CN105622709A - 丹参酮i衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示丹参酮I衍生物，其中Z为OR1、NR2R3或X。本发明还涉及通式(I)所示丹参酮I衍生物的制备方法，以及通式(I)的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及通式(I)所示丹参酮I衍生物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
丹参是传统中草药之一，其脂溶性成分包括丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮等，具有扩张血管、保护神经、抗动脉粥样硬化、抗菌、抗炎、抗肿瘤等活性，有着广泛的药用前景。其中，丹参酮I(TanshinoneI，简写为TanI)具有一定的抗肿瘤作用。Kuo-HsiungLee等人报道了丹参酮I对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MA-231具有明显的抑制作用(J.Med.Chem.2004,47,5816-5819)；JungJoonLee等人通过研究发现，丹参酮I可以通过抑制缺氧诱导因子-1的激活抑制人胃腺癌细胞AGS和人肝癌细胞Hep3B的活化(J.Nat.Prod.2007,70,1093-1097)；JohnH.K.Yeung等人发现丹参酮I对肝癌细胞HepG2具有与多柔比星相当的抑制效果(J.Nat.Prod.2010,73,854-859)；I.Merfort等人通过对多种丹参酮系统研究发现，丹参酮I对胰腺癌细胞MIAPaCa-2具有一定的抑制作用(Bioorg.Med.Chem.2011,19,4876-4888)；Yong-QianJia等人通过研究发现，丹参酮I对慢性髓性白血病细胞K526和人类Burkitt淋巴瘤细胞Raji具有良好增值抑制作用(Anti-CancerDrugs.2012,23,846-855)；SeungHoLee等人研究发现，丹参酮I对大鼠肝脏脂肪酸合成酶具有抑制作用，同时对人白血病细胞HL-60、人肺腺癌细胞A549以及人乳腺癌细胞MCF-7具有抑制作用(Arch.Pharm.Res.2012,35,481-486)。由此可见，丹参酮I对多种肿瘤细胞均具有明显的抑制作用，抗肿瘤谱广。另外，丹参酮I还可以通过抑制肿瘤增殖相关信号通路的二次激活机制抑制多药耐药的肿瘤细胞增殖，因而，丹参酮I可作为药物先导物进行抗肿瘤药物开发。
作为丹参的脂溶性成分之一，丹参酮I的水溶性较差，体内生物利用度较低，目前尚没有直接以丹参酮I做成的制剂应用于临床；另外，丹参酮I的生物活性不高(通常IC50为几个到几十个μM)，这正是丹参酮I作为药物开发的短板所在。目前已有科研人员尝试对丹参酮I进行结构修饰，主要在呋喃环α位引入水溶性侧链，以达到提高其水溶性和提高生物活性的目的(秦引林等CN1837199A；徐荣臻等，WO2013/079022A1)。
发明内容
发明人首次在丹参酮I的呋喃环甲基引入功能基团，从而获得抗肿瘤活性增强且成药性改善的衍生物，由此完成了本发明。
本发明一方面是提供通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，Z为OR1、NR2R3或X，即通式(I)的丹参酮I衍生物可以为通式(I-1)、(I-2)或(I-3)的丹参酮I衍生物；
R1选自甲磺酰基，三氟甲磺酰基，取代或无取代的C1-C8烷基甲酰基，取代或无取代的C1-C8烷基，取代或无取代的C2-C8烯基或炔基，取代或无取代的C3-C8环烷基或环烯基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环基或杂芳基；优选为C1-C3烷基；
R2、R3分别独立选自H，C1-C8烷氧基，C1-C8烷基甲酰基，取代或无取代的C1-C8烷基，取代或无取代的C2-C8烯基或炔基，取代或无取代的C3-C8环烷基或环烯基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环基或杂芳基；或者R2和R3与其连接的氮原子一起组成取代或非取代的含氮杂环基或含氮杂芳基；这些含氮杂环基或含氮杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构；
R1～R3中所述取代是被选自下组中的一个或多个取代基取代：卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团；所述水溶性官能团选自多羟基烷氧基，糖残基，磺酸基，磷酸基，多羟基烷氧基羰基，羧基烷氧基，羧基烷基甲酰氧基，其中所述基团中的烷氧基和烷基各自具有1-6个碳原子；
优选的，R2、R3独立的选自取代或无取代的C1-C3烷基，所述取代的取代基优选为羟基、羟甲基、羟乙基；或R2、R3与其连接的氮原子一起组成取代的含氮杂环基或含氮杂芳基，所述取代的取代基优选为羟基、羟甲基、羟乙基；
X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯、溴或碘。
根据本发明一个优选的实施方式，Z为-NR2R3，所述R2为甲基，乙基，羟乙基；R3为被选自如下的取代基一个或多个取代的C1-C4烷基：羟基，羧基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基。
根据本发明的一个优选的实施方式，Z为-NR2R3，R2和R3与其连接的氮原子一起组成取代或非取代的含氮杂环基或含氮杂芳基，具体可以包括未取代或被选自羟基、羟甲基、羟乙基、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基单取代胺基、C1-C3烷基双取代胺基中的一个或多个取代基取代的吡咯基、四氢吡咯基、吡唑基、吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、三氮唑基、哌嗪基和高哌嗪基。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式(I)的丹参酮I衍生物优选为如下具体化合物：
本文所使用术语中，“C1-C8烷基”是指含有1-8个碳原子的直链或支链烷烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
“C2-C8烯基”是指含有2-8个碳原子的直链或支链烯烃基，包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
“C3-C8环烷基或环烯基”是指具有饱和或不饱和环的3-8个碳原子单环系统的烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环己烯基等。
“芳基”是指含有6-14个碳原子的单碳环芳香基或稠合或非稠合的多碳环芳香基，在多碳环的情况下，只要一个碳环是芳香环的即可。
“杂芳基”是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环基团。杂原子是指氮、氧或硫。杂芳基可以是具有5-7个环原子的单环杂芳基，或者具有7-11个环原子的双环杂芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吲哚基等。
“杂环基”是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的非芳香环基团。杂原子是指氮、氧或硫。杂环基可以是具有4-8个环原子的单环杂环基，或者具有7-11个环原子的双环杂环基。所述双环杂环基中只要一个环是杂环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂环基既可以是并环结构，也可以是螺环结构。杂环基的例子包括但不局限于氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“C1-C6烷基单取代胺基”是指含有1-6个碳原子的烷基与NH组成-NH-烷基结构。
“糖残基”是指从糖羟基中去掉一个氢原子后剩余的糖残基，优选3-7个碳原子的单糖，包括丙糖、丁糖、戊糖、己糖或庚糖。
“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的阴离子的有机酸形成的有机酸盐，包括但不限于对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、马来酸盐等；也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
本发明的第二方面是提供所述通式(I)的丹参酮I衍生物的制备方法：
(a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
(b)紫丹参乙素与R1COCl或R1X在碱存在下反应得到通式(I-1)的丹参酮I衍生物；或者
(c)紫丹参乙素经卤化反应(例如氯化或溴化反应)生成通式(I-3)的丹参酮I衍生物；
(d)通式(I-3)的丹参酮I衍生物进而与HNR2R3反应得到通式(I-2)的丹参酮I衍生物，
其中，X、R1、R2和R3的定义与前述定义相同。
上述氧化反应的氧化剂可以是但不局限于二氧化硒。
上述溴化反应的溴化试剂可以是但不限于三溴化磷。
本发明还提供了一种制备权利要求1所述的通式(I-2)的丹参酮I衍生物的方法，所述方法包括：
(a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
(b)紫丹参乙素与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应上OMs得到中间体A，或与三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应引入OTf基团得到中间体B，然后中间体A或B再与HNR2R3反应得到通式(I-2)的丹参酮I衍生物，
其中，R2和R3的定义与前述定义相同。
上述氧化反应的氧化剂可以是但不局限于二氧化硒。
本发明的第三方面是提供一种药物组合物，包含通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的第四方面是提供通式(I)的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤非限制性地包括白血病，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
实施例1、化合物紫丹参乙素的合成
丹参酮I(1.38g,5.0mmol)和二氧化硒(1.10g,10.0mmol)加入到20mL二氧六环/6mL水中，N2保护，封管110℃避光反应72h。停止反应，减压蒸去溶剂后加水100mL，二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体0.38g，收率26％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.67–7.51(m,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,1H),4.71(d,J＝7.7Hz,2H),3.50(t,J＝7.0Hz,1H),2.71(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ182.88,176.02,162.87,141.39,135.51,134.25,133.44,132.99,131.17,129.24,128.85,126.57,124.92,123.38,120.14,118.92,55.40,20.03.
实施例2、化合物S0的合成
紫丹参乙素(292mg,1.0mmol)加入到10mL无水二氯甲烷中，冰水浴滴加PBr3(325mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕后移至室温继续反应。TLC检测反应完毕后加饱和碳酸钠溶液萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体256mg，收率72％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),4.59(s,2H),2.71(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ182.67,174.79,162.00,144.29,135.45,134.09,133.25,132.93,131.05,129.10,128.81,124.95,123.75,123.53,118.78,118.59,20.39,20.01.
实施例3、化合物S1的合成
S0(18.2mg,0.05mmol)、吗啉(13.1mg,0.15mmol)和碳酸钾(23.0mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体19mg，收率88％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝8.7Hz,0H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝6.6Hz,1H),3.80–3.65(m,4H),2.67(s,3H),2.53-2.63(m,4H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.25,175.39,161.65,143.56,135.38,133.89,133.16,132.88,130.90,129.58,128.61,124.91,123.28,122.79,120.04,118.83,67.11(2),53.47(2),51.62,20.00.
实施例4、化合物S2的合成
S0(18.0mg,0.05mmol)、4-哌啶甲酸乙酯(27.0mg,0.17mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体15.5mg，收率71％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝6.9Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,2H),3.10–2.90(m,2H),2.68(s,3H),2.32–2.09(m,3H),1.97–1.70(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.31,175.44,175.24,161.50,143.58,135.36,133.83,133.13,132.87,130.85,129.67,128.56,124.90,123.53,123.21,120.07,118.85,60.46,52.99(2),51.59,41.10,28.46(2),20.00,14.36.
实施例5、化合物S3的合成
S0(18.2mg,0.05mmol)、4-羟基哌啶(15.5mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体19mg，收率88％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.51(s,1H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),3.80–3.70(m,3H),2.99–2.86(m,2H),2.69(s,3H),2.28–2.42(m,2H),2.01–1.87(m,2H),1.71–1.55(m,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ183.33,175.49,161.55,143.75,135.38,133.88,133.18,132.90,130.89,129.68,128.60,124.91,123.27,120.10,118.87,67.66,51.08(2),50.91(2),34.55,20.01.
实施例6、化合物S4的合成
S0(18.1mg,0.05mmol)、4-哌啶甲醇(18.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液，减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体15mg，收率76％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.10–3.00(m,2H),2.68(s,3H),2.24–2.09(m,2H),1.81-1.70(m,3H),1.41–1.28(m,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.34,175.49,161.49,143.81,135.37,133.85,133.16,132.88,130.87,129.69,128.58,124.89,123.22,120.13,118.87,67.95,53.40(2),51.48,38.43,28.85(2),20.02.
实施例7、化合物S5的合成
S0(18.0mg,0.05mmol)、4-哌啶乙醇(20.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体15.5mg，收率76％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.47(m,2H),7.34(d,J＝6.9Hz,1H),3.74(s,2H),3.70(t,J＝6.5Hz,2H),3.10–2.98(m,2H),2.68(s,3H),2.22–2.08(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.56–1.47(m,3H),1.40–1.25(m,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ183.33,175.48,161.44,143.77,135.36,133.83,133.13,132.87,130.85,129.69,128.56,124.90,123.22,120.14,118.86,60.66,53.77(2),51.51,39.45,32.37(2),32.24,20.00.
实施例8、化合物S6的合成
S0(18.8mg,0.05mmol)、4-叔丁氧羰基氨基哌啶(32.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体18.0mg，收率72％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),4.55–4.35(m,1H),3.70(s,2H),3.55–3.35(s,1H),3.02–2.85(m,2H),2.68(s,3H),2.26(t,J＝11.2Hz,2H),2.02–1.75(m,2H),1.44(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.12,175.29,161.46,155.27,143.54,135.33,133.77,133.08,132.78,130.81,129.54,128.52,124.84,123.23,123.10,119.98,118.79,79.37,52.25(2),51.19(2),47.58,32.62,28.53(3),19.98.
实施例9、化合物S7的合成
S0(19.2mg,0.05mmol)、N-甲基-2-羟基乙胺(13.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体16.5mg，收率87％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),3.76–3.68(m,4H),2.73–2.65(m,5H),2.33(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ183.18,175.37,162.18,143.59,135.38,133.97,133.18,132.89,130.94,129.51,128.68,124.95,123.73,123.41,119.91,118.87,58.95,58.85,50.39,42.17,20.02.
实施例10、化合物S8的合成
S0(18.2mg,0.05mmol)、4-哌啶酮(15.5mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体15.0mg，收率78％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),3.85(s,2H),2.91(t,J＝6.1Hz,4H),2.69(s,3H),2.49(t,J＝6.0Hz,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ208.87,183.14,175.35,161.80,143.45,135.40,133.92,133.21,132.87,130.94,129.51,128.66,124.89,123.29,123.19,119.92,118.83,52.92(2),50.35,41.39(2),20.01.
实施例11、化合物S9的合成
S0(19.0mg,0.05mmol)、3-甲胺基-1,2-丙二醇(19.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(23mg,0.15mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体14.0mg，收率69％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),4.00–3.87(m,1H),3.85–3.72(m,2H),3.66(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),2.84–2.70(m,1H),2.65(s,3H),2.44(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),2.34(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ182.88,175.19,162.21,143.57,135.35,133.88,133.10,132.76,130.90,129.34,128.65,124.86,123.49,123.22,119.81,118.79,68.03,64.83,59.83,50.92,42.52,19.97.
实施例12、化合物S10的合成
S0(19.3mg,0.05mmol)、二乙醇胺(22.0mg,0.18mmol)和碳酸钾(26mg,0.18mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体12.0mg，收率58％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),3.81–3.65(m,6H),2.74-2.66(m,4H),2.65(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ182.77,175.54,163.15,144.03,135.39,134.03,133.21,132.79,131.07,129.29,128.79,124.89,124.02,123.30,119.74,118.85,59.39(2),55.78(2),47.80,19.97.
实施例13、化合物S11的合成
S0(19.0mg,0.05mmol)、二甲胺盐酸盐(16.0mg,0.18mmol)和碳酸钾(26mg,0.18mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体10.0mg，收率59％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),3.67(s,2H),2.68(s,3H),2.37(s,7H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.17,175.36,161.51,143.69,135.36,133.82,133.12,132.83,130.85,129.57,128.56,124.88,123.41,123.17,119.92,118.84,52.34,45.37(2),19.99.
实施例14、化合物S12的合成
S0(19.7mg,0.05mmol)、肌氨酸甲酯盐酸盐(25.0mg,0.18mmol)和碳酸钾(48mg,0.35mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体13.0mg，收率62％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.34–8.24(m,1H),7.85–7.75(m,1H),7.59–7.47(m,2H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.75(s,3H),3.41(s,2H),2.68(s,3H),2.48(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.19,175.35,171.54,161.70,143.74,135.37,133.87,133.16,132.85,130.88,129.56,128.59,124.89,123.27,123.23,119.89,118.84,57.84,51.81,49.96,42.47,20.01.
实施例15、化合物S13的合成
S0(18.8mg,0.05mmol)、二甲羟胺盐酸盐(40.0mg,0.40mmol)和碳酸钾(55.0mg,0.40mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体12.0mg，收率67％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.34(d,J＝6.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.54(s,3H),2.68(s,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.24,175.37,161.26,143.95,135.36,133.84,133.13,132.88,130.86,129.61,128.57,124.90,123.22,122.24,119.89,118.85,59.87,52.73,44.56,20.00.
实施例16、化合物S14的合成
S0(16.7mg,0.05mmol)、4-二甲胺基哌啶(22.0mg,0.17mmol)和碳酸钾(28.0mg,0.20mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体12.0mg，收率64％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,2H),3.43–3.36(m,1H),3.16–3.10(m,2H),2.72(s,3H),2.69(s,6H),2.23–2.14(m,2H),2.00–1.92(m,2H),1.73–1.61(m,2H).
实施例17、化合物S15的合成
S0(21.4mg,0.06mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(23.0mg,0.10mmol)和碳酸钾(40.0mg,0.29mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体15.0mg，收率50％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝9.0,6.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),3.85(s,2H),3.45–3.25(m,4H),3.19(s,4H),2.70(s,3H),1.77-1.71(m,4H),1.45(s,9H).
实施例18、化合物S16的合成
S0(18.3mg,0.05mmol)加入到1.5mL二氯甲烷中，注射加入二乙胺(39mg，0.53mmol)的0.5mL二氯甲烷溶液，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体11.0mg，收率62％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.47(m,2H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),3.84(s,2H),2.72(s,3H),2.69(q,J＝7.1Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例19、化合物S17的合成
S0(18.9mg,0.05mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(19.0mg,0.20mmol)和碳酸钾(46.0mg,0.33mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体10.0mg，收率57％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),3.81(s,2H),3.41(t,J＝7.2Hz,4H),2.70(s,3H),2.26–2.08(m,2H).
实施例20、化合物S18的合成
S0(18.3mg,0.05mmol)、(S)-3-(二甲胺基)吡咯烷(11.0mg,0.10mmol)和碳酸钾(24.0mg,0.17mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体11.0mg，收率55％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.46(m,2H),7.33(d,J＝6.9Hz,1H),3.82(s,2H),3.45–3.35(m,1H),3.14–2.76(m,4H),2.67(s,3H),2.53(s,6H),2.35–1.85(m,2H).
实施例21、化合物S19的合成
S0(19.0mg,0.05mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(30.0mg,0.16mmol)和碳酸钾(30.0mg,0.22mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体11.0mg，收率67％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.05-2.95(m,2H),2.70(s,3H),2.64(s,8H),2.39–2.29(m,4H),2.24–2.12(m,2H),1.95–1.84(m,2H),1.79–1.72(m,2H).
实施例22、化合物S20的合成
S0(17.8mg,0.05mmol)、(R)-(-)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(18.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(50.0mg,0.36mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体11.0mg，收率55％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),4.40(s,1H),3.91(s,2H),3.15–3.05(m,1H),2.97–2.90(m,1H),2.78–2.71(m,1H),2.69(s,3H),2.60–2.50(m,2H),2.30–2.18(m,1H),1.74–1.90(m,1H).
实施例23、化合物S21的合成
S0(17.1mg,0.05mmol)、(R)-2-吡咯烷甲醇盐酸盐(21.0mg,0.15mmol)和碳酸钾(52.0mg,0.36mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体12.0mg，收率67％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.64–7.44(m,2H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),4.19(d,J＝13.8Hz,1H),3.83(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.58(d,J＝14.4Hz,1H),3.19–3.05(m,1H),2.89–2.77(m,1H),2.42–2.35(m,1H),2.05–1.67(m,4H).
实施例24、化合物S22的合成
S10(13.0mg,0.05mmol)加入到1.5mL无水二氯甲烷中，室温搅拌滴加二氯亚砜(180mg,1.51mmol)。TLC检测反应完毕后减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体6.5mg，收率46％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.51(m,2H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),3.93(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,4H),2.99(t,J＝6.8Hz,4H),2.71(s,3H).
实施例25、化合物S23的合成
N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(64.0mg,0.29mmol)加入到1mL无水二氯甲烷中，室温搅拌加入三氟乙酸0.12mL，反应12h后减压除去溶剂。残渣和S0(18.0mg,0.05mmol)、碳酸钾(83.0mg,0.60mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体12.0mg，收率61％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),3.93(d,J＝12.1Hz,1H),3.74(s,2H),3.73–3.53(m,4H),2.84(d,J＝11.5Hz,2H),2.71(s,3H),2.35(td,J＝11.3,3.3Hz,1H),2.20–2.10(m,1H).
实施例26、化合物S24的合成
S0(19.0mg,0.05mmol)、3-吡咯烷甲醇(18.0mg,0.18mmol)和碳酸钾(26.0mg,0.18mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体16.0mg，收率80％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝8.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.58–7.45(m,2H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.70(dd,J＝10.1,4.5Hz,2H),3.56(dd,J＝10.1,5.3Hz,2H),2.96(td,J＝8.7,4.3Hz,1H),2.81(dd,J＝9.3,3.5Hz,1H),2.74–2.67(m,5H),2.55–2.45(m,1H),2.10–1.95(m,1H),1.77–1.65(m,1H).
实施例27、化合物S25的合成
S0(23.0mg,0.06mmol)、1-(2-羟乙基)哌嗪(27.0mg,0.21mmol)和碳酸钾(37.0mg,0.27mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体14.0mg，收率53％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),2.69(s,3H),2.68–2.52(m10H).
实施例28、化合物S26的合成
S0(23.0mg,0.06mmol)、N-甲基哌嗪(30.0mg,0.30mmol)和碳酸钾(30.0mg,0.22mmol)加入到0.4mL二氯甲烷/1.2mL乙腈中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后加水萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体23.0mg，收率95％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,7.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),3.76(s,3H),2.70(s,3H),2.65(brs,4H),2.49(brs,4H),2.30(s,3H).
实施例29、化合物S27的合成
紫丹参乙素(29.2mg,0.1mmol)加入到1mL无水四氢呋喃中，冰水浴加入钠氢(12mg,0.5mmol)，反应1h后滴加碘甲烷(140mg,1.0mmol)，滴毕后移至室温继续反应。TLC检测反应完毕后加水和二氯甲烷萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体15mg，收率49％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.66–7.47(m,2H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.51(s,3H),2.71(s,3H).
实施例30、化合物S28的合成
S0(23.0mg,0.06mmol)、对甲氧基苯酚(24.0mg,0.19mmol)和碳酸钾(37.0mg,0.27mmol)加入到1mL丙酮中，室温搅拌。TLC检测反应完毕后减压蒸去溶剂，然后加水和二氯甲烷萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体16.0mg，收率62％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.56–7.46(m,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),5.29(s,2H),3.78(s,3H),2.70(s,3H).
实施例31、化合物S29的合成
紫丹参乙素(29.2mg,0.1mmol)和三乙胺0.1mL加入到1mL无水二氯甲烷中，冰水浴滴加丙酰氯0.05mL，滴毕后移至室温继续反应。TLC检测反应完毕后加水和二氯甲烷萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体18mg，收率51％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),5.24(s,2H),2.81(s,3H),2.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例32、化合物S30的合成
紫丹参乙素(29.2mg,0.1mmol)和三乙胺0.1mL加入到1mL无水二氯甲烷中，冰水浴滴加对甲氧基苯甲酰氯(51mg,0.3mmol)，滴毕后移至室温继续反应。TLC检测反应完毕后加水和二氯甲烷萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，粗产物柱层析分离，得棕红色固体27mg，收率63％。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.67–7.45(m,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.87(d,J＝7.4Hz,2H),5.27(s,2H),3.81(s,3H),2.71(s,3H).
实施例33、本发明的丹参酮I衍生物抗肿瘤活性的测定
通过下面的药理实验测试本发明的化合物在细胞水平对肿瘤细胞增殖的抑制活性：
(1)实验材料
肿瘤细胞株：人口腔鳞癌KB细胞，耐长春新碱KB-VCR细胞，人非小细胞肺癌A549细胞
试剂：丹参酮I，本发明丹参酮I衍生物
(2)实验方法
采用SRB法，丹参酮I(Tan-I)为阳性对照，评价本发明丹参酮I衍生物对KB、KB/VCR及A549细胞的增殖抑制作用。实验中化合物均采用最高终浓度20μM，向下5倍稀释，6个浓度梯度，处理细胞72小时。
(3)实验结果
实验结果见表1。
表1丹参酮I衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制活性
注：ND指该化合物未进行该项活性测定。
实验结果表明：与丹参酮I相比较，本发明的丹参酮I衍生物抑制KB、KB/VCR及A549细胞增殖的作用明显增强，其中S0，S3，S4，S5，S7，S9，S10，S11对KB细胞增殖的抑制作用均提高了数倍；S3，S4，S5，S7，S9，S10对KB-VCR细胞增殖的抑制作用也都提高了数倍，而化合物S11则提高了10倍，活性显著增强；S4，S5，S9，S11，对A549细胞增殖的抑制作用则提高了10-15倍。由此可见，本发明的丹参酮I衍生物具有良好的开发抗肿瘤药物的前景。
Claims (9)
1.通式(I)所示的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，Z为OR1、NR2R3或X，
R1选自甲磺酰基，三氟甲磺酰基，取代或无取代的C1-C8烷基甲酰基，取代或无取代的C1-C8烷基，取代或无取代的C2-C8烯基或炔基，取代或无取代的C3-C8环烷基或环烯基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环基或杂芳基；
R2和R3分别独立选自H，C1-C8烷氧基，C1-C8烷基甲酰基，取代或无取代的C1-C8烷基，取代或无取代的C2-C8烯基或炔基，取代或无取代的C3-C8环烷基或环烯基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环基或杂芳基；或者R2和R3与其连接的氮原子一起组成取代或非取代的含氮杂环基或含氮杂芳基；这些含氮杂环基或含氮杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构；
R1～R3中所述取代是被选自下组中的一个或多个取代基取代：卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团；
所述水溶性官能团选自多羟基烷氧基，糖残基，磺酸基，磷酸基，多羟基烷氧基羰基，羧基烷氧基和羧基烷基甲酰氧基，其中所述基团中的烷氧基和烷基各自具有1-6个碳原子；
X为卤素。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的丹参酮I衍生物或及药学上可接受的盐，其特征在于：Z为-NR2R3，其中，R2为甲基，乙基，羟乙基；R3为被选自如下的一个或多个取代基取代的C1-C4烷基：羟基，羧基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：Z为-NR2R3，R2和R3与其连接的氮原子一起组成取代或非取代的含氮杂环基或含氮杂芳基，这些含氮杂环基或含氮杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构。
4.根据权利要求3所述的通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R2和R3与其连接的氮原子一起组成无取代或被选自羟基、羟甲基、羟乙基、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基单取代胺基和C1-C3烷基双取代胺基中的一个或多个取代基取代的吡咯、四氢吡咯、吡唑、吗啉、哌啶、哌啶酮、三氮唑、哌嗪和高哌嗪。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述通式(I)的丹参酮I衍生物选自下述化合物：
6.一种制备权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的丹参酮I衍生物的方法，所述方法为下列方法之一：
(a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
(b)紫丹参乙素与R1COCl或R1X在碱存在下反应得到通式(I-1)的丹参酮I衍生物；
或
(a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
(c)紫丹参乙素经卤化反应生成通式(I-3)的丹参酮I衍生物；
(d)通式(I-3)的丹参酮I衍生物进而与HNR2R3反应得到通式(I-2)的丹参酮I衍生物，
或
(a)将丹参酮I经氧化反应得到中间体紫丹参乙素；
(e)紫丹参乙素与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应上OMs得到中间体A，或与三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应引入OTf基团到中间体B，然后中间体A或B再与HNR2R3反应得到通式(I-2)的丹参酮I衍生物，
其中，X、R1、R2和R3的定义与对应权利要求中的定义相同。
7.一种药物组合物，其中包含权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的丹参酮I衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的的用途，其特征在于：所述肿瘤选自白血病，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤。
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