BRPI0620756B1 - Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1) - Google Patents

Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1) Download PDF

Info

Publication number
BRPI0620756B1
BRPI0620756B1 BRPI0620756-1A BRPI0620756A BRPI0620756B1 BR PI0620756 B1 BRPI0620756 B1 BR PI0620756B1 BR PI0620756 A BRPI0620756 A BR PI0620756A BR PI0620756 B1 BRPI0620756 B1 BR PI0620756B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
mmol
amino
specific embodiment
Prior art date
Application number
BRPI0620756-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Arokiasamy Devasagayaraj
Haihong Jin
Qingyun Liu
Brett Marinelli
Lakshama Samala
Zhi-Cai Shi
Ashok Tunoori
Ying Wang
Wenxue Wu
Chengmin Zhang
HaiMing Zhang
Original Assignee
Tersera Therapeutics Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tersera Therapeutics Llc filed Critical Tersera Therapeutics Llc
Publication of BRPI0620756A2 publication Critical patent/BRPI0620756A2/pt
Publication of BRPI0620756B1 publication Critical patent/BRPI0620756B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1). compostos de fórmulas i e ii são descritos, bem como composições compreendendo-os e métodos de seu uso para tratar, prevenir e controlar doenças e distúrbios mediados por serotonina:

Description

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao pedido de Patente dos Estados Unidos n° 60/754.955, depositado em 29 de dezembro de 2005.
1. CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Esta invenção refere-se aos compostos multicíclicos, com posições compreendendo-os, e seu uso no tratamento, prevenção e controle de doenças e distúrbios.
1. ANTECEDENTES
[0003] O neurotransmissor de serotonina [5-hidroxitriptamina (5- HT)] está envolvido em múltiplos aspectos nervosos centrais de controle de humor e em regulação de sono, ansiedade, alcoolismo, abuso de droga, ingestão de alimento, e comportamento sexual. Em tecidos periféricos, a serotonina é relatadamente implicada na regulação de tônus vascular, motilidade intestinal, hemostasia primária, e respostas imunes mediadas por célula. Walther, D.J., e outro, Science 299:76 (2003).
[0004] A enzima triptofano hidroxilase (TPH) catalisa a etapa de limitação de taxa da biossíntese de serotonina. Duas isoformas de TPH foram relatadas: TPH1, que é expressa na periferia, primeiramente no trato gastrointestinal (GI); e TPH2, que é expressa no cérebro. Id. A isoforma TPH1 é codificada pelo gene tph1; TPH2 é codificada pelo gene tph2. Id.
[0005] Camundongos geneticamente deficientes para o gene tph1 ("camundongos knockout") foram relatados. Em um caso, os camundongos relatadamente expressaram quantidades normais de serotoni- na em regiões cerebrais serotonérgicas clássicas, porém serotonina largamente deficiente na periferia. Id. Em outro, os camundongos knockout exibiram atividade cardíaca anormal, que foi atribuída a uma falta de serotonina periférica. Côté, F., e outro, PNAS 100(23): 1352513530 (2003).
[0006] Porque serotonina está envolvida em tantos processos bio químicos, fármacos que afetam os níveis de serotonina são freqüente- mente acompanhados por efeitos adversos. Desse modo, uma necessidade existe para novos modos de tratamento de doenças e distúrbios que são afetados por serotonina.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Esta invenção é direcionada, em parte, aos compostos de fórmula I:
Figure img0001
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação (isto é, A é diretamente ligada a D), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, —C=C—, -N(RÕ)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, - C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, - OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou - S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heteroci- clo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcio-nalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é in- dependentemente hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substi-tuída; e n é 0-3.
[0008]A invenção também abrangeu compostos de fórmula II:
Figure img0002
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloalquila, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação (isto é, A é diretamente ligada a D), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)—, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)—, - C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, - OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou - S(O2)C(R3R4)-; D é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; E é arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; R5 é hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0-3.
[0009] Compostos particulares inibem a atividade de TPH (por exemplo, TPH1).
[00010] Esta invenção é também direcionada às composições far-macêuticas e aos métodos de tratar, prevenir e controlar uma variedade de doenças e distúrbios.
4. BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
[00011] Aspectos da invenção podem ser entendidos com referência à figura anexa. Figura 1 mostra os efeitos de um potente inibidor de TPH1 da invenção no trato gastrointestinal e cérebro de camundongo após administração oral. Todos os dados são apresentados como por-centagem da média do grupo de controle (dosado por veículo). Barras de erro são S.E.M. N = 5 por grupo. Os símbolos são *, p < 0,05 vs grupo de controle. Para os dados cerebrais, p = 0,5, ANOVA de uma única direção.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
[00012] Esta invenção é baseada, em parte, na descoberta de que o nocaute do gene tph1 em camundongos significantemente reduz níveis de serotonina GI, ainda causa pouco, se existir, efeito mensurável sobre o sistema nervoso central (CNS).
[00013] Esta invenção é também baseada na descoberta de compostos que inibem TPH (por exemplo, TPH1). Quando administrados aos mamíferos, compostos preferidos da invenção reduzem níveis de serotonina, e podem ser utilizados no tratamento, prevenção e controle de uma ampla faixa de doenças e distúrbios.
5.1. Definições
[00014] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquenila" significa um hidrocarboneto ramificado e/ou cíclico, de cadeia linear tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Porções alquenila representativas incluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2- butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1- heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1- nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 2-decenila e 3-decenila.
[00015] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquila" significa um hidrocarboneto ramificado e/ou cíclico, de cadeia linear ("cicloalquila") tendo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Porções alquila tendo de 1 a 4 carbonos são referidas como "alquila inferior." Exemplos de grupos alquila incluem metila, eti- la, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexi- la, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila. Porções cicloalquila podem ser monocíclicas ou multicíclicas, e exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e adamantila. Exemplos adicionais de porções alquila têm porções lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, 1-etil-4-metil- cicloexila). O termo "alquila" inclui hidrocarbonetos saturados bem como Porções alquenila e alquinila.
[00016] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alcóxi" significa um grupo -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem - OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e - O(CH2)5CH3.
[00017] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquilari- la" ou "alquil-arila" significa uma porção alquila ligada a uma porção arila.
[00018] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquilhe- teroarila" ou "alquil-heteroarila" significa uma porção alquila ligada a uma porção heteroarila.
[00019] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquilhe- terociclo" ou "alquil-heterociclo" significa uma porção alquila ligada a uma porção heterociclo.
[00020] A menos que de outra maneira indicado, o termo "alquinila" significa um hidrocarboneto ramificado ou cíclico, de cadeia linear tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Porções al- quinila representativas incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1-butinila, 4-pentinila, 1- hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila, 6-heptinila, 1- octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 8-noninila, 1- decinila, 2-decinila e 9-decinila.
[00021] A menos que de outra maneira indicado, o termo "arila" significa um anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromático composto de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção arila pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos um ao outro. Exemplos de porções arila incluem antracenila, azulenila, bi- fenila, fluorenila, indano, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4- tetraidro-naftaleno, e tolila.
[00022] A menos que de outra maneira indicado, o termo "arilalqui- la" ou "aril-alquila" significa uma porção arila ligada a uma porção alquila.
[00023] A menos que de outra maneira indicado, os termos "amida biohidrolisável", "éster biohidrolisável", "carbamato biohidrolisável", "carbonato biohidrolisável", "ureído biohidrolisável" e "fosfato biohidro- lisável" significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureído, ou fosfato, respectivamente, de um composto que: 1) não interfere com a atividade biológica do composto porém pode conferir sobre aquele composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é biologicamente inativo porém é convertido in vivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de és-teres biohidrolisáveis incluem ésteres de alquila inferior, ésteres de alcoxiacilóxi, alquil acilamino alquil ésteres, e ésteres de colina. Exem-plos de amidas biohidrolisáveis incluem amidas de alquila inferior, amidas de a-aminoácido, amidas de alcoxiacila, e amidas de alquila- minoalquil-carbonila. Exemplos de carbamatos biohidrolisáveis incluem alquilaminas inferiores, etilenodiaminas substituídos, aminoácidos, hi- droxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéte- raminas.
[00024] A menos que de outra maneira indicada, as frases "doença ou distúrbio mediado por serotonina periférica" e "doença e distúrbio mediado por serotonina periférica" significam uma doença e/ou distúrbio tendo um ou mais sintomas, a severidade doa quais é afetada por níveis de serotonina periférica.
[00025] A menos que de outra maneira indicada, os termos "halo- gênio" e "halo" abrangem flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00026] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroal- quila" refere-se a uma porção alquila (por exemplo, linear, ramificada ou cíclica) em que pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído com um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S).
[00027] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroari- la" significa uma porção arila em que pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído com um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Exemplos incluem acridinila, benzimidazolila, benzofuranila, ben- zoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoquinazolinila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, imidazolila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadi-azolila, oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, tetrazolila, ti- azolila, e triazinila.
[00028] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroari- lalquila" ou "heteroaril-alquila" significa uma porção heteroarila ligada a uma porção alquila.
[00029] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroci- clo" refere-se a um sistema de anel ou anel monocíclico ou policíclico, aromático, parcialmente aromático ou não aromático compreendido de carbono, hidrogênio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Um heterociclo pode compreender múltiplos (isto é, dois ou mais) anéis fundidos ou ligados um ao outro. Heterociclos incluem he- teroarilas. Exemplos incluem benzo[1,3]dioxolila, 2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila, cinolinila, furanila, hidantoínila, morfolinila, oxetani- la, oxiranila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetrai- drofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidropirimidinila, te- traidrotiofenila, tetraidrotiopiranila e valerolactamila.
[00030] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroci- cloalquila" ou "heterociclo-alquila" refere-se a uma porção heterociclo ligada a uma porção alquila.
[00031] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroci- cloalquila" refere-se a um heterociclo não aromático.
[00032] A menos que de outra maneira indicada, o termo "heteroci- cloalquilalquila" ou "heterocicloalquil-alquila" refere-se a uma porção heterocicloalquila ligada a uma porção alquila.
[00033] A menos que de outra maneira indicada, os termos "controlar", "controlando" e "controle" abrange prevenir a reincidência da doença ou distúrbio especificado, ou de um ou mais de seus sintomas, em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou prolongamento do tempo no qual um paciente que sofreu da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem modulação do início, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio, ou mudança da maneira que um paciente responde à doença ou distúrbio.
[00034] A menos que de outra maneira indicada, o termo "sais far- maceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de ácidos farmaceuticamente aceitáve é não-tóxicos ou bases incluindo ácidos inorgânicos e bases e ácidos orgânicos e bases. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroproca- ína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Ácidos não-tóxicos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácido acético, algínico, an- tranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenos- sulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurô- nico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, ma- léico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, e p-toluenossulfônico. Ácidos não tóxicos específicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos desse modo incluem sais de clorídrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) e Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
[00035] A menos que de outra maneira indicada, o termo "inibidor de TPH1 potente" é um composto que tem um TPH1_IC50 de menos do que cerca de 10 μM.
[00036] A menos que de outra maneira indicada, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" contemplam uma ação que ocorre antes de um paciente começar a sofrer da doença ou distúrbio especificado, que inibe ou reduz a severidade da doença ou distúrbio, ou de um ou mais de seus sintomas. Os termos abrangem profilaxia.
[00037] A menos que de outra maneira indicada, o termo "pró- fármaco" abrange ésteres farmaceuticamente aceitáveis, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila , N-derivados de aciloxialquila, de-rivados quaternários de aminas terciárias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato de compostos descritos aqui. Exemplos de pró- fármacos incluem compostos que compreendem uma porção biohidro- lisável (por exemplo, uma amida biohidrolisável, carbamato biohidroli- sável, carbonato biohidrolisável, éster biohidrolisável, fosfato biohidro- lisável, ou análogo de ureído biohidrolisável). Pró-fármacos de com-postos descritos aqui são facilmente considerados e preparados por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, H., "Design e Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design e Desenvolvimento, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
[00038] A menos que de outra maneira indicada, uma "quantidade profilactamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir a doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença ou condição, ou prevenção de sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou realça a profilática eficaz de outro agente profilático.
[00039] A menos que de outra maneira indicada, o termo "grupo de proteção" ou "grupo protetor", quando utilizado para referir-se à parte de um molécula submetida a uma reação química, significa uma porção química que não é reativa sob as condições daquela reação química, e que pode ser removida para fornecer uma porção que é reativa sob aquelas condições. Grupo de proteção são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., Groups protectors in Organic Synthesis (3a ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2a ed., John Wiley & Sons: 1999). Alguns exemplos incluem benzila, difenilmetila, tritila, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e ftalimido.
[00040] A menos que de outra maneira indicada, o termo "pseudo- halogênio" refere-se a um ânion poliatômico que se parece com um íon de haleto em seu ácido-base, substituição, e química de redox, ge-ralmente tem baixa basicidade, e forma um radical livre sob condições de polimerização de radical de transferência de átomo. Exemplos de pseudo-halogênios incluem íons de azida, cianeto, cianato, tiocianato, tiossulfato, sulfonatos, e haletos de sulfonila.
[00041] A menos que de outra maneira indicada, o termo "inibidor de TPH1 seletivo" é um composto que tem um TPH2_IC50 que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que seu TPH1_IC50.
[00042] A menos que de outra maneira indicada, o termo "composição esteriomericamente enriquecida de" um composto refere-se a uma mistura do composto denominado e seu Estereoisômero(s) que contém mais do composto denominado que seu Estereoisômero(s). Por exemplo, uma composição Estereoisomericamente enriquecida de (S)- butan-2-ol abrange misturas de (S)-butan-2-ol e (R)-butan-2-ol em relações de, por exemplo, cerca de 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5, e 98/2.
[00043] A menos que de outra maneira indicada, o termo "mistura Estereoisomérica" abrange misturas racêmicas bem como misturas estereomericamente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 e 70/30).
[00044] A menos que de outra maneira indicada, o termo "éstereo- mericamente puro" significa uma composição que compreende um es- tereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outros Estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição éstereomericamente pura de um composto tendo um éstereocentro será substancialmente livre do estereoisômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois éstereocentros será substancialmente livre de outros diastereô- meros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisôme- ro do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros es- tereoisômeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 99% em peso de um estereoisô- mero do composto e menos do que cerca de 1% em peso dos outros estereoisômeros do composto.
[00045] A menos que de outra maneira indicada, o termo "substituído", quando utilizado para descrever uma porção ou estrutura química, refere-se a um derivado daquela estrutura ou porção em que um ou mais de seus átomos de hidrogênio é substituído com um átomo, porção química ou grupo funcional tais como, porém não limitado a, álcool, aldeído, alcóxi, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, t-butila), alquinila, alquilcarbonilóxi (- OC(O)alquila), amida (-C(O)NH-alquil- ou -alquil NHC (O)alquila), ami- dinila (-C(NH)NH-alquila ou -C(NR)NH2), amina (primária, secundária e terciária tais como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroíla, arila, arilóxi, azo, carbamoíla (-NHC(O)O-alquil- ou -OC(O)NH-alquila), car- bamila (por exemplo, CONH2, bem como CONH-alquila, CONH-arila, e CONH-arilalquila), carbonila, carboxila, ácido carboxílico, anidrido de ácido carboxílico, cloreto de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por exemplo, metóxi, etóxi), guanidina, halo, haloalquila (por exemplo, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquila, hemiacetal, imina (primária e secundária), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrila, nitro, oxigênio (isto é, para fornecer um grupo oxo), fosfodiéster, sulfeto, sulfonamida (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonila (incluindo alquilsulfonila, arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrila, tioéter) e uréia (-NHCONH-alquil-).
[00046] A menos que de outra maneira indicada, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. A quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, sozinha ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou realça a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[00047] A menos que de outra maneira indicada, o termo "TPH1_IC50" é o IC50 de um composto para TPH1 como determinado utilizando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
[00048] A menos que de outra maneira indicada, o termo "TPH2_IC50" é o IC50 de um composto para TPH2 como determinado utilizando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
[00049] A menos que de outra maneira indicada, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contempla uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da doença ou distúrbio especificado, que reduz a severidade da doença ou distúrbio, ou um ou mais de seus sintomas, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença ou distúrbio.
[00050] A menos que de outra maneira indicada, o termo "inclui" tem o mesmo significado como "incluem" e o termo "inclui" tem o mesmo significado como "inclui, porém não está limitado a." Similarmente, o termo "tal como" tem o mesmo significado como o termo "tal como, porém não limitado a".
[00051] A menos que de outra maneira indicada, um ou mais adjeti- vos imediatamente precedendo uma séries de nomes deve ser construído como aplicando-se a cada dos nomes. Por exemplo, a frase "alquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída" tem o mesmo significado de "alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída".
[00052] Deve-se observar que uma porção química que faz parte de um maior composto pode ser descrita aqui usando um nome comu- mente conferido a ela quando ela existe como uma molécula sozinha ou um nome comumente conferido a seu radical. Por exemplo, aos termos "piridina" e "piridila" são conferidos os mesmos significados quando utilizados para descrever uma porção ligada a outras porções químicas. Desse modo, as duas frases "XOH, em que X é piridila" e "XOH, em que X é piridina" estão de acordo com os mesmos significados, e abrangem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piridin-4-ol.
[00053] Deve-se observar também que se a estereoquímica da estrutura ou da porção da estrutura não é indicada com, por exemplo, linhas negritadas ou tracejadas, a estrutura ou a porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros dela. Similarmente, nomes de compostos tendo um ou mais centros qui- rais que não especificam a estereoquímica daqueles centros abrangem estereoisômeros pure e misturas thereof. Além disso, qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não satisfeitas é admitido estar ligado a átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências. Além disso, as ligações químicas representadas com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrange tanto ligações de linha simples quanto dupla (por exemplo, aromáticas), se as valências permitirem.
5.2. Compostos
[00054] Esta invenção abrange, entre outras coisas, compostos de fórmula I:
Figure img0003
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloalquila opcionalmente substituída, arila, ou heterociclo; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, - C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, - ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila opcionalmente substituída ou heterociclo; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil- arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou hete- rociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, cia- no, halogênio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hi-drogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0-3.
[00055] Compostos particulares são de fórmula I(A):
Figure img0004
[00056] São também abrangidos pela invenção os compostos de fórmula II:
Figure img0005
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: A é cicloalquila opcionalmente substituída, arila, ou heterociclo; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, - C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, - ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-; D é arila opcionalmente substituída ou heterociclo; E é arila opcionalmente substituída ou heterociclo; R1 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil- heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogê- nio, hidroxila, ou alquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alcóxi, amino, ciano, halogênio, hidroxila, ou arila ou alquila opcionalmente substituída; R5 é hidrogênio ou arila ou alquila opcionalmente substituída; e n é 0-3.
[00057] Compostos particulares são de fórmula II(A):
Figure img0006
[00058] Com respeito às fórmulas descritas aqui (por exemplo, I, I(A), II e II(A)), compostos particulares incluem aqueles em que A é cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, de 6 membros e 5 membros). Em alguns, A é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, A é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Exemplos de heteroci- clos de 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imi- dazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, A é aromático. Em outros, A não é aromático. Em alguns, A é uma porção bi- cíclica opcionalmente substituída (por exemplo, indol, iso-indol, pirrolo- piridina, ou naftileno).
[00059] Compostos particulares são da fórmula:
Figure img0007
em que: cada de A1 e A2 é independentemente a cicloalquila monocí- clica opcionalmente substituída, arila, ou heterociclo. Compostos abrangidos por esta fórmula incluem aqueles em que A1 e/ou A2 é ci- cloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Em alguns, A1 e/ou A2 é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, A1 e/ou A2 é Heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos de 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, A1 e/ou A2 é aromático. Em outros, A1 e/ou A2 não é aromático.
[00060] Com respeito às fórmulas descritas aqui, compostos particulares incluem aqueles em que D é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, D é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos de 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, D é aromático. Em outros, D não é aromático. Em alguns, D é uma porção bicíclica opcionalmente substituída (por exemplo, indol, iso- indol, pirrolo-piridina, ou naftileno).
[00061] Com respeito a várias fórmulas descritas aqui, compostos particulares incluem aqueles em que E é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou naftila). Em outros, E é heterociclo opcio- nalmente substituído (por exemplo, 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos de 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimi- dina, pirazina, e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, E é aromático. Em outros, E não é aromático. Em alguns, E é uma porção bicíclica opcionalmente substituída (por exemplo, indol, iso-indol, pirrolo-piridina, ou naftileno).
[00062] Com respeito a várias fórmulas descritas aqui, compostos particulares incluem aqueles em que R1 é hidrogênio ou alquila opcio-nalmente substituída.
[00063] Em alguns, R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
[00064] Em alguns, n é 1 ou 2.
[00065] Em alguns, X é uma ligação ou S. Em outros, X é -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, ou -C=C-, e, por exemplo, R4 é in-dependentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em outros, X é -O-, -C(R3R4)O-, ou -OC(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hi-drogênio ou alquila opcionalmente substituída, e R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída. Em alguns, R3 é hidrogênio e R4 é triflurometila. Em alguns compostos, X é -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, - N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, ou -S(O2)C(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, e R5 é hidrogênio ou alquila opcio-nalmente substituída. Em outros, X é -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, - C(R3R4)N(R5)-, ou -N(R5)C(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio ou alquila opcional-mente substituída, e cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
[00066] Alguns compostos da invenção são abrangidos pela fórmula:
Figure img0008
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são abrangidos pela fórmula:
Figure img0009
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
[00067] Alguns compostos são abrangidos pela fórmula:
Figure img0010
em que: cada de Z1, Z2, Z3, e Z4 é independentemente N ou CR6; cada R6 é independentemente hidrogênio, ciano, halogênio, OR7, NR8R9, amino, hidroxila, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil- heterociclo opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; e m é 1-4. Certos tais compostos são da fórmula:
Figure img0011
[00068] Outros são da fórmula:
Figure img0012
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula:
Figure img0013
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
[00069] Referindo-se às várias fórmulas acima, alguns compostos são tais que todos de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas três de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas dois de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas um de Z1, Z2, Z3, e Z4 é N. Em outros, nenhum de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N.
[00070] Alguns compostos são da fórmula:
Figure img0014
em que: cada de Z'1, Z'2, e Z'3 é independentemente N, NH, S, O ou CR6; cada R6 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidrogê- nio, OR7, SR7, NR8R9, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil- heterociclo opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; e p é 1-3. Certos tais compostos são da fórmula:
Figure img0015
[00071] Outros são da fórmula:
Figure img0016
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula:
Figure img0017
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
[00072] Referindo-se às várias fórmulas acima, Alguns compostos são tais que todos de Z‘i, Z‘2, e Z‘3 são N ou NH. Em outros, apenas dois de Z‘i, Z‘2, e Z‘3 são N ou NH. Em outros, apenas um de Z‘i, Z‘2, e Z‘3 é N ou NH. Em outros, nenhum de Z‘i, Z‘2, e Z‘3 são N ou NH.
[00073] Alguns compostos são abrangidos pela fórmula:
Figure img0018
em que: cada de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 é independentemente N ou CR10; cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidrogênio, OR11, SR11, NR12R13, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou al- quil-heterociclo opcionalmente substituído; e cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído. Certos tais compostos são da fórmula:
Figure img0019
[00074] Outros são da fórmula:
Figure img0020
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula:
Figure img0021
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
[00075] Referindo-se às várias fórmulas acima, Alguns compostos são tais que todos de Z‘‘i, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 são N. Em outros, apenas três de Z"i, Z‘‘2, Z‘‘3, e Z% são N. Em outros, apenas dois de Z‘‘i, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 são N. Em outros, apenas um de Z‘‘i, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 é N. Em outros, nenhum de Z‘‘1, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 são N.
[00076] Alguns compostos são da fórmula:
Figure img0022
em que: cada de Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 é independentemente N ou CR10; cada R10 é independentemente amino, ciano, halogênio, hidrogênio, OR11, SR11, NR12R13, ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou al- quil-heterociclo opcionalmente substituído; e cada R13 é independentemente hidrogênio ou alquila, alquil-arila ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído. Certos tais compostos são da fórmula:
Figure img0023
[00077] Outros são da fórmula:
Figure img0024
em que por exemplo, R3 é trifluorometila. Outros são da fórmula:
Figure img0025
em que por exemplo, R3 é hidrogênio.
[00078] Referindo-se às várias fórmulas acima, Alguns compostos são tais que todos de Z‘‘i, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 são N. Em outros, apenas três de Z"i, Z‘‘2, Z‘‘3, e Z% são N. Em outros, apenas dois de Z‘‘i, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 são N. Em outros, apenas um de Z‘‘i, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 é N. Em outros, nenhum de Z‘‘1, Z‘‘2, Z'3, e Z‘‘4 são N.
[00079] Alguns são da fórmula:
Figure img0026
os substituintes dos quais são definidos aqui. Outros são da fórmula:
Figure img0027
os substituintes dos quais são definidos aqui. Outros são da fórmula:
Figure img0028
os substituintes dos quais são definidos aqui. Outros são da fórmula:
Figure img0029
os substituintes dos quais são definidos aqui.
[00080] Referindo-se a várias fórmulas descritas aqui, compostos particulares incluem aqueles em que ambos A e E são fenila opcio-nalmente substituída e, por exemplo, X é -O-, -C(R3R4)O-, ou - OC(R3R4)- e, por exemplo, R3 é hidrogênio e R4 é trifluorometila e, por exemplo, n é 1.
[00081] Com referência às várias estruturas químicas geral descritas aqui, certas modalidades da invenção são tais que uma ou mais das seguintes condições aplicam-se:
[00082] 1) E e D não são ambos fenila opcionalmente substituída (isto é, E não é opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de D e a porção -[CH2]n-, e D não é opcionalmente substituído com pelo menos uma porção além de E e X).
[00083] 2) E e D não são ambos fenila opcionalmente substituída quando A é fenila opcionalmente substituída (isto é, A é fenila opcio-nalmente substituída com pelo menos uma porção além de X).
[00084] 3) E e D não são ambos fenila.
[00085] 4) E e D não são ambos fenila quando A é fenila opcional mente substituída.
[00086] 5) E, D e A não são todos fenila.
[00087] 6) Quando E é para-fenila (isto é, D é ligado na posição para à -[CH2]n- porção), e n é 1, D não é piridazin--3(2H)-ona opcio-nalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando E é pa- ra-fenila, n é 1, R1 é -C(O)(fenila opcionalmente substituída), e R2 é H, D não é piridazin--3(2H)-ona opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/077915.
[00088] 7) A não é opcionalmente substituída pirrolidina. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, e n é 1, D não é opcio-nalmente substituída 2,6-dimetoxifenila. Em outra modalidade especí- fica, quando E é para-fenila, n é 1, X é -CH2-, e A é pirrolidina, D não é piridazin--3(2H)-ona opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente In-ternacional WO 05/068415.
[00089] 8) Quando E é para-fenila, e n é 1, D não é quinazolina op cionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e X é -NH- ou -CH2-, D não é quinazolina opcional-mente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para- fenila, e n é 1, D não é quinazolina opcionalmente substituída- 2,4(1H,3H)-diona. Em outra modalidade específica, quando E é para- fenila, n é 1, e R1 é -C(O)(fenila opcionalmente substituída), D não é quinazolina opcionalmente substituída-2,4(1H,3H)-diona. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/061466.
[00090] 9) Quando E é fenila opcionalmente substituída (isto é, E é fenila opcionalmente substituída com porções além de D e a porção - [CH2]n-), D é fenila opcionalmente substituída (isto é, D é fenila opcio-nalmente substituída com porções além de X e E), n é 1, e X é -OCH2-, A não é fenila. Em uma modalidade específica, quando E é meta- (fenila opcionalmente substituída) (isto é, E é fenila opcionalmente substituída com porções além de D e as porções -[CH2]n-, e D é ligado na posição meta à porção -[CH2]n-), D é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e X é -OCH2-, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é meta-(fenila opcionalmente substituída), D é fenila opcionalmente substituída, n é 1, X é -OCH2-, e R2 é alquila ou alquil-arila opcionalmente substituída, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é meta-(fenila substituída) (isto é, E é fenila substituída com uma ou mais porções além de D e a porção -[CH2]n-, e D é ligado na posição meta à porção -[CH2]n-), D é fenila substituída (isto é, D é fenila opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X e E), n é 1, e X é -OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/058943, WO 05/033129, WO 04/012816, ou WO 03/106480.
[00091] 10) Quando E é para-fenila, D é fenila, n é 1, X não é O ou - OCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, D é fenila, n é 1, e X é O ou -OCH2-, A não é cicloalquila ou fenila opcio-nalmente substituída (isto é, fenila opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X). Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, D é para-fenila (isto é, X é ligado na posição para a E) ou orto-fenila (isto é, X é ligado na posição orto a E), n é 1, e X é O ou -OCH2-, A não é cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, D é feni- la, n é 1, X é O ou -OCH2-, e R1 não é H, A não é cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, D é fenila, n é 1, X é O ou -OCH2-, R1 não é H, e R2 é metila ou H, A não é cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 05/014534, WO 05/014533, WO 05/014532, ou WO 04/014844.
[00092] 11) Quando E é para-fenila, D é orto-fenila, n é 1, e X é - CH2-, A não é piperidina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/014844.
[00093] 12) Quando E é para-fenila, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, e X é -CH2-, A não é fenila. Em uma modalidade es-pecífica, quando E é para-fenila, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, X é -CH2-, e pelo menos uma de R1 e R2 é H, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/094426.
[00094] 13) Quando E é para-fenila, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, e X é uma ligação, A não é tetraidrofurano opcio-nalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando E é pa- ra-fenila, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, X é -CH2-, e nenhum de R1 e R2 é H, A não é tetraidrofurano opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/094426.
[00095] 14) Quando E é fenila, D é ftalazina opcionalmente substitu ída (isto é, ftalazina opcionalmente substituída com pelo menos uma porção diferente de E e X), e X é -CH2-, A não é piridina opcionalmente substituída (isto é, piridina opcionalmente substituída com uma porção diferente de X). Em uma modalidade específica, quando E é fenila, D é ftalazina opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é piridina subs-tituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos des-critos no Pedido de Patente Internacional WO 04/056798.
[00096] 15) Quando E é para-(fenila opcionalmente substituída), D é meta-(fenila opcionalmente substituída), e n é 1, X não é uma ligação, -CH2-, -CH2O-, -NR5-, ou -CH2NR5-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/046091.
[00097] 16) E não é isoxazol. Em uma modalidade específica, quando E é isoxazol, D é para-fenila, e n é 1, X não é -OCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é isoxazol, D é para-fenila, n é 1, e X é -OCH2-, A não é quinolina opcionalmente substituída (isto é, qui- nolina opcionalmente substituída com uma ou mais porções além de X). Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 04/043349.
[00098] 17) Quando E é para-(fenila opcionalmente substituída), e n é 1, D não é opcionalmente substituída 1,4-pirazina (isto é, pirazina opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de E e X, que são ligadas aos átomos de nitrogênio nas posições 1 e 4). Em uma modalidade específica, quando E é para-(fenila opcionalmente substituída), n é 1, D é1,4-piperazina opcionalmente substituída, X não é uma ligação ou -CH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/089410.
[00099] 18) D não é opcionalmente substituída 1,1-dioxo-1,2,5-tia- diazolidina. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, D não é opcionalmente substituída 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e D é opcio-nalmente substituída 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina, X não é -CH2-. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, D é 1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-3-ona, e X é -CH2-, A não é fenila opcional-mente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/082841.
[000100] 19) Quando E é para-fenila, e n é 1, D não é quinazolina opcionalmente substituída ou 1,2,3,4-tetraidroquinazolina (por exemplo, 3,4-diidroquinazolin-2(1H)-ona, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, 2- tioxo-2,3-diidroquinazolin-4(1H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, ou 1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4(3H)-ona, quaisquer dos quais podem ser op-cionalmente substituída com porções além de E e X). Em uma modali-dade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e R1 é 2,6- diclorobenzoila, D não é opcionalmente substituída opcionalmente substituída quinazolina ou 1,2,3,4-tetraidroquinazolina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/070709 ou WO 02/016329.
[000101] 20) D não é piperidina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída (isto é, pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída com porções além de D e a porção -[CH2]n-), e n é 1, D não é piperidina op-cionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, e D é piperidina opcionalmente substituída, X não é -CH2- ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 03/066624.
[000102] 21) Quando E é meta-fenila, substituído na posição para à porção -[CH2]n- com OH, n é 1, e D é opcionalmente substituída orto- fenila, X não é -O-. Em uma modalidade específica, quando E é meta- (fenila opcionalmente substituída), n é 1, D é opcionalmente substituída orto-fenila, e X é -O-, A não é tetraidro-2H-pirano substituído (isto é, tetraidro-2H-piran substituído com pelo menos uma porção além de X). Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6,951,840.
[000103] 22) E não é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituí da. Em uma modalidade específica, quando E é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila, X não é -NH-. Em outra modalidade, quando E é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, D é fenila, e X é -NH-, A não é 4,5-diidro-1H-imidazol. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/081467.
[000104] 23) Quando E é para-fenila, e n é 1, D não é isoindolina- 1,3-diona opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e D é isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída, X não é -OCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, D é isoindolina-1,3-diona, X é -OCH2-, e R2 é H, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/028830.
[000105] 24) D não é piperidina. Em uma modalidade específica, quando E é purina, n é 1, e D é piperidina, X não é uma ligação. Em outra modalidade específica, quando E é purina, n é 1, D é piperidina, e X é uma ligação, A não é 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/018384.
[000106] 25) Quando E é meta-(fenila opcionalmente substituída), n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é O, A não é fenila subs-tituída. Em uma modalidade específica, quando E é meta-(fenila opci-onalmente substituída), n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, R1 é acetila, R2 é etila, e X é O, A não é fenila substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/000245.
[000107] 26) Quando E é para-fenila, n é 1, e D é fenila, X não é - NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e D é meta-fenila, X não é -NH-, -CH2NH-, ou - NHCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, D é meta-fenila, e R2 é H, X não é -NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.677.360 ou Pedido de Patente Internacional WO 00/035864.
[000108] 27) Quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -O-, A não é fenila opcional-mente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é meta- (fenila substituída), n é 1, D é meta-(fenila substituída), e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é meta-(fenila substituída), n é 1, D é meta-(fenila substituída), R1 é H, R2 é H, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 01/054486.
[000109] 28) Quando E é para-fenila, n é 1, e D é imidazolidin-4- ona opcionalmente substituída (isto é, imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X e A), X não é - CH2-. Em uma modalidade específica, E é para-fenila, n é 1, D é imi- dazolidin-4-ona opcionalmente substituída (isto é, imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de X e A), e X é -CH2-, A não é piridina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.903.128.
[000110] 29) Quando E é para-(fenila opcionalmente substituída), n é 1, e D é piridin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, X não é -CH2-. Em uma modalidade específica, quando E é para-(fenila opcionalmente substituída), n é 1, D é piridin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.916.933.
[000111] 30) Quando E é para-fenila, e n é 1, D não é quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona ou 2,4-dimetilenoimidazolidina. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e X é -CH2-, D não é quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona ou 2,4-dimetilenoimidazolidina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.855.706.
[000112] 31) A não é piperidina opcionalmente substituída. Em ou tra modalidade, quando E é para-fenila, e n é 1, D não é orto-fenila. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e D é orto-fenila, X não é -CH2-. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, D é orto-fenila, e X é -CH2-, A não é piperidina op-cionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.469.047.
[000113] 32) Quando E é para-fenila, e n é 1, D não é fenila opcio nalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é pa- ra-fenila, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-, - O- ou -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.420.418.
[000114] 33) Quando E é para-fenila, e n é 1, D não é fenila opcio nalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é pa- ra-fenila, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-, - OCH2-, -NH-, ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente Japonesa 2001089368.
[000115] 34) E não é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída (isto é, pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de D e a porção -[CH2]n-). Em uma modalidade es-pecífica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, D não é piperidina ou piperazina. Em outra modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, X não é -CH2-, -NH-, ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 00/061551.
[000116] 35) D não é imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é para-fenila, e n é 1, D não é imidazolidin-4-ona opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e D é imidazolidin-4-ona op-cionalmente substituída, X não é -CH2- ou uma ligação. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos 6.423.728, 6.806.365 ou 6.229.011.
[000117] 36) D não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, D não é ou 2,6-dimetoxifenila (isto é, fenila substituída nas posições 2 e 6 por metóxi além de suas substituições por E e X). Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, e n é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é para-fenila, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-, -OCH2-, ou -CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Es-tados Unidos 6,855,843.
[000118] 37) E não é indol opcionalmente substituído. Em uma mo-dalidade específica, quando E é indol opcionalmente substituído, e n é 1, D não é substituído tetraidro-2H-pirano. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.610.502.
[000119] 38) E não é isoxazol opcionalmente substituído (isto é, isoxazol opcionalmente substituído com pelo menos uma porção além de D e -[CH2]n-). Em uma modalidade específica, quando E é isoxazol, e n é 1, D não é . Em outra modalidade específica, quando E é isoxazol, n é 1, e D é fenila, X não é -OCH2- ou -CH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 6.114.328 ou 5.849.736, ou Pedido de Patente Internacional WO 95/14683.
[000120] 39) Quando E é fenila, n é 1, e D é fenila, X não é -OCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, D é fenila, e X é -OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente Japonesa 09118662.
[000121] 40) E não é opcionalmente substituída imidazolidina-2,4- diona (isto é, imidazolidina-2,4-diona opcionalmente substituída com pelo menos uma porção além de D e -[CH2]n-). A não é opcionalmente substituída benzoimidazol (isto é, benzoimidazol opcionalmente substi-tuída com pelo menos uma porção além de X). Em uma modalidade específica, quando E é imidazolidina-2,4-diona opcionalmente substituída, n não é 2. Em outra modalidade específica, quando E é imidazoli- dina-2,4-diona opcionalmente substituída, e n é 2, D não é. Em outra modalidade específica, quando E é imidazolidina-2,4-diona opcionalmente substituída, n é 2, e D é fenila, A não é benzoimidazol. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pa- tente dos Estados Unidos 6.620.820.
[000122] 41) E não é morfolina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é morfolina opcionalmente substituída, e n é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é morfolina opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Patente dos Estados Unidos 3.658.806.
[000123] 42) Quando E é fenila opcionalmente substituída, e n é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, A não é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade específica não abrange diisoditirosina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pedido de Patente dos Estados Unidos 2005/233964 ou 2005/074838, ou no Pedido de Patente Internacional WO 05/076972, WO 05/069845, ou WO 04/094590.
[000124] 43) Quando E é fenila, e n é 1, D não é fenila opcional mente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -O-. Em outra modalidade, quando E é fenila, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pedido de Patente dos Estados Unidos 2005/059705.
[000125] 44) Quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substi tuída, e n é 1, D não é piperidina ou piperazina. Em outra modalidade, quando D é piperidina, e n é 1, X não é -NH- ou -NHCH2-. Em outra modalidade, quando D é piperazina, X não é -CH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos na Pedido de Paten- te dos Estados Unidos 2004/077638 ou 2004/063934.
[000126] 45) Quando E é fenila opcionalmente substituída, e n é 1, D não é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, A não é fenila. Em outra modalidade espe-cífica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais es-pecífica não abrange compostos descritos em Skaff, O., e outro, JOC 70(18):7353-7363 (2005).
[000127] 46) D não é indolina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, e n é 1, D não é indolina opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e D é indolina opcionalmente substituída, X não é uma ligação. Uma mo-dalidade mais específica não abrange compostos descritos em Nicola- ou, K.C., e outro, JACS 126(40): 12897-12906 (2004) ou Nicolaou, K.C., e outro, Angew. Chemie, Int. Ed. 42(15):1753-1758 (2003).
[000128] 47) E não é triazol opcionalmente substituído. Em outra modalidade, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, E não é triazol. Em outra modalidade específica, quando E é triazol opcionalmente substituído, D não é te- traidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em outra modalidade es-pecífica, quando E é triazol opcionalmente substituído, A não é fenila. Em outra modalidade específica, quando E é triazol opcionalmente substituído, X não é -O- ou -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Kuijpers, B.H.M., e outro, Organic Let. 6(18):3123-3126 (2004).
[000129] 48) E não é triazol ou isoxazol opcionalmente substituído. Em outra modalidade, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando E é triazol ou iso- xazol, e n é 1, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em outra modalidade específica, quando E é triazol ou isoxazol, n é 1, e D é tetraidro-2H-piran opcionalmente substituído, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Dondoni, A., e outro, Organic Let. 6(17): 2929-2932.
[000130] 49) Quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, A não é fenila. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Hutton, C.A. e Skaff, O., Tetrahedron Let. 44(26):4895-4898 (2003), e Yoburn, J.C. ou Van Vranken, D.L., Organic Let. 5(16):2817-2820 (2003).
[000131] 50) Quando E é fenila, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é pirrolidina. Uma modalidade mais es-pecífica não abrange compostos descritos em Doerty, G.A., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(11):1891-1895 (2003).
[000132] 51) E não é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída ou 5,6,7,8-tetraidroquinazolin-2(3H)-ona. Em outra modalidade, D não é piperidina. Em uma modalidade específica, quando E é pirimidin- 2(1H)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, D não é piperidina. Em outra modalidade específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, e D é piperidina, X não é -NH-, -CH2-, ou CH2NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Zechel, C., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(2):165- 169 (2003).
[000133] 52) A não é piperazina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, D é fenila, e X é - CH2-, A não é piperazina opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Castanedo, G.M., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(20):2913-2917 (2002).
[000134] 53) E não é indol opcionalmente substituído. Em uma mo dalidade específica, quando E é indol opcionalmente substituído, n é 1, e D é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído, X não é -CH2O-. Em outra modalidade específica, quando E é indol opcionalmente substituído, n é 1, D é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído, e X é -CH2O-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Nishikawa, T., e outro, Bioscience, Biotech. e Biochem. 66(10):2273-2278 (2002) ou Nishikawa, T., e outro, Org. Biomol. Chem. 3(4):687-700 (2005).
[000135] 54) E, D e A não são todos fenila. Em uma modalidade específica, quando E, D e A são todos fenila, X não é -CH2-. Uma mo-dalidade mais específica não abrange compostos descritos em Sircar, I., e outro, Bioorg. Med. Chem. 10(6):2051-2066 (2002).
[000136] 55) A não é ciclopropila. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é - O-, A não é ciclopropila. Em outra modalidade, D não é 2H-imidazol-2- ona. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, D é 2H- imidazol-2-ona, e X é -CH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais es-pecífica não abrange compostos descritos em Yang, G.X., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(11):1497-1500 (2002).
[000137] 56) E não é purina. Em outra modalidade, D não é piperi- dina. Em uma modalidade específica, quando E é purina, n é 1, D é piperidina, e X é -CH2NH-, A não é imidazol. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Peyman, A., e outro, Angew. Chemie 39(16):2874-2877 (2000).
[000138] 57) Quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -O-. Em uma modalidade específica, quando E é fenila opcionalmente substituída, n é 1, D é fe- nila opcionalmente substituída, e X é -O-, A não é fenila opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Wu, W., e outro, J. Biol. Chem. 274(36):25933-25944 (1999) ou Jacob, J.S., e outro, J. Biol. Chem. 271(33):19950-19956 (1996).
[000139] 58) E não é 4,5-diidroisoxazol (isto é, 4,5-diidroisoxazol conectado a D e a porção -[CH2]n-). Em uma modalidade específica, quando E é 4,5-diidroisoxazol, n é 1, e A é fenila, X não é -OCH2-. Em outra modalidade específica, quando E é 4,5-diidroisoxazol, n é 1, A é fenila, e X é -OCH2-, A não é piperidina opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Wityak, J., e outro, J. Med. Chem. 40(1)50-60 (1997).
[000140] 59) Quando E é imidazol, n é 1, e D é fenila opcionalmen te substituída, X não é -OCH2-. Em uma modalidade específica, quando E é imidazol, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é - OCH2-, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Feldman, K.S., e outro, JOC 61(19):6656- 6665 (1996).
[000141] 60) E não é 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina opcional mente substituída. Em outra modalidade, D não é 3,4-diidro-2H- benzo[b] [1,4]tiazina opcionalmente substituída. Em outra modalidade, A não é 3,4-diidro-2H-benzo [b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, E, D e A não são todos 3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Napolitano, A., e outro, JOC 61(2):598-604 (1996).
[000142] 61) E não é diidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Em uma modalidade específica, quando E é diidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona, e n é 2, D não é tetraidrofurano opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Nawrot, B., e outro, Nucleosides & Nucleotides 14(1&2):143-165 (1995).
[000143] 62) E não é indolina. Em uma modalidade específica, quando E é indolina, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, A não é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade específica, quando E é indolina, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e A é fenila opcionalmente substituída, X não é -O-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Naruse, N., e outro, J. Antibiotics 46(12):1812-1818 (1993).
[000144] 63) Quando E, A e D são todos fenila opcionalmente subs tituída, X não é -O-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Fetterer, R.H., e outro, J. Parasit. 79(2):160- 166 (1993).
[000145] 64) Quando E, A e D são todos fenila opcionalmente subs tituída, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Schmidt, U., e outro, Synthesis 12:1248-54 (1992), Schmidt, U., e outro, JACS, Chem. Comm. 13:951-953 (1992) ou Schmidt, U., e outro, JACS, Chem. Comm. 5:275-277 (1991).
[000146] 65) Quando E é quinazolina, e n é 1, D não é. Em uma modalidade mais específica, quando E é quinazolina, n é 1, e D é feni- la, X não é -NH-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Lawson, E.C., e outro, Letters Drug Design & Disc. 1(1):14-18 (2004).
[000147] 66) Quando E é fenila, n é 1, e D é fenila opcionalmente substituída, X não é -CH2-. Em uma modalidade mais específica, quando E é fenila, n é 1, D é fenila opcionalmente substituída, e X é - CH2-, A não é pirrolidina. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Doerty, G.A., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(17):2937-2938 (2003).
[000148] 67) D não compreende boro. Uma modalidade mais espe cífica não abrange compostos descritos em Shull, B.K., e outro, J. Pharm. Sci. 89(2): 215-222 (2000).
[000149] 68) Quando E é fenila, e n é 1, D não é 2,5-dioxo- pirrolidina. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e D é 2,5-dioxo-pirrolidina, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Tilley, J.W., e outro, Bioorg. Med. Chem. Let. 11(1):1-4 (2001).
[000150] 69) D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando A é fenila, e n é 1, D não é tetraidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Manabe, S. e Ito, Y., Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 41:139-143 (1999).
[000151] 70) E não é isoxazol. Em uma modalidade específica, quando E é isoxazol, n é 1, e D é fenila, X não é -OCH2-. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Wityak, G, e outro, JMC 40(8): 1292 (1997).
[000152] 71) E, D e A não são todos indol opcionalmente substituí do. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Humphries, K.A., e outro, J. Electro. Chem. 346(1-2):377-403 (1993).
[000153] 72) Quando E é fenila substituída, n é 1, e D é fenila subs tituída, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos descritos em Schmidt, U., e outro, Synthesis 10:1025-1030 (1992); Schmidt, U., e outro, JACS Chem. Comm. 10:744 (1991); ou Schmidt, U., e outro, Angewandte Chemie 101(7):946-948 (1989).
[000154] 73) Quando E é oxadiazol, e n é 1, D não é . Em uma mo-dalidade específica, quando E é oxadiazol, n é 1, e D é fenila, A não é fenila. Uma modalidade mais específica não abrange compostos des-critos em Moussebois, C., e outro, Helv. Chimica Acta 60(1):237-242 (1977).
[000155] 74) D não é 1H-imidazol-2(3H)-ona. Em uma modalidade mais específica, quando E é fenila, n é 1, e A é fenila, D não é 1H- imidazol-2(3H)-ona.
[000156] 75) A não é ciclopropila. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e X é -O-, A não é ciclopropila.
[000157] 76) D não é purina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e A é fenila, D não é purina.
[000158] 77) Quando X é -CH2-, A não é fenila. Em uma modalida de específica, quando E é fenila, n é 1, e X é -CH2-, D não é opcional-mente substituída imidazol (por exemplo, 1H-imidazol-2(3H)-ona).
[000159] 78) D não é ftalazina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e X é -CH2-, D não é ftalazina opcionalmente substituída.
[000160] 79) D não é 2-oxo-piridina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e X é -CH2-, D não é 2-oxo-piridina opcionalmente substituída.
[000161] 80) A não é morfolina opcionalmente substituída. Em uma modalidade específica, quando E é fenila, n é 1, e X é -CH2-, A não é morfolina opcionalmente substituída.
[000162] 81) Nenhum de E, A ou D é piperidina opcionalmente substituída ou piperazina.
[000163] 82) Quando E é imidazol, n é 1, e D é triazol opcionalmen te substituído, X não é -NH-. Em uma modalidade específica, quando E é imidazol, n é 1, D é triazol opcionalmente substituído, e X é -NH-, A não é fenila opcionalmente substituída.
[000164] Esta invenção abrange compostos estereomericamente puros e composições estereomericamente enriquecidas deles. Estereoi- sômeros podem ser assimetricamente sintetizados ou resolvidos utilizando técnicas padrão, tais como colunas quirais, agentes de resolução quirais, ou resolução enzimática. Veja, por exemplo, Jacques, J., e outro, Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, No va Iorque, 1981); Wilen, S. H., e outro, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon compostos (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents e Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[000165] Compostos particulares da invenção são potentes inibidores de TPH1. Compostos específicos têm uma TPH1_IC50 de menos do que cerca de 10, 5, 2,5, 1,0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, ou 0,05 μM.
[000166] Compostos particulares são inibidores de TPH1 seletivos. Compostos específicos têm uma TPH1_IC50 que é cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, ou 1000 vezes menor do que sua TPH2_IC50.
[000167] Compostos particulares não inibem significantemente tirosi- na hidroxilase humana (TH). Por exemplo, compostos específicos têm uma IC50 para TH de mais do que cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μM.
[000168] Compostos particulares não inibem significantemente fenilala- nina hidroxilase humana (PAH). Por exemplo, compostos específicos têm uma IC50 para PAH de mais do que cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μM.
[000169] Compostos particulares da invenção ligam-se significante- mente (por exemplo, inibem com uma IC50 de mais do que cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750, ou 1000 μM) a um ou mais dos seguintes: enzima conversora de angiotensina, receptor de eritropoietina (EPO), fator IX, fator XI, integrina (por exemplo, α4), isoxazolina ou receptor de fibrinogênio de isoxazol, metaloprotease, endopeptidase neutra (NEP), fosfatase (por exemplo, tirosina fosfatase), fosfodieste- rase (por exemplo, PDE-4), polimerase, PPARy, TNF-a, molécula-1 de adesão de célula vascular (VCAM-1), ou o receptor de vitronectina. A capacidade de um composto ligar-se a (por exemplo, inibir) qualquer destes alvos, pode ser facilmente determinada utilizando métodos conhecidos na técnica, como descrito em referências citadas acima. Compostos específicos da invenção não inibem a adesão celular.
[000170] Quando administrados a mamíferos (por exemplo, camun-dongos, ratos, cães, macacos ou seres humanos), certos compostos da invenção não atravessam facilmente a barreira hematoencefálica (por exemplo, menos do que cerca de 5, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5, ou 0,01 por cento do no sangue passa para dentro do cérebro). A capacidade ou incapacidade de um composto atravessar a barreira hematoencefálica pode ser determinada por métodos conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Riant, P. e outro, Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988); Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., e outro, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002). 5.3. Síntese de compostos
[000171] Compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, e por métodos descritos aqui.
[000172] Por exemplo, com referência à fórmula I, compostos em que E é fenila e D é pirazina opcionalmente substituída, piridiazinas, piridina ou fenila podem geralmente ser preparadas por métodos mostrados no Esquem a 1: Esquema 1
Figure img0030
em que, por exemplo:
Figure img0031
[000173] Compostos em que X é -OCR3- podem geralmente ser preparados utilizando o método mostrado no Esquema 2, em que R3 é CF3 e D é pirimidina:
Figure img0032
Esquema 2 em que por exemplo, A é fenila, bifenila ou naftila opcionalmente subs-tituída.
[000174] Compostos da invenção podem também ser preparados utilizando o método mostrado abaixo no Esquema 3:
Figure img0033
Esquema 3
[000175] Em que P1 é R1 ou a grupo de proteção; P2 é um grupo de proteção; P3 é OR2 ou a grupo de proteção; X' é, por exemplo, O ou N; Y1 e Y3 são halogênio (por exemplo, Br, Cl) ou um pseudo-haleto apropriado (por exemplo, triflato); e cada R' é independentemente hi-drogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído, ou são são empregados juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados para fornecer um dioxaborolano cíclico (por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano). Os grupos A, R1, R2, R3, R6 e m são definidos em outro lugar aqui. As porções Z"1, Z"2, Z"3, e Z"4 são também definidos aqui, embora deva ser entendido que com respeito ao esquema mostrado acima, um deles é ligado ao anel fenila. Por exemplo, Z"1 e Z"4 podem ser independentemente CR10 (que é definido aqui), enquanto Z"2 é N e Z"3 é um átomo de carbono ligado ao anel fenila adjacente.
[000176] As reações individuais mostradas acima podem ser realizadas utilizando condições conhecidas na técnica. Por exemplo, catalisadores de paládio e condições adequadas para o acoplamento Suzuki das porções contendo boro e halogênio são bem conhecidos, e exemplos são fornecidos abaixo. Além disso, tipos e usos apropriados de grupo de proteção são bem conhecidos, como são os métodos de sua remoção e substituição com porções tais como, porém não limitadas a, hidrogênio (por exemplo, hidrólise sob condições acídicas ou básicas).
[000177] A porção ser bicíclica (por exemplo, bifenila opcionalmente substituída). Em tais casos, o material de partida contendo A pode ser preparado como mostrado abaixo:
Figure img0034
em que Y2 é halogênio ou pseudo-halogênio, e cada R é independen-temente hidrogênio ou alquila, alquil-arila, alquil-heterociclo, arila ou heterociclo opcionalmente substituído, ou são empregados juntamente com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados para fornecer um dioxaborolano cíclico (por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano).
[000178] Outro método para a preparação de compostos em que D é pirimidina ou triazina opcionalmente substituída, é mostrado abaixo no Esquema 4:
Figure img0035
Esquema 4 em que por exemplo, X é N, O ou S, e FG é definido abaixo: FG = B(OH)2 Quando E é fenila é opcionalmente substituída
Figure img0036
[000179] Derivados de éster destes e outros compostos da invenção podem ser facilmente preparados utilizando métodos tais como aqueles mostrados abaixo no Esquema 5, em que E é fenila opcionalmente substituída:
Figure img0037
Esquema 5
[000180] Um método alternativo para a preparação de compostos com base em triazina é mostrado abaixo no Esquema 6:
Figure img0038
Esquema 6
[000181] A porção cíclica D pode ser qualquer de uma variedade de estruturas, que são facilmente incorporadas nos compostos da invenção. Por exemplo, compostos em que D é oxazol, podem ser prepara dos como mostrado abaixo no Esquema 7:
Figure img0039
Esquema 7
[000182] Utilizando métodos conhecidos na técnica, os métodos sintéticos conhecidos na técnica, os métodos sintéticos mostrados abaixo são facilmente modificados para obter uma ampla faixa de compostos. Por exemplo, cromatografia quiral e outras técnicas conhecidas na arte podem ser utilizadas para separar estereoisômeros do produto final. Veja, por exemplo, Jacques, J., e outro, Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., e outro, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon compostos (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Re-solving Agents e Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Além disso, como mostrado em alguns dos esquemas acima, sínteses podem utilizar materiais de partida quirais para produzir produtos puros ou estereomericamente enriquecidos.
5.4. Métodos de Uso
[000183] Esta invenção abrange um método de inibir TPH, que com-preende contatar TPH com um composto da invenção (isto é, um com-posto descrito aqui). Em um método particular, o TPH é TPH1. Em outro, a TPH é TPH2. Em um método particular, a inibição é in vitro. Em outro, a inibição é in vivo.
[000184] Uma modalidade abrange um método de inibir a TPH1 em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da invenção. Em um método particular, TPH2 não é significantemente inibido. Em um método, o composto não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Em outro, o composto é um inibidor seletivo de TPH1.
[000185] Esta invenção abrange métodos de tratar, prevenir e controlar várias doenças e distúrbios mediados por serotonina periférica, que compreende inibir a atividade de TPH1 em um patiente em necessidade de tal tratamento, prevenção ou controle. Em uma modalidade particular, a inibição é realizada administrando-se ao patiente uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um potente inibidor de TPH1. Exemplos de potentes inibidores de TPH1 são descritos aqui.
[000186] Doenças e distúrbios particulares incluem a síndrome car- cinóide e doenças e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de doenças e distúrbios específicos incluem dor abdominal (por exemplo, associada com carcinoma medular da tireóide), ansiedade, síndrome de carci- nóide, doença celíaca, constipação (por exemplo, constipação tendo uma causa iatrogênica, e constipação idiopática), doença de Crohn, depressão, diabetes, diarréia (por exemplo, diarréia de ácido de bilis, diarréia secretória induzida por enterotoxina, diarréia tendo uma causa iatrogênica, diarréia idiopática (por exemplo, diarréia secretória idiopá- tica), e diarréia de viajante), êmese, dor abdominal funcional, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), intolerância à lactose, MEN tipos I e II, síndrome de Ogilvie, Síndrome de Cólera Pancreática, insuficiência pancreática, feocromacitoma, escleroderma, distúrbio de somatização, e Síndrome Zollinger-Ellison.
[000187] Em métodos particulares da invenção, o tratamento, controle e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio é obtido ao mesmo tempo que evitando efeitos adversos associados com alteração dos níveis de serotonina do sistema nervoso central (CNS). Exemplos de tais efeitos adversos incluem agitação, distúrbios de ansiedade, de-pressão, e distúrbios do sono (por exemplo, insônia e distúrbio do sono).
45.5. Composições Farmacêuticas
[000188] Esta invenção abrange composições farmacêuticas com-preendendo um ou mais compostos da invenção. Certas composições farmacêuticas são formas de dosagem unitária adequadas para admi-nistração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou retal), parenteral (por exemplo, subcutâneas, intravenosa, injeção em bolo, intramuscular, ou intra-arterial), ou transdermal a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, porém não estão limitados a: comprimidos; comprimidos revestidos; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica macias; cachets; trociscos; losangos; dispersões; supositórios; ungüentos; cataplasmas; pastas; pós; curativos; cremes; emplastros; soluções; emplastros; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inalantes); géis; formas de dosagem líquida adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões de óleo-em-água, ou emulsões líquidas de água-em-óleo), soluções, e elixires; formas de dosagem líquida para administração parenteral a um paciente; e óleos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem também ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquida, adequadas para administração parenteral a um indivíduo.
[000189] A formulação deve ajustar-se ao modo de administração. Por exemplo, a administração oral de um composto suscetível à degradação no estômago pode ser obtida utilizando-se um revestimento entérico. Similarmente, a formulação pode conter ingredientes que facilitam a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) para o sítio de ação. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em formulações lipossômicas a fim de protegê-los das enzimas degradativas, facilitar o transporte no sistema circulatório, e realizar sua liberação através das membranas celulares.
[000190] Similarmente, compostos pouco solúveis podem ser incorporados em formas de dosagem líquida (e as formas de dosagem adequadas para reconstituição) com o auxílio de agentes de solubili- zação, emulsificantes e tensoativos tais como, porém não limitados a, ciclodextrinas (por exemplo, β-ciclodextrina, β-ciclodextrina, Captisol®, e Encapsin® (veja, por exemplo, Davis e Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)), Labrasol®, Labrafil®, Labrafac®, cremafor, e solventes não-aquosos, tais como, porém não limitados a, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool ben- zílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil- formamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), óleos biocompatíveis (por exemplo, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno gli- cóis, ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes (por exemplo, DMSO:óleo de milho).
[000191] Os compostos pouco solúveis podem também ser incorporados em suspensões utilizando outras técnicas conhecidas na técnica. Por exemplo, nanopartículas de um composto podem ser suspensas em um líquido para fornecer uma nanossuspensão (veja, por exemplo, Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)). As formas de nanopartícula de compostos descritos aqui podem ser preparadas pelos métodos descritos nas Publicações Patentes dos Estados Unidos N°s 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005 0042177 A1, 2005-0031691 A1, e Patentes dos Estados Unidos nos 5,145,684, 5,510,118, 5,518,187, 5,534,270, 5,543,133, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,388, 5,718,919, 5,834,025, 5,862,999, 6,431,478, 6,742,734, 6,745,962, as totalidades de cada das quais são aqui in- corporadas por referência. Em uma modalidade, a forma de nanopartí- cula compreende partículas tendo um tamanho médio de partícula menor do que cerca 2000 nm, menor do que cerca de 1000 nm, ou menor do que cerca de 500 nm.
[000192] A composição, forma, e tipo de uma forma de dosagem variará tipicamente, dependendo do uso. Por exemplo, uma forma de dosagem utilizada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem utilizada no tratamento crônico da mesma doença. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende, do que uma forma de dosagem oral utilizada no tratamento da mesma doença. Como responsabilizar-se por tais diferenças será evidente para aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
4.5.1. Formas de Dosagem Oral
[000193] As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discreta, tais como, porém não estão limitados a, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), caplets, cápsulas, e líquidos (por exemplo, xaropes saborizados). Tais formas de dosagem contém quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Veja generally, Remington's Pharmaceutical Sci-ences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[000194] As formas de dosagem oral típicas são preparadas combinando-se o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. Excipientes podem adotar uma ampla varieda- de de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração.
[000195] Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não-aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por métodos de farmácia convencionais. Em geral, composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas uniformemente e intimamente misturando-se os ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos bem divididos, ou ambos, e em seguida modelando o produto na apresentação desejada, se necessário. Desintegrantes podem ser incorporados em formas de dosagem sólida para facilitar a rápida dissolução. Lubrificantes podem também ser incorporados para facilitar a fabricação de formas de dosagem (por exemplo, comprimidos).
4.5.2. Formas de Dosagem Parenteral
[000196] As formas de dosagem parenteral podem ser administradas a pacientes por várias rotinas incluindo subcutâneas, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular, e intraarterial. Por que sua administração tipicamente desvia-se das defesas naturais do paciente contra os contaminantes, as formas de dosagem parenteral são especificamente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem soluções prontas para injeção, produtos secos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.
[000197] Veículos adequados que podem ser utilizados para fornecer formas de dosagem parenterais da invenção são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Exemplos incluem: Água para injeção USP; veículos aquosos tais como Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais como álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não-aquosos tais como óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de iso- propila, e benzoato de benzila.
EXEMPLOS 5.1. Produção de Camundongos Rompidos de Gene tphl
[000198] Éxon 3 do gene TPH1 de murino foi removido por alveja- mento de gene essencialmente como descrito por Wattler e outro, Biotechniques 26(6):1150-6 (1999). Os animais knockout resultantes exibem atividade de TPH normal no cérebro, porém drasticamente reduzem a expressão de TPH no intestino.
5.2. Efeitos Fisiológicos de Rompimento de Gene tphl
[000199] Camundongos homozigotos (-/-) para o rompimento de tph1 foram estudados em conjunto com camundongos heterozigotos (+/-) para o rompimento do gene, junto com filhotes tipo selvagem (+/+). Durante esta análise, os camundongos foram submetidos a uma preparação médica utilizando-se um conjunto integrado de procedimentos diagnósticos médicos destinados a estimar a função dos sistemas de órgão principais em um indivíduo mamífero. Estudando-se os camundongos knockout homozigotos (-/-) nos números descritos e em conjunto com filhotes heterozigotos (+/-) e tipo selvagem (+/+), dados mais seguros e repetitíveis foram obtidos.
[000200] Rompimento de gene tph1 primariamente afetou a isoforma do trato GI de TPH (TPH1), e teve pouco ou nenhum efeito na isoforma do cérebro de TPH (TPH2). Rompimento do gene não causou nenhum efeito adverso mensurável no sistema nervoso central. Isto foi confirmado por imunoquímica de serotonina, que mostrou que seroto- nina foi grandemente reduzida ou ausente no estômago, duodeno, je- juno, íleo, ceco e cólon, enquanto níveis de serotonina não foram afetados em neurônios da rafe.
[000201] Camundongos homozigotos (-/-) para o rompimento do gene tph1 tiveram uma diminuição em trombose sem um aumento signifi- cante em sangramento ou outras indicações adversas.
5.3. Caracterização de HPLC
[000202] Em alguns dos seguintes exemplos sintéicos, tempos de retenção de cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) são fornecidos. A menos que de outra maneira observado, as várias condições utilizadas para obter aqueles tempos de retenção são descritas abaixo:
[000203] Método A: YMC-PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min.; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000204] Método B: YMC-PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; %B de 10 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000205] Método C: YMC-PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 5 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000206] Método D: Shim VP ODS 4,6 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000207] Método E: Shim VP ODS 4,6 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 254 nm.
[000208] Método F: YMC-PACK ODS-A 4,6 x 33 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000209] Método G: YMC-PACK ODS-A 4,6 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 2 min; taxa de fluxo = 2,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000210] Método H: C18 4,6 x 20 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 2 min. taxa de fluxo = 2ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000211] Método I: YMC PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 10 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 2ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000212] Método J: YMC Pack ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH, 0,1% de TFA; %B de cerca de 10 a cerca de 90% durante 4 min; taxa de fluxo = 2ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000213] Método K: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 μm; Solvente A = 10 mM de NH4OAc em água; Solvente B = MeCN; B% de 10 a 95% durante 2 min; taxa de fluxo = 4,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000214] Método L: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 μm; Solvente A = 10 mM de NH4OAc; Solvente B = MeCN; B% de 2 a 20% durante 0,8 min, em seguida a 95% de B durante 2 min; taxa de fluxo = 4,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm.
[000215] Método M: YMC-PACK ODS-A 4,6 x 33 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 5 min; taxa de fluxo = 2,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 254 nm.
[000216] Método N: YMC-PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH, 0,1% de TFA; B% de 10 a 90% durante 4 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
[000217] Método O: YMC-PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH com 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água com 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
[000218] Método P: ShimPack VP ODS 4,6 x 50 mm; Solvente A = 90% de H2O, 10% de MeOH, 1% de TFA; Solvente B = 10% de H2O, 90% de MeOH, 1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 2 min; taxa de fluxo = 3,5 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
[000219] Método Q: Shim VP ODS 4,6 x 50 mm; Solvente A = H2O com 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH com 0,1% de TFA; B% de 0 a 100% durante 4 min; taxa de fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 254 nm.
[000220] Método R: YMC Pack ODS-A 4,6 x 33 mm; Solvente A = H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = MeOH com 0,1% de TFA; B% de 10 a 90% durante 3 min; taxa de fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação 220 e 254 nm.
[000221] Método S: YMC-Pack ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de H2O, 10% de MeOH, 1% de TFA; Solvente B = 10% de H2O, 90% de MeOH, 1% de TFA; B% de 10 a 90% durante 4 min; taxa de fluxo = 2 ml/min. comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm. 6.4. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen- 2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0040
[000222] Uma mistura de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (200 mg, 1,21 mmol), (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (207 mg, 1,21 mmol) e diisopropil- etilamina (3,63 mmols) foi dissolvida em 150 ml de 1,4-dioxano. A solução foi refluxada em 90°C durante 3 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), o solvente foi removido e a mistura rea- cional foi extraída com CH2Cl2 (100 ml) e H2O (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (2 x 100 ml), secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo para fornecer o intermediário bruto. O composto bruto foi dissolvido em 5 ml de MeCN e 5 ml de H2O em um frasco de reação de microondas de 20 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (253 mg, 1,21 mmol), carbonato de sódio (256 mg, 2,42 mmols) e quantidade catalítica de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (42,1 mg, 0,06 mmol). A mistura foi selada e agitada no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos, seguido pela filtração através de celita. O filtrado foi concentrado e dis- solvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se o sistema de solvente MeOH/H2O/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em um liofilizador para fornecer 238 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1- naftalen-2-il)-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-propiônico (produção: 46%, LC: Coluna: YMC Pack ODS-A 3,0 x 50 mm, %B = 0~100%, Tempo de gradiente = 4 min, Taxa de fluxo = 2ml/min, comprimento de onda = 220, Solvente A = 90:10 de água:MeOH, água/ TFA a 0,1%, Solvente B = 90:10 MeOH:água, água/TFA a 0,1%, RT = 2,785 min, MS: M+1 = 429). RMN: 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 1,65 (d, 3H), 3,22 - 3,42 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,8 (m, 4H), 8,2 (m, 2H). 5.5. Síntese Alternativa de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)- 1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
[000223] (R)-1-(1-(Naftalen-2-il)etil)cianoguanidina foi preparado formando-se uma mistura de amina de naftaleno (1 equivalente), diciane- to de sódio (0,95 eq.) e seguido por 5N de HCl (1 eq.) em n-BuOH: H2O (1:1). A mistura foi refluxada durante 1 dia em um tubo selado em 160°C, e o progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após conclusão da reação, o solvente (n-BuOH) foi removido sob pressão reduzida e 1N de HCl foi adicionado para ajustar o pH para faixa de 3-5. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100) e a fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto bruto. O composto foi purificado por cro- matografia de coluna ISCO utilizando-se como o sistema de solvente EtOAc:hexano (7:3 e 1:1), para obter produção de 48-71% de sólido branco para escala de 1g a 22,5 gramas. RMN: 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 1,5 (d, 3H), 5,1 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 2H); LCMS: RT 1,69, M+1: 239, Produção: 71%.
[000224] O composto título foi preparado de (R)-1-(1-(naftalen-2- il)etil)cianoguanidina de acordo com o método mostrado no Esquema 6. 5.6. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((4'-metilbifenil- 4-il)metilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0041
[000225] Uma mistura de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (100 mg, 0,606 mmol), 4'-metil-bifenil-4-il-metilamina (142 mg, 0,606 mmol), e carbonato de césio (394 mg, 1,21 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (1,5 ml) e H2O (1,5 ml) em um frasco de microondas de 5 ml. A mistura foi agitada em reator de microondas em 100°C durante 15 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e lavado com H2O (2 x 20 ml), secado sobre Na2SO4 e em seguida removido em vácuo. O intermediário bruto foi em seguida dissolvido em 1,5 ml de MeCN e 1,5 ml de H2O em um frasco de microondas de 5 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (126 mg, 0,606 mmol), carbonato de sódio (128 mg, 1,21 mmol) e quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (21,1 mg, 0,03 mmol). A mistura foi selada e agitada no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos seguido pela filtração através de celita. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se o sistema de solvente MeOH/H2O/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em um liofilizador para fornecer 21,6 mg de ácido 2-amino-3-(4- {4-amino-6-[(4‘-metil-bifenil-4-ilmetil)-amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)- propiônico (LC: Coluna: YMC Pack ODS-A 3,0 x 50 mm, %B = 0~100%, Tempo de gradiente = 4 min, Taxa de fluxo = 2ml/min, com- primento de onda = 220, Solvente A = 90:10 de água:MeOH, água/ TFA a 0,1%, Solvente B = 90:10 de MeOH:água, água/TFA a 0,1%, RT = 3,096 min, MS: M+1 = 455). 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 2,33 (s, 3H), 3,24 - 3,44 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 6H), 8,22 (m, 2H). 5.7. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-morfolino-6-(naftalen-2- ilmetilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0042
[000226] Uma mistura de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (121 mg, 0,516 mmol), cloridrato de C-naftalen-2-il-metilamina (100 mg, 0,516 mmol), carbonato de césio (336 mg, 1,03 mmol) foi dissolvida em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e H2O (1,5 ml) em um frasco de microondas de 5 ml. A mistura foi agitada em reator de microondas em 180°C durante 600 segundos. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml) e lavado com H2O (2 x 10 ml), secado sobre Na2SO4 e em seguida em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 20 mg de intermediário (11% de produção, M+1 = 356). O intermediário foi em seguida dissolvido em 0,5 ml de MeCN e 0,5 ml de H2O em um frasco de microondas de 2 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono-fenilalanina (11,7 mg, 0,0562 mmol), carbonato de sódio (11,9 mg, 0,112 mmol) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (2,0 mg, 5%). A mistura foi selada e agitada no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos seguido pela filtração através de celita. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC prepa- rativa utilizando-se o sistema de solvente MeOH/H2O/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em liofilizador para fornecer 17 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-morfolin-4-il- 6-[(naftaleno-2-ilmetil)-amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiônico (produção: 63%, LC: Método B, RT = 3,108 min, MS: M+1 = 486). 5.8. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro- 1-(2-(trifluorometil)fenil)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico N
Figure img0043
[000227] Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 ml; 1,0 M de solução em tetraidrofurano) foi adicionado à solução de 2-trifluorometil- benzaldeído (1,74 g, 10 mmols) e trifluorometiltrimetilsilano (TMSCF3) (1,8 ml, 12 mmols) em 10 ml de THF em 0°C. A mistura formada foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com 12 ml de 1N de HCl e agitada durante a noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 2,2 g de 1-(2- trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, 90% de produção.
[000228] NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (244 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso. A mistura foi agitada durante 20 minutos, 2-amino-4, 6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 267 de 4-cloro-6-[2, 2, 2-trifluoro-1-(2-trifluorometilfenil)-etóxi]-pirimidin- 2-ilamina, 71% de produção.
[000229] Em um frasco de microondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-(2- trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4- borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso a 1N foram adicionados à solução acima seguido por 5 moles percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido em 150°C durante 5 minutos com irradiação de microondas. Após res-friamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e em seguida foi purificado por LC preparativa para fornecer 5,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6- [2,2,2-trifluoro-1-(2-triifluorometilfenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)- propiônico. 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) δ 7,96 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,08 (m, 1H). 5.9. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro- 1-p-toliletóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0044
[000230] Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 ml; 1,0 M de solução em tetraidrofurano) foi adicionado à solução de 4-metil-benzaldeído (1,2 g, 10 mmols) e TMSCF3 (1,8 ml, 12 mmols) em 10 ml de THF em 0°C. A mistura formada foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com 12 ml de 1N de HCl e agitada durante a noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 1,6 g de 1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, 86% de produção.
[000231] NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (190 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso. A mistura foi agitada durante 20 minutos, 2-amino-4,6- dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 209 mg de 4-cloro-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidin-2-ilamina, 66% de produção.
[000232] Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro-2- amino-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitri- la, 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1N) foi adicionado à solução acima seguido por 5 moles percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado por LC preparativa para fornecer 14,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2- trifluoro-1-(4-metilfenil)- etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,24 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,21 - 3,44 (m, 2 H), 2,37 (s, 3H). 5.10. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-cicloexil- 2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0045
[000233] Cicloexanocarbaldeído (0,9 g, 5 mmols) foi dissolvido em 10 ml de 1,4- dioxano aquoso, ao qual 200 mg (10 mmols) de boroi- dreto de sódio foram adicionados. A reação foi realizada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, 5 ml de solução de HCl a 10% foram adicionados e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 0,8 g de 1- cicloexil- 2,2,2-trifluoro-etanol, 88% de produção.
[000234] NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1-cicloexil-2,2,2-trifluoro-etanol (182 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso, a mistura foi agitada durante 20 minutos, 2-amino-4,6- dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 202 mg de 4-cloro-6-[1-cicloexil-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidin-2-ilamina, 65% de produção.
[000235] Em um frasco de microondas, 4-cloro-2-amino-6-[1- cicloexano-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono- L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso (1 M) foram adicionados à solução acima seguido por 5 moles percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com um microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado por LC preparativa para fornecer 4,9 mg de ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-cicloexil- 2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300 M Hz, CD3CI) δ 7,95 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 6,72 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,21 - 3,44 (m, 2 H), 1,73 - 2,00 (m, 6H), 1,23 - 1,39 (m, 5H). 5.11. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(2- fluorofenóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0046
[000236] NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 2-fluorofenol (112 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF anidroso, a mistura foi agitada durante 20 minutos, 4,6-dicloro-pirimidina (149 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotativo para fornecer 146 mg de 4-cloro-6-(2-fluorofenóxi)- pirimidina, 65% de produção.
[000237] Um frasco de microondas (2 ml) foi carregado com 4-cloro- 6-[2-fluorofenóxi]-pirimidina, (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 1 ml de acetonitrila, 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso (1M) foram adicionados à solução acima seguido por 5% em mols de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC preparativa para fornecer 4,9 mg de ácido 2-amino- 3-{4-[2-amino-6-(1-2-fluorofenil - 2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidin-4-il}- fenil)-propiônico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 4,33 (m, 1H), 3,34 (m, 1H). 5.12. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-(3-(4- clorofenil)piperidin-1-il)- 1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0047
[000238] 3-(4-Clorofenil)piperidina (232 mg, 1 mmol) foi adicionado à solução de 2,4-diclorotriazina (149,97 mg, 1 mmol), e 300 mg de amina de diisopropiletila em 10 ml THF em 0°C. A mistura formada foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 328 mg de 2-cloro-4-[3-(4-clorofenil)- piperidin-1-il]-[1, 3, 5] triazina.
[000239] Um frasco de microondas foi carregado com 2-cloro-4-[3-(4- clorofenil)-piperidin-1-il]-[1, 3, 5]triazina (62 mg, 0,2 mmol), 4-borono-L- fenilalanina (60 mg, 0,3 mmol), 1 ml de acetonitrila, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,6 ml; 1M) foi adicionado à solução, seguido por 5 mols percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado por LC preparativa para fornecer 5,1 mg de ácido 2- amino-3-(4-{4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)- propiônico. 1H RMN (400 MHz, CD3CI) δ 8,58 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,47 (m, 5 H), 4,96 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,21 - 3,44 (m, 4 H), 2,37 (m, 5H). 5.13. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2- trifluoro-1 -feniletóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0048
[000240] NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 2,2,2-trifluoro-1-fenil-etanol (176 mg, 1 mmol) em 10 ml de 1,4- dioxano anidroso. A mistura foi agitada durante 20 minutos, em seguida adicionada à solução de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (164 mg, 1 mmol) em 30 ml de 1,4-dioxano em 0°C durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida aquecida para a temperatura ambiente. Após conclusão da reação, 5 ml de água foram adicionados e acetato de etila (20 ml) foi utilizado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 198 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1-fenil-etóxi]-[1,3,5]triazina-2- ilamina, 65% de produção.
[000241] Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro-6- [2,2,2-trifluoro-1-fenil-etóxi]-[1,3,5]triazina-2-ilamina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrila, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5 moles percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado com LC preparativa para fornecer 3,2 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1-fenil - 2,2,2- trifluoro-etóxi]-[1,3,5]triazin-2il]-fenil)-propiônico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,52 (m, 2 H), 7,33 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,1 - 3,33 (m, 2 H). 5.14. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(5-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen- 2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)propanóico
Figure img0049
[000242] Um frasco de microondas foi carregado com 6-cloro-N-[1- naftalen-2il-etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmol), ácido amino-3-{5-[4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin2-il-]- propiônico protegido por 2-boc (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitri- la, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml; 1N) foi adicionado à solução, seguido por 5 mols percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 mintues por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e foi em seguida purificado por LC preparativa para fornecer 7 mg de ácido 2-amino-3-{5-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il- etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-piridin-2-il}propiônico protegido por boc.
[000243] O produto acima (7,0 mg) foi dissolvido em 0,1 ml de solução de TFA a 10%/DCM durante 2 horas para fornecer 1,1 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2- il]-piridin-2-il}propiônico. 1H RMN (300 MHz, CD3Cl) δ 9,35 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 4 H), 6,94 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 1,42 (d, 3H). 5.15. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen- 2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-1H-pirazol-1 -il)propanóico
Figure img0050
[000244] 6-Cloro-N-[1-naftalen-2il-etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmol), ácido amino-3-{3-[4,4,5,5,-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propiônico protegido por 2-boc (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrila, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml e 1N) foi adicionado a um frasco de microondas, seguido por 5 mols percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e em seguida foi purificado com LC preparativa para fornecer 6,8 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)[1,3,5]triazin-2-il]- pirazol-1-il}propiônico protegido por boc.
[000245] O produto acima (6,8mg) foi agitado em 0,1 ml de solução de TFA a 10%/DCM durante 2 horas para fornecer 3 mg de ácido 2- amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]- pirazol-1-il}propiônico. 1H RMN (300 MHz, CD3CI) δ 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,74 (m, 4 H), 7,36 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 1,55 (d, 3H). 5.16. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4'-(3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzilamino)bifenil-4-il)propanóico
Figure img0051
[000246] Triacetoxil-boroidreto de sódio (470 mg, 2,21 mmols) foi adicionado à solução de 4-bromo-fenilamina (252 mg, 1,47 mmol) e 3- ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (324 mg, 1,47 mmol) em 10 ml de 1,2-dicloroetano (DCE), 0,5 ml de HOAc foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguido por adição de 15 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotativo para fornecer 656 mg de (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)- amina bruta. Ele foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
[000247] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina (84 mg, 0,22 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (46 mg, 0,22 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima, seguido por 5 mols percentuais de diclorobis- (trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 5 mg de ácido 2-amino-3-[4‘-(3-ciclofentilóxi-4-metóxi-benzilamino)-bifenil-4-il]- propiônico, 5% de produção. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,66 (m, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,19 (s, 3H). 5.17. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0052
[000248] Triacetoxil-boroidreto de sódio (985 mg, 4,65 mmols) foi adicionado à solução de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (200 mg, 1,55 mmol) e 3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (682 mg, 3,1 mmols) em 25 ml de DCE. 1 ml de HOAc foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em 50°C, seguido por adição de 25 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e o produto foi purificado com coluna (sílica-gel, hexano:EtOAc 5:1) para fornecer 64 mg de (6-cloro- pirimidin-4-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina, 12% de produção.
[000249] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)- amina (64 mg, 0,19 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (40 mg, 0,19 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5 mols percentuais de diclorobis- (trifenilfosfina)-paládio (II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 5,3 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi- benzilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico, 6% de produção. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,82 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,25 (s, 2H), 8,6 (s, 1H). 6.18. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0053
[000250] Triacetoxil-boroidreto de sódio (1315 mg, 6,2 mmols) foi adicionado à solução de 6-cloro-pirazin-2-il-amina (400 mg, 3,10 mmols) e 3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (818 mg, 3,7 mmols) em 50 ml de DCE, 1 ml de HOAc foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em 50°C, seguido por adição de mais 50 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e o produto foi purificado com coluna (sílica-gel, hexano:EtOAc 6:1) para fornecer 50 mg de (6-cloro- pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina, 10% de produção.
[000251] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com (6-cloro-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)- amina (50 mg, 0,15 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução seguido por 5 mols percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC preparativa para fornecer 5,5 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-benzilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-propiônico, 6% de produção. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,25 (s, 1H). 5.19. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((4'-metilbifenil-2- il)metilamino) pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0054
[000252] Triacetoxil-boroidreto de sódio (215 mg, 1,02 mmol) foi adi-cionado à solução de 4'-metil-bifenil-2-carbaldeído e 5-bromo-pirazin- 2-ilamina em 5 ml de DCE, 0,1 ml de HOAc foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguido por adição de 5 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e purificada com coluna (sílica-gel, hexano:EtOAc 6:1) para fornecer 100 mg de (5- bromo-pirazin-2-il)-(4'-metil-bifenil-2-ilmetil)-amina, 55% de produção.
[000253] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com (5-bromo-pirazin-2-il)-(4'-metil-bifenil-2-ilmetil)-amina (25 mg, 0,071 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,11 mmol) e 1 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (1 ml, 1M) foi adicionado à solução seguido por 5 mols percentuais de dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC preparativa para fornecer 19 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-benzilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-propiônico, 63% de produção. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,22 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,24 (m, 4H), 7,36 (m,1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (d, 1H). 5.20. Síntese de ácido (2 S )-2-Amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-1- feniletóxi)-pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0055
[000254] NaH (60%, 120 mg, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 2,2,2-trifluoro-1-fenil-etanol (350 mg, 2,03 mmols) em 5 ml de THF. A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. 4,6- Dicloro-pirimidina (300 mg, 2,03 mmols) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, o THF foi evaporado para fornecer um resíduo, que foi dissolvido em 15 ml de EtOAc, e em seguida lavado com água, e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 550 mg de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etóxi)-pirimidina, 95% de produção.
[000255] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etóxi)-pirimidina (30 mg, 0,11 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (32 mg, 0,16 mmol), 1 ml de ace- tonitrila e 0,6 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,42 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 10 moles percentuais de POPd2 (di-μ-clorodiclorobis(di-terc-butilfosfinito-KP) dipaladato de dii- drogênio). O vaso de reação foi selado e aquecido para 120°C durante 30 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com LC preparativa para fornecer 4,8 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(2,2,2-trifluoro-1fenil-etóxi)-pirimidin-4-il]- fenil}-propiônico, 11% de produção. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,75 (s, 1H). 5.21. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1-(3,4-difluorofenil) - 2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0056
[000256] Fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF: 0,1 ml, 1M) em THF foi adicionado à solução de 3,4-difluro-benzaldeído (1,42 g, 10 mmols) e (triflurometil)trimetilsilano (1,70g, 12 mmols) em 10 ml de THF em 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi tratada com 12 ml de 1M de HCl e agitada durante a noite. O produto foi extraído com diclorometano (3 x 20 ml), a camada orgânica foi combinada e passada através de uma almofada de sílica gel. O solvente orgânico foi evaporado para fornecer 1,9 g de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, 90% de produção.
[000257] NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmols) foi adicionado à solução de 1-(3,4-Difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (212 mg, 1 mmol) em 5 ml de THF, a mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. 4,6-Dicloro-pirimidina (149 mg, 1 mmol) foi adicionado e em seguida a mistura reacional foi aquecida em 70°C durante 1 hora. Após resfriamento, THF foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de EtOAc, e em seguida lavado com água, secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por rotovap para fornecer 230 mg de 4-cloro- 6-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-pirimidina, 70% de produção.
[000258] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com 4-cloro-6-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]- pirimidina (33 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml de acetonitrila e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5% em mols de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 150°C durante 5 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, em seguida purificado com LC preparativa para fornecer 10 mg de ácido 2-amino-3-(4-{6-[1- (3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etóxi]-piridin-4-il}-fenil)-propiônico, 21% de produção. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,11 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 6,78 (q, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (d, 3H), 7,49 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,66 (s, 1H). 5.22. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzilamino)-pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0057
[000259] Uma mistura de 3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (417 mg, 1,895 mmol), 2-amino-5-bromopirazina (300 mg, 1,724 mmol), tri- acetoxiboroidreto de sódio (1,5 eq) e ácido acético glacial (3 eq) em diclorometano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por ISCO (cromatografia de coluna instantânea de SiO2) (Hexano/acetato de etila = 100/0 a 3/2) para fornecer cerca de 400 mg de 6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina. Produção: 61%.
[000260] A um frasco de microondas de 5 ml, o 6-bromo-pirazin-2-il)- (3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-amina acima (50 mg, 0,132 mmol), 4- borono-L-fenilalanina (30 mg, 0,144 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,288 mmol), acetonitrila (2 ml) e água (2 ml), diclorobis (trifenilfosfina)- paládio (5 mg, 0,007 mmol) foram adicionados. O frasco foi tampado e agitado em 150°C durante 5 minutos sob radiação de microondas. A mistura reacional foi resfriada, filtrada através de um filtro de seringa e em seguida separada por uma HPLC preparativa de fase reversa utilizando-se coluna YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID (sistema de solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram concentradas em vácuo. O produto foi em seguida suspenso em 5 ml de água, congelado e liofili- zado para fornecer o composto título como um sal de trifluoro (12 mg, 20 %). 1H RMN (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 3H), 4,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,22 - 4,26 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,12 - 3,39 (m, 2H), 1,80 - 1,81 (m, 6H), 1,60 (m, 2H). M+1 = 463. 5.23. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzil)-(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0058
[000261] A uma solução de (6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-benzil)-amina (70 mg, 0,185 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado formaldeído (18,5 mmol) e cianoboroidreto de sódio (17 mg, 0,278 mmol). Em seguida, HCl aquoso concentrado foi adicionado gota a gota até o pH ® 2. A mistura foi agitada durante cerca de 6 horas em temperatura ambiente. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água (3 X 5 ml), secada sobre MgSO4. O solvente foi removido por vácuo para fornecer 70 mg do produto bruto de 5- (bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-metil-amina (95% de Produção bruta), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
[000262] O 5-(bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)- metil-amina (37 mg, 0,094 mmol) foi submetido a uma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para fornecer 6 mg do composto título. Produção: 13%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,81 - 6,91 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,80 (m, 6H), 1,58 (m, 2H). M+1 = 477. 5.24. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-((1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-il) metilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0059
[000263] Uma mistura de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído (142 mg, 1,145 mmol), 2-amino-5-bromopirazina (200 mg, 1,149 mmol), complexo de trimetilamina de borano (126 mg, 1,73 mmol) e ácido acético glacial (137 mg, 2,29 mmols) em metanol anidroso (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água, secada so- bre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 300 mg de (5-bromo-pirazin-2-il)-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)amina como produto bruto, que foi utilizado para a próxima reação de etapa sem outra purificação. Produção bruta: 93%.
[000264] O (5-bromo-pirazin-2-il)-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- ilmetil)amina (40 mg, 0,142 mmol) foi utilizado na reação de acoplamento Suzuki descrita acima para fornecer 19 mg do composto título. Produção: 36,5%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,11 - 3,38 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). M+1 = 367. 5.25. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((S)-1-(naftalen- 2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-ilóxi)fenil)propanóico
Figure img0060
[000265] A um frasco de 250 ml, R-(+)-1-(2-naftil)etilamina (400 mg, 2,424 mmols), triazina de 2-amino-4,6-dicloro (373 mg, 2,181 mmols), 1,4-dioxano anidroso (40 ml), e N,N-diisopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmols) foram adicionados e aquecidos até refluxo suave durante cerca de 4 horas. A reação foi monitorada cuidadosamente a fim de evitar a formação do produto dissubstituído. (Foi observado que quanto mais longa a reação, mais produto dissubstituído é formado). Após 4 horas, a mistura reacional foi resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi sonicada durante 2-3 minutos. O solvente foi em seguida filtrado, lavado com água e secado para fornecer 540 mg (83 % de Produção bruta) do mono- cloreto, 6-cloro-N-(1-naftalen-2il-etil)-[1,3,5]triazina-2,2-diamina, que foi utilizado para a próxima reação de etapa sem outra purificação.
[000266] Uma mistura de 6-cloro-N-(1-naftalen-2il-etil)-[1,3,5]triazina- 2,2-diamina (90 mg, 0,300 mmol), éster terc-butílico de ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico (102 mg, 0,303 mmol) e carbonato de potássio (82 mg, 0,594 mmol) em isopropanol (8 ml) foi refluxada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em acetato de etila. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e em seguida redissolvido em uma mistura de metanol/água (90:10) e purificado por uma LC preparativa utilizando-se uma coluna Sunfire C18 OBD 100 x 30 mm ID (sistema de solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 50 mg de produto puro, éster terc-butílico de ácido 3-{4-[4-amino-6-(1-naftalen-2- il-etilamino)-[1,3,5]triazin-2ilóxi]-fenil}2-terc-butoxicarbonilamino- propiônico, (28% de produção).
[000267] O produto acima (50 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano (8ml/2 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida redissolvido em uma mistura de meta- nol/água (90:10) e purificado por uma LC preparativa utilizando-se uma coluna Sunfire C18 OBD 100 x 30 mm ID (sistema de solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer cerca de 4 ml, que foram congelados e liofilizados para fornecer 4 mg do composto título como um sal de TFA (11 % de produção). 1H RMN (CD3OD) δ 7,37 - 7,81 (m, 8H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,17 - 3,38 (m, 2H), 1,56 (m, 3H). M+1 = 445. 5.26. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(bifenil-2- il)-2,2,2-trifluoroetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0061
[000268] Uma mistura de 1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanona (300 mg, 1,2 mmol), complexos de tetraidrofurano de borano (1,2 ml, 1M em THF, 1,2 mmol) e S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,24 ml, 1M em to- lueno, 0,24 mmol) em THF (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Várias gotas de HCl concentrado foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O produto foi purificado por cromatografia de SiO2 (hexano/acetato de etila = 100/0 a 3/1) para fornecer 290 mg de 1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanol (96% de produção).
[000269] O álcool acima (290 mg, 1,151 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (10 ml). Hidreto de sódio (55 mg, 1,375 mmol) foi adicionado todo de uma vez, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi em seguida transferida em um frasco que continha uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (190 mg, 1,152 mmol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSO4 e em seguida concentrada para fornecer 400 mg do produto bruto 2-amino-4-(1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etóxi-6- cloro-triazina.
[000270] O 2-amino-4-(1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etóxi-6-cloro- triazina (40 mg, 0,105 mmol) foi submetido à mesma reação de aco-plamento Suzuki como descrito acima para fornecer 5 mg do composto título. Produção: 9,4%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,18 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,40 - 7,52 (m, 9H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,22 - 3,41 (m, 2H). M+1 = 510. 5.27. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(6,8- difluoronaftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0062
[000271] Em um frasco de três gargalos, iodo de cobre (CuI) (299 mg, 1,515 mmol) e cloreto de lítio (LiCl) (145 mg, 3,452 mmols) foram adicionados sob nitrogênio a THF anidroso (60 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até uma solução amarela pálida ser obtida. Após resfriamento para 0°C, cetona de vinila de metila e clorotri- metilsilano foram adicionados, e a mistura foi agitada até uma cor laranja ser observada (~20 min). Após resfriamento para cerca de -40°C, uma solução de brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio (27,65 ml, 13,8 mmols) em THF (0,5 M) foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi agitada em cerca de -40°C durante 0,5 hora, em seguida o banho frio foi removido e a temperatura foi deixada aumentar lentamente para a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com hexano (4 x 20 ml). As extrações coletadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso a 10% frio e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado em pressão reduzida para fornecer 3,5-difluorofenil-1- trimetilsililoxialceno (2,03g, 7,929 mmols, 57% de Produção bruta), que foi utilizado na reação sucessiva sem outra purificação.
[000272] Carbonato de cálcio em pó (3,806 g, 38,06 mmols) e éter vinil etílico (2,184 g, 30,329 mmols) foram adicionados à solução de nitrato de amônio cérico (10,430 g, 19,033 mmols) em metanol (40 ml) sob atmosfera de nitrogênio. À suspensão resultante foi adicionada uma solução de 3,5-difluorofenil-1-trimetilsililoxialceno preparada acima (2,03 g, 7,929 mmols) em etil vinila (6 ml, 4,518 g, 62,75 mmols) gota a gota sob agitação vigorosa, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado através de uma camada de celita, e o filtrado foi concentrado para um quarto de seu volume inicial. A mistura espessa resultante foi lentamente vertida, sob agitação vigorosa, em 1:1 de v/v de éter dietílico- NaHCO3 aquoso a 10%. O precipitado foi filtrado, a solução etérea foi separada, e o solvente foi evaporado em pressão reduzida para fornecer líquido transparente. A solução de líquido resultante (uma mistura de acetatos ací- clicos e cíclicos) em metanol (4 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de diclorodicianobenzoquinona (1,77 g, 7,797 mmols) em ácido sulfúrico aquoso a 80% em 0°C. Após a adição ser concluída, o banho gelado foi removido e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi vertida em água gelada; e o precipitado marrom resultante foi filtrado e dissolvido em acetona. Sílica-gel foi adicionada para preparar um tampão, e o produto bruto foi purificado por croma- tografia (hexano/acetato de etila = 100/0 a 3/1) para fornecer 760 mg de 1-(5,7-difluoro-naftalen-2-il)-etanona (48% em produção de duas etapas) como um sólido amarelo-claro.
[000273] A cetona acima (760 mg, 3,689 mmols) foi dissolvida em metanol (40 ml). Em seguida, acetato de amônio (2,841 g, 36,896 mmols), cianoboroidreto de sódio (232 mg, 3,389 mmols) e peneiras moleculares (3Â, 7,6 g) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em água e HCl aquoso concentrado foi adicionado gota a gota até o pH ® 2. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila para remover a cetona inacabada e outros subprodutos. A camada de água foi basificada para pH ® 10 com hidróxido de sódio aquoso (1M), e foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 290 mg de 1-(5,7-difluoro- naftalen-2-il)-etilamina (38% de produção).
[000274] A amina recentemente preparada (290 mg, 1,401 mmol) foi adicionada diretamente a uma suspensão de triazina de 2-amino-4,6- dicloro (277 mg, 1,678 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (60 ml), e seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmols). A mistura foi aquecida até refluxo suave durante cerca de 3 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi sonicada durante 2-3 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e secado para fornecer 395 mg (60% de Produção bruta) de 6-cloro-N-[1-(6,8-difluoro-naftalen-2-il-etil]-[1,3,5] triazina-2,4-diamina, que foi utilizado para a próxima reação de etapa diretamente sem outra purificação.
[000275] O monocloreto preparado acima (48 mg, 0,144 mmol) foi submetido à mesma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para fornecer 12 mg do produto título. Produção: 17,9%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,14 - 8,22 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32 - 7,51 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,13 - 3,41 (m, 2H), 1,66 (d, 3H). M+1 = 465. 5.28. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2- trifluoro-1 -(3'-metilbifenil-2-il)etóxi)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)propanóico
Figure img0063
[000276] A uma mistura de 3'-metil-1-bifenil-2-carbaldeído (500 mg, 2,551 mmols) e trimetilsilano de trifluorometila (435 mg, 3,061 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado fluoreto de amônio de tetrabutila (13 mg, 0,05 mmol) em 0°C. A temperatura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura e secada por MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 660 mg (97% de Produção bruta) de 2,2,2- trifluoro-1-(3‘-metil-bifenil-2-il)-etanol como produto bruto, que foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
[000277] O álcool preparado acima (660 mg, 2,481 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidroso (10 ml). Hidreto de sódio (119 mg, 60% em óleo mineral, 2,975 mmols) foi adicionado todo de uma vez e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução foi transferida em um frasco contendo uma suspensão de 2- amino-4,6-dicloro-triazina (491 mg, 2,976 mmols) em 1,4-dioxano (70 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi suspenso em acetato de etila, que foi lavado com água, secado sobre MgSO4 e em seguida concentrado para fornecer 790 mg de produto bruto, que continha cerca de 57% do produto desejado 2-amino-4-(1-(3‘-metil-bifenil-2-il-2,2,2- trifluoro-etóxi-6-cloro-triazina e cerca de 43% de subproduto (o produto bissubstituído). O produto bruto foi utilizado sem outra purificação.
[000278] O 2-aminc-4-(1-(3'-metil-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etóxi-6- cloro-triazina (98 mg, 57% de pureza, 0,142 mmol) foi utilizado para realizar a mesma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima para fornecer 9 mg do composto título. Produção: 12,0%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,09 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 - 7,43 (m, 5H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,08 - 3,44 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). M+1 = 524. 5.29. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3,4- dimetoxifenilcarbamoil)-pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0064
[000279] A uma mistura de 3,4-dimetóxifenilamina (0,306 g, 2 mmols) e trietilamina (0,557 ml, 4 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado cloreto de 5-cloro-pirazina-2-carbonila (0,354 g, 2 mmols) em 0-5°C. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (20 ml), lavada com NaHCO3 saturado (20 ml), salmoura (20 ml), secada (Na2SO4 anidroso) e concentrada para obter 0,42 g de (3,4-dimetóxi- fenil)-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico bruto, que foi diretamente utilizado na próxima reação.
[000280] (3,4-Dimetóxi-fenil)-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2- carboxílico (0,18 g, 0,61 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,146 g, 0,70 mmol), CH3CN (2,5 ml), H2O (2,5 ml), Na2CO3 (0,129 g, 1,22 mmol) foram combinados em um frasco de microondas. A mistura foi selada e mantida em 150°C durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol/água (1:1) e purificado por HPLC preparativa, utilizando-se MeOH/H2O/TFA como sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-{4-[5-(3,4-dimetóxi-fenilcarbomil)- pirazin-2il]-fenil}-propiônico como um sal de TFA (HPLC: Método A, Tempo de retenção = 2,846 min, LCMS M+1 423). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,05 (m, 1H), 7,42 - 7,62 (m, 4H), 8,22 (m, 3H), 9,30 (m, 2H) . 5.30. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2- (trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0065
[000281] 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,164 g, 1 mmol), hidroclo- reto de 4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidina (0,266 g, 1 mmol), e carbonato de césio (0,684 g, 2,1 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (5 ml) e H2O (5 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. A mistura foi agitada em 210°C durante 20 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol a 5% em CH2Cl2 (20 ml), secado sobre Na2SO4 e concentrado para obter o intermediário bruto, 4-cloro-6-[4-(2-trifluorometil-fenil)- piperidin-1-il]-pirimidin-2-ilamina (0,42 g) que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
[000282] O intermediário bruto (0,42 g), L-p-borono-fenilalanina (0,209 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmols), e dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (35 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,5 ml) e H2O (2,5 ml) em um frasco de micro-ondas de 10 ml. O frasco foi selado e agitado em um reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se MeOH/H2O/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-(4-{4-(2-trifluorometil- fenil)-piperidina-1-il]-pirimidin-4il}-fenil)-propiônico como um sal de TFA. HPLC: Método A, Tempo de retenção = 3,203 min. LCMS M+1 486. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,80 - 2,20 (m, 5H), 3,0 - 3,16 (m,2H), 3,22 - 3,42 (m, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,42 - 4,54 (m, 1H), 5,22 - 5,34 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 2H). 5.31. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen- 2-il)etilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0066
[000283] 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1- (2-naftil)-etilamina (0,171 g, 1 mmol), e carbonato de césio (0,358 g, 1,1 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (4 ml) e H2O (4 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. O frasco foi selado e agitado em 210°C durante 20 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para fornecer o intermediário bruto, 6-cloro-N-4-(naftaleno-2il- etil)-pirimidina-2,4-diamina (0,270 g) que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
[000284] O intermediário bruto (0,27 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmols), e dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (25 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,5 ml) e H2O (2,5 ml) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se MeOH/H2O/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2 amino-3-{4-[2-amino-6-(1-naftalen-2il- etilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico como um sal de TFA. HPLC: Método A, Tempo de retenção = 3,276 min. LCMS M+1 428. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,68 (d, 3H), 3,22 - 3,40 (m, 2H), 4,30 (t, 1H), 5,60 (q, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 5H), 7,72 (m, 2H), 7,82 - 7,84 (m, 4H). 5.32. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(metil((R)-1- (naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0067
[000285] 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,327 g, 2 mmols), metil-(1- naftalen-2il-etil)-amina (0,360 g, 2 mmols), e carbonato de césio (0,717 g, 2,2 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (7,5 ml) e H2O (7,5 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. O frasco foi selado e agitado em 210°C durante 20 minutos em um reator de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para obter o intermediário bruto, 6-cloro-N-4-metil-N-4- (1-naftalen-2-il-etil)-pirimidina-2,4-diamina (0,600 g), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
[000286] O intermediário bruto (0,30 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmols), e dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (25 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,5 ml) e H2O (2,5 ml) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se MeOH/H2O/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[metil-(1- naftalen-2il-etil)amino]-pirimidin-4il}-fenil)-propiônico como um sal de TFA (HPLC: Método C, Tempo de retenção = 2,945 min, LCMS M+1 442) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,70 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,22 - 3,42 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,40 - 7,92 (m, 11H). 5.33. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2- trifluoro-1-(6-metoxinaftalen-2-il)etóxi)pirimidin-4- il)fenil)propanóico
Figure img0068
[000287] 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,096 g, 0,6 mmol), 2,2,2- trifluoro-1-(6-metóxi-naftalen-2-il)-etanol (0,140 g, 0,55 mmol), e NaH (96 mg, 0,60 mmol) foram adicionados a dioxano anidroso (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em 80°C durante 12 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e saciada com água (0,2 ml). A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para fornecer o intermediário bruto, 4-cloro-6- [2,2,2-trifluoro-1-(6-metóxi-naftaleno-2-il)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (0,22 g) que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
[000288] O intermediário bruto (0,22 g), L-p-borono-fenilalanina (0,126 g, 0,6 mmol), carbonato de sódio (0,126 g, 1,2 mmol), e dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (15 mg, 0,021 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,0 ml) e H2O (2,0 ml) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se MeOH/H2O/TFA como o sistema de solvente para fornecer ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluoro-1- (6-metóxi-naftalen-2-il)-etóxi]-pirimidin-4-il]-fenil)-propiônico como um sal de TFA (HPLC: Método C, Tempo de retenção = 3,190 min. LCMS M+1 513. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,22 - 3,42 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,32 (1H), 6,88 (m, 1H), 6,92 (1H), 7,20 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 4H), 8,05 (s, 1H). 5.34. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(bifenil-4- ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0069
[000289] 4-Fenilbenzaldeído (0,3 g, 1,65 mmol) e 2-amino-5- bromopirazina (0,24 g, 1,37 mmol) foram tratados com Na(OAc)3BH (0,44 g, 2,06 mmols) em dicloroetano (7,0 ml) e ácido acético (0,25 ml) durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com 1,0 N de NaOH, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. Cromatografia (SiO2, EtOAc: Hex, 1:1) forneceu 0,18 g de N-(bifenil-4-ilmetil)-5-bromopirazin-2-amina.
[000290] N-(bifenil-4-ilmetil)-5-bromopirazin-2-amina (60 mg, 0,176 mmol), L-p-boronofenilalanina (37 mg, 0,176 mmol), dicloreto de palá- diotrifenilfosfina (3,6 mg, 0,0052 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0,353 mmol), acetonitrila (1,25 ml) e água (1,25 ml) foram aquecidos em um reator de microondas em 150°C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada, dissolvida em 1,0 N de HCl, lavada duas vezes com éter, concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 41 mg do composto título. M+1 = 425; 1H RMN (CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,58 (d, 4H), 7,40 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m,1H). 5.35. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino) pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0070
[000291] 2-Naftaldeído (0,6 g, 3,84 mmols) e 2-amino-5- bromopirazina (0,56 g, 3,201 mmols) foram tratados com Na(OAc)3BH (1,02 g, 4,802 mmols) em dicloroetano (15,0 ml) e ácido acético (0,5 ml) durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com 1,0 N de NaOH, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. Cromatografia (SiO2, EtOAc: Hex, 1:1) forneceu 0,49 g de 5-bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazin-2- amina.
[000292] 5-Bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazin-2-amina (0,2 g, 0,637 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,13 g, 0,637 mmol), dicloreto de palá- diotrifenilfosfina (13 mg, 0,019 mmol), Na2CO3 (0,13 g, 1,27 mmol), acetonitrila (5 ml) e água (5 ml) foram aquecidos em um reator de mi-croondas em 150°C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada, dis-solvida em 1,0 N de HCl, lavada duas vezes com éter, concentrada, dissolvida em metanol, filtrada e concentrada para produzir 0,12 g do composto intitulado. M+1 = 399; 1H RMN (CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,50 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H). 5.36. Síntese de ácido (S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5- (naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0071
[000293] Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin- 2-il)fenil)propanóico (0,15 g, 0,345 mmol) foi tratado com trietilamina (87 mg, 0,862 mmol), e boc-anidrido (84 mg, 0,379) em dioxano (3 ml) e H2O (3 ml) em 0°C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada, e dividida entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi acidificada para pH = 1 com 1,0 N de HCl e extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados para produzir 48 mg do composto intitulado. 5.37. Síntese de 2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino) pirazin-2- il) fenil)propanoato de (S)-2-Morfolinoetila
Figure img0072
[000294] Ácido (S)-2-(Terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5-(naftalen-2- ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico (48 mg, 0,090 mmol), 4-(2- hidroxietil) morfolina (12 mg, 0,090 mmol), trietilamina (18 mg, 0,180 mmol), e hexaflurofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)- fosfônio (BOP, 18 mg, 0,090 mmol), em diclorometano (3,0 ml) foram agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. Trietilamina adicional (18 mg, 0,180 mmol) e BOP (18 mg, 0,090 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 2 mg do composto intitulado. 5.38. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2- trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0073
[000295] A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmols) em THF (50 ml) em 0°C foi adicionado NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmols). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi concluída por TLC (CH2Cl2). A mistura foi saciada com H2O, evaporada por centrifugação para remover a maior parte do THF, e extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, concentrados para um volume pequeno e filtrados através de um tampão de sílica gel. A sílica foi lavada com CH2Cl2 para eluir o produto, e a solução resultante foi concentrada para fornecer 4,65 g de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. Produção de 92%.
[000296] A Pd(PPh3)4 (2,1 g, 1,823 mmol) foi adicionado brometo de 3-fluorofenilmagnésio (55 ml, 1,0 M em THF, 55 mmols) em 0°C durante 15 minutos. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 30 minutos. 1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (4,65 g, 18,23 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado durante 10 minutos. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas e foi mostrada concluída por LC (coluna Sunfire, TFA). A mistura foi resfriada, saciada com H2O, evaporada por centrifugação para remover a maior parte do THF, e extraída 3 vezes com CH2Cl2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados. Cromatografia (SiO2, CH2Cl2) forneceu 4,64 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'- fluorobifenil-4-il)etanol. Produção de 94 %.
[000297] A 2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol (1,4 g, 5,18 mmols) em THF (50 ml) em 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,31 g, 7,77 mmols). O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,22 mmols) em THF (25 ml) foi adicionado de uma vez. A mistura foi aquecida para 50°C durante 5 horas. A reação foi concluída por LCMS (Sunfire, TFA). A mistura foi resfriada, saciada com salmoura, e extraída 3 vezes com CH2Cl2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, e concentrados. Cro- matografia (SiO2, CH2Cl2) forneceu 1,48 g de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro- 1-(3'-fluorobifenil-4-il)etóxi)pirimidin-2-amina. Produção de 73%.
[000298] 4-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4- il)etóxi)pirimidin-2-amina (0,75 g, 1,89 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,47 g, 2,26 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (79 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (0,44 g, 4,15 mmols), acetonitrila (10 ml), e H2O (10 ml) foram combinados em um reator de microondas de 20 ml e aquecidos no microondas em 150°C durante 7 minutos. A reação foi concluída por LCMS (Sunfire, neutra). A mistura foi concentrada, dissolvida em NaOH (20 ml, 0,5 N), filtrada, extraída com éter três vezes, e resfriada para 0°C. Em 0°C, 1,0 N de HCl foi adicionado lentamente até um pH de 6,5 ser alcançado. A mistura foi agitada em 0°C durante 30 minutos e o produto foi filtrado, secado em ar, tratado com excesso de 2,0 N de HCl em éter, concentrado, em seguida triturado com CH2Cl2 para fornecer 1,12 g, 99% (95,5 % de pureza). 385 mg foram purificados por meio de HPLC preparativa (Sunfire, TFA), concentrados, tratados com excesso de 1,0 N de HCl (aquoso), concentrados para um volume pequeno e liofilizados para fornecer 240 mg do composto intitulado. M+1 = 527; 1H RMN δ (CD3OD) 7,86 (d, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m,1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (q, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H). 5.39. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6- (benziltio)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0074
[000299] Benzilmercaptano (0,14 g, 1,11 mmol) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 67 mg, 1,66 mmol) em THF seco (15 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,2 g, 1,22 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgO4, e concentrada para fornecer 0,11 g de 4-(benziltio)- 6-cloropirimidin-2-amina.
[000300] 4-(Benziltio)-6-cloropirimidin-2-amina (0,1 g, 0,397 mmol), L-p-boronofenilalanina (0,1 g, 0,477 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0,874 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 0,42 g do composto título. M+1 = 381; 1H RMN (CD3OD) δ 7,8 (d, 2H), 7,37 (t, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (m, 1H). 5.40. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(naftalen-2- ilmetiltio)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0075
[000301] 2-Mercaptonaftaleno (0,2 g, 1,148) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 92 mg, 2,30 mmols) em THF seco (10 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,21 g, 1,26 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgO4, e concentrada para fornecer 0,18 g de 4-cloro-6- (naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-2-amina.
[000302] 4-Cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,331 mmol), L-p-boronofenilalanina (83 mg, 0,397 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0,729 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 57 mg do composto título. M+1 = 431; 1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,11 (m, 1H). 5.41. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4- difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0076
[000303] 3,5-Difluorofenil-trifluorometil cetona foi tratado com NaBH4 (0,18 g, 4,76 mmols) em THF (5 ml) durante 2 horas. A mistura foi saciada com água, extraída com cloreto de metileno (2x). Os produtos orgânicos foram combinados, filtrados através de sílica-gel e concentrados para fornecer 0,46 g de 1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
[000304] 1-(3,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,1 g, 0,471 mmol) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 38 mg, 0,943 mmol) em THF seco (3 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (77 mg, 0,471 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em 50°C durante 6 horas. A mistura foi saciada com água e extraída com cloreto de metileno (2x). Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com água, em seguida salmoura, secados sobre MgO4, e concentrados para fornecer 0,14 g de 4-cloro-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)- pirimidin-2-amina.
[000305] 4-Cloro-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin- 2-amina (0,14 g, 0,421 mmol), L-p-boronofenilalanina (110 mg, 0,505 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (98 mg, 0,926 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 74 mg do composto do título. M+1 = 469; 1H RMN (CD3OD) δ 7,83 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H). 5.42. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2- trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0077
[000306] A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmols) em THF (50 ml) em 0°C foi adicionado NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmols). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi concluída por TLC (CH2Cl2). A mistura foi saciada com H2O, evaporada por centrifugação para remover a maior parte do THF, e extraída 2 vezes com CH2Cl2. Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, concentrados para um volume pequeno e filtrados através de um tampão de sílica gel. A sílica foi lavada com CH2Cl2 para eluir o produto, e a solução resultante foi concentrada para fornecer 4,65 g de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. Produção: 92 %.
[000307] 1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,13 g, 0,525 mmol), ácido m-tolilborônico (0,1 g, 0,736 mmol), Fibercat (4,28 % de Pd, 47 mg, 0,0157 mmol de Pd), K2CO3 (0,22 g, 1,576 mmol), EtOH (3 ml), e H2O (0,5 ml) foram combinados e aquecidos em 80°C durante 4 horas. A reação foi mostrada concluída por TLC (CH2Cl2). A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada, suspensa em CH2Cl2, e cromatografada sobre sílica-gel (CH2Cl2) para fornecer 0,1 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'- metilbifenil-2-il)etanol. Produção: 72 %.
[000308] Alternativamente, 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,98 g, 3,86 mmols), ácido m-tolilborônico (0,63 g, 4,63 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (0,16 g, 0,232 mmol Pd), Na2CO3 (0,90 g, 8,49 mmols), AcCN (10 ml), e H2O (10 ml) foram combinados e aquecidos no microondas em 150°C durante 10 minutos. A reação foi mostrada concluída por TLC (CH2Cl2). A mistura foi resfriada, concentrada, suspensa em CH2Cl2, filtrada, e cromatografada sobre sílica gel (CH2Cl2) para fornecer 0,80 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol. Produção: 79%.
[000309] Alternativamente, fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 N de TBAF em THF, 13 uL, 3,3 mg, 0,013 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-metil-bifenil-2-carboxaldeído (0,25 g, 1,27 mmol) e trifluoro- metiltrimetil silano (0,25 g, 1,53 mmol), em THF (1,5 ml) em 0°C. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. HCl (3,0 N, 2,0 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em cloreto de metile- no, filtrada através de sílica-gel, e concentrada para fornecer 0,15 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol.
[000310] 2,2,2-Trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol (0,15 g, 0,563 mmol) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmol) em THF seco (5 ml) durante 30 minutos. 2-Amino-4,6-dicloropirimidina (92 mg, 0,5633 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em 50°C durante 6 horas. A mistura foi saciada com água e extraída com cloreto de metileno (2x). Os produtos orgânicos foram combinados, lavados com água, em seguida salmoura, secados sobre MgO4, e concentrados para fornecer 0,16 g de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil- 2-il)etóxi)pirimidin-2-amina.
[000311] 4-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etóxi)pirimidin- 2-amina (0,16 g, 0,406 mmol), L-p-boronofenilalanina (10 mg, 0,487 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0,894 mmol), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos em 150°C durante 5 minutos em um microondas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer 105 mg do composto do título. M+1 = 523; 1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H). 5.43. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzilamino)piridin-3-il)fenil)propanóico
Figure img0078
[000312] Triacetoxil-boroidreto de sódio (245 mg, 1,16 mmol) foi adi-cionado à solução de 5-bromo-piridina-3-amina (100 mg, 0,57 mmol) e 3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzaldeído (127 mg, 0,57 mmol) em 10 ml de 1,2-dicloroetano (DCE), HOAc (66 μL, 2 eq., 1,16 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguido por adição de 15 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 200 mg de 5-bromo-N-(3- (ciclopentilóxi)-4-metoxibenzil)piridin-3-amina bruto, que foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
[000313] Um frasco de processo Emrys (2-5 ml) para microondas foi carregado com 5-bromo-N-(3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzil)piridin-3- amina (40 mg, 0,106 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,106 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 10 mols percentuais de diclo- robis (trifenilfosfina)-paládio (II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 180°C durante 10 minutos com um microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 20 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-3-(ciclofentilóxi-4-metóxi- benzilamino)piridina-3-il)fenil)-propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,59 (m, 2H), 1,7 (m, 6H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); HPLC analítica: RT 2,69; M+1: 462 (RT: 1,285). 5.44. Síntese de ácido 2-Amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0079
[000314] A uma solução de 2-(difenilmetileno-amino)acetato de terc- butila (400 mg, 1,35 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada uma solução de LDA (1,8M em THF, 2 eq, 2,7 mmols, frasco fresco de Aldrich) durante 5 minutos em -78°C, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Uma solução de 2-(3-(bromometil)fenil)-5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinano (460 mg, 1,2 eq., 1,62 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota à mistura reacional durante 5 minutos. A reação foi continuada na mesma temperatura (-78°C) durante 30 minutos, e deixada durante 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi saciada com NH4Cl saturado, seguido pela adição de água (30 ml), e foi extraída com EtOAc (2 x 40 ml). As frações orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi em seguida concentrado em pressão reduzida e terc-Butil-3-(3-(5, 5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan- 2-il)fenil) 2(difenilmetilenoamino)propionato bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto como um semi-sólido.
[000315] Um frasco de processo Emrys (20 ml) para microondas foi carregado com (R)-6-cloro-N2-(1-(naftaleno-2-il)etil)-1,3,5-triazina-2,4- diamina (100 mg, 0,33 mmol), terc-butil-3-(3-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenil)-2-(difenilmetilenoamino)propanoato (248 mg, 0,5 mmol, 1,5eq.) e 6 ml de acetonitrila mais 6 ml de carbonato de sódio aquoso (1M) foram adicionados à solução acima seguido por 10 mols percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 190°C durante 10 minutos com microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a se- cura. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF, ao qual foi adicionado 5N de HCl (5 ml). A mistura foi refluxada durante 2 horas a fim de desproteger os grupos benzofona e terc-butila. A mistura reacional resultante foi concentrada e dissolvida em metanol (8 ml) e purificada com LC preparativa para fornecer 15 mg de ácido 2-amino-3-(4(4-amino-6- ((R)-1-(naftaleno-2-il)etilamino)-1,3,5-trizin-2-il)fenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,85 (d, 3H), 3,2 - 3,45 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 8,18 (m, 2H), HPLC analítica: RT 2,79 M+1: 429 (RT: 1,35). 5.45. Síntese de ácido 2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2- il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorofenil)propanóico
Figure img0080
[000316] A uma solução de 2-(difenilmetileno-amino)acetato de terc- butila (1,1 g, 3,73 mmols) em THF (30 ml) foi adicionada uma solução de LDA (1,8M em THF, 1 eq, 3,73 mmols, frasco fresco de Aldrich) durante 5 minutos em -78°C, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Uma solução de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (1 g, 3,74 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota à mistura reacional durante 5 minutos. A reação foi continuada em -78°C durante 30 minutos, após o que ela foi deixada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado, após o que água (30 ml) foi adicionada. O produto foi extraído com EtOAc (2 x 40 ml), e as frações orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi concentrado em pressão reduzida e 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(difenilmetilenoamino)-propanoato de terc- butila bruto foi purificado por cromatografia de coluna. O produto foi obtido como um sólido.
[000317] Um frasco de processo Emrys (20 ml) para microondas foi carregado com 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(difenilmetileno- amino)propanoato de terc-butila (600 mg, 1,24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0,124 mmol), PCy3 (35 mg, 0,124 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (346 mg, 1,1 eq., 1,36 mmol) e KOAc (182 mg, 1,5 eq., 1,86 mmol), 20 ml de DMF. O vaso de reação foi selado e aquecido para 160°C durante 20 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (30 ml), extraído com EtOAc (2 x 40 ml), e purificado com LC preparativa para fornecer 220 mg de 2-(difenilmetilenoamino)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de terc-butila.
[000318] Um frasco de processo Emrys (5 ml) para microondas foi carregado com (R)-6-cloro-N2-(1-(naftaleno-2-il)etil)-1,3,5-triazina-2,4- diamina (67 mg, 0,22 mmol), terc-butil-2-(difenilmetilenoamino)-3-(2- fluoro-4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato (120 mg, 0,22 mmol) e 2 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 10 mols percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 190°C durante 10 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF, ao qual 5N de HCl (2 ml) foram em seguida adicionados. A mistura foi refluxada durante 2 horas (desproteção de grupos benzofona e terc-butila). Após desproteção de dois grupos, a mistura foi concentrada, dissolvida em metanol (5 ml), e purificada com LC preparativa para fornecer 10 mg de ácido 2-amino-3-(4- (4-amino-6-((R)-1-(naftaleno-2-il)etilamino)-1,3,5-trizin-2-il)-2- fluorofenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,6 (d, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), HPLC analítica: RT 2,88, M+1: 447 (RT: 1,44). 5.46. Síntese de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantil) etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0081
[000319] A solução de amina de adamantina (1 equivalente), 2- amino-4,6-dicloro-[1,3,5] triazina (1 equivalente) e diisopropil etil amina (5 equivalentes, Aldrich) em 1,4-dioxano anidroso foi refluxada em 130°C durante 3 horas. Após conclusão da reação, o dioxano foi removido sob pressão reduzida. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e o produto foi extraído com diclorometano (2 x 40 ml). A solução orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação.
[000320] Um frasco de processo Emrys (20 ml) para microondas foi carregado com cloreto de trizina de adamantina (200 mg, 0,65 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (135 mg, 0,65 mmol) e 5 ml de acetonitrila. Carbonato de sódio aquoso (5 ml, 1M) foi adicionado à solução acima seguido por 5 mols percentuais de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O vaso de reação foi selado e aquecido para 190°C durante 20 minutos por microondas. Após resfriamento, a mistura reacional foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em 4 ml de metanol e purificado com LC preparativa para fornecer 60 mg (21% de produção) de produto acoplado. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,22 (m, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 12H), 2,01 (d, 3H), 3,25 - 3,42 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (d, 2H), HPLC analítica: RT 3,11, M+1: 437 (RT: 1,76). 5.47. Síntese Alternativa de ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1- (adamantill)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
[000321] Cianoguanidina de adamantano-(2-il)etila foi preparado formando-se uma solução de cianoguanidina (1 equivalente), ácido (S)-2-amino-3-(4-cianofenilpropanóico) (1 equivalente) e butóxido terciário de potássio (3,5 equivalentes, Aldrich) em n-BuOH seco, que foi vigorosamente refluxada em 160°C em um tubo selado durante 2 dias. Após conclusão da reação, a mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, e a reação foi saciada com água. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Novamente, após deixar resfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi trazida para pH 12-14 por adição de 1N de NaOH. Em seguida, impurezas foram removidas ao mesmo tempo que extraindo com éter:EtOAc (9:1, 2 x 100 ml). Uma solução aquosa foi resfriada para 0°C, 1N de HCl foi em seguida adicionado para ajustar o pH para 7. O produto amarelo pálido foi lentamente precipitado em H2O, a mistura foi mantida em um refrigerador durante 30 minutos, e o sólido foi obtido por filtração com 92% de pureza. O composto foi cristalizado de MeOH para fornecer a sólido branco (> 98% puro, 48-78% de produção). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,0 (d, 3H), 1,45 - 1,6 (m, 6H), 4,62 - 4,8 (m, 4H) 2,0 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H); HPLC analítica: RT 2,69; M+1: 462 (RT: 1,285).
[000322] O composto do título foi preparado de cianoguanidina de adamantano-(2-il)etila utilizando-se o método mostrado no Esquema 6. 5.48. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-fluoro-4-((R)-1-(naftalen- 2-il)etilamino)pirimidin-2-il)fenil)propanóico
Figure img0082
[000323] Uma mistura de (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (102,6 mg, 0,599 mmol), 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (100 mg, 0,599 mmol) e carbonato de césio (390 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (3 ml) e H2O (3 ml) em um frasco de microondas de 10 ml. A mistura foi agitada no reator de microondas em 80°C durante 10 minutos. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para obter o intermediário bruto 2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-(1-naftalen-2-il-etil)-amina.
[000324] O intermediário bruto (250 mg, 0,83 mmol) foi em seguida dissolvido em 6,0 ml de MeCN e 6 ml de H2O em um frasco de microondas de 20 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono- fenilalanina (173,6 mg, 0,83 mmol), carbonato de sódio (173,6 mg, 1,66 mmol) e quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(II) (11,6 mg, 0,0166 mmol). O frasco de reação foi em seguida selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 7 minutos. Os conteúdos foram em seguida filtrados, e o filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se MeOH/H2O/TFA como o sistema de solvente. A fração pura combinada foi evaporada em vácuo e também secada em um liofilizador para fornecer 154 mg de ácido 2-amino-3-{4-[5-fluoro-4- (1-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-2-il]-fenil}-propiônico. RMN: 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,8 (d, 3H) 3,2 - 3,4 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,7 (q, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 1H). LCMS: M+1= 431. 5.49. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-(4- (trifluorometil)-benzilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0083
[000325] Uma mistura de benzilamina de trifluorometila (106,8 mg, 0,610 mmol), 2-amino-4,6-dicloropirimidina (100 mg, 0,610 mmol) e carbonato de césio (217 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (6 ml) e H2O (6 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. A mistura foi agitada no reator de microondas em 210°C durante 25 minutos. O solvente foi em seguida removido. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), secado (Na2SO4) e concentrado para obter o intermediário bruto 6-cloro-N-4'- (trifluorometil-benzil)-pirimidina-2-4-diamina.
[000326] O intermediário bruto (150 mg, 0,497 mmol) foi em seguida dissolvido em 3,0 ml de MeCN e 3 ml de H2O em um frasco de microondas de 10 ml. A esta solução foram adicionados L-p-borono- fenilalanina (104 mg, 0,497 mmol), carbonato de sódio (150 mg, 0,994 mmol) e quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (6,9 mg, 0,00994 mmol). O frasco de reação foi em seguida selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 5 minutos. Os conteúdos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa utilizando-se um sistema de solvente MeOH/H2O/TFA. As frações puras combinadas foram evaporadas em vácuo e também secadas em um liofilizador para fornecer ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(4-trifluorometil-benzilami- no)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiônico. RMN: 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 3,1 - 3,3 (m, 2H), 4,2 (t, 1H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H). LCMS: M+1=432. 5.50. Síntese de ácido 2-Amino-3-(5-(5-feniltiofen-2-il)-1H-indol-3- il)propanóico
Figure img0084
[000327] Ácido 2-Amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-propiônico (0,020 g, 0,071 mmol) foi adicionado a um frasco de microondas de 5 ml, que continha ácido 5-fenil-tiofen-2-borônico (0,016 g, 0,078 mmol), Na2CO3 (0,015 g, 0,142 mmol), acetonitrila (1,5 ml) / água (1,5 ml) e dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio (3 mg, 0,003 mmol). Frasco de microondas foi tampado e agitado em 150°C durante 5 minutos sob radiação de microondas. Mistura reacional foi resfriada, filtrada através de um filtro de seringa e em seguida separada por uma HPLC preparativa de fase reversa utilizando-se coluna YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID (sistema de solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram concentradas em vácuo. O produto foi em seguida suspenso em 5 ml de água, congelado e liofilizado para fornecer 5 mg de produto puro, ácido 2-amino- 3-[5-(5-fenil-tiofen-2-il)-1H-indol-3-il]-propiônico. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 3,21 - 3,26 (m, 2H), 4,25 (q, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 8H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). 5.51. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3- triazol-1 -il)fenil)propanóico
Figure img0085
[000328] Uma mistura de 1-etinil-4-fenóxi-benzeno (126 mg, 0,65 mmol) e ácido (S)-3-(4-azido-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino- propiônico (200 mg, 0,65mg) em H2O:dioxano (5:1) foi aquecida em 100°C em um tubo selado durante a noite. Após conclusão da reação, 3N de HCl (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas em 50°C. Remoção de solvente forneceu o produto bruto que foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa para fornecer 45 mg de produto desejado (produção: 29%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 - 7,55 (m, 6H), 8,0 (s, 1H). 5.52. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-(4-(tiofeno-2- carboxamido) fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanóico e ácido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(4-(tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3- triazol-1 -il)fenil)propanóico
Figure img0086
[000329] Uma mistura de (4-etil-fenil)amida de ácido tiofeno-2- carboxílico (117 mg, 0,49 mmol) e ácido (S)-3-(4-azido-fenil)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico (150 mg, 0,49 mg) em 5 ml de H2O:dioxano (5:1) foi aquecida em 100°C em um tubo selado durante a noite. Após conclusão da reação, 3N de HCl (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas em 50°C. Remoção de solvente forneceu o produto bruto que foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativa. De acordo com LCMS (tempo de retenção) e RMN, dois regio-isômeros foram obtidos (produção total: 70 mg, 66%). O maior produto é ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofeno-2-carboxa- mido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (s, 1H). O menor produto é ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofeno-2-carboxamido)fenil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)propanóico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 4H), 7,75 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H). 5.53. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6- (feniletinil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Figure img0087
[000330] 2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,180 g, 1,1 mmol), trimetil- feniletinil-estanano (0,264 g, 1 mmol), foram dissolvidos em THF (20 ml) e a mistura foi agitada em 65°C durante 12 horas. LCMS indicou a conclusão da reação. O solvente foi removido e o resíduo foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
[000331] O intermediário bruto (0,42 g), L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmol), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmol), e dicloro- bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (25 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (3 ml) e H2O (3 ml) em um frasco de microondas de 10 ml. O frasco foi selado e agitado no reator de microondas em 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa utilizando-se MeOH/H2O/TFA como sistema de solvente para obter ácido (S)-2- amino-3-[4-(2-amino-6-feniletinil-pirimidin-4-il(-fenil]-propiônico como um sal de TFA. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,20 - 3,42 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 6H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
6.54. Compostos Adicionais
[000332] Compostos adicionais preparados utilizando-se métodos conhecidos na técnica e/ou descritos aqui são listados abaixo:
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
6.55. Ensaios de Inibição In Vitro
[000333] TPH1, TPH2, tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PH) humanas foram todas geradas utilizando-se genes tendo os seguin-tes números de acessão, respectivamente: X 52836, AY098914, X05290, e U49897.
[000334] A seqüência de codificação de tamanho natural de TPH1 humana foi clonada no vetor de expressão bacteriano pET24 (Novagen, Madison, WI, USA). Uma colônia única de células BL21(DE3) alojando o vetor de expressão foi inoculada em 50 ml de meios de cana- micina de caldo L (LB) e desenvolvida em 37°C durante a noite com agitação. Metade da cultura (25 ml) foi em seguida transferida em 3 L de meios contendo 1,5% de extrato de levedura, 2% de Baceto Peptone, 0,1 mM de triptofano, 0,1 mM de sulfato de amônio ferroso, e 50 mM de tampão de fosfato (pH 7,0), e desenvolvida a OD600 = 6 em 37°C com oxigênio suplementado em 40%, pH mantido em 7,0, e glicose adicionada. Expressão de TPH1 foi induzida com 15% de D- lactose durante um período de 10 horas em 25°C. As células foram centrifugadas e lavadas uma vez com salina tamponada por fosfato (PBS).
[000335] TPH1 foi purificada por cromatografia de afinidade baseada em sua ligação à pterina. A pélete celular foi ressuspensa em um tampão de lise (100 ml/20 g) contendo 50 mM de Tris-Cl, pH 7,6, 0,5 M de NaCl, 0,1% de Tween-20, 2 mM de EDTA, 5 mM de DTT, mistura de inibidor de protease (Roche Applied Science, Indianápolis, IN, USA) e 1 mM de fluoreto de fenilmetanossulfonila (PMSF), e as células foram lisadas com um microfluidizador. O lisado foi centrifugado e o sobre- nadante foi carregado sobre uma coluna 4B de sefarose acoplada à pterina que foi equilibrada com um tampão contendo 50 mM de Tris, pH 8,0, 2 M de NaCl, 0,1% de Tween-20, 0,5 mM de EDTA, e 2 mM de DTT. A coluna foi lavada com 50 ml de tampão Tris e TPH1 foi eluída com um tampão contendo 30 mM de NaHCO3, pH 10,5, 0,5 M de NaCl, 0,1% de Tween-20, 0,5 mM de EDTA, 2 mM de DTT, e 10% de glicerol. A enzima eluída foi imediatamente neutralizada com 200 mM de KH2PO4, pH 7,0, 0,5 M de NaCl, 20 mM de DTT, 0,5mM de EDTA, e 10% de glicerol, e armazenada em -80°C.
[000336] Triptofano hidroxilase tipo II humana (TPH2), tirosina hidro- xilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PAH) foram expressas e purificadas essencialmente da mesma maneira, exceto as células foram su-plementadas com tirosina para TH e fenilalanina para PAH durante desenvolvimento.
[000337] Atividades de TPH1 e TPH2 foram avaliadas na mistura re- acional contendo 50 mM de ácido 4-morfolinapropanossulfônico (MOPS), pH 7,0, 60 μM de triptofano, 100 mM de sulfato de amônio, 100 μM de sulfato de amônio ferroso, 0,5 mM de tris(2- carboxietil)fosfina (TCEP), 0,3 mM de tetraidropterina de 6-metila, 0,05 mg/ml de catalase, e 0,9 mM de DTT. As reações foram iniciadas por adição de TPH1 para uma concentração final de 7,5 nM. A velocidade inicial das reações foi determinada seguindo-se a mudança de fluorescência em 360 nm (comprimento de onda de excitação = 300 nm). Inibição de TPH1 e TPH2 foi determinada por avaliação de suas atividades em várias concentrações de composto, e a potência de um dado composto foi calculada utilizando-se a equação:
Figure img0099
em que v é a velocidade inicial em um dada concentração de composto C, ^ o é o ^ quando C = 0, b é o sinal de base, D é a inclinação Hill que é aproximadamente igual a 1, e Ic50 é a concentração do composto que inibe metade da atividade de enzima máxima.
[000338] Atividades de TH e PAH humanas foram determinadas por medição da quantidade de 3H2O gerada utilizando-se L-[3,4-3H]- tirosina e L-[4-3H]-fenilalanina, respectivamente. A enzima (100 nM) foi primeiro incubada com seu substrato em 0,1 mM durante cerca de 10 minutos, e adicionada à mistura reacional contendo 50 mM de MOPS, pH 7,2, 100 mM de sulfato de amônio, 0,05% de Tween-20, 1,5 mM de TCEP, 100 μM de sulfato de amônio ferroso, 0,1 mM de tirosina ou fe- nilalanina, 0,2 mM de tetraidropterina de 6-metila, 0,05 mg/ml de catalase, e 2 mM de DTT. As reações foram deixadas prosseguir durante 10-15 minutos e interrompidas pela adição de 2 M de HCl. As misturas foram em seguida filtradas através de carvão vegetal ativado e a radioatividade no filtrado foi determinada por cálculo de cintilação. Atividades de compostos sobre TH e PAH foram determinadas utilizando-se este ensaio e calculadas da mesma maneira como em TPH1 e TPH2.
5.56. Ensaios de Inibição Baseados em Célula
[000339] Dois tipos de linhagens celulares foram utilizadas para avaliação: RBL2H3 é uma linhagem celular de mastocitoma de rato, que contém TPH1 e produz 5-hidroxitriptamina (5HT) espontaneamente; BON é uma linhagem celular carcinóide humana, que contém TPH1 e produz 5-hidroxitriptofano (5HTP). As CBAs foram realizadas em formato de placa de 96 cavidades. A fase móvel utilizada em HPLC continha 97% de 100 mM de acetato de sódio, pH 3,5 e 3% de acetonitrila. Uma coluna Waters C18 (4,6 x 50 mm) foi utilizada com HPLC Waters (modelo 2795). Um fluorômetro de múltiplos canais (modelo 2475) foi utilizado para monitorar o fluxo completamente por fixação em 280 nm como o comprimento de onda de excitação e 360 nm como o comprimento de onda de emissão.
[000340] RBL CBA: Células foram desenvolvidas em meios completos (contendo 5% de soro bovino) durante 3-4 horas para permitir as células fixarem às cavidades da placa (7K célula/cavidade). Os compostos foram em seguida adicionados a cada cavidade na faixa de concentração de 0,016 μM a 11,36 μM. Os controles foram células em meios completos sem qualquer composto presente. As células foram colhidas após 3 dias de incubação em 37°C. As células foram > 95% confluentes sem composto presente. Os meios foram removidos da placa e as células foram lisadas com volume igual de 0,1 N de NaOH. Uma porção grande do lisado de célula foi tratada misturando-se com volume igual de 1M de TCA e em seguida filtrada através de fibra de vidro. Os filtrados foram carregados em HPLC de fase reversa durante análise de concentrações de 5HT. Uma porção pequena do lisado de célula foi também tomada para avaliar a concentração de proteína das células que reflete a citotoxicidade dos compostos na concentração utilizada. A concentração de proteína foi avaliada utilizando-se método BCA.
[000341] A média de nível de 5HT em células tratadas sem composto foi utilizada como o valor máximo na derivação de IC50 de acordo com a equação fornecida acima. O valor mínimo de 5HT é estabelecido em 0 ou de células que foram tratadas com a concentração mais elevada de composto se um composto não for citotóxico naquela concentração.
[000342] BON CBA: As células foram desenvolvidas em volume igual de DMEM e F12K com 5% de soro bovino durante 3-4 horas (20K célu- la/cavidade) e o composto foi adicionado em uma faixa de concentração de 0,07 μM a 50 μM. As células foram incubadas em 37°C durante a noite. Cinqüenta μM do sobrenadante de cultura foram em seguida tomados para medição de 5HTP. O sobrenadante foi misturado com volume igual de 1M de TCA, em seguida filtrado através de fibra de vidro. O filtrado foi carregado sobre HPLC de fase reversa durante medição da concentração de 5HTP. A viabilidade celular foi avaliada por tratamento das células restantes com Ensaio de Viabilidade Celular de Luminescência Promega celltiter-Glo. A potência do composto foi em seguida calculada da mesma maneira como no RBL CBA.
5.57. Efeitos In Vivo
[000343] Os efeitos in vivo de um potente inibidor de TPH1 da invenção foram avaliados em vários estudos determinando-se a mudança de níveis de 5-HT nos intestinos e cérebros de camundongos seguindo administração oral do composto.
[000344] O composto foi formulado em diferentes veículos para fornecer uma suspensão ou solução. Geralmente, camundongos albinos C57 machos de 14 semanas de idade foram dosados uma vez diariamente por gavagem oral em 5 ml/kg durante quatro dias consecutivos. Cinco horas após a última dose, os animais foram rapidamente sacrificados. Várias regiões do trato intestinal e todo cérebro foram retiradas e congeladas imediatamente. 5-HT foi extraída dos tecidos e avaliada por HPLC. Amostras de sangue foram retiradas para análise de exposição.
[000345] O potente inibidor de TPH1 foi descoberto reduzir níveis de 5-HT tanto no intestino delgado quanto grosso, porém não no cérebro. Em um estudo, o composto foi formulado em H2O e administrado aos camundongos em quatro níveis de dose diferentes: 15, 50, 150, e 500 mg/k g, uma vez por dia por gavagem oral. Como mostrado na Fig. 1, o composto causou redução significante de 5-HT no jejuno e íleo em um modelo dependente de dose. No cólon, redução estatisticamente significante de 5-HT foi observada nos níveis de dose de 50, 150, e 500 mg/kg/dia. Nenhuma mudança significante de níveis de 5-HT foi observada no cérebro em qualquer um dos níveis de dose.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0100
na qual: A é bifenila opcionalmente substituída com um ou mais de C1-4 alquila, C1-4 alquila halogenada, halo, ou C1-4 alcóxi; R2 é hidrogênio; e R4 é hidrogênio ou opcionalmente C1-4 alquila halogenada;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é bifenila opcionalmente substituída com metóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é trifluormetila.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é ácido (S)-2- amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4- il)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 5, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação farmacêutica para inibir a atividade de tripto- fano hidroxilase 1 (TPH1).
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para prepa- ração de um medicamento para tratar, prevenir ou controlar uma doença ou distúrbio mediada por serotonina periférica em um paciente.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é síndrome carcinóide.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença e distúrbio gastrointestinal.
11. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é emese.
12. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é diarréia, constipação, ou sín- drome do intestino irritável.
BRPI0620756-1A 2005-12-29 2006-12-12 Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1) BRPI0620756B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75495505P 2005-12-29 2005-12-29
US60/754,955 2005-12-29
PCT/US2006/047579 WO2007089335A2 (en) 2005-12-29 2006-12-12 Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0620756A2 BRPI0620756A2 (pt) 2011-11-22
BRPI0620756B1 true BRPI0620756B1 (pt) 2021-06-01

Family

ID=38327831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0620756-1A BRPI0620756B1 (pt) 2005-12-29 2006-12-12 Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1)

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7723345B2 (pt)
EP (2) EP2386547B1 (pt)
JP (1) JP5483883B2 (pt)
KR (1) KR101360621B1 (pt)
CN (2) CN101351451B (pt)
AU (1) AU2006337137B2 (pt)
BR (1) BRPI0620756B1 (pt)
CA (1) CA2635531C (pt)
DK (1) DK1984344T3 (pt)
EA (1) EA019879B1 (pt)
EC (1) ECSP088590A (pt)
ES (2) ES2684821T3 (pt)
HK (1) HK1124841A1 (pt)
IL (1) IL191998A (pt)
NO (1) NO344848B1 (pt)
NZ (1) NZ568946A (pt)
PL (1) PL1984344T3 (pt)
PT (1) PT1984344E (pt)
UA (1) UA96936C2 (pt)
WO (1) WO2007089335A2 (pt)
ZA (1) ZA200805192B (pt)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2006081391A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US7855291B2 (en) * 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
CN101351451B (zh) * 2005-12-29 2013-02-20 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
LT2848610T (lt) * 2006-11-15 2017-11-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinazės aktyvumo inhibitoriai
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
GB0705400D0 (en) * 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
EP2170306A1 (en) * 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
WO2009002970A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2693400A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
WO2009014972A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein
WO2009029499A1 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
TWI439457B (zh) 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
WO2009045900A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating or preventing diseases associated with low bone mass
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use
CA2714181C (en) * 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
AU2009231892A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of diagnosing, preventing and treating bone mass diseases
US20100022549A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 The Scripps Research Institute Alpha-helix mimetic with functionalized pyridazine
GB0817208D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
CA2739263A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors and methods of their use
RU2011120822A (ru) * 2008-10-24 2012-11-27 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Способ получения замещенных фенилаланинов
WO2010062829A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis
WO2010065333A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
US8815883B2 (en) * 2009-11-02 2014-08-26 The Trustees Of Columbia Unviersity In The City Of New York Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
EP2496231A1 (en) * 2009-11-05 2012-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
AU2010321979A1 (en) 2009-11-19 2012-05-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2011063181A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
US20120077831A1 (en) * 2009-11-23 2012-03-29 Philip Manton Brown Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
WO2011100285A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
WO2011158108A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TW201245183A (en) * 2010-11-05 2012-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid
GB201203793D0 (en) * 2012-03-05 2012-04-18 Ge Healthcare Ltd Imaging neural activity
US20130303763A1 (en) 2012-03-30 2013-11-14 Michael D. Gershon Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
AR098436A1 (es) * 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
US10189839B2 (en) 2013-11-19 2019-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase
WO2015089137A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9783522B2 (en) 2014-04-24 2017-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
WO2016058544A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2015367528B2 (en) 2014-12-17 2020-05-14 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2016109501A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
JP2016204314A (ja) * 2015-04-23 2016-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
US20180155344A1 (en) * 2015-05-04 2018-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic piperidine compounds
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
CN111315746B (zh) * 2017-08-24 2022-11-29 光州科学技术院 色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH471146A (de) 1966-03-16 1969-04-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten
US4866181A (en) * 1986-08-29 1989-09-12 Aldrich-Boranes, Inc. Process for producing optically active alcohols
US4916074A (en) * 1986-10-30 1990-04-10 Chisso Corporation Process for producing optically active compounds
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
EP0504541B1 (en) * 1991-03-21 1998-07-22 Solutia Europe N.V./S.A. Improved catalytic process for selective alkylation of aromatic hydrocarbons
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
BR9408137A (pt) 1993-11-24 1997-08-12 Du Pont Merck Pharma Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
GB9518553D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New urea derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
ATE212990T1 (de) 1996-03-20 2002-02-15 Hoechst Ag Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US7378506B2 (en) * 1997-07-21 2008-05-27 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
ATE343570T1 (de) 1997-08-20 2006-11-15 Kyowa Medex Co Ltd Neue verbindung, 2-amino-3-(2-(aplpha- mannopyranosyl) indol-3-yl) propionsäure, verfahren zur herstellung und methoden zur in vivo untersuchung mit der neuen verbindung
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
CN1303286A (zh) * 1998-03-27 2001-07-11 法玛西雅厄普约翰美国公司 卡麦角林在治疗多动腿综合征中的应用
US6423727B1 (en) * 1998-04-23 2002-07-23 Novartis Ag Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
WO2000019994A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands
JP2000204085A (ja) 1998-11-13 2000-07-25 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾ―ルカルボン酸誘導体および病害防除剤
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
DE69927050T2 (de) * 1998-12-16 2006-06-29 Bayer Healthcare Ag Biphenylverbindungen und biphenyl-analoge als intergrin-antagonisten
PT1154993E (pt) * 1999-02-18 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de tioamida
PL351279A1 (en) 1999-04-13 2003-04-07 Abbott Gmbh & Co Kg Integrin receptor ligands
US7045532B2 (en) * 1999-04-30 2006-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. ACE-2 modulating compounds and methods of use thereof
JP4156807B2 (ja) 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU6903200A (en) * 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
JP2003509488A (ja) * 1999-09-24 2003-03-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド チロシン誘導体
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
ATE383171T1 (de) * 1999-10-06 2008-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg Zusammensetzung enthaltend einen tnf-alpha inhibitor und einen integrin alphavbeta3 rezeptorantagonist
KR20020048977A (ko) * 1999-10-27 2002-06-24 딘 테일러 조직 인자 길항제 및 그의 사용 방법
WO2001036376A1 (fr) 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
US6388084B1 (en) * 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
WO2001051487A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-19 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1251730A4 (en) 2000-01-26 2004-10-20 Univ Kansas State PRODUCTION AND USE OF POLYMERS CROSSLINKED WITH TYROSINE CONTAINING PEPTIDES
FR2804427B1 (fr) * 2000-01-27 2002-09-06 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de cetones alpha-halogenees
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
CN101411876B (zh) * 2000-06-28 2013-01-16 普拉纳生物技术有限公司 神经毒性寡聚体
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6689781B2 (en) * 2000-07-21 2004-02-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
US7015216B2 (en) * 2000-07-21 2006-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
BRPI0113331B8 (pt) * 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
MY129000A (en) * 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE10042655A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
ATE345127T1 (de) 2000-09-29 2006-12-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
DK1371646T3 (da) * 2001-03-19 2010-07-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co Arylsubstitueret alicyklisk forbindelse og medicinsk præparat omfattende det samme
EP1389205B1 (en) * 2001-04-09 2005-12-21 Ortho-McNeil Pharmaceutical Research Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
DE60225064T2 (de) * 2001-05-29 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc., The Woodlands Neue menschliche hydroxylasen und diese codierende polynukleotide
JP4223390B2 (ja) 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US6951840B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
EP1454898A4 (en) * 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
US20030171368A1 (en) 2002-02-06 2003-09-11 Werner Seitz Pyrimidinonesulfamoylureas`
ATE464299T1 (de) * 2002-02-20 2010-04-15 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
CA2480562C (en) * 2002-04-03 2011-02-15 Novartis Ag 5-substituted 1,1-dioxo-1,2,5-thiazolidine-3-one derivatives as ptpase 1b inhibitors
AU2003235256A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylalanine derivative
GB0213122D0 (en) 2002-06-07 2002-07-17 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040441A1 (es) 2002-06-07 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de tiol, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la fabricacion de un medicamento, procedimiento para prepararlo y compuesto intermediario de utilidad en dicho procedimiento
DE10226921A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
DE10234422A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
CA2493008A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US20050260126A1 (en) * 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP4878839B2 (ja) 2002-09-11 2012-02-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物
WO2004043349A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
PL378238A1 (pl) 2002-11-19 2006-03-20 Galderma Research & Development, S.N.C. Związki biaromatyczne, które aktywują receptory typu PPAR<$Egamma>, oraz ich zastosowanie w kompozycjach kosmetycznych albo farmaceutycznych
AU2003301226A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
ITMI20022738A1 (it) 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
WO2004058782A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline derivatives
JPWO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US20050234066A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
US20050187266A1 (en) * 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
CA2507893A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (purin-6-yl) amino acid and production method thereof
CA2525547C (en) * 2003-05-14 2012-07-03 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
EP1638964B1 (en) * 2003-06-20 2011-07-27 Galderma Research & Development Novel compounds that modulate ppar-gamma type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
US20050042177A1 (en) 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
CA2540646A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Antibacterial amide macrocycles
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
BRPI0416238A (pt) * 2003-11-05 2007-01-02 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende os mesmos, uso dos compostos e métodos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são moduladas por ppar(delta) e/ou agonistas ppar(alfa)
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
CN1917881B (zh) 2003-12-22 2014-11-26 味之素株式会社 新型苯基丙氨酸衍生物
MXPA06008126A (es) * 2004-01-14 2008-02-14 Univ Ohio Metodos para la produccion de peptidos/proteinas en plantas y peptidos/proteinas producidos de este modo.
JP2007126358A (ja) 2004-01-20 2007-05-24 Fujiyakuhin Co Ltd フェニルアラニン誘導体
EP2561884B1 (en) 2004-02-05 2017-01-04 The Ohio State University Research Foundation Chimeric VEGF peptides
JP2007522225A (ja) 2004-02-10 2007-08-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ａ４インテグリン拮抗薬としてのピリダジノン
US7585627B2 (en) * 2004-05-21 2009-09-08 Duke University Polymorphism in tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis
EP1778214A4 (en) * 2004-07-27 2010-04-14 Glaxosmithkline Llc NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE
CA2578075A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101351451B (zh) * 2005-12-29 2013-02-20 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
WO2009002970A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2693400A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
TWI439457B (zh) * 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2635531A1 (en) 2007-08-09
AU2006337137A1 (en) 2007-08-09
CN101351451B (zh) 2013-02-20
EP2386547A1 (en) 2011-11-16
ES2684821T3 (es) 2018-10-04
NZ568946A (en) 2010-07-30
CA2635531C (en) 2014-06-17
JP2009522265A (ja) 2009-06-11
WO2007089335A3 (en) 2007-10-11
ZA200805192B (en) 2009-11-25
DK1984344T3 (da) 2013-01-14
US8063057B2 (en) 2011-11-22
EA200870127A1 (ru) 2009-02-27
EP1984344A2 (en) 2008-10-29
KR101360621B1 (ko) 2014-02-07
CN103265495A (zh) 2013-08-28
HK1124841A1 (en) 2009-07-24
CN103265495B (zh) 2016-11-16
EA019879B1 (ru) 2014-07-30
CN101351451A (zh) 2009-01-21
PT1984344E (pt) 2012-12-21
ES2395392T3 (es) 2013-02-12
IL191998A (en) 2015-01-29
NO20083324L (no) 2008-08-13
WO2007089335A2 (en) 2007-08-09
US20100280054A1 (en) 2010-11-04
PL1984344T3 (pl) 2013-03-29
ECSP088590A (es) 2008-11-27
US8629156B2 (en) 2014-01-14
IL191998A0 (en) 2009-02-11
US20070191370A1 (en) 2007-08-16
EP1984344B1 (en) 2012-09-26
BRPI0620756A2 (pt) 2011-11-22
NO344848B1 (no) 2020-05-25
UA96936C2 (uk) 2011-12-26
US20120157484A1 (en) 2012-06-21
KR20080081159A (ko) 2008-09-08
EP2386547B1 (en) 2018-06-20
US7723345B2 (en) 2010-05-25
AU2006337137B2 (en) 2012-06-14
JP5483883B2 (ja) 2014-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0620756B1 (pt) Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1)
US20090005381A1 (en) Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
AU2008268409B2 (en) Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2693400A1 (en) Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
CA2694443A1 (en) Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein
WO2010062829A1 (en) Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis
MX2008008483A (en) Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09Y Publication of grant cancelled [chapter 9.1.2 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 9.1 NA RPI NO 2564 DE 27/02/2020 POR TER SIDO INDEVIDA.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: TERSERA THERAPEUTICS LLC (US)

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/12/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF