JP2016204314A - 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】化合物、及びそれを用いた４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】一般式（７）の化合物（Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基等を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基等を表し、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表すか、又は互いに結合して環を形成していてもよく、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する）。
【化１】

【選択図】なし

Description

本発明は、化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。

ホウ素中性子捕捉療法（Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＢＮＣＴ）は、がん細胞に集積した特定のホウ素化合物に中性子を照射し、核分裂によって生じるα線とリチウム粒子とによってがん細胞を破壊する方法である。

ＢＮＣＴの効果を上げるには、がん細胞に集積する特定のホウ素化合物の集積量を正確に確認する必要がある。このため、陽電子断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）を用いて特定のホウ素化合物ががん細胞に集積する集積量を確認する。

ところで、ＢＮＣＴ及びＰＥＴで用いる特定のホウ素化合物として、４−ボロノフェニルアラニン（「ＢＰＡ」ともいう）誘導体を^１８Ｆで標識したフルオロボロノフェニルアラニン（「^１８Ｆ−ＦＢＰＡ」ともいう）誘導体を用いることが一般的である。

^１８Ｆ−ＦＢＰＡの合成方法としては、例えば、非特許文献１には、ＢＰＡを^１８Ｆ_２ガスと反応させて^１８Ｆ−ＦＢＰＡを得る方法が記載されている。また、例えば、特許文献１には、ＢＰＡ誘導体を^１８Ｆのフッ化物イオンで求核置換反応させて^１８Ｆ−ＦＢＰＡを得る方法が記載されている。

国際公開第２０１４／０６１５０８号

Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９９１；４２，３２５−３２８．

しかしながら、非特許文献１の方法では、^１８Ｆ−ＦＢＰＡの大量合成が困難であり、１回の合成で数名分の量しか合成できないという問題がある。また、特許文献１の方法は、^１８Ｆ−ＦＢＰＡを合成するまでの反応工程数が多く、操作が煩雑であるという問題がある。

本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の大量合成を可能とする、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らの鋭意研究の結果、新規中間体を介する新規反応経路により４−ボロノフェニルアラニン誘導体の大量合成が可能となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は下記［１］〜［１０］を提供する。
［１］ 下記一般式（７）：
の化合物（一般式（７）中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表し、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表すか、又は互いに結合して環を形成していてもよく、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する）。
［２］ 一般式（７）が、下記一般式（７ａ）：
である（一般式（７ａ）中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、一般式（７）のものと同じでよく、Ｒ^２ａは、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す）、［１］に記載の化合物。
［３］ Ｘは、^１８Ｆである、［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ^４及びＲ^５は、互いに結合して環を形成している、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］ ［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物を脱保護して、下記一般式（８）：
の４−ボロノフェニルアラニン誘導体（一般式（８）中、Ｘはハロゲン原子を表す）を得る工程を含む、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
［６］ 脱保護は、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物を酸で処理することにより行われる、［５］に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
［７］ 一般式（６）：
の化合物（一般式（６）中、Ｘ及びＹは、それぞれ異なるハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表し、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する）をホウ素化し、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物を得る工程をさらに含む、［５］又は［６］に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
［８］ 一般式（６）が、下記一般式（６ａ）：
である（一般式（６ａ）中、Ｘ、Ｙ、及びＲ^１は、一般式（６）のものと同じであり、Ｒ^２ａは、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す）、［７］に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
［９］ ホウ素化は、一般式（６）の化合物をピナコールボラン又はピナコールボラン誘導体と反応させることにより行われる、［７］又は［８］に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
［１０］ Ｘは、^１８Ｆである、［５］〜［９］のいずれかに記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。

本発明によれば、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の大量合成を可能とする、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の中間体となり得る化合物、及びそれを用いた４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法を提供することが可能となる。

図１は、化合物７のＨＰＬＣチャートである。

以下に、本発明の化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法について詳細に説明する。

本明細書において、「Ｃ_ｐ〜Ｃ_ｑ」（ｐ及びｑは正の整数であり、ｐ＜ｑを満たす。）という用語は、この用語の直後に記載された有機基の炭素原子数がｐ〜ｑであることを表す。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル基」という表現は、炭素原子数１〜１２のアルキル基を示し、「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルエステル」という表現は、炭素原子数１〜１２のアルキル基とのエステルを示す。

本明細書において、「置換基を有していてもよい」という表現は、無置換、若しくは置換基を１〜５個（好ましくは１、２若しくは３個）有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。許容される置換基としては、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル基）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ_２等が挙げられる。

［４−ボロノフェニルアラニン誘導体の中間体となり得る化合物］
４−ボロノフェニルアラニン誘導体の中間体となり得る化合物は、下記一般式（７）の化合物である。
一般式（７）中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表し、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表すか、又は互いに結合して環を形成していてもよく、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する。

Ｘは、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子は、非放射性同位体であっても放射性同位体であってもよいが、放射性同位体が好ましい。Ｘは、フッ素原子が好ましく、フッ素原子の放射性同位体がより好ましく、^１８Ｆが特に好ましい。

Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表す。

置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６のアルキル基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基であってもよく、環状のアルキル基は、単環、多環のいずれであってもよい。炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基は、置換基を有していてもよい炭素原子数６〜８のアリール基が好ましい。アリール基は、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などが挙げられる。

Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す。

置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基は、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜７のアルキルカルボニル基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜５のアルキルカルボニル基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、カプロイル基等が挙げられる。

置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基は、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜９のアリールカルボニル基が好ましい。置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。

ｎが１であるとき、Ｒ^２及びＲ^３は、窒素原子と単結合で結合する。この場合、Ｒ^２は、上述したような、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基を表す。

一方、ｎが０であるとき、Ｒ^３は存在せず、Ｒ^２は、窒素原子と二重結合で結合する。この場合、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す。

置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６のアルキリデン基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜４のアルキリデン基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基としては、例えば、メチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基等が挙げられる。

置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基は、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜２０のアリールアルキリデン基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１５のアリールアルキリデン基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基としては、例えば、ベンジリデン基、フェニルエチリデン基、フェニルプロピリデン基、フェニルイソプロピリデン基、フェニルｔｅｒｔ−ブチリデン基、ジフェニルメチリデン基等が挙げられ、ジフェニルメチリデン基が好ましい。

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表すか、又は互いに結合して環を形成していてもよい。

置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基は、Ｒ^１が表す炭素原子数１〜１０のアルキル基と同義であり、好ましい範囲も同様である。

Ｒ^４及びＲ^５は、互いに結合して環を形成していてもよく、環構造は、スピロ環や縮合環も含む。この場合、Ｒ^４及びＲ^５は、ピナコール環を形成する基（１，１，２，２−テトラメチルエチレン基）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール環を形成する基（２，２−ジメチルプロピレン基）、２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロピレン基等であることが好ましく、ピナコール環を形成する基がより好ましい。

ｎは０又は１を表し、０が好ましい。

一般式（７）の化合物は、ラセミ体であっても、又はＳ体（ＤＬ表示法ではＬ体）若しくはＲ体（ＤＬ表示法ではＤ体）であってもよいが、下記一般式（７’）の化合物のようにＳ体であることが好ましい。なお、後述する一般式（７ａ）の化合物についても同様である。
一般式（７’）中の符号は、一般式（７）中の符号とのものと同じであり、好ましい範囲も同様である。

一般式（７）の化合物は、下記一般式（７ａ）であることが好ましい。
一般式（７ａ）中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、一般式（７）のものと同じでよく、Ｒ^２ａは、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す。

Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、一般式（７）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。

Ｒ^２ａが表す置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基は、一般式（７）のＲ^２が表す置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基と同義であり、好ましい範囲も同様である。

一般式（７）の化合物の具体例としては、例えば、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルアラニン等が挙げられるが、これに限定されない。

［４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法］
以下、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法について説明する。
本発明の製造方法における各工程において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不要物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水、及び水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて公知の方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は、精製することなく次の反応に提供することも可能である。

本発明は、一般式（７）の化合物を脱保護することにより、下記一般式（８）の４−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程を含むことを特徴とする。この工程を行うことにより、３〜５個の保護基を一度で効率的に脱離することが可能となる（以下、この工程をＧ工程ともいう）。
一般式（８）中、Ｘはハロゲン原子を表す。

Ｘは、一般式（７）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。

脱保護は、一般式（７）のＲ^１〜Ｒ^５の種類に応じた公知の種々の方法により行うことができ、特に限定されないが、一般式（７）の化合物を酸又は塩基により処理することが好ましく、酸により処理することがより好ましい。
脱保護に用いる酸としては、例えば、ハロゲン化水素、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、スルホン酸、クロム酸等が挙げられ、ハロゲン化水素が好ましい。ハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられ、臭化水素が好ましい。ハロゲン化水素酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸が挙げられ、臭化水素酸が好ましい。

溶媒を使用する場合、使用する溶媒としては、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、メタノール、エタノール等が挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。

反応温度は、１００〜２５０℃が好ましく、１２０〜２３０℃がより好ましく、１３０〜２００℃がさらに好ましい。
反応時間は、１〜６０分が好ましく、５〜３０分がより好ましく、１０〜２０分がさらに好ましい。

この工程の好適な一実施形態は、一般式（７’）の化合物を脱保護することにより下記一般式（８’）のＳ体（ＤＬ表示法ではＬ体）の４−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程である。
一般式（８’）中の符号は、一般式（８）中の符号のものと同じであり、好ましい範囲も同様である。

また、本発明は、下記一般式（６）の化合物をホウ素化し、一般式（７）の化合物を得る工程をさらに含むことが好ましい（以下、この工程をＦ工程ともいう）。この工程は、先にハロゲン原子Ｘを反応させたフェニル基に、保護されたホウ素原子を反応させる工程である。ハロゲン原子は、保護されたホウ素原子と反応することが知られている（例えば、米国特許８，１１４，３８１号１７〜１８カラム参照）。したがって、この工程を含むことで、フッ素原子等のハロゲン原子（ハロゲン化物イオン）が保護されたホウ素原子と反応することを防止することができ、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の大量合成が可能となる。なお、特許文献１の方法では、^１８Ｆのフッ化物イオンを求核置換反応させる際に^１８Ｆのフッ化物イオンが保護されたホウ素原子と反応し得るため、^１８Ｆ−ＦＢＰＡを合成できない可能性があると考えられる。
一般式（６）中、Ｘ及びＹは、それぞれ異なるハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表し、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する。

Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは、一般式（７）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。

Ｙは、Ｘと異なるハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、臭素原子が好ましい。

一般式（６）は、ラセミ体であっても、又はＳ体（ＤＬ表示法ではＬ体）若しくはＲ体（ＤＬ表示法ではＤ体）であってもよいが、下記一般式（６’）の化合物のようにＳ体であることが好ましい。一般式（６’）の化合物は、例えばキラル触媒等を用いて一般式（６’）の化合物を選択的に合成することができる。あるいは、一般式（６’）の化合物は、公知の精製法を用いてラセミ体から精製されてもよい。なお、後述する一般式（６ａ）の化合物についても同様である。キラル触媒等の詳細は後述する。
一般式（６’）中の符号は、一般式（６）中の符号のものと同じであり、好ましい範囲も同様である。

一般式（６）の化合物は、下記一般式（６ａ）であることが好ましい。
一般式（６ａ）中、Ｘ、Ｙ、及びＲ^１は、一般式（６）のものと同じであり、Ｒ^２ａは、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す。

Ｘ、Ｙ、及びＲ^１は、一般式（６）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。

Ｒ^２ａが表す置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基は、一般式（７）のＲ^２が表す置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基と同義であり、好ましい範囲も同様である。

ホウ素化は、一般式（６）のＹの種類に応じた公知の種々の方法により行うことができ、特に限定されないが、ホウ素化は、一般式（６）の化合物をピナコールボラン又はピナコールボラン誘導体と反応させることにより行われることが好ましく、下記一般式（ａ）及び／又は（ｂ）の化合物と反応させることにより行われることがより好ましい。
一般式中、Ｒ^４及びＲ^５は、一般式（７）のものと同じでよく、Ｒ^４ａ及びＲ^５ａは、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表すか、又は互いに結合して環を形成していてもよい。

上記一般式中、Ｒ^４及びＲ^５は、一般式（７）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。Ｒ^４ａ及びＲ^５ａは、一般式（７）中のＲ^４及びＲ^５と同義であり、好ましい範囲も同様である。

ホウ素化の詳細は、触媒、リガンド（配位子）、及び塩基の存在下、一般式（６）の化合物をピナコールボラン又はピナコールボラン誘導体等と反応させる。

ピナコールボラン誘導体としては、例えば、ビスピナコロトジボラン等が挙げられる。
触媒としては、例えば、鈴木−宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ））、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ジｔ−ブチルホスフィン（ａｍｐｈｏｓ）、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルフォスフィノ）フェロセン（ｄｔｂｐｆ）等が挙げられ、Ｐｄ（ｄｂａ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）が好ましい。

リガンドとしては、例えば、鈴木−宮浦カップリング反応で一般的に使用されるリン系配位子、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリｉｓｏ−プロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノビフェニル、３，５−ジメトキシ−２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリｉｓｏ−プロピルビフェニル、３，５−ジメトキシ−２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリｉｓｏ−プロピルビフェニル等が挙げられ、トリシクロヘキシルホスフィンが好ましい。リガンドは、必要に応じて省略してもよい。

塩基としては、例えば、酢酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、酢酸カリウムが好ましい。

溶媒は、トルエン、１，４−ジオキサン等が好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。

反応温度は、室温（２５℃）〜１５０℃が好ましく、７０〜１２０℃がより好ましい。反応時間は、１分〜２４時間が好ましく、１０分〜１８時間がより好ましい。

この工程の好適な一実施形態は、一般式（６’）の化合物をホウ素化し一般式（７’）の化合物を得る工程である。

４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法の好適な一実施形態は、下記の合成スキームにより４−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る。Ｆ工程及びＧ工程は、先述のとおりである。
一般式（１）〜（５）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＸと異なるハロゲン原子を表す。

一般式（１）〜（５）中、Ｘは、一般式（７）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。一般式（１）〜（５）中、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、Ｘと異なるハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、臭素原子が好ましい。

各工程は、例えば、ＪＦＥエンジニアリング（株）製のＡＭ−ＨＢ０１等の自動合成装置を用いて行ってもよい。Ｂ工程〜Ｇ工程は、放射性化合物を含むことがあるので自動合成装置を用いて行うことが好ましく、Ｂ工程〜Ｄ工程は自動合成装置を用いて行うことがより好ましい。

＜Ａ工程＞
Ａ工程は、一般式（１）の化合物を酸と反応させ、一般式（２）の化合物を得る工程である。Ａ工程で用いる酸としては特に制限はないが、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体等が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体が好ましい。

トリフルオロメタンスルホン酸誘導体としては、例えば、メチルトリフラート、エチルトリフラート等が挙げられ、メチルトリフラートが好ましい。

溶媒は、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ピリジン等が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。

反応温度は、室温（２５℃）〜８０℃が好ましく、室温〜５０℃がより好ましく、室温〜４０度がさらに好ましい。反応時間は、１〜２４時間が好ましく、５〜１８時間がより好ましい。

一般式（１）の化合物は、市販品を用いてもよく、公知の合成方法を用いて合成してもよい。合成方法の一例は、炭酸カリウム及びＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、４−ハロゲン化−フルオロベンズアルデヒドとジメチルアミン塩酸塩を５０〜９０℃で反応させる。

＜Ｂ工程＞
Ｂ工程は、一般式（２）の化合物をハロゲン化し、一般式（３）の化合物を得る工程である。Ｂ工程でハロゲン化するＸは、Ｙと異なるハロゲンにハロゲン化する。

一般式（２）の化合物をハロゲン化させるハロゲン化試薬は、一般式（３）〜（８）中のＸに応じて適宜選択することができ、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられる。

Ｂ工程の好適な一実施形態は、一般式（２）の化合物を^１８Ｆ等の放射性同位体のハロゲン化を行い、一般式（３）の化合物を得る。一例は、^１８Ｆ−フッ化物イオンを製造し、これをイオン交換樹脂カラムに通塔して吸着させ、Ｈ_２ ^１８Ｏと分離する。このカラムをＫ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３等の弱塩基溶液により溶出して^１８Ｆ−フッ化物イオンを得、これをハロゲン化試薬に用いることができる。

溶媒は、特に限定されないが、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。

反応温度は、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１７０℃がより好ましく、１００〜１５０℃がさらに好ましい。反応時間は、１〜２０分が好ましく、３〜１５分が好ましく、５〜１０分がより好ましい。

一般式（２）の化合物は、Ａ工程により合成する以外に市販品を用いてもよい。市販品を用いることでＡ工程を省略することができる。

＜Ｃ工程＞
Ｃ工程は、一般式（３）の化合物を還元し、一般式（４）の化合物を得る工程である。

還元は、還元剤で還元することが好ましく、還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエチルアルミニウム、トリメトキシ水素化アルミニウムナトリウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。

溶媒は、特に限定されないが、水、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル（モノグライム）、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ、メタノールが好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。

反応温度は、０℃〜５０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましく、２０〜３０℃がさらに好ましい。反応時間は、１〜１０分が好ましく、１〜８分が好ましく、１〜７分がより好ましい。

一般式（３）の化合物は、Ａ工程及びＢ工程を経て合成する以外に市販品を用いてもよい。市販品を用いることでＡ工程及びＢ工程を省略することができる。

＜Ｄ工程＞
Ｄ工程は、一般式（４）の化合物をハロゲン化し、一般式（５）の化合物を得る工程である。Ｄ工程でハロゲン化するＺは、Ｘと異なるハロゲンにハロゲン化する（ＺとＹとは同一のハロゲンであってもよく、異なっていてもよい。）。

一般式（２）の化合物をハロゲン化させるハロゲン化試薬は、一般式（３）〜（８）中のＸに応じて適宜選択することができ、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、臭化水素、臭化水素酸が好ましい。

溶媒は、特に限定されないが、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。

反応温度は、３０〜１５０℃が好ましく、４０〜１２０℃がより好ましく、５０〜１００℃がさらに好ましい。反応時間は、１０〜６０分が好ましく、１５〜５０分が好ましく、２０〜４０分がより好ましい。

＜Ｅ工程＞
Ｅ工程は、一般式（５）の化合物を修飾アミノ酸と反応させ、一般式（６）の化合物を得る工程である。

修飾アミノ酸は、特に限定されないが、例えば、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−クロロベンジリデングリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステル等が挙げられ、Ｎ−ジフェニルメチレングリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルが好ましい。

Ｅ工程は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、反応速度の観点から水酸化カリウムが好ましい。

溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、トルエンが好ましい。
反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜５０℃がより好ましく、−５〜１０℃がさらに好ましい。反応時間は、１〜６０分が好ましく、５〜４５分がより好ましく、１０〜３０分がさらに好ましい。

４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法の他の好適な一実施形態は、下記合成スキームに一例を示すように、Ｅ’工程で一般式（６’）の化合物を選択的に得る。Ａ工程からＤ工程は、先述のとおりである。
一般式（１）〜（５）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＸと異なるハロゲン原子を表す。

一般式（１）〜（５）中、Ｘは、一般式（７’）のものと同じでよく、好ましい範囲も同様である。一般式（１）〜（５）中、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、Ｘと異なるハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、臭素原子が好ましい。

＜Ｅ’工程＞
Ｅ’工程は、キラル触媒の存在下、一般式（５）の化合物を修飾アミノ酸と反応させ、一般式（６’）の化合物を得る工程である。

キラル触媒は、一般式（６’）の化合物のようなＳ体（ＤＬ表示法ではＬ体）を選択的に得られるものであれば特に限定されないが、例えば、（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピウムブロミド、Ｏ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミド、（Ｓ）−（＋）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［７，６、１，２−ｃｄｅ］アゼピウムブロミド等が挙げられ、（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピウムブロミドが好ましい。

修飾アミノ酸、塩基及び溶媒は、Ｅ工程と同様のものを用いることができ、好ましい範囲も同様である。
反応温度及び反応時間は、Ｅ工程と同様であり、好ましい範囲も同様である。

Ｆ’工程及びＧ’工程は、Ｆ工程及びＧ工程と同様に行うことができ、好ましい範囲も同様である。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
実施例１は、以下の合成スキームで合成を行った。
ＴｆはＣＦ_３ＳＯ_３を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。

＜合成例１＞
４−ブロモ−２−ジメチルアミノベンズアルデヒド（化合物１）の合成
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（４．８１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）５０ｍＬに溶解し、７５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、クロロホルムに再溶解し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン／エーテル（＝１０／１（容量比））を展開溶媒とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物である化合物１を得た（２．５９ｇ、９２．３％）。

（化合物１の^１Ｈ−ＮＭＲ）（Ａｒは芳香族を表す）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；１０．１３（ｓ，１Ｈ，ａｌｄｅｈｙｄｅ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、２．９４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３）

＜合成例２＞
４−ブロモ−２−トリメチルアミノベンズアルデヒドトリフルオロメタンスルホン酸塩（化合物２）の合成
合成例１で調製した化合物１（２．５３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで化合物２を得た（９２２ｍｇ、３４．５％）。この化合物は更なる精製をすることなくそのまま次の反応に用いた。

（化合物２の^１Ｈ−ＮＭＲ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６);１０．１８（ｓ，１Ｈ，ａｌｄｅｈｙｄｅ），８．２２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ），３．７５（ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３）

＜合成例３＞
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（化合物５）の合成
合成例３は、自動合成装置（ＪＦＥエンジニアリング（株）製、ＡＭ−ＨＢ０１）を用いてワンポットで合成した。
サイクロトロンより生成した^１８Ｆフッ化物イオンをＳｅｐ−Ｐａｋ、Ｌｉｇｈｔ Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（４６ｍｇ）に通塔し、トラップした。トラップしたフッ化物イオンをＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１０μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５μｍｏｌ）のメタノール（９６０μＬ）及び水（４０μＬ）混液を用いて溶出し、反応バイアルに移送した。溶出溶液を１４０℃、３分加熱し乾固した。さらに少量のアセトニトリルを用いて７回共沸を行なった。
続いて化合物２（５ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍＬを反応バイアルに移送し、１４０℃で１０分反応を行うことで４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（化合物３）を得た。

化合物３の反応溶液を放冷し、ＮａＢＨ_４（３ｍｇ）のメタノール溶液５００μＬを反応バイアルに移送し３分間放置することで４−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール（化合物４）を得た。

化合物４の反応溶液を８０℃に加熱し、メタノールを留去した。のちに４８％のＨＢｒを７５０μＬ加え、１１０℃で１０分間加熱することで４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（化合物５）を得た。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（ヘキサン：ジエチルエーテル＝７：１（容量比））、及びＨＰＬＣを用いて分析を行い、収率は３工程で３０％であった。

＜合成例４＞
４−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルアラニン（化合物６）の合成
トルエン５００μＬ、９ＭのＫＯＨ３００μＬの混液に、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、８４．６μｍｏｌ）、（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピウムブロミド（３ｍｇ、４μｍｏｌ）を入れたバイアルへ、トルエン７５０μＬを用いてＳｅｐ−Ｐａｃｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅから化合物５を溶出させた。その後、反応液を２０分間激しく撹拌することで化合物６を得た。化合物５からの収率は１００％であった。
化合物６のコールド体のＨＰＬＣのピークと化合物６のＨＰＬＣのピークが一致することから化合物６の同定はＨＰＬＣにて行った。

＜合成例５＞
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルアラニン（化合物７）の合成
反応バイアルに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６．１ｍｇ）、ビスピナコロトジボラン（３８．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４４．１ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５００μＬ中で３０分撹拌した。反応バイアルに化合物６のトルエン溶液を５００μＬ加え、１００℃で１５分加熱することで化合物７を得た。化合物６からの収率は９０％であった。
図１に示すように、化合物７のコールド体のＨＰＬＣのピークと化合物７のＨＰＬＣのピークが一致することから化合物７の同定はＨＰＬＣにて行った。

＜合成例６＞
４−ボロノ−２−フルオロフェニルアラニン（化合物８）の合成
化合物７の反応溶液にＨＢｒを加え、１８０℃で１５分加熱した。反応溶液を水に希釈し、酢酸を０．１％含有した超純水を移動相としたＨＰＬＣを用いて目的物を単離した。
化合物８のコールド体（（株）ナード研究所製、ＮＰ０７５−０）のＨＰＬＣのピークと化合物８のＨＰＬＣのピークが一致することから、化合物８の同定はＨＰＬＣにて行った。

［実施例２］
＜合成例７＞
４−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール（化合物４のコールド体）の合成
化合物３のコールド体（４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。メタノールを減圧留去しジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。有機層を３０ｍＬの水で２回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで化合物４のコールド体を得た（１００％）。この化合物はさらなる精製を行うことなくそのまま次の反応に用いた。
（化合物４のコールド体の^１Ｈ−ＮＭＲ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）；７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．５６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．２４（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）

＜合成例８＞
４−ブロモ−２−フルオロベンジルアイオダイドの合成
化合物４のコールド体（６００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｉ_２（１．１１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣを用いて反応の終了を確認したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに再溶解し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを減圧留去した。残渣をヘキサンに再溶解し、不溶物であるトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、残渣を減圧留去することで４−ブロモ−２−フルオロベンジルアイオダイドを得た。この化合物はさらなる精製をすることなくそのまま次の反応に用いた。

＜合成例９＞
４−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルアラニン（化合物６のコールド体）の合成
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、３０４５．６μｍｏｌ）、１ｍｏｌ％の（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピウムブロミドをトルエン／５０％ＫＯＨ溶液に溶解し、０℃に冷却した。４−ブロモ−２−フルオロベンジルアイオダイドを加え、２４時間撹拌した。トルエン層を減圧留去し、クロロホルムに再溶解した。これを塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を減圧留去し、ヘキサン／ジエチルエーテル（７：１（容量比））を展開溶媒とするカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物６のコールド体を得た（９５０ｍｇ）。化合物４のコールド体からの収率は６７．９％であった。

（化合物６のコールド体の^１Ｈ−ＮＭＲ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；７．５８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．３６−７．３１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_２−α），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_２−β），１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ-Ｂｕ）

＜合成例１０＞
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルアラニン（化合物７のコールド体）の合成
化合物６のコールド体（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ビスピナコロトジボラン（１２６．３４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、３ｍｏｌ％のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、酢酸カリウム（１２２．０７ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。生成したＰｄ Ｂｌａｃｋをガラスフィルターを用いてろ去し、１，４−ジオキサンを留去したのち、クロロホルムに再溶解した。水を用いて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ヘキサン／ジエチルエーテル（７：１）を展開溶媒とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７のコールド体を得た（１９４ｍｇ、８８．３％）。

（化合物７のコールド体の^１Ｈ−ＮＭＲ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；７．５７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．４１−７．２６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），４．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）,３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_２−α），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_２−β），１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３４（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ_３）

Claims (10)

1. 下記一般式（７）：
   の化合物（一般式（７）中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表し、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表すか、又は互いに結合して環を形成していてもよく、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する）。
2. 一般式（７）が、下記一般式（７ａ）：
   である（一般式（７ａ）中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、一般式（７）のものと同じでよく、Ｒ^２ａは、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す）、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘは、^１８Ｆである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^４及びＲ^５は、互いに結合して環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を脱保護して、下記一般式（８）：
   の４−ボロノフェニルアラニン誘導体（一般式（８）中、Ｘはハロゲン原子を表す）を得る工程を含む、４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
6. 脱保護は、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を酸で処理することにより行われる、請求項５に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
7. 一般式（６）：
   の化合物（一般式（６）中、Ｘ及びＹは、それぞれ異なるハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜１１のアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数７〜１１のアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表し、ｎは０又は１を表す；ただし、ｎが０であるとき、Ｒ^２は窒素原子と二重結合で結合する）をホウ素化し、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を得る工程をさらに含む、請求項５又は６に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
8. 一般式（６）が、下記一般式（６ａ）：
   である（一般式（６ａ）中、Ｘ、Ｙ、及びＲ^１は、一般式（６）のものと同じであり、Ｒ^２ａは、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜１０のアルキリデン基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数７〜３０のアリールアルキリデン基を表す）、請求項７に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
9. ホウ素化は、一般式（６）の化合物をピナコールボラン又はピナコールボラン誘導体と反応させることにより行われる、請求項７又は８に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
10. Ｘは、^１８Ｆである、請求項５〜９のいずれか１項に記載の４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。