CN112979684B - 制备18f-bpa的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药、化学合成领域，特别是提供了一种用于制备18F‑BPA的方法。所述方法包括将中间体Ⅰ与18F离子在DMF溶液中，在140±5℃条件下反应50‑60分钟得到18F取代的化合物，经阳离子柱纯化并干燥后，脱氨基和/或羧基保护基得到所述18F‑BPA。所述方法简化了在18F标记之后的合成步骤，操作简单、效率高。
Description
技术领域
本发明属涉及医药、化学合成领域，具体地，本发明涉及到一种制备18F-BPA的方法。
背景技术
硼中子捕获治疗(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)是利用发生在肿瘤细胞内的核反应摧毁癌细胞。当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。(10B)二羟硼基-L-苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine，L-10BPA)是一种用于BNCT治疗癌症的含硼药物，其对于多种恶性肿瘤，如多行性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素细胞瘤(melanoma)等疾病具有很好的疗效。BNCT治疗方案的制定需要根据F-BPA(2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸)的肿瘤靶向结果指导，使用正电子放射性核素18F标记的BPA结合正电子断层造影法(PET)来对脑瘤以及其它类型的实体瘤进行诊断。
发明内容
本发明的目的是提供一种18F-BPA的制备方法，所述方法包括将中间体I与18F离子在DMF溶液中，在140±5℃条件下反应50-60分钟得到18F取代的化合物
脱保护所述18F取代的化合物中的氨基和/或羧基，得到所述18F-BPA
其中，所述-BR10R20为硼酸频哪醇酯基；R3为氢；R4为叔丁氧羰基；R5为叔丁基。
在另一优选例中，在所述中间体I与18F离子反应中，还包括使用Cu(OTf)2Py4。
在另一优选例中，所述中间体I与18F离子反应还包括：在反应后将混合溶液经阳离子柱纯化并干燥。
在另一优选例中，将18F离子俘获到离子交换柱上，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脱，经过除水干燥后与中间体I反应。
在另一优选例中，所述除水干燥是通过加入干燥的有机溶剂共沸去除水，所述有机溶剂包括：乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为为本发明所述18F-BPA放射性HPLC图谱；
图2为本发明所述18F-BPA与标准品19F-BPA混合后放射性HPLC图谱。
具体实施方式
本发明所述的一种新的18F-BPA的制备方法，所述方法包括将中间体I与18F离子在DMF溶液中，在140±5℃条件下反应50-60分钟得到18F取代的化合物
脱保护所述18F取代的化合物中的氨基和/或羧基，得到所述18F-BPA
其中，所述-BR10R20为硼酸频哪醇酯基；R3为氢；R4为叔丁氧羰基；R5为叔丁基。
优选地，在所述中间体I与18F离子反应中，还包括使用催化剂Cu(OTf)2Py4。优选地，在反应后将混合溶液经阳离子柱纯化并干燥。优选地，将18F离子俘获到离子交换柱上，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脱，经过除水干燥后与中间体I反应。优选地，所述除水干燥是通过加入干燥的有机溶剂共沸去除水，所述有机溶剂包括：乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1制备N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-D-苯丙氨酸叔丁酯
N-叔丁氧羰基-2,4-二溴-L-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol),联硼酸频那醇酯(18.5g,73.0mmol),KOAc(5.73g,58.4mmol),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol)和二氧六环(70.0mL)在90℃氮气保护下搅拌3h。待反应完成后，过滤，加入200mL的水，用反应混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有机相，并用200mL(100mL×2)饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤得到固体物。将粗产物通过HPLC纯化，得到5.37g的产物，纯度97.35％。
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1HNMR:400MHz,CDCl3δ1.31-1.35(m,21H),1.39(s,12H),1.47(s,9H),3.16-3.29(m,2H),4.19-4.26(m,1H),5.89(br d,J＝8.40Hz,1H),7.30(d,J＝8.00Hz,1H),7.84(dd,J＝7.60,1.47Hz,1H),8.24(s,1H)
实施例2制备18F-BPA
对H2 18O照射加速的质子，通过18O(p,n)反应得到18F离子，使其俘获到离子交换柱，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脱，经过除水干燥后用于标记反应。将实施例1中得到化合物在DMF溶液中与18F离子在Cu(OTf)2Py4存在下，在140摄氏度下反应60min，待反应完成后，将混合溶液经阳离子柱纯化，干燥。在HCl溶液中120℃下反应5min，加入NaOH溶液中和后，通过HPLC纯化得到18F-BPA。放射性HPLC谱图参见图1。将产物与少量标准品19F-BPA混合，共同注射入HPLC中，相同条件下在保留时间(保留时间11min±0.5min)位置出峰，证明标记产物是18F-BPA，参见图2。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (2)
1.一种制备18F-BPA的方法，其特征在于，将18F离子俘获到离子交换柱上，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脱，经过除水干燥后与中间体I在DMF溶液中，在Cu(OTf)2Py4存在下，在140℃条件下反应60分钟得到18F取代的化合物：
经阳离子柱纯化并干燥后，脱保护所述18F取代的化合物中的氨基和羧基，得到所述18F-BPA
其中，所述-BR10R20为硼酸频哪醇酯基；R3为氢；R4为叔丁氧羰基；R5为叔丁基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述干燥是通过加入干燥的有机溶剂共沸去除水，所述有机溶剂为：乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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