JP2009522265A - 多環式アミノ酸誘導体及びその使用方法 - Google Patents
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- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、2005年12月29日に提出された米国特許出願第60/754,955号に対する優先権を主張する。
5.1.定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、2〜20(例えば2〜10又は2〜6)個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素2重結合を含む直鎖、分岐鎖、及び/又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、及び3−デセニルが挙げられる。
5.2.化合物
本発明は特に、式I:
1)E及びDは両方とも必要に応じて置換されたフェニルではない(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルではなく、且つDはE及びXに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルではない)。
2)Aが必要に応じて置換されたフェニルである(すなわち、AはXに加えて少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルである)場合、E及びDは両方とも必要に応じて置換されたフェニルではない。
3)E及びDは両方ともフェニルではない。
4)Aが必要に応じて置換されたフェニルである場合、E及びDは両方ともフェニルではない。
5)E、D及びAは全てがフェニルであるとは限らない。
7)Aは必要に応じて置換されたピロリジンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換された2,6−ジメトキシフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Xは−CH2−であり、Aはピロリジンであり、Dは必要に応じて置換されたピリダジン−3(2H)−オンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/068415号に開示された化合物を包含しない。
8)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Xが−NH−又は−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、R1が−C(O)(必要に応じて置換されたフェニル)である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/061466号に開示された化合物を包含しない。
9)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、部分的に(with moieties)必要に応じて置換されたフェニルである)、Dは必要に応じて置換されたフェニルであり(すなわち、DはX及びEに加えて、部分的に必要に応じて置換されたフェニルである)、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、部分的に必要に応じて置換されたフェニルであり、且つDは−[CH2]n−部分とメタ位で結合する)、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Xが−OCH2−であり、R2が必要に応じて置換されたアルキル又はアルキル−アリールである場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがメタ−(置換フェニル)であり(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、1つ又は複数の部分で置換されたフェニルであり、且つDは−[CH2]n−部分とメタ位で結合する)、Dが置換フェニルであり(すなわち、DはX及びEに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルである)、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/058943号、同第WO05/033129号、同第WO04/012816号、又は同第WO03/106480号に開示された化合物を包含しない。
10)Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−でない場合。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−である場合、Aはシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニル(すなわち、Xに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニル)ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがパラ−フェニル(すなわち、XがEとパラ位で結合する)又はオルト−フェニル(すなわち、XがEとオルト位で結合する)であり、nが1であり、XがO又は−OCH2−である場合、Aがシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−であり、R1がHでない場合、Aはシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−であり、R1がHではなく、R2がメチル又はHである場合、Aはシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/014534号、同第WO05/014533号、同第WO05/014532号、又は同第WO04/014844号に開示された化合物を包含しない。
12)Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが−CH2−であり、R1及びR2の少なくとも1つがHである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/094426号に開示された化合物を包含しない。
13)Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが結合である場合、Aは必要に応じて置換されたテトラヒドロフランではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが−CH2−であり、R1及びR2のいずれもがHではない場合、Aは必要に応じて置換されたテトラヒドロフランではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/094426号に開示された化合物を包含しない。
14)Eがフェニルであり、Dが必要に応じて置換されたフタラジン(すなわち、E及びX以外の少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフタラジン)であり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピリジン(すなわち、X以外の部分で必要に応じて置換されたピリジン)ではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、Dが必要に応じて置換されたフタラジンであり、Xが−CH2−である場合、Aは置換ピリジンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/056798号に開示された化合物を包含しない。
15)Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、Dがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1である場合、Xは結合、−CH2−、−CH2O−、−NR5−又は−CH2NR5−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/046091号に開示された化合物を包含しない。
17)Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換された1,4−ピペラジン(すなわち、1位と4位で窒素原子と結合し、E及びXに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたピペラジン)ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換された1,4−ピペラジンである場合、Xは結合又は−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/089410号に開示された化合物を包含しない。
18)Dは必要に応じて置換された1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルである場合、Dは必要に応じて置換された1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換された1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンである場合、Xは−CH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンであり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/082841号に開示された化合物を包含しない。
19)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン又は1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン(例えば、3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン、キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、2−チオキソ−2,3−ジヒドロキナゾリン−4(1H)−オン、キナゾリン−4(3H)−オン、又は1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4(3H)−オン、これらのいずれもがE及びXに加えて部分的に必要に応じて置換され得る)ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、R1が2,6−ジクロロベンゾイルである場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン又は1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/070709号又は同第WO02/016329号に開示された化合物を包含しない。
20)Dは必要に応じて置換されたピペリジンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン(すなわち、D及び−[CH2]n−部分に加えて、部分的に必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン)であり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたピペリジンではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたピペリジンである場合、Xは−CH2−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/066624号に開示された化合物を包含しない。
22)Eは必要に応じて置換されたキナゾリン−4(3H)−オンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたキナゾリン−4(3H)−オンであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−NH−ではない。別の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたキナゾリン−4(3H)−オンであり、nが1であり、Dがフェニルであり、Xが−NH−である場合、Aは4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/081467号に開示された化合物を包含しない。
23)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたイソインドリン−1,3−ジオンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイソインドリン−1,3−ジオンである場合、Xは−OCH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがイソインドリン−1,3−ジオンであり、Xが−OCH2−であり、R2がHである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/028830号に開示された化合物を包含しない。
24)Dはピペリジンではない。特定の実施形態では、Eがプリンであり、nが1であり、Dがピペリジンである場合、Xは結合ではない。別の特定の実施形態では、Eがプリンであり、nが1であり、Dがピペリジンであり、Xが結合である場合、Aは1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/018384号に開示された化合物を包含しない。
25)Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、XがOである場合、Aは置換フェニルではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、R1がアセチルであり、R2がエチルであり、XがOである場合、Aは置換フェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/000245号に開示された化合物を包含しない。
27)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(置換フェニル)であり、nが1であり、Dがメタ−(置換フェニル)であり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがメタ−(置換フェニル)であり、nが1であり、Dがメタ−(置換フェニル)であり、R1がHであり、R2がHであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO01/054486号に開示された化合物を包含しない。
28)Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン(すなわち、X及びAに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン)である場合、Xは−CH2−ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン(すなわち、X及びAに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン)であり、Xが−CH2−である場合、Aはピリジンではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,903,128号に開示された化合物を包含しない。
29)Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたピリジン−2(1H)−オンである場合、Xは−CH2−ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたピリジン−2(1H)−オンであり、Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,916,933号に開示された化合物を包含しない。
30)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dはキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン又は2,4−ジメチレンイミダゾリジンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dはキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン又は2,4−ジメチレンイミダゾリジンではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,855,706号に開示された化合物を包含しない。
32)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−CH2−、−O−又は−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,420,418号に開示された化合物を包含しない。
33)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−CH2−、−OCH2−、−NH−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、特開2001−089368に開示された化合物を包含しない。
34)Eは必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン(すなわち、D及び−[CH2]n−部分に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン)ではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Dはピペリジン又はピペラジンではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Xは−CH2−、−NH−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO00/061551号に開示された化合物を包含しない。
35)Dは必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オンである場合、Xは−CH2−又は結合ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,423,728号、同第6,806,365号又は同第6,229,011号に開示された化合物を包含しない。
37)Eは必要に応じて置換されたインドールではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたインドールであり、nが1である場合、Dは置換テトラヒドロ−2H−ピランではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,610,502号に開示された化合物を包含しない。
38)Eは必要に応じて置換されたイソオキサゾール(すなわち、D及び−[CH2]n−に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイソオキサゾール)ではない。特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、nが1である場合、Dはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−OCH2−又は−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,114,328号若しくは同第5,849,736号、又は国際特許出願第WO95/14683号に開示された化合物を包含しない。
39)Eがフェニルであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dがフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、特開09118662号に開示された化合物を包含しない。
40)Eは必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオン(すなわち、D及び−[CH2]n−に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオン)ではない。Aは必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール(すなわち、Xに加えて少なくとも一部分で必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール)ではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオンである場合、nは2ではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオンであり、nが2である場合、Dはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオンであり、nが2であり、Dがフェニルである場合、Aはベンゾイミダゾールではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,620,820号に開示された化合物を包含しない。
42)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態はジイソジチロシンを包含しない。さらに特定の実施形態は、米国特許出願第2005/233964号若しくは同第2005/074838号、又は国際特許出願第WO05/076972号、同第WO05/069845号、若しくは同第WO04/094590号に開示された化合物を包含しない。
43)Eがフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。別の特定の実施形態では、Eがフェニルである場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、米国特許出願第2005/059705号に開示された化合物を包含しない。
44)Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Dはピペリジン又はピペラジンではない。別の実施形態では、Dがピペリジンであり、nが1である場合、Xは−NH−又は−NHCH2−ではない。別の実施形態では、Dがピペラジンである場合、Xは−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許出願第2004/077638号又は同第2004/063934号に開示された化合物を包含しない。
45)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Skaff, O.,他, JOC 70(18): 7353-7363 (2005)に開示された化合物を包含しない。
47)Eは必要に応じて置換されたトリアゾールではない。別の実施形態では、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。特定の実施形態では、Eはトリアゾールではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Xは−O−又は−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Kuijpers, B.H.M.,他, Organic Let. 6(18): 3123-3126 (2004)に開示された化合物を包含しない。
48)Eは必要に応じて置換されたトリアゾール又はイソオキサゾールではない。別の実施形態では、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。特定の実施形態では、Eがトリアゾール又はイソオキサゾールであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。別の特定の実施形態では、Eがトリアゾール又はイソオキサゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Dondoni, A.,他, Organic Let. 6(17): 2929-2932に開示された化合物を包含しない。
49)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Hutton, CA.及びSkaff, O., Tetrahedron Let. 44(26): 4895-4898 (2003)、並びにYoburn, J.C.又はVan Vranken, D.L., Organic Let. 5(16): 2817-2820 (2003)に開示された化合物を包含しない。
50)Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−CH2−である場合、Aはピロリジンではない。さらに特定の実施形態は、Doherty, G. A.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(11): 1891-1895 (2003)に開示された化合物を包含しない。
52)Aは必要に応じて置換されたピペラジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dがフェニルであり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピペラジンではない。さらに特定の実施形態は、Castanedo, G.M.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(20): 2913-2917 (2002)に開示された化合物を包含しない。
53)Eは必要に応じて置換されたインドールではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたインドールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランである場合、Xは−CH2O−ではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたインドールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランであり、Xが−CH2O−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Nishikawa, T.,他, Bioscience, Biotech. and Biochem. 66(10): 2273-2278 (2002)又はNishikawa, T.,他, Org. Biomol. Chem. 3(4): 687-700 (2005)に開示された化合物を包含しない。
54)E、D及びAは全てがフェニルであるとは限らない。特定の実施形態では、E、D及びAが全てフェニルである場合、Xは−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Sircar, I.,他, Bioorg. Med. Chem. 10(6): 2051-2066 (2002)に開示された化合物を包含しない。
55)Aはシクロプロピルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aはシクロプロピルではない。別の実施形態では、Dは2H−イミダゾール−2−オンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが2H−イミダゾール−2−オンであり、Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Yang, G.X.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(11): 1497-1500 (2002)に開示された化合物を包含しない。
57)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Wu, W.,他, J. Biol. Chem. 274(36): 25933-25944 (1999)又はJacob, J.S.,他, J. Biol. Chem. 271(33): 19950-19956 (1996)に開示された化合物を包含しない。
58)Eは4,5−ジヒドロイソオキサゾール(すなわち、D及び−[CH2]n−部分と結合した4,5−ジヒドロイソオキサゾール)ではない。特定の実施形態では、Eが4,5−ジヒドロイソオキサゾールであり、nが1であり、Aがフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eが4,5−ジヒドロイソオキサゾールであり、nが1であり、Aがフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピペリジンではない。さらに特定の実施形態は、Wityak, J.,他, J. Med. Chem. 40(1) 50-60 (1997)に開示された化合物を包含しない。
59)Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。特定の実施形態では、Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Feldman, K.S.,他, JOC 61(19): 6656-6665 (1996)に開示された化合物を包含しない。
60)Eは必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンではない。別の実施形態では、Dは必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンではない。別の実施形態では、Aは必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンではない。特定の実施形態では、E、D及びAは全てが必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンであるとは限らない。さらに特定の実施形態は、Napolitano, A.,他, JOC 61(2): 598-604 (1996)に開示された化合物を包含しない。
62)Eはインドリンではない。特定の実施形態では、Eがインドリンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがインドリンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Aが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。さらに特定の実施形態は、Naruse, N.,他, J. Antibiotics 46(12): 1812-1818 (1993)に開示された化合物を包含しない。
63)E、A及びDが全て必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。さらに特定の実施形態は、Fetterer, R.H.,他, J. Parasit. 79(2): 160-166 (1993)に開示された化合物を包含しない。
64)E、A及びDが全て必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Schmidt, U.,他, Synthesis 12: 1248-54 (1992), Schmidt, U.,他, JACS. Chem. Comm. 13: 951-953 (1992)又はSchmidt, U.,他, JACS. Chem. Comm. 5: 275-277 (1991)に開示された化合物を包含しない。
65)Eがキナゾリンであり、nが1である場合、Dはフェニルではない。さらに特定の実施形態では、Eがキナゾリンであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−NH−ではない。さらに特定の実施形態は、Lawson, E.C.,他, Letters Drug Design & Disc. 1(1): 14-18 (2004)に開示された化合物を包含しない。
67)Dはホウ素を包含しない。さらに特定の実施形態は、Shull, B.K.,他, J. Pharm. Sci. 89(2): 215-222 (2000)に開示された化合物を包含しない。
68)Eがフェニルであり、nが1である場合、Dは2,5−ジオキソ−ピロリジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが2,5−ジオキソ−ピロリジンである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Tilley, J. W.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 11(1): 1-4 (2001)に開示された化合物を包含しない。
69)Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。特定の実施形態では、Aがフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。さらに特定の実施形態は、Manabe, S.及びIto, Y.著「天然有機化合物討論会講演要旨集(Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu)」 41: 139-143 (1999)に開示された化合物を包含しない。
70)Eはイソオキサゾールではない。特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Wityak, G,他, JMC 40(8): 1292 (1997)に開示された化合物を包含しない。
72)Eが置換フェニルであり、nが1であり、Dが置換フェニルである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Schmidt, U.,他, Synthesis 10: 1025-1030 (1992)、Schmidt, U.,他, JACS Chem. Comm. 10: 744 (1991)、又はSchmidt, U.,他, Angewandte Chemie 101(7): 946-948 (1989)に開示された化合物を包含しない。
73)Eがオキサジアゾールであり、nが1である場合、Dはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがオキサジアゾールであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Moussebois, C.,他, Helv. Chimica Acta 60(1): 237-242 (1977)に開示された化合物を包含しない。
74)Dは1H−イミダゾール−2(3H)−オンではない。さらに特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Aがフェニルである場合、Dは1H−イミダゾール−2(3H)−オンではない。
75)Aはシクロプロピルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−O−である場合、Aはシクロプロピルではない。
77)Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換されたイミダゾール(例えば、1H−イミダゾール−2(3H)−オン)ではない。
78)Dは必要に応じて置換されたフタラジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換されたフタラジンではない。
79)Dは必要に応じて置換された2−オキソ−ピリジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換された2−オキソ−ピリジンではない。
80)Aは必要に応じて置換されたモルホリンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたモルホリンではない。
82)Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Xは−NH−ではない。特定の実施形態では、Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたトリアゾールであり、Xが−NH−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。
5.3.化合物の合成
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法によって、及び本明細書に記載の方法によって調製することができる。
(スキーム中、P1はR1又は保護基であり、P2は保護基であり、P3はOR2又は保護基であり、X’は例えば、O又はNであり、Y1及びY3はハロゲン(例えば、Br、Cl)又は適切な擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)であり、各R’は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、或いは結合する酸素原子と一緒になって、環状ジオキサボロラン(例えば、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)を提供する)で示されたアプローチを用いても調製することができる。A基、R1基、R2基、R3基、R6基及びm基は本明細書の他の場所で定義されている。Z’’1部分、Z’’2部分、Z’’3部分及びZ’’4部分も本明細書でも定義されているが、上記のスキームに関して、これらの1つがフェニル環と結合することを理解するべきである。例えば、Z’’1及びZ’’4は独立してCR10であり得る一方で(本明細書で定義される)、Z’’2はNであり、Z’’3は隣接したフェニル環と結合した炭素原子である。
で示される。
5.4.使用方法
本発明は、TPHを阻害する方法であって、TPHを本発明の化合物(すなわち、本明細書に開示される化合物)と接触させることを含む、方法を包含する。特定の方法では、TPHはTPH1である。別の方法では、TPHはTPH2である。特定の方法では、阻害はin vitroである。別の方法では、阻害はin vivoである。
5.5.薬学的組成物
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口、経粘膜(例えば鼻、舌下、膣、口腔、又は直腸)、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、又は動脈内)、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤;キャプレッツ;軟ゼラチンカプセル等のカプセル剤;カシェ(cachets);トローチ;ロゼンジ;分散剤;坐剤;軟膏剤;パップ剤(湿布);ペースト;散剤;包帯;クリーム;硬膏剤;液剤;パッチ剤;エアロゾル剤(例えば経鼻スプレー又は吸入);ジェル;懸濁液(例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョン)、溶液、及びエリキシル剤を含む患者への経口投与又は経粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体(例えば結晶性又は非結晶性の固体)が挙げられる。
5.5.1.経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、キャプレッツ、カプセル剤、及び液剤(例えば香りのするシロップ)(これらに限定されない)等の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の製薬法によって製造することができる。一般に、「レミントンの薬学」、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
5.5.2.非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むさまざまな経路によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は特に滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注入できる溶液、注入のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥産物、すぐに注入できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
マウスTPH1遺伝子のエキソン3は、基本的にWattler他(Biotechniques 26(6): 1150-6 (1999))によって記載されたような遺伝子標的化によって取り除かれた。得られたノックアウト動物は、脳において正常なTPH活性が示されたが、腸において劇的にTPH発現が低減した。
6.2.tph1遺伝子破壊の生理学的影響
tph1の破壊に関して同型(−/−)のマウスは、野生型(+/+)同腹子と共に、遺伝子の破壊に関して異型(+/−)のマウスと併せて研究した。この分析の間、哺乳動物被験体における主要な組織系の機能を評価するように設計された、一連の統合された医学的診断手法を用いて、マウスを医学的に精密検査した。記載の数で、異型(+/−)及び野生型(+/+)の同腹子と併せて同型(−/−)ノックアウトマウスを研究することによって、より信頼性及び再現性のあるデータが得られた。
6.3.HPLC特徴付け
以下の幾つかの合成例において、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)の保持時間が与えられる。特に明示のない限り、これらの保持時間を得るのに用いられる様々な条件は、以下に示される:
方法A:YMC−PACK ODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=2ml/分;観察波長=220nm。
6.4. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.5. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の代替合成
(R)−1−(1−(ナフタレン−2−イル)エチル)シアノグアニジンを、n−BuOH:H2O(1:1)中でナフタレンアミン(1当量)と、ソディウムジシアニド(0.95当量)、及びその後5NのHCl(1当量)との混合物を形成することによって調製した。混合物を160℃で1日、封管で還流し、反応の進行をLCMSによってモニタリングした。反応終了後、溶媒(n−BuOH)を減圧下で取り除き、1NのHClを添加して、pHを3〜5の範囲に調整した。水溶液をEtOAc(2×100)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物を得た。溶媒系としてEtOAc:ヘキサン(7:3及び1:1)を用いたISCOカラムクロマトグラフィによって化合物を精製し、1g〜22.5g規模に対して48%〜71%の収率で白色固体を得た。NMR:1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ1.5(d,3H)、5.1(m,1H)、7.5(m,4H)、7.8(s,1H)、7.9(m,2H);LCMS:RT1.69、M+1:239、収率:71%。
6.6. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((4’−メチルビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.7. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−モルホリノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.8. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.9. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.10. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.11. (S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.12. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.13. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.14. (S)−2−アミノ−3−(5−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピオン酸の合成
6.15. (S)−2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸の合成
6.16. (S)−2−アミノ−3−(4’−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ビフェニル−4−イル)プロピオン酸の合成
6.17. (S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.18. (S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.19. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−((4’−メチルビフェニル−2−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.20. (2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.21. (2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.22. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.23. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−((3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル)−(メチル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.24. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.25. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((S)−1(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)フェニル)プロピオン酸の合成
6.26. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.27. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(6,8−ジフルオロナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.28. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.29. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.30. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.31. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.32. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(メチル((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.33. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシナフタレン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.34. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ビフェニル−4−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.35. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.36. (S)−2−(Tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.37. (S)−2−モルホリノエチル 2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパノエートの合成
6.38. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.39. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.40. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.41. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.42. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.43. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.44. 2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.45. 2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)プロピオン酸の合成
6.46. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(アダマンチル(adamantyll))エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.47. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(アダマンチル(adamantyll)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の代替合成
シアノグアニジン(1当量)、(S)−2−アミノ−3−(4−シアノフェニルプロピオン酸(1当量)及びカリウムtert−(tertiary)ブトキシド(butaoxide)(3.5当量、Aldrich)の乾燥n−BuOH溶液を形成することによって、アダマンタン−(2−イル)エチルシアノグアニジンを調製し、これを封管中で160℃で2日間激しく還流させた。反応終了後、混合物を室温に冷却させ、反応物を水でクエンチした。溶媒を減圧下で取り除いた。再び、室温に冷却させた後、1NのNaOHを加えることによって、反応混合物のpHを12〜14にした。それから、エーテル:EtOAc(9:1、2×100ml)で抽出しながら不純物を取り除いた。水溶液を0℃に冷却した後、1NのHClを加えて、pHを7に調整した。淡黄色の生成物をH2O中でゆっくりと粉砕し、混合物を30分間、冷却装置に置き、固体を濾過によって92%の純度で得た。化合物をMeOHから結晶化し、白色固体(純度98%超、収率48〜78%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ1.0(d,3H)、1.45〜1.6(m,6H)、4.62〜4.8(m,4H)、2.0(m,2H)、3.3(m,1H)、3.5(m,1H);分析HPLC:RT2.69;M+1:462(RT:1.285)。
6.48. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−フルオロ−4−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.49. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.50. 2−アミノ−3−(5−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸の合成
6.51. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−フェノキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.52. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸及び(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.53. (S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成
6.54. 追加の化合物
当該技術分野で既知及び/又は本明細書に記載の方法を用いて調製した追加の化合物は以下に挙げられる。
ヒトTPH1、TPH2、チロシンヒドロキシラーゼ(TH)及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PH)をそれぞれ以下のアクセッション番号を有する遺伝子を用いて全て生成した:X52836、AY098914、X05290、及びU49897。
6.56.細胞ベースの阻害アッセイ
2つの種類の細胞株をスクリーニングに用いた:RBL2H3は、TPH1を含有し、自然に5−ヒドロキシトリプタミン(trypotamine)(5HT)を生成するラット肥満細胞腫細胞株であり、BONは、TPH1を含有し、5−ヒドロキシトリプトファン(5HTP)を生成するヒトカルチノイド細胞株である。CBAを96ウェルプレートフォーマットで行った。HPLCで用いる移動相は、100mMの酢酸ナトリウム(pH3.5)を97%及びアセトニトリルを3%含有していた。WatersのC18カラム(4.6×50mm)をWatersのHPLC(モデル2795)に用いた。多チャンネル蛍光光度計(モデル2475)を用いて、励起波長を280nm、及び発光波長を360nmに設定して、通過液をモニタリングした。
6.57.in vivo効果
化合物の経口投与後のマウスの腸及び脳における5−HTレベルの変化を求めることによって、本発明の強力なTPH1阻害剤のin vivo効果を幾つかの研究で評価した。
Claims (202)
- 式I:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
nは0〜3である)
の強力なTPH1阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 式II:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
nは0〜3である)
の強力なTPH1阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Aが必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記シクロアルキルが6員環である、請求項5に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記シクロアルキルが5員環である、請求項5に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Aが必要に応じて置換されたアリールである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項8に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Aが必要に応じて置換された複素環である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が6員環である、請求項10に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項11に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が5員環である、請求項10に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項13に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Aが芳香族である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Aが芳香族ではない、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Aが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項17に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A1が必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記シクロアルキルが6員環である、請求項20に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記シクロアルキルが5員環である、請求項20に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A1が必要に応じて置換されたアリールである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記アリールがフェニルである、請求項23に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A1が必要に応じて置換された複素環である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が6員環である、請求項25に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項26に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が5員環である、請求項25に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項28に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A1が芳香族である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A1が芳香族ではない、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A2が必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記シクロアルキルが6員環である、請求項32に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記シクロアルキルが5員環である、請求項32に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A2が必要に応じて置換されたアリールである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記アリールがフェニルである、請求項35に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A2が必要に応じて置換された複素環である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が6員環である、請求項37に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項38に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が5員環である、請求項37に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項40に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A2が芳香族である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- A2が芳香族ではない、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Dが必要に応じて置換されたアリールである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項44に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Dが必要に応じて置換された複素環である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が6員環である、請求項46に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項47に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が5員環である、請求項46に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項49に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Dが芳香族である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Dが芳香族ではない、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Dが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項53に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Eが必要に応じて置換されたアリールである、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項55に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Eが必要に応じて置換された複素環である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が6員環である、請求項57に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項58に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環が5員環である、請求項57に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項60に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Eが芳香族である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Eが芳香族ではない、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Eが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項64に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R1が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R2が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- nが1又は2である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- nが1である、請求項68に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Xが結合又はSである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Xが−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、又は−C≡C−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 各R4は独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項71に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Xが−O−、−C(R3R4)O−又は−OC(R3R4)−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項73に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素であり、R4がトリフルオロメチル(trifluromethyl)である、請求項74に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Xが−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項76に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Xが−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、又は−N(R5)C(R3R4)−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R5が独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項78に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3がトリフルオロメチルである、請求項80に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素である、請求項82に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 式:
各R6は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR7、NR8R9、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
mは1〜4である)
である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。 - R3がトリフルオロメチルである、請求項86に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素である、請求項88に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z1、Z2、Z3及びZ4の全てがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの3つだけがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの2つだけがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの1つだけがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z1、Z2、Z3及びZ4のいずれもがNではない、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 式:
各R6は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR7、SR7、NR8R9、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
pは1〜3である)
である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。 - R3がトリフルオロメチルである、請求項97に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素である、請求項99に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’1、Z’2及びZ’3の3つ全てがN又はNHである、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’1、Z’2及びZ’3のうちの2つだけがN又はNHである、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’1、Z’2及びZ’3のうちの1つだけがN又はNHである、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’1、Z’2及びZ’3のいずれもがN又はNHではない、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 式:
各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である)
である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。 - R3がトリフルオロメチルである、請求項107に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素である、請求項109に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 式:
各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である)
である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。 - R3がトリフルオロメチルである、請求項118に記載の強力なTPH1阻害剤。
- R3が水素である、請求項120に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。
- Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。
- 式:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
nは0〜3であり、
qは1〜2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 式:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
nは0〜3であり、
qは1〜2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 式:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
nは0〜3であり、
rは1〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 式:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
nは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Aが必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが6員環である、請求項131に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが5員環である、請求項131に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換されたアリールである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項134に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された複素環である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記複素環が6員環である、請求項136に記載の化合物。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項137に記載の化合物。
- 前記複素環が5員環である、請求項136に記載の化合物。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項139に記載の化合物。
- Aが芳香族である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが芳香族ではない、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項143に記載の化合物。
- Eが必要に応じて置換された複素環である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記複素環が6員環である、請求項145に記載の化合物。
- 前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項146に記載の化合物。
- 前記複素環が5員環である、請求項145に記載の化合物。
- 前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項148に記載の化合物。
- Eが芳香族である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Eが芳香族ではない、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Eが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項152に記載の化合物。
- R1が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1又は2である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項156に記載の化合物。
- Xが結合又はSである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、又は−C≡C−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4が独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項159に記載の化合物。
- Xが−O−、−C(R3R4)O−又は−OC(R3R4)−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項161に記載の化合物。
- R3が水素であり、R4がトリフルオロメチル(trifluromethyl)である、請求項162に記載の化合物。
- Xが−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R5が独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項168に記載の化合物。
- Xが−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、又は−N(R5)C(R3R4)−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項166に記載の化合物。
- A及びEの両方が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−O−、−C(R3R4)O−又は−OC(R3R4)−である、請求項168に記載の化合物。
- R3が水素であり、R4がトリフルオロメチル(trifluromethyl)である、請求項169に記載の化合物。
- nが1である、請求項170に記載の化合物。
- 立体異性体的に純粋である、請求項171に記載の化合物。
- TPH1_IC50が約1μM未満である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- 約500nM未満のIC50でTPH1を阻害する、請求項173に記載の化合物。
- TPH1_IC50が約250nM未満である、請求項174に記載の化合物。
- 化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、該化合物が、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((4’−メチルビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−モルホリノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(5−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4’−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ビフェニル−4−イル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((4’−メチルビフェニル−2−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル)−(メチル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((S)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(6,8−ジフルオロナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(メチル((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシナフタレン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ビフェニル−4−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−モルホリノエチル 2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパノエート、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(アダマンチル(adamantyll))エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−フルオロ−4−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(5−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−フェノキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3,4−ジメチルベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ビフェニル−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−エチル 2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(シクロペンチルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,2−ジフェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(1−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((3’−フルオロビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−2−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(4−tert−ブチルフェニル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(6,7−ジヒドロキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−4−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)−2−(2−アミノアセトアミド)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,4−ジフェニルブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3’−クロロビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−エチル 2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシ−5−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メトキシ−5−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシ−3−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(イソペンチルオキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メトキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−カルバモイルビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4’−カルバモイルビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(2−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(2−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(イソペンチルオキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−3−(4−(6−(1−(3’−アセトアミドビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−アミノピリミジン−4−イル)フェニル)−2−アミノプロピオン酸、
(2S)−3−(4−(6−(1−(4’−アセトアミドビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−アミノピリミジン−4−イル)フェニル)−2−アミノプロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−エチル 2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メトキシビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(4−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(3−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4,5−ジメトキシビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4,5−ジメトキシ−3’−メチルビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(3−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4’−((S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(4−メチルチオフェン−3−イル)フェニル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシ−3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−シアノビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)チオフェン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−メトキシフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−ヒドロキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−3−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(5−エトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(ベンゾフラン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−m−トリルフラン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−エチル 3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−2−(2−アミノアセトアミド)プロパノエート、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(4−メチルチオフェン−3−イル)フェニル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(メチルチオ)フェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−(メチルチオ)ビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−2−(2−アミノアセトアミド)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(フラン−2−イル)チオフェン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシ−1−エニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリミジン−5−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(フラン−2−カルボキサミド)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−イソプロピル 2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(チオフェン−2−イル)シクロヘキシル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)チアゾール−5−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル(フェニル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチリデンアミノオキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)フラン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルチオフェン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−フェニル 2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(3’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(1−(3−メトキシベンゾイル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルフラン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S,E)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)スチリル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルチオフェン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−フェノキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S,E)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2−(ビフェニル−4−イル)ビニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(4’−メトキシビフェニル−4−イルスルホンアミド)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(5−m−トリル−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−(2−メトキシフェニル)フラン−3−カルボキサミド)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
2−アミノ−3−(6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−((2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−イル)メチルアミノ)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−((4’−メトキシビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(3−(2−メトキシジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)ウレイド)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(3−(2,2−ジフェニルエチル)ウレイド)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(フェニルエチニル)フェニル)プロピオン酸、
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((5−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)チオフェン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,1,1−トリフルオロ−3−((R)−2,2,3−トリメチルシクロペント−3−エニル)プロパン−2−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、又は
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−クロロ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸
である、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 立体異性体的に純粋である、請求項176に記載の化合物。
- 請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤の立体異性体的に富化された組成物。
- 請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤を含む医薬製剤。
- 請求項179に記載の医薬製剤を含む単一単位剤形。
- TPH1活性を阻害する方法であって、式I:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
nは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とTPH1を接触させることを含む、TPH1活性を阻害する方法。 - TPH1活性を阻害する方法であって、式II:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
nは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にTPH1を接触させることを含む、TPH1活性を阻害する方法。 - 患者において末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、該患者においてTPH1活性を阻害することを含む、患者において末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法。
- 前記阻害が、治療的又は予防的に有効な量の強力なTPH1阻害剤を前記患者に投与することによって引き起こされる、請求項185に記載の方法。
- 前記阻害が、治療的又は予防的に有効な量の式I:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
nは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することによって引き起こされる、請求項185に記載の方法。 - 前記阻害が、治療的又は予防的に有効な量の式II:
Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、
Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
nは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することによって引き起こされる、請求項185に記載の方法。 - 前記疾患又は前記障害がカルチノイド症候群である、請求項185に記載の方法。
- 前記疾患又は前記障害が胃腸の疾患又は障害である、請求項185に記載の方法。
- 前記疾患又は前記障害が嘔吐である、請求項185に記載の方法。
- 胃腸の疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤を、このような治療、予防又は管理が必要な患者に投与することを含む、胃腸の疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法。
- 前記疾患又は前記障害が下痢、便秘又は過敏性腸症候群である、請求項194に記載の方法。
- 嘔吐を治療、予防又は管理する方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤の化合物を、このような治療、予防又は管理が必要な患者に投与することを含む、嘔吐を治療、予防又は管理する方法。
- 式1(a):
Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
X’はO、S又はNR5であり、
Y1はハロゲン又は擬ハロゲンであり、
Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の1つが隣接した必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子であり、他のものはそれぞれ独立してCR10又はNであり、
P1はR1又は保護基であり、
P2は保護基であり、
R1は水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール又は複素環であり、
R3は水素、シアノ、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
各R6は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR7、NR8R9、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R10は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR11、NR12R13、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
mは1〜4である、式1(a)の化合物を製造する方法。 - 前記式3の化合物が、前記式3(a):
Y3はハロゲン又は擬ハロゲンであり、
P3はOR2又は保護基であり、
R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
各R’は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、又は環状ジオキサボロランを与えるように結合する酸素原子と一緒にされる、請求項197に記載の方法。 - 前記式2の化合物の形成に十分な前記条件が、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒又は水との溶媒混合物を含む、請求項197に記載の方法。
- 前記式3(a)の化合物の形成に十分な前記条件が、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒又は水との溶媒混合物を含む、請求項199に記載の方法。
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