CN105801588B - 一种那可汀衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种那可汀衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN105801588B CN201410853778.7A CN201410853778A CN105801588B CN 105801588 B CN105801588 B CN 105801588B CN 201410853778 A CN201410853778 A CN 201410853778A CN 105801588 B CN105801588 B CN 105801588B
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Shandong Kaisen Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一类具有式Ⅰ结构通式的那可汀(Noscapine)衍生物及其制备方法和应用，其中衍生物中的R取代基为芳基、杂环基团、烷基、烷基羧酸或烷基酰胺。通过对那可汀母环结构进行化学修饰、引入官能团以增强其抗癌活性而获得活性高、副作用低的抗癌药物。

Description

一种那可汀衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种那可汀(Noscapine)衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
那可汀是一种来自于罂粟属鸦片的异喹啉生物碱，一个多世纪以前，那可汀已经被用于治疗呼吸系统镇咳药，主要用于干咳和敏感性咳，无耐受性和依耐性。近年来，人们发现那可汀在体内能结合微管蛋白，改变其构象，从而抑制细胞的有丝分裂，能够抑制多种肿瘤细胞增殖和血管生成，并诱导凋亡。那可汀在肿瘤细胞和动物肿瘤模型的实验中表现出一定的抗肿瘤活性。
为了追求效果更好的抗肿瘤药物，发明人对那可汀的结构进行化学修饰，最终得到本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种那可汀衍生物。
本发明提供的具有通式Ⅰ结构的那可汀衍生物：
其中，R为芳基、杂环基团、烷基、烷基羧酸、烷基酰胺，其中：
所述芳基为苯基、取代苯基、联苯基、萘基或取代萘基；
所述杂环基团为吡啶基，取代吡啶基，吡咯基，取代吡咯基，嘧啶基或取代嘧啶基等；
所述烷基为C1-C6烷基；
所述烷基羧酸为C1-C6烷基羧酸；
所述烷基酰胺为C1-C6烷基羧酸酰胺。
优选地，所述R为3-或者4-取代苯基、3-吡啶、4-吡啶、萘基、3-联苯基、4-联苯基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、羟基甲基、N-取代酰胺基乙基、N-取代酰胺基丙基、N，N-二取代酰胺基乙基或N，N-二取代酰胺基丙基等。
进一步优选，所述衍生物为以下化合物：
本发明还提供了上述衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)卤代反应：那可汀盐酸盐在48％的氢溴酸溶液中室温搅拌与溴水反应生成9-溴那可汀；
2)偶联反应：9-溴那可汀与有机硼酸或者硼酸酯在Suzuki偶联反应条件下偶联得到目标化合物。
上述反应中：
步骤1)中：那可汀盐酸盐与溴的摩尔比为1:1-1:2；
步骤2)中：9-溴那可汀与有机硼酸或者硼酸酯的摩尔比为1:0.95-1:1.2；
有机硼酸为对甲氧基苯硼酸、间三氟甲氧基苯硼酸、对三氟甲基苯硼酸、吡啶-3-硼酸、吡啶-4-硼酸等。
本发明还提供了含上述衍生物的制剂，由衍生物和药学上可接受的载体组成。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠，优选硬脂酸镁、滑石粉；
所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素、聚维酮；
所述增溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、甲葡胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优选氢氧化钠、葡甲胺；
所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等；
所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。
本发明还提供了上述衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤为非小细胞肺癌，乳腺癌，慢性髓细胞白血病，肺腺癌，结肠癌。
本发明提供的那可汀衍生物具有以下优点：
1、通过对那可汀母环结构进行化学修饰、引入官能团以增强其抗癌活性而获得活性高、副作用低的抗癌药物是开发这类天然产物的一种途径。
2、结果试验考察：与现有技术相比，本发明提供的衍生物可以治疗非小细胞肺癌(A549)，乳腺癌(MB435、MCF-7)，慢性髓细胞白血病(k562)，肺腺癌(H460)，结肠癌细胞(SW620)表现了强烈的抑制活性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-9-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-1)的制备
1)中间体A的合成
20g(44.4mmol)那可汀盐酸盐溶于280ml HBr(48％)水溶液中，机械搅拌，室温下将600ml新制溴水慢慢低加到体系当中，慢慢有黄色固体析出。滴加完毕继续搅拌2小时。反应完毕，用氨水调节PH＝10，加入DCM(300ml)萃取，有机相用食盐水洗一次，有机相用Mg2SO4干燥。滤去干燥剂，旋去溶剂，所得物用无水乙醇重结晶，得黄色固体化合物A17.6g(35.8mmol，Y＝80.4％，purity＝98％)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.05(1H),6.3(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.4(1H),4.1(3H),4.0(3H),3.9(3H),2.8(1H),2.7(1H),2.55(3H),2.45(1H),1.95(1H).[LCMS(m/z):492,494(M+H)+].
2)(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-9-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-1)
250mg(0.509mmol，1eq)Nos-Br加入到10ml反应瓶中，加入甲醇3ml，水1ml。加入对甲氧基苯硼酸77mg(0.506mmol，1eq)，加入碳酸铯496mg(1.52mmol，3eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，干燥有机相，旋去溶剂，柱层析得产物56mg,1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.17(2H),7.0(1H),6.95(2H,)6.2(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.5(1H),4.1(6H),3.9(3H),3.8(3H),2.56(5H),2.2(2H).LCMS(m/z):520(M+H)+。
实施例2：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-6-methyl-9-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-2)的制备
250mg(0.509mmol，1eq)SM加入到10ml反应瓶中，加入甲醇3ml，水1ml。加入间三氟甲氧基苯硼酸130mg(0.631mmol，1.23eq)，加入碳酸铯496mg(1.52mmol，3eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，干燥有机相，旋去溶剂，柱层析得白色固体产物120mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.38(2H),7.0(2H),6.95(1H,)6.2(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.5(1H),4.0(3H),3.9(3H),3.8(3H),2.6(1H),2.5(3H),2.3(2H),1.9(1H).LCMS(m/z):574(M+H)+
实施例3：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-6-methyl-9-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-3)的制备
250mg(0.509mmol，1eq)中间体A加入到10ml反应瓶中，加入甲醇3ml，水1ml。加入对三氟甲基苯硼酸116mg(0.610mmol，1.2eq)，加入碳酸铯496mg(1.52mmol，3eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，干燥有机相，旋去溶剂，柱层析得白色固体产物114mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.6(2H),7.4(2H),7.0(1H),6.2(1H),6.05(1H),5.95(1H),5.6(1H),4.5(1H),4.15(6H),3.95(3H),2.6(1H),2.56(3H),2.2(2H),1.9(1H).LCMS(m/z):558(M+H)+
实施例4：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-6-methyl-9-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-4)的制备
250mg(0.509mmol，1eq)SM加入到10ml反应瓶中，加入甲醇3ml，水1ml。加入对三氟甲基苯硼酸116mg(0.610mmol，1.2eq)，加入碳酸铯496mg(1.52mmol，3eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，干燥有机相，旋去溶剂，柱层析得白色固体产物138mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.6(1H),7.49-7.56(3H),7.05(1H),6.1(1H),6.05(1H),5.95(1H),5.5(1H),4.5(1H),4.15(6H),3.95(3H),2.6(1H),2.56(3H),2.2(2H),1.9(1H)；LCMS(m/z):558(M+H)+。
实施例5：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-6-methyl-9-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-5)的制备
500mg(1.018mmol，1eq)SM加入到50ml反应瓶中，加入甲醇6ml，水2ml。加入吡啶-3-硼酸150mg(1.22mmol，1.2eq)，加入碳酸铯992mg(3mmol，3eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，干燥有机相，旋去溶剂，柱层析得白色固体产物92mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.6(1H),8.5(1H),7.6(1H),7.3(1H),7.0(1H),6.2(1H),6.05(1H),5.95(1H),5.6(1H),4.5(1H),4.15(6H),3.95(3H),2.6(1H)，2.58(3H),2.2(2H),1.8(1H)；LCMS(m/z):491(M+H)+。
实施例6：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-6-methyl-9-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-7)的制备
500mg(1.018mmol，1eq)SM加入到50ml反应瓶中，加入甲醇6ml，水2ml。加入吡啶-4-硼酸150mg(1.22mmol，1.2eq)，加入碳酸铯992mg(3mmol，3eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，干燥有机相，旋去溶剂，柱层析得白色固体产物85mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.6(2H),7.2(2H),7.0(1H),6.25(1H),6.05(1H),5.95(1H),5.6(1H),4.5(1H),4.15(6H),3.95(3H),2.6(1H),2.56(3H),2.2(2H),1.9(1H)；LCMS(m/z):558(M+H)+。
实施例7：(S)-3-((R)-9-(hydroxymethyl)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)-6,7-dimethoxyisobenzofuran-1(3H)-one(NOS-12)的制备
1.00克那可汀盐酸盐(2.2mmol)溶于10ml盐酸，室温分批加入1g多聚甲醛，加毕，室温搅拌1.5小时。反应完毕，滴加氨水调PH＝10，用DCM(30ml*2)萃取，有机相干燥，旋去溶剂，即得产品0.81g，LCMS(m/z):444(M+H)+
实施例8：3-((R)-5-((S)-4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-9-yl)propanoic acid(NOS-13)的制备
1)化合物B的制备
将0.81g(2.25mmol，1eq)NOS-12溶于15ml DCM中，0℃下滴加0.41g(3.5mmol，1.6eq)氯化亚砜的DCM(10ml)溶液，滴加完毕，慢慢升至室温，室温搅拌过夜，旋干，得到产物B 0,87g。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.0(1H),6.1(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.6(2H),4.4(1H),4.15(6H),3.9(3H),2.7(1H),2.6(4H),2.4(1H),1.9(1H).
2)化合物C的制备
将0.41g(0.8mmol，1eq)如上所得中间体B加入到15mlDMF中，加入0.20g(1.3mmol，1.6eq)丙二酸环异丙酯，加入0.5g(3.6mmol，4.5eq)碳酸钾，室温搅拌过夜，次日反应完毕，加水2ml，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗一次，有机相干燥，除去溶剂，所得物用柱层析纯化，得白色固体产品化合物C0.31g，LCMS(m/z):570(M+H)+。
3)化合物NOS-13的制备
取0.20g(0.35mmol)如上所得产物溶于5：1的DMF/H2O溶液中(6ml)，100℃反应2小时，TLC监测反应完毕，旋去溶剂，所得物柱层析纯化得产品(NOS-13)96mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.0(1H),6.25(1H),5.9(2H),5.6(1H),4.5(1H),4.15(3H),3.85(6H),2.75-3.0(3H),2.5(6H),2.45(1H),1.9(1H)；LCMS(m/z):486(M+H)+。
实施例9：3-((R)-5-((S)-4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-9-yl)propanamide(NOS-14)的制备
将55mg(0.11mmol)NOS-13加入到30ml无水二氯甲烷中，再加入24mg(0.44mmol)氯化铵，依次加入43.5mg(0.22mmol)EDCI，30.8mg(0.22mmol)HOBT，最后慢慢滴加58.0mg(0.44mmol)三乙胺，室温反应过夜。次日反应完毕，加入30ml二氯甲烷，有机相用水洗两次后用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得物用柱层析纯化得产品30mg，性状为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.0(1H),6.23(1H),5.9(2H),5.5(1H),5.3(0.88),4.4(1H),4.1(3H),3.9(6H),2.7-3.0(3H),2.5(3H),2.35-2.45(4H),1.9(1H)；LCMS(m/z):485(M+H)+。
实施例10：3-((R)-5-((S)-4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-4-methoxy-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-9-yl)-N-methylpropanamide(NOS-15)的制备
将55mg(0.11mmol)NOS-13加入到30ml无水二氯甲烷中，再加入30.3mg(0.44mmol)甲胺盐酸盐，依次加入43.5mg(0.22mmol，2eq)EDCI，30.8mg(0.22mmol，2eq)HOBT，最后慢慢滴加58.0mg(0.44mmol，4eq)三乙胺，室温反应过夜。次日反应完毕，加入30ml二氯甲烷，有机相用水洗两次后用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得物用柱层析纯化得产品25mg，性状为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.0(1H),6.25(1H),5.9(2H),5.5(1.75H),4.4(1H),4.1(3H),3.9(6H),2.7-3.0(6H),2.56(4H),2.4(3H),1.9(1H)；LCMS(m/z):499(M+H)+。
实施例11：3-((R)-5-((S)-4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-4-methoxy-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-9-yl)-N，N-dimethylpropana-mide(NOS-16)的制备
将55mg(0.11mmol)NOS-13加入到30ml无水二氯甲烷中，再加入33.3mg(0.44mmol)二甲胺，依次加入43.5mg(0.22mmol，2eq)EDCI，30.8mg(0.22mmol，2eq)HOBT，最后慢慢滴加58.0mg(0.44mmol，4eq)三乙胺，室温反应过夜。次日反应完毕，加入30ml二氯甲烷，有机相用水洗两次后用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得物用柱层析纯化得产品25mg，性状为白色固体28mg，性状为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.0(1H),6.25(1H),5.9(2H),5.5(1.75H),4.4(1H),4.1(3H),3.9(6H),2.7-3.0(6H),2.5(4H),2.4(6H),1.9(1H)；LCMS(m/z):513(M+H)+。
实施例12：((R)-5-((S)-4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-4-methoxy-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-9-yl)methyl 3-hydroxy--hydroxymethyl)-2-methylpropanoate(NOS-18)的制备
将200mg(0.45mmol，1eq)NOS-12加入到50ml无水二氯甲烷中，再加入235mg(1.35mmol，3eq)起始原料E，依次加入303mg(1.58mmol，3.5eq)EDCI，215mg(1.58mmol，3.5eq)HOBT，最后慢慢滴加290mg(2.24mmol，5eq)三乙胺，室温反应过夜。次日反应完毕，加入50ml二氯甲烷，有机相用水洗两次后以无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得物用柱层析纯化得35mg白色固体。将白色固体溶于THF/H2O(2ml,1:1)中，慢慢加入2.0N盐酸(2ml)，反应体系室温搅拌4小时，反应完毕，慢慢调节pH至8，,用二氯甲烷萃取，有机相干燥后旋去溶剂，用柱层析纯化得产品18.4mg，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.05(1H),6.3(1H),6.0(2H),5.6(1H),5.2(2H),4.4(1H),4.1(3H),4.0(3H),3.9(5H),3.7(2H),2.8(1H),2.7(1H),2.6(3H),2.45(1H),2.05(1H),1.1(3H)；LCMS(m/z):560(M+H)+。
实施例13：(S)-6,7-dimethoxy-3-((R)-4-methoxy-6-methyl-9-(naphthalen-2-l)-5,6,7,8-etrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)isobenzofuran-1(3H)-one(NOS-19)的制备
将200mg(0.41mmol，1eq)中间体A加入到50ml反应瓶中，加入甲醇6ml，水2ml，2-萘硼酸(220mg，1.22mmol，3eq)，碳酸铯(531mg，1.6mmol，4eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析得137mg产物为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.8(2H),7.7(2H),7.4(3H),7.0(1H),6.2(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.4(1H),4.1(3H),4.0(3H),3.9(3H),2.7(2H),2.56(3H),2.3(1H),1.9(1H)；LCMS(m/z):540(M+H)+。
实施例14：(S)-3-((R)-9-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)-6,7-dimethoxyisobenzofuran-1(3H)-one(NOS-21)的制备
将200mg(0.41mmol，1eq)中间体A加入到50ml反应瓶中，加入甲醇6ml，水2ml，3-联苯硼酸(235mg，1.22mmol，3eq)，碳酸铯(531mg，1.6mmol，4eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析得36mg产物为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.7(1H),7.55(4H),7.45(3H),7.4(1H),7.0(1H),6.2(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.4(1H),4.1(3H),4.0(3H),3.9(3H),2.7(2H),2.56(3H),2.3(1H),1.9(1H)；LCMS(m/z):566(M+H)+。
实施例15：(S)-3-((R)-9-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl)-6,7-dimethoxyisobenzofuran-1(3H)-one(NOS-22)的制备
将200mg(0.41mmol，1eq)中间体A加入到50ml反应瓶中，加入甲醇6ml，水2ml，4-联苯硼酸(235mg，1.22mmol，3eq)，碳酸铯(531mg，1.6mmol，4eq)，加入催化量PdCl2(dppf)，体系用氮气置换后氮气保护，此反应在85℃搅拌过夜。反应完毕，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗一次，食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析得65mg产物为白色固体，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.5(4H),7.4(1H),7.2(4H),7.0(1H),6.2(1H),6.0(2H),5.5(1H),4.4(1H),4.1(3H),4.0(3H),3.9(3H),2.7(2H),2.56(3H),2.3(1H),1.9(1H)；LCMS(m/z):566(M+H)+。
实验例1：化合物对肿瘤细胞抑制活性测试
首先，预实验确定种植细胞的密度及DMSO对细胞的影响。取对数生长期细胞，用0.25％胰蛋白酶消化并轻轻吹打，使之成为单细胞，用含10％胎牛血清的1640培养液调整细胞密度至1.1×105个/L。按10000、8000、6000、4000、2000、1000个细胞数将相应体积的细胞悬液注入到96孔板(透明)中，每个细胞数铺9个孔，用1640培养基将每个孔补足到90μL。96孔板边缘注入PBS，以避免96孔板的边缘效应。24h后，分别加入浓度为2％、1％、0.5％的DMSO。每个细胞数对应的DMSO浓度设置3个复孔。将96孔板置入37℃、5％CO2温箱中培养。72h后，显微镜下观察细胞密度(细胞密度大约80％-90％即为接下来实验所采用的细胞数)。
按照预实验确定的细胞密度，将2000个细胞/孔种植到96孔板(白底)中。24h后，配药，并将不同浓度的药物加到96孔板中，同一浓度设置两复孔。配药方法如下：
第一块96孔板：DMSO四倍或三倍稀释药物(20μM)；第二块96孔板：用完全培养基将第一块板中的药物进行二十倍稀释；种植细胞的96孔板：从第二块板中吸10μL加入到对应的白底96孔板中，十倍稀释。药物处理H460细胞72h后，将96孔板从培养箱中取出，每孔加入40μL CellTiter-Glo(Promega)细胞活性发光液，然后摇床摇2min混匀。
最后，用多功能酶标仪对发光亮进行定量，GraphPad Prism对数据进行4参数Hill方程式回归、分析，求得50％抑制浓度(IC50)。
实验结果见表1
表1：那可汀衍生物对各种肿瘤细胞的抑制活性(IC50，M)
cpd ID H460 MB435 k562 A549 U251 MCF-7 SW620
那可汀 2.20E-05 1.02E-05 2.50E-05 3.97E-05 5.32E-05 3.09E-05 2.55E-05
NOS-1 2.35E-05 1.34E-05 1.48E-05 2.52E-05 4.26E-05 1.28E-05 8.77E-06
NOS-2 3.32E-06 5.64E-05 1.02E-05 1.08E-05 1.54E-05 8.75E-06 1.30E-06
NOS-3 6.56E-06 >1.0E-04 2.60E-05 1.09E-04 2.41E-05 1.29E-05 5.07E-06
NOS-4 6.87E-06 6.26E-05 2.42E-05 4.71E-05 4.42E-05 1.11E-05 3.88E-06
NOS-7 >1.0E-04 >1.0E-04 2.75E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 1.18E-04 1.03E-04
NOS-13 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04
NOS-14 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04
NOS-15 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04
NOS-16 >1.0E-04 >3.0E-05 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04
NOS-18 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04 >1.0E-04
NOS-19 2.30E-05 >1.0E-04 N/A 6.41E-05 >1.0E-04 7.79E-05 1.20E-05
NOS-21 9.50E-05 >1.0E-04 N/A 7.38E-05 >1.0E-04 >1.0E-04 5.77E-06
NOS-22 1.22E-05 9.63E-06 N/A 1.25E-05 2.03E-05 1.22E-05 3.69E-06
NOS-5 2.12E-06 2.29E-06 N/A 1.26E-06 1.25E-06 1.24E-06 3.80E-06
表1结果显示：本发明提供的衍生物可以治疗非小细胞肺癌(A549)，乳腺癌(MB435、MCF-7)，慢性髓细胞白血病(k562)，肺腺癌(H460)，结肠癌细胞(SW620)表现了强烈的抑制活性，效果优于现有技术。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种那可汀衍生物，其特征在于，所述衍生物为以下化合物：
2.一种制备权利要求1项所述的衍生物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)卤代反应：那可汀盐酸盐在48％的氢溴酸溶液中室温搅拌与溴水反应生成9-溴那可汀；
2)偶联反应：9-溴那可汀与有机硼酸或者硼酸酯在Suzuki偶联反应条件下偶联得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中：那可汀盐酸盐与溴的摩尔比为1：1-1:2。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中：9-溴那可汀与有机硼酸或者硼酸酯的摩尔比为1:0.95-1:1.2。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中：所述有机硼酸为间三氟甲氧基苯硼酸。
6.含权利要求1所述的衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂由衍生物和药学上可接受的载体组成。
7.权利要求1所述的衍生物或权利要求6所述制剂在制备抗非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性髓细胞白血病、肺腺癌、结肠癌、人神经胶质瘤的药物中的应用。
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Synthesis and biological evaluation of novel biaryl typea-noscapine congeners;Naresh K. Manchukonda et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20141022;第24卷(第24期);第5752-5757页，第5753页左栏第2-3段，第5754页Figure 5，Table 1，第5755页Table 2， *

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