CN110835310A - 一种中间体、及制备方法和用途 - Google Patents

一种中间体、及制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110835310A
CN110835310A CN201910749281.3A CN201910749281A CN110835310A CN 110835310 A CN110835310 A CN 110835310A CN 201910749281 A CN201910749281 A CN 201910749281A CN 110835310 A CN110835310 A CN 110835310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
protecting
amino
hydrogen
protecting group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910749281.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110835310B (zh
Inventor
李世红
何静
蔡飞
闫恒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neuboron Medtech Ltd
Original Assignee
Neuboron Medtech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neuboron Medtech Ltd filed Critical Neuboron Medtech Ltd
Publication of CN110835310A publication Critical patent/CN110835310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110835310B publication Critical patent/CN110835310B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供了一种中间体、及制备方法及应用。通过所述中间体可以得到高纯度的18F‑BPA，简化了在18F标记之后的合成步骤，操作简单、效率高。

Description

一种中间体、及制备方法和用途
技术领域
本发明属涉及医药、化学合成领域，具体地，本发明涉及到一种中间体、及制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的重大疾病，目前对恶性肿瘤的治疗主要是通过放射治疗或者化学治疗。硼中子捕获治疗(BoronNeutron Capture Therapy,BNCT)是利用发生在肿瘤细胞内的核反应摧毁癌细胞。利用含硼(10B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。因硼中子捕获治疗的成效取决于肿瘤细胞位置含硼药物浓度和热中子数量，故又被称为二元放射线癌症治疗(binarycancertherapy)；由此可知，除了中子源的开发，含硼药物的开发在硼中子捕获治疗的研究中占有重要角色。(10B)二羟硼基-L-苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine，L-10BPA)是一种用于BNCT治疗癌症的含硼药物，其对于多种恶性肿瘤，如多行性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素细胞瘤(melanoma)等疾病具有很好的疗效。BNCT治疗方案的制定需要根据18F-BPA(2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸)的肿瘤靶向结果指导，使用正电子放射性核素18F标记的BPA结合正电子断层造影法(PET)来对脑瘤以及其它类型的实体瘤进行诊断。
CN105916836A公开了一种2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的前体。该专利通过18F离子取代苯环上的离去基团，得到18F标记的卤素取代的苯丙氨酸化合物后，再通过偶联反应得到18F-BPA。CN105348309B在苯环上标记18F后，通过苯环上的醛基与苯基唑啉酮反应，得到18F-BPA。CN102887913B通过18F离子取代苯环上的硝基，得到18F标记的碘取代的苯丙氨酸化合物后，再通过偶联反应得到18F-BPA。上述方法均是在18F标记之后再进行硼酸酯的取代反应，反应步骤多，制备时间长。
由于18F的半衰期大约为110min，标记18F之后，如何简化制备步骤、缩短制备时间是一项极具意义和挑战的研究，关系到其合成的放化产率和应用限制。因此开发一种满足临床需要的简单高效、反应条件温和、产率高的制备方法对于18F-BPA的应用极为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种中间体、其制备方法和制备2-氟-4-二羟基硼基-苯丙氨酸(18F-BPA)的用途。所述的合成18F-BPA的方法，简化了在18F标记之后的合成步骤，所述方法简单高效，收率高，产物纯度高，提高了其合成的放化产率。
本发明的第一方面，提供了一种中间体I，所述中间体I具有结构：
其中，R1、R2为卤素或R1、R2为硼酸基或可水解为硼酸基的取代基；
R3和R4各自独立地为氢或氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。
其中，所述所述中间体I包括两种构型：
Figure BDA0002166641690000022
在另一优选例中，所述中间体包括中间体I-1和中间体I-2，
所述中间体I-1具有结构：
所述中间体I-2具有结构：
Figure BDA0002166641690000024
所述化合物I-2包括L构型和D构型
所述X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；B表示硼，优选为10硼；R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基，优选为硼酸频哪醇酯基；R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；R5为氢或羧基的保护基。
在另一优选例中，所述R3、R4作为氨基的保护基包括烷氧羰基类保护基、酰基类保护基、烷基类保护基。优选地，R3、R4作为氨基的保护基还包括选自下组的取代基：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基。
在另一优选例中，R3和R4作为氨基的保护基一起与N形成C＝N键；优选地，-NR3R4为
在另一优选例中，所述可水解为硼酸基的取代基为硼酸酯基。本申请中硼优选为10硼。
在另一优选例中，所述羧基的保护基包括：取代或未取代的C1-20烷基。所述取代基包括苯基、卤素、硝基、羟基、甲氧基。优选地，所述羧基的保护基为C1-10烷基、苯基、苄基。优选地，所述羧基的保护基包括：取代或未取代的C1-C20烷基；所述取代基包括苯基、卤素、硝基、羟基、甲氧基；优选为C1-C10烷基、苯基、苄基。优选地，所述羧基的保护基还包括：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、对甲苯磺酰乙基、对硝基苯基硫代乙基、苯基、苄基。
在另一优选例中，所述中间体I选自下列化合物：
Figure BDA0002166641690000041
在本发明第二方面，提供了一种制备如本发明第一方面所述的中间体的方法，所述方法包括：
ii)中间体I-1与硼酸或硼酸酯反应得到中间体I-2
Figure BDA0002166641690000042
其中，
X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；
B表示硼，优选为10硼；
R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基，优选为硼酸频哪醇酯基；
R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。
在另一优选例中，所述中间体I-1与硼酸或硼酸酯在氮气保护下反应。
在另一优选例中，所述中间体I-1与硼酸或硼酸酯在20-100℃条件下反应，优选地为50-100℃。
所述钯催化剂没有特别的限制。优选地，所述钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物。
所述的硼酸酯没有特别的限制。优选地，所述硼酸酯选自下组：联硼酸频哪醇酯、联邻苯二酚硼酸酯、联(3,3-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、三乙醇胺硼酸酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、联硼酸新戊二醇酯，或其组合。
在另一优选例中，所述卤素为氯、溴或碘。
在另一优选例中，所述方法还包括：i)中间体II与中间体III反应得到中间体I-1
其中，X1、X2、X3分别为卤素；优选地，所述X1、X2、X3为碘，或X1、X2、X3为溴；R3和R4各自独立地为氢或氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；R5为氢或羧基的保护基。
在另一优选例中，所述中间体III为
Figure BDA0002166641690000052
所述中间体I-1为
Figure BDA0002166641690000053
其中，X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；R5为氢或羧基的保护基。
在另一优选例中，所述方法还包括：在酸性条件下水解从而脱保护所述中间体I-1中的氨基，与Boc2O在碱性条件下反应，用Boc保护中间体I-1中的氨基得到化合物
Figure BDA0002166641690000054
后，再与硼酸或硼酸酯反应，所述反应优选在室温下反应，优选的R5为C1-10的烷基。
在另一优选例中，所述方法还包括：将中间体I-1经手性拆分得到L构型的化合物I-1a和D构型的化合物I-1b，再分别与硼酸或硼酸酯反应
Figure BDA0002166641690000055
Figure BDA0002166641690000061
在本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的中间体I的用途，所述中间体I用于制备18F-BPA，所述18F-BPA具有结构：
在另一优选例中，所述方法包括：将中间体I-2与18F离子反应得到18F取代的化合物
脱保护所述18F取代的化合物中的保护基，得到所述18F-BPA
在另一优选例中，所述方法包括使用Cu(OTf)2Py4或Cu(OTf)2的步骤。
在另一优选例中，所述方法包括使用选自下组的溶剂：水、甲醇、DMF、DMA、DMSO、乙腈、正丁醇、乙醇、二氯甲烷，或其任意组合的混合溶液。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例6制备的N,N-二(叔丁氧羰基)-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯的氢谱；
图2为本发明所述18F-BPA放射性HPLC图谱；
图3为本发明所述18F-BPA与标准品19F-BPA混合后放射性HPLC图谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，制备了一种可用于制备18F-BPA的中间体，所述中间体包括了双硼酸频哪醇酯基取代的苯丙氨酸中间体，通过将丙氨酸基团邻位的硼酸频哪醇酯基取代为18F，可以得到18F-BPA。所述方法缩短了在18F标记后的制备18F-BPA的步骤，简单高效，收率高，产物纯度高，提高了其合成的放化产率。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。“F”指氟，包括具有放射性和非放射性的氟，如18F、19F，优选为18F。“B”指硼，包括具有放射性和非放射性的硼，优选为10B。“N”指氮。“硝基”指-NO2基团。“氨基”指-NH2基团。“硼酸基”指-B(OH)2基团。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至10个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。术语“C1-10烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基等。
优选地，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物；更优选地，所述惰性溶剂为苯和水的混合溶剂。
术语“可水解为硼酸基的取代基”表示该取代基在水解后可以生成硼酸基(-B(OH)2)，例如硼酸酯基，该取代基包括但不限于下列取代基：
Figure BDA0002166641690000081
Figure BDA0002166641690000082
优选地为硼酸频哪醇酯基。
在本发明中，R3和R4作为氨基的保护基可以分别为保护基，包括但不限于烷氧羰基类保护基、酰基类保护基、烷基类保护基；R3和R4也可以与N形成亚胺(C＝N)来保护氨基，例如
Figure BDA0002166641690000083
以上两种保护基形式都应当在本发明所述的“氨基的保护基”的理解范围内。其中，所述烷氧羰基类保护基包括但不限于：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基。所述酰基类保护基包括但不限于：邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基。所述烷基类保护基包括但不限于：三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)。
术语“羧基的保护基”是指与羧基形成酯基、酰胺或酰肼的保护基团，包括但不限于烷基、苯基、烷基取代的氨基。其中，“烷基”优选为具有1-20个碳原子的取代基取代或未取代的直链或含支链的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、对甲苯磺酰乙基、对硝基苯基硫代乙基等。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物，“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内，“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。
本发明所述的中间体化合物含有手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。本发明所述的“中间体”具有L型苯丙氨酸结构和D型苯丙氨酸结构两种构型，均在本发明所要保护的范围内。
18F-BPA的制备方法
本发明所述的一种新的18F-BPA的制备方法，例如可通过如下示例得到，但并不限于示例方法。在下述反应式中使用的氨基、羧基的保护基团以及硼酸酯基团可以适当变更，并不限于示例方法。
所述方法包括：将中间体I-2与18F离子反应得到18F取代的化合物
Figure BDA0002166641690000091
脱保护所述18F取代的化合物中的氨基和/或羧基，得到所述18F-BPA
Figure BDA0002166641690000092
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在中间体I合成18F-BPA的步骤中，所使用的18F离子([18F]F-)可以用质子束轰击H2 18O，通过18O(p,n)反应得到，或者利用本领域已知的方法获得。使18F离子俘获到离子交换柱上，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脱，经过除水干燥后用于标记反应。将中间体I-2与18F离子反应，将混合溶液经阳离子柱纯化后，干燥，水解脱去氨基和羧基的保护基团得到所述18F-BPA。所使用的试剂包括氟化氢、氟化钾。所使用的溶剂包括水、甲醇、DMF、DMA、DMSO、乙腈、正丁醇、乙醇、二氯甲烷等，或其任意的混合溶剂。反应温度优选地为20-150℃，更优选为100-130℃。反应时间优选为5分钟-1小时，更优选为10-30分钟。所述除水干燥可以通过加入干燥的有机溶剂共沸去除水，可以使用的有机溶剂包括但不限于：乙腈、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)，或其任意的组合溶剂。在优选的实施方案中，中间体I与18F离子反应可以加入铜催化剂，可以使用的铜催化剂包括但不限于：Cu(OTf)2Py4、Cu(OTf)2，或其组合。
需要注意的是，本发明所述的中间体I以及18F-BPA均包括其全部的光学异构体，包括具有L构型苯丙氨酸结构的异构体和具有D构型苯丙氨酸结构的异构体。比如，18F-BPA包括了具有L构型苯丙氨酸结构的18F-L-BPA或D构型苯丙氨酸结构18F-D-BPA。在本发明所述的制备方法中，中间体I可以经过手性拆分得到单一构型的化合物参与反应，也可以未经拆分直接参与反应，得到18F-BPA。
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1制备N-二苯亚甲基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯(40g,135.42mmol,1eq)、1,4-二溴苄基溴(44.53g,135.42mmol,1eq)、四丁基溴化铵(TBAB,436.55mg,1.35mmol,0.01eq)溶于300mL甲苯，加入80mL氢氧化钾(100.00g,1.78mol,13.16eq)水溶液。在25℃下搅拌12小时至反应完全。反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，然后用400mL(200mL×2)乙酸乙酯萃取，混合有机相，并用600mL(300mL×2)饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤得到固体物。将粗产物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-20:1)分离，得到15g的产物。
LCMS:MS(M+H+)＝544.0
1HNMR:400MHz,CDCl3
δ7.56-7.46(m,3H),7.35-7.16(m,7H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(br d,J＝6.8Hz,2H),4.23(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),3.31(dd,J＝4.0,13.4Hz,1H),3.11(dd,J＝9.6,13.5Hz,1H),1.41-1.28(m,9H)。
Figure BDA0002166641690000111
实施例2制备N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
N-二苯亚甲基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯(30g,55.22mmol,1eq)溶于THF(70mL)，加入柠檬酸(31.83g,165.66mmol,31.86mL,3eq)的水溶液20mL，25℃下搅拌12h。加入Na2CO3(29.26g,276.10mmol,5eq)的水溶液50mL和Boc2O(13.26g,60.74mmol,13.95mL,1.1eq)，继续搅拌4h。待反应完成后，反应混合物用400mL(200mL×2)乙酸乙酯萃取，混合有机相，并用400mL(200mL×2)饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤得到固体物。将粗产物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-10:1)分离，得到19.6g的产物，收率73.48％，纯度99.2％。
LCMS:MS(M-155+)＝323.9
1HNMR:400MHz,CDCl3
δ7.72(d,J＝1.5Hz,1H,7.37(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.13(br d,J＝8.1Hz,1H),5.06(br d,J＝8.3Hz,1H),4.59-4.38(m,1H),3.23(dd,J＝5.9,13.9Hz,1H),3.00(br dd,J＝8.6,13.8Hz,1H),1.40(br d,J＝16.6Hz,17H)。
Figure BDA0002166641690000112
实施例3手性拆分N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
19.6g的N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯通过SFC分离(色谱柱：DAICELCHIRALPAKAY(250mm*50mm,10um)；流动相:[0.1％NH3H2O MEOH])，得到9.1g产物，收率46.84％,纯度97.8％；和9.2g产物，收率48.18％,纯度99.5％。
Figure BDA0002166641690000121
实施例4
制备N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯
N-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.50g,15.6mmol,1.00eq),联硼酸频那醇酯(19.8g,78.2mmol,5.00eq),KOAc(6.14g,62.6mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(1.15g,1.57mmol,0.10eq)和二氧六环(75.0mL)在90℃氮气保护下搅拌1h。待反应完成后，过滤，加入200mL的水，用反应混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有机相，并用200mL(100mL×2)饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤得到固体物。将粗产物通过HPLC纯化，得到6.5g的产物，纯度96.3％。
LCMS:MS(M+H+-156)＝418.0
1HNMR:400MHz,CDCl3
8.24(s,1H),7.84(d,J＝7.6,1H),7.30(d,J＝7.6,1H),5.90(d,J＝8.4,1H),4.24-4.19(m,1H),3.24-3.19(m,2H),1.47(s,9H),1.39(s,12H),1.34(s,12H),1.32(s,9H).
Figure BDA0002166641690000122
实施例5
制备N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯
O-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol,1.00eq),联硼酸频那醇酯(18.5g,73.0mmol,5.00eq),KOAc(5.73g,58.4mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol,4.00eq)和二氧六环(70.0mL)在90℃氮气保护下搅拌3h。待反应完成后，过滤，加入200mL的水，用反应混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有机相，并用200mL(100mL×2)饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤得到固体物。将粗产物通过HPLC纯化，得到5.37g的产物，纯度97.35％。
LCMS:MS(M-100-55+H+):418.3
1HNMR:400MHz,CDCl3
δ1.31-1.35(m,21H),1.39(s,12H),1.47(s,9H),3.16-3.29(m,2H),4.19-4.26(m,1H),5.89(br d,J＝8.40Hz,1H),7.30(d,J＝8.00Hz,1H),7.84(dd,J＝7.60,1.47Hz,1H),8.24(s,1H)
Figure BDA0002166641690000131
实施例6
制备N,N-二(叔丁氧羰基)-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯
N-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol,1.00eq),联硼酸频那醇酯(18.5g,73.0mmol,5.00eq),KOAc(5.73g,58.4mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol,4.00eq)和二氧六环(70.0mL)在90℃氮气保护下搅拌3h。待反应完成后，过滤，加入200mL的水，用反应混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有机相，并用200mL(100mL×2)饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤得到固体物。将粗产物通过HPLC纯化，得到5.37g的产物，纯度97.35％。氢谱参见图1。
Figure BDA0002166641690000141
实施例7
制备18F-BPA
对H2 18O照射加速的质子，通过18O(p,n)反应得到18F离子，使其俘获到离子交换柱，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脱，经过除水干燥后用于标记反应。将实施例5中得到化合物在DMA溶液中与18F离子在Cu(OTf)2Py4存在下反应15min，待反应完成后，将混合溶液经阳离子柱纯化，干燥。在HCl溶液中110℃下反应10min，加入NaOH溶液中和，水解脱去氨基和羧基的保护基团得到粗产品。将粗产品通过HPLC纯化可以得到纯度高于99％的18F-BPA。
放射性HPLC谱图参见图2。将产物与少量标准品19F-BPA混合，共同注射入HPLC中，相同条件下在保留时间(保留时间11min±1min)位置出峰，证明标记产物是18F-BPA，参见图3。
Figure BDA0002166641690000142
采用上述相同的制备方法，通过实施例6中得到的化合物制备18F-BPA，同样可以得到纯度高于99％的18F-BPA。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种中间体I，其特征在于，所述中间体I具有结构
Figure FDA0002166641680000011
其中
R1、R2为卤素或R1、R2为硼酸基或可水解为硼酸基的取代基；
R3、R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基；
优选地，所述中间体I包括其两种构型：
Figure FDA0002166641680000012
2.如权利要求1所述的中间体I，其特征在于，所述中间体I包括中间体I-1和I-2，所述中间体I-1具有结构：
Figure FDA0002166641680000013
所述中间体I-2具有结构：
Figure FDA0002166641680000014
其中，
X1、X2为卤素；
B表示硼，优选为10硼；
R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基；
R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。
3.如权利要求1或2所述的中间体I，其特征在于，所述可水解为硼酸基的取代基为硼酸酯基，优选为硼酸频哪醇酯基；R3和R4包括烷氧羰基类保护基、酰基类保护基、烷基类保护基；R5包括取代或未取代的C1-20烷基，优选为叔丁基。
4.如权利要求1-3任一所述的中间体I，其特征在于，所述中间体I选自下列化合物：
Figure FDA0002166641680000021
5.制备如权利要求1-3任一所述的中间体I的方法，其特征在于，所述方法包括：
ii)中间体I-1与硼酸或硼酸酯反应得到中间体I-2
Figure FDA0002166641680000022
其中，
X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；
B表示硼，优选为10硼；
R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基，优选为硼酸频哪醇酯基；
R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
i)中间体II与中间体III反应得到中间体I-1
Figure FDA0002166641680000031
其中，
X1、X2、X3分别为卤素；优选地，所述X1、X2、X3为氯、溴或碘；
R3和R4各自独立地为氢或氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述中间体III为
Figure FDA0002166641680000032
所述中间体I-1为
Figure FDA0002166641680000033
其中，X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；R5为氢或羧基的保护基。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：将中间体I-1经手性拆分后再分别与硼酸或硼酸酯反应。
9.如权利要求1-4任一所述的中间体I的用途，其特征在于，所述中间体I用于制备18F-BPA，所述18F-BPA具有结构：
Figure FDA0002166641680000034
10.如权利要求9所述的中间体I的用途，其特征在于，通过所述中间体I制备18F-BPA的方法包括：
将中间体I-2与18F离子反应得到18F取代的化合物
Figure FDA0002166641680000041
和/或脱保护所述18F取代的化合物中的保护基，得到所述18F-BPA
Figure FDA0002166641680000042
其中，所述R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基；
R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。
CN201910749281.3A 2018-08-17 2019-08-14 一种中间体、及制备方法和用途 Active CN110835310B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018109407083 2018-08-17
CN201810940708 2018-08-17
CN201811478614 2018-12-05
CN201811478615 2018-12-05
CN201811478615X 2018-12-05
CN2018114786145 2018-12-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110835310A true CN110835310A (zh) 2020-02-25
CN110835310B CN110835310B (zh) 2022-09-20

Family

ID=69524676

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910748805.7A Active CN110835352B (zh) 2018-08-17 2019-08-14 一种制备18f-bpa的方法
CN201910749281.3A Active CN110835310B (zh) 2018-08-17 2019-08-14 一种中间体、及制备方法和用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910748805.7A Active CN110835352B (zh) 2018-08-17 2019-08-14 一种制备18f-bpa的方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11655261B2 (zh)
EP (1) EP3838890B1 (zh)
JP (2) JP7292375B2 (zh)
CN (2) CN110835352B (zh)
TW (1) TWI723496B (zh)
WO (1) WO2020035011A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021244529A1 (zh) * 2020-06-05 2021-12-09 南京中硼联康医疗科技有限公司 放射性标记的含硼化合物、制备方法和应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113354669B (zh) * 2020-03-03 2022-07-08 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途
CN114685599A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种psma靶向抑制剂及放射性核素标记的psma靶向抑制剂、制备方法和用途
CN115724866A (zh) * 2021-09-02 2023-03-03 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887913A (zh) * 2012-10-08 2013-01-23 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法
CN105916836A (zh) * 2013-12-17 2016-08-31 斯特拉制药公司 2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的前体
JP2016204314A (ja) * 2015-04-23 2016-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
CN108299479A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 南京中硼联康医疗科技有限公司 F-bpa的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935944A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Neutron Technology Corporation Formulation for I.V. administration of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US7761066B2 (en) * 2006-01-27 2010-07-20 Marvell World Trade Ltd. Variable power adaptive transmitter
US20070178554A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Nima Shiva Orthogonal Aminoacyl Synthetase-tRNA Pairs for Incorporating Unnatural Amino Acids Into Proteins
JP5345771B2 (ja) * 2007-08-27 2013-11-20 公立大学法人大阪府立大学 ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物
EP2907818B1 (en) * 2012-10-15 2018-08-15 Stella Pharma Corporation Chiral 4-boronophenylalanine (bpa) derivative and method for producing same, and method for producing 18f-labeled bpa using said derivative
CN105348309B (zh) 2015-11-19 2017-05-17 中国原子能科学研究院 F‑bpa的亲核合成方法
CN109384806B (zh) * 2017-08-03 2021-04-27 王璐 一种[18f]fbpa新型制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887913A (zh) * 2012-10-08 2013-01-23 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法
CN105916836A (zh) * 2013-12-17 2016-08-31 斯特拉制药公司 2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基-l-苯丙氨酸的前体
JP2016204314A (ja) * 2015-04-23 2016-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
CN108299479A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 南京中硼联康医疗科技有限公司 F-bpa的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEI JIN等: "Synthesis of Both Enantiomers of Chiral Phenylalanine Derivatives Catalyzed by Cinchona Alkaloid Quaternary Ammonium Salts as Asymmetric Phase Transfer Catalysts", 《MOLECULES》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021244529A1 (zh) * 2020-06-05 2021-12-09 南京中硼联康医疗科技有限公司 放射性标记的含硼化合物、制备方法和应用
CN113773337A (zh) * 2020-06-05 2021-12-10 南京中硼联康医疗科技有限公司 放射性标记的含硼化合物、制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3838890A1 (en) 2021-06-23
CN110835352A (zh) 2020-02-25
EP3838890B1 (en) 2023-10-04
WO2020035011A1 (zh) 2020-02-20
US20230242555A1 (en) 2023-08-03
TW202021935A (zh) 2020-06-16
JP2021533176A (ja) 2021-12-02
CN110835310B (zh) 2022-09-20
US11655261B2 (en) 2023-05-23
JP7292375B2 (ja) 2023-06-16
EP3838890A4 (en) 2021-12-22
JP2023105067A (ja) 2023-07-28
US20210230192A1 (en) 2021-07-29
TWI723496B (zh) 2021-04-01
CN110835352B (zh) 2022-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110835310B (zh) 一种中间体、及制备方法和用途
CN104447739B (zh) 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用
JP6831834B2 (ja) Ｌ−ｂｐａの調製方法
JP6405573B2 (ja) １８ｆ原子が導入された４‐ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの製造方法および１８ｆ原子が導入された４‐ボロノ−ｌ−フェニルアラニンの前駆体
JP2016204314A (ja) 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
CN112979684B (zh) 制备18f-bpa的方法
JP2006510705A (ja) ベンゾチアゾール類の固相フッ素化
AU2015237282B2 (en) Radioiodinated compounds
WO2021244529A1 (zh) 放射性标记的含硼化合物、制备方法和应用
RU2776178C1 (ru) Способ получения 18f-бфа и промежуточного соединения
CN104710417B (zh) 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
Grosse-Gehling et al. 1-(3-[18F] fluoropropyl) piperazines as model compounds for the radiofluorination of pyrido [2, 3-d] pyrimidines
CN114804990A (zh) 一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用
CN117561267A (zh) 硼酸化合物及其制造方法
CN117327053A (zh) 一种PKC抑制剂darovasertib的制备方法
CN113045592A (zh) 18f-bpa的制备方法
Keyes Synthesis and Antimicrobial Properties of Oxazaborolidine Derivatives Using the Suzuki-Miyaura Reaction
JP2005200310A (ja) 分子内クラウンエーテル環を有するフタロシアニン誘導体、及びその中間体
CN116332991A (zh) 一类含芳基膦氧基团的化合物的纯化制备方法
CN114685599A (zh) 一种psma靶向抑制剂及放射性核素标记的psma靶向抑制剂、制备方法和用途
Nanson Towards the synthesis of RP66453
CN106496192A (zh) 一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法
EP2552861A1 (en) Application of staudinger ligation in pet imaging

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant