NO344848B1 - Multisykliske aminosyrederivater og fremgangsmåter for deres anvendelse - Google Patents

Multisykliske aminosyrederivater og fremgangsmåter for deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO344848B1
NO344848B1 NO20083324A NO20083324A NO344848B1 NO 344848 B1 NO344848 B1 NO 344848B1 NO 20083324 A NO20083324 A NO 20083324A NO 20083324 A NO20083324 A NO 20083324A NO 344848 B1 NO344848 B1 NO 344848B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
mmol
optionally substituted
amino
specific embodiment
Prior art date
Application number
NO20083324A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20083324L (no
Inventor
Wenxue Wu
Arokiasamy Devasagayaraj
Haihong Jin
Qingyun Liu
Brett Marinelli
Lakshama Samala
Zhi-Cai Shi
Ashok Tunoori
Ying Wang
Chengmin Zhang
Haiming Zhang
Original Assignee
Lexicon Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lexicon Pharmaceutical Inc filed Critical Lexicon Pharmaceutical Inc
Publication of NO20083324L publication Critical patent/NO20083324L/no
Publication of NO344848B1 publication Critical patent/NO344848B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1. OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår multisykliske forbindelser, preparater inneholdende disse og deres anvendelse ved terapi, prevensjon og håndtering av sykdommer og forstyrrelser.
2. OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Neurotransmitteren serotonin [5-hydroksytryptamin (5-HT)] er involvert i flere sentralnervefasetter av stemningskontroll og ved regulering av søvn, angst, alkoholisme, medikamentmisbruk, næringsinntak og seksuell oppførsel. I perifere vev er serotonin gjentatte ganger rapportert implisert i reguleringen av vaskulær tone, god motilitet, primær hemostase og cellemedierte immunresponser, se Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003).
Enzymet tryptofanhydroksylase (TPH) katalyserer det hastighetsbegrensende trinnet for biosyntesen av serotonin. To isoformer av TPH er rapportert: TPH1 som uttrykkes i periferien, primært i gastrointestinal (GI) kanalen; og TPH2 som uttrykkes i hjernen, Id. Isoformen TPH1 kodes av tph1 genet; TPH2 kodes av tph2 genet, Id.
Mus som genetisk er defiktive for tph1 genet ("knockout mus") er rapportert. I et tilfelle er det rapportert at musene uttrykte normale mengder av serotonin i klassiske, serotonergiske hjerneområder, men i stor grad manglet serotonin i periferien, Id. I en annen viste knockoutmusene abnormal kardial aktivitet, noe som ble tilskrevet en mangel på perifer serotonin, se Côté, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003).
Fordi serotonin er involvert i så mange biokjemiske prosesser ledsages medikamenter som påvirker serotoninnivåene ofte av ugunstige virkninger. Således foreligger det et behov for nye veier for behandling av sykdommer og forstyrrelser som påvirkes av serotonin.
3. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelsen er rettet mot forbindelser med formel:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende beskrivelsen omtaler også forbindelser med formel I:
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvori: A er eventuelt substituert sykloalkyl, aryl, eller heterosyklus; X er en binding (det vil si, A er direkte bundet til D), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- eller -S(O2)C(R3R4)-; D er eventuelt substituert aryl eller heterosyklus; R1 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R2 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R3 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl; R4 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl, eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; hver R5 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; og n er 0-3.
Oppfinnelsen omtaler også forbindelser med formel II:
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvori: A er eventuelt substituert sykloalkyl, aryl eller heterosyklus; X er en binding (det vil si, A er direkte bundet til D), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- eller -S(O2)C(R3R4)-; D er eventuelt substituert aryl eller heterosyklus; E er eventuelt substituert aryl eller heterosyklus; R1 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkylaryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R2 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R3 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl; R4 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; R5 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; og n er 0-3.
Spesielle forbindelser inhiberer TPH (for eksempel TPH1) aktivitet.
Foreliggende oppfinnelsen omtaler også farmasøytiske preparater og metoder for terapi, prevensjon og håndtering av et antall sykdommer og forstyrrelser.
4. KORT BESKRIVELSE AV FIGUREN
Aspekter ved oppfinnelsen vil forstås under henvisning til den vedlagte figuren. Figur 1 viser effektene av en potent TPH1-inhibitor ifølge oppfinnelsen i musegastrointestinalkanelen og hjernen etter oral administrering. Alle data er vist som prosent-andel av gjennomsnittet av den kontroll (vehikkeldoserte) gruppen. Feilstolper er S.E.M. N = 5 per gruppe. Symbolene er *, p < 0,05 versus kontrollgruppen. For hjernedata er p = 0,5, enveis ANOVA.
5. DETALJERT BESKRIVELSE
Foreliggende oppfinnelse er delvis basert på det funnet at å slå ut tph1 genet i mus signifikant reduserer nivåer av GI serotonin, men forårsaker liten, hvis overhodet noen målbar effekt på sentralnervesystemet (CNS).
Foreliggende oppfinnelse er også basert på oppdagelsen av forbindelser som inhiberer TPH (for eksempel TPH1). Administrert til pattedyr reduserer foretrukne forbindelser ifølge beskrivelsen serotoninnivåene og kan benyttes ved terapi, prevensjon og håndtering av et bredt spekter av sykdommer og forstyrrelser.
5.1 Definisjoner
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "alkenyl" et rett, forgrenet og/eller syklisk hydrokarbon med fra 2 til 20 (for eksempel 2 til 10 eller 2 til 6) karbonatomer, og inkluderer minst en karbon-karbon dobbeltbinding. Representative alkenyldeler inkluderer vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutylenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,
3-metyl-1-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl,
1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-noneenyl, 1-decenyl, 2-decenyl og 3-decenyl.
Hvis ikke annet er sagt, betyr uttrykket “alkyl” et rettkjedet, forgrenet og/eller syklisk (“sykloalkyl”) hydrokarbon med fra 1 til 20 (for eksempel 1 til 10 eller 1 til 4) karbonatomer. Alkyldeler med fra 1 til 4 karbonatomer er referert til som “lavere alkyl.” Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl,
t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, noneyl, decyl, undecyl og dodecyl. Sykloalkyldeler kan være monosykliske eller multisykliske og eksempler inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklo-pentyl, sykloheksyl og adamantyl. Ytterligere eksempler på alkyldeler har rette, forgrenede og/eller sykliske deler (for eksempel 1-etyl-4-metyl-sykloheksyl). Uttrykket “alkyl” inkluderer mettede hydrokarboner, så vel som alkenyl- og alkynyldeler.
Hvis ikke annet er sagt, betyr uttrykket “alkoksy” en –O–alkylgruppe. Eksempler på alkoksygrupper inkluderer -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 og -O(CH2)5CH3.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “alkylaryl” eller “alkyl-aryl” en alkyldel bundet til en aryldel.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “alkylheteroaryl” eller “alkyl-heteroaryl” en alkyldel bundet til en heteroaryldel.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “alkylheterosyklus” eller “alkylheterosyklus” en alkyldel bundet til en heterosyklusdel.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “alkynyl” et rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbon med fra 2 til 20 (for eksempel 2 til 20 eller 2 til 6) karbonatomer, og inkluderer minst en karbon-karbon trippeltbinding. Representative alkynyldeler inkluderer acetylenyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-metyl-1-butynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 5-heksynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl,
6-heptynyl, 1-oktynyl, 2-oktynyl, 7-oktynyl, 1-nonynyl, 2-nonynyl, 8-nonynyl,
1-decynyl, 2-decynyl og 9-decynyl.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “aryl” en aromatisk ring eller et aromatisk eller delvis aromatisk ringsystem bestående av karbon- og hydrogenatomer. En aryldel kan omfatte flere ringer bundet eller fusert sammen. Eksempler på aryldeler inkluderer antracenyl, azulenyl, bifenyl, fluorenyl, indan, indenyl, naftyl, fenantrenyl, fenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen og tolyl.
Hvis ikke annet er sagt, betyr uttrykket “arylalkyl” eller “aryl-alkyl” en aryldel bundet til en alkyldel.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykkene “biohydrolyserbart amid”, “biohydrolyserbar ester”, “biohydrolyserbart karbamat”, “biohydrolyserbart karbonat,” “biohydrolyserbart ureido” og “biohydrolyserbart fosfat” respektivt et amid, en ester, et karbamat, et karbonat, et ureido eller et fosfat, på en forbindelse som enten:
1) ikke interferer med den biologiske aktivitet for forbindelsen, men kan gi forbindelsen fordelaktige egenskaper in vivo, som opptak, virkningsvarighet eller virkningsstart; eller 2) er biologisk inaktiv, men konverteres in vivo til den biologisk aktive forbindelsen. Eksempler på biohydrolyserbare estere inkludere lavere alkyl-estere, alkoksyacyloksyestere, alkylacylaminoalkylestere og kolinestere. Eksempler på biohydrolyserbare amider inkluderer lavere alkylamider, α-aminosyreamider, alkoksyacylamider og alkylaminoalkyl-karbonylamider. Eksempler på biohydrolyserbare karbamater inkluderer lavere alkylaminer, substituerte etylendiaminer, aminosyrer, hydroksyalkylaminer, heterosykliske og heteroaromatiske aminer og polyeteraminer.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykkene “sykdom eller forstyrrelse mediert av perifer serotonin" og "sykdom og forstyrrelse mediert av perifer serotonin" en sykdom og/eller forstyrrelse som har ett eller flere symptomer, hvis alvoret påvirkes av perifere serotoninnivåer.
Hvis ikke annet er sagt omfatter uttrykkene “halogen” og “halo” fluor, klor, brom og jod.
Hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket “heteroalkyl” til en alkyldel (for eksempel rett, forgrenet eller syklisk) der minst ett av karbonatomene er erstattet med et heteroatom (for eksempel N, O eller S).
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “heteroaryl” en aryldel hvori minst ett av karbonatomene er erstattet med et heteroatom (for eksempel N, O eller S). Eksempler inkluderer akridinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoisotiazolyl, benzoisoksazolyl, benzoquinazolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, furyl, imidazolyl, indolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, oksazolyl, ftalazinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, tetrazolyl, tiazolyl og triazinyl.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket “heteroarylalkyl” eller “heteroaryl-alkyl” en heteroaryldel bundet til en alkyldel.
Hvis ikke annet er sagt refererer uttrykket “heterosyklus” til en aromatisk, delvis aromatisk eller ikke-aromatisk monosyklisk eller polysyklisk ring eller et ringsystem bestående av karbon, hydrogen og minst et heteroatom (for eksempel N, O eller S). En heterosyklus kan omfatte flere (det vil si, to eller flere) ringer fusert eller bundet sammen. Heterosykluser inkluderer heteroaryler. Eksempler inkluderer benzo[1,3]dioksolyl, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksinyl, cinnolinyl, furanyl, hydantoinyl, morfolinyl, oksetanyl, oksiranyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl og valerolaktamyl.
Hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket “heterosyklusalkyl” eller “heterosyklusalkyl” til en heterosyklusdel bundet til en alkyldel.
Hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket “heterosykloalkyl” til en ikke-aromatisk heterosyklus.
Hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket “heterosykloalkylalkyl” eller “heterosykloalkyl-alkyl” til en heterosykloalkyldel bundet til en alkyldel.
Hvis ikke annet er sagt omfatter uttrykkene “håndtering” eller tilsvarende grammatikalske varianter, prevensjon av gjenopptreden av den spesifiserte sykdom eller forstyrrelse, eller av en eller flere av symptomene derav, hos en pasient som allerede lider av sykdommen eller forstyrrelsen, og/eller forlenger den tid en pasient som har lidd under sykdommen eller forstyrrelsen, forblir i remisjon. Uttrykkene omfatter modulering av terskelen, utviklingen og/eller varigheten av sykdommen eller forstyrrelsen, eller forandring av den måten på hvilken en pasient responderer på sykdommen eller forstyrrelsen.
Hvis ikke annet er sagt, henviser uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer eller baser inkludert uorganiske syrer og baser og organiske syrer og baser. Egnede, farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter inkluderer metallsalter fra aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink eller organiske salter fremstilt fra lysin,
N,N′-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin., etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin) og prokain. Egnede ikke-toksiske syrer inkluderer uorganiske og organiske syrer slike som eddik-, algin-, antranil-, benzensulfon-, benzo-, kamfor-sulfon-, sitron, etensulfon-, maur-, fumar-, furoin-, galakturon-, glukon-, glukuron-, glutamin-, glykol, hydrobrom-, salt-, isetionin-, melke-, malein-, eple-, mandel-, metansulfon-, mucin-, salpeter-, pamoin-, pantoten-, fenyleddik, fosfor-, propion-, salisyl-, stearin-, rav-, sulfanil-, svovel-, vin- og p-toluensulfonsyre. Spesifikke, ikke-toksiske syrer inkluderer salt-, hydrobrom-, fosfor-, svovel- og metansulfonsyrer. Eksempler på spesifikke salter inkluderer således hydroklorid- og mesylatsalter. Andre er velkjente på området, se for eksempel Remington′ s Pharmaceutical Sciences,
18. utg. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) og Remington: The Science of Practice of Pharmacy, 19. utg. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
Hvis ikke annet er sagt er uttrykket “potent TPH1-inhibitor” en forbindelse som har en TPH1_IC50 på mindre enn ca. 10 µM.
Hvis ikke annet er sagt tar uttrykkene "forhindre", "forhindring" eller tilsvarende sikte på en virkning som opptrer før en pasient begynner å lide av den spesifiserte sykdom eller forstyrelse, som inhiberer eller reduserer alvoret av sykdommen eller forstyrrelsen, eller ett eller flere av symptomene. Uttrykkene omfatter profylakse.
Hvis ikke annet er sagt omfatter uttrykket "prodrug" farmasøytisk akseptable estere, karbonater, tiokarbonater, N-acylderivater, N-acyloksyalkylderivater, kvaternære derivater av tertiære aminer, N-Mannichbaser, Schiffbaser, aminosyre-konjugater, fosfatestere, metallsalter og sulfonatestere av forbindelser som beskrevet her. Eksempler på prodrugs inkluderer forbindelser som omfatter en biohydrolyserbar del (for eksempel et biohydrolyserbart amid, biohydrolyserbart karbamat, biohydrolyserbart karbonat, biohydrolyserbar ester, biohydrolyserbart fosfat eller biohydrolyserbar ureidanalog).
Prodrugs av forbindelser som beskrevet her kan lett oppnås og fremstilles av fagmannen på området, se for eksempel Design of Prodrugs, Bundgaard, A. red., Elseview, 1985; Bundgaard, H., “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen og H. Bundgaard, red., 1991, kapittel 5, s. 113-191; og Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
Hvis ikke annet er sagt er en “profylaktisk effektiv mengde” av en forbindelse en mengde som er tilstrekkelig til å forhindre en sykdom eller tilstand, eller ett eller flere symptomer assosiert med sykdommen eller tilstanden, eller forhindrer dens gjenopptreden. En profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse er en mengde av et terapeutisk middel, alene eller i kombinasjon med andre midler, som gir en profylaktisk fordel ved prevensjon av sykdommen. Uttrykket "profylaktisk effektiv mengde" kan omfatte en mengde som forbedrer total profylakse eller forsterker den profylaktiske effektivitet for et annet, profylaktisk middel.
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "beskyttende gruppe" eller tilsvarende, når benyttet for å henvise til en del av et molekyl som er underkastet en kjemisk reaksjon, en kjemisk del som ikke er reaktiv under betingelsene for denne kjemiske reaksjon og som kan fjernes for å gi en del som er reaktiv under de betingelser.
Beskyttende grupper er velkjente på området, se for eksempel Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3. utg, John Wiley & Sons: 1999);
Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2. utg, John Wiley & Sons: 1999). Noen eksempler inkluderer benzyl, difenylmetyl, trityl, Cbz, Boc, Fmoc, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og ftalimido.
Hvis ikke annet er sagt refererer uttrykket “pseudohalogen” til et polyatomisk anion som minner om et halogenidion i sin syrebase-, substituerings- og redokskjemi, generelt med lav basisitet, og danner en fri radikal under atomoverføringsradikalpolymeringsbetingelser. Eksempler på pseudohalogener inkluderer azidioner, cyanid, cyanat, tiocyanat, tiosulfat, sulfonater og sulfonylhalogenider.
Hvis ikke annet er sagt er uttrykket “selektiv TPH1-inhibitor” en forbindelse som har en TPH2_IC50 verdi som er minst 10 ganger større enn dens TPH1_IC50 verdi.
Hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket "stereomerisk anriket blanding av" en forbindelse til en blanding av den angitte forbindelse og dens stereoisomer(er) som inneholder mer av den nevnte forbindelse enn dens stereoisomer eller stereoisomerer. For eksempel omfatter en stereoisomeranriket blanding av (S)-butan-2-ol blandinger av (S)-butan-2-ol og (R)-butan-2-ol i forhold på ca. 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 og 98/2.
Hvis ikke annet er sagt omfatter uttrykket "stereoisomer blanding" rasemiske blandinger så vel som stereomeranrikede blandinger (for eksempel, R:S = 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 55:45, 60:40, 65:35 og 70:30).
Hvis ikke annet er sagt betyr uttrykket "stereomeren" en blanding som omfatter en stereoisomer av en forbindelse og er i det vesentlige fri for andre stereoisomerer av denne forbindelse. For eksempel vil en stereomeren blanding av en forbindelse med et stereosenter være i det vesentlige fri for den motsatte stereoisomer av forbindelsen. En stereomeren blanding av en forbindelse med to stereosentre vil være i det vesentlige fri for andre diastereomerer av forbindelsen. En typisk stereomeren forbindelse omfatter mer enn ca. 80 vekt- % av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 20 vekt- % av andre stereoisomerer av forbindelsen, mer enn ca. 90 vekt- % av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca.
10 vekt- % av stereoisomerene av forbindelsen, mer enn ca. 95 vekt- % av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 5 vekt- % av de andre stereoisomerene av forbindelsen, mer enn ca. 97 vekt- % av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 3 vekt- % av de andre stereoisomerene av forbindelsen eller mer enn
ca. 99 vekt- % av en stereoisomer av forbindelsen og mindre enn ca. 1 vekt- % av de andre stereoisomerene av forbindelsen.
Hvis ikke annet er sagt henviser uttrykket “substituert", når det benyttes for å beskrive en kjemisk struktur eller en del, til et derivat av denne struktur eller del der ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med et atom, en kjemisk del eller en funksjonell gruppe som, men ikke begrenset til, alkohol, aldehyd, alkoksy, alkanoyl-oksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkyl (for eksempel, metyl, etyl, propyl, t-butyl), alkynyl, alkylkarbonyloksy (-OC(O)alkyl), amid (-C(O)NH-alkyl- eller
-alkylNHC(O)alkyl), amidinyl (-C(NH)NH-alkyl eller -C(NR)NH2), amin (primært, sekundært og tertiært som alkylamino, arylamino, arylalkylamino), aroyl, aryl, aryl-oksy, azo, karbamoyl (-NHC(O)O-alkyl- eller –OC(O)NH-alkyl), karbamyl (for eksempel, CONH2, så vel som CONH-alkyl, CONH-aryl og CONH-arylalkyl), karbonyl, karboksyl, karboksylsyre, karboksylsyreanhydrid, karboksylsyreklorid, cyano, ester, epoksid, eter (for eksempel, metoksy, etoksy), guanidino, halo, haloalkyl (for eksempel, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalkyl, hemiacetal, imin (primær og sekundær), isocyanat, isotiocyanat, keton, nitril, nitro, oksygen (det vil si, for å gi en oksogruppe), fosfodiester, sulfid, sulfonamido (for eksempel, SO2NH2), sulfon, sulfonyl (inkludert alkylsulfonyl, arylsulfonyl og arylalkylsulfonyl), sulfoksid, tiol
(for eksempel, sulfhydryl, tioeter) og urea (-NHCONH-alkyl-).
Hvis ikke annet er sagt er en "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse en mengde som er tilstrekkelig til å gi en terapeutisk fordel ved terapi eller håndtering av en sykdom eller tilstand, eller å forsinke eller minimalisere ett eller flere symptomer assosiert med sykdommen eller tilstanden. En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse er en mengde av terapeutisk middel, alene eller i kombinasjon med andre terapier, som gir en terapeutisk fordel ved terapi eller håndtering av sykdommen eller tilstanden. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" kan omfatte en mengde som forbedrer totalterapi, reduserer eller unngår symptomer eller årsaker til en sykdom eller tilstand, eller forsterker den terapeutiske effektivitet for et annet terapeutisk middel.
Hvis ikke annet er sagt er uttrykket “TPH1_IC50” IC50 verdien for en forbindelse for TPH1, bestemt ved bruk av den in vitro inhiberingsanalyse som er beskrevet i eksemplene nedenfor.
Hvis ikke annet er sagt er uttrykket “TPH2_IC50” IC50 verdien for en forbindelse for TPH2, som bestemt ved anvendelse av in vitro inhiberingsanalyse som er beskrevet i eksemplene nedenfor.
Hvis ikke annet er sagt omfatter uttrykkene “terapi”, “behandle” og “behandling” eller tilsvarende, en handling som inntrer mens en pasient lider av den spesifikke sykdommen eller forstyrrelsen, som reduserer alvoret av sykdommen eller forstyrrelsen eller ett eller flere av symptomene, eller forsinker eller reduserer progresjonen av sykdommen eller forstyrrelsen.
Hvis ikke annet er sagt har uttrykket “inkludert" eller tilsvarende og uttrykket "inkluderer" den samme betydning som "inkluderer, men ikke er begrenset til". På samme måte har uttrykket "som", "slik som" eller tilsvarende, samme betydning som uttrykket "slik som, men ikke begrenset til".
Hvis ikke annet er sagt skal ett eller flere adjektiver som kommer umiddelbart foran en serie substantiver tolkes til å gjelde hvert av substantivene. For eksempel har uttrykket "eventuelt substituert alkyl, aryl, eller heteroaryl” den samme betydningen som "eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.”
Det skal påpekes at en kjemisk del som utgjør en del av en større forbindelse kan beskrives her ved bruk av et navn som vanligvis er gitt når det eksisterer som et enkelt molekyl eller et navn som vanligvis tilskrives dets radikal. For eksempel er uttrykkene "pyridin" og "pyridyl" gitt samme betydning når de benyttes for å beskrive en del bundet til andre kjemiske deler. Således anses to uttrykk “XOH, hvori X er pyridyl” og “XOH, hvori X er pyridin” for å ha samme betydning og omfatter forbindelsene pyridin-2-ol, pyridin-3-ol og pyridin-4-ol.
Det skal også påpekes at hvis stereokjemien for en struktur eller en del av en struktur ikke er indikert med for eksempel trukne eller stiplede linjer skal strukturen eller delen av strukturen tolkes til å omfate alle stereoisomerer av den. Tilsvarende omfatter navn på forbindelser som har ett eller flere kirale sentre som ikke spesifiserer stereokjemien for disse sentre, rene stereoisomerer og blandinger derav. Videre antas ethvert atom som vises i figuren med ikke-oppfylte valenser å være bundet til tilstrekkelige hydrogenatomer for å tilfredsstille valensene. I tillegg omfatter kjemiske bindinger som er angitt med en heltrukket linje parallelt med en stiplet linje både enkeltog dobbelt (for eksempel aromatiske) bindinger, hvis valenser tillater dette.
5.2 Forbindelser
Denne beskrivelsen omtaler, inter alia, forbindelser med formel I:
I
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvori: A er eventuelt substituert sykloalkyl, aryl eller heterosyklus; X er en binding, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, eller -S(O2)C(R3R4)-; D er eventuelt substituert aryl eller heterosyklus; R1 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkylaryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R2 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R3 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl;
R4 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; hver R5 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; og n er 0-3.
Spesielle forbindelser er av formel I(A):
I(A)
Også omtalt av beskrivelsen er forbindelser med formel II:
II
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvori: A er eventuelt substituert sykloalkyl, aryl eller heterosyklus; X er en binding, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)-, eller -S(O2)C(R3R4)-; D er eventuelt substituert aryl eller heterosyklus; E er eventuelt substituert aryl eller heterosyklus;
R1 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus; R2 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkylheterosyklus, aryl eller heterosyklus; R3 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl; R4 er hydrogen, alkoksy, amino, cyano, halogen, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; R5 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl eller aryl; og n er 0-3.
Spesielle forbindelser har formel II(A):
II(A)
Når det gjelder formlene som er beskrevet heri (for eksempel, I, I(A), II og II(A)), inkluderer spesielle forbindelser de hvori A er eventuelt substituert sykloalkyl (for eksempel, 6-leddet og 5-leddet). I enkelte er A eventuelt substituert aryl (for eksempel, fenyl eller naftyl). I andre er A eventuelt substituert heterosyklus (for eksempel, 6-leddet og 5-leddet). Eksempler på 6-leddede heterosykluser inkluderer pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin. Eksempler på 5-leddede hetero-sykluser inkluderer pyrrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofen og furan. I noen forbindelser er A aromatisk. I andre er A ikke-aromatisk. I noen er A en eventuelt substituert bisyklisk del (for eksempel, indol, iso-indol, pyrrolo-pyridin, eller naptylen).
Spesielle forbindelser har formelen:
hvori: hver av A1 og A2 uavhengig er en monosyklisk, eventuelt substituert sykloalkyl, aryl, eller heterosyklus. Forbindelser omtalet av denne formel inkluderer de hvori A1 og/eller A2 er eventuelt substituert sykloalkyl (for eksempel, 6-leddet og
5-leddet). I andre er A1 og/eller A2 eventuelt substituert aryl (for eksempel, fenyl eller naftyl). I andre er A1 og/eller A2 eventuelt substituert heterosyklus (for eksempel, 6-leddet og 5-leddet). Eksempler på 6-leddede heterosykluser inkluderer pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin. Eksempler på 5-leddede heterosykluser inkluderer pyrrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofen og furan. I noen forbindelser er
A1 og/eller A2 aromatisk. I andre er A1 og/eller A2 ikke aromatisk.
Når det gjelder formlene som er beskrevet heri inkluderer spesielle forbindelser de hvori D er eventuelt substituert aryl (for eksempel, fenyl eller naftyl). I andre er D eventuelt substituert heterosyklus (for eksempel, 6-leddet og 5-leddet). Eksempler på 6-leddede heterosykluser inkluderer pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin.
Eksempler på 5-leddede heterosykluser inkluderer pyrrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofen og furan. I visse forbindelser er D aromatisk. I andre er D ikke aromatisk. I noen er D en eventuelt substituert, bisyklisk del (for eksempel, indol, iso-indol, pyrrolo-pyridin eller naptylen).
Når det gjelder de forskjellige formlene som beskrives heri inkluderer spesielle forbindelser de hvori E er eventuelt substituert aryl (for eksempel, fenyl eller naftyl). I andre er E eventuelt substituert heterosyklus (for eksempel, 6-leddet og 5-leddet).
Eksempler på 6-leddede heterosykluser inkluderer pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin og triazin. Eksempler på 5-leddede heterosykluser inkluderer pyrrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofen og furan. I noen forbindelser er E aromatisk. I andre er E ikke aromatisk. I noen er E en eventuelt substituert, bisyklisk del (for eksempel, indol, iso-indol, pyrrolopyridin eller naptylen).
Når det gjelder de forskjellige formlene som beskrives heri, inkluderer spesielle forbindelser de hvori R1 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl.
I noen er R2 hydrogen eller eventuelt substituert alkyl.
I noen er n 1 eller 2.
I noen er X en binding eller S. I andre er X -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, eller -C≡C-, og for eksempel er R4 uavhengig hydrogen eller eventuelt substituert alkyl. I andre er X -O-, -C(R3R4)O-, eller -OC(R3R4)- og R3 er for eksempel hydrogen eller eventuelt substituert alkyl og R4 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl. I noen er R3 hydrogen og R4 er trifluormetyl. I noen forbindelser er X -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- eller -S(O2)C(R3R4)- og R3 er for eksempel hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, R4 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl og R5 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl. i andre er X
-N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- eller -N(R5)C(R3R4)- og R3 er for eksempel hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, R4 er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl og hver R5 er uavhengig hydrogen eller eventuelt substituert alkyl.
Noen forbindelser ifølge beskrivelsen er omtalet av formelen:
hvori, for eksempel R3 er trifluormetyl. Andre er omtalet av formelen:
hvori, for eksempel R3 er hydrogen.
Noen forbindelser er omtalet av formelen:
hvori: hver av Z1, Z2, Z3 og Z4 uavhengig er N eller CR6; hver R6 uavhengig er hydrogen, cyano, halogen, OR7, NR8R9, amino, hydroksyl eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R7 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R8 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R9 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; og m er 1-4. Visse slike forbindelser har formelen:
Andre har formelen:
hvori, for eksempel R3 er trifluormetyl. Andre har formelen:
hvori, for eksempel, R3 er hydrogen.
Under henvisning til de forskjellige formlene ovenfor er visse forbindelser slik at alle Z1, Z2, Z3 og Z4 er N. I andre er kun tre av Z1, Z2, Z3 og Z4 N. I andre er kun to av Z1, Z2, Z3 og Z4 N. I andre er kun en av Z1, Z2, Z3 og Z4 N. I andre er ingen av Z1, Z2, Z3 og Z4 N.
Noen forbindelser har formelen:
hvori: hver av Z'1, Z'2 og Z'3 uavhengig er N, NH, S, O eller CR6; hver R6 uavhengig er amino, cyano, halogen, hydrogen, OR7, SR7, NR8R9 eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R7 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R8 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R9 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; og p er 1-3. Visse slike forbindelser har formelen:
Andre har formelen:
hvori, for eksempel, R3 er trifluormetyl. Andre har formelen:
eller
hvori, for eksempel, R3 er hydrogen.
Under henvisning til de forskjellige formlene ovenfor er noen forbindelser slik at alle av Z′1, Z′2 og Z′3 er N eller NH. I andre er kun to av Z′1, Z′2 og Z′3 N eller NH. I andre er kun en av Z′1, Z′2 og Z′3 N eller NH. I andre er ingen av Z′1, Z′2 og Z′3 N eller NH.
Noen forbindelser er omtalet av formelen:
hvori: hver av Z"1, Z"2, Z"3 og Z"4 uavhengig er N eller CR10; hver R10 uavhengig er amino, cyano, halogen, hydrogen, OR11, SR11, NR12R13 eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R11 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R12 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; og hver R13 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus. Visse slike forbindelser har formelen:
Andre har formelen:
eller
hvori, for eksempel, R3 er trifluormetyl. Andre har formelen:
hvori, for eksempel, R3 er hydrogen.
Under henvisning til de forskjellige formlene ovenfor er noen forbindelser slik at alle av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 er N. I andre er kun tre av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N. I andre er kun to av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N. I andre er kun en av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N. I andre er ingen av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N.
Noen forbindelser har formelen:
hvori: hver av Z"1, Z"2, Z"3 og Z"4 uavhengig er N eller CR10; hver R10 uavhengig er amino, cyano, halogen, hydrogen, OR11, SR11, NR12R13 eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R11 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; hver R12 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-heterosyklus; og hver R13 uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl eller alkyl-hetero-syklus. Visse slike forbindelser har formelen:
Andre har formelen:
hvori, for eksempel, R3 er trifluormetyl. Andre har formelen:
hvori, for eksempel, R3 er hydrogen.
Under henvisning til de forskjellige formlene ovenfor er noen forbindelser slik at alle av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 er N. I andre er kun tre av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N. I andre er kun to av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N. I andre er kun en av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N. I andre er ingen av Z′′1, Z′′2, Z′′3 og Z′′4 N.
Noen har formelen:
der substituentene er som definert her. Andre har formelen:
der substituentene er som definert her. Andre har formelen:
der substituentene er som definert her. Andre har formelen:
der substituentene er som definert her.
Under henvisning til de forskjellige formlene beskrevet heri inkluderer spesielle forbindelser de der både A og E er eventuelt substituert fenyl og for eksempel, X er -O-, -C(R3R4)O- eller -OC(R3R4)- og, for eksempel, R3 er hydrogen og R4 er trifluor-metyl og, for eksempel, n er 1.
Under henvisning til de forskjellige, generiske kjemiske strukturer som er beskrevet heri, er visse utførelsesformer av beskrivelsen slik at en eller flere av de følgende betingelser gjelder:
1) E og D er ikke begge eventuelt substituert fenyl (det vil si E er ikke fenyl eventuelt substituert med minst en del i tillegg til D- og -[CH2]n– delen, og D er ikke fenyl eventuelt substituert med minst en del i tillegg til E og X).
2) E og D er ikke begge eventuelt substituert fenyl når A er eventuelt substituert fenyl (det vil si, A er fenyl som eventuelt er substituert med minst en del i tillegg til X).
3) E og D er ikke begge fenyl.
4) E og D er ikke begge fenyl når A er eventuelt substituert fenyl.
5) E, D og A er ikke alle fenyl.
6) Når E er para-fenyl (det vil si D er festet i paraposisjonen til –[CH2]n-delen) og n er 1 er D ikke eventuelt substituert pyridazin-3(2H)-on. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1, R1 er –C(O)(eventuelt substituert fenyl) og R2 er H, er D ikke eventuelt substituert pyridazin-3(2H)-on. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser som er beskrevet i
WO 05/077915.
7) A er ikke eventuelt substituert pyrrolidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl og n er 1, er D ikke eventuelt substituert 2,6-dimetoksyfenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1, X er –CH2– og A er pyrrolidin, er D ikke eventuelt substituert pyridazin-3(2H)-on. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser som beskrevet WO 05/068415.
8) Når E er para-fenyl, og n er 1, er D ikke eventuelt substituert quinazolin. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og X er –NH- eller -CH2-, er D ikke eventuelt substituert quinazolin. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl og n er 1, er D ikke eventuelt substituert quinazolin-2,4(1H,3H)-dion. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og R1 er –C(O)(eventuelt substituert fenyl) er D ikke eventuelt substituert quinazolin-2,4(1H,3H)-dion. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser som beskrevet i WO 05/061466.
9) Når E er eventuelt substituert fenyl (det vil si E er fenyl som eventuelt er substituert med deler i tillegg til D- og –[CH2]n– delen), D er eventuelt substituert fenyl (det vil si, D er fenyl eventuelt substituert med deler i tillegg til X og E), n er 1 og X er –OCH2–, er A ikke fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er meta-(eventuelt substituert fenyl) (det vil si, E er fenyl eventuelt substituert med deler i tillegg til D- og -[CH2]n–delene og D er festet i meta-posisjonen til –[CH2]n–delen), D er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og X er
–OCH2–, er A ikke fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er meta-(eventuelt substituert fenyl), D er eventuelt substituert fenyl, n er 1, X er –OCH2– og R2 er eventuelt substituert alkyl eller alkyl-aryl, er A ikke fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er meta-(substituert fenyl) (det vil si, E er fenyl substituert med en eller flere deler i tillegg til D- og –[CH2]n–delen og D er festet i metaposisjonen til -[CH2]n–delen), D er substituert fenyl (det vil si, D er fenyl eventuelt substituert med minst en del i tillegg til X og E), n er 1 og X er – OCH2–, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser som beskrevet i WO 05/058943, WO 05/033129, WO 04/012816 eller WO 03/106480.
10) Når E er para-fenyl, D er fenyl, n er 1, er X ikke O eller –OCH2-. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, D er fenyl, n er 1 og X er O eller –OCH2–, er A ikke sykloalkyl eller eventuelt substituert fenyl (det vil si fenyl som eventuelt er substituert med minst en del i tillegg til X). I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, D er para-fenyl (det vil si X er festet i paraposisjonen til E) eller orto-fenyl (det vil si, X er festet i ortoposisjonen til E), n er 1 og X er O eller -OCH2-, er A ikke sykloalkyl eller eventuelt substituert fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, D er fenyl, n er 1, X er O eller –OCH2- og R1 ikke er H, er A ikke sykloalkyl eller eventuelt substituert fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, D er fenyl, n er 1, X er O eller –OCH2-, R1 ikke er H og R2 er metyl eller H, er A ikke sykloalkyl eller eventuelt substituert fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet WO 05/014534, WO 05/014533, WO 05/014532 eller WO 04/014844.
11) Når E er para-fenyl, D er orto-fenyl, n er 1 og X er –CH2-, er A ikke piperidin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i
WO 04/014844.
12) Når E er para-fenyl, D er eventuelt substituert purin, n er 1 og X er -CH2- er A ikke fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, D er eventuelt substituert purin, n er 1, X er –CH2- og minst en av R1 og R2 er H, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 04/094426. 13) Når E er para-fenyl, D er eventuelt substituert purin, n er 1 og X er en binding, er A ikke eventuelt substituert tetrahydrofuran. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, D er eventuelt substituert purin, n er 1, X er –CH2- og ingen av R1 og R2 er H, er A ikke eventuelt substituert tetrahydrofuran. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 04/094426.
14) Når E er fenyl, D er eventuelt substituert ftalazin (det vil si, ftalazin eventuelt substituert med minst en del forskjellig fra E og X ), og X er -CH2-, er A ikke eventuelt substituert pyridin (det vil si, pyridin som eventuelt er substituert med en del forskjellig fra X). I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, D er eventuelt substituert ftalazin og X er -CH2- er A ikke substituert pyridin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 04/056798.
15) Når E er para-(eventuelt substituert fenyl), D er meta-(eventuelt substituert fenyl) og n er 1, er X ikke en binding, -CH2-, -CH2O-, -NR5-, eller -CH2NR5-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i
WO 04/046091.
16) E er ikke isoksazol. I en spesifikk utførelsesform, når E er isoksazol, D er parafenyl og n er 1, er X ikke –OCH2–. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er isoksazol, D er para-fenyl, n er 1 og X er –OCH2–, er A ikke eventuelt substituert quinolin (det vil si, quinolin som eventuelt er substituert med en eller flere deler i tillegg til X ). En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 04/043349.
17) Når E er para-(eventuelt substituert fenyl) og n er 1, er D ikke eventuelt substituert 1,4-piperazin (det vil si piperazin som eventuelt er substituert med minst en del i tillegg til E og X, som er bundet til nitrogenatomene i 1- og 4 posisjoner). I en spesifikk utførelsesform, når E er para-(eventuelt substituert fenyl), n er 1, D er eventuelt substituert 1,4-piperazin, er X ikke en binding eller – CH2–. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 03/089410.
18) D er ikke eventuelt substituert 1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl er D ikke eventuelt substituert 1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert 1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin, er X ikke -CH2-. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1, D er 1,1-diokso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on og X er -CH2- er A ikke eventuelt substituert fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i
WO 03/082841.
19) Når E er para-fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert quinazolin eller 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin (for eksempel 3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-on, quinazolin-2,4(1H,3H)-dion, 2-tiokso-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-on, quinazolin-4(3H)-on eller 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4(3H)-on, der alle eventuelt kan være substituert med deler i tillegg til E og X ). I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og R1 er 2,6-diklorbenzoyl er D ikke eventuelt substituert quinazolin eller 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 03/070709 eller WO 02/016329.
20) D er ikke eventuelt substituert piperidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on (det vil si pyrimidin-2(1H)-on eventuelt substituert med deler i tillegg til D- og –[CH2]n–delen) og n er 1, er D ikke eventuelt substituert piperidin. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on, n er 1 og D er eventuelt substituert piperidin er X ikke -CH2- eller -CH2NH-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 03/066624.
21) Når E er meta-fenyl, substituert i paraposisjonen til –[CH2]n-delen med OH, n er 1 og D er eventuelt substituert orto-fenyl, er X ikke –O-. I en spesifikk utførelsesform, når E er meta-(eventuelt substituert fenyl), n er 1, D er eventuelt substituert orto-fenyl og X er –O-, er A ikke substituert tetrahydro-2H-pyran (det vil si tetrahydro-2H-pyran substituert med minst en del i tillegg til X ). En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 951 840. 22) E er ikke eventuelt substituert quinazolin-4(3H)-on. I en spesifikk utførelses-form, når E er eventuelt substituert quinazolin-4(3H)-on, n er 1 og D er fenyl, er X ikke –NH–. I en annen utførelsesform, når E er eventuelt substituert quinazolin-4(3H)-on, n er 1, D er fenyl, og X er –NH–, er A ikke 4,5-dihydro-1H-imidazol. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 02/081467. 23) Når E er para-fenyl og n er 1, er D ikke eventuelt substituert isoindolin-1,3-dion. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert isoindolin-1,3-dion er X ikke –OCH2–. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1, D er isoindolin-1,3-dion, X er
–OCH2– og R2 er H, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 02/028830.
24) D er ikke piperidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er purin, n er 1 og D er piperidin, er X ikke en binding. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er purin, n er 1, D er piperidin og X er en binding, er A ikke 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyridin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 02/018384.
25) Når E er meta-(eventuelt substituert fenyl), n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er O, er A ikke substituert fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er meta-(eventuelt substituert fenyl), n er 1, D er eventuelt substituert fenyl,
R1 er acetyl, R2 er etyl og X er O, er A ikke substituert fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 02/000245.
26) Når E er para-fenyl, n er 1 og D er fenyl er X ikke –NH–, -CH2NH– eller -NHCH2–. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er meta-fenyl er X ikke -NH–, -CH2NH– eller –NHCH2–. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1, D er meta-fenyl og R2 er H, er X ikke –NH–, -CH2NH– eller -NHCH2–. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 677 360 WO 00/035864.
27) Når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er –O–, er A ikke eventuelt substituert fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er meta-(substituert fenyl), n er 1, D er meta-(substituert fenyl) og X er –O–, er A ikke eventuelt substituert fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er meta-(substituert fenyl), n er 1, D er meta-(substituert fenyl), R1 er H, R2 er H og X er –O–, er A ikke eventuelt substituert fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 01/054486.
28) Når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert imidazolidin-4-on (det vil si imidazolidin-4-on eventuelt substituert med minst en del i tillegg til X og A), er X ikke -CH2-. I en spesifikk utførelsesform er E para-fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert imidazolidin-4-on (det vil si imidazolidin-4-on eventuelt substituert med minst en del i tillegg til X og A) og X er -CH2-, er A ikke pyridin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 903 128.
29) Når E er para-(eventuelt substituert fenyl), n er 1 og D er eventuelt substituert pyridin-2(1H)-on, er X ikke -CH2-. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-(eventuelt substituert fenyl), n er 1, D er eventuelt substituert pyridin-2(1H)-on og X er -CH2-, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 916 933.
30) Når E er para-fenyl og n er 1 er D ikke quinazolin-2,4(1H,3H)-dion eller 2,4-dimetylenimidazolidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og X er -CH2- er D ikke quinazolin-2,4(1H,3H)-dion eller 2,4-dimetylenimida-zolidin.
En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 855 706.
31) A er ikke eventuelt substituert piperidin. I en annen utførelsesform, når E er parafenyl og n er 1, er D ikke orto-fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er parafenyl, n er 1 og D er orto-fenyl er X ikke -CH2-. I en annen, spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1, D er orto-fenyl og X er -CH2-, er A ikke eventuelt substituert piperidin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 469 047.
32) Når E er para-fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -CH2-, -O- eller -OCH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet US 6 420 418.
33) Når E er para-fenyl og n er 1, er D ikke eventuelt substituert fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -CH2-, -OCH2-, –NH- eller -CH2NH-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i JP 2001/089368.
34) E er ikke eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on (det vil si pyrimidin-2(1H)-on eventuelt substituert med minst en del i tillegg til D og -[CH2]n- delen). I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on og n er 1 er D ikke piperidin eller piperazin. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on og n er 1 er X ikke -CH2-, –NH- eller -CH2NH-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i WO 00/061551.
35) D er ikke eventuelt substituert imidazolidin-4-on. I en spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert imidazolidin-4-on. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert imidazolidin-4-on er X ikke -CH2- eller en binding. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 423 728; 6 806 365 eller 6 229 011.
36) D er ikke eventuelt substituert fenyl. I en spesifikk utførelsesform er D ikke fenyl eller 2,6-dimetoksyfenyl (det vil si fenyl substituert i 2- og 6 posisjonene av metoksy i tillegg til sine substitueringer med E og X ). I en annen, spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl og n er 1, er D ikke eventuelt substituert fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er para-fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -CH2-, -OCH2- eller -CH2NH-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 855 843.
37) E er ikke eventuelt substituert indol. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert indol og n er 1 er D ikke substituert tetrahydro-2H-pyran. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 610 502.
38) E er ikke eventuelt substituert isoksazol (det vil si, isoksazol eventuelt substituert med minst en del i tillegg til D og –[CH2]n–). I en spesifikk utførelsesform, når E er isoksazol og n er 1, er D ikke fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er isoksazol, n er 1 og D er fenyl er X ikke -OCH2- eller -CH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 114 328 eller 5 849 736 eller WO 95/14683.
39) Når E er fenyl, n er 1 og D er fenyl er X ikke -OCH2-. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1, D er fenyl og X er -OCH2-, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i
JP 09118662.
40) E er ikke eventuelt substituert imidazolidin-2,4-dion (det vil si imidazolidin-2,4-dion eventuelt substituert med minst en del i tillegg til D og -[CH2]n–). A er ikke eventuelt substituert benzoimidazol (det vil si benzoimidazol eventuelt substituert med minst en del i tillegg til X). I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert imidazolidin-2,4-dion er n ikke 2. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert imidazolidin-2,4-dion og n er 2 er D ikke fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert imidazolidin-2,4-dion, n er 2 og D er fenyl er A ikke benzoimidazol. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 6 620 820.
41) E er ikke eventuelt substituert morfolin. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert morfolin og n er 1 er D ikke eventuelt substituert fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert morfolin, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -OCH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i US 3 658 806.
42) Når E er eventuelt substituert fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert fenyl.
I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er A ikke eventuelt substituert fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er –O– er A ikke eventuelt substituert fenyl. En spesifikk utførelsesform omfatter ikke diisodityrosin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i USSN 2005/233964 eller 2005/074838 eller i WO 05/076972, WO 05/069845 eller WO 04/094590.
43) Når E er fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke –O-. I en annen utførelsesform, når E er fenyl, er A ikke eventuelt substituert fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i USSN 2005/059705.
44) Når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on og n er 1 er D ikke piperidin eller piperazin. I en annen utførelsesform, når D er piperidin og n er 1 er X ikke – NH- eller –NHCH2-. I en annen utførelsesform, når D er piperazin er X ikke –CH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i USSN 2004/077638 eller 2004/063934.
45) Når E er eventuelt substituert fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert fenyl.
I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl, er A ikke fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -OCH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Skaff, O., et al., JOC 70(18):7353-7363 (2005).
46) D er ikke eventuelt substituert indolin. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl og n er 1, er D ikke eventuelt substituert indolin. I en annen, spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert indolin er X ikke en binding. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Nicolaou, K.C., et al., JACS 126(40):12897-12906 (2004) eller Nicolaou, K.C., et al., Angew. Chemie, Int. Ed. 42(15):1753-1758 (2003).
47) E er ikke eventuelt substituert triazol. I en annen utførelsesform er D ikke eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran. I en spesifikk utførelsesform er E ikke triazol. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert triazol er D ikke eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert triazol er A ikke fenyl. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert triazol er X ikke –O– eller -OCH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Kuijpers, B.H.M., et al., Organic Let. 6(18):3123-3126 (2004).
48) E er ikke eventuelt substituert triazol eller isoksazol. I en annen utførelsesform er D ikke eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran. I en spesifikk utførelses-form, når E er triazol eller isoksazol og n er 1 er D ikke eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er triazol eller isoksazol, n er 1 og D er eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran er X ikke -OCH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Dondoni, A., et al., Organic Let. 6(17):2929-2932.
49) Når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl, er A ikke fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er -OCH2-, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Hutton, C.A. and Skaff, O., Tetrahedron Let. 44(26):4895-4898 (2003), og Yoburn, J.C. eller Van Vranken, D.L., Organic Let. 5(16):2817-2820 (2003).
50) Når E er fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er –CH2-, er A ikke pyrrolidin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Doherty, G.A., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 13(11):1891-1895 (2003).
51) E er ikke eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on eller 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2(3H)-on. I en annen utførelsesform er D ikke piperidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on og n er 1 er D ikke piperidin. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert pyrimidin-2(1H)-on, n er 1 og D er piperidin er X ikke –NH-, -CH2- eller CH2NH-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Zechel, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 13(2):165-169 (2003).
52) A er ikke eventuelt substituert piperazin. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1, D er fenyl og X er -CH2- er A ikke eventuelt substituert piperazin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Castanedo, G.M., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 12(20):2913-2917 (2002).
53) E er ikke eventuelt substituert indol. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert indol, n er 1 og D er eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran er X ikke -CH2O-. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert indol, n er 1, D er eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran og X er -CH2O- er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Nishikawa, T., et al., Bioscience, Biotech. and Biochem. 66(10):2273-2278 (2002) eller Nishikawa, T., et al., Org. Biomol. Chem. 3(4):687-700 (2005).
54) E, D og A er ikke alle fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E, D og A alle er fenyl er X ikke -CH2-. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Sircar, I., et al., Bioorg. Med. Chem. 10(6):2051-2066 (2002).
55) A er ikke syklopropyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er –O-, er A ikke syklopropyl. I en annen utførelsesform er D ikke 2H-imidazol-2-on. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1, D er 2H-imidazol-2-on og X er -CH2-, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Yang, G. X., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 12(11):1497-1500 (2002).
56) E er ikke purin. I en annen utførelsesform er D ikke piperidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er purin, n er 1, D er piperidin og X er –CH2NH-, er A ikke imidazol. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Peyman, A., et al., Angew. Chemie 39(16):2874-2877 (2000).
57) Når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke –O–. I en spesifikk utførelsesform, når E er eventuelt substituert fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er–O–, er A ikke eventuelt substituert fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Wu, W., et al., J. Biol. Chem. 274(36):25933-25944 (1999) eller Jacob, J.S., et al., J. Biol. Chem. 271(33):19950-19956 (1996).
58) E er ikke 4,5-dihydroisoksazol (det vil si 4,5-dihydroisoksazol forbundet til D- og – [CH2]n-delen). I en spesifikk utførelsesform, når E er 4,5-dihydroisoksazol, n er 1 og A er fenyl er X ikke –OCH2-. I en annen spesifikk utførelsesform, når E er 4,5-dihydroisoksazol, n er 1, A er fenyl og X er –OCH2-, er A ikke eventuelt substituert piperidin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Wityak, J., et al., J. Med. Chem. 40(1)50-60 (1997).
59) Når E er imidazol, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -OCH2-. I en spesifikk utførelsesform, når E er imidazol, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er -OCH2-, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Feldman, K.S., et al., JOC 61(19):6656-6665 (1996). 60) E er ikke eventuelt substituert 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]tiazin. I en annen utførelsesform er D ikke eventuelt substituert 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]tiazin. I en annen utførelsesform er A ikke eventuelt substituert 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]tiazin. I en spesifikk utførelsesform er E, D og A ikke alle eventuelt substituert 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]tiazin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Napolitano, A., et al., JOC 61(2):598-604 (1996).
61) E er ikke dihydropyrimidin-2,4(1H,3H)-dion. I en spesifikk utførelsesform, når E er dihydropyrimidin-2,4(1H,3H)-dion og n er 2, er D ikke eventuelt substituert tetrahydrofuran. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Nawrot, B., et al., Nucleosides & Nucleotides 14(1&2):143-165 (1995).
62) E er ikke indolin. I en spesifikk utførelsesform, når E er indolin, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl, er A ikke eventuelt substituert fenyl. I en annen, spesifikk utførelsesform, når E er indolin, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og A er eventuelt substituert fenyl er X ikke –O–. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Naruse, N., et al., J. Antibiotics 46(12):1812-1818 (1993).
63) Når E, A og D alle er eventuelt substituert fenyl er X ikke –O–. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Fetterer, R.H., et al., J.
Parasit. 79(2):160-166 (1993).
64) Når E, A og D alle er eventuelt substituert fenyl er X ikke –OCH2–. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Schmidt, U., et al., Synthesis 12:1248-54 (1992), Schmidt, U., et al., JACS, Chem. Comm. 13:951-953 (1992) eller Schmidt, U., et al., JACS, Chem. Comm. 5:275-277 (1991).
65) Når E er quinazolin og n er 1 er D ikke fenyl. I en mer spesifikk utførelsesform, når E er quinazolin, n er 1 og D er fenyl er X ikke –NH–. En mer spesifikk
utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Lawson, E.C., et al., Letters Drug Design & Disc. 1(1):14-18 (2004).
66) Når E er fenyl, n er 1 og D er eventuelt substituert fenyl er X ikke -CH2-. I en mer spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1, D er eventuelt substituert fenyl og X er -CH2-, er A ikke pyrrolidin. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Doherty, G.A., et al., Bioorg. Med. Chem. Let.
13(17):2937-2938 (2003).
67) D omfatter ikke bor. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Shull, B.K., et al., J. Pharm. Sci. 89(2):215-222 (2000).
68) Når E er fenyl og n er 1 er D ikke 2,5-diokso-pyrrolidin. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og D er 2,5-diokso-pyrrolidin, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Tilley, J.W., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 11(1):1-4 (2001).
69) D er ikke eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran. I en spesifikk utførelses-form, når A er fenyl og n er 1 er D ikke eventuelt substituert tetrahydro-2H-pyran. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Manabe, S. and Ito, Y., Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 41:139-143 (1999).
70) E er ikke isoksazol. I en spesifikk utførelsesform, når E er isoksazol, n er 1 og D er fenyl er X ikke –OCH2–. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Wityak, G, et al., JMC 40(8):1292 (1997).
71) E, D og A er ikke alle eventuelt substituert indol. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Humphries, K.A., et al., J. Electro. Chem. 346(1-2):377-403 (1993).
72) Når E er substituert fenyl, n er 1 og D er substituert fenyl er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Schmidt, U., et al., Synthesis 10:1025-1030 (1992); Schmidt, U., et al., JACS Chem. Comm. 10:744 (1991); eller Schmidt, U., et al., Angewandte Chemie 101(7):946-948 (1989). 73) Når E er oksadiazol og n er 1 er D ikke fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er oksadiazol, n er 1 og D er fenyl, er A ikke fenyl. En mer spesifikk utførelsesform omfatter ikke forbindelser beskrevet i Moussebois, C., et al., Helv. Chimica Acta 60(1):237-242 (1977).
74) D er ikke 1H-imidazol-2(3H)-on. I en mer spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og A er fenyl er D ikke 1H-imidazol-2(3H)-on.
75) A er ikke syklopropyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og X er –O–, er A ikke syklopropyl.
76) D er ikke eventuelt substituert purin. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og A er fenyl er D ikke purin.
77) Når X er –CH2- er A ikke fenyl. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og X er –CH2-, er D ikke eventuelt substituert imidazol (for eksempel 1H-imidazol-2(3H)-on).
78) D er ikke eventuelt substituert ftalazin. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og X er –CH2-, er D ikke eventuelt substituert ftalazin.
79) D er ikke eventuelt substituert 2-okso-pyridin. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og X er –CH2- er D ikke eventuelt substituert 2-okso-pyridin.
80) A er ikke eventuelt substituert morfolin. I en spesifikk utførelsesform, når E er fenyl, n er 1 og X er –CH2-, er A ikke eventuelt substituert morfolin.
81) Ingen av E, A eller D er eventuelt substituert piperidin eller piperazin.
82) Når E er imidazol, n er 1 og D er eventuelt substituert triazol er X ikke -NH-. I en spesifikk utførelsesform, når E er imidazol, n er 1, D er eventuelt substituert triazol og X er -NH-, er A ikke eventuelt substituert fenyl.
Denne oppfinnelsen omfatter stereomerisk rene forbindelser og stereomerisk anrikede blandinger av disse. Stereoisomerer kan syntetiseres asymmetrisk eller oppløses ved bruk av standardteknikker som kirale kolonner, kirale oppløsningsmidler eller enzymatisk oppløsning, se for eksempel Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); og Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, s. 268 (E.L. Eliel, utg., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen er potente TPH1-inhibitorer. Spesifikke forbindelser har en TPH1_IC50 på mindre enn ca. 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 eller 0,05 µM.
Spesielle forbindelser er selektive TPH1-inhibitorer. Spesifikke forbindelser har en TPH1_IC50 som er ca. 10, 25, 50, 100, 250, 500 eller 1 000 ganger mindre enn deres TPH2_IC50 verdi.
Spesielle forbindelser inhiberer ikke signifikant humantyrosinhydroksylase (TH). For eksempel har spesifikke forbindelser en IC50 for TH på mer enn ca. 100, 250, 500 eller 1 000 µM.
Spesielle forbindelser inhiberer ikke signifikant humanfenylalaninhydroksylase (PAH). For eksempel har spesifikke forbindelser en IC50 for PAH på mer enn ca. 100, 250, 500 eller 1 000 µM.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen binder ikke signifikant (for eksempel inhiberer med en IC50 på mer enn ca. 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 eller 1 000 µM) til en eller flere av de følgende: angiotensinkonverterende enzym, erytropoietin (EPO) receptor, faktor IX, faktor XI, integrin (for eksempel, α4), isoksazolin- eller isoksazolfibrinogenreceptor, metalloprotease, nøytral endopeptidase (NEP), fosfatase (for eksempel tyrosinfosfatase), fosfodiesterase (for eksempel PDE-4), polymerase, PPARγ, TNF-α, vaskulærcelleadhesjonsmolekyl-1 (VCAM-1) eller vitronektinreceptoren. Evnen for en forbindelse til å binde til (for eksempel inhibere) et hvilket som helst av disse mål kan lett bestemmes ved å benytte i og for seg kjente metoder som beskrevet i de referanser som er gitt ovenfor. Spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer ikke celleadhesjon.
Administrert til pattedyr (for eksempel mus, rotter, hunder, aper eller mennesker) er det visse forbindelser ifølge oppfinnelsen som ikke lett krysser blod/hjernebarrieren (for eksempel er det mindre enn ca. 5, 2,5 2, 1,5, 1, 0,5 eller 0,01 prosent av forbindelsen i blodet som går inn i hjernen). Evnen eller den manglende evne for en forbindelse til å krysse blod/hjernebarrieren kan bestemmes på i og for seg kjent måte, se for eksempel Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988); Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002).
5.3 Syntese av forbindelser
Forbindelser ifølge beskrivelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, samt ved metoder som beskrevet heri.
Under henvisning til formel I kan forbindelser der E er fenyl og D er eventuelt substituert pyrazin, pyridiazin, pyridin eller fenyl, generelt fremstilles ved den metoden som er vist i skjema 1:
Skjema 1
hvori, for eksempel:
Forbindelser hvori X er –OCR3- kan generelt fremstilles ved bruk av metoden som vist i skjema 2, hvori R3 er CF3 og D er pyrimidin:
Skjema 2
hvori, for eksempel, A er eventuelt substituert fenyl, bifenyl eller naptyl.
Forbindelser ifølge beskrivelsen kan også fremstilles ved bruk av den vei som er vist nedenfor i skjema 3:
Skjema 3
hvori P1 er R1 eller en beskyttende gruppe; P2 er en beskyttende gruppe; P3 er OR2 eller en beskyttende gruppe; X ' er for eksempel O eller N; Y1 og Y3 er halogen (for eksempel Br, Cl) eller et egnet pseudohalogenid (for eksempel triflat); og hver R' uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus, eller er tatt sammen med oksygenatomene hvortil de er bundet for å gi et syklisk dioksaborolan (for eksempel 4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan).
Gruppene A, R1, R2, R3, R6 og m er definert annensteds heri. Delene Z"1, Z"2, Z"3 og Z"4 er også definert heri selv om det skal være klart at med henblikk på skjemaet ovenfor, er en av disse bundet til fenylringen. For eksempel kan Z"1 og Z"4 uavhengig være CR10 (som er definert heri), mens Z"2 er N og Z"3 er et karbonatom bundet til nabofenylringen.
De individuelle reaksjoner som vist ovenfor kan gjennomføres ved bruk av betingelser som er velkjente på området. For eksempel er palladiumkatalysatorer og betingelser som er egnet for Suzukikobling av bor- og halogenholdige deler velkjente, og eksempler er gitt nedenfor. I tillegg er typer og riktig bruk av beskyttende grupper velkjent på samme måte som deres fjerning og erstatning med deler som, men ikke begrenset til, hydrogen (for eksempel, hydrolyse under sure eller basiske betingelser).
A delen kan være bisyklisk (for eksempel eventuelt substituert bifenyl). I slike tilfeller kan utgangsmaterialer inneholdende A fremstilles som vist nedenfor:
hvori Y2 er halogen eller pseudohalogen og hver R uavhengig er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, alkyl-aryl, alkyl-heterosyklus, aryl eller heterosyklus eller er tatt sammen med oksygenatomene hvortil de er bundet gir et syklisk dioksaborolan (for eksempel 4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan).
En annen vei for fremstillingen av forbindelser hvori D er eventuelt substituert pyrimidin eller triazin er vist nedenfor i skjema 4:
Skjema 4
hvori, for eksempel, X er N, O eller S og FG er definert nedenfor:
FG = B(OH)2 når E er eventuelt substituert fenyl
Esterderivater av disse og andre forbindelser ifølge beskrivelsen kan lett fremstilles ved bruk av metoder som vist nedenfor i skjema 5 der E er eventuelt substituert fenyl:
Skjema 5
En alternativ vei til fremstillingen av triazinbaserte forbindelser er vist nedenfor i skjema 6:
Skjema 6
Den sykliske del D kan være en hvilken som helst av et antall strukturer, som lett kan innarbeides i forbindelser ifølge beskrivelsen. For eksempel kan forbindelser hvori D er oksazol fremstilles som vist nedenfor i skjema 7:
Skjema 7
Ved bruk av metodene i teknikken kan de syntetiske veier som vist ovenfor lett modifiseres for å oppnå et vidt spektrum av forbindelser. For eksempel kan kiral kromatografi og andre teknikker som velkjent på området benyttes for å separere stereoisomerer av sluttproduktet, se for eksempel Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); og Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, s. 268 (E.L. Eliel, utg., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). I tillegg og som vist i noen av skjemaene ovenfor kan syntesene benytte kirale utgangsmaterialer for å gi stereomerisk anrikede eller rene produkter.
5,4 Bruksmetoder
Foreliggende beskrivelsen omfatter en metode for inhibering av TPH som omfatter å bringe TPH i kontakt med en forbindelse ifølge beskrivelsen (det vil si en forbindelse som beskrevet heri). I en spesiell metode er denne TPH TPH1. I en annen metode er denne TPH TPH2. I en spesiell metode skjer inhiberingen in vitro. I en annen metode skjer inhiberingen in vivo.
En utførelsesform omfatter en metode for inhibering av TPH1 i et pattedyr som omfatter administrering til pattedyret av en forbindelse. I en spesiell metode blir TPH2 ikke signifikant inhibert. I en metode krysser forbindelsen ikke lett blod/hjernebarrieren. I en annen metode er forbindelsen en selektiv inhibitor av TPH1.
Foreliggende beskrivelsen omtaler metoder for terapi, prevensjon og håndtering av forskjellige sykdommer og forstyrrelser mediert av perifer serotonin og som omfatter inhibering av TPH1 aktiviteten hos en pasient som trenger slik terapi, prevensjon eller håndtering. I en spesiell utførelsesform blir inhiberingen gjennomført ved administrering til pasienten av en terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde av en potent TPH1-inhibitor. Eksempler på potente TPH1-inhibitorer er beskrevet heri.
Spesielle sykdommer og forstyrrelser inkluderer karsinoidsyndrom og gastrointestinalsykdommer og -forstyrrelser. Eksempler på spesifikke sykdommer og forstyrrelser inkluderer abdominal smerte (for eksempel assosiert med medullær karsinom av tyroid), angst, karsinoidsyndrom, celiacsykdom, konstipasjon (for eksempel konstipasjon med en iatrogenisk årsak og idiopatisk konstipasjon), Crohns sykdom, depresjon, diabetes, diaré (for eksempel gallesyrediaré, enterotoksinindusert sekretorisk diaré, diaré med en iatrogenisk årsak, idiopatisk diaré (for eksempel idiopatisk sekretorisk diaré) og reisediaré), emesis, funksjonell abdominal smerte, funksjonell dyspepsi, irritabelt tarmsyndrom (IBS), laktoseintoleranse, MEN typer I og II, Ogilvies syndrom, pankreatisk kolerasyndrom, pankreatisk insuffisiens, pseudokromacytom, skleroderma, somatiseringsforstyrrelse og Zollinger-Ellison syndrom.
I spesielle metoder ifølge beskrivelsen blir terapien, håndteringen og/eller prevensjonen av en sykdom eller forstyrrelse oppnådd mens man unngår ugunstige virkninger assosiert med endring av sentralnervesystem (CNS) serotoninnivåene.
Eksempler på slike ugunstige effekter inkluderer agitasjon, angstforstyrrelser, depresjon og søvnforstyrrelser (for eksempel insomnia og søvnforstyrrelse).
5.5 Farmasøytiske preparater
Den foreliggende beskrivelsen omfatter farmasøytiske preparater som omfatter en eller flere forbindelser ifølge beskrivelsen. Visse farmasøytiske preparater er enkle enhetsdoseformer som er egnet for oral, mukosal (for eksempel nasal, sublingual, vaginal, bukkal eller rektal), parenteral (for eksempel subkutan, intravenøs, bolusinjeksjon, intramuskulær eller intraarteriell), eller transdermal administrering til en pasient. Eksempler på doseformer inkluderer, men er ikke begrenset til: tabletter, kapletter, kapsler, slike som myke, elastiske gelatinkapsler, cachets, trocheer, lozenger, dispersjoner, suppositorier, salver, kataplasmer (poultiser), pastaer, pulvere, bandasjer, kremer, plastere, oppløsninger, puter, aerosoler (for eksempel nesespray eller inhalatorer), geler, flytende doseringsformer egnet for oral eller mukosal administrering til en pasient, inkludert suspensjoner (for eksempel vandige eller ikke-vandige, flytende suspensjoner, olje-i-vann emulsjoner, eller flytende vann-i-olje emulsjoner), oppløsninger og eliksirer, flytende doseringsformer egnet for parenteral administrering til en pasient og sterile faststoffer (for eksempel krystallinske eller amorfe faststoffer) som kan rekonstitueres for å gi flytende doseringsformer som er egnet for parenteral administrering til en pasient.
Formulringen må passe til administreringsmåten. For eksempel kan den orale administreringen av en forbindelse som er tilbøyelig til nedbrytning i magen oppnås ved bruk av et enterisk belegg. Tilsvarende kan en formulering inneholde bestanddeler som letter avlevering av den eller de aktive bestanddeler til virkningssetet. For eksempel kan forbindelser administreres i liposomale formuleringer for beskyttelse mot nedbrytende enzymer, lette transport i sirkulasjonssystemet og bevirke deres avlevering gjennom cellemembraner.
Tilsvarende kan lite oppløselige forbindelser innarbeides i flytende doseringsformer (og doseringsformer egnet for rekonstituering) ved hjelp av oppløseliggjørende midler, emulgatorer og surfaktanter som, men ikke begrenset til, syklodekstriner (for eksempel α-syklodekstrin, β-syklodekstrin, Captisol og Encapsin (se, for eksempel Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)), Labrasol, Labrafil, Labrafac, kremafor og ikke-vandige oppløsninger, som, men ikke begrenset til, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen- glykol, dimetylformamid, dimetyl-sulfoksid (DMSO), biokompatible oljer (for eksempel bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, germ-, oliven-, kastor- og sesamoljer), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylen-glykoler, fettsyreestere på sorbitan og blandinger derav (for eksempel DMSO:mais-olje).
Lite oppløselige forbindelser kan også innarbeides i suspensjoner ved bruk av andre teknikker som kjent i teknikken. For Eksempel kan nanopartikler av en forbindelse suspenderes i en væske for å gi en nanosuspensjon (se for eksempel Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)). Nanopartikkelformer av forbindelser som beskrevet her kan fremstilles ved metodene som er beskrevet i US publ. nr. 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, og US 5 145 684, 5 510 118, 5 518 187, 5 534 270, 5 543 133, 5 662 883, 5 665 331, 5 718 388, 5 718 919, 5 834 025, 5 862 999, 6 431 478, 6 742 734, 6 745 962, alle ansett som del av beskrivelsen. I en utførelsesform omfatter nanopartikkelformen partikler med en midlere partikkelstørrelse på mindre enn
ca. 2 000 nm, mindre enn ca. 1 000 nm eller mindre enn ca. 500 nm.
Sammensetningen, form og type for en dosering vil typisk variere avhengig av bruken. For eksempel kan en doseform som benyttes ved akutt behandling av en sykdom inneholde store mengder av en eller flere av de aktive bestanddelene enn en doseform som benyttes ved kronisk behandling av samme sykdom. Tilsvarende kan en parenteral doseringsform inneholde mindre mengder av en eller flere av de aktive bestanddelene den inneholder enn en oral doseform som benyttes for å behandle den samme sykdommen. Hvordan man skal behandle slike forskjeller vil fremgå for fagmannen, se for eksempel Remington′s Pjarmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Orale doseringsformer
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen som er egnet for oral administrering kan presenteres som diskrete doseringsformer som, men ikke begrenset til tabletter (for eksempel tyggbare tabletter), kapletter, kapsler og væsker (for eksempel, smakssatte siruper). Slike doseringsformer inneholder predeterminerte mengder av aktive bestanddeler og kan fremstilles ved metoder for farmasi som velkjent for fagfolk på området, se generelt Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Typiske orale doseringsformer fremstilles ved å kombinere den eller de aktive bestanddeler i en intim blanding med minst en eksipiens i henhold til konvensjonelle, farmasøytiske compounderingsteknikker. Eksipienser kan ha et vidt spektrum av former avhengig av fremstillingsformen som ønskes for administrering.
På grunn av deres enkle administrering representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige, orale doseringsenhetsformer. Hvis ønskelig kan tabletter belegges med standard vandige eller ikke-vandige teknikker. Slike doseringsformer kan fremstilles ved konvensjonelle metoder innen farmasien. Generelt blir farmasøytiske preparater og doseringsformer fremstilt ved enhetlig og grundig blanding av de aktive bestanddeler med flytende bærere, finoppdelte, faste bærere, eller begge deler, og så å formgi produktet til den ønskede presenteringsform hvis nødvendig. Disintegranter kan innarbeides i faste doseringsformer for å lette hurtig oppløsning. Lubrikanter kan også innarbeides for å lette fremstillingen av doseringsformer (for eksempel tabletter).
5.5.2 Parenterale doseringsformer
Parenterale doseringsformer kan administreres til pasienter via forskjellige veier inkludert subkutant, intravenøst (inkludert bolusinjeksjon), intramuskulært og intraarterielt. På grunn av at deres administrering typisk passerer forbi pasientens naturlige forsvar mot kontaminanter er parenterale doseringsformer spesifikt sterile eller må være i stand til å kunne steriliseres for administrering til en pasient. Eksempler på parenterale doseringsformer inkluderer oppløsninger som er klare for injeksjon, tørrprodukter som er klare for oppløsning eller suspendering i en farmasøytisk akseptabel vehikkel for injeksjon, suspensjoner som er klare for injeksjon og emulsjoner.
Egnede vehikler som kan benyttes for å gi parenterale doseringsformer ifølge oppfinnelsen er velkjente for fagmannen. Eksempler inkluderer: vann for injeksjon USP; vandige vehikler som natriumkloridinjeksjon, Ringers injeksjon, dekstrose-injeksjon, dekstrose- og natriumkloridinjeksjon og laktert Ringers injeksjon; vannblandbare vehikler som etylalkohol, polyetylenglykol og polypropylenglykol; og ikke-vandige vehikler som mais-, bomullsfrø-, jordnøtt- eller sesamolje, etyloleat, isopropylmyristat og
benzylbenzoat.
6. EKSEMPLER
6.1 Fremstilling av tph1 gendisrupterte mus
Ekson 3 av det murine TPH1 genet ble fjernet ved geninnsikting i det vesentlige som beskrevet av Wattler et al., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999). De resulterende knockoutdyr viste normal TPH aktivitet i hjernen men drastisk redusert TPH ekspresjon i tarmen.
6.2 Fysiologiske effekter av tph1 gendisrupsjon
Mus som var homozygøse (-/-) for disrupsjonen av tph1 ble studert i forbindelse med mus som var heterozygøse (+/-) for disrupsjonen av genet, sammen med villtype (+/+) kullkamerater. Under denne analysen ble musene underkastet en medisinsk opparbeiding ved bruk av en integrert følge av medisinske, diagnostiske prosedyrer som var designert for å bedømme funksjonen av hovedorgansystemene i et pattedyr-individ. Ved å studere de homozygøse (-/-) knockoutmus i de beskrevne antall og i forbindelse med heterozygøse (+/-) og villtype (+/+) kullkamerater ble det oppnådd mer pålitelige og repeterbare data.
Disrupsjon av tph1 genet påvirket primært GI kanalisoformen av TPH (TPH1) og hadde liten eller ingen effekt på hjerneisoformen av TPH (TPH2). Disrupsjon av genet forårsaket ingen målbare, ugunstige effekter på sentralnervesystemet. Dette ble bekreftet ved serotoninimmunokjemi som viste at serotonin sterkt ble redusert eller var fraværende i magen, duodenum, jejunum, ileum, cecum og kolon, mens serotonin-nivåene var upåvirket i raphe neuroner.
Mus som var homozygøse (-/-) for disrupsjonen av tph1 genet hadde en reduksjon i trombose uten en signifikant økning i blødning eller andre ugunstige indikasjoner.
6.3 HPLC karakterisering
I noen av de følgende synteseeksempler gis det HPLC retensjonstider. Hvis ikke annet er sagt er de forskjellige betingelser som ble benyttet for å oppnå disse retensjonstider, beskrevet nedenfor:
Metode A: YMC-PACK ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH,
10 % vann, 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode B: YMC-PACK ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH,
10 % vann, 0,1 % TFA; % B fra 10 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 3 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode C: YMC-PACK ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH,
10 % vann, 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 5 min.; strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode D: Shim VP ODS 4,6 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH, 10 % vann,
0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 3 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode E: Shim VP ODS 4,6 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH, 10 % vann,
0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 3 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 254 nm.
Metode F: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm x 33 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH,
10 % vann, 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 3 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode G: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH,
10 % vann, 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 2 min.;
strømningshastighet = 2,5 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode H: C18 4,6 mm x 20 mm; oppløsningsmiddel A = 90 % vann,
10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH, 10 % vann,
0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 2 min. strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode I: YMC PACK ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH,
10 % vann, 0,1 % TFA; B % fra 10 til 100 % i løpet av 4 min.;
strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode J: YMC Pack ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel A = H2O, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = MeOH, 0,1 % TFA; % B fra ca. 10 til ca. 90 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode K: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 µm;
oppløsningsmiddel A = 10 mm NH4OAc i vann; oppløsningsmiddel B = MeCN;
B % fra 10 til 95 % i løpet av 2 min.; strømningshastighet = 4,5 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode L: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 µm; oppløsningsmiddel
A = 10 mm NH4OAc; oppløsningsmiddel B = MeCN; B % fra 2 til 20 % i løpet av
0,8 min., deretter til 95 % B i løpet av 2 min.; strømningshastighet = 4,5 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 nm.
Metode M: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm x 33 mm; oppløsningsmiddel A = 90 % vann, 10 % MeOH, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH, 10 % vann, 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 5 min.;
strømningshastighet = 2,5 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 254 nm.
Metode N: YMC-PACK ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = H2O, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = MeOH, 0,1 % TFA; B % fra 10 til 90 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 og 254 nm.
Metode O: YMC-PACK ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % vann, 10 % MeOH med 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 90 % MeOH, 10 % vann med 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 og 254 nm.
Metode P: ShimPack VP ODS 4,6 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % H2O, 10 % MeOH, 1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 10 % H2O,
90 % MeOH, 1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 2 min.;
strømningshastighet = 3,5 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 220 og 254 nm.
Metode Q: Shim VP ODS 4,6 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel A = H2O med 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = MeOH med 0,1 % TFA; B % fra 0 til 100 % i løpet av 4 min.; strømningshastighet = 3 ml/min.; observasjonsbølgelengde = 254 nm.
Metode R: YMC Pack ODS-A 4,6 mm x 33 mm; oppløsningsmiddel A = H2O, 0,1 % TFA; oppløsningsmiddel B = MeOH med 0,1 % TFA; B % fra 10 til 90 % i løpet av 3 min.; strømningshastighet 2 ml/min.; observasjonsbølgelengde 220 og
254 nm.
Metode S: YMC-Pack ODS-A 3,0 mm x 50 mm; oppløsningsmiddel
A = 90 % H2O, 10 % MeOH, 1 % TFA; oppløsningsmiddel B = 10 % H2O,
90 % MeOH, 1 % TFA; B % fra 10 til 90 % i løpet av 4 min.;
strømningshastighet = 2 ml/min. observasjonsbølgelengde = 220 og 254 nm.
6.4 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
En blanding av 2-amino-4,6-diklor-[1,3,5]triazin (200 mg, 1,21 mmol), (R)-(+)-1-(2-naftyl)etylamin (207 mg, 1,21 mmol) og diisopropyl-etylamin (3,63 mmol) ble oppløst i 150 ml 1,4-dioksan. Oppløsningen ble brakt til tilbakeløp ved 90 °C i
3 timer. Etter ferdig reaksjon (fulgt ved LCMS), ble oppløsningsmidlet fjernet og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2Cl2 (100 ml) og H2O (100 ml). Det organiske sjikt ble separert og vasket med H2O (2 x 100 ml), tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum for å gi urent mellomprodukt. Den urene forbindelsen ble oppløst i 5 ml MeCN og 5 ml H2O i en 20 ml mikrobølgereaksjonsvial. Til denne oppløsningen ble det satt L-p-bor-fenylalanin (253 mg, 1,21 mmol), natriumkarbonat (256 mg, 2,42 mmol) og en katalytisk mengde av diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (42,1 mg, 0,06 mmol). Blandingen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 5 minutter, fulgt av filtreringen gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert og oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA solventsystem. De kombinerte rene fraksjoner ble fordampet under vakuum og ytterligere tørket på en lyofilisør for å gi 238 mg 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1-naftalen-2-yl)-etylamino)-[1,3,5]triazin-2-yl]-fenyl}-propionsyre (utbytte: 46 %, LC: kolonne: YMC Pack ODS-A 3,0 mm x 50 mm, % B = 0 ~ 100 %,
gradienttid = 4 min., strømningshastighet = 2 ml/min., bølgelengde = 220, oppløsningsmiddel A= 90:10 vann:MeOH med 0,1 % TFA, oppløsningsmiddel B=90:10 MeOH:vann med 0,1 % TFA, RT = 2,785 min., MS: M+1 = 429).
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,65 (d, 3H), 3,22-3,42 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,6(m 4H), 7,8(m, 4H), 8,2(m, 2H).
6.5 Alternativ syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre (R)-1-(1-(naptalen-2-yl) etyl) cyanoguanidin ble fremstilt ved å danne en blanding av naftalenamin (1 ekvivalent), natriumdicyanid (0,95 ekv.) og fulgt av 5N HCl (1 ekv.) i n-BuOH:H2O (1:1). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 1 dag i et forseglet rør ved 160 °C og reaksjonsforløpet ble fulgt ved LCMS. Etter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet (n-BuOH) fjernet under redusert trykk og 1N HCl ble tilsatt for å justere pH-verdien til 3-5 området. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100) og den kombinerte organiske fasen ble tørket over Na2SO4. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi råproduktet. Forbindelsen ble renset ved ISCO kolonnekromatografi ved bruk av oppløsnings-middelsystemet EtOAc:heksan (7:3 og 1:1), for å gi et hvitt faststoff i 48-71 % utbytte i 1g til 22,5 gram skalaen.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,5(d, 3H), 5,1(m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,8(s, 1H), 7,9 (m, 2H); LCMS: RT 1,69, M+1: 239, utbytte: 71 %.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-1-(1-(naptalen-2-yl) etyl) cyanoguanidin i henhold til metoden vist i skjema 6.
6.6 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((4'-metylbifenyl-4-yl)metylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
En blanding av 2-amino-4,6-diklor-[1,3,5]triazin (100 mg, 0,606 mmol), 4'-metyl-bifenyl-4-yl-metylamin (142 mg, 0,606 mmol) og cesiumkarbonat (394 mg, 1,21 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (1,5 ml) og H2O (1,5 ml) i en 5 ml mikrobølge-vial. Blandingen ble omrørt i mikrobølgereaktoren ved 100 °C i 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppløst i CH2Cl2 (20 ml) og vasket med H2O (2 x 20 ml), tørket over Na2SO4 og deretter fjernet under vakuum. Det urene mellomproduktet ble deretter oppløst i 1,5 ml MeCN og 1,5 ml H2O i en 5 ml mikro-bølgevial. Til denne oppløsningen ble det satt L-p-bor-fenylalanin (126 mg,
0,606 mmol), natriumkarbonat (128 mg, 1,21 mmol) og en katalytisk mengde av diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (21,1 mg, 0,03 mmol). Blandingen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 5 minutter fulgt av filtreringen gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert og oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystemet. De kombinerte, rene fraksjoner ble fordampet under vakuum og ytterligere tørket på en lyofilisør for å gi 21,6 mg 2-amino-3-(4-{4-amino-6-[ metyl-bifenyl-4-ylmetyl)-amino]-[1,3,5]triazin-2-yl}-fenyl)-propionsyre (LC: kolonne: YMC Pack ODS-A
3,0 mm x 50 mm, % B=0~100 %, gradienttid = 4 min.,
strømningshastighet = 2 ml/min., bølgelengde = 220, oppløsningsmiddel A= 90:10 vann:MeOH med 0,1 % TFA, oppløsningsmiddel B=90:10 MeOH:vann med 0,1 % TFA, RT = 3,096 min., MS: M+1 = 455).
<1>H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2,33 (s, 3H), 3,24-3,44 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 6H), 8,22 (m, 2H).
6.7 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-morfolino-6-(naftalen-2-ylmetylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
En blanding av 2,4-diklor-6-morfolin-4-yl-[1,3,5]triazin (121 mg,
0,516 mmol), C-naftalen-2-yl-metylaminhydroklorid (100 mg, 0,516 mmol), cesiumkarbonat (336 mg, 1,03 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (1,5 ml) og H2O
(1,5 ml) i en 5 ml mikrobølgevial. Blandingen ble omrørt i mikrobølgereaktoren ved 180 °C i 600 sekunder. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppløst i CH2Cl2 (10 ml) og vasket med H2O (2 x 10 ml), tørket over Na2SO4 og deretter under vakuum. Resten ble renset ved preparativ HPLC for å gi 20 mg intermediat (utbytte 11 %, M+I=356).
Intermediatet ble deretter oppløst i 0,5 ml MeCN og 0,5 ml H2O i en 2 ml mikrobølgevial. Til denne oppløsningen ble det satt L-p-bor-fenylalanin (11,7 mg, 0,0562 mmol), natriumkarbonat (11,9 mg, 0,112 mmol) og en en katalytisk mengde diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (2,0 mg, 5 %). Blandingen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 5 minutter fulgt av filtreringen gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert og oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystemet. De kombinerte, rene fraksjoner ble fordampet under vakuum og ytterligere tørket på en lyofilisør for å gi 17 mg 2-amino-3-(4-{4-morfolin-4-yl-6-[(naftalen-2-ylmetyl)-amino]-[1,3,5]triazin-2-yl}-fenyl)-propionsyre (utbytte: 63 %, LC:metode B,
RT = 3,108 min., MS: M+1 = 486).
6.8 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluor-1-(2-(trifluormetyl)fenyl)etoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Tetrabutylammoniumfluorid (0,1 ml; 1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt til en oppløsning av 2-trifluormetyl-benzaldehyd (1,74 g, 10 mmol) og trifluormetyltrimetylsilan (TMSCF3) (1,8 ml, 12 mmol) i 10 ml THF ved 0 °C. Den dannede blanding ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 12 ml 1N HCl og omrørt over natten. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Det organiske sjikt ble separert og tørket over natriumsulfat. Det organiske oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 2,2 g 1-(2-trifluormetylfenyl)-2,2,2-trifluor-etanol, utbytte 90 %.
NaH (80 mg, 60 %, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(2-trifluormetylfenyl)-2,2,2-trifluor-etanol (244 mg, 1 mmol) i 10 ml vannfri THF. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, 2-amino-4,6-diklor-pyrimidin (164 mg, 1 mmol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C i 1 time. Etter avkjøling ble 5 ml vann tilsatt og etylacetat (20 ml) ble benyttet for å ekstrahere produktet. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjons-fordamping for å gi 267 mg 4-klor-6-[2,2,2-trifluor-1-(2-trifluormetylfenyl)-etoksy]-pyrimidin-2-ylamin, utbytte 71 %.
I en mikrobølgevial ble 4-klor-2-amino-6-[1-(2-trifluormetylfenyl)-2,2,2-trifluoretoksy]-pyrimidin (33 mg, 0,1 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (31 mg, 0,15 mmol) og 1 ml acetonitril, 0,7 ml vann og 0,3 ml 1N vandig natriumkarbonat tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II).
Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølgebestråling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og deretter renset ved Prep-LC for å gi
5,6 mg 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluor-1-(2-trifluormetylfenyl)- etoksy]-pyrimidin-4-yl}-fenyl)-propionsyre.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7,96 (m, 3H), 7,80 (d, J=8,06 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,91 Hz 1H), 7,63(t, J=8,06 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,3Hz, 2 H), 7,21 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,87 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,08 (m, 1H).
6.9 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluor-1-ptolyletoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Tetrabutylammoniumfluorid (0,1 ml; 1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt til en oppløsning av 4-metyl-benzaldehyd (1,2 g, 10 mmol) og TMSCF3 (1,8 ml, 12 mmol) i 10 ml THF ved 0 °C. Den dannede blanding ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med
12 ml 1N HCl og omrørt over natten. Produktet ble ekstrahert med etylacetat
(3 x 20 ml). Det organiske sjikt ble separert og tørket over natriumsulfat. Det organiske oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 1,6 g 1-(4-metylfenyl)-2,2,2-trifluor-etanol, utbytte 86 %.
NaH (80 mg, 60 %, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(4-metylfenyl)-2,2,2-trifluor-etanol (190 mg, 1 mmol) i 10 ml vannfri THF. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, 2-amino-4,6-diklor-pyrimidin (164 mg, 1 mmol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C i 1 time. Etter avkjøling ble 5 ml vann tilsatt og etylacetat (20 ml) ble benyttet for å ekstrahere produktet. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 209 mg 4-klor-6-[1-(4-metylfenyl)-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin-2-ylamin, utbytte 66 %.
En mikrobølgevial ble fylt med 4-klor-2-amino-6-[1-(4-metylfenyl)-2,2,2-trifluoretoksy]-pyrimidin (33 mg, 0,1 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (31 mg, 0,15 mmol) og 1 ml acetonitril, 0,7 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,3 ml, 1N) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II).
Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol, deretter renset ved Prep-LC for å gi 14,6 mg
2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluor-1-(4-metylfenyl)- etoksy]-pyrimidin-4-yl}-fenyl)-propionsyre.
<1>H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,47 (d, J=7,24 Hz, 4 H), 7,27 (d, J=8,01 Hz, 2H) 6,80 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,30 (t, 1 H), 3,21-3,44 (m, 2 H), 2,37 (s, 3H).
6.10 Syntes teri afvlu (o2reSt)o-2k-saym)piynroi-m3i-d(i4n--(42--yalm)feinnoy-l6)-p(r1o-psaynksloyhreeksyl-2,2,2-
Sykloheksankarbaldehyd (0,9 g, 5 mmol) ble oppløst i 10 ml vandig 1,4-dioksan, hvortil det ble satt 200 mg (10 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonen ble kjørt over natten ved romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble 5 ml 10 % HCl oppløsning tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og tørket over natriumsulfat. Det organiske oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 0,8 g 1-sykloheksyl- 2,2,2-trifluor-etanol, utbytte 88 %.
NaH (80 mg, 60 %, 3,0 mmol) ble tilsatt til oppløsningen av 1-sykloheksyl-2,2,2-trifluor-etanol (182 mg, 1 mmol) i 10 ml vannfri THF, blandingen ble omrørt i
20 minutter, 2-amino-4,6-diklor-pyrimidin (164 mg, 1 mmol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C i 1 time. Etter avkjøling ble 5 ml vann tilsatt og etylacetat (20 ml) ble benyttet for å ekstrahere produktet. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 202 mg 4-klor-6-[1-sykloheksyl-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin-2-ylamin, utbytte 65 %. I en mikrobølgevial ble 4-klor-2-amino-6-[1-sykloheksan-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin (33 mg, 0,1 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (31 mg, 0,15 mmol) og 1 ml acetonitril, 0,7 ml vann, 0,3 ml vandig natriumkarbonat (1M) tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II).
Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand hvoretter resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og produktet ble renset ved Prep-LC for å gi 4,9 mg 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-sykloheksyl-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-fenyl)-propionsyre.
<1>H NMR (300MHz, CD3Cl) δ 7,95 (d, J=8,39Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,39Hz, 2 H), 6,72 (s, 1H), 5,90(m, 1H), 4,33 (t, 1 H), 3,21-3,44 (m, 2 H), 1,73-2,00 (m, 6H), 1,23-1,39 (m, 5H).
6.11 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(6-(2-fluorfenoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
NaH (80 mg, 60 %, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-fluorfenol (112 mg, 1 mmol) i 10 ml vannfri THF, blandingen ble omrørt i 20 minutter, 4,6-diklorpyrimidin (149 mg, 1 mmol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C i 1 time. Etter avkjøling ble 5 ml vann tilsatt og etylacetat (20 ml) ble benyttet for å ekstrahere produktet. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat.
Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 146 mg 4-klor-6-(2-fluorfenoksy)-pyrimidin, utbytte 65 %.
En mikrobølgevial (2 ml) ble fylt med 4-klor-6-[2-fluorfenoksy]-pyrimidin, (33 mg, 0,1 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (31 mg, 0,15 mmol) og 1 ml acetonitril,
0,7 ml vann, 0,3 ml vandig natriumkarbonat (1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand, resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og produktet ble renset med Prep-LC for å gi 4,9 mg 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(1-2-fluorfenyl-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-fenyl)-propionsyre.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,06 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50(d, J=8,06 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 4,33 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H).
6.12 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(4-(3-(4-klorfenyl)piperidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
3-(4-klorfenyl)piperidin (232 mg, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av
2,4-diklortriazin (149,97 mg, 1 mmol) og 300 mg diisopropyletylamin i 10 ml THF ved 0 °C. Den dannede blanding ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time.
Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Det organiske sjikt ble separert og tørket over natriumsulfat. Det organiske oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 328 mg 2-klor-4-[3-(4-klorfenyl)-piperidin-1-yl]-[1,3,5] triazin.
En mikrobølgevial ble fylt med 2-klor-4-[3-(4-klorfenyl)-piperidin-1-yl]-[1,3,5]triazin (62 mg, 0,2 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (60 mg, 0,3 mmol), 1 ml acetonitril og 0,7 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,6 ml; 1M) ble tilsatt til oppløsningen, fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og deretter renset ved Prep-LC for å gi 5,1 mg 2-amino-3-(4-{4-[3-(4-klorfenyl)-piperidin-1-yl]-[1,3,5]triazin-2-yl}-fenyl)-propionsyre.
<1>H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 8,58 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,47 (m, 5 H), 4,96 (m, 1 H), 4,23(m, 2H), 3,21-3,44 (m, 4 H), 2,37 (m, 5H).
6.13 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluor-1-fenyletoksy)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
NaH (80 mg, 60 %, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2,2,2-trifluor-1-fenyl-etanol (176 mg, 1 mmol) i 10 ml vannfri 1,4-dioksan. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter tilsatt til en oppløsning av 2-amino-4,6-diklor-triazin
(164 mg, 1 mmol) i 30 ml 1,4-dioksan ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble 5 ml vann tilsatt og etylacetat (20 ml) ble benyttet for å ekstrahere produktet. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 198 mg 4-klor-6-[2,2,2-trifluor-1-fenyl-etoksy]-[1,3,5]triazin-2-ylamin, utbytte 65 %.
En mikrobølgevial ble fylt med 4-klor-6-[2,2,2-trifluor-1-fenyl-etoksy]-[1,3,5]triazin-2-ylamin (33 mg, 0,1 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml acetonitril og 0,7 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,3 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsningen fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol, ble deretter renset med Prep-LC for å gi 3,2 mg
2-amino-3-{4-[4-amino-6-(1-fenyl-2,2,2-trifluor-etoksy]-[1,3,5]triazin-2yl]-fenyl)-propionsyre.
<1>H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,52 (m, 2 H), 7,33 (m, 5H) 6,62 (m, 1H), 4,19 (t, 1 H), 3,1-3,33 (m, 2 H).
6.14 Syntese av (S)-2-amino-3-(5-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-yl)propansyre
En mikrobølgevial ble fylt med 6-klor-N-[1-naftalen-2yl-etyl]-[1,3,5]triazin-2,4-diamin (30 mg, 0,1 mmol), 2-boc beskyttet-amino-3-{5-[4,4,5,5,-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin2-yl-]-propionsyre (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml acetonitril og 0,7 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,3 ml; 1N) ble tilsatt til oppløsningen, fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikro-bølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og ble deretter renset ved Prep-LC for å gi 7 mg boc-beskyttet 2-amino-3-{5-[4-amino-6-(1-naftalen-2-yl-etylamino)-[1,3,5]triazin-2-yl]-pyridin-2-yl}propionsyre.
Produktet ovenfor (7,0 mg) ble oppløst i 0,1 ml 10 % TFA:DCM oppløsning i 2 timer for å gi 1,1 mg 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-yl-etylamino)-[1,3,5]triazin-2-yl]-pyridin-2-yl}propionsyre.
<1>H NMR (300MHz, CD3Cl) δ 9,35 (d, 1 H), 8,57 (m, 1 H), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 4 H), 6,94 (s, 1H), 5,58(m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1 H), 1,42 (d, 3H)
6.15 Syntese av (S)-2-amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)propansyre
6-klor-N-[1-naftalen-2yl-etyl]-[1,3,5]triazin-2,4-diamin (30 mg, 0,1 mmol), 2-boc-beskyttet amino-3-{3-[4,4,5,5,-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazol-1-yl]-propionsyre (50 mg, 0,15 mmol), 1 ml acetonitril og 0,7 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,3 ml og 1N) ble tilsatt til en mikrobølgevial, fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand, resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og deretter renset med Prep-LC for å gi 6,8 mg boc-beskyttet 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-yletylamino)[1,3,5]triazin-2-yl]-pyrazol-1-yl}propionsyre.
Produktet ovenfor (6,8 mg) ble omrørt i 0,1 ml 10 % TFA:DCM oppløsning i 2 timer for å gi 3 mg 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-yl-etylamino)-[1,3,5]triazin-2-yl]-pyrazol-1-yl}propionsyre.
<1>H NMR (300MHz, CD3Cl) δ 8,52 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,36 (m, 3H), 5,35(m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,44 (m, 1 H), 1,55 (d, 3H).
6.16 Syntese av (S)-2-amino-3-(4'-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzylamino)bifenyl-4-yl)propansyre
Natriumtriacetoksyl-borhydrid (470 mg, 2,21 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-brom-fenylamin (252 mg, 1,47 mmol) og 3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzaldehyd (324 mg, 1,47 mmol) i 10 ml 1,2-dikloretan (DCE), 0,5 ml HOAc ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av 15 ml DCE. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 656 mg urent (4-brom-fenyl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin. Dette ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med (4-brom-fenyl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin (84 mg, 0,22 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (46 mg, 0,22 mmol) og 2 ml acetonitril. Vandig natriumkarbonat (2 ml, 1M) ble tilsatt til oppløsningen ovenfor, fulgt av 5 mol-prosent diklorbis-(trifenylfosfin)-palladium(II).
Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 ºC i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og renset med Prep-LC for å gi 5 mg 2-amino-3-[4′-(3-syklofentyloksy-4-metoksy-benzylamino)-bifenyl-4-yl]-propionsyre, utbytte
5 %.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01(m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,66(m, 1H), 6,61(d, 2H), 6,81(s, 2H), 6,88(s, 1H), 7,18(d, 2H), 7,31(d, 2H), 7,44(d, 2H), 7,60(m, 1H), 8,19(s, 3H).
6.17 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(6-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzylamino)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Natriumtriacetoksyl-borhydrid (985 mg, 4,65 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-klor-pyrimidin-4-ylamin (200 mg, 1,55 mmol) og 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (682 mg, 3,1 mmol) i 25 ml DCE. 1 ml HOAc ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 50 ºC, fulgt av tilsetning av 25 ml DCE. Den organiske fasen ble vasket med vann og produktet ble renset med kolonne (silikagel, heksan:EtOAc 5:1) for å gi 64 mg (6-klor-pyrimidin-4-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin, utbytte 12 %.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med (6-klor-pyrimidin-4-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin (64 mg, 0,19 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (40 mg, 0,19 mmol) og 2 ml acetonitril. Vandig natriumkarbonat (2 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 5 mol-prosent diklorbis-(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til
150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og renset med Prep-LC for å gi 5,3 mg 2-amino-3-{4-[6-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzylamino)-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-propionsyre, utbytte 6 %.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01(m, 2H), 3,08(m, 2H), 3,65(s, 3H), 4,20(m, 1H), 4,46(d, 2H), 4,68(m, 1H), 6,82(t, 2H), 6,87(d, 2H), 7,40(d, 2H), 7,90(s, 2H), 8,25(s, 2H), 8,6(s, 1H).
6.18 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(6-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
Natriumtriacetoksylborhydrid (1 315 mg, 6,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-klor-pyrazin-2-yl-amin (400 mg, 3,10 mmol) og 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (818 mg, 3,7 mmol) i 50 ml DCE, 1 ml HOAc ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 50 ºC, fulgt av tilsetning av ytterligere 50 ml DCE. Den organiske fasen ble vasket med vann og produktet ble renset med kolonne (silikagel, heksan:EtOAc 6:1) for å gi 50 mg (6-klor-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin., utbytte 10 %.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med (6-klor-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin (50 mg, 0,15 mmol), 4-bor-L-fenyl-alanin (31 mg, 0,15 mmol) og 2 ml acetonitril. Vandig natriumkarbonat (2 ml, 1M) ble tilsatt til oppløsningen fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II).
Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 ºC i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og produktet ble renset med Prep- LC for å gi 5,5 mg 2-amino-3-{4-[6-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-propionsyre, utbytte 6 %.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01(m, 2H), 3,08(m, 2H), 3,65(s, 3H), 4,0(m, 1H), 4,45(d, 2H), 4,65(m, 1H), 6,90(s, 2H), 6,95(s, 1H), 7,32(d, 2H), 7,60(t, 1H), 7,90(s, 1H), 7,95(d, 2H), 8,25(s, 1H).
6.19 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-((4'-metylbifenyl-2-yl)metylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
Natriumtriacetoksylborhydrid (215 mg, 1,02 mmol) ble tilsatt til oppløsningen 4'-metyl-bifenyl-2-karbaldehyd og 5-brom-pyrazin-2-ylamin i 5 ml DCE, 0,1 ml HOAc ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av 5 ml DCE. Den organiske fasen ble vasket med vann og renset med kolonne (silikagel, heksan:EtOAc 6:1) for å gi 100 mg (5-brom-pyrazin-2-yl)-(4'-metyl-bifenyl-2-ylmetyl)-amin, utbytte 55 %.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med (5-brom-pyrazin-2-yl)-(4'-metyl-bifenyl-2-ylmetyl)-amin (25 mg, 0,071 mmol), 4-bor-L-fenylalanin
(22 mg, 0,11 mmol) og 1 ml acetonitril. Vandig natriumkarbonat (1 ml, 1M) ble tilsatt til oppløsningen fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II).
Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 ºC i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og produktet ble renset med Prep-LC for å gi 19 mg 2-amino-3-{4-[6-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-propionsyre, utbytte 63 %.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,22(s, 3H), 3,09(m, 1H), 3,25(m, 1H), 4,18(t, 1H), 4,40(s, 2H), 7,07(d, 2H), 7,14(m, 3H), 7,24(m, 4H), 7,36(m,1H), 7,72(d, 2H), 7,84(s, 1H), 8,20(d, 1H).
6.20 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluor-1-fenyletoksy)-pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
NaH (60 %, 120 mg, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2,2,2-trifluor-1-fenyl-etanol (350 mg, 2,03 mmol) i 5 ml THF. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. 4,6-diklor-pyrimidin (300 mg, 2,03 mmol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 ºC i 1 time. Etter avkjøling ble THF fordampet for å gi en rest, som ble oppløst i 15 ml EtOAc, og deretter ble den vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 550 mg 4-klor-6-(2,2,2-trifluor-1-fenyl-etoksy)-pyrimidin, utbytte 95 %.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med 4-klor-6-(2,2,2-trifluor-1-fenyl-etoksy)-pyrimidin (30 mg, 0,11 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (32 mg, 0,16 mmol), 1 ml acetonitril og 0,6 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,42 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 10 mol-prosent POPd2 (di-hydrogen di- μklordiklorbis(di-tert-butylfosfinito- κP) dipalladat. Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 120 ºC i 30 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol og produktet ble renset med Prep-LC for å gi 4,8 mg 2-amino-3-{4-[6-(2,2,2-trifluor-1fenyletoksy)-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-propionsyre, utbytte 11 %.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,20(m, 1H), 3,40(m, 1H), 4,25(t, 1H), 6,82(dd, 1H), 7,43(m, 5H), 7,57(s, 1H), 7,60(m, 2H), 8,10(d, 2H),8,75(s, 1H).
6.21 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluoretoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF: 0,1 ml, 1M) i THF ble tilsatt til en oppløsning av 3,4-difluor-benzaldehyd (1,42 g, 10 mmol) og (trifluormetyl)trimetyl-silan (1,70 g, 12 mmol) i 10 ml THF ved 0 ºC. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 12 ml 1M HCl og omrørt over natten. Produktet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml), de organiske sjikt ble kombinert og ført gjennom en pute av silikagel. Det organiske oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 1,9 g 1-(3,4-difluor-fenyl)-2,2,2-trifluor-etanol, utbytte 90 %.
NaH (80 mg, 60 %, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluor-etanol (212 mg, 1 mmol) i 5 ml THF hvoretter blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. 4,6-diklor-pyrimidin (149 mg, 1 mmol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 ºC i 1 time. Etter avkjøling ble THF fordampet. Resten ble oppløst i 15 ml EtOAc og deretter vasket med vann, tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping for å gi 230 mg 4klor-6-[1-(3,4-difluor-fenyl)-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin,
utbytte 70 %.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med 4-klor-6-[1-(3,4-difluor-fenyl)-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyrimidin (33 mg, 0,1 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (31 mg, 0,15 mmol), 1 ml acetonitril og 0,7 ml vann. Vandig natriumkarbonat (0,3 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 150 °C i 5 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml metanol, deretter renset med Prep-LC for å gi 10 mg 2-amino-3-(4-{6-[1-(3,4-difluor-fenyl)-2,2,2-trifluor-etoksy]-pyridin-4-yl}-fenyl)-propionsyre, utbytte 21 %.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,11(m, 1H), 3,27(m, 1H), 4,19(dd, 1H), 6,78(q, 1H), 7,26(m, 2H), 7,35(d, 3H),7,49(m, 2H), 8,02(d, 2H),8,66(s, 1H).
6.22 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzylamino)-pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
En blanding av 3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzaldehyd (417 mg,
1,895 mmol), 2-amino-5-brompyrazin (300 mg, 1,724 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (1,5 ekv.) og iseddiksyre (3 ekv.) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi råproduktet som ble renset ved ISCO (SiO2 flashkolonnekromatografi) (heksan:etylacetat = 100:0 til 3:2) for å gi ca. 400 mg 6-brom-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin. Utbytte: 61 %.
Til en 5 ml mikrobølgevial ble det ovenfor angitte 6-brom-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-amin (50 mg, 0,132 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (30 mg, 0,144 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,288 mmol), acetonitril (2 ml) og vann (2 ml) tilsatt, fulgt av diklorbis (trifenylfosfin)-palladium (5 mg, 0,007 mmol). Vialen ble dekket og omrørt ved 150 °C i 5 minutter under mikrobølgebestråling. Reaksjons-blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom et sprøytefilter og deretter separert av en reversfase preparativ-HPLC ved bruk av en YMC-Pack ODS 100 mm x 30 mm ID kolonne (MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystem). De rene fraksjoner ble konsentrert under vakuum. Produktet ble deretter suspendert i 5 ml vann, frosset og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen som et trifluorsalt (12 mg, 20 %).
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90-6,95 (m, 3H), 4,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,22-4,26 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,39 (m, 2H), 1,80-1,81 (m, 6H), 1,60 (m, 2H). M+1 = 463.
6.23 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-((3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzyl)-(metyl)amino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
Til en oppløsning av (6-brom-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksybenzyl)-amin (70 mg, 0,185 mmol) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt formaldehyd (18,5 mmol) og natriumcyanoborhydrid (17 mg, 0,278 mmol). Deretter ble konsentrert vandig HCl tilsatt dråpevis inntil pH-verdien ≈ 2. Blandingen ble omrørt i ca. 6 timer ved romtemperatur. Den ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med vann
(3 x 5 ml), tørket over mgSO4. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 70 mg av råproduktet 5-(brom-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-metyl-amin (95 % urent utbytte), som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
5-(brom-pyrazin-2-yl)-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-benzyl)-metyl-amin (37 mg, 0,094 mmol) ble underkastet en Suzuki koblingsreaksjon som beskrevet ovenfor for å gi 6 mg av tittelforbindelsen. Utbytte: 13 %.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,81-6,91 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,80 (m, 6H), 1,58 (m, 2H). M+1 = 477.
6.24 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-((1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)metylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
En blanding av 1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (142 mg, 1,145 mmol), 2-amino-5-brompyrazin (200 mg, 1,149 mmol), borantrimetylaminkompleks (126 mg, 1,73 mmol) og iseddiksyre (137 mg, 2,29 mmol) i vannfri metanol (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket over mgSO4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi 300 mg (5-brom-pyrazin-2-yl)-(1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-ylmetyl)amin som råproduktet, som ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing. Urent utbytte: 93 %.
(5-brom-pyrazin-2-yl)-(1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-ylmetyl)aminet (40 mg, 0,142 mmol) ble benyttet i Suzukikoblingsreaksjonen beskrevet ovenfor for å gi 19 mg av tittelforbindelsen. Utbytte: 36,5 %.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,11-3,38 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
M+1 = 367.
6.25 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((S)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yloksy)fenyl)propansyre
Til en 250 ml kolbe ble R-(+)-1-(2-naftyl)etylamin (400 mg, 2,424 mmol), 2-amino-4,6-diklortriazin (373 mg, 2,181 mmol), vannfri 1,4-dioksan (40 ml) og N,N-diisopropyletylamin (1 ml, 5,732 mmol) satt og varmet opp til mild refluks i
ca. 4 timer. Reaksjonen ble fulgt omhyggelig for å unngå dannelsen av det disubstituerte produktet. (Det ble observert at med lenger reaksjonstid dannet det seg mer disubstituert produkt). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og oppløsningen ble sonikert i 2-3 minutter. Oppløsningsmidlet ble deretter filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 540 mg (83 % urent utbytte) av monokloridet, 6-klor-N-(1-naftalen-2yl-etyl)-[1,3,5]triazin-2,2-diamin, som ble benyttet i det neste trinns reaksjon uten ytterligere rensing.
En blanding av 6-klor-N-(1-naftalen-2yl-etyl)-[1,3,5]triazin-2,2-diamin (90 mg, 0,300 mmol), 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionsyre tert-butyl ester (102 mg, 0,303 mmol) og kaliumkarbonat (82 mg, 0,594 mmol) i isopropanol (8 ml) ble brakt til tilbakeløp over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble suspendert i etylacetat. Faststoffet ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert og deretter gjenoppløst i en blanding av metanol:vann (90:10) og renset ved en preparativ-LC ved bruk av en Sunfire C18 OBD 100 mm x 30 mm ID kolonne (MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystem). De rene fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi 50 mg rent produkt, 3-{4-[4-amino-6-(1-naftalen-2-yl-etylamino)-[1,3,5]triazin-2yloksy]-fenyl}2-tert-butoksykarbonyl-amino-propionsyre tert-butyl ester, (28 % utbytte).
Produktet ovenfor (50 mg, 0,083 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre:diklormetan (8 ml:2 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble deretter gjenoppløst i en blanding av metanol:vann (90:10) og renset ved preparativ-LC ved bruk av en Sunfire C18 OBD 100 mm x 30 mm ID kolonne (MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystem). De rene fraksjonene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi ca. 4 ml, som ble frosset og lyofilisert for å gi 4 mg av tittelforbindelsen som et TFA salt (11 % utbytte).
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,37-7,81 (m, 8H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,17-3,38 (m, 2H), 1,56 (m, 3H). M+1 = 445.
6.26 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(bifenyl-2-yl)-2,2,2-trifluoretoksy)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre O
En blanding av 1-bifenyl-2-yl-2,2,2-trifluor-etanon (300 mg, 1,2 mmol), borantetrahydrofurankomplekser (1,2 ml, 1M i THF, 1,2 mmol) og S-2-metyl-CBS-oksazaborolidin (0,24 ml, 1M i toluen, 0,24 mmol) i THF (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Flere dråper konsentrert HCl ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Produktet ble renset ved SiO2 kromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 til 3:1) for å gi 290 mg 1-bifenyl-2-yl-2,2,2-trifluor-etanol (96 % utbytte).
Alkoholen ovenfor (290 mg, 1,151 mmol) ble oppløst i vannfri THF (10 ml).
Natriumhydrid (55 mg, 1,375 mmol) ble tilsatt alt på en gang og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble deretter overført til en kolbe som inneholdt en suspensjon av 2-amino-4,6-diklor-triazin (190 mg, 1,152 mmol) i THF (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over MgSO4 og deretter konsentrert for å gi 400 mg av råproduktet
2-amino-4-(1-bifenyl-2-yl-2,2,2-trifluor-etoksy-6-klor-triazin.
2-amino-4-(1-bifenyl-2-yl-2,2,2-trifluor-etoksy-6-klor-triazinet (40 mg, 0,105 mmol) ble underkastet den samme Suzukikoblingsreaksjon som beskrevet ovenfor for å gi 5 mg av tittelforbindelsen. Utbytte: 9,4 %.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,18 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 9H), 7,32 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,22-3,41 (m, 2H). M+1 = 510.
6.27 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(6,8-difluornaftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
I en trehalset kolbe ble kopperjodin (CuI) (299 mg, 1,515 mmol) og litiumklorid (LiCl) (145 mg, 3,452 mmol) tilsatt under nitrogen til vannfri THF
(60 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil det var oppnådd en blekt gul oppløsning. Etter avkjøling til 0 °C ble metylvinylketon og klortrimetylsilan tilsatt og blandingen ble omrørt inntil det ble observert en oransje farge (~20 min). Etter avkjøling til ca. -40 °C ble en oppløsning av 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid
(27,65 ml, 13,8 mmol) i THF (0,5M) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. -40 °C i 0,5 timer, deretter ble det kalde badet fjernet og temperaturen ble tillatt å stige langsomt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble ekstrahert med heksan (4 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med kald
10 % vandig NaHCO3 og tørket over Na2SO4. Oppløsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk for å gi 3,5-difluor-fenyl-1-trimetylsilyloksyalken (2,03 g, 7,929 mmol, 57 % urent utbytte), som ble benyttet i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Pulverformig kalsiumkarbonat (3,806 g, 38,06 mmol) og etylvinyleter (2,184 g, 30,329 mmol) ble satt til en oppløsning av cerisk ammoniumnitrat (10,430 g, 19,033 mmol) i metanol (40 ml) under nitrogenatmosfære. Til den resulterende suspensjon ble det tilsatt en oppløsning av det ovenfor fremstilte 3,5-difluorfenyl-1-trimetylsilyloksyalken (2,03 g, 7,929 mmol) i etylvinyl (6 ml, 4,518 g, 62,75 mmol) dråpevis under heftig omrøring og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Faststoffet ble filtrert gjennom et celittsjikt og filtratet ble konsentrert til en fjerdedel av utgangsvolumet. Den resulterende, tykke blanding ble langsomt og under heftig omrøring helt i 1:1v/v dietyleter-10 % vandig NaHCO3. Presipitatet ble filtrert av, eteroppløsningen ble separert og oppløsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk for å gi en klar væske. Oppløsningen av resulterende væske (en blanding av asykliske og sykliske acetater) i 4 ml metanol ble dråpevis satt til en suspensjon av diklordicyanobenzoquinon (1,77 g, 7,797 mmol) i 80 % vandig svovelsyre ved 0 °C. Etter ferdig tilsetning ble isbadet fjernet og omrøringen fortsatte i 30 minutter. Blandingen ble helt i isvann; og det resulterende, brune presipitat ble filtrert og oppløst i aceton. Silikagel ble tilsatt for å lage en plugg og råproduktet ble renset ved kromatografi (heksan:etylacetat = 100:0 til 3:1) for å gi 760 mg 1-(5,7-difluor-naftalen-2-yl)-etanon (48 % i to-trinns utbytte) som et lysegult faststoff.
Ketonet ovenfor (760 mg, 3,689 mmol) ble oppløst i metanol (40 ml). Deretter ble ammoniumacetat (2,841 g, 36,896 mmol), natriumcyanoborhydrid (232 mg, 3,389 mmol) og molekylsikter (3Å, 7,6 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i vann og konsentrert vandig HCl ble tilsatt dråpevis inntil pH-verdien ≈ 2.
Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat for å fjerne uferdig keton og andre biprodukter. Vannsjiktet ble gjort basisk til pH-verdien ≈ 10 med vandig natriumhydroksid (1M) og ble ekstrahert med diklormetan og de organiske sjikt ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 290 mg 1-(5,7-difluor-naftalen-2-yl)-etylamin (38 % utbytte).
Det nyfremstilte amin (290 mg, 1,401 mmol) ble tilsatt direkte til en suspensjon av 2-amino-4,6-diklor triazin (277 mg, 1,678 mmol) i vannfri 1,4-dioksan (60 ml) og fulgt av tilsetning av N,N-diisopropyletylamin (1 ml, 5,732 mmol). Blandingen ble varmet opp til mild refluks i ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt vann og blandingen ble sonikert i 2-3 minutter. Det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann og tørket for å gi 395 mg (60 % urent utbytte) av 6-klor-N-[1-(6,8-difluornaftalen-2-yl-etyl]-[1,3,5]triazin-2,4-diamin., som ble benyttet i det neste reaksjonstrinn direkte uten ytterligere rensing.
Det ovenfor fremstilte monoklorid (48 mg, 0,144 mmol) ble underkastet den samme Suzukikoblingsreaksjon som beskrevet ovenfor for å gi 12 mg av tittelproduktet. Utbytte: 17,9 %.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,14-8,22 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,51 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,13-3,41 (m, 2H), 1,66 (d, 3H). M+1 = 465.
6.28 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etoksy)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
Til en blanding av 3'-metyl-1-bifenyl-2-karbaldehyd (500 mg, 2,551 mmol) og trifluormetyltrimetylsilan (435 mg, 3,061 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (13 mg, 0,05 mmol) ved 0 °C. Temperaturen ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med vann og brine og tørket over MgSO4. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 660 mg (97 % urent utbytte) av 2,2,2-trifluor-1-
metyl-bifenyl-2-yl)-etanol som råproduktet, som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Den ovenfor fremstilte alkoholen (660 mg, 2,481 mmol) ble oppløst i vannfri 1,4-dioksan (10 ml). Natriumhydrid (119 mg, 60 % i mineralolje, 2,975 mmol) ble tilsatt på en gang og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble overført til en kolbe inneholdende en suspensjon av 2-amino-4,6-diklor-triazin (491 mg, 2,976 mmol) i 1,4-dioksan (70 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble suspendert i etylacetat, som ble vasket med vann, tørket over mgSO4 og deretter konsentrert for å gi 790 mg av råproduktet, som inneholdt ca. 57 % av det ønskede produkt 2-amino-4-(1- metyl-bifenyl-2-yl-2,2,2-trifluor-etoksy-6-klor-triazin og ca. 43 % biprodukt (det bisubstituerte produkt).
Råproduktet ble benyttet uten ytterligere rensing.
2-amino-4-(1- metyl-bifenyl-2-yl-2,2,2-trifluor-etoksy-6-klor-triazinet
(98 mg, 57 % renhet, 0,142 mmol) ble benyttet for å gjennomføre den samme Suzukikoblingsreaksjon som beskrevet ovenfor for å gi 9 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 12,0 %.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,09 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 5H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,08-3,44 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). M+1 = 524.
6.29 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-(3,4-dimetoksyfenylkarbamoyl)-pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
Til en blanding av 3,4-dimetoksy fenylamin (0,306 g, 2 mmol) og trietylamin (0,557 ml, 4 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt 5-klor-pyrazin-2-karbonyl-klorid (0,354 g, 2 mmol) ved 0-5 °C. Blandingen ble tillatt omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (20 ml), vasket med mettet NaHCO3 (20 ml), brine (20 ml), tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert for derved å gi 0,42 g urent 5-klor-pyrazin-2 karboksylsyre (3,4-dimetoksy-fenyl)-amid, som ble direkte benyttet i den neste reaksjon.
5-klor-pyrazin-2 karboksylsyre (3,4-dimetoksy-fenyl)-amid (0,18 g,
0,61 mmol), L-p-borfenylalanin (0,146 g, 0,70 mmol), CH3CN (2,5 ml), H2O (2,5 ml), Na2CO3 (0,129 g, 1,22 mmol) ble kombinert i en mikrobølgevial. Blandingen ble forseglet og holdt ved 150 °C i 5 minutter. Blandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol:vann (1:1) og renset ved preparativ HPLC, ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet for å gi 2-amino-3-{4-[5-(3,4-dimetoksyfenylkarbomyl)-pyrazin-2yl]-fenyl}-propionsyre som et TFA salt (HPLC: metode A, retensjonstid = 2,846 min., LCMS M+1 423).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10-3,30 (m, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,05 (m, 1H), 7,42-7,62 (m, 4H), 8,22 (m, 3H), 9,30 (m, 2H) .
6.30 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-(trifluormetyl)fenyl)-piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
2-amino 4,6-diklor pyrimidin (0,164 g, 1 mmol), 4-(2-trifluormetyl-fenyl)-piperidin- hydroklorid (0,266 g, 1 mmol) og cesiumkarbonat (0,684 g, 2,1 mmol) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (5 ml) og H2O (5 ml) i en 20 ml mikrobølgevial. Blandingen ble omrørt ved 210 °C i 20 minutter i en mikrobølgereaktor.
Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppløst i 5 % metanol i CH2Cl2 (20 ml), tørket over Na2SO4 og konsentrert for å gi det urene intermediat, 4-klor-6-[4-(2-trifluormetylfenyl)-piperidin-1-yl]-pyrimidin-2-ylamin (0,42 g) som ble direkte benyttet i det følgende trinn.
Det urene intermediat (0,42 g), L-p-bor-fenylalanin (0,209 g, 1 mmol), natriumkarbonat (0,210 g, 2 mmol) og diklorbis (trifenylfosfin)-palladium(II) (35 mg,
0,05 mmol) ble oppløst i en blanding av MeCN (2,5 ml) og H2O (2,5 ml) i en 10 ml mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt i en mikrobølgereaktor ved 150 °C i 6 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet for å gi 2-amino-3-(4-{4-(2-trifluormetyl-fenyl)-piperidin-1-yl]-pyrimidin-4yl}-fenyl)-propionsyre som et TFA salt. HPLC:metode A, retensjons-tid = 3,203 min. LCMS M+1 486.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,80-2,20 (m, 5H), 3,0-3,16 (m,2H), 3,22-3,42 (m, 2H), 4,22(t, 1H), 4,42-4,54 (m, 1H), 5,22-5,34 (m, 1H),
6,80(s, 1H), 7,40(t, 1H), 7,50-7,60(m, 4H), 7,68(d, 1H), 7,82(d, 2H).
6.31 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
2-amino 4,6-diklor pyrimidin (0,164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1-(2-naftyl)-etylamin (0,171 g, 1 mmol) og cesiumkarbonat (0,358 g, 1,1 mmol) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (4 ml) og H2O (4 ml) i en 20 ml mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt ved 210 °C i 20 minutter i en mikrobølgereaktor. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppløst i CH2Cl2 (50 ml), vasket med vann (20 ml), brine (20 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert for å gi det urene intermediatet, 6-klor-N-4-(naftalen-2-yl-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,270 g) som ble direkte benyttet i det følgende trinnet.
Det urene intermediatet (0,27 g), L-p-bor-fenylalanin (0,210 g, 1 mmol), natriumkarbonat (0,210 g, 2 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (25 mg, 0,036 mmol) ble oppløst i en blanding av MeCN (2,5 ml) og H2O (2,5 ml) i en mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 6 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet for å gi 2 amino-3-{4-[2-amino-6-(1-naftalen-2-yletylamino)-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-propionsyre som et TFA salt. HPLC: metode A, retensjonstid = 3,276 min. LCMS M+1 428.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,68 (d, 3H), 3,22-3,40 (m, 2H), 4,30(t, 1H), 5,60 (q, 1H), 6,42(s, 1H), 7,42-7,54(m, 5H), 7,72(m, 2H), 7,82-7,84(m, 4H).
6.32 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(metyl((R)-1-(naftalen-2-yl)etyl)amino)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
2-amino 4,6-diklorpyrimidin (0,327 g, 2 mmol), metyl-(1-naftalen-2yl-etyl)-amin (0,360 g, 2 mmol) og cesiumkarbonat (0,717 g, 2,2 mmol) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (7,5 ml) og H2O (7,5 ml) i en 20 ml mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt ved 210 °C i 20 minutter i en mikrobølgereaktor. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppløst i CH2Cl2 (50 ml), vasket med vann (20 ml), brine (20 ml) tørket (Na2SO4) og konsentrert for å oppnå det urene intermediatet, 6-klor-N-4-metyl-N-4-(1-naptalen-2-yl-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,600 g), som ble direkte benyttet i det neste trinn.
Det urene intermediatet (0,30 g), L-p-bor-fenylalanin (0,210 g, 1 mmol), natriumkarbonat (0,210 g, 2 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (25 mg, 0,036 mmol) ble oppløst i en blanding av MeCN (2,5 ml) og H2O (2,5 ml) i en mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 6 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet for å gi 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[metyl-(1-naftalen-2-yletyl)amino]-pyrimidin-4yl}-fenyl)-propionsyre som et TFA salt (HPLC: metode C, retensjonstid = 2,945 min., LCMS M+1 442).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,70 (m, 3H), 2,92(s, 3H), 3,22-3,42(m, 2H), 4,28(m, 1H), 6,60(s, 1H), 6,72(m, 1H), 7,40-7,92 (m, 11H).
6.33 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluor-1-(6-metoksynaftalen-2-yl)etoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
2-amino 4,6-diklorpyrimidin (0,096 g, 0,6 mmol), 2,2,2-trifluor-1-(6-metoksynaftalen-2-yl)-etanol (0,140 g, 0,55 mmol) og NaH (96 mg, 0,60 mmol) ble satt til vannfri dioksan (20 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble omrørt ved 80 °C i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og quenchet med vann (0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppløst i CH2Cl2 (50 ml), vasket med vann
(20 ml), brine (20 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert for å gi det urene intermediatet, 4-klor-6-[2,2,2-trifluor-1-(6-metoksy-naftalen-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-2-ylamin
(0,22 g) som ble direkte benyttet i det følgende trinn.
Det urene intermediatet (0,22 g), L-p-bor-fenylalanin (0,126 g, 0,6 mmol), natriumkarbonat (0,126 g, 1,2 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (15 mg, 0,021 mmol) ble oppløst i en blanding av MeCN (2,0 ml) og H2O (2,0 ml) i en mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i
6 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet for å gi 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluor-1-(6-metoksy-naftalen-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-fenyl)-propionsyre som et TFA salt (HPLC:metode C, retensjonstid = 3,190 min. LCMS M+1 513.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,22-3,42(m, 2H), 3,86(s, 3H), 4,32(1H), 6,88 (m, 1H), 6,92(1H), 7,20(dd, 1H), 7,26(s, 1H), 7,50(d, 2H), 7,63(d, 1H), 7,80-7,90(m, 4H), 8,05(s, 1H).
6.34 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-(bifenyl-4-ylmetylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
4-fenylbenzaldehyd (0,3 g, 1,65 mmol) og 2-amino-5-brompyrazin (0,24 g, 1,37 mmol) ble behandlet med Na(OAc)3BH (0,44 g, 2,06 mmol) i dikloretan (7,0 ml) og eddiksyre (0,25 ml) i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med 1,0 N NaOH, vasket med brine, tørket over mgSO4 og konsentrert. Kromatografi(SiO2, EtOAc: heksan, 1:1) ga 0,18 g N-(bifenyl-4-ylmetyl)-5-brompyrazin-2-amin.
N-(bifenyl-4-ylmetyl)-5-brompyrazin-2-amin (60 mg, 0,176 mmol), L-p-borfenylalanin (37 mg, 0,176 mmol), palladiumtrifenylfosfindiklorid (3,6 mg,
0,0052 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0,353 mmol), acetonitril (1,25 ml) og vann (1,25 ml) ble varmet opp i en mikrobølgereaktor til 150 °C i 5 minutter. Blandingen ble konsentrert, oppløst i 1,0 N HCl, vasket to ganger med eter, konsentrert og renset ved preparativ HPLC for å gi 41 mg av tittelforbindelsen. M+1 = 425.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,58 (d, 4H), 7,40 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m,1H).
6.35 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ylmetylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
2-naptaldehyd (0,6 g, 3,84 mmol) og 2-amino-5-brompyrazin (0,56 g, 3,201 mmol) ble behandlet med Na(OAc)3BH (1,02 g, 4,802 mmol) i dikloretan
(15,0 ml) og eddiksyre (0,5 ml) i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med 1,0 N NaOH, vasket med brine, tørket over mgSO4 og konsentrert. Kromatografi(SiO2, EtOAc:heksan, 1:1) ga 0,49 g 5-brom-N-(naftalen-2-ylmetyl)pyrazin-2-amin.
5-brom-N-(naftalen-2-ylmetyl)pyrazin-2-amin (0,2 g, 0,637 mmol), L-pborfenylalanin (0,13 g, 0,637 mmol), palladiumtrifenylfosfindiklorid (13 mg,
0,019 mmol), Na2CO3 (0,13 g, 1,27 mmol), acetonitril (5 ml) og vann (5 ml) ble varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 150 °C i 5 minutter. Blandingen ble konsentrert, oppløst i 1,0 N HCl, vasket to ganger med eter, konsentrert, oppløst i metanol, filtrert og konsentrert for å gi 0,12 g av den beskrevne forbindelsen. M+1 = 399.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,50 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H).
6.36 Syntese av (S)-2-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ylmetylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre
(S)-2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ylmetylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre (0,15 g, 0,345 mmol) ble behandlet med trietylamin (87 mg, 0,862 mmol) og bocanhydrid (84 mg, 0,379) i dioksan (3 ml) og H2O (3 ml) ved 0 °C. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble konsentrert og fordelt mellom EtOAc og H2O. Den vandige fasen ble surgjort til pH-verdien = 1 med 1,0 N HCl og ekstrahert med EtOAc. De organiske materialene ble kombinert, vasket med brine, tørket over mgSO4 og konsentrert for å gi et utbytte på 48 mg av den angjeldende forbindelsen.
6.37 Syntese av (S)-2-morfolinoetyl 2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ylmetylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propanoat
(S)-2-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ylmetylamino)pyrazin-2-yl)fenyl)propansyre (48 mg, 0,090 mmol), 4-(2-hydroksyetyl)morfolin (12 mg, 0,090 mmol), trietylamin (18 mg, 0,180 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)-fosfonium-heksaflurofosfat (BOP, 18 mg, 0,090 mmol) i diklormetan (3,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ytterligere trietylamin (18 mg, 0,180 mmol) og BOP (18 mg, 0,090 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble konsentrert og renset via prep HPLC for å gi 2 mg av den angitte forbindelsen.
6.38 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-fluorbifenyl-4-yl)etoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Til 4'-brom-2,2,2-trifluoracetofenon (5,0 g, 19,76 mmol) i THF (50 ml) ved 0 ºC ble det tilsatt NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmol). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble fullstendig ved TLC (CH2Cl2).
Blandingen ble quenchet med H2O, rotasjonsfordampet for å fjerne mesteparten av THF og ekstrahert 2 ganger med CH2Cl2. De organiske væsker ble kombinert, vasket med brine, konsentrert til et lite volum og filtrert gjennom en plugg av silikagel. Denne silika ble vasket med CH2Cl2 for å eluere produktet og den resulterende oppløsning ble konsentrert for å gi 4,65 g 1-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretanol. Utbytte 92 %.
Til Pd(PPh3)4 (2,1 g, 1,823 mmol) ble det tilsatt 3-fluorfenylmagnesiumbromid (55 ml, 1,0 M i THF, 55 mmol) ved 0 ºC i løpet av 15 minutter. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 30 minutter. 1-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretanol (4,65 g, 18,23 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer og påvist ferdig reagert ved LC (Sunfire kolonne, TFA). Blandingen ble avkjølt, quenchet med H2O, rotasjonsfordampet for å fjerne mesteparten av THF og ekstrahert 3 ganger med CH2Cl2. De organiske væsker ble kombinert, vasket med brine, tørket over mgSO4 og konsentrert. Kromatografi(SiO2, CH2Cl2) ga 4,64 g 2,2,2-trifluor-1-(3'-fluorbifenyl-4-yl)etanol. Utbytte 94 %.
Til 2,2,2-trifluor-1-(3'-fluorbifenyl-4-yl)etanol (1,4 g, 5,18 mmol) i THF
(50 ml) ved 0 ºC ble det tilsatt NaH (60 % i mineralolje, 0,31 g, 7,77 mmol). Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 30 minutter. 2-amino-4,6-diklorpyrimidin (1,0 g, 6,22 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt på en gang. Blandingen ble varmet opp til 50 ºC i 5 timer. Reaksjonen ble bedømt ferdig av LCMS (Sunfire, TFA). Blandingen ble avkjølt, quenchet med brine og ekstrahert 3 ganger med CH2Cl2. De organiske væskene ble kombinert, vasket med brine, tørket over mgSO4 og konsentrert. Kromatografi(SiO2, CH2Cl2) ga 1,48 g 4-klor-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-fluorbifenyl-4-yl)etoksy)pyrimidin-2-amin. Utbytte 73 %.
4-klor-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-fluorbifenyl-4-yl)etoksy)pyrimidin-2-amin
(0,75 g, 1,89 mmol), L-p-borfenylalanin (0,47 g, 2,26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (79 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (0,44 g, 4,15 mmol), acetonitril (10 ml og H2O (10 ml) ble kombinert i en 20 ml mikrobølgereaktor og varmet opp i denne til 150 ºC i 7 minutter. Reaksjonen ble bedømt ferdig ved LCMS (Sunfire, nøytral). Blandingen ble konsentrert, oppløst i NaOH (20 ml 0,5 N), filtrert, ekstrahert med eter tre ganger og avkjølt til 0 ºC. Ved 0 ºC ble 1,0 N HCl tilsatt langsomt inntil en pH-verdi på 6,5 ble oppnådd. Blandingen ble omrørt ved 0 ºC i 30 minutter og produktet ble filtrert, tørket i luft, behandlet med et overskudd av 2,0 N HCl i eter, konsentrert, deretter triturert med CH2Cl2 for å gi 1,12 g, 99 % (95,5 % renhet). 385 mg ble renset via prep HPLC (Sunfire, TFA), konsentrert, behandlet med overskytende 1,0 N HCl (vandig), konsentrert til et lite volum og lyofilisert for å gi 240 mg av den angjeldende forbindelsen. M+1 = 527.
<1>H NMR δ (CD3OD) 7,86 (d, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m ,1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (q, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H).
6.39 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(benzyltio)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Benzylmerkaptan (0,14 g, 1,11 mmol) ble behandlet med NaH (60 % i mineralolje, 67 mg, 1,66 mmol) i tørr THF (15 ml) i 30 minutter. 2-amino-4,6-diklorpyrimidin (0,2 g, 1,22 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten.
Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann, deretter brine, tørket over MgSO4 og konsentrert for å gi 0,11 g 4-(benzyltio)-6-klorpyrimidin-2-amin.
4-(benzyltio)-6-klorpyrimidin-2-amin (0,1 g, 0,397 mmol), L-p-borfenylalanin (0,1 g, 0,477 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (93 mg,
0,874 mmol), MeCN (2,5 ml) og vann (2,5 ml) ble varmet opp til 150 °C i 5 minutter i mikrobølger. Blandingen ble konsentrert og renset via prep HPLC for å gi 0,42 g av tittelforbindelsen. M+1 = 381.
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,8 (d, 2H), 7,37 (t, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (M, 1H).
6.40 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(naftalen-2-ylmetyltio)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
2-merkaptonaptalen (0,2 g, 1,148) ble behandlet med NaH (60 % i mineralolje, 92 mg, 2,30 mmol) i tørr THF (10 ml) i 30 minutter. 2-amino-4,6-diklorpyrimidin (0,21 g, 1,26 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann, deretter brine, tørket over mgSO4 og konsentrert for å gi 0,18 g 4-klor-6-(naftalen-2-ylmetyltio)pyrimidin-2-amin.
4-klor-6-(naftalen-2-ylmetyltio)pyrimidin-2-amin (0,1 g, 0,331 mmol), L-pborfenylalanin (83 mg, 0,397 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0,729 mmol), MeCN (2,5 ml) og vann (2,5 ml) ble varmet opp til 150 °C i 5 minutter i mikrobølger. Blandingen ble konsentrert og renset via prep HPLC for å gi 57 mg av tittelforbindelsen. M+1 = 431.
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,11 (m, 1H).
6.41 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluoretoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
3,5-difluorfenyl-trifluormetylketon ble behandlet med NaBH4 (0,18 g,
4,76 mmol) i THF (5 ml) i 2 timer. Blandingen ble quenchet med vann, ekstrahert med metylenklorid (2 x). De organiske materialene ble kombinert, filtrert gjennom silikagel og konsentrert for å gi 0,46 g 1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluoretanol.
1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluoretanol (0,1 g, 0,471 mmol) ble behandlet med NaH (60 % i mineralolje, 38 mg, 0,943 mmol) i tørr THF (3 ml) i 30 minutter.
2-amino-4,6-diklorpyrimidin (77 mg, 0,471 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 6 timer. Blandingen ble quenchet med vann og ekstrahert med metylen-klorid (2 x). De organiske materialene ble kombinert, vasket med vann, deretter brine, tørket over MgSO4 og konsentrert for å gi 0,14 g 4-klor-6-(1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluoretoksy)-pyrimidin-2-amin.
4-klor-6-(1-(3,4-difluorfenyl)-2,2,2-trifluoretoksy)pyrimidin-2-amin (0,14 g, 0,421 mmol), L-p-borfenylalanin (110 mg, 0,505 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (98 mg, 0,926 mmol), MeCN (2,5 ml) og vann (2,5 ml) ble varmet opp til 150 °C i 5 minutter i mikrobølger. Blandingen ble konsentrert og renset via preparativ HPLC for å gi 74 mg av tittelforbindelsen. M+1 = 469.
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,83 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H).
6.42 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etoksy)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
Til 4'-brom-2,2,2-trifluoracetofenon (5,0 g, 19,76 mmol) i THF (50 ml) ble det ved 0 ºC tilsatt NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmol). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble fullført ved TLC (CH2Cl2). Blandingen ble quenchet med H2O, rotasjonsfordampet for å fjerne mesteparten av THF og ekstrahert 2 ganger med CH2Cl2. De organiske materialene ble kombinert, vasket med brine, konsentrert til et lite volum og filtrert gjennom en plugg av silikagel. Denne ble vasket med CH2Cl2 for å eluere produktet og den resulterende oppløsningen ble konsentrert for å gi 4,65 g 1-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretanol. Utbytte: 92 %.
1-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretanol (0,13 g, 0,525 mmol), m-tolylborsyre (0,1 g, 0,736 mmol), Fibercat (4,28 % Pd, 47 mg, 0,0157 mmol Pd), K2CO3 (0,22 g, 1,576 mmol), EtOH (3 ml) og H2O (0,5 ml) ble kombinert og varmet opp til 80 ºC i 4 timer. Reaksjonen ble bedømt ferdig ved TLC (CH2Cl2). Blandingen ble avkjølt, filtrert, konsentrert, slemmet opp i CH2Cl2 og kromatografert over silikagel (CH2Cl2) for å gi 0,1 g 2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etanol. Utbytte: 72 %.
Alternativt ble 1-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluoretanol (0,98 g, 3,86 mmol), mtolylborsyre (0,63 g, 4,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,16 g, 0,232 mmol Pd), Na2CO3 (0,90 g, 8,49 mmol), AcCN (10 ml) og H2O (10 ml) kombinert og varmet opp i mikrobølger ved 150 ºC i 10 minutter. Reaksjonen ble bedømt ferdig ved TLC (CH2Cl2). Blandingen ble avkjølt, konsentrert, slemmet opp i CH2Cl2, filtrert og kromatografert over silikagel (CH2Cl2) for å gi 0,80 g 2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etanol. Utbytte: 79 %.
Alternativt ble tetrabutylammoniumfluorid (TBAF 1,0 N i THF 13 µl, 3,3 mg, 0,013 mmol) tilsatt til en blanding av 3-metyl-bifenyl-2-karboksaldehyd (0,25 g, 1,27 mmol) og trifluormetyltrimetylsilan (0,25 g, 1,53 mmol) i THF (1,5 ml) ved 0 °C. Reaksjonen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer. HCl (3,0 N, 2,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble konsentrert, oppløst i metylenklorid, filtrert gjennom silikagel og konsentrert for å gi 0,15 g 2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etanol.
2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etanol (0,15 g, 0,563 mmol) ble behandlet med NaH (60 % i mineralolje, 45 mg, 1,12 mmol) i tørr THF (5 ml) i
30 minutter. 2-amino-4,6-diklorpyrimidin (92 mg, 0,5633 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 6 timer. Blandingen ble quenchet med vann og ekstrahert med metylenklorid (2 x). De organiske væsker ble kombinert, vasket med vann, deretter brine, tørket over MgSO4 og konsentrert for å gi 0,16 g 4-klor-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etoksy)pyrimidin-2-amin.
4-klor-6-(2,2,2-trifluor-1-(3'-metylbifenyl-2-yl)etoksy)pyrimidin-2-amin (0,16 g, 0,406 mmol), L-p-borfenylalanin (10 mg, 0,487 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0,894 mmol), MeCN (2,5 ml) og vann (2,5 ml) ble varmet opp til 150 °C i 5 minutter i mikrobølger. Blandingen ble konsentrert og renset via preparativ HPLC for å gi 105 mg av tittelforbindelsen. M+1 = 523.
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H).
6.43 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzylamino)pyridin-3-yl)fenyl)propansyre
Natriumtriacetoksyl-borhydrid (245 mg, 1,16 mmol) ble tilsatt til oppløsningen av 5-brom-pyridin-3-amin (100 mg, 0,57 mmol) og 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (127 mg, 0,57 mmol) i 10 ml 1,2-dikloretan (DCE) på HOAc (66 µl,
2 ekv. 1,16 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av 15 ml DCE. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 200 mg urent 5-brom-N-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzyl) pyridin-3-amin, som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
En Emrys prosessvial (2-5 ml) for mikrobølger ble fylt med 5-brom-N-(3-(syklopentyloksy)-4-metoksybenzyl)pyridin-3-amin (40 mg, 0,106 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (22 mg, 0,106 mmol) og 2 ml acetonitril. Vandig natriumkarbonat (2 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsning fulgt av 10 mol-prosent diklorbis (trifenylfosfin)-palladium (II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 180 ºC i 10 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 2,5 ml på metanol og renset med Prep-LC for å gi 20 mg (S)-2-amino-3-(4-(5-3-(syklofentyloksy-4-metoksy-benzyl-amino)pyridin-3-yl)fenyl)-propansyre.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,59(m, 2H), 1,7 (m, 6H), 3,17(m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H) 4,39 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,9(m, 3H), 7,4(d, 2H), 7,6(d, 2H), 7,7(s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15(s, 1H); analytisk HPLC:
RT 2,69; M+1: 462(RT: 1,285).
6.44 Syntese av 2-amino-3-(3-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
Til en oppløsning av tert-butyl 2-(difenylmetylen-amino) acetat (400 mg, 1,35 mmol) i THF (25 ml) ble det tilsatt en oppløsning av LDA (1,8M i THF, 2 ekv., 2,7 mmol, frisk flaske fra Aldrich) i 5 minutter ved -78 °C og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. En oppløsning av 2-(3-(brommetyl) fenyl)-5,5-dimetyl-1,3,2-dioksaborinan (460 mg, 1,2 ekv., 1,62 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter. Reaksjonen ble fortsatt ved
-78 °C i 30 minutter og satt hen i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble quenchet med mettet NH4Cl fulgt av tilsetningen av vann (30 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 40 ml). De organiske fraksjoner ble kombinert og tørket over Na2SO4. Oppløsningsmidlet ble deretter konsentrert ved redusert trykk og urent tert-butyl-3-(3-(5,5-dimetyl-1, 3, 2-dioksaborinan-2-yl)fenyl) 2(difenylmetylen amino) propionat ble renset ved kolonnekromatografi for å gi produktet som et halvfast stoff.
En Emrys prosessvial (20 ml) for mikrobølger ble fylt med (R)-6-klor-N<2>-(1-(naftalen-2-yl)etyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin (100 mg, 0,33 mmol), tert-butyl-3-(3-(5,5-dimetyl-1,3,2-dioksaborinan-2-yl)fenyl)-2-(difenyl metylenamino) propanoat (248 mg, 0,5 mmol, 1,5 ekv.) og 6 ml acetonitril pluss 6 ml vandig natriumkarbonat (1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsningen fulgt av 10 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 190 ºC i 10 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 10 ml THF, hvortil det ble tilsatt 5N.HCl (5 ml). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer for debeskyttelse av benzofenon- og tert-butyl gruppene. Den resulterende reaksjonsblandingen ble konsentrert og oppløst i metanol (8 ml) og renset med Prep-LC for å gi 15 mg 2-amino-3-(4(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-trizin-2-yl)fenyl)propansyre.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,85(d, 3H), 3,2-3,45 (m, 2H), 4,37(m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,6(m 4H), 7,9(m, 4H), 8,18(m, 2H), analytisk HPLC: RT 2,79 M+1: 429 (RT: 1,35).
6.45 Syntese av 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-fluorfenyl)propansyre
Til en oppløsning av tert-butyl 2-(difenylmetylen-amino) acetat (1,1 g,
3,73 mmol) i THF (30 ml) ble det tilsatt en oppløsning av LDA (1,8M i THF, 1 ekv., 3,73 mmol, frisk flaske fra Aldrich) i løpet av 5 minutter ved -78 °C og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. En oppløsning av 4-brom-1-(brom-metyl)-2-fluorbenzen (1 g, 3,74 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjons-blandingen i løpet av 5 minutter. Reaksjonen ble fortsatt ved -78 °C i 30 minutter, hvoretter den ble satt hen ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble quenchet med mettet NH4Cl, hvoretter vann (30 ml) ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med EtOAc
(2 x 40 ml) og de organiske fraksjoner ble kombinert og tørket over Na2SO4.
Oppløsningsmidlet ble konsentrert ved redusert trykk og urent tert-butyl 3-(4-brom-2-fluorfenyl)-2-(difenylmetylenamino)-propanoat ble renset ved kolonnekromatografi.
Produktet ble oppnådd som et faststoff.
En Emrys prosessvial (20 ml) for mikrobølger ble fylt med tert-butyl 3-(4-brom-2-fluorfenyl)-2-(difenylmetylen-amino)propanoat (600 mg, 1,24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0,124 mmol), PCy3 (35 mg, 0,124 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametyl-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan (346 mg, 1,1 ekv., 1,36 mmol) og KOAc
(182 mg, 1,5 ekv., 1,86 mmol) 20 ml av DMF. Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 160 ºC i 20 minutter ved mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Resten ble oppløst i H2O (30 ml), ekstrahert med EtOAc (2 x 40 ml) og renset med Prep-LC for å gi 220 mg tert-butyl 2-(difenylmetylenamino)-3-(2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)propanoat.
En Emrys prosessvial (5 ml) for mikrobølger ble fylt med (R)-6-klor-N<2>-(1-(naftalen-2-yl)etyl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin (67 mg, 0,22 mmol), tert-butyl-2-(difenylmetylenamino)-3-(2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl)propanoat (120 mg, 0,22 mmol) og 2 ml acetonitril. Vandig natriumkarbonat (2 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsningen fulgt av 10 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 190 ºC i 10 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 10 ml THF hvortil det så ble satt 5N.HCl (2 ml). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer (debeskyttelse av benzofenon- og tert-butylgruppene). Etter debeskyttelse av to grupper ble blandingen konsentrert, oppløst i metanol (5 ml) og renset med Prep-LC for å gi 10 mg 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)-1,3,5-trizin-2-yl)-2-fluorfenyl)propansyre.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,6 (d, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,45(m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4(m, 4H), 7,6(m 1H), 7,8(m, 4H), 8,08(m, 1H), analytisk HPLC: RT 2,88, M+1: 447 (RT: 1,44).
6.46 Syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantyll)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
En oppløsning av adamantinamin (1 ekvivalent), 2-amino-4,6-diklor-[1,3,5] triazin (1 ekvivalent) og diisopropyletylamin (5 ekvivalenter, Aldrich) i vannfri 1,4-dioksan ble brakt til tilbakeløp ved 130 °C i 3 timer. Etter ferdig reaksjon ble dioksanet fjernet under redusert trykk. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 40 ml). Den kombinerte, organiske oppløsning ble tørket over Na2SO4 og konsentrert for å gi produktet som ble benyttet i det neste trinn uten rensing.
En Emrys prosessvial (20 ml) for mikrobølger ble fylt med adamantintrizin-klorid (200 mg, 0,65 mmol), 4-bor-L-fenylalanin (135 mg, 0,65 mmol) og 5 ml aceton-itril. Vandig natriumkarbonat (5 ml, 1M) ble tilsatt til den ovenfor angitte oppløsningen fulgt av 5 mol-prosent diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II). Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 190 ºC i 20 minutter med mikrobølger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 4 ml metanol og renset med Prep-LC for å gi 60 mg (utbytte 21 %) av koblet produkt.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,22 (m, 3H), 1,6-1-8 (m, 12H), 2,01(d, 3H), 3,25-3,42 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,40(m, 1H), 7,6(d, 2H), 8,2(d, 2H), analytisk HPLC: RT 3,11, M+1: 437 (RT: 1,76).
6.47 Alternativ syntese av (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantyll)etylamino)-1,3,5-triazin-2-yl)fenyl)propansyre
Adamantan (2-yl) etylcyanoguanidin ble fremstilt ved å danne en oppløsning av cyanoguanidin (1 ekvivalent), (S)-2-amino-3-(4-cyanofenylpropansyre
(1 ekvivalent) og kaliumtertbutoksid (3,5 ekvivalent, Aldrich) i tørr n-BuOH, som ble heftig brakt til tilbakeløp ved 160 °C i et forseglet rør i 2 dager. Etter ferdig reaksjon ble blandingen tillatt avkjøling til romtemperatur og reaksjonen ble quenchet med vann.
Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Nok en gang, etter å tillate avkjøling til rom-temperatur ble reaksjonsblandingen brakt til pH-verdien 12-14 ved tilsetning av 1N NaOH. Deretter ble urenheter fjernet mens det hele ble ekstrahert med eter:EtOAc (9:1, 2 x 100 ml). Den vandige oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, 1N HCl ble deretter tilsatt for å justere pH-verdien til 7. Det blekgule produkt ble langsomt felt ut i H2O, blandingen ble holdt i en kjøler i 30 minutter og faststoffet ble oppnådd ved filtrering med en renhet på 92 %. Forbindelsen ble krystallisert fra MeOH for å gi et hvitt faststoff (> 98 % rent, 48-78 % utbytte).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,0(d, 3H), 1,45-1,6(m, 6H), 4,62-4,8(m, 4H) 2,0 (m, 2H), 3,3(m, 1H), 3,5 (m, 1H); analytisk HPLC: RT 2,69; M+1: 462(RT: 1,285). Tittelforbindelsen ble fremstilt fra adamantan (2-yl) etylcyanoguanidin ved bruk av metoden som vist i skjema 6.
6.48 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(5-fluor-4-((R)-1-(naftalen-2-yl)etylamino)pyrimidin-2-yl)fenyl)propansyre
En blanding av (R)-(+)-1-(2-naptyl)etylamin (102,6 mg, 0,599 mmol), 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (100 mg, 0,599 mmol) og cesiumkarbonat (390 mg, 1,2 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (3 ml) og H2O (3 ml) i en 10 ml mikrobølgevial. Blandingen ble omrørt i mikrobølgereaktoren ved 80 °C i 10 minutter. Resten ble oppløst i CH2Cl2 (50 ml), vasket med vann (20 ml), brine (20 ml) tørket (Na2SO4) og konsentrert for å gi det urene intermediatet 2-klor-5-fluor-pyrimidin-4-yl)-(1-naftalen-2-yl-etyl)-amin.
Det urene intermediatet (250 mg, 0,83 mmol) ble deretter oppløst i 6,0 ml MeCN og 6 ml H2O i en 20 ml mikrobølgevial. Til denne oppløsningen ble det satt L-p-borfenylalanin (173,6 mg, 0,83 mmol), natriumkarbonat (173,6 mg, 1,66 mmol) og en katalytisk mengde av diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (11,6 mg, 0,0166 mmol). Reaksjonsvialen ble deretter forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 7 minutter. Innholdene ble deretter filtrert og filtratet ble konsentrert og oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet. Den kombinerte, rene fraksjon ble fordampet under vakuum og ytterligere tørket på en lyofilisør for å gi 154 mg 2-amino-3-{4-[5-fluor-4-(1-naftalen-2-yl-etylamino)-pryrimidin-2-yl]-fenyl}-propionsyre.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,8(d, 3H) 3,2-3,4(m, 2H), 4,35(m, 1H), 5,7(q, 1H), 7,5(m, 4H), 7,6(d, 1H), 7,8-7,9(m, 4H), 8,1(d, 2H), 8,3(d, 1H).
LCMS: M+1= 431.
6.49 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluormetyl)-benzylamino)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
En blanding av trifluormetylbenzylamin (106,8 mg, 0,610 mmol), 2-amino-4,6-diklorpyrimidin (100 mg, 0,610 mmol) og cesiumkarbonat (217 mg, 1,2 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (6 ml) og H2O (6 ml) i en 20 ml mikrobølgevial. Blandingen ble omrørt i mikrobølgereaktoren ved 210 °C i 25 minutter. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet. Resten ble oppløst i CH2Cl2 (50 ml), vasket med vann (20 ml), brine (20 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert for å gi det urene intermediatet 6-klor-N-4'-(trifluormetyl-benzyl)-pryrimidin-2-4-diamin.
Det urene intermediatet (150 mg, 0,497 mmol) ble deretter oppløst i 3,0 ml MeCN og 3 ml H2O i en 10 ml mikrobølgevial. Til denne oppløsningen ble det satt L-p-bor-fenylalanin (104 mg, 0,497 mmol), natriumkarbonat (150 mg, 0,994 mmol) og en katalytisk mengde diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (6,9 mg, 0,00994 mmol). Reaksjonsvialen ble deretter forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 5 minutter. Innholdene ble filtrert og filtratet ble konsentrert og oppløst i MeOH og H2O (1:1) og renset ved preparativ HPLC ved bruk av et MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystem. De kombinerte, rene fraksjoner ble fordampet under vakuum og ytterligere tørket på en lyofilisør for å gi 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(4-trifluormetylbenzylamino)-pyrimidin-4-yl]-fenyl}-propionsyre.
NMR: <1>H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 3,1-3,3(m, 2H), 4,2(t, 1H), 4,7(s, 2H), 6,3(s, 1H), 7,4-7,5(m, 4H), 7,6(d, 2H), 7,7(d, 2H). LCMS: M+1=432.
6.50 Syntese av 2-amino-3-(5-(5-fenyltiofen-2-yl)-1H-indol-3-yl)propansyre
2-amino-3-(5-brom-1H-indol-3-yl)-propionsyre (0,020 g, 0,071 mmol) ble tilsatt til en 5 ml mikrobølgevial som inneholdt 5-fenyl-tiofen-2-borsyre (0,016 g,
0,078 mmol), Na2CO3 (0,015 g, 0,142 mmol), acetonitril (1,5 ml):vann (1,5 ml) og diklorbis(trifenylfosfin)-palladium (3 mg, 0,003 mmol). Mikrobølgevialen ble dekket og omrørt ved 150 °C i 5 min. under mikrobølgebestråling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom et sprøytefilter og deretter separert av en reversfase preparativ-HPLC ved bruk av YMC-Pack ODS 100 mm x 30 mm ID kolonne (MeOH:H2O:TFA oppløsningsmiddelsystem). De rene fraksjoner ble konsentrert under vakuum. Produktet ble deretter suspendert i 5 ml vann, frosset og lyofilisert for å gi 5 mg rent produkt, 2-amino-3-[5-(5-fenyl-tiofen-2-yl)-1H-indol-3-yl]-propionsyre.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,21-3,26 (m, 2H), 4,25 (q, 1H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (d, 1H).
6.51 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-fenoksyfenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)fenyl)propansyre
En blanding av 1-etynyl-4-fenoksy-benzen (126 mg, 0,65 mmol) og (S)-3-(4-azido-fenyl)-2-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre (200 mg, 0,65 mg) i H2O:dioksan (5:1) ble varmet opp til 100 °C i et forseglet rør over natten. Etter ferdig reaksjon ble 3N HCl (5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50 °C. Fjerning av oppløsningsmidlet ga råproduktet som ble oppløst i MeOH og renset ved preparativ HPLC for å gi 45 mg ønsket produkt (utbytte: 29 %).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3(m, 1H), 6,9(d, 2H), 7,0(d, 2H), 7,2(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,4-7,55 (m, 6H), 8,0(s, 1H).
6.52 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofen-2-karboksamido)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)fenyl)propansyre og (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofen-2-karboksamido)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)fenyl)propansyre
En blanding av tiofen-2-karboksylsyre (4-etyl-fenyl) amid (117 mg, 0,49 mmol) og (S)-3-(4-azido-fenyl)-2-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre (150 mg, 0,49 mg) i 5 ml H2O:dioksan (5:1) ble varmet opp til 100 °C i et forseglet rør over natten. Etter ferdig reaksjon ble 3N HCl (5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i
2 timer ved 50 °C. Fjerning av oppløsningsmidlet ga råproduktet som ble oppløst i MeOH og renset ved preparativ HPLC. I henhold til LCMS (retensjonstid) og NMR ble to regioisomerer oppnådd (totalt utbytte: 70 mg, 66 %). Hovedproduktet er (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofen-2-karboksamido)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)fenyl)propansyre.
NMR: <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,3(m, 1H), 7,15(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,6(m, 4H), 7,0(m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0(s, 1H). Det mindre produktet er (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofen-2-karboksamido)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)fenyl)propansyre. <1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 4,35(m, 1H), 7,2(m, 1H), 7,3(d, 2H), 7,5-7,6(m, 4H), 7,75(m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,05(s, 1H).
6.53 Syntese av (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(fenyletynyl)pyrimidin-4-yl)fenyl)propansyre
2-amino 4,6-diklor pyrimidin (0,180 g, 1,1 mmol), trimetyl-fenyletynyl-stannan (0,264 g, 1 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) og blandingen ble omrørt ved
65 °C i 12 timer. LCMS antydet ferdig reaksjon. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble direkte benyttet i det følgende trinnet.
Det urene intermediatet (0,42 g), L-p-bor-fenylalanin (0,210 g, 1 mmol), natriumkarbonat (0,210 g, 2 mmol) og diklorbis (trifenylfosfin)-palladium(II) (25 mg, 0,036 mmol) ble oppløst i en blanding av MeCN (3 ml) og H2O (3 ml) i en 10 ml mikrobølgevial. Vialen ble forseglet og omrørt i mikrobølgereaktoren ved 150 °C i 6 min. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved preparativ HPLC ved bruk av MeOH:H2O:TFA som oppløsningsmiddelsystemet for å gi (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-fenyletynyl-pyrimidin-4-yl(-fenyl]-propionsyre som et TFA salt.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,20-3,42 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 6H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
6.54 Ytterligere forbindelser
Ytterligere forbindelser fremstilt ved bruk av kjente metoder og/eller som beskrevet her er oppsummert nedenfor, forbindelsen ifølge krav 1 er visst:
6.55 In vitro inhiberingsanalyser
Human TPH1, TPH2, tyrosinhydroksylase (TH) og fenylalaninhydroksylase (PH) ble alle generert ved bruk av gener som hadde de følgende respektive aksess-numre: X52836, AY098914, X05290 og U49897.
Den fullengdekodende sekvens av human TPH1 ble klonet inn i den bakterielle ekspresjonsvektor pET24 (Novagen, Madison, WI, USA). En enkel koloni av BL21(DE3) celler som huset ekspresjonsvektoren ble inokulert i 50 ml L buljong (LB)-kanamycinmedium og dyrket ved 37 °C over natten under risting. Halve kulturen (25 ml) ble deretter overført til 3 l medium inneholdende 1,5 % gjærekstrakt,
2 % Bacto Peptone, 0,1 mM tryptofan, 0,1 mM jern II ammoniumsulfat og 50 mM fosfatbuffer (pH 7,0) og dyrket til OD600 = 6 ved 37 °C med oksygen supplert ved 40 %, pH-verdien ble holdt ved 7,0 og glukose ble tilsatt. Ekspresjon av TPH1 ble indusert med 15 % D-laktose over en periode på 10 timer ved 25 °C. Cellene ble sentrifugert ned og vasket en gang med fosfatbufret saltoppløsning (PBS).
TPH1 ble renset ved affinitetskromatografi basert på sin binding til pterin. Cellepelleten ble resuspendert i en lyseringsbuffer (100 ml/20 g) inneholdende 50 mM Tris-Cl, pH-verdi 7,6, 0,5 M NaCl, 0,1 % Tween-20, 2 mM EDTA, 5 mM DTT, proteaseinhibitorblanding (Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA) og 1 mM fenylmetansulfonylfluorid (PMSF), og cellene ble lysert med en mikrofluidisør. Lysatet ble sentrifugert og supernatanten ble lastet på en pterin-koblet sefarose 4B kolonne som var ekvilibrert med en buffer inneholdende 50 mM Tris, pH-verdi 8,0,
2 M NaCl, 0,1 % Tween-20, 0,5 mM EDTA og 2 mM DTT. Kolonnen ble vasket med 50 ml av denne buffer og TPH1 ble eludert med en buffer inneholdende 30 mM NaHCO3, pH-verdi 10,5, 0,5 M NaCl, 0,1 % Tween-20, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT og 10 % glycerol. Eluert enzym ble umiddelbart nøytralisert med 200 mM KH2PO4,
pH-verdi 7,0, 0,5 M NaCl, 20 mM DTT, 0,5 mM EDTA og 10 % glycerol og lagret ved -80 °C.
Humantryptofanhydroksylasetype II (TPH2), tyrosinhydroksylase (TH) og fenylalaninhydroksylase (PAH) ble uttrykkt og renset i det vesentlige på samme måte, bortsett fra at cellene ble supplementert med tyrosin for TH og fenylalanin for PAH under veksten.
TPH1- og TPH2 aktiviteten ble målt i en reaksjonsblanding inneholdende
50 mM 4-morfolinpropansulfonsyre (MOPS), pH-verdi 7,0, 60 µM tryptofan,
100 mM ammoniumsulfat, 100 µM jern II ammoniumsulfat, 0,5 mM tris(2-karboksyetyl)fosfin (TCEP), 0,3 mM 6-metyltetrahydropterin, 0,05 mg/ml katalase og 0,9 mM DTT. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av TPH1 til en sluttkonsentrasjon på 7,5 nM. Initialhastigheten for reaksjonene ble bestemt ved å følge forandringen av fluorescens ved 360 nm (eksitasjonsbølgelengde = 300 nm). TPH1- og TPH2 inhiberingen ble bestemt ved å måle aktiviteten ved forskjellige forbindelses-konsentrasjoner og potensen for en gitt forbindelse ble beregnet ved bruk av likningen:
der ν er initialhastigheten ved en gitt forbindelseskonsentrasjon C, ν 0 er ν når C = 0, b er bakgrunnssignalet og D er Hill hellingen som omtrent er lik 1 og Ic50 er den konsentrasjon av forbindelsen som inhiberer halvparten av den maksimale enzymaktivitet.
Human TH- og PAH aktiviteter ble bestemt ved å måle mengden av <3>H2O generert ved bruk av L-[3,4-<3>H]-tyrosin, henholdsvis L-[4-<3>H]-fenylalanin. 100 nM av enzymet ble først inkubert med sitt substrat ved 0,1 nM i ca. 10 minutter og så tilsatt til en reaksjonsblanding inneholdende 50 mM MOPS, pH-verdi 7,2, 100 mM ammonium-sulfat, 0,05 % Tween-20, 1,5 mM TCEP, 100 µM jern II ammoniumsulfat,
0,1 mM tyrosin eller fenylalanin, 0,2 mM 6-metyltetrahydropterin, 0,05 mg/ml katalase og 2 mM DTT. Reaksjonen ble tillatt å forløpe i 10-15 minutter og stanset ved tilsetningen av 2M HCl. Blandingene ble deretter filtrert gjennom aktivert trekull og radioaktiviteten i filtratet ble bestemt ved scintillasjonstelling. Aktiviteter for forbindelsene på TH- og PAH ble bestemt ved bruk av denne analysen og beregnet på samme måte som på TPH1 og TPH2.
6.56. Cellebaserte inhiberingsanalyser
To typer cellelinjer ble benyttet for screening: RBL2H3 er en rottemastocytomcellelinje som inneholder TPH1 og lager 5-hydroksytrypotamin (5HT) spontant; BON er en humankarsinoidcellelinje som inneholder TPH1 og lager 5-hydroksytryptofan (5HTP). CBA'ene ble gjennomført i et 96-brønners plateformat. Den mobile fasen som ble benyttet i HPLC inneholdt 97 % 100 mM natriumacetat, pH-verdi 3,5 og
3 % acetonitril. En Waters C18 kolonne (4,6 mm x 50 mm) ble benyttet med Waters HPLC (modell 2795). Et multikanalfluormeter (modell 2475) ble benyttet for å følge den gjennomløpende strøm ved innstilling ved 280 nm som eksitasjonsbølgelengde og 360 nm som emisjonsbølgelengde.
RBL CBA: Celler ble dyrket i fullstendig medium (inneholdende 5 % bovin-serum) i 3-4 timer for å tillate cellene festing til platebrønner (7K celler/brønn). Forbindelser ble deretter satt til hver brønn i konsentrasjonsområdet 0,016 μM til
11,36 µM. Kontrollene var celler i fullstendig medium uten noen forbindelse til stede. Cellene ble høstet etter 3 dagers inkubering ved 37 °C. Celler var > 95 % konfluente uten forbindelse til stede. Mediet ble fjernet fra platen og cellene lysert med et likt volum 0,1 N NaOH. En stor andel av cellelysatet ble behandlet med blanding med likt volum 1M TCA og så filtrert gjennom glassfiber. Filtratene ble lastet på reversfase HPLC for analysering av 5HT konsentrasjoner. En liten andel av cellelysatet ble også tatt for å måle proteinkonsentrasjonen av cellene som reflekterer cytotoksisiteten for forbindelsene ved den benyttede konsentrasjonen. Proteinkonsentrasjonen ble målt ved å benytte BCA metoden.
Gjennomsnittet av 5HT nivåene i cellene uten forbindelse behandlet ble benyttet som maksimalverdien i IC50 avledningen i henhold til likningen ovenfor. Minimumsverdien for 5HT er enten satt til 0 eller fra celler som er behandlet med den høyeste konsentrasjon av en forbindelse hvis en forbindelse ikke er cytotoksisk ved den konsentrasjonen.
BON CBA: Celler ble dyrket i likt volum DMEM og F12K med 5 % bovin-serum i 3-4 timer (20K celle/brønn) og forbindelse ble satt til ved konsentrasjons-området på 0,07 μM til 50 μM. Cellene ble inkubert ved 37 °C over natten. 50 µM av kultursupernatanten ble deretter tatt for 5HTP måling. Supernatanten ble blandet med likt volum 1M TCA og deretter filtrert gjennom glassfiber. Filtratet ble lastet på reversfase HPLC for 5HTP konsentrasjonsmåling. Cellelevedyktigheten ble målt ved behandling av de gjenværende celler med "Promega Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay". Forbindelsespotensen ble deretter beregnet på samme måte som ved RBL CBA.
6.57 In vivo effekter
In vivo effektene for en potent TPH1-inhibitor ifølge beskrivelsen ble evaluert i flere studier ved å bestemme forandringen av 5-HT nivåer i innvollene og hjerner hos mus etter oral administrering av forbindelsen.
Forbindelsen ble formulert i forskjellige vehikler for å gi enten en suspensjon eller en oppløsning. Generelt ble 14 uker C57 albinomus dosert en gang daglig ved oral fôring ved 5 ml/kg i fire på hverandre følgende dager. Fem timer etter den siste dosen ble dyrene hurtig avlivet. Forskjellige områder av fordøyelseskanalen og hele hjernen ble tatt ut og frosset umiddelbart. 5-HT ble ekstrahert fra vevene og målt ved HPLC. Blodprøver ble tatt for eksponeringsanalyse.
Den potente TPH1-inhibitor ble funnet å redusere 5-HT nivåene både i tynn- og tykktarmen, men ikke i hjernen. I en studie ble forbindelsen formulert i H2O og administrert til mus ved fire forskjellige dosenivåer: 15, 50, 150 og 500 mg/kg, en gang daglig ved oral fôring. Som vist i figur 1 forårsaket forbindelsen signifikant reduksjon av 5-HT i jejunum og ileum på en doseavhengig måte. I kolon ble statistisk signifikant reduksjon av 5-HT sett ved 50, 150 og 500 mg/kg per dag dosenivåer. Ingen signifikant forandring av 5-HT nivåene ble observert i hjernen ved noen av dosenivåene.

Claims (3)

  1. Patentkravene 1. En forbindelse som har formelen:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  2. 2. En farmasøytisk formulering som omfatter forbindelsen ifølge krav 1 og en eksipiens.
  3. 3. En doseringsform egnet for oral administrering til en pasient, som omfatter forbindelsen ifølge krav 1.
NO20083324A 2005-12-29 2008-07-28 Multisykliske aminosyrederivater og fremgangsmåter for deres anvendelse NO344848B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75495505P 2005-12-29 2005-12-29
PCT/US2006/047579 WO2007089335A2 (en) 2005-12-29 2006-12-12 Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083324L NO20083324L (no) 2008-08-13
NO344848B1 true NO344848B1 (no) 2020-05-25

Family

ID=38327831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083324A NO344848B1 (no) 2005-12-29 2008-07-28 Multisykliske aminosyrederivater og fremgangsmåter for deres anvendelse

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7723345B2 (no)
EP (2) EP1984344B1 (no)
JP (1) JP5483883B2 (no)
KR (1) KR101360621B1 (no)
CN (2) CN101351451B (no)
AU (1) AU2006337137B2 (no)
BR (1) BRPI0620756B1 (no)
CA (1) CA2635531C (no)
DK (1) DK1984344T3 (no)
EA (1) EA019879B1 (no)
EC (1) ECSP088590A (no)
ES (2) ES2684821T3 (no)
HK (1) HK1124841A1 (no)
IL (1) IL191998A (no)
NO (1) NO344848B1 (no)
NZ (1) NZ568946A (no)
PL (1) PL1984344T3 (no)
PT (1) PT1984344E (no)
UA (1) UA96936C2 (no)
WO (1) WO2007089335A2 (no)
ZA (1) ZA200805192B (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
WO2005007658A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CN101163478B (zh) * 2005-01-25 2013-11-27 幸讬制药公司 用于炎症及免疫相关用途之化合物
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US7855291B2 (en) * 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
ES2684821T3 (es) * 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
WO2008058341A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
GB0705400D0 (en) * 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
BRPI0813212A2 (pt) * 2007-06-26 2014-12-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Métodos de tratamento de doenças e distúrbios mediados por serotonina
EP2170335A1 (en) * 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
BRPI0814105A2 (pt) * 2007-07-11 2015-02-03 Lexicon Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de hipertensão pulmonar e doenças e distúrbios relacionados
BRPI0813835A2 (pt) * 2007-07-26 2017-06-06 Lexicon Pharmaceuticals Inc métodos de afetar o trânsito gastrointestinal e esvaziamento gástrico, e compostos úteis a esse respeito
EP2529740A1 (en) * 2007-08-24 2012-12-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 4-Phenyl-6(2,2,2-Trifluoro-1-Phenylethoxy) Pyrimidine-based compounds.
WO2009045900A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating or preventing diseases associated with low bone mass
TWI439457B (zh) * 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use
KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2010-10-28 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｍｐｋ 조절자
CN102083454A (zh) 2008-03-31 2011-06-01 纽约市哥伦比亚大学托管会 诊断、预防和治疗骨量疾病的方法
WO2010011864A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 The Scripps Research Institute Alpha-helix mimetic with functionalized pyridazine
GB0817208D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
CA2739263A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors and methods of their use
BRPI0823136A2 (pt) * 2008-10-24 2015-06-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Processo para a preparação de fenilalaninas substituídas
WO2010062829A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis
WO2010065333A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
US8815883B2 (en) * 2009-11-02 2014-08-26 The Trustees Of Columbia Unviersity In The City Of New York Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
CN102711749A (zh) 2009-11-05 2012-10-03 莱西肯医药有限公司 用于癌症治疗的色氨酸羟化酶抑制剂
EP2501684A2 (en) 2009-11-19 2012-09-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
JP2013511544A (ja) * 2009-11-23 2013-04-04 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 過敏性腸症候群を治療するための方法及びアッセイ
US20120077831A1 (en) * 2009-11-23 2012-03-29 Philip Manton Brown Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
US20130137635A1 (en) 2010-02-10 2013-05-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
TW201245183A (en) * 2010-11-05 2012-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid
GB201203793D0 (en) * 2012-03-05 2012-04-18 Ge Healthcare Ltd Imaging neural activity
US20130303763A1 (en) 2012-03-30 2013-11-14 Michael D. Gershon Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
AR098436A1 (es) * 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
ES2650921T3 (es) * 2013-11-19 2018-01-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de imidazol como inhibidores de hidroxilasa de triptófano
WO2015089137A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
JPWO2015163435A1 (ja) 2014-04-24 2017-04-20 田辺三菱製薬株式会社 新規２−アミノ−ピリジン及び２−アミノ−ピリミジン誘導体及びその医薬用途
US10308648B2 (en) * 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2970578C (en) 2014-12-17 2024-01-02 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2016109501A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
JP2016204314A (ja) * 2015-04-23 2016-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
MA42034A (fr) * 2015-05-04 2018-03-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composés pipéridiniques tricycliques
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
EP3674303B1 (en) * 2017-08-24 2022-07-20 Gwangju Institute of Science and Technology Novel tryptophan hydroxylase inhibitor and pharmaceutical composition including same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005112906A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Duke University Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH471146A (de) 1966-03-16 1969-04-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten
US4866181A (en) * 1986-08-29 1989-09-12 Aldrich-Boranes, Inc. Process for producing optically active alcohols
US4916074A (en) * 1986-10-30 1990-04-10 Chisso Corporation Process for producing optically active compounds
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
EP0504541B1 (en) * 1991-03-21 1998-07-22 Solutia Europe N.V./S.A. Improved catalytic process for selective alkylation of aromatic hydrocarbons
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
HUT74690A (en) 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
GB9518553D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New urea derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US7378506B2 (en) 1997-07-21 2008-05-27 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
JP4180790B2 (ja) 1997-08-20 2008-11-12 協和メデックス株式会社 新規物質２−アミノ−３−［２−（α−マンノピラノシル）インドール−３−イル］プロピオン酸およびその製造方法並びにその新規物質を用いた生体機能の検査方法
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6114326A (en) * 1998-03-27 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome
US6423727B1 (en) * 1998-04-23 2002-07-23 Novartis Ag Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
WO2000019994A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands
JP2000204085A (ja) 1998-11-13 2000-07-25 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾ―ルカルボン酸誘導体および病害防除剤
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
ES2249059T3 (es) * 1998-12-16 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.
WO2001054486A1 (en) 2000-01-26 2001-08-02 Kansas State University Research Foundation Preparation and use of polymers crosslinked with tyrosine-containing peptides
HUP0200155A3 (en) 1999-02-18 2005-04-28 Hoffmann La Roche Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2368049A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Integrin receptor ligands
US7045532B2 (en) * 1999-04-30 2006-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. ACE-2 modulating compounds and methods of use thereof
CA2393195C (en) 1999-06-01 2007-02-20 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
EP1214292B1 (en) * 1999-09-24 2007-06-13 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
CA2386457A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Basf Aktiengesellschaft Inhibitors of the endothelin signalling pathway and .alpha.v.beta.3 integrin receptor antagonists for combination therapy
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
EP1223921A2 (en) * 1999-10-27 2002-07-24 Sunol Molecular Corporation Tissue factor antagonists and methods of use thereof
JP4788939B2 (ja) * 1999-11-18 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
KR20020067050A (ko) * 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
FR2804427B1 (fr) * 2000-01-27 2002-09-06 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de cetones alpha-halogenees
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
DK1296705T3 (da) 2000-06-28 2012-09-17 Prana Biotechnology Ltd Beta-amyloid-oligomerer til anvendelse til behandling, lindring eller forebyggelse af Alzheimers sygdom
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7015216B2 (en) * 2000-07-21 2006-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
WO2002008206A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors
BRPI0113331B8 (pt) * 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
DE10042655A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
MY129000A (en) * 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US7176199B2 (en) * 2001-03-19 2007-02-13 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same
JP2004529918A (ja) 2001-04-09 2004-09-30 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物
AU2002303879B2 (en) * 2001-05-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Novel human hydroxylases and polynucleotides encoding the same
AU2002312230A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US6951840B2 (en) 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US20030171368A1 (en) 2002-02-06 2003-09-11 Werner Seitz Pyrimidinonesulfamoylureas`
JP4470219B2 (ja) 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
AU2003224030B2 (en) * 2002-04-03 2007-11-01 Novartis Ag 5-substituted 1,1-dioxo-`1,2,5!thiazolidine-3-one derivatives as PTPase 1B inhibitors
JPWO2003089410A1 (ja) 2002-04-19 2005-08-25 協和醗酵工業株式会社 フェニルアラニン誘導体
WO2003104200A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Glaxo Group Limited N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0213122D0 (en) 2002-06-07 2002-07-17 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10226921A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
DE10234422A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US20050260126A1 (en) * 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
US7713551B2 (en) 2002-09-11 2010-05-11 Elan Pharma International Ltd. Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions
US7125870B2 (en) 2002-11-06 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
PL378238A1 (pl) 2002-11-19 2006-03-20 Galderma Research & Development, S.N.C. Związki biaromatyczne, które aktywują receptory typu PPAR<$Egamma>, oraz ich zastosowanie w kompozycjach kosmetycznych albo farmaceutycznych
AU2003301226A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
ITMI20022738A1 (it) 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
ATE412657T1 (de) 2002-12-24 2008-11-15 Astrazeneca Ab Therapeutische quinazolin-derivate
WO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US20050234066A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
US20050187266A1 (en) * 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
AU2004232392A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (Purin-6-yl) amino acid and production method thereof
CN102584813B (zh) * 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
EP1638964B1 (en) * 2003-06-20 2011-07-27 Galderma Research & Development Novel compounds that modulate ppar-gamma type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
US20050042177A1 (en) 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JP2008502583A (ja) * 2003-10-01 2008-01-31 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗細菌性アミド大員環
US7141596B2 (en) * 2003-10-08 2006-11-28 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
JP2007509996A (ja) * 2003-11-05 2007-04-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒ活性化剤としてのヘテロアリール誘導体
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
KR101194176B1 (ko) * 2003-12-22 2012-10-24 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
NZ548513A (en) * 2004-01-14 2010-05-28 Univ Ohio Methods of producing peptides/proteins in plants and peptides/proteins produced thereby
JP2007126358A (ja) 2004-01-20 2007-05-24 Fujiyakuhin Co Ltd フェニルアラニン誘導体
WO2005076972A2 (en) 2004-02-05 2005-08-25 The Ohio State University Research Foundation Chimeric vegf peptides
CA2555594A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
EP1778214A4 (en) * 2004-07-27 2010-04-14 Glaxosmithkline Llc NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE
CA2578075A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2684821T3 (es) * 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
EP2170335A1 (en) * 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
BRPI0814105A2 (pt) * 2007-07-11 2015-02-03 Lexicon Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de hipertensão pulmonar e doenças e distúrbios relacionados
TWI439457B (zh) * 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005112906A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Duke University Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101351451A (zh) 2009-01-21
JP5483883B2 (ja) 2014-05-07
ECSP088590A (es) 2008-11-27
CN101351451B (zh) 2013-02-20
ZA200805192B (en) 2009-11-25
IL191998A (en) 2015-01-29
US20120157484A1 (en) 2012-06-21
EA019879B1 (ru) 2014-07-30
NZ568946A (en) 2010-07-30
WO2007089335A2 (en) 2007-08-09
IL191998A0 (en) 2009-02-11
EP2386547A1 (en) 2011-11-16
KR20080081159A (ko) 2008-09-08
HK1124841A1 (en) 2009-07-24
US7723345B2 (en) 2010-05-25
CN103265495B (zh) 2016-11-16
CN103265495A (zh) 2013-08-28
ES2395392T3 (es) 2013-02-12
BRPI0620756B1 (pt) 2021-06-01
UA96936C2 (uk) 2011-12-26
US20100280054A1 (en) 2010-11-04
EP2386547B1 (en) 2018-06-20
AU2006337137B2 (en) 2012-06-14
CA2635531C (en) 2014-06-17
ES2684821T3 (es) 2018-10-04
PL1984344T3 (pl) 2013-03-29
US20070191370A1 (en) 2007-08-16
BRPI0620756A2 (pt) 2011-11-22
JP2009522265A (ja) 2009-06-11
PT1984344E (pt) 2012-12-21
EA200870127A1 (ru) 2009-02-27
AU2006337137A1 (en) 2007-08-09
CA2635531A1 (en) 2007-08-09
EP1984344B1 (en) 2012-09-26
US8629156B2 (en) 2014-01-14
KR101360621B1 (ko) 2014-02-07
EP1984344A2 (en) 2008-10-29
US8063057B2 (en) 2011-11-22
WO2007089335A3 (en) 2007-10-11
NO20083324L (no) 2008-08-13
DK1984344T3 (da) 2013-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO344848B1 (no) Multisykliske aminosyrederivater og fremgangsmåter for deres anvendelse
US20090005381A1 (en) Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
US8093291B2 (en) Methods of using and compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
US20100317664A1 (en) Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein
US20090054308A1 (en) Methods and Compositions for Treating Pulmonary Hypertension and Related Diseases and Disorders
WO2011100285A1 (en) Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
WO2010062829A1 (en) Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis
MX2008008483A (en) Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TERSERA THERAPEUTICS LLC, US