CN104230974B - 一种吡咯并吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种吡咯并吡啶类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡咯并吡碇类化合物及其制备方法，该化合物为1‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2(3H)‑酮‑4‑羧酸甲酯，制备方法如下：(1)化合物SM用2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基(sem)保护得到化合物1；(2)化合物1经三溴化吡啶嗡去氢/氧化得到化合物2；(3)通过锌和氯化铵常温下对化合物2去溴得到化合物3；(4)利用高压釜，化合物3在Pd(dppf)Cl2催化下进行插羰反应生成终产品化合物4；终产物在癌症治疗方面具有广泛应用前景。

Description

一种吡咯并吡啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，尤其是一种吡咯并吡碇类化合物及其制备方法。
背景技术
根据(1)Preparation of 3-(anilinomethylene)oxindoles and analogs asprotein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors.PCTInt.Appl.(2000),WO 2000056710 A120000928；(2)Preparation ofarylmethylideneazaoxindoles as protein kinase inhibitors.PCT Int.Appl.(1999),WO 9921859 A119990506等文献的记载，吡咯并吡碇类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗与蛋白激酶有关的疾病方面具有巨大的应用价值，以该化合物为中间体合成的衍生物已被证明是能够用来合成治疗癌症的候选化合物，可能具有更加广泛或突出的生物活性。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吡咯并吡碇类化合物的合成倍受关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吡咯并吡碇类化合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吡咯并吡碇类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种吡咯并吡碇类化合物，1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述吡咯并吡碇类化合物，1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯为浅粉色固体，其核磁共振氢谱数据(CDCl3)为0.972(t,2H),3.682(t,2H),3.916(s,2H),3.987(s,3H),5.304(s,2H),7.507(d,1H),8.365(d,1H)。
上述吡咯并吡碇类化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)化合物SM用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基(sem)保护得到化合物1；
(2)化合物1经三溴化吡啶嗡去氢/氧化得到化合物2；
(3)通过锌和氯化铵常温下对化合物2去溴得到化合物3；
(4)利用高压釜，化合物3在Pd(dppf)Cl2催化下进行插羰反应生成终产品化合物4，其中，
优选的，上述吡咯并吡碇类化合物的制备方法，所述化合物2、化合物3作为中间产物，为新化合物。
上述吡咯并吡碇类化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述吡咯并吡碇类化合物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯的制备方法，其产物1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯在癌症治疗方面具有广泛应用前景。
附图说明
图1为1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯的HNMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种吡咯并吡碇类化合物1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯的制备方法，具体步骤如下：
(1)将25g SM溶于N,N二甲基甲酰胺(DMF)加入反应瓶中，体系换气三次，降温0℃；分批加入7.9g氢化钠(NaH)(60％)，控温0℃；滴毕，室温反应1h；滴加40.2g 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)，反应1h；反应完，加1000ml水，EA萃取(2×350ml)饱和食盐水洗涤两次，干燥旋干。TLC信息：原料Rf＝0.15，产品Rf＝0.60。展开剂：石油醚：乙酸乙酯(PE:EA)＝5：1；得化合物1(粗品)60克(理论47.2g)，棕色油。
(2)将47.2g化合物1溶于500ml 1,4-二氧己环(1,4-dioxane)加入反应瓶中；室温下，分批次加入171g三溴化吡啶嗡；加毕，室温反应35min；反应完，加水(700ml)淬灭，加EA萃取(2×400ml)，有机相用饱和食盐水洗涤四次，pH：5-6，旋干。结果：TLC信息：原料Rf＝0.60，产品Rf＝0.50，展开剂：PE:EA＝5：1；得化合物2(粗品)45克(理论37g)，棕色油。
(3)将6.75g化合物2溶于500ml四氢呋喃(THF)加入单口反应瓶中，加入100mlH2O、69.3g氯化胺(NH4Cl)；分批次加入84.3g锌粉，有放热；加毕，反应40min；反应完，抽滤，旋干，过柱：石油醚：乙酸乙酯(PE：EA)＝6:1。TLC信息：原料Rf＝0.50，产品Rf＝0.43，展开剂：PE:EA＝5：1；得化合物3(纯品)133克，浅黄色油，3步产率68.08％。
(4)将133g化合物3，8g催化剂1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)上90g三乙胺，7000ml甲醇依次加入2L高压釜中，换气五次，CO条件下120℃，1.2MPa压力下反应22h；反应完旋干，过柱：PE：EA＝7:1。TLC信息：原料Rf＝0.69，产品Rf＝0.40，展开剂：PE：EA＝3:1；得化合物4(纯品)71.4克，浅粉色固体，产率49.7％。经测定，如图1所示，其氢谱数据(CDCl3)为0.972(t,2H),3.682(t,2H),3.916(s,2H),3.987(s,3H),5.304(s,2H),7.507(d,1H),8.365(d,1H)。
实施例1所述制备过程如下：
应用试验例
使用大鼠DMBA诱发乳腺癌模型研究实施例1所得化合物4的抗肿瘤作用。将7周龄的雌性大鼠分为实验组与对照组，分别以20mg/mL/只将7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)进行强制经口给药。并且实验组以20mg/kg/日的剂量，从DMBA强制给药的第二天起1天1次连续12周强制经口给药实施例1所得化合物。结果显示，与对照组相比，实验组的肿瘤产生时期明显减慢，对于肿瘤重量，实验组显示了较低的值。
上述参照具体实施方式对该一种吡咯并吡碇类化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种吡咯并吡啶类化合物，其特征在于：为1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮-4-羧酸甲酯，其结构式为(Ⅰ)所示，
2.权利要求1所述的吡咯并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)化合物SM用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基保护得到化合物1；
(2)化合物1经三溴化吡啶嗡去氢/氧化得到化合物2；
(3)通过锌和氯化铵常温下对化合物2去溴得到化合物3；
(4)利用高压釜，化合物3在Pd(dppf)Cl2催化下进行插羰反应生成终产品化合物4，其中，
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WO2000056710A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-28 Glaxo Group Limited 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2013036611A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056710A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-28 Glaxo Group Limited 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2013036611A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor

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