CN104311473A - 一种哌啶类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种哌啶类化合物及其制备方法，该化合物为2-甲基-4-N-叔丁氧羰基-哌啶，制备方法如下：(1)化合物1丁烯酸乙酯和苄胺加成得到中间体2；(2)中间体2和丙烯酸甲酯加成得到中间体3；(3)中间体3用氢化钠做碱关环得到中间体4；(4)中间体4在酸性条件下高温脱羧得到中间体5；(5)中间体5经氨化还原得到中间体6；(6)中间体6用三乙胺做碱上叔丁氧羰基得到中间体7；(7)中间体7用钯碳还原脱苄得到终产物；该制备方法反应采用闷罐进行，缩短了反应时间，且反应完全。
Description
技术领域
本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种哌啶类化合物及其制备方法。
背景技术
根据Preparation of acylamino acid as renin inhibitor and antivirals.Eur.Pat.Appl.(1991),EP417698A219910320等文献记载，哌啶类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗癌症，心血管和神经系统疾病方面具有巨大的应用价值。由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段哌啶类化合物的合成倍受关注，以该化合物合成的衍生物，可能具有更加广泛的其它生物活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种哌啶类化合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述哌啶类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种哌啶类化合物，2-甲基-4-N-叔丁氧羰基-哌啶(2-甲基-4-N-Boc-哌啶)，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述哌啶类化合物，2-甲基-4-N-Boc-哌啶为白色固体，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3；400MHZ)0.82(m,3H)1.05(s,9H)1.2(m,3H)1.6(b,6H)1.9(m,4H)2.7(m,4H)2.85(m,3H)3.1(m,2H)3.5(b,2H)3.9(b,1H)4.41(b,2H)4.72(b,1H)。
上述哌啶类化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)化合物1丁烯酸乙酯和苄胺加成得到中间体2；
(2)中间体2和丙烯酸甲酯加成得到中间体3；
(3)中间体3用氢化钠做碱关环得到中间体4；
(4)中间体4在酸性条件下高温脱羧得到中间体5；
(5)中间体5经氨化还原得到中间体6；
(6)中间体6用三乙胺做碱上叔丁氧羰基得到中间体7；
(7)中间体7用钯碳还原脱苄得到终产物化合物8，即为2-甲基-4-N-Boc-哌啶，其中：
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(1)中化合物1丁烯酸乙酯和苄胺用量的重量比为120-150：55-62，进一步优选的，为125.7：59。
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(2)中中间体2和丙烯酸甲酯用量的重量比为65-75：43-52，进一步优选的，为70：48。
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(3)中中间体3和氢 化钠用量的重量比为92-99：7-10，进一步优选的，为95.4：8.64。
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(4)中中间体4在盐酸和水条件下高温脱羧得到中间体5，其中中间体4与盐酸和水用量按g/ml/ml计为80-89：665-756：670-756，进一步优选的，为83.8/689/689。
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(5)中中间体5经乙酸铵和氰基硼氢化钠还原得到中间体6，其中中间体5与乙酸铵和氰基硼氢化钠用量的重量比为3-6/10-20/1-2，进一步优选的，为4.6/15.25/1.13。
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(6)中中间体6用三乙胺做碱与(Boc)2O反应得到中间体7，其中，中间体6与三乙胺和(Boc) 2O用量的重量比为2-5/2-3/4-7，进一步优选的，为3.64/2.73/5.89。
优选的，上述哌啶类化合物的制备方法，所述步骤(7)中中间体7与钯碳用量的重量比为1.1-1.9：0.2-0.5，进一步优选的，为1.5：0.3。
本发明的有益效果是：
上述哌啶类化合物的制备方法，反应采用闷罐进行，缩短了反应时间，且反应完全；从中间体1到中间体5，无须过柱纯化，利用蒸馏萃取等手段即可得到纯的中间体5；化合物8过柱后，核磁显示为混合物，经重结晶可得到单一构型。
附图说明
图1为2-甲基-4-N-Boc-哌啶的HNMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
如图1所示，2-甲基-4-N-Boc-哌啶的制备方法，具体步骤如下：
(1)在500mL圆底烧瓶中，将59.0g苄胺溶于300mL乙醇中，再向其中加入125.7g化合物1丁烯酸乙酯，加料完毕后室温搅拌反应；38h后反应完全，将体系直接浓缩干燥，得化合物2，为黄色油状物102g,收率84.3％。TLC信息(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)：原料Rf＝0.2,产品Rf＝0.7。
(2)将70g化合物2置于闷罐中，再向其中加入48g丙烯酸甲酯，升温 至150℃闷罐反应；32h后反应完全，体系降温冷却，将体系直接浓缩拉干，得黄色油状物95.4g,收率98.1％。TLC信息(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)：原料Rf＝0.3,产品Rf＝0.5。
(3)向2L三口瓶中加入14.31mL乙醇，再慢慢加入8.64gNaH,体系放热且产生大量气体，待体系温度渐渐恢复室温后，加入954mL甲苯，再将95.4g化合物3分批加入其中，室温搅拌反应；15h后反应完全，将体系浓缩，剩余物用饱和氯化铵水溶液洗涤，所得水相用EA萃取，无水硫酸钠干燥浓缩，旋干得化合物4(粗品)83.8g,黄色油状物。TLC信息(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)：原料Rf＝0.5,产品Rf＝0.45。
(4)向反应瓶内分别加入689mL盐酸和689mL水后，再分批加入83.8g化合物4，加料完毕后将体系升温至100℃回流过夜；15h后反应完全，降温冷却，体系用MTBE(甲基叔丁基醚)萃取三次，剩余水相用稀氢氧化钠溶液调PH＝10，再次用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥浓缩，过柱(200-300目硅胶，500g)纯化，得化合物5(纯品)4.6g,为黄色油状物，两步收率7.3％。TLC信息(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)：原料Rf＝0.5,产品Rf＝0.35。
(5)将4.6g化合物5溶于500mL甲醇中，再依次加入15.25g乙酸铵，1.13g氰基硼氢化钠以及4A分子筛，加料完毕，用氩气置换一次，室温搅拌过夜；16h后反应完全，反应体系抽滤，所得滤液浓缩旋干得化合物6(粗品)3.64g，为黄色油状物。TLC信息(二氯甲烷：甲醇＝8：1)：原料Rf＝0.7,产品Rf＝0.4。
(6)将3.64g化合物6溶于18.2mL甲醇中，再依次加入5.89g(Boc)2O和2.73g三乙胺，室温搅拌反应；11h后反应完全，旋蒸除去溶剂，所得粗品过柱(200-300目硅胶，300g)纯化，得化合物7(纯品)2.5g，为黄色固体，两步产率36.7％。TLC信息(二氯甲烷：甲醇＝8：1)：原料Rf＝0.4,产品Rf＝0.7。
(7)将1.5g化合物7溶于30mL甲醇中，再向体系中加入0.3g10％Pd/C，氢气置换4次，室温搅拌反应；15h反应完全后，抽滤，用PE和EA多次洗涤滤饼，所得滤液旋干，得粗品用PE和EA重结晶，得化合物8(纯品)1.02g，为白色固体，收率68％。TLC信息(二氯甲烷：甲醇＝10：1)：原料Rf＝0.6,产品Rf＝0.2。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)0.82(m,3H)1.05(s,9H)1.2(m,3H)1.6(b,6H)1.9(m,4H)2.7(m,4H)2.85(m,3H)3.1(m,2H)3.5(b,2H)3.9(b,1H)4.41(b,2H) 4.72(b,1H)。
实施例2
2-甲基-4-N-Boc-哌啶的制备方法，步骤及产物同实施例1，具体步骤如下：
(1)化合物1丁烯酸乙酯和苄胺加成得到中间体2，其中，所述化合物1丁烯酸乙酯和苄胺用量的重量比为150：55；
(2)中间体2和丙烯酸甲酯加成得到中间体3，其中，所述中间体2和丙烯酸甲酯用量的重量比为75：43；
(3)中间体3用氢化钠做碱关环得到中间体4，其中，所述中间体3和氢化钠用量的重量比为92：10；
(4)中间体4在酸性条件下高温脱羧得到中间体5，其中，所述中间体4与盐酸和水用量按g/ml/ml计为80：756：756；
(5)中间体5经乙酸铵和氰基硼氢化钠还原得到中间体6，其中，所述中间体5与乙酸铵和氰基硼氢化钠用量的重量比为3/20/2；
(6)中间体6用三乙胺做碱与(Boc)2O反应得到中间体7，其中，所述中间体6与三乙胺和(Boc)2O用量的重量比为5/2/7；
(7)中间体7用钯碳还原脱苄、并用PE和EA重结晶，得到终产物化合物8，即为2-甲基-4-N-Boc-哌啶，其中，中间体7与钯碳用量的重量比为1.1：0.5。
实施例3
2-甲基-4-N-Boc-哌啶的制备方法，步骤及产物同实施例1，具体步骤如下：
(1)化合物1丁烯酸乙酯和苄胺加成得到中间体2，其中，所述化合物1丁烯酸乙酯和苄胺用量的重量比为120：62；
(2)中间体2和丙烯酸甲酯加成得到中间体3，其中，所述中间体2和丙烯酸甲酯用量的重量比为65：52；
(3)中间体3用氢化钠做碱关环得到中间体4，其中，所述中间体3和氢化钠用量的重量比为99：7；
(4)中间体4在酸性条件下高温脱羧得到中间体5，其中，所述中间体4与盐酸和水用量按g/ml/ml计为89：665：670；
(5)中间体5经乙酸铵和氰基硼氢化钠还原得到中间体6，其中，所述 中间体5与乙酸铵和氰基硼氢化钠用量的重量比为6/10/1；
(6)中间体6用三乙胺做碱与(Boc)2O反应得到中间体7，其中，所述中间体6与三乙胺和(Boc)2O用量的重量比为2/3/4；
(7)中间体7用钯碳还原脱苄、并用PE和EA重结晶，得到终产物化合物8，即为2-甲基-4-N-Boc-哌啶，其中，中间体7与钯碳用量的重量比为1.9：0.2。
实施例4
2-甲基-4-N-Boc-哌啶的制备方法，步骤及产物同实施例1，具体步骤如下：
(1)化合物1丁烯酸乙酯和苄胺加成得到中间体2，其中，所述化合物1丁烯酸乙酯和苄胺用量的重量比为135：57；
(2)中间体2和丙烯酸甲酯加成得到中间体3，其中，所述中间体2和丙烯酸甲酯用量的重量比为68：46；
(3)中间体3用氢化钠做碱关环得到中间体4，其中，所述中间体3和氢化钠用量的重量比为97：9；
(4)中间体4在酸性条件下高温脱羧得到中间体5，其中，所述中间体4与盐酸和水用量按g/ml/ml计为85：705：721；
(5)中间体5经乙酸铵和氰基硼氢化钠还原得到中间体6，其中，所述中间体5与乙酸铵和氰基硼氢化钠用量的重量比为5/12/1.6；
(6)中间体6用三乙胺做碱与(Boc)2O反应得到中间体7，其中，所述中间体6与三乙胺和(Boc)2O用量的重量比为3.5/2.2/6；
(7)中间体7用钯碳还原脱苄、并用PE和EA重结晶，得到终产物化合物8，即为2-甲基-4-N-Boc-哌啶，其中，中间体7与钯碳用量的重量比为1.5：0.4。
应用试验例
用小白鼠做抗肿瘤实验，8只小鼠腋下接种S180肉瘤细胞，制作鼠源肉瘤模型。将实施例1所得100mg化合物溶于20ml丙二醇溶液中溶解后，再加入30ml注射用水稀释后进行瘤内注射，每只0.5毫升，每天一次，用药疗程为7天，试验结果显示，平均抑瘤率为67％。
上述参照具体实施方式对该一种哌啶类化合物及其制备方法进行的详细 描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种哌啶类化合物，其特征在于：为2-甲基-4-N-叔丁氧羰基-哌啶，其结构式为(Ⅰ)所示，
2.根据权利要求1所述的哌啶类化合物，其特征在于：所述2-甲基-4-N-Boc-哌啶为白色固体，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3；400MHZ)0.82(m,3H)1.05(s,9H)1.2(m,3H)1.6(b,6H)1.9(m,4H)2.7(m,4H)2.85(m,3H)3.1(m,2H)3.5(b,2H)3.9(b,1H)4.41(b,2H)4.72(b,1H)。
3.权利要求1或2所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)化合物1丁烯酸乙酯和苄胺加成得到中间体2；
(2)中间体2和丙烯酸甲酯加成得到中间体3；
(3)中间体3用氢化钠做碱关环得到中间体4；
(4)中间体4在酸性条件下高温脱羧得到中间体5；
(5)中间体5经氨化还原得到中间体6；
(6)中间体6用三乙胺做碱上叔丁氧羰基得到中间体7；
(7)中间体7用钯碳还原脱苄得到终产物化合物8，即为2-甲基-4-N-Boc-哌啶，其中：
4.根据权利要求3所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述中间体3、4、7、8作为中间产物，是全新化合物。
5.根据权利要求3所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中化合物1丁烯酸乙酯和苄胺用量的重量比为120-150：55-62；所述步骤(2)中中间体2和丙烯酸甲酯用量的重量比为65-75：43-52；所述步骤(3)中中间体3和氢化钠用量的重量比为92-99：7-10。
6.根据权利要求3所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中中间体4在盐酸和水条件下高温脱羧得到中间体5，其中中间体4与盐酸和水用量按g/ml/ml计为80-89：665-756：670-756。
7.根据权利要求3所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中中间体5经乙酸铵和氰基硼氢化钠还原得到中间体6，其中中间体5与乙酸铵和氰基硼氢化钠用量的重量比为3-6/10-20/1-2。
8.根据权利要求3所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中中间体6用三乙胺做碱与(Boc)2O反应得到中间体7，其中，中间体6与三乙胺和(Boc)2O用量的重量比为2-5/2-3/4-7。
9.根据权利要求3所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)中中间体7与钯碳用量的重量比为1.1-1.9：0.2-0.5。
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