TW202021935A - 一種製備ｆ－ｂｐａ的方法及中間體 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種製備18F-BPA的方法及中間體，通過所述方法可以得到高純度的18F-BPA，簡化了在18F標記之後的合成步驟，操作簡單，合成效率高。
Description
本發明涉及醫藥、化學合成領域，具體地，本發明涉及到一種製備18F-BPA的方法及中間體。
惡性腫瘤是嚴重危害人類健康和生命的重大疾病，目前對惡性腫瘤的治療主要是通過放射治療或者化學治療。硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)是利用發生在腫瘤細胞內的核反應摧毀癌細胞。利用含硼(10B)藥物對熱中子具有高捕獲截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕獲及核分裂反應產生4He和7Li兩個重荷電粒子。兩荷電粒子的平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特徵，α粒子的線性能量轉移與射程分別為150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當於一個細胞大小，因此對於生物體造成的輻射傷害能局限在細胞層級，當含硼藥物選擇性地聚集在腫瘤細胞中，搭配適當的中子射源，便能在不對正常組織造成太大傷害的前提下，達到局部殺死腫瘤細胞的目的。因硼中子捕獲治療的成效取決於腫瘤細胞位置含硼藥物濃度和熱中子數量，故又被稱為二元放射線癌症治療(binary cancer therapy)；由此可知，除了中子源的開發，含硼藥物的開發
在硼中子捕獲治療的研究中佔有重要角色。(10B)二羥硼基-L-苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine，L-10BPA)是一種用於BNCT治療癌症的含硼藥物，其對於多種惡性腫瘤，如多行性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素細胞瘤(melanoma)等疾病具有很好的療效。BNCT治療方案的制定需要根據18F-BPA(2-氟-4-二羥硼基-L-苯丙氨酸)的腫瘤靶向結果指導，使用正電子放射性核素18F標記的BPA結合正電子斷層造影法(PET)來對腦瘤以及其他類型的實體瘤進行診斷。
CN105916836A公開了一種2-氟-4-二羥硼基-L-苯丙氨酸的製造方法和2-氟-4-二羥硼基-L-苯丙氨酸的前體。該專利通過18F離子取代苯環上的離去基團，得到18F標記的鹵素取代的苯丙氨酸化合物後，再通過偶聯反應得到18F-BPA。CN105348309B在苯環上標記18F後，通過苯環上的醛基與苯基唑啉酮反應，得到18F-BPA。CN102887913B通過18F離子取代苯環上的硝基，得到18F標記的碘取代的苯丙氨酸化合物後，再通過偶聯反應得到18F-BPA。上述方法均是在18F標記之後再進行硼酸酯的取代反應，反應步驟多，製備時間長。
由於18F的半衰期大約為110min，標記18F之後，如何簡化製備步驟、縮短製備時間是一項極具意義和挑戰的研究，關係到其合成的放化產率和應用限制。因此開發一種滿足臨床需要的簡單高效、反應條件溫和、產率高的製備方法對於18F-BPA的應用極為重要。
本發明的目的是提供一種製備2-氟-4-二羥基硼基-苯丙氨酸(18F-BPA，F-BPA)的方法及中間體。所述的合成18F-BPA的方法，簡化了在
18F標記之後的合成步驟，所述方法簡單高效，收率高，產物純度高，提高了其合成的放化產率。
本發明第一方面，提供了一種製備18F-BPA的方法，所述
18F-BPA具有結構：
；所述方法包括使用中間體I，
所述中間體I具有結構
；其中，R1、R2為鹵素或R1、R2為硼酸基或可水解為硼酸基的取代基；R3、R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述中間體I包括中間體I-1和I-2，所述中間體I-1具有結構：
；所述中間體I-2具有結構：
其中，X1、X2為鹵素，優選地，所述X1、X2為氯、溴或碘；R10和R20為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述R3、R4作為氨基的保護基包括烷氧羰基類保護基、醯基類保護基、烷基類保護基。優選地，R3、R4作為氨基
的保護基還包括選自下組的取代基：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基矽乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、鄰苯二甲醯基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、鄰(對)硝基苯磺醯基、特戊醯基、苯甲醯基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、對甲氧基苄基、苄基。
在另一優選例中，R3和R4作為氨基的保護基一起與N形成
C=N鍵；優選地，-NR3R4為
。
在另一優選例中，所述可水解為硼酸基的取代基為硼酸酯基。更優選地，所述-BR10R20為硼酸頻哪醇酯基。本發明中硼優選為10硼。
在另一優選例中，所述羧基的保護基包括：取代或未取代的C1-20烷基。所述取代基包括苯基、鹵素、硝基、羥基、甲氧基。優選地，所述羧基的保護基為C1-10烷基、苯基、苄基。優選地，所述羧基的保護基包括：取代或未取代的C1-C20烷基；所述取代基包括苯基、鹵素、硝基、羥基、甲氧基；優選為C1-C10烷基、苯基、苄基。優選地，所述羧基的保護基還包括：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、對甲苯磺醯乙基、對硝基苯基硫代乙基、苯基、苄基。
在另一優選例中，所述中間體I選自下列化合物：
在另一優選例中，所述方法包括：將中間體I-2與18F離子反應得到18F取代的化合物
其中，R10和R20為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述方法還包括：脫保護所述18F取代的化合物中的保護基，得到所述18F-BPA
在另一優選例中，所述中間體I-2與18F離子反應還包括使用銅催化劑，優選的銅催化劑包括Cu(OTf)2Py4或Cu(OTf)2。
在另一優選例中，所述中間體I-2與18F離子反應溫度為20-150℃，優選為100-130℃。
在另一優選例中，所述中間體I-2與18F離子反應所使用的溶劑包括水、甲醇、DMF、DMA、DMSO、乙腈、正丁醇、乙醇、二氯甲烷等，或其任意的混合溶劑。
在另一優選例中，中間體I-1與硼酸或硼酸酯反應得到中間體I-2
其中，X1、X2為鹵素，優選地，所述X1、X2為氯、溴或碘；R10和R20為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述中間體I-1與硼酸或硼酸酯在氮氣保護下反應。
在另一優選例中，所述中間體I-1與硼酸或硼酸酯在
20-100℃條件下反應，優選地為50-100℃。
所述鈀催化劑沒有特別的限制。優選地，所述鈀催化劑選自下組：三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、醋酸鈀、氯化鈀、二氯二(三苯基膦)鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、[1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、雙(三鄰苯甲基膦)二氯化鈀、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化鈀，或其組合物。
所述的硼酸酯沒有特別的限制。優選地，所述硼酸酯選自下組：聯硼酸頻哪醇酯、聯鄰苯二酚硼酸酯、聯(3,3-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、三乙醇胺硼酸酯、硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、聯硼酸新戊二醇酯，或其組合。
在另一優選例中，所述方法還包括：將中間體I-1經手性拆分得到L構型的化合物I-1a和D構型的化合物I-1b，再分別與硼酸或硼酸酯反應
在另一優選例中，所述方法還包括：i)中間體II與中間體III反應得到中間體I-1
其中，X1、X2、X3分別為鹵素；優選地，所述X1、X2、X3為氯、溴或
碘；R3和R4各自獨立地為氫或氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述中間體III為
；所述中間
體I-1為
；其中，X1、X2為鹵素，優選地，所述X1、X2為氯、溴或碘；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述方法還包括：在酸性條件下水解從而脫保護所述中間體I-1中的氨基，與Boc2O在鹼性條件下反應，用Boc保護
中間體I-1中的氨基得到化合物
後，再與硼酸或硼酸酯反應，所述反應優選在室溫下反應，優選的R5為C1-10的烷基。
本發明第二方面，提供了一種中間體I，所述中間體I具有結
構
；其中R1、R2為鹵素或R1、R2為硼酸基或可水解為硼酸基的取代基；R3、R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述中間體I包括中間體I-1和I-2，所述中
間體I-1具有結構：
；所述中間體I-2具有結構：
；其中，X1、X2為鹵素；B表示硼，優選為10硼；R10和R20為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
在另一優選例中，所述可水解為硼酸基的取代基為硼酸酯基，優選為硼酸頻哪醇酯基；R3和R4包括烷氧羰基類保護基、醯基類保護基、烷基類保護基；R5包括取代或未取代的C1-20烷基，優選為叔丁基。
在另一優選例中，所述中間體I選自下列化合物：
本發明第三方面，提供了一種如第二方面所述中間體I的用途，所述中間體I用於製備18F-BPA，所述18F-BPA具有結構：
應理解，在本發明範圍內，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
第1圖係本發明實施例6製備的N,N-二(叔丁氧羰基)-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯的氫譜；第2圖係本發明所述18F-BPA放射性HPLC圖譜；第3圖係本發明所述18F-BPA與標準品19F-BPA混合後放射性HPLC圖譜。
本發明人經過廣泛而深入地研究，製備了一種可用於製備18F-BPA的中間體，所述中間體包括了雙硼酸頻哪醇酯基取代的苯丙氨酸中間體，通過將丙氨酸基團鄰位的硼酸頻哪醇酯基取代為18F，可以得到18F-BPA。所述方法縮短了在18F標記後的製備18F-BPA的步驟，簡單高效，收率高，產物純度高，提高了其合成的放化產率。在此基礎上，完成了本發明。
除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與權利要求主題所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利發明、公開材料通過引用方式整體併入本文。
應理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用於解釋，而不對本發明主題作任何限制。在本發明中，除非另有具體說明，否則使用單數時也包括複數。必須注意，除非文中另有清楚的說明，否則在本說明書和權利要求書中所用的單數形式包括所指事物的複數形式。還應注意，除非另有說明，否則所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用術語“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”並非限制性。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH2O-等同於-OCH2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本發明中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限
於專利、專利發明、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。除前述以外，當用於本發明的說明書及權利要求書中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
在本發明中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。“F”指氟，包括具有放射性和非放射性的氟，如18F、19F，優選為18F。“B”指硼，包括具有放射性和非放射性的硼，優選為10B。“N”指氮。“硝基”指-NO2基團。“氨基”指-NH2基團。“硼酸基”指-B(OH)2基團。
在本發明中，作為基團或是其他基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語“烷基”意指僅由碳原子和氫原子組成、不含不飽和鍵、具有例如1至10個碳原子且通過單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等。術語“C1-10烷基”是指具有1-10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基等。
優選地，所述惰性溶劑選自下組：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、四氫呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氧六環，或其組合物；更優選地，所述惰性溶劑為苯和水的混合溶劑。
術語“可水解為硼酸基的取代基”表示該取代基在水解後可以生成硼酸基(-B(OH)2)，例如硼酸酯基，該取代基包括但不限於下列取
代基
或
，優選地為硼酸頻哪醇酯基。
在本發明中，R3和R4作為氨基的保護基可以分別為保護基，包括但不限於烷氧羰基類保護基、醯基類保護基、烷基類保護基；R3和R4
也可以與N形成亞胺(C=N)來保護氨基，例如
。以上兩種保護基形式都應當在本發明所述的“氨基的保護基”的理解範圍內。其中，所述烷氧羰基類保護基包括但不限於：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基。所述醯基類保護基包括但不限於：鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、鄰(對)硝基苯磺醯基(Ns)、特戊醯基、苯甲醯基。所述烷基類保護基包括但不限於：三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、對甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)。
術語“羧基的保護基”是指與羧基形成酯基、醯胺或醯肼的保護基團，包括但不限於烷基、苯基、烷基取代的氨基。其中，“烷基”優選為具有1-20個碳原子的取代基取代或未取代的直鏈或含支鏈的烷基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、對甲苯磺醯乙基、對硝基苯基硫代乙基等。
在本發明中，“任選的”或“任選地”表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。
本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物，“立體異構體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內，“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。
本發明所述的中間體化合物含有手性碳原子，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其它立體異構形式。每個手性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及手性色譜等方法。本發明所述的“中間體”具有L型苯丙氨酸結構和D型苯丙氨酸結構兩種構型，均在本發明所要保護的範圍內。
本發明所述的一種新的18F-BPA的製備方法，例如可通過如下示例得到，但並不限於示例方法。在下述反應式中使用的氨基、羧基的保護基團以及硼酸酯基團可以適當變更，並不限於示例方法。所述方法包括：將中間體I-2與18F離子反應得到18F取代的化合物
；脫保護所述18F取代的化合物中的保護基，如將氨基、羧基的保護基和硼酸酯基水解，得到所述18F-BPA
各步驟的反應，反應溫度可因溶劑、起始原料、試劑等適宜選擇，反應時間也可因反應溫度、溶劑、起始原料、試劑等適宜選擇。各步驟反應結束後，目標化合物可按常用方法自反應體系中進行分離、提純等步驟，如過濾、萃取、重結晶、洗滌、矽膠柱層析等方法。在不影響下一步反應的情況下，目標化合物也可不經過分離、純化直接進入下一步反應。
在中間體I合成18F-BPA的步驟中，所使用的18F離子([18F]F-)可以用質子束轟擊H2 18O，通過18O(p,n)反應得到，或者利用本領域已知的方法獲得。使18F離子俘獲到離子交換柱上，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脫，經過除水乾燥後用於標記反應。將中間體I-2與18F離子反應，將混合溶液經陽離子柱純化後，乾燥，水解脫去氨基和羧基的保護基團得到所述18F-BPA。所使用的試劑包括氟化氫、氟化鉀。所使用的溶劑包括水、甲醇、DMF、DMA、DMSO、乙腈、正丁醇、乙醇、二氯甲烷等，或其任意的混合溶劑。反應溫度優選地為20-150℃，更優選為100-130℃。反應時間優選為5分鐘-1
小時，更優選為10-30分鐘。所述除水乾燥可以通過加入乾燥的有機溶劑共沸去除水，可以使用的有機溶劑包括但不限於：乙腈、二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)，或其任意的組合溶劑。在優選的實施方案中，中間體I與18F離子反應可以加入銅催化劑，可以使用的銅催化劑包括但不限於：Cu(OTf)2Py4、Cu(OTf)2，或其組合。
需要注意的是，本發明所述的中間體I以及18F-BPA均包括其全部的光學異構體，包括具有L構型苯丙氨酸結構的異構體和具有D構型苯丙氨酸結構的異構體。比如，18F-BPA包括了具有L構型苯丙氨酸結構的18F-L-BPA或D構型苯丙氨酸結構18F-D-BPA。在本發明所述的製備方法中，中間體I可以經過手性拆分得到單一構型的化合物參與反應，也可以未經拆分直接參與反應，得到18F-BPA。
以下結合具體實施例，進一步說明本發明。需理解，以下的描述僅為本發明的最優選實施方式，而不應當被認為是對於本發明保護範圍的限制。在充分理解本發明的基礎上，下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件，本領域技術人員可以對本發明的技術方案作出非本質的改動，這樣的改動應當被視為包括於本發明的保護範圍之中的。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
實施例1 製備N-二苯亞甲基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
將N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(40g,135.42mmol,1eq)、1,4-二溴苄基溴(44.53g,135.42mmol,1eq)、四丁基溴化銨(TBAB,436.55mg,1.35mmol,0.01eq)溶於300mL甲苯，加入80mL氫氧化鉀(100.00g,1.78
mol,13.16eq)水溶液。在25℃下攪拌12小時至反應完全。反應混合物用100mL乙酸乙酯稀釋，然後用400mL(200mL×2)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用600mL(300mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：1-20：1)分離，得到15g的產物。
LCMS：MS(M+H+)=544.0
1H NMR：400MHz,CDCl3 δ 7.56-7.46(m,3H),7.35-7.16(m,7H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.59(brd,J=6.8Hz,2H),4.23(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),3.31(dd,J=4.0,13.4Hz,1H),3.11(dd,J=9.6,13.5Hz,1H),1.41-1.28(m,9H)。
實施例2 製備N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
N-二苯亞甲基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯(30g,55.22mmol,1eq)溶於THF(70mL)，加入檸檬酸(31.83g,165.66mmol,31.86mL,3eq)的水溶液20mL，25℃下攪拌12h。加入Na2CO3(29.26g,276.10mmol,5eq)的水溶液50mL和Boc2O(13.26g,60.74mmol,13.95mL,1.1eq)，繼續攪拌4h。待反應完成後，反應混合物用400mL(200mL×2)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用400mL(200mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體
物。將粗產物通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：1-10：1)分離，得到19.6g的產物，收率73.48%，純度99.2%。
LCMS：MS(M-155+)=323.9
1H NMR：400MHz,CDCl3 δ7.72(d,J=1.5Hz,1H,7.37(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.13(br d,J=8.1Hz,1H),5.06(br d,J=8.3Hz,1H),4.59-4.38(m,1H),3.23(dd,J=5.9,13.9Hz,1H),3.00(br dd,J=8.6,13.8Hz,1H),1.40(br d,J=16.6Hz,17H)。
實施例3 手性拆分N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
19.6g的N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯通過SFC分離(色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AY(250mm*50mm,10um)；流動相：[0.1%NH3H2O MEOH])，得到9.1g產物，收率46.84%，純度97.8%；和9.2g產物，收率48.18%，純度99.5%。
實施例4 製備N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯
叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.50g,15.6mmol,1.00eq)，聯硼酸頻那醇酯(19.8g,78.2mmol,5.00eq),KOAc(6.14g,62.6mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(1.15g,1.57mmol,0.10eq)和二氧六環(75.0mL)在90℃氮氣保護下攪拌1h。待反應完成後，過濾，加入200mL的水，用反應混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用200mL(100mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過HPLC純化，得到6.5g的產物，純度96.3%。
LCMS：MS(M+H+-156)=418.0
1H NMR：400MHz,CDCl3 8.24(s,1H),7.84(d,J=7.6,1H),7.30(d,J=7.6,1H),5.90(d,J=8.4,1H),4.24-4.19(m,1H),3.24-3.19(m,2H),1.47(s,9H),1.39(s,12H),1.34(s,12H),1.32(s,9H).
實施例5 製備N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯
叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol,1.00eq)，聯硼酸頻那醇酯(18.5g,73.0mmol,5.00eq),KOAc(5.73g,58.4mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol,4.00eq)和二氧六環(70.0mL)在90℃氮氣保護下攪拌3h。待反應完成後，過濾，加入200mL的水，用反應混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用200mL(100mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過HPLC純化，得到5.37g的產物，純度97.35%。
LCMS：MS(M-100-55+H+)：418.3
1HNMR：400MHz,CDCl3 δ 1.31-1.35(m,21 H),1.39(s,12 H),1.47(s,9 H),3.16-3.29(m,2 H),4.19-4.26(m,1 H),5.89(br d,J=8.40Hz,1 H),7.30(d,J=8.00Hz,1 H),7.84(dd,J=7.60,1.47Hz,1 H),8.24(s,1 H)
實施例6 製備N,N-二(叔丁氧羰基)-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯
N-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol,1.00eq)，聯硼酸頻那醇酯(18.5g,73.0mmol,5.00eq),KOAc(5.73g,58.4
mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol,4.00eq)和二氧六環(70.0mL)在90℃氮氣保護下攪拌3h。待反應完成後，過濾，加入200mL的水，用反應混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用200mL(100mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過HPLC純化，得到5.37g的產物，純度97.35%。氫譜參見圖1。
實施例7 製備
18
F-BPA
對H2 18O照射加速的質子，通過18O(p,n)反應得到18F離子，使其俘獲到離子交換柱，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脫，經過除水乾燥後用於標記反應。將實施例5中得到化合物在DMA溶液中與18F離子在Cu(OTf)2Py4存在下反應15min，待反應完成後，將混合溶液經陽離子柱純化，乾燥。在HCl溶液中110℃下反應10min，加入NaOH溶液中和，水解脫去氨基和羧基的保護基團得到粗產品。將粗產品通過HPLC純化可以得到純度高於99%的18F-BPA。
放射性HPLC譜圖參見圖2。將產物與少量標準品19F-BPA混合，共同注射入HPLC中，相同條件下在保留時間(保留時間11min±1min)位置出峰，證明標記產物是18F-BPA，參見圖3。
採用上述相同的製備方法，通過實施例6中得到的化合物製備18F-BPA，同樣可以得到純度高於99%的18F-BPA。
在本發明提及的所有文獻都在本發明中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本發明所附權利要求書所限定的範圍。
Claims (15)
- 一種製備18F-BPA的方法，所述18F-BPA具有結構：
- 根據發明專利範圍第1項所述之方法，其中，所述中間體I包括中間體I-1和I-2， 所述中間體I-1具有結構：； 所述中間體I-2具有結構：
；式中，X1、X2為鹵素，優選地，所述X1、X2為氯、溴或碘；R10和R20為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
- 根據發明專利範圍第1至2項任一所述之方法，其中，所述中間體I選自下列化合物：
- 根據發明專利範圍第1-2項任一所述之方法，其中，所述B為10硼。
- 根據發明專利範圍第2項所述之方法，其中，所述方法包括：將中間體I-2與18F離子反應得到18F取代的化合物
- 根據發明專利範圍第3項所述之方法，其中，所述方法還包括：脫保護所述18F取代的化合物中的保護基，得到所述18F-BPA
- 根據發明專利範圍第3項所述之方法，其中，所述中間體I-2與18F離子反應還包括使用銅催化劑，優選的銅催化劑包括Cu(OTf)2Py4或Cu(OTf)2。
- 根據發明專利範圍第3項所述之方法，其中，所述中間體I-2與18F離子反應溫度為20-150℃，優選為100-130℃。
- 根據發明專利範圍第2項所述之方法，其中，中間體I-1與硼酸或硼酸酯反應得到中間體I-2
- 根據發明專利範圍第9項所述之方法，其中，所述方法還包括：將中間體I-1經手性拆分後，再分別與硼酸或硼酸酯反應。
- 一種中間體I，其中，所述中間體I具有結構
- 根據發明專利範圍第11項所述之中間體I，其中，所述中間體I包括中間體I-1和I-2， 所述中間體I-1具有結構：；所述中間體I-2具有結構：
；其中，X1、X2為鹵素；B表示硼；R10和R20為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基。
- 根據發明專利範圍第11-12項任一所述之中間體I，其中，所述可水解為硼酸基的取代基為硼酸酯基，優選為硼酸頻哪醇酯基；R3和R4包括烷氧羰基類保護基、醯基類保護基、烷基類保護基；R5包括取代或未取代的C1-20烷基。
- 根據發明專利範圍第11項所述之中間體I，其中，所述中間體I選自下列化合物：
- 根據發明專利範圍第11-12項任一所述之中間體I，其中，所述中間體I用於製備18F-BPA，所述18F-BPA具有結構：
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