мл, 2006.). Одержаний продукт см відбирали фільтруванням, промивали у ізопропілацетаті та висушували у вакуумі при температурі 409С до постійної маси. ю

Загальний вихід за дві операції кристалізації становив 7495 теоретичного. Хімічна чистота склала »9996.

Енантіомерний надлишок становив (виключаючи помилки) 97,890. т) е) Одержання (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти. чн

Приготували суспензію солі (15)-1--1--афтил)етиламонію (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти (100г, 253ммоль, 1,Оекв.) у толуолі. Далі, суміш очищали за допомоги Ма ОН (11,1г, 278ммоль, 1,Текв.) у воді (280мл, 5об6.). Верхній шар толуолу, що містить хіральний амін, відділяли. Нижній водний шар промивали ще двома порціями толуолу (280мл, 5о06.). Далі, щоб одержати рН-1, нижній водний шар підкислювали 3795 водним « 70 розчином НОЇ (30г, З04ммоль, 1,2екв.). Водний розчин, що містить (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанову з с кислоту екстрагували двома порціями етилацетату (280мл, 506.). Об'єднаний екстракт промивали однією порцією води (280мл, 5об.). Розчинник заміщували М-метилпіролідоном під зниженим тиском. :з» Маон (гранули) (45,5г, 1,14ммоль, 4,бекв.) та октантіол (129г, 154мл, 884ммоль, З,бекв.) додавали до розчину (5)-2-етокси-3-(4-метоксифеніл) пропанової кислоти (приблизно 56,бг, 25Зммоль, 1,Оекв.) У

М-метилпіролідоні (68Омл, 1206.) у атмосфері азоту. Реакційну суміш підігрівали до 12023 та підтримували при -І температурі 11590-1252С до завершення реакції, яку визначали високоефективною рідинною хроматографією.

Реакційну суміш охолоджували до 602С, а також водою. За допомоги концентрованого НСІ рН доводили до і-й 2-3. Температуру підтримували при 602С -702С. Було утворено два шари, причому верхній містив переважно с октантіол та відповідний метиловий етер (утворений у реакції). Шари розділяли, а шар, який містить воду та со 50 М-метилпіролідон концентрували до 3-4 об'ємів у вакуумі при внутрішній температурі 8020-1002.

Залишок екстрагували сумішшю НоОС:ЕЮАс. Потім розчин етилацетату три рази промивали 1595 розчином

Ко) масі.

Етилацетат випарювали, а залишок застосовували безпосередньо на подальшому етапі або, його також можна викристалізовувати з толуолу, щоб одержати білу тверду речовину.

Після кристалізації, вихід становив 5295, 9096, застосовуючи лише випарювання. Хімічна чистота становила о 99,895. Енантіомерний надлишок становив (виключаючи помилки) 97,895. є) Одержання етил-(5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропаноату. іме) (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропанову кислоту (874г, 4,1бммоль, 1,0екв.) розчиняли у етилацетаті (1250мл). У цей розчин додавали етанол (З00Омл) та НСІ (3795, водний) (40мл, 0,48ммоль, 0,12екв.). Розчин бо підігрівали до кипіння (приблизно 722), а воду/вбІЮАсС/ЕЮН (2000мл) відганяли. Додавали іншу порцію ЕЮН (2000мл) та ще 2000мл відганяли. Дану процедуру повторювали ще раз. На цьому етапі досягали приблизно 9595 конверсії. Далі, додавали ЕН (99,595, 1000мл) та випарювали. Все це повторювали доки не відбувалась конверсія 297,5905. Потім розчин концентрували до об'єму 1700-2000мл у вакуумі та охолоджували до 2096.

Повільно (30-40 хвилин) при інтенсивному перемішуванні до розчину МанСО»з (мас. частка 7906, З500мл) бо додавали розчин етилацетату, що містить етил (5)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл) пропаноат. Через декілька хвилин відбувалась кристалізація. Слідом за додаванням суспензію охолоджували до 0920-59 та перемішували щонайменше протягом години, підтримуючи таку саму температуру. Кристали відфільтровували та висушували у вакуумі.

Вихід становив приблизно 9395. Хімічна чистота становила 29995. Енантіомерний надлишок становив (виключаючи помилки) 297,8905. 2) 2-(4(метансульфонілоксифеніл)етилметансульфонат 2-(4-гідроксифеніл)етанол (З356г, 2,58ммоль, 1,0екв.) розчинили у метиленхлориді (З3500мл) та триетиламіні (653г,6,44ммоль, 2,5екв.). Суміш охолодили до -202С. Потім додали хлорид метансульфонілу (657г, 5,74мМмоль, 2,2екв.), підтримуючи температуру -2590 - -159С. Коли конверсія досягла 29596, утворену під час реакції сіль 70 Відфільтрували та промили метиленхлоридом (б0Омл). Спочатку органічний шар промили насиченим розчином гідрокарбонату натрію (70Омл) при температурі 202С, а після цього водою (70О0мл). Метиленхлорид випарили та замістили ацетонітрилом. На наступному етапі використовували розчин ацетонітрилу.

З) Етил (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|пропаноат

Етил (5)-2-етокси-3-І(І4-гідроксифеніл)иупропаноат (325г, 1,34ммоль, 1,О0екв.) розчинили у ацетонітрилі 75 (2600мл). Коли утворився гомогенний розчин, додали карбонат калію (560г, 4,05ммоль, З,Оекв.) та сульфат магнію (100г, (0,2г/г К»СО»5)). Ацетонітриловий розчин 2-(4-метансульфонілоксифеніл)уетилметансульфонату (загальний об'єм приблизно 205Омл (0,Зг/мл, 2,21ммоль, 1,65бекв.)) влили у реакційну посудину і реакцію суміші вели із зворотним холодильником при температурі 829 протягом 24 годин, інтенсивно перемішуючи і підтримуючи об'єм постійним додаванням порцій ацетонітрилу. Коли конверсія досягла 29595, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Солі, що залишились, відфільтрували та промили ацетонітрилом (800мл).

Фільтрат випарили досуха. Залишок використовували на наступному етапі. 4) (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл| пропанова кислота

До масла етил (5)-2-етокси-3-І(4--2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл| пропаноату (723г, (71,290 дослід), 1,18ммоль, 1,0екв.) додали тетрагідрофуран (3900мл). Коли утворився гомогенний розчин, додали воду са (900мл). Суміш охолодили до 41020. Через одну годину додали розчин гідроксиду літію (39Омл, 4М, 1,32екв.). (5)

Далі температуру підвищували до 3092, реакцію вели при такій температурі протягом 2-3 годин. Коли конверсія досягла 29995, реакцію припиняли. Додавали етилацетат (500мл), а суміш охолодили до кімнатної температури. Розчин перемішували протягом приблизно 30 хвилин та випарювали тетрагідрофуран. Коли приблизно 8095-9095 тетрагідрофурану випарилось, додали воду (1900мл). Випарювання продовжували, поки у с суміші зовсім не залишалось тетрагідрофурану. Далі лужний водний розчин промивали розчином етилацетату со (100Омл, 2х1250мл та 95О0мл). рн водного розчину (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл| пропанової кислоти довели до 2,0-2,5 за юю допомоги НСІ (водний) (550мл, 3,0М). Додали етилацетат (2500мл) та розділили фази. Етилацетатний розчин МУ (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл| пропанової кислоти промили водою (7ООмл), а 3о після розділення випарили досуха. Масло, що залишилась, використовували у подальшій кристалізації. -

Кристалізація (5)-2-етокси-3-І(4-(-2--4-метансульФонілоксифеніл)етокси)фенілі пропанової кислоти

Сирий матеріал з трьох порцій (5)-2-етокси-3-І4-(-2--4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл| пропанової кислоти (1871г загальної ваги, 1262г сполуки, З,09ммоль, 1,0екв.), що містить етилацетат (500мл) розчинили у « толуолі (500О0мл) при температурі 509С. Після того, як одержали прозорий розчин, його випарювали, щоб зменшити кількість присутнього етилацетату. Об'єм до випарювання становив 6750мл. Додали ще одну порцію З с толуолу (2500), після додавання об'єм становив 7750мл, випарювання продовжили. Далі до розчину додали

Із» третю порцію толуолу (2500мл), об'єм до додавання становив 63О0Омл, після додавання об'єм становив 8800мл.

Випарювання продовжували, доки не утворився непрозорий розчин об'ємом 8200мл. Ізооктан (1000мл) додали до розчину, який був підігрітий до 402С. Кристалізацію розпочинали введенням затравки при 402С. Суміш 75 Інтенсивно перемішували, доки не утворилась суспензія. Інтенсивність змішування підвищили. Суспензію - залишали на ніч для кристалізації. Далі, суспензію фільтрували та промивали толуолом:ізооктаном 5:1 (1800мл). с Після цього, кристали сушили під пониженийм тиском при температурі 4026. сл Перекристалізація (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси) фенілі пропанової кислоти (5)-2-етокси-3-І(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)феніл| пропанову кислоту (1040г (96,495 дослід), (ее) 50 2,45ммоль, 1,0екв.) розчинили у толуолі (7/000мл) при температурі 602. Після того, як одержали прозорий

КЗ розчин, до нього додали ізооктан (1720мл). Розчин фільтрували крізь силікагель 60. Розчин охолодили від 502С до 459С, при цій температурі відбувалась кристалізація. Суспензію охолодили до 202С. Тверду речовину фільтрували та промивали толуолом:ізооктаном 5:1 (1500мл). Після чого кристали сушили під зниженим тиском вв при температурі 4026.

Визначення точки плавлення

Ф) Диференційну скануючу калориметрію (ДСК) проводили на приладі МешШег 05С820, згідно з традиційними ко способами, наприклад такими, що описано у Ноппе, (.МУ. еї аї. (1996), Оійегепійа! Зсаппіпу Саїогітейгу,

Зргіпдег, Вепіїп. ДСК безводної форми дала ендотерму з екстрапольованим початком плавлення при температурі бо приблизно 872С (приблизно 102Дж/г).

Визначення дифракційної картини рентгенівського випромінювання на порошку

Дифрактограми рентгенівського випромінювання на порошку визначали застосовуючи рентгендифрактометр

Зіетепз 05000 або/га РПїйїрз Х'Регї МРО. Визначення дифракційної картини рентгенівського випромінювання на порошку виконували на зразках, одержаних традиційними способами, наприклад такими, що описані (у 65 Зіасомалло, С. еї а). (1995), Рипдатепіаізв ої СтгузіаПйодгарпу, Охіога Опімегейу Ргезв; ОепКіп5, К. Та

Зпудег, К.Г. (1996), Іпігодисіоп ою хХ-Кау Ромж/дег Оійтгасіотейгу, дойп УМПеу апа Бопв, Мем/ Могк; Випп, СЛУ.

(1948), Спетіса! Сгузіаодгарпу, Сіагепдоп Ргевзз5, Іопдоп; або Кішд, Н.Р. та АїІехапаег, Г.Е. (1974), Х-Кау рійтасіоп Ргоседигев, дойп УМіеу апа Бопв, Мем/ Хогкі).

Дифракгограми рентгенівського випромінювання на порошку типового зразка безводної кристалічної форми сполуки формули І зображені на Фіг.1.

Кристали безводної форми аналізували дифракцією рентгенівського випромінювання на порошку, одержані результати наведені у вигляді Таблиці 1 (де ВІ - відносна інтенсивність), а також показані на Фіг.1.

Дифрактограму одержували вимірюванням зі змінними щілинами та без внутрішнього стандарту. Інтенсивність базується на інтенсивності, яку спостерігали при вимірюванні змінних щілини без віднімання фонового 7/0 Випромінювання. Відносна інтенсивність є менш надійною, тому, замість чисельних значень застосовують наступні визначення:

Фо Відносної Інтенсивності Визначення 25-1400 де (дуже сильна) 10-25 с (сильна) 3-0 сер (середня) 1-3 сл (слабка)

Деякі додаткові слабкі або дуже слабкі піки, виявлені дифрактограмою, на Таблиці 1 не було представлено. рентгенівського випромінювання на порошку для безводної форми кристалічної форми сполуки формули І, показаної на Фіг.1 с

З переметоіА | ВІ переметі | 8 с-пареметвіА ВІ. о в р злв 600250 сл сч зо со ю ю зв м « з зва -; с влас. мес) ;» " Зрозуміло, що д-параметр дифракційних картин рентгенівського випромінювання на порошку будуть дещо змінюватися залежно від того чи іншого приладу, отже не слід сприймати наведені значення як безумовні.

Розумно буде припустити, що кристалічна форма сполуки формули І, яку тут описано, має такі а-значення, що -і знаходяться в межах 45 молодшого десяткового розряду, особливо в межах 42 молодшого десяткового розряду. сл Визначення дифракційної картини рентгенівського випромінювання на окремому кристалі

Елементарну комірку визначали згідно з даними рентгенівського випромінювання на окремому кристалі 1 безводної форми. Вона виявилася орторомбічною з Р2 42424 симетрією, 7-4, та мала наступні показники: со 20 ахб,762 А, р-14,426 А, с-24,785 А, д-р-у-909 та М-2060,2 АЗ,

Ко)

Claims (10)

Формула винаходу

1. Кристалічна форма сполуки (5)-2-етокси-3-І4-(-2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл| пропанової о кислоти, представлена формулою -- ю я о - (У вими бо днях - -- ОН о. г 7 о 9 бо яка характеризується тим, що має дифракційну картину рентгенівського випромінювання на порошку, що має характерні піки високої відносної інтенсивності при 6,2, 4,47 та4154А.

2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що по суті не містить розчинник.

З. Кристалічна форма за п. 2, яка відрізняється тим, що має температуру плавлення 82-9290.

4. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що дифракційна картина рентгенівського Випромінювання на порошку має додаткові щодо перших піків характерні піки нижчої відносної інтенсивності при 4,69, 3,64, 3,60 та 3,45 А.

5. Кристалічна форма сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що застосовується як медикамент.

6. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить кристалічну форму сполуки формули І! за 70 будь-яким з пп. 1-4 та фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач чи носій.

7. Застосування кристалічної форми сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-4 при виготовленні медикаменту для лікування чи профілактики станів, пов'язаних зі зниженою чутливістю хворих до інсуліну.

8. Застосування речовини за будь-яким з пп. 1-4 при виготовленні медикаменту для лікування метаболічних порушень.

9. Застосування кристалічної форми сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-4 при виготовленні медикаменту для лікування або профілактики дисліпідемії, цукрового діабету другого типу, гіперглікемії, гіперінсулінемії, артеріальної гіпертензії та/або абдомінального ожиріння.

10. Спосіб виготовлення кристалічної форми сполуки формули І за п. 1 з некристалічної форми, який включає розчинення некристалічної сполуки у відповідній системі розчинника, після чого некристалічну сполуку Кристалізують у системі розчинника через перенасичення, випарювання розчинника та/або додавання антирозчинника. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. о с (ее) ів) ів) і -

- . и? -і 1 1 (ее) Ко) іме) 60 б5