CN105473566B

CN105473566B - 冬凌草素类似物、组合物及与其相关的方法

Info

Publication number: CN105473566B
Application number: CN201480031904.9A
Authority: CN
Inventors: 周嘉; 丁春勇; 沈强
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 2013-04-05
Filing date: 2014-04-05
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2034-04-05
Also published as: CA2911620A1; WO2017062436A1; EP2981529B1; WO2014165841A1; EP2981529A4; US20160096844A1; US10072022B2; CN105473566A; EP2981529A1; US9725460B2; US20170313716A1; CA2911620C

Abstract

某些实施方案涉及冬凌草素类似物或衍生物。在一些方面中，所述衍生物用作抗癌剂或抗炎剂。

Description

冬凌草素类似物、组合物及与其相关的方法

关于联邦政府资助研究的声明

本发明是在国立卫生研究院授予的P30 DA028821下的政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。

背景技术

某些实施方案涉及化学和肿瘤学领域。某些方面涉及抗癌和抗炎化合物。

天然产物对化学生物学和药物发现二者具有深远影响，天然产物在多个水平的巨大的结构多样性始终是药物化学家研究具有药理学活性的新分子实体的灵感之源(Newman，J.Med.Chem.2008，51：2589-99)。在环D中具有烯酮体系的天然四环二萜(尤其是对映-贝壳杉烷(ent-kaurane)二萜类，例如冬凌草素(oridonin)(1)和毛萼乙素(eriocalyxin B))构成了一类重要的天然产物，其表现出相当的药理学活性，包括抗肿瘤和抗炎作用(Nagashima等，Tetrahedron 2005，61：4531-44；Huang等，J.Nat.Prod.2005，12：1758-62；Li等，Phytochemistry 2006，13：1336-40)。

在结构上，属于7，20-环氧-对映-贝壳杉烷型二萜的高度氧化的冬凌草素的主要特征在于环D中的α，β-不饱和酮部分和6-羟基-7-半缩醛基团，其在立体化学上丰富并且密集地官能化。迄今为止，报道的结构修饰主要集中于1-O和14-O位置，这很可能是由于容易合成(Xu等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18：4741-44)。依然需要开发另外的冬凌草素类似物。

发明内容

由于其抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗炎作用，冬凌草素是用于中医药中的天然产物(分离自草药冬凌草(rabdosia rubescens))。某些实施方案涉及冬凌草素类似物或衍生物。在某些方面，所述衍生物用作抗癌剂或抗炎剂。

某些实施方案涉及具有式Ia或Ib通式的化合物：

其中X是C或N，Y是C_n，并且n是0、1、2、3、4或5；并且R¹和R²独立地为氢、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、-C(NH)(NH₂)、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基(thioyl)、甲基、乙基、C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6羧酸盐/酯、C1-C6羧基、C3-C5烯基、C2-C4羰基、C2-C4醛、C2-C8杂烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基卤化物、被取代或未被取代的3至8元环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。在某些方面，R¹和R²可以任选地形成被取代或未被取代的3至8元杂环或3至9元环烷基。

R³和R⁴独立地为氢、羟基、甲基、乙基、C3-C5烷基、C1-C5羟烷基、被取代或未被取代的芳基、或者被取代或未被取代的杂芳基。

某些方面涉及式Ia的化合物，其中X是N，n是0、1或2，并且R¹是氢。在另一些方面，R²是氢、C1-C4烷基、C2-C4醛、C1-C4炔基(其中双键在C1-C2、C2-C3或C3-C4处)、-C(NH)(NH₂)、或3至7元环烷基。在某些方面，R¹和R²形成4至6元环烷基或杂环基。

在某些方面，X是C，n是0，并且R¹是氢且R²是氢、C1-C4烷基。

在某些方面，式I化合物是(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-2，5，5-三甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-19)；(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-2-氨基-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-5-41)；(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-2-(甲胺基)-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-5-54)；(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-2-(环己基氨基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-17-2)；(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-2-(烯丙基氨基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CTD-6-18)；(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-2-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-20)；N-((6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-8-氧代-5，5a，6，7，8，9，10，11，12，12a-十氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-2-基)乙酰胺(CYD-6-21)；(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-2-(氮杂环庚烷-1-基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)酮(CYD-6-26-2)；(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-2-(丁氨基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-28)；1-((5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-8-氧代-5，5a，6，7，8，9，10，11，12，12a-十氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-2-基)胍(CYD-6-29)；或(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-2-(异丙氨基)-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-30)。

某些实施方案涉及具有式IIa或IIb或IIc或IId通式的化合物：

其中R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、羟基、NR⁸R⁹、C1-C6羧基、C1-C6羟烷基、C1-C6醛、C2-C6酮、C1-C6酯、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6烷基磺酰基、被取代或未被取代的3至6元环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环基、被取代或未被取代的元芳基、被取代或未被取代的元杂芳基、被取代或未被取代的三唑、被取代或未被取代的3至6元螺环烷基、或者被取代或未被取代的3至6元螺杂环；并且R⁸和R⁹独立地为氢、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、羟基、C1-C6羧基、C1-C6羟烷基、C1-C6醛、C2-C6酮、C1-C6酯、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6烷基磺酰基、被取代或未被取代的3至8元环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的三唑、被取代或未被取代的3至6元螺环烷基、或者被取代或未被取代的3至6元螺杂环。在某些方面，A环是饱和的，在1位和2位之间具有双键，或者在2位和3位之间具有双键。在某些方面，R³和R⁴如上文对于式Ib所述。

在某些方面，当R⁵为氧代时，可特别地从式IIa、式IIb和式IId的化合物中排除了具有R⁶和R⁷为氢的化合物。

在某些方面，R⁵、R⁶或R⁷中的一个或更多个是氧代。在某些方面，R⁵、R⁶或R⁷是硝基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、NR⁸R⁹、被取代或未被取代的三唑、被取代或未被取代的3至8元含N杂环、或者被取代或未被取代的3至8元含N杂芳基，其中R⁸和R⁹独立地为氢或C1-C4烷基。在另一个方面，被取代的三唑具有芳基或杂芳基取代基。在某些方面，R⁵、R⁶或R⁷是被取代或未被取代的螺四氢呋喃或螺呋喃。在另一个实施方案中，所述四氢呋喃或呋喃包含C1-C3烷氧基取代基。在某些方面，A环是饱和的，或者在1位和2位之间具有双键，或者在2位和3位之间具有双键。

在某些方面，式IIc的R⁵和R⁶如对于式IIa所述，只是其不能是被取代或未被取代的螺环烷基、或者被取代或未被取代的螺杂环。R⁷、R⁸和R⁹如对于式IIa所述。

在某些方面，式IId的R⁶和R⁷如对于式IIa所述，只是R⁶和R⁷不能是被取代或未被取代的螺环烷基、或者被取代或未被取代的螺杂环。

在某些方面，式II的化合物是(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aR，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-2，3，3a，7，7a，8，9，11b-八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-6-75)；(4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bR，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-3H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-7(8H)-酮(CYD-6-82)；(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aS，9S，11aR，11bS)-7，9-二羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-2，3，3a，7，7a，8，9，11b-八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-6-81)；(3S，4aS，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bR，14R)-3，5，6，14-四羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-3H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-7(8H)-酮(CYD-6-90)；(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aS，11aR，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-3，3a，7，7a，8，11b-六氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-9，14(2H)-二酮(CYD-6-86)；(4aS，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bR，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-3H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-3，7(8H)-二酮(CYD-6-93)；(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS，Z)-10-((二甲基氨基)亚甲基)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-11，14(2H)-二酮(CYD-6-77)；(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS，Z)-7-羟基-10-(羟基亚甲基)-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-11，14(2H)-二酮(CYD-6-91)；(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-11，14-二氧代-2，3，3a，7，7a，8，11，11b-八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-10-甲醛(CYD-6-92)；(1aR，3aR，4S，5S，5aR，8S，10aS，10bS，10cS，13R)-4，5，13-三羟基-3，3-二甲基-7-亚甲基十氢-1aH-5，10b-(环氧桥亚甲基)-5a，8-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-b]氧杂环丙烯-6(2H)-酮(CYD-7-23-1)和(1S，2S，4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bS，14R)-1，2，5，6，14-五羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-7(8H)-酮(CYD-7-23-2)；(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，10S，11S，11aS，11bS)-10-叠氮基-7，11-二羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基十氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-42)；或者(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，10S，11S，11aS，11bS)-7，11-二羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-10-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)十氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-54)。

某些实施方案涉及具有式IIIa或IIIb通式的化合物：

其中环E是被取代或未被取代的具有1、2或3个杂原子的3至8元杂环；被取代或未被取代的3至8元环烷基；被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的具有1、2或3个杂原子的杂芳基；并且R⁷是氢、羟基、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、磺酸酯、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、C3-C5烷基、C3-C5烯基、C2-C4酮、被取代或未被取代的3至8元环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂烷基。在某些方面，环A是饱和的，或者在1位和2位之间具有双键，或者在2位和3位之间具有双键。在某些方面，R⁷可以任选地与环E形成多环部分。

在某些方面，E环是被取代或未被取代的具有1、2或3个杂原子的3至8元杂环。在另一些方面，E环是被取代或未被取代的具有1、2或3个杂原子的杂芳基。

在另一个方面，E环是被取代或未被取代的氮杂环丙烷、吖丙因(azirine)、氧杂环丙烷(环氧化物)、氧杂环丙烯、硫杂环丙烷(thirane)、硫杂环丙烯(thirene)、杂氮环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、硫杂环丁烯(thiete)、二氮杂环丁烷(diazetidine)、二氧杂环丁烷(dioxetane)、二硫杂环丁烷(ditietane)、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、四氢噻吩(thiolane)、噻吩、哌啶、吡啶、氧杂环己烷、吡喃、硫杂环己烷、噻喃(thiopuran)、咪唑、咪唑啉啶、唑烷、唑二氧杂环戊烷(oxazoledioxalane)、三唑、二唑或噻二唑。在某些方面，E环是氧取代的硫杂环丁烯。

在某些方面，R⁷是磺酸酯。在另一个方面，磺酸酯与E环键合形成多环部分。

在某些方面，式III化合物是(1aR，3aR，4S，4aR，4a¹R，7aR，8S，10aS，10bS，10cS)-4-羟基-3，3，6，6-四甲基-13-亚甲基十氢-1aH-4a，10b-(环氧桥亚甲基)-4a¹，8-桥亚乙基氧杂环丙烯并[2′，3′：5，6]菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-9)；(1aR，2R，3aR，4S，4aR，4a¹R，7aR，8S，10aS，10bS，10cS)-2，4-二羟基-3，3，6，6-四甲基-13-亚甲基十氢-1aH-4a，10b-(环氧桥亚甲基)-4a¹，8-桥亚乙基氧杂环丙烯并[2′，3′：5，6]菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-19)；或(1aR，2R，3aR，4S，5S，5aR，8S，10aS，10bS，10cS，13R)-2，4，5，13-四羟基-3，3-二甲基-7-亚甲基十氢-1aH-5，10b-(环氧桥亚甲基)-5a，8-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-b]氧杂环丙烯-6(2H)--酮(CYD-7-27)。

某些实施方案涉及具有式IVa或IVb通式的化合物：

其中环E如式IIIa中所述。R⁵是氢、羟基、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、磺酸酯、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、C3-C5烷基、C3-C5烯基、C2-C4酮、被取代或未被取代的3至8元环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂烷基。环A不具有双键，在1位和2位之间或者在2位和3位之间具有双键。在某些方面，R⁵可任选地与环E形成多环部分。在某些方面，R³和R⁴如式Ib中所述。

在另一个方面，E环是被取代或未被取代的氮杂环丙烷、吖丙因、氧杂环丙烷(环氧化物)、氧杂环丙烯、硫杂环丙烷、硫杂环丙烯、杂氮环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁二烯、氧杂环丁烯、硫杂环丁烯、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、四氢噻吩、噻吩、哌啶、吡啶、氧杂环己烷、吡喃、硫杂环己烷、噻喃、咪唑、咪唑啉啶、唑烷、唑二氧杂环戊烷、三唑、二唑或噻二唑。在某些方面，E环是氧取代的硫杂环丁烯。

某些实施方案涉及具有式Va或Vb或Vc或Vd通式的化合物：

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地为氢、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、羟基、C1-C6羧基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6烷基磺酰基、被取代或未被取代的3至8元环烷基、或者被取代或未被取代的3至8元杂环基。R³、R³’、R⁴和R⁴’如式Ib中对于R³和R⁴所述。

在某些方面，R¹⁸和R¹⁹可以通过氧桥连形成环氧化物。

在某些方面，式V的化合物是(2R，4aR，5S，6S，6aR，6a′R，7′S，8′S，8a′R，9S，11aS，11bS，11′S，13a′S，13b′S，14R，16′R)-5，6，7′，8′，14，16′-六羟基-4，4，6′，6′-四甲基-8，10′-二亚甲基-4，4a，5，6，6′，6a′，7′，8′，9，10，11，11a，11′，12′，13′，13a′-十六氢-3′H-螺[6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-2，2′-8，13b-(环氧桥亚甲基)-8a，11-桥亚甲基环庚烷并[3，4]苯并[1，2-h]色烯]-1，7，9′(3H，4′H，5′H，8H，10′H)-三酮(CYD-5-40-2)，或(2R，4aR，4a′R，5′S，6aR，6′S，6a′R，7S，8S，8aR，9′S，11S，11a′S，11b′S，13aS，13bS，13cR，14′R，17R)-5′，6′，7，8，14′，17-六羟基-4′，4′，6，6-四甲基-8′，10-二亚甲基十六氢-3H-螺[4a，13c-环氧-8，13b-(环氧桥亚甲基)-8a，11-桥亚甲基环庚烷并[3，4]苯并[1，2-h]色烯-2，2′-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘]-1′，7′，9(3′H，4H，5H，8′H，10H)-三酮(CYD-6-39)。

某些实施方案涉及具有式VIa或VIb通式的化合物：

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R²⁰和R²¹独立地为氢、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、氨基甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、羟基、C1-C6羧基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6烷基磺酰基、被取代或未被取代的3至8元环烷基、或者被取代或未被取代的3至8元杂环基。在某些方面，R²⁰和R²¹可任选地形成被取代或未被取代的3至8元环烷基、或者被取代或未被取代的3至8元杂环基。R³和R⁴如对于式Ib所述。

某些实施方案涉及具有式VIIa或VIIb通式的化合物：

其中V是O或NR²²；R¹⁰、R¹¹和R¹²如式VI中所述；并且R²²是氢、氧代、硝基、卤素、巯基、氰基、叠氮基、氨基、亚氨基、偶氮基、磺酰基、亚磺酰基、磺基、硫醇基、甲基、乙基、羟基、C1-C6羧基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6烷基磺酰基、被取代或未被取代的3至8元环烷基、或者被取代或未被取代的3至8元杂环基。R³和R⁴如对于式Ib所述。

本发明的另一些实施方案在整个本申请中讨论。关于本发明的一个方面讨论的任何一个实施方案同样适用于本发明的其他方面，反之亦然。本文描述的每个实施方案被理解为适用于本发明的所有方面的实施方案。

贯穿本申请，术语“约”用于指包括用于确定数值的装置、方法的误差的固有变化，或者研究对象之间存在的变化的值。

术语“前药”旨在涵盖在生理学条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是引入可在生理条件下水解以露出期望分子的所选择部分。在另一些实施方案中，前药被宿主动物的酶活性转化。

术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连系动词。一个或更多个这些动词的任何形式或时态，例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅具有这些一个或更多个步骤，还包括了其他未列出的步骤。

本文中使用的术语“IC₅₀”是指导致获得最大反应的50％的抑制剂量。

术语半数最大有效浓度(EC₅₀)是指在某一特定暴露时间后导致具有基线和最大值之间一半处的响应的药物浓度。

当在权利要求书和/或说明书中使用时，术语“抑制”、“降低”或“阻止”或者这些术语的任何变化形式包括任何可测量的降低或完全抑制以取得期望的结果。

权利要求中术语“或”的使用意指“和/或”，除非明确指明仅指替代项，或者替代项互相排斥，但是公开内容支持仅指替代项以及“和/或”的定义。

本文使用的术语“患者”或“对象”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其种。在某些实施方案中，患者或对象是灵长类动物。人对象的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。

当在权利要求书和/或说明书中未用数量词限定的名词结合术语“包括”使用时，可以意指“一个/种”，但是还符合“一个/种或多更多个/种”“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。

附图说明

以下附图形成了本说明书的一部分，其被包括以进一步展示本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或更多个并且结合本文中给出的具体实施方案的详细描述，将能够更好地理解本发明。

图1.四环二萜的代表性分子。

图2.冬凌草素类似物的水溶解度。与冬凌草素相比，化合物7(CYD-6-19)、14(CYD-6-18)和8(CYD-5-54)表现出显著提高的溶解度。化合物14(HCl盐)和8(HCl盐)分别以42.38mg/mL和81.15mg/mL的浓度可溶于水，其为冬凌草素(1.29mg/mL)的约32和62倍。

图3.冬凌草素及其类似物对抗药性MCF-7细胞生长的影响。

图4.冬凌草素及其类似物对乳腺上皮MCF-10A细胞生长的影响。

图5.式I分子的结构。

图6.式II分子的结构。

图7.式III分子的结构。

图8.式IV分子的结构。

图9.式V分子的结构。

图10.式VI分子的结构。

图11.式VII分子的结构。

图12.示出了利用多种乙烯基醚和乙烯基硫化物的一锅式交叉HDA反应的底物范围。

图13.小鼠(腹膜内)分别为5mg/kg的剂量的冬凌草素和化合物CYD0618在抑制异种移植肿瘤(乳腺癌MDA-MB-231)生长中的体内效力。数据表示为每个时间点的肿瘤体积的平均值±SE；使用单因素ANOVA确定化合物CYD0618处理组、冬凌草素处理组和对照之间的显著性差异。p＜0.0001。

图14.在5mg/kg下，与冬凌草素相比，化合物CYD0686对抑制小鼠(腹膜内)中异种移植肿瘤(三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231)的生长中的体内治疗效力：(A)平均肿瘤大小变化；(B)平均体重变化。值是三个独立实验的平均值±SE。使用单因素ANOVA确定统计学显著性(p＜0.0001)。

发明内容

冬凌草素及相关化合物

冬凌草素，一种从香茶菜属(genus Isodon、Rabdosia)植物分离的对映-贝壳杉烷二萜，多年以来被中国当地的人广泛用于治疗呼吸和胃肠细菌感染、炎症和多种癌症(Fujita等，Chem.Pharm.Bull.1976，24(9)：2118-27；Yin等，J.Chin.Pharm.Univ.2003，34，302-4)。特别感兴趣的是其独特、安全的抗癌药理学特性(Abelson，Science 1990，247：513-15)。越来越多的证据表明，冬凌草素可以通过阻碍肿瘤进展、减轻肿瘤负荷和缓解癌症综合征来改善癌症患者的存活率(Li等，The International Journal ofBiochemistry&Cell Biology.2011，43：701-04)。例如，冬凌草素不仅在急性髓性白血病细胞中以2μM的IC₅₀值诱导典型的线粒体细胞凋亡，还在鼠模型中(15mg/kg)表现出显著的抗白血病活性并且具有低副作用(Zhou等，Blood 2007，109：3441-50)。冬凌草素还表现为通过调节一系列转录因子、蛋白激酶以及促凋亡和/或抗凋亡蛋白来抑制肿瘤细胞增殖以及诱导癌细胞死亡(Li等，The International Journal of Biochemistry & CellBiology.2011，43：701-04；Zhang等，Chin.Pharm.J.2003，38：817-20；Huang等，J.Nat.Prod.2005，12：1758-62)。但是，其相对中等的效力、有限的水溶解度和生物利用度阻碍了冬凌草素在临床中的使用(Zhang等，Chin.Pharm.J.2003，38：817-20；Xu等，ActaPharmacologica Sinica 2006，27(12)：1642-46)。

由于其生物学作用、安全的药理学特性及其密集官能化、富含立体化学的框架，冬凌草素已经引起了大量的兴趣。本发明人已经利用冬凌草素(自然界大量存在并且市场上可大规模获得的对映-贝壳杉烷二萜类)作为基础模板通过用于鉴定抗癌药物的多样性导向合成来构建天然产物样化合物文库。已经通过以下方法设计、合成了新冬凌草素类似物的化合物文库，并且进行了药理学评估，所述方法包括但不限于基于冬凌草素环A的多样化导向合成，包括烯酮官能化、杂芳环稠合的构建、环扩展和环缩，以及C-14位的多样化导向官能化。

本文中描述了冬凌草素类似物。所描述的类似物可用于治疗人癌症和炎症。一系列冬凌草素类似物已经合成并且在乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌细胞系中进行了测试。一些化合物有效地抑制细胞生长。本文中所述分子可用作多种癌症和炎症的预防剂和治疗剂，所述癌症包括但不限于乳腺癌、胰腺癌、脑瘤、头颈癌、前列腺癌和肺癌。

通过不含保护基的合成策略，从冬凌草素开始制备了一系列具有噻唑稠合环A的含氮冬凌草素类似物。向冬凌草素中并入被取代的噻唑稠合部分不仅增强抗癌活性，还显著改善水溶解度。这些类似物中的大部分(例如化合物CYD-5-54、CYD-6-30、CYD-6-28、CYD-6-17-2和CYD-6-18)已经表现出对癌细胞系的强效抗增殖作用，尤其是对乳腺癌细胞，包括雌激素受体(ER)阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231，具有低的微摩尔至纳摩尔的IC₅₀值(表1)。

表1a.冬凌草素类似物对人乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌细胞系增殖的作用

^a乳腺癌细胞系：MCF-7、MDA-MB-231。胰腺癌细胞系：ASPC1、MiaPaCa-2和Panc-1。前列腺癌：DU145。软件：MasterPlex ReaderFit2010，MiraiBio，Inc。^b如果给予特定化合物＞10的值，则表明不能从所收集的数据点计算具体IC₅₀，意味着“无作用”。

表1b.典型的三唑取代的类似物对人乳腺癌细胞系的抗增殖作用IC50(μM)^a

^a乳腺癌细胞系：MCF-7和MDA-MB-231。软件：MasterPlex ReaderFit2010，MiraiBio，Inc。值为三个独立实验的平均值±SE。

表1c.冬凌草素和二烯酮类似物对人乳腺癌细胞系的抗增殖作用

^a乳腺癌细胞系：MCF-7和MDA-MB-231。软件：MasterPlex ReaderFit2010，MiraiBio，Inc。值为三个独立实验的平均值±SE。如果给予特定化合物＞30的值，其表明不能从所收集的数据点计算具体IC₅₀，意味着“无作用”。

表1d.冬凌草素和所选择的二烯酮类似物对抗药性乳腺癌MCF-7/ADR细胞的生长抑制作用

^a乳腺癌细胞系：MCF-7/ADR。软件：MasterPlex ReaderFit 2010，MiraiBio，Inc。值为三个独立实验的平均值±SE。如果给予特定化合物＞30的值，其表明不能从所收集的数据点计算具体IC₅₀，意味着“无作用”。

此外，与冬凌草素相比，这些三唑稠合的冬凌草素衍生物具有提高的水溶解度。具有2-甲基噻唑部分的类似物CYD-6-19的水溶解度测定为4.47mg/mL，HCl盐形式的N-甲基衍生物CYD-6-18和CYD-5-54分别表现出42.38mg/mL和81.15mg/mL饱和浓度的溶解度，表明与冬凌草素的水溶解度(1.29mg/mL)相比提高了32倍和62倍(图2)。一些其他类似物(例如化合物CYD-6-20和CYD-6-29(HCl盐))甚至具有大于100mg/mL的更优的水溶解度。

已经确认，若干二烯酮类似物(例如CYD-6-86和CYD-6-92)对乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌细胞系具有强效抗增殖作用，具有低的微摩尔至纳摩尔的IC₅₀值(表2)。此外，与冬凌草素相比，本文所述冬凌草素类似物显著诱导雌激素受体((ER)阴性(包括三阴性)且抗药性的乳腺癌细胞凋亡(图3)，而对乳腺上皮细胞表现出较低毒性(图4)。

表2a.A环修饰的冬凌草素类似物对人乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌细胞系增殖的作用

^a乳腺癌细胞系：MCF-7、MDA-MB-231。胰腺癌细胞系：ASPC1、MiaPaCa-2和Panc-1。软件：MasterPlex ReaderFit 2010，MiraiBio，Inc.^b如果给予特定化合物＞10的值，则表明不能从收集的数据点计算具体IC₅₀，意味着“无作用”。

表2b.新冬凌草素类似物对人乳腺癌(MCF-7和MDA-MB-231)、胰腺癌(AsPC1和Panc-1)和前列腺癌(DU145)细胞增殖的作用。

^a乳腺癌细胞系：MCF-7和MDA-MB-231。胰腺癌细胞系：ASPC1和Panc-1。前列腺癌细胞系：DU145。软件：MasterPlex ReaderFit 2010，MiraiBio，Inc。值为至少三个独立实验的平均值±SE。

^b如果给予特定化合物＞10的值，其表明不能从所收集的数据点计算具体IC₅₀，意味着“无作用”。

为了进一步开发具有抗癌效力和/或溶解度的冬凌草素衍生物，通过多样化导向合成法合成了相当大的冬凌草素类似物的化合物文库(图5)。

癌症治疗

本文中所述小分子可以开发为用于预防和治疗多种癌症和炎症的高度强效的经口活性剂，所述癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、前列腺癌和肺癌。尽管大部分ER阳性乳腺癌可以利用ER调节剂(例如，他莫昔芬和雷洛昔芬)和芳香化酶抑制剂(例如，阿那曲唑和来曲唑)作为预防性和治疗性药物进行预防和治疗，但是这些可用药物无法预防其余的ER阳性乳腺癌(全部ER阳性的约45％)和全部ER阴性乳腺癌(二者占了包括三阴性乳腺癌在内的全部乳腺癌的约60％)。特别地，ER阴性乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)对激素治疗没有响应，并且倾向于发生转移。因此，需要有效靶标和药剂来预防和治疗抗性ER阳性乳腺癌和全部ER阴性乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)。

通过与生物学表征相组合的本文中所述药物化学努力，已经确定若干冬凌草素类似物不仅具有增强的抗癌活性，还具有显著提高的水溶解度。这些类似物已经表现出对癌细胞系(尤其是乳腺癌细胞，包括雌激素受体(ER)阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231)的抗增殖作用，以及低的微摩尔至纳摩尔的IC₅₀值。此外，与冬凌草素相比，发现所述类似物对抗药性癌细胞更有效，并且对正常细胞毒性较低。

本文中所述分子可具有更好效力、效能和药物类性质，例如水溶解度和生物利用度。一些类似物可以克服抗药性并且提供更好的癌症治疗。本文中所述小分子可以开发为用于预防和治疗多种癌症和炎症的高度强效的经口活性剂，所述癌症包括但不限于乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、头颈癌、前列腺癌和肺癌。

体外确定合成的二萜对癌细胞增殖的作用。将乳腺癌细胞系MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-486和MCF/ADR以1×10⁴个细胞/孔的密度接种到了96孔板中，并且利用DMSO以及0.01、0.1、1、5、10和100μM的单独化合物处理48小时，然后向每个孔中添加20μL 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑溴化物(MTT)(PBS中5mg/mL)并且再孵育4小时。然后除去MTT溶液，向每个孔中添加150μL DMSO。孵育10分钟后，在96孔GlowMaxate吸光度读取器(Promega，Madison，WI)上通过测量550nm的OD来测定所有孔的吸光度。每种单独化合物的每个浓度在一式四份的孔中测试。

使用实验部分中描述的MTT测定，在MCF-7(ER阳性)、MDAMB-231(ER阴性和三阴性)、MDA-MB-468(ER阴性和三阴性)和MCF-7/ADR(阿霉素抗性)四种乳腺癌细胞系中评价新产生的吡喃稠合二萜类的生长抑制作用。这些新分子抑制癌细胞生长的能力总结在表3中，并且自发地与阿霉素和1相比较。相对于1，这些新化合物中的大部分不仅表现出对乳腺癌MCF-7、MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞的显著改善的抗增殖作用，还表现出对抗药性乳腺癌MCF-7/ADR细胞的显著生长抑制活性。

表3.吡喃稠合的二萜类对人乳腺癌细胞的抗增殖作用

^a软件：MasterPlex ReaderFit 2010，MiraiBio，Inc。值为至少三个独立实验的平均值±SE。^b如果给予特定化合物＞10的值，其表明不能从收集的数据点计算具体IC₅₀，意味着“无作用”。

化合物CYD-6-18抑制裸小鼠中异种移植肿瘤的生长。在试验性体内研究中，进一步在三阴性乳腺癌MDA-MB-231异种移植模型中评价该化合物抑制肿瘤生长的抗癌活性。如图13中所示，与用相同剂量的冬凌草素处理的小鼠相比，用5.0mg/kg化合物CYD-6-18通过腹膜内处理的小鼠表现出更好的抑制肿瘤生长的作用(p＜0.0001)。发现所述化合物在实验期间是可耐受的并且不表现出显著的体重减轻(数据未示出)。这些发现表明，对于进一步临床开发，化合物CYD-6-18是具有强效抗肿瘤活性和良好水溶解度的有希望的抗癌药物候选。

化合物CYD-6-86抑制小鼠中异种移植肿瘤的生长。在体内研究中，由于其在MDA-MB-231细胞中强效的抗增殖和集落形成抑制作用以及在HMEC细胞中的较低毒性，进一步在三阴性MDA-MB-231异种移植模型中评估二烯酮类似物CYD-6-86抑制肿瘤生长的抗肿瘤活性。由于其良好的体外剂量响应关系，选择化合物用于进一步体内效力研究。如图14A所示，与用相同剂量的冬凌草素相比，5.0mg/k的化合物CYD-6-86在抑制异种移植肿瘤生长中更有效(p＜0.0001)。还发现所述化合物在实验期间是可耐受的并且不表现出显著的体重减轻(图14B)。这些结果表明，对于进一步临床开发，化合物CYD-6-86是具有强效抗肿瘤活性和良好耐受性的有希望的抗癌药物候选物。

III.化学定义

以下提供了与此类化合物相关的多个化学定义。

本文使用的“主要的一种对映体”意味着化合物含有至少85％的一种对映体，或更优选地至少90％的一种对映体，或甚至更优选地至少95％的一种对映体，或最优选地至少99％的一种对映体。类似地，短语“基本上不含其他光学异构体”意味着组合物含有至多5％的另外的对映体或非对映体，更优选地2％的另外的对映体或非对映体，最优选地1％的另外的对映体或非对映体。

本文使用的术语“水溶性”意味着化合物在水中至少溶解到0.010摩尔/升的程度，或者根据先前文献归类为可溶。

本文中使用的短语“保护基”意指保护具有潜在反应性的官能团免受不期望的化学转变的临时取代基。这样的保护基的实例包括羧酸的酯、醇的硅醚、以及分别为醛和酮的缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第二版；Wiley：New York，1991)。

本文使用的术语“硝基”意指-NO₂；术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”意指-SH；术语“磺酸酯”意指-OSO₂R’，术语“氰基”意指-CN；术语“叠氮基”意指-N₃；术语“亚氨基”意指＝NH；术语“偶氮基”意指-RN＝NR；术语“硫醇基”意指-SH；术语“磺酰基”意指-SO₂R；术语“亚磺酰基”意指-S(O)R；术语“磺基”意指-SO₃；术语“甲硅烷基”意指SiH₃，术语“羟基”意指-OH，术语“羟烷基”意指-ROH。

术语“氨基”意指具有结构-NR′R″的基团(该术语包括伯胺、仲胺和叔胺)，术语“酰胺”意指-C(O)NR’R”。R′和R″独立地为氢或者任选被取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基。

本文使用的术语“氧代”意指与碳原子双键合的氧。

独立的或作为另一取代基一部分的术语“烷基”，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链)或支链碳链，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和。不饱和烷基是具有一个或更多个双键或三键的烷基。饱和烷基包括具有一个或更多个碳碳双键的那些(烯基)和具有一个或更多个碳碳三键的那些(炔基)。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr)、-CH(CH₃)₂(iso-Pr)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基)、-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)全部是烷基的非限制性实例。

独立的或与另一术语组合的术语“杂烷基”，除非另有说明，否则意指具有至少一个碳原子和至少一个杂原子的直链或支链，所述杂原子选自O、N、S、P和Si。在某些实施方案中，杂原子选自O和N。杂原子可以位于杂烷基基团的内部的任何位置，或者烷基与分子的其余部分连接的位置。至多两个杂原子可以是连续的。以下基团是杂烷基的非限制性实例：三氟甲基、-CH₂F、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CF₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OC(O)CH₃、-CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃和-CH₂Si(CH₃)₃。

术语“烯基”和“炔基”是指不饱和脂肪族基团，其在长度和可能的取代基方面与上述烷基类似，但是分别包含至少一个双键或三键。烯基或炔基可以是任选被取代的。

本文中使用的术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O₂)-R′的部分，其中R′是烷基。R′可以具有指定的碳原子数(例如，“C_1-4烷基磺酰基”)。烷基磺酰基是任选被取代的。

术语“烷氧基”意指具有结构-OR′的基团，其中R′是具有任选被取代的烷基或环烷基。类似地，术语“杂烷氧基”意指具有结构-OR的基团，其中R是指杂烷基或杂环基。烷氧基是任选被取代的。

独立的或与其他术语组合的术语“环烷基”和“杂环基”分别意指“烷基”和“杂烷基”环状形式。另外，对于杂环基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基或杂环基可以是饱和或不饱和或多不饱和的。

术语“芳基“意指多不饱和烃取代基。芳基可以是单环或多环(例如，其稠合或共价连接在一起的2至3个环)。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基，所述杂原子选自N、O和S。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、2-苯基-4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳环和杂芳环体系各自的取代基选自下文中描述的可接受的取代基。

本文中将多种基团描述为被取代或未被取代的(即，任选被取代的)。任选被取代的基团可以包括一个或更多个独立地选自以下的取代基：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氧代、氨基甲酰基、烷基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)₂氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基、以及被取代或未被取代的杂芳基。在某些方面，任选取代基可以被一个或更多个独立地选自以下的取代基进一步取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基(-C(O)NR₂)、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)₂氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。任选取代基的实例包括但不限于：-OH、氧代(＝O)、-Cl、-F、Br、C_1-4烷基、苯基、苄基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-NO₂、-S(C_1-4烷基)、-SO₂(C_1-4烷基)、-CO₂(C_1-4烷基)和-O(C_1-4烷基)。

本文中使用的术语“可药用盐”是指对于活生物体基本无毒的本发明化合物的盐。典型的可药用盐包括根据本发明化合物上存在的取代基，通过本发明化合物与无机或有机酸或者有机碱的反应制备的那些盐。

可用于制备可药用盐的无机酸的非限制性实例包括：盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等。可用于制备可药用盐的有机酸的实例包括：脂肪族单羧酸和二羧酸，例如草酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、苯基-杂原子取代的烷酸、脂肪族和芳香族硫酸等。因此，由无机酸或有机酸制备的可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等。

合适的可药用盐可由本发明试剂与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)反应形成。可药用盐包括由见于本发明一些化合物中的羧酸根或磺酸根基团与无机阳离子(例如钠、钾、铵或钙)或者这样的有机阳离子如异丙铵、三甲铵、四甲铵和咪唑之间形成的盐。

应理解的是，形成本发明任何盐的一部分的具体阴离子或阳离子不是关键的，只要盐作为整体是可药用即可。

可药用盐的另一些实例及其制备和使用方法在Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use(2002)中描述，其通过引用并入本文。

第一化合物的“异构体”是独立化合物，其中每个分子包含与第一化合物相同的组成原子，但是这些原子的三维构型不同。除非另有说明，否则本文中所述化合物意在还包括其所有异构体。“立体异构体”是这样的异构体：其中相同的原子与相同的其他原子键合，但是这些原子的三维构型不同。“对映体”是彼此成镜像(如左手和右手)的立体异构体。“非对映体”是不是对映体的立体异构体。

考虑本说明书中描述的任何实施方案均可针对本发明的任何方法或实施方案来实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。

实施例

包含以下实施例和附图以示例本发明的一些优选实施方案。本领域技术人员应理解的是，实施例或附图中公开的技术代表了本发明人发现的在本发明的实践中良好运作的技术，并因此可被认为构成了用于本发明实践的优选方式。但是，本领域技术人员应理解，在本公开内容的基础上，可以对公开的一些具体实施方案进行很多改变并且依然获得相同或类似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。

实施例1

(4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bS，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-1，7(8H)-二酮(CYD-5-28)

在冰水浴中，向搅拌中的丙酮(40mL)中的冬凌草素(500mg，1.37mmol)溶液中滴加琼斯试剂(0.6mL)。所得混合物在0℃下搅拌20分钟，并且添加异丙醇以淬灭过量的琼斯试剂。然后将混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到固体粗制产物。将所述粗制残余物从丙酮-己烷中重结晶，得到作为白色固体的CYD-5-28(410mg，82％)；mp 219-220℃(文献mp219-221℃)。¹H NMR(600MHz，(CD₃)₂CO)：δ6.52(br s，1H)，6.10(s，1H)，5.62(s，1H)，5.41(d，1H，J＝10.8Hz)，5.24(s，1H)，4.91(s，1H)，4.22(d，1H，J＝10.2Hz)，3.92(d，1H，J＝10.8Hz)，3.69(m，1H)，3.31(brs，1H)，3.01(d，1H，J＝9.6Hz)，2.76(m，5H)，2.46(m，1H)，2.36(m，1H)，2.19(m，1H)，1.92(m，3H)，1.68(m，1H)，1.61(m，1H)，1.19(m，1H)，1.14(s，3H)，0.97(s，3H)。

实施例2

(4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bS，14R)-2-溴-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-1，7(8H)-二酮(CYD-5-38)

在室温下，向THF(4mL)中的CYD-5-28(100mg，0.27mmol)溶液中添加PyHBr₃(88mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温(rt)下搅拌4小时，然后倾入水中并且用CH₂Cl₂(30mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，并且真空浓缩，得到油状残余物。将所述残余物通过硅胶柱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物CYD-5-38(80mg，66％)；一种异构体：¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.26(s，1H)，6.09(d，1H，J＝11.4Hz)，6.00(br s，1H)，5.65(s，1H)，4.91(s，1H)，4.72(br s，1H)，4.31(m，2H)，3.97(d，1H，J＝10.8Hz)，3.80(m，1H)，3.08(d，1H，J＝9.0Hz)，2.59(dd，1H，J＝4.8Hz，13.2Hz)，2.24(d，1H，J＝8.4Hz)，2.12(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.43(m，1H)，1.21(s，3H)，0.98(s，3H)；¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.4，202.6，150.6，122.3，98.0，72.9，72.2，65.6，61.7，58.1，52.2，49.8，48.4，45.1，42.7，33.8，29.8，29.4，22.3，18.1；另一种异构体：¹HNMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.26(s，1H)，5.98(d，1H，J＝12.0Hz)，6.00(br s，1H)，5.66(s，1H)，4.87(s，1H)，4.80(m，1H)，4.39(d，1H，J＝10.8Hz4)，4.06(d，1H，J＝10.8Hz)，3.80(m，1H)，3.08(d，1H，J＝9.0Hz)，2.67(m，1H)，2.36(d，1H，J＝5.4Hz)，2.33(d，1H，J＝5.4Hz)，2.12(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.25(m，1H)，1.22(s，3H)，1.05(m，1H)，1.04(s，3H)。¹³CNMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.2，202.6，150.5，122.6，98.0，72.9，71.9，64.5，61.2，58.7，51.4，49.8，48.9，45.1，42.6，34.8，30.4，29.3，24.9，18.9。C₂₀H₂₅BrO₆的HRMS计算值：[M+H]⁺441.0907；实测值441.0909。

实施例3

(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-2，5，5-三甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-5-19)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加硫代乙酰胺(12mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过硅胶柱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-19(20mg，42％)。[α]_D ²⁵+184(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度97.6％(t_R＝12.4分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ10.62(br s，1H)，6.18(s，1H)，5.81(d，1H，J＝12.6Hz)，5.57(d，1H，J＝0.6Hz)，5.24(br s，1H)，5.16(br s，1H)，4.96(d，1H，J＝1.2Hz)，4.72(s，1H)，4.36(dd，1H，J＝0.6Hz，10.2Hz)，4.08(dd，1H，J＝10.2Hz)，3.79(m，1H)，3.03(d，1H，J＝9.6Hz)，2.45(m，1H)，2.25(d，1H，J＝15.0Hz)，2.04(d，1H，J＝14.4Hz)，1.99(m，2H)，1.92(s，3H)，1.66(d，1H，J＝3.6Hz)，1.59(m，2H)，1.21(s，3H)，1.00(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，192.7，162.0，151.6，121.3，100.6，98.1，73.2，72.0，66.5，62.4，58.4，51.6，46.4(2C)，42.5，32.9，30.5，30.2，21.7，20.7，20.1。MS(+ESI-LR)：m/z＝418.1[M+H]⁺；C₂₂H₂₇NO₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺418.1683；实测值为418.1685。

实施例4

(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-2-氨基-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-5-41)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加硫脲(12mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的51％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-5-41(25mg，53％)；[α]_D ²⁵+190(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度97.0％(t_R＝9.0min)；¹HNMR(600MHz，CDCl₃+CD₃OD)：δ6.16(s，1H)，5.59(s，1H)，5.01(s，1H)，4.37(d，1H，J＝10.2)，3.96(d，1H，J＝9.6Hz)，3.80(d，1H，J＝3.0Hz)，3.32(s，1H)，3.01(d，1H，J＝3.6Hz)，2.52(m，2H)，2.31(d，1H，J＝15.6Hz)，2.12(m，1H)，1.94(dd，1H，J＝4.8Hz，13.8Hz)，1.83(m，1H)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)，1.58(m，1H)，1.25(s，3H)，0.99(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃+CD₃OD)：δ206.8，166.0，151.4，141.7，120.4，120.2，97.5，72.7，72.5，64.9，61.9，59.1，53.1，43.2，40.5，38.6，34.6，30.2，29.8，20.2，20.1。MS(+ESI-LR)：m/z＝419.1[M+H]⁺；C₂₁H₂₆N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺419.1635；实测值为419.1638。

实施例5

(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-2-(甲基氨基)-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-5-54)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加1-甲基硫脲(14mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-5-54(25mg，52％)；[α]_D ²⁵+146(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度95.6％(t_R＝15.7分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.80(br s，1H)，6.17(s，1H)，5.97(d，1H，J＝12.0Hz)，5.80(br s，1H)，5.56(s，1H)，5.03(br s，2H)，4.65(d，1H，J＝10.2Hz)，3.87(d，1H，J＝10.2Hz)，3.77(dd，1H，J＝9.6Hz，12.0Hz)，3.05(d，1H，J＝9.0Hz)，2.86(s，3H)，2.50(m，2H)，2.32(d，1H，J＝16.2Hz)，2.15(m，1H)，2.04(s，3H)，1.88(m，1H)，1.82(m，1H)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)，1.53(m，1H)，1.22(s，3H)，0.93(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃+CD₃OD)：δ206.7，168.5，151.9，143.1，120.9，118.8，97.9，73.5，72.1，65.1，62.6，58.0，53.2，42.7，41.2，39.0，35.0，32.3，30.5，30.2，20.9，20.4。MS(+ESI-LR)：m/z＝433.1[M+H]⁺；C₂₂H₂₈N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺433.1792；实测值为433.1795。

实施例6

(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-2-(环己基氨基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-17-2)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加1-环己基硫脲25mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-17-2(30mg，52％)；[α]_D ²⁵+132(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度98.9％(t_R＝22.2分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.84(br s，1H)，6.19(s，1H)，5.95(d，1H，J＝12.0Hz)，5.74(br s，1H)，5.58(s，1H)，5.04(s，2H)，4.67(m，1H)，3.89(d，1H，J＝10.2Hz)，3.80(m，1H)，3.08(d，2H，J＝9.0Hz)，2.52(m，2H)，2.31(d，1H，J＝9.6Hz)，2.19(m，1H)，2.07(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(dd，1H，J＝4.8Hz，13.8Hz)，1.80(m，2H)，1.71(d，1H，J＝9.0Hz)，1.65(d，1H，J＝12.6Hz)，1.56(m，1H)，1.28(m，6H)，1.27(s，3H)，0.97(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，166.5，152.0，142.6，120.8，118.1，97.9，73.5，72.1，65.0，62.6，58.1，55.7，53.3，42.7，41.2，39.1，35.0，32.9，30.5，30.2，29.6，25.5，25.0，21.0，20.4。MS(+ESI-LR)：m/z＝501.2[M+H]⁺；C₂₇H₃₆N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺501.2418；实测值为501.2423。

实施例7

(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-2-(烯丙基氨基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-18)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加1-烯丙基硫脲(18mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-18(20mg，38％)；[α]_D ²⁵+85(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度98.5％(t_R＝11.8分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.30(br s，1H)，6.17(s，1H)，5.98(d，1H，J＝11.4Hz)，5.88(m，1H)，5.67(br s，1H)，5.56(s，1H)，5.27(d，1H，J＝16.8Hz)，5.18(d，1H，J＝9.6Hz)，5.02(s，1H)，4.91(br s，1H)，4.57(d，1H，J＝10.2Hz)，3.91(d，1H，J＝10.2Hz)，3.80(m，3H)，3.05(d，1H，J＝9.6Hz)，2.48(m，2H)，2.31(d，1H，J＝15.6Hz)，2.13(m，1H)，1.86(m，2H)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)，1.54(m，1H)，1.24(s，3H)，0.95(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，166.7，151.8，142.8，133.7，121.0，119.3，117.2，97.9，73.5，72.1，65.2，62.6，58.0，53.2，48.4，42.7，41.1，39.0，35.0，30.5，30.2，21.0，20.4。MS(+ESI-LR)：m/z＝459.2[M+H]⁺；C₂₄H₃₀N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺459.1948；实测值为459.1952。

实施例8

(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-2-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-20)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加1-(2-(哌啶-1-基)乙基)硫脲(30mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用CH₂Cl₂中的5％MeOH洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-20(31mg，51％)；[α]_D ²⁵+138(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度98.5％(t_R＝10.5分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.18(s，1H)，6.06(d，1H，J＝12.0Hz)，5.74(brs，1H)，5.57(s，1H)，5.03(s，1H)，4.47(d，1H，J＝10.2Hz)，3.99(d，1H，J＝10.2Hz)，3.85(dd，1H，J＝9.0Hz，12.0Hz)，3.26(t，2H，J＝5.4Hz)，3.05(d，1H，J＝9.6Hz)，2.57(m，2H)，2.48(m，6H)，2.33(d，1H，J＝15.6Hz)，2.14(m，1H)，1.92(m，2H)，1.71(d，1H，J＝8.4Hz)，1.59(m，5H)，1.46(m，2H)，1.27(s，3H)，0.99(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，166.1，151.8，143.0，120.9，119.1，97.8，73.5，72.2，65.6，62.6，58.1，57.2，54.4(2C)，53.2，42.8，42.1，41.0，39.0，35.0，30.5，30.3，25.6(2C)，24.2，21.0，20.3。MS(+ESI-LR)：m/z＝530.2[M+H]⁺；C₂₈H₃₉N₃O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺530.2683；实测值为530.2687。

实施例9

N-((6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-8-氧代-5，5a，6，7，8，9，10，11，12，12a-十氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-2-基)乙酰胺(CYD-6-21)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加乙酰基硫脲(19mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-21(19mg，36％)；[α]_D ²⁵+152(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度99.2％(t_R＝13.5分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ10.29(s，1H)，7.96(br s，1H)，6.23(d，1H，J＝12.6Hz)，6.22(s，1H)，5.63(s，1H)，5.17(s，1H)，5.09(s，1H)，4.96(d，1H，J＝10.2Hz)，3.76(m，2H)，3.12(d，1H，J＝9.6Hz)，2.56(m，2H)，2.45(d，1H，J＝15.6Hz)，2.30(s，3H)，2.24(m，1H)，1.93(dd，1H，J＝3.6Hz，13.8Hz)，1.79(d，1H，J＝9.0Hz)，1.73(br s，1H)，1.57(m，2H)，1.26(s，3H)，0.82(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.8，168.9，156.6，151.5，140.8，125.9，121.7，98.0，73.8，72.0，64.4，62.4，58.1，52.9，42.6，41.0，38.6，34.9，30.4，29.9，23.0，20.7，20.6。MS(+ESI-LR)：m/z＝461.1[M+H]⁺；C₂₃H₂₈N₂O₆S的HRMS计算值：[M+H]⁺461.1741；实测值为461.1747。

实施例10

(6S，7S，7aR，10R，12bR，15R)-2-(氮杂环庚烷-1-基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-26-2)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加氮杂环庚烷-1硫代甲酰胺(25mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-26-2(24mg，41％)；[α]_D ²⁵+148(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度97.8％(t_R＝24.3分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.17(s，1H)，6.05(d，1H，J＝12.0Hz)，5.56(s，1H)，5.18(br s，1H)，5.01(d，1H，J＝1.2Hz)，4.71(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝1.2Hz，10.2Hz)，4.00(dd，1H，J＝10.2Hz)，3.86(dd，1H，J＝9.0Hz，12.0Hz)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，3.48(m，2H)，2.32(d，1H，J＝15.6Hz)，2.05(m，2H)，1.91(m，1H)，1.72(m，6H)，1.55(m，5H)，1.25(s，3H)，0.99(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，166.3，151.7，143.3，121.1，117.6，97.8，73.6，72.2，65.8，62.7，57.6，53.2，50.2(2C)，42.7，40.9，38.8，35.0，30.4，29.6，27.9(2C)，27.7(2C)，21.1，20.2。MS(+ESI-LR)：m/z＝501.2[M+H]⁺；C₂₇H₃₆N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺501.2418；实测值为501.2422。

实施例11

(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-2-(丁基氨基)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-28)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加1-丁基硫脲(21mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-28(28mg，48％)；[α]_D ²⁵+142(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度98.0％(t_R＝13.7分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.80(br s，1H)，6.17(s，1H)，5.94(d，1H，J＝12.0Hz)，5.74(br s，1H)，5.56(s，1H)，5.02(s，1H)，4.64(d，1H，J＝10.2Hz)，3.88(d，1H，J＝10.2Hz)，3.78(m，1H)，3.10(d，1H，J＝4.2Hz)，3.05(d，1H，J＝9.0Hz)，2.50(m，2H)，2.31(d，1H，J＝16.2Hz)，2.15(m，1H)，1.88(dd，1H，J＝4.8Hz，13.8Hz)，1.81(m，1H)，1.69(d，1H，J＝9.6Hz)，1.61(m，2H)，1.54(m，1H)，1.39(m，2H)，1.24(s，3H)，0.93(m，6H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.8，167.6，151.9，142.8，120.9，118.4，97.9，73.5，72.1，65.1，62.6，58.1，53.3，46.2，42.7，41.2，39.0，35.0，31.3，30.5，30.2，20.9，20.5，20.1，13.8。MS(+ESI-LR)：m/z＝475.2[M+H]⁺；C₂₅H₃₄N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺475.2261；实测值为475.2264。

实施例12

1-((5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-5，5-二甲基-9-亚甲基-8-氧代-5，5a，6，7，8，9，10，11，12，12a-十氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-2-基)胍(CYD-6-29)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加脒基硫脲(19mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物用5％HCl水溶液酸化并且真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用CH₂Cl₂中的5％MeOH洗脱来纯化，得到作为无色固体的期望产物CYD-6-29(28mg，50％)；[α]_D ²⁵+108(c 0.1，CHCl₃/CH₃OH＝4∶1)；HPLC纯度95.1％(t_R＝5.7分钟)；¹H NMR(600MHz，CD₃OD+CDCl₃)：δ6.19(s，1H)，5.62(s，1H)，5.06(s，1H)，4.44(d，1H，J＝9.6Hz)，4.00(d，1H，J＝9.0Hz)，3.85(d，1H，J＝8.4Hz)，3.05(d，1H，J＝9.0Hz)，2.66(d，1H，J＝16.2Hz)，2.55(m，2H)，2.24(m，1H)，2.09(dd，1H，J＝4.8Hz，13.2Hz)，1.81(d，1H，J＝8.4Hz)，1.72(m，1H)，1.62(m，1H)，1.30(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，156.5，154.4，151.1，142.9，126.6，120.9，97.5，72.5，64.8，61.7，58.8，52.5，43.1，40.2，38.0，34.7，30.0，29.7，29.3，20.1，19.6。MS(+ESI-LR)：m/z＝461.1[M+H]⁺；C₂₂H₂₈N₄O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺461.1853；实测值为461.1856。

实施例13

(5aR，6S，7S，7aR，10S，12aS，12bR，15R)-6，7，15-三羟基-2-(异丙基氨基)-5，5-二甲基-9-亚甲基-5，5a，6，7，10，11，12，12a-八氢-4H-7，12b-(环氧桥亚甲基)-7a，10-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-d]噻唑-8(9H)-酮(CYD-6-30)

在室温下向乙醇(4mL)中的CYD-5-38(50mg，0.11mmol)溶液中添加1-异丙基硫脲(19mg，0.16mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过柱色谱并且用己烷中的50％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无定形凝胶的期望产物CYD-6-30(23mg，44％)；[α]_D ²⁵+161(c 0.1，CHCl₃)；HPLC纯度98.0％(t_R＝12.3分钟)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ6.64(br s，1H)，6.17(s，1H)，5.93(d，1H，J＝12.6Hz)，5.56(s，2H)，5.02(s，2H)，4.64(d，1H，J＝10.2Hz)，3.89(d，1H，J＝10.2Hz)，3.79(dd，1H，J＝9.6Hz)，3.47(m，1H)，3.06(d，1H，J＝9.6Hz)，2.50(m，2H)，2.30(d，1H，J＝16.2Hz)，2.15(m，1H)，1.88(m，1H)，1.83(m，1H)，1.69(d，1H，J＝9.6Hz)，1.53(m，1H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，0.95(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ206.7，166.3，151.9，142.6，120.9，118.4，97.9，73.5，72.1，65.1，62.6，58.0，53.3，48.2，42.7，41.2，39.0，35.0，30.6，30.2，22.8，22.6，21.0，20.5。MS(+ESI-LR)：m/z＝461.2[M+H]⁺；C₂₄H₃₂N₂O₅S的HRMS计算值：[M+H]⁺461.2105；实测值为461.211。

实施例14

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-3，3a，7，7a，8，11b-六氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-11，14(2H)-二酮(CYD-6-25)

在室温下向丙酮(4mL)中的CYD-5-38(80mg，0.18mmol)溶液中添加TsOH(5mg)和2，2-二甲氧基丙烷(0.32mL)。所得混合物在室温下搅拌2小时。之后，将反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到作为无色凝胶的化合物CYD-5-43(83mg，95％)。在室温下向甲苯(5mL)中的CYD-5-43(50mg，0.10mmol)溶液中添加DBU(20mg，0.13mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时，用水稀释并且用EtOAc萃取。有机萃取物用3N HCl水溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物，将其用制备型TLC通过己烷中的30％EtOAc展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物CYD-6-25(30mg，72％)。HPLC纯度98.7％(t_R＝19.78分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.80(d，1H，J＝9.6Hz)，6.17(s，1H)，5.84(d，1H，J＝10.2Hz)，5.59(s，1H)，5.41(d，1H，J＝12.0Hz)，4.88(s，1H)，4.24(dd，1H，J＝1.2Hz，10.2Hz)，4.08(m，2H)，3.08(d，1H，J＝9.0Hz)，2.53(m，1H)，2.00(m，3H)，1.67(s，3H)，1.62(m，3H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ204.7，196.5，162.1，150.4，126.6，120.8，101.3，95.7，71.7，69.9，65.1，56.5，55.9，47.4，45.8，40.1，35.9，30.4，30.2，30.1，25.4，25.0，19.3。C₂₃H₂₉O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺401.1959；实测值为401.1957。

实施例15

(4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bS，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-1H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-1，7(8H)-二酮(CYD-6-58)

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的CYD-6-25(8.0mg，0.02mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。之后，反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。残余物用制备型TLC通过己烷中的50％EtOAc展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物CYD-6-58(5.0mg，69％)。HPLC纯度99.0％(t_R＝16.02分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ6.88(d，1H，J＝9.6Hz)，6.21(s，1H)，5.87(d，1H，J＝10.2Hz)，5.63(s，1H)，4.97(s，1H)，4.27(m，2H)，4.06(dd，1H，J＝1.2Hz，10.2Hz)，3.96(d，1H，J＝8.4Hz)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.52(m，1H)，2.10(m，2H)，2.03(d，1H，J＝8.4Hz)，1.62(m，1H)，1.48(m，1H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ206.7，197.3，161.8，150.8，126.8，121.2，97.9，72.3，72.2，65.2，61.4，56.8，50.0，45.9，42.7，35.7，29.8，29.4，23.9，18.9；C₂₀H₂₅O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺361.1646；实测值为361.1544。

实施例16

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11S，11aS，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-14-氧代十氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-11-基甲烷磺酸酯(CYD-5-61)

在室温下向丙酮(20mL)中的冬凌草素(500mg，1.36mmol)溶液中添加TsOH(20mg)和2，2-二甲氧基丙烷(3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。之后，反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到作为无色凝胶的化合物CYD-5-60(520mg，93％)。在0℃下向二氯甲烷(277mg，0.68mmol)中CYD-5-60(277mg，0.68mmol)溶液中缓慢添加Et₃N(138mg，1.37mmol)和MsCl(94mg，0.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将粗制残余物通过硅胶柱色谱用己烷中的50％EtOAc洗脱来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-5-61(264mg，80％)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.16(s，1H)，5.82(d，1H，J＝12.0Hz)，5.58(s，1H)，4.76(dd，1H，J＝6.0Hz，12.0Hz)，4.14(d，1H，J＝4.2Hz)，3.92(m，1H)，3.07(d，1H，J＝9.0Hz)，2.99(s，3H)，2.51(m，1H)，2.05(m，1H)，1.89(m，2H)，1.77(m，3H)，1.63(s，3H)，1.52(m，1H)，1.38(d，1H，J＝7.2Hz)，1.33(s，3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)，1.16(d，1H，J＝7.2Hz)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ205.1，150.4，120.5，101.0，94.6，84.7，72.9，69.9，62.3，59.5，55.9，50.0，40.6，40.1，38.2，33.2，33.0，31.5，30.1(2C)，26.4，25.4，22.4，18.8；C₂₄H₃₅O₈S的HRMS计算值：[M+H]⁺483.2047；实测值为483.2052。

实施例17

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aR，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-2，3，3a，7，7a，8，9，11b-八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-6-75)

在室温下向DMF(5mL)中的CYD-5-61(34mg，0.07mmol)溶液中添加LiBr(18mg，0.21mmol)和Li₂CO₃(15mg，0.21mmol)。将所得混合物在115℃下搅拌2小时。之后，反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将粗制残余物通过硅胶柱色谱用己烷中的25％EtOAc洗脱来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-5-75(25mg，84％)。HPLC纯度99.8％(t_R＝18.30分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.16(s，1H)，5.77(m，1H)，5.56(s，1H)，5.41(d，1H，J＝12.0Hz)，5.19(dd，1H，J＝3.0Hz，10.2Hz)，4.82(s，1H)，3.99(d，1H，J＝10.2Hz)，3.90(dd，1H，J＝8.4Hz，12.0Hz)，3.81(d，1H，J＝9.6Hz)，3.06(d，1H，J＝9.0Hz)，2.53(m，1H)，1.95(d，1H，J＝17.4Hz)，1.76(m，4H)，1.65(s，3H)，1.56(m，1H)，1.50(d，1H，J＝8.4Hz)，1.35(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ204.5，150.5，130.3，124.1，120.4，101.2，95.4，72.0，70.1，64.8，57.9，56.3，49.1，41.1，40.3，38.1，32.2，31.1，30.3，30.1，25.5，22.1，17.3。C₂₃H₃₁O₅的HRMS计算值：[M+H]⁺387.2166；实测值为387.2169。

实施例18

(4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bR，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-3H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-7(8H)-酮(CYD-6-82)

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的CYD-6-75(9.0mg，0.02mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的50％EtOAc展开来纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-6-82(6.0mg，75％)。HPLC纯度98.5％(t_R＝18.30分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.22(s，1H)，6.01(d，1H，J＝12.0Hz)，5.81(m，1H)，5.61(s，1H)，5.23(dd，1H，J＝3.0Hz，10.2Hz)，4.92(s，1H)，4.03(d，1H，J＝10.2Hz)，3.85(m，2H)，3.08(d，1H，J＝9.0Hz)，2.51(m，1H)，1.97(d，1H，J＝18.0Hz)，1.85(m，3H)，1.68(m，1H)，1.59(m，1H)，1.54(d，1H，J＝9.0Hz)，1.18(s，3H)，1.07(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ206.3，151.3，130.6，124.4，121.3，97.7，73.6，72.0，65.5，62.2，57.3，52.2，42.5，40.9，38.6，32.3，30.7，29.8，21.7，17.6；C₂₀H₂₇O₅的HRMS计算值：[M+H]⁺347.1853；实测值为347.1857。

实施例19

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aS，9S，11aR，11bS)-7，9-二羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-2，3，3a，7，7a，8，9，11b-八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-6-81)

将1，4-二氧六环中的CYD-6-75(20mg，0.05mmol)和SeO₂(16mg，0.15mmol)的混合物在100℃下搅拌16小时。之后，过滤反应混合物，滤液用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的50％EtOAc展开来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-6-81(16mg，76％)。HPLC纯度99.7％(t_R＝17.31分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.16(s，1H)，6.00(dd，1H，J＝6.0Hz，10.2Hz)，5.56(s，1H)，5.42(m，2H)，4.82(s，1H)，3.94(m，2H)，3.84(d，1H，J＝9.6Hz)，3.06(d，1H，J＝9.6Hz)，2.53(m，1H)，1.87(d，1H，J＝9.0Hz)，1.82(m，2H)，1.71(m，2H)，1.65(s，3H)，1.57(m，1H)，1.35(s，1H)，1.24(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ204.1，150.3，130.9，128.6，120.6，101.2，95.5，72.6，71.5，70.0，64.5，56.1，51.0，48.8，40.3，38.2，36.7，30.2，30.1，25.9，25.4，21.9，17.3。C₂₃H₃₁O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺403.2115；实测值为403.2118。

实施例20

(3S，4aS，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bR，14R)-3，5，6，14-四羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-3H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-7(8H)-酮(CYD-6-90)

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的CYD-6-81(10mg，0.025mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。之后，反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的66％EtOAc展开来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-6-90(8.0mg，88％)。HPLC纯度98.6％(t_R＝13.17分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.19(s，1H)，6.02(dd，1H，J＝6.0Hz，10.2Hz)，5.99(d，1H，J＝12.0Hz)，5.58(s，1H)，5.42(d，1H，J＝10.2Hz)，5.25(br s，1H)，4.89(s，1H)，4.61(s，1H)，3.96(d，1H，J＝9.6Hz)，3.85(m，2H)，3.65(d，1H，J＝6.0Hz)，3.05(d，1H，J＝9.0Hz)，2.48(m，1H)，1.90(d，1H，J＝9.0Hz)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，1H)，1.21(s，3H)，1.00(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ206.0，151.0，131.2，128.8，121.6，97.8，73.1，72.3，72.0，65.3，62.0，51.9，50.5，42.5，38.7，36.7，29.7，25.6，21.6，17.6；C₂₀H₂₇O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺363.1802；实测值为363.1803。

实施例21

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aS，11aR，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-3，3a，7，7a，8，11b-六氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-9，14(2H)-二酮(CYD-6-86)

在室温下向二氯甲烷(2mL)中的CYD-6-81(10mg，0.025mmol)溶液中添加PDC(11.2mg，0.03mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。之后，过滤反应混合物，滤液用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。残余物用制备型TLC通过己烷中的50％EtOAc展开来纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-6-86(9.0mg，90％)。HPLC纯度97.5％(t_R＝18.62分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.29(d，1H，J＝10.2Hz)，6.19(s，1H)，6.00(d，1H，J＝10.2Hz)，5.60(s，1H)，5.54(d，1H，J＝12.0Hz)，4.84(s，1H)，4.16(d，1H，J＝10.2Hz)，4.07(m，1H)，4.01(d，1H，J＝10.2Hz)，3.10(d，1H，J＝8.4Hz)，2.58(m，1H)，1.93(d，1H，J＝7.8Hz)，1.88(m，2H)，1.76(m，1H)，1.66(s，3H)，1.60(m，2H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)。¹³CNMR(150MHz，CDCl₃)δ204.1，203.2，149.9，142.6，129.8，121.2，101.5，95.4，70.9，69.8，64.1，56.2，55.7，48.3，44.6，40.1，38.8，30.1，29.9，25.4，23.9，22.4，17.1。C₂₃H₂₉O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺401.1959；实测值为361.1962。

实施例22

(4aS，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bR，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-4，4a，5，6，9，10，11，11a-八氢-3H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-3，7(8H)-二酮(CYD-6-93)

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的CYD-6-86(15mg，0.037mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的66％EtOAc展开来纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-6-93(10mg，74％)。HPLC纯度98.2％(t_R＝14.87分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.31(d，1H，J＝10.2Hz)，6.22(s，1H)，6.13(d，1H，J＝11.4Hz)，6.02(d，1H，J＝10.8Hz)，5.63(s，1H)，4.92(s，1H)，4.17(d，1H，J＝10.2Hz)，4.06(dd，1H，J＝1.8Hz，10.2Hz)，3.98(m，1H)，3.10(d，1H，J＝9.0Hz)，2.58(m，1H)，1.95(d，1H，J＝9.0Hz)，1.91(m，2H)，1.65(m，3H)，1.34(s，3H)，1.26(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ206.0，202.8，150.5，142.7，130.0，122.2，97.7，72.4，72.1，64.8，61.7，55.6，51.4，44.4，42.5，39.2，29.4，23.6，22.0，17.5；C₂₀H₂₅O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺361.1646；实测值为361.1651。

实施例23

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS，Z)-10-((二甲基氨基)亚甲基)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-11，14(2H)-二酮(CYD-6-77)

在室温下向丙酮(10mL)中的CYD-5-28(250mg，0.68mmol)溶液中添加TsOH(20mg)和2，2-二甲氧基丙烷(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到作为无色凝胶的化合物CYD-5-29(230mg，83％)。在室温下向DMF(4mL)中的CYD-5-29(230mg，0.57mmol)溶液中添加DMF-DMA(136mg，1.14mmol)。所得混合物在110℃回流36小时。之后，在真空下除去溶剂，得到褐色油状残余物，将其使用制备型TLC通过己烷中的66％EtOAc展开进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-6-77(20mg，46％)。¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ7.42(s，1H)，6.14(s，1H)，5.55(s，1H)，5.20(d，1H，J＝12.0Hz)，4.87(s，1H)，4.31(d，1H，J＝10.2Hz)，4.04(d，1H，J＝10.2Hz)，3.87(m，1H)，3.07(s，6H)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.47(m，3H)，1.97(m，2H)，1.66(s，3H)，1.62(m，1H)，1.56(m，2H)，1.34(s，3H)，1.23(s，3H)，1.00(s，3H)；C₂₆H₃₆NO₆的HRMS计算值：[M+H]⁺458.2537；实测值为458.2541。

实施例24

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS，Z)-7-羟基-10-(羟基亚甲基)-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-11，14(2H)-二酮(CYD-6-91)

在室温下向THF(5mL)中的CYD-6-77(200mg，0.43mmol)溶液中添加2N HCl水溶液(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的60％EtOAc展开来进一步纯化，得到分别为无色凝胶的期望产物CYD-6-91(100mg，51％)和进一步去保护的产物CYD-6-84(30mg，17％)。

在室温下向丙酮(4mL)中的CYD-6-84(30mg，0.076mmol)中添加TsOH(5mg)和2，2-二甲氧基丙烷(0.3mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到作为无色凝胶的化合物CYD-6-91(28mg，84％)。

CYD-6-84：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.33(s，1H)，6.21(s，1H)，5.83(d，1H，J＝12.0Hz)，5.61(s，1H)，4.96(s，1H)，4.33(d，1H，J＝9.9Hz)，4.08(d，1H，J＝9.9Hz)，3.80(m，2H)，3.06(d，1H，J＝9.3Hz)，2.49(m，1H)，2.31(m，1H)，2.24(m，1H)，2.04(m，3H)，1.76(m，1H)，1.61(m，2H)，1.25(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ206.3，185.8，184.1，151.1，121.8，109.5，98.0，72.9，71.9，65.1，62.1，57.6，51.3，44.5，42.4，39.9，33.3，30.1，29.9，20.2，19.9。

CYD-6-91：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ14.72(d，1H，J＝3.3Hz)，8.39(s，1H)，6.19(s，1H)，5.60(s，1H)，5.29(d，1H，J＝12.0Hz)，4.90(s，1H)，4.30(dd，1H，J＝1.2Hz，9.9Hz)，4.09(dd，1H，J＝0.9Hz，9.9Hz)，3.92(m，1H)，3.09(d，1H，J＝9.6Hz)，2.55(m，1H)，2.29(d，1H，J＝15.0Hz)，2.05(m，3H)，1.84(m，1H)，1.67(s，3H)，1.60(m，2H)，1.37(s，3H)，1.29(s，3H)，1.04(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.6，185.4，184.8，150.4，120.7，109.2，101.2，95.7，71.6，70.0，64.4，58.1，56.0，48.3，43.7，40.1，39.9，33.2，30.5，30.3，30.0，25.3，20.6，19.8；C₂₄H₃₁O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺431.2064；实测值为431.2063。

实施例25

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，11aS，11bS)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-11，14-二氧代-2，3，3a，7，7a，8，11，11b-八氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-10-甲醛(CYD-6-92)

在0℃下向搅拌着的CH₂Cl₂(3mL)中的苯硒酰氯(33.6mg，0.175mmol)溶液中添加吡啶(0.017mL，0.208mmol)。将溶液搅拌45分钟，然后添加CH₂Cl₂(2mL)中的α-酮醛CYD-6-91(60mg，0.139mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下搅拌45分钟。然后用1NHCl(水溶液)萃取两次。有机相在MgSO₄上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗制产物用制备型TLC通过己烷/EtOAc(1∶1)展开来进一步纯化，得到作为黄色凝胶的硒化物(60.0mg，74％)。

向搅拌着的CH₂Cl₂(5.8mL)中的上述硒化物(60.0mg，0.102mmol)溶液中添加35％H₂O₂(水)溶液(0.10mL，1.2mmol)。将混合物剧烈搅拌5分钟，然后添加另一份35％H₂O₂(水)溶液(0.10mL，1.2mmol)并且再剧烈搅拌5分钟。然后将反应混合物用水萃取两次。萃取物在MgSO₄上干燥，过滤并且在减压下浓缩。HPLC纯度98.1％(t_R＝18.33分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ9.83(s，1H)，7.59(s，1H)，6.18(s，1H)，5.61(s，1H)，5.42(d，1H，J＝12.6Hz)，4.89(s，1H)，4.33(dd，1H，J＝1.2Hz，10.2Hz)，4.09(m，2H)，3.10(d，1H，J＝9.0Hz)，2.56(m，1H)，2.06(m，2H)，2.00(d，1H，J＝8.4Hz)，1.67(s，3H)，1.56(m，3H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)，1.32(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ204.5，195.2，188.0，168.4，150.0，133.0，121.3，101.5，95.8，71.3，69.8，64.9，56.1，55.7，47.0，46.5，40.0，36.2，30.0，29.7，25.3，24.2，19.0。C₂₄H₂₉O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺429.1908；实测值为429.1897。

实施例26

(2R，4aR，5S，6S，6aR，6a′R，7′S，8′S，8a′R，9S，11aS，11bS，11′S，13a′S，13b′S，14R，16′R)-5，6，7′，8′，14，16′-六羟基-4，4，6′，6′-四甲基-8，10′-二亚甲基-4，4a，5，6，6′，6a′，7′，8′，9，10，11，11a，11′，12′，13′，13a′-十六氢-3′H-螺[6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-2，2′-8，13b-(环氧桥亚甲基)-8a，11-桥亚甲基环庚烷并[3，4]苯并[1，2-h]色烯]-1，7，9′(3H，4′H，5′H，8H，10′H)-三酮(CYD-5-40-2)

将1，4-二氧六环(5mL)中的CYD-5-28(100mg，0.138mmol)、二甲基氯化铵(48mg，0.294mmol)、多聚甲醛(17mg)的混合物搅拌和回流36小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的60％EtOAc展开来进一步纯化，得到分别为无色固体的期望产物CYD-5-40-1(23mg，22％)和副产物CYD-5-40-2(40mg，38％)。CYD-5-40-1不是很稳定。CYD-5-40-2：HPLC纯度99.2％(t_R＝18.10分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.48(s，1H)，6.17(s，1H)，5.81(s，1H)，5.58(s，1H)，4.89(s，1H)，4.71(s，1H)，4.37(d，1H，J＝10.2Hz)，4.00(m，3H)，3.79(d，1H，J＝8.4Hz)，3.75(d，1H，J＝8.4Hz)，3.10(d，1H，J＝9.0Hz)，2.95(d，1H，J＝9.6Hz)，2.61(m，1H)，2.55(m，1H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，3H)，1.84(m，1H)，1.66(m，3H)，1.55(m，5H)，1.47(m，1H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ207.3，206.8，206.6，151.6，151.4，142.0，122.5，121.6，112.4，98.4，98.1，80.4，73.2，72.7，72.5，65.7，64.7，62.3，61.4，60.6，57.5，53.8，45.9，43.4，43.0，42.0，33.2，32.3，31.5，30.8，30.4，30.0，29.0，25.2，23.3，20.9，18.6。C₄₂H₅₃O₁₂的HRMS计算值：[M+H]⁺749.3532；实测值为749.3540。

实施例27

(2R，4aR，4a′R，5′S，6aR，6′S，6a′R，7S，8S，8aR，9′S，11S，11a′S，11b′S，13aS，13bS，13cR，14′R，17R)-5′，6′，7，8，14′，17-六羟基-4′，4′，6，6-四甲基-8′，10-二亚甲基十六氢-3H-螺[4a，13c-环氧-8，13b-(环氧桥亚甲基)-8a，11-桥亚甲基环庚烷并[3，4]苯并[1，2-h]色烯-2，2′-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘]-1′，7′，9(3′H，4H，5H，8′H，10H)-三酮(CYD-6-39)

在0℃下向二氯甲烷(4mL)中的CYD-5-40-2(15mg，0.02mmol)溶液中添加m-CPBA(4.0mg，0.02mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的60％EtOAc展开来进一步纯化，得到作为无色固体的期望产物CYD-6-39(12mg，80％)。通过CYD-6-39单晶的X射线分析确定其化学结构和绝对构型。HPLC纯度98.7％(t_R＝15.84分钟)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.49(s，1H)，6.18(s，1H)，5.82(s，1H)，5.59(s，1H)，4.89(s，1H)，4.80(s，1H)，4.35(d，1H，J＝10.2Hz)，4.31(s，1H)，4.21(d，1H，J＝9.6Hz)，4.15(d，1H，J＝10.2Hz)，3.99(d，1H，J＝10.2Hz)，3.74(s，1H)，3.72(s，1H)，3.12(d，1H，J＝9.0Hz)，2.95(d，1H，J＝9.6Hz)，2.63(m，1H)，2.51(m，1H)，2.46(d，1H，J＝7.8Hz)，2.37(m，1H)，2.19(m，1H)，2.11(m，1H)，2.01(d，1H，J＝15.0Hz)，1.89(m，3H)，1.72(t，2H，J＝13.8Hz)，1.58(m，5H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H)，1.06(s，3H)，0.93(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ207.5，206.1，151.7，151.5，122.2，121.5，98.4，97.7，86.0，80.5，73.1，73.0，72.9，72.8，66.2，66.0，64.1，61.7(2C)，57.8，57.4，52.3，47.0，43.8，43.4，41.9，33.1，32.5，31.1，30.8，30.2，30.0，29.4，27.3，25.6，25.4，22.5，19.3，18.6。C₄₂H₅₃O₁₃的HRMS计算值：[M+H]⁺765.3481；实测值为749.3484。

实施例28

用于构建多种被取代的2H-吡喃稠合的冬凌草素衍生物的逆合成分析

该合成方案是用于构建冬凌草素1的多种3，4-二氢-2H-吡喃稠合的衍生物的逆合成分析。富电子乙烯基亲二烯体与A环中产生的环外α，β-不饱和酮官能团的一步IED HDA反应将提供到期望吡喃环的直接途径。但是，这种策略依然有2个合成困难需要克服：(1)如何选择性地在A环而不在作为关键生物活性中心的D环中的烯酮体系中进行HDA反应；以及(2)从多样性角度来说，如何取得期望的交叉Diels-Alder环加成反应而不是同Diels-Alder二聚化。因此，冬凌草素A环的受控的区域选择性和立体选择性交叉HDA反应是非常期望的。

合成努力开始于冬凌草素，一种自然界丰富的市场上可获得的对映-贝壳杉烷二萜(方案1)。用琼斯试剂选择性氧化冬凌草素很容易提供82％产率的1-酮衍生物CYD-6-58(Zhou和Cheng，Acta Chim.Sinica1990，48，1185-1190)。在没有任何保护的情况下，在回流1，4-二氧六环中使用多聚甲醛(PFA)和二甲胺盐酸盐对CYD-6-58进行直接的α-亚甲基化4小时，平滑地得到中间物3，其中环外烯酮体系被成功安置在A环中。但是，3被证明是不稳定的，倾向于自发地经历自二聚化。发现经纯化的3能够在-20℃或室温下静置21天，仅产生分别为68％和72％产率的螺环色满产物4。当温度升高到80℃下2天时，获得80％产率的4。在室温下的1，4-二氧六环(0.5mol/L)溶液中，反应比没有溶剂的情况进行得更慢；相比之下，通过将反应溶液在110℃回流4天，反应加速，得到70％产率的4。由于这些发现的启发，我们尝试通过一锅式串联α-亚甲基化/同HDA反应来直接从CYD-6-58得到4。因此，将CYD-6-58与PFA和二甲胺盐酸盐在1，4-二氧六环中回流4天容易提供65％产率的4。通过光谱数据充分表征了4的结构，这些数据包括¹H和¹³C NMR、HRMS、HMQC和HMBC。根据之前报道的α-亚烷基烯酮的自HDA环加成(Li等.Org.Lett.2010，12，4284-87；Uroos and Hayes Org.Lett.2010，12，5294-97；Li et al.J.Am.Chem.Soc.2012，134，12414-17)，从3形成4被认为是由于一个分子的环外烯酮与另一个的外亚甲基之间的A环选择性HDA反应，其中由于庞大的对映-贝壳杉烷环体系，烯酮从阻碍较小的α-面而非被阻碍的β-面接近外亚甲基，导致高度的面选择性。因此，4的螺环碳C-2’的立体化学被暂时指定为R构型，其在随后阶段通过将4转化成5来通过X射线晶体学分析进一步确认。有趣的是，据报道，天然存在的冬凌草素的烯酮被假设在体内经历二聚化成为bisrubescensin C(Huang等.Org.Lett.2006，8，1157-60)。然而，在我们的环加成反应中，仅A环中的烯酮系统选择性参与，而D环中的被发现是完整的。烯酮体系上这种同源HDA反应的高度区域性可能是由于与D环相比A环中的异二烯的较不拥挤的立体环境。

方案1

实施例29

m-CPBA介导的4的区域选择性和立体选择性环氧化反应

然后在室温下通过CH₂Cl₂中m-CPBA的处理使4经受环氧化反应，专一地导致80％高产率的β-环氧化物5。通过X射线晶体学分析明确地确定5的结构(方案2)，其确保了4和5二者的立体化学。在这一步中，反应分别优先在D和D’环中的1-烯处进行，而不是两个外亚甲基处，并且选择性地从空间位阻较小的β-面形成1，2-环氧化物环。尽管之前已经报道了从香茶菜属分离的一些天然对映-贝壳杉烷二聚体(Shen等Phytochemistry，1994，35，725-29；Na等.Chin.J.Chem.2002，20，884-86；Hah等.Tetrahedron Lett.2004，45，2833-37)，但是同二聚体4和5首次作为在D环中具有完整烯酮官能团的二聚体对映-贝壳杉烷二萜的实例。

方案2

实施例30

7与正丁基乙烯基醚的交叉HDA反应

方案3

尽管选择性取得了4令人激动，但一个目的是在进行A环选择性交叉HDA反应期间防止3的同源二聚化以多样化地构建吡喃稠合的衍生物。最初，为了原子经济(atom-economy)的目的，选择没有任何保护的3作为异二烯来在室温下与正丁基乙烯基醚进行Eu(fod)₃催化的交叉HDA反应。由于包括同二聚4和部分回收的3的多种副产物的混合物，反应非常复杂。因此，认为将3的7，14二羟基用丙酮化合物保护成7对于避免潜在的副反应是必要的。此外。引入丙酮化合物保护基还可能增强D环中异二烯的立体效应，导致A环中选择性的改善。为了尽可能降低自二聚化的可能性，首先引入保护基以形成6，然后进行α-亚甲基化以得到丙酮化合物7，而不是直接进行3的保护反应(方案3)。利用7，我们尝试研究其与正丁基乙烯基醚的交叉HDA反应。当使用10mol％Eu(fod)₃作为催化剂在室温下于1，4-二氧六环或THF的溶液中进行反应时，72小时后仅检测到痕量的期望环化加合物8和9；相反，获得分别为24％和21％产率的二聚物10，以及部分回收的7。随着将反应温度升高到80℃，显著地导致62％产率的二聚体10和总共15％分离产率的环化加合物8和9。由于其通过制备型TLC的良好分离，通过光谱数据(包括¹H和¹³C NMR、HRMS、HMBC、HMQC和NOESY)分别充分表征了8和9。特征性HMBC相关性表明稠合在8和9的A环中的吡喃部分的存在。通过NOESY实验确定C-2的立体化学，其中8的H-23和H-1’的交叉峰表明C-2具有R构型，其附加的醚的(ethereal)C-O键被指定为α-取向；相反，没有观察到9的H-23和H-1’的交叉峰，表明C-2具有S构型，其醚的C-O键在β面。还从C-2所连质子的化学位移值和耦合常数推断8和9中二氢吡喃环的构象。8的¹H NMR谱显示了具有2.1Hz的小耦合常数的在4.89ppm处的作为三重峰的C-2质子的信号。因此，8中的C-2的质子是平展的，而正丁氧基占据轴向位置。对于非对映异构体9，由于与两个C-3质子的耦合，C-2的质子共振为二重峰，为分别具有1.5Hz和9.0Hz的两个耦合常数在4.58ppm处的二重峰。因此，9中C-2处的质子是轴向的。随后通过类似物20的X射线晶体学分析确认了这两种异构体的立体化学。

由于7的不期望的同二聚化依然很严重，我们尝试使用正丁基乙烯基醚作为溶剂来有利于期望的交叉HDA反应。令人欣慰的是，将7在正丁基乙烯基醚溶液中用10mol％Eu(fod)₃处理7天，提供了总计63％产率的8和9，作为超过了二聚体10(18％产率)的主要产物，非对映体比例为53∶47。此外，没有发现D环中烯酮的环化加合物，推测是由于上述位阻立体效应。在缺少Eu(fod)₃的情况下，未观察到期望的环化加合物8和9，表明镧系元素路易斯酸(LA)催化剂因为其与A环中烯酮体系的酮官能团的配位导致其被激活的独特性质，所以对于这种HDA反应是必要的。最近，在辅助控制的IED HDA反应中取得了重要进步，以立体选择性地构建手性吡喃部分(Pellissier，Tetrahedron2009，65，2839-77；Gizecki等.Org.Lett.2000，2，585-88；Gallier等.Org.Lett.2009，11，3060-63；Messer等.J.Org.Chem.2004，69，8558-60；Johnson等.Chem.Commun.1998，1019-20)。具有富立体化学结构的7可以被认为是手性助剂异二烯，但是在我们的情况下立体选择性很差。因此，我们通过筛选其他路易斯酸和氢键供体催化剂来继续努力优化反应条件。发现32℃下10mol％Yb(fod)₃提供了最佳结果，导致总计68％产率的8和9，以及10∶90的提高的非对映体比率。尽管由于这些底物的结构性质而不能精确确定其内/外选择性，但是根据相关文献，通过Eu(fod)₃或Yb(fod)₃催化的这种IED HDA反应可能是内选择性的(Gizecki等.Org.Lett.2000，2，585-88；Gallier等.Org.Lett.2009，11，3060-63；Wada等.Tetrahedron1996，5，1205-20；Wada等.Chem.Lett.1994，145-48；Bogdanowicz-Szwed和PalaszMonatsh.Chem.1997，128，1157-72)。还报道了，Eu(fod)₃和Yb(fod)₃的不同配位方式可能是其在HDA反应中的不同的面选择性的原因(Cousins等.Chem.Commun.1997，2171-72；Turov等.Chemistry of Heterocyclic Compounds，2004，40，986-91；Turov等.Russ.J.Org.Chem.2005，41，47-53)。Yb(fod)₃诱导的高面选择性可以通过以下可能性来解释：在A环的1-酮的激活过程中，可能发生对于7，20-环氧化物的额外的α-面配位以阻碍α-面，结果，亲二烯体以内部选择性方式主要从位阻较小的β-面接近异二烯。在更亲氧的Eu(fod)₃的情况下，可能不仅从α-面与7，20-环氧化物螯合，还从β-面与6-羟基和15-酮二者配位以形成双配位复合物，导致α-面和β-面两者的阻塞，其最终导致差的面选择性和更长的反应时间。其他催化剂如Ti(O-iPr)₄和(±)-BINOL也促进该反应，但是产率更低(条目9和10)。此外，当使用ZnCl₂或Cu(OTf)₂作为催化剂时，没有观察到反应或分解(条目6和8)。

表4.对于8和9的交叉HDA反应条件的优化^a

^a7(0.1mmol)、正丁基乙烯基醚(1mL)和10％mol催化剂。^b通过分离产率测定。^c分离产率。^d7(1当量)、正丁基乙烯基醚(4当量)和溶剂(1mL)。^e未测定。^f未反应。^g观察到乙烯基醚的聚合。

实施例31

与多种乙烯基醚和乙烯硫醚的一锅式交叉HDA反应的底物范围

然后使用最佳交叉HDA反应条件来合成1的多种被取代的吡喃稠合衍生物以探索普遍性和范围。使用多种不同的乙烯基醚和乙烯硫醚作为亲二烯体来与7反应。为了避免反应后处理期间的自二聚化，将中间物7直接用在接下来的HDA反应中而无进一步的纯化。从方案4中总结的结果(图12中所示)，还发现10mol％Yb(fod)₃是有效的催化剂并且所有反应顺利进行，得到了期望的环化加合物。在乙基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、叔丁基乙烯基醚、二氯乙基乙烯基醚和烯丙基乙烯基醚的情况下，获得总计52％-59％产率(2步)的相应环加合物(化合物11-20)，约10∶90比例，通常类似于正丁基乙烯基醚。在产率和非对映体比率方面，乙烯基醚上的取代基的立体效应未表现出显著的差异(图12中示出的方案4，化合物11-16)。还在烯丙基乙烯基醚的情况下观察了乙烯基醚双键与烯丙基双键对比的高选择性(方案4，化合物17-18)。此外，与乙基乙烯基醚相比，乙基乙烯基硫醚以完全控制的β-面选择性得到了稍微升高的产率，以在较短反应时间后仅得到化合物24。不同于其他，当使用1，4-丁二醇乙烯基醚作为亲二烯体时，出人意料地观察到了差的面选择性(dr＝55∶45，α/β)。有趣的是，将镧系元素催化剂从Yb(fod)₃换成Eu(fod)₃唯一地导致完全控制的α-面选择性的70％产率的化合物21，并且没有发现非对映异构体22。这种HDA反应中可切换的面选择性可以基于我们之前提出的反应方式来解释。推测由于其优秀的螯合能力，亲二烯体的羟基可能破坏Yb(fod)₃与7，20-环氧化物之间的弱的配位，使得α-面未阻碍，其导致面选择性损失。同样地，该羟基还能够使Eu(fod)₃与7，20-环氧化物的螯合复合物解离以解锁α-面，但是β-面中更稳定的双配位复合物依然保持完整，因此，亲二烯体仅从较小位阻的α-面接近异二烯。

实施例32

21进一步的官能团转变(方案5)

可以将21的末端羟基视为用于进一步官能团转变的起点，以产生结构多样性。如方案5中所示，在Et₃N的存在下，MsCl对21的甲磺酰化仅选择性地产生86％产率的中间物25，其然后被用NaN₃处理以提供可用于构建潜在的化合物文库的有价值的叠氮化物26(63％)。

实施例33

6与3，4-二氢-2H-吡喃的一锅式交叉HDA反应

为了进一步探索用于对映-贝壳杉烷骨架的多样化的该反应的普遍性和范围，选择3，4-二氢-2H-吡喃作为亲二烯体以与7进行Yb(fod)₃催化的交叉HDA反应。在长反应时间(7天)后，获得了35％产率的作为主要环加合物的(2R，3S)-27和痕量(2S，3R)-28，可能是通过外选择性HDA反应(方案6)。在这种情况下，由于环形乙烯基醚对对映-贝壳杉烷环体系的增强的空间效应，3，4-二氢-2H-吡喃以外选择性的方式从β-面接近异二烯，得到27。

实施例34

通过5％HCl(水溶液)的化合物11和12的水解反应

考虑到3，4-二氢-2H-吡喃部分是用于产生多种官能化杂环、碳水化合物和天然产物的通用合成构建块，我们不可避免地对基于这种有吸引力的骨架的进一步化学转变产生了兴趣。如方案7中所示，用5％HCl(水溶液)处理化合物1145分钟容易地提供了78％产率的去保护衍生物29，将其用5％HCl(水溶液)进一步再水解4小时，以高β-面选择性仅产生了82％产率的醛31。在相同条件下，非对映异构体12的丙酮化合物去保护得到相应的去保护产物30，其也倾向于裂解二氢吡喃环，得到60％产率的31(两步)。还通过¹H和¹³C NMR、HRMS、HMBC、HMQC和NOSEY确定了31的结构。31可以用作另一种常见构建块以延伸结构多样性。

实施例35

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-丁氧基-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(8)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-丁氧基-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(9)的合成

将1，4-二氧六环(2mL)中的6(50mg，0.12mmol)、二甲基氯化铵(21mg，0.26mmol)和多聚甲醛(8.0mg)的混合物回流4小时。然后将反应混合物用3mL水稀释并且用10mL二氯甲烷萃取3次。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用硅胶柱色谱通过己烷中的60％EtOAc洗脱来纯化，得到作为无色凝胶的期望产物7(41mg，80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.17(s，1H)，6.03(s，1H)，5.59(s，1H)，5.27(s，1H)，5.20(d，1H，J＝12.0Hz)，4.87(s，1H)，4.24(d，1H，J＝9.9Hz)，4.01(d，1H，J＝9.9Hz)，3.91(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.07(d，1H，J＝9.0Hz)，2.48(m，3H)，1.96(m，2H)，1.83(d，1H，J＝8.7Hz)，1.68(m，1H)，1.65(s，3H)，1.45(m，1H)，1.43(m，1H)，1.35(s，3H)，1.25(s，3H)，1.00(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.6，199.0，150.4，141.7，125.5，120.8，101.3，95.8，71.6，70.0，65.9，59.5，55.8，47.0(2C)，46.6，40.1，32.8，30.2，30.1，30.0，25.3，21.5，19.0。C₂₄H₃₀O₆的HRMS计算值：[M+H]⁺415.2115；实测值为415.2109。

在室温下向正丁基乙烯基醚(1mL)中的7(41mg，0.10mmol)溶液中添加Yb(OTf)₃(11mg，0.01mmol)。将所得混合物在32℃下搅拌72小时。然后将反应混合物用3mL水稀释并且用10mL二氯甲烷萃取3次。萃取物用盐水(5mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中15％EtOAc的展开来进一步纯化，得到总计68％产率的作为无色无定形凝胶的期望产物8(3.4mg)和9(31.1mg)。

8：[α]²⁵ _D-10(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.31(d，1H，J＝12.0Hz)，4.89(m，1H)，4.85(d，1H，J＝1.2Hz)，4.23(dd，1H，J＝9.6Hz，0.9Hz)，4.00(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，8.7Hz)，3.53(dt，1H，J＝9.0Hz，6.6Hz)，3.37(dt，1H，J＝9.6Hz，6.3Hz)，3.03(d，1H，J＝9.3Hz)，2.49(m，1H)，1.86(m，7H)，1.65(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，4H)，1.34(s，3H)，1.29(m，2H)，1.16(s，3H)，1.01(s，3H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.7，119.9，108.8，100.9，95.4(2C)，72.0，70.1，67.4，64.1，59.0，56.5，50.1，45.2，40.6，40.3，32.9，31.8，30.8，30.6，30.1，26.8，25.3，21.9，20.9，20.6，19.5，13.9。C₃₀H₄₂O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺515.3003；实测值为515.2999。

9：[α]²⁵ _D+118(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.34(d，1H，J＝11.7Hz)，4.86(d，1H，J＝0.9Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.0Hz，1.5Hz)，4.18(d，1H，J＝8.7Hz)，3.99(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，8.7Hz)，3.77(dt，1H，J＝9.3Hz，6.3Hz)，3.45(dt，1H，J＝9.3Hz，6.3Hz)，3.03(d，1H，J＝9.0Hz)，2.48(m，1H)，1.95(m，7H)，1.66(s，3H)，1.64(m，2H)，1.55(m，4H)，1.39(m，2H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，142.7，120.0，107.4，100.9，99.9，95.4，72.0，70.1，68.7，63.9，58.6，56.5，49.8，44.8，40.6，40.3，32.9，31.7，30.8(2C)，30.1，28.4，25.9，25.4，21.3，20.4，19.3，13.8。C₃₀H₄₂O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺515.3003；实测值为515.2994。

实施例36

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-乙氧基-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(11)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-乙氧基-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(12)的合成

参考图12，将1，4-二氧六环(2mL)中的6(50mg，0.12mmol)、二甲基氯化铵(21mg，0.26mmol)和多聚甲醛(8mg)的混合物回流4小时。然后将反应混合物用3mL水稀释并且用10mL二氯甲烷萃取3次。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发得到油状残余物。不进行任何纯化，将残余物在Yb(fod)₃(11mg，0.01mmol)的存在下直接溶解在正丁基乙烯基醚(1mL)中。所得混合物在32℃下搅拌72小时。然后将反应混合物用3mL水稀释并且用10mL二氯甲烷萃取3次。萃取物用盐水(5mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中15％EtOAc的展开来进一步纯化，得到总计59％产率(2步)的作为无色无定形凝胶的期望产物11(3.7mg)和12(34.0mg)。

11：[α]²⁵ _D+8(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.30(d，1H，J＝12.0Hz)，4.91(m，1H)，4.85(d，1H，J＝1.2Hz)，4.23(dd，1H，J＝9.3Hz，1.2Hz)，4.00(d，1H，J＝9.3Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.60(dq，1H，J＝9.3Hz，6.9Hz)，3.44(dq，1H，J＝9.3Hz，6.9Hz)，3.03(d，1H，J＝9.6Hz)，2.48(m，1H)，1.86(m，9H)，1.65(s，3H)，1.51(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，1.01(s，3H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.8，119.9，108.9，100.9，95.4，95.2，72.1，70.1，64.1，62.9，59.1，56.5，50.1，45.2，40.6，40.3，32.9，30.8，30.6，30.2，26.9，25.3，22.1，21.0，20.6，15.1。C₂₈H₃₈O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺487.2690；实测值为487.2682。

12：[α]²⁵ _D+102(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，4.86(d，1H，J＝1.8Hz)，4.60(dd，1H，J＝8.7Hz，1.8Hz)，4.18(d，1H，J＝9.3Hz)，3.99(d，1H，J＝9.3Hz)，3.86(dd，1H，J＝12.0Hz，8.7Hz)，3.83(dq，1H，J＝9.6Hz，6.9Hz)3.53(dq，1H，J＝9.6Hz，7.2Hz)，2.50(m，1H)，1.97(m，7H)，1.67(m，2H)，1.65(s，3H)，1.54(m，2H)，1.34(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)。¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，142.7，120.0，107.5，100.9，99.7，95.4，72.0，70.1，64.4，63.9，58.6，56.4，49.7，44.7，40.6，40.3，32.9，30.8(2C)，30.1，28.4，25.9，25.3，21.2，20.4，15.2。C₂₈H₃₈O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺487.2690；实测值为487.2684。

实施例37

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-7-羟基-2-异丁氧基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(13)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-7-羟基-2-异丁氧基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(14)的合成

参考图12，通过与制备化合物11和12类似的方法，制备54％产率(2步)的化合物13(3.6mg)和14(31.0mg)。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。

13：[α]²⁵ _D+8(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.32(d，1H，J＝12.0Hz)，4.88(m，1H)，4.85(d，1H，J＝0.9Hz)，4.23(d，1H，J＝10.2Hz)，4.01(d，1H，J＝9.9Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.25(dd，1H，J＝8.7Hz，7.2Hz)，3.15(dd，1H，J＝8.7Hz，6.0Hz)，3.03(d，1H，J＝9.0Hz)，2.48(m，1H)，1.83(m，9H)，1.66(s，3H)，1.56(m，3H)，1.35(s，3H)，1.16(s，3H)，1.00(s，3H)，0.85(d，6H，J＝6.6Hz)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.7，119.9，108.8，100.9，95.5，95.4，74.4，72.0，70.1，64.2，59.0，56.5，50.1，45.2，40.6，40.3，32.8，30.8，30.6，30.1，28.5，26.8，25.3，21.8，20.9，20.6，19.5，19.3。C₃₀H₄₂O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺515.3003；实测值为515.3011。

14：[α]²⁵ _D+90(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，4.87(d，1H，J＝1.2Hz)，4.57(d，1H，J＝9.0Hz)，4.17(d，1H，J＝9.0Hz)，3.99(d，1H，J＝9.3Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.53(dd，1H，J＝9.3Hz，6.6Hz)，3.20(dd，1H，J＝9.3Hz，6.6Hz)，3.03(d，1H，J＝8.4Hz)，2.50(m，1H)，1.94(m，9H)，1.66(s，3H)，1.53(m，3H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)，0.91(dt，6H，J＝0.6Hz，6.6Hz)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，142.7，120.0，107.4，100.9，100.0，95.4，75.8，72.0，70.1，63.9，58.6，56.5，49.8，44.7，40.5，40.3，32.8，30.8(2C)，30.1，28.5，28.3，25.8，25.4，21.2，20.4，19.3(2C)。C₃₀H₄₂O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺515.3003；实测值为515.299。

实施例38

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(叔丁氧基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(15)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(叔丁氧基-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(16)的合成

参考图12，通过与制备化合物11和12类似的方法，制备52％产率(2步)的化合物15(3.5mg)和16(29.6mg)。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。

15：[α]²⁵ _D+10(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.13(s，1H)，5.53(s，1H)，5.31(d，1H，J＝11.7Hz)，5.19(s，1H)，4.84(s，1H)，4.18(d，1H，J＝9.6Hz)，3.98(d，1H，J＝9.6Hz)，3.87(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.03(d，1H，J＝9.0Hz)，2.48(m，1H)，2.02(m，2H)，1.86(m，3H)，1.66(s，3H)，1.64(m，4H)，1.53(m，2H)，1.34(s，3H)，1.68(s，9H)，1.15(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，151.0，141.2，119.8，108.1，100.8，95.3，89.8，73.9，72.0，70.1，64.4，59.1，56.6，50.2，45.4，40.3(2C)，32.9，30.8，30.5，30.1，28.8(3C)，28.4，25.4，21.6，20.8，20.6。C₃₀H₄₂O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺515.3003；实测值为515.3005。

16：[α]²⁵ _D+96(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.13(s，1H)，5.54(s，1H)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，4.86(d，1H，J＝1.5Hz)，4.75(dd，1H，J＝2.1Hz，9.0Hz)，4.14(d，1H，J＝9.6Hz)，3.98(d，1H，J＝9.9Hz)，3.88(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.03(d，1H，J＝9.6Hz)，2.48(m，1H)，1.92(m，7H)，1.66(s，3H)，1.64(m，2H)，1.52(m，2H)，1.34(s，3H)，1.23(s，9H)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，143.2，119.9，107.0，100.9，95.4，94.7，75.0，72.0，70.1，64.2，58.5，56.5，49.9，44.7，40.3，40.3，32.8，30.9，30.7，30.1，29.9，28.8(3C)，26.7，25.3，21.2，20.7。C₃₀H₄₂O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺515.3003；实测值为515.3004。

实施例39

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(烯丙氧基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(17)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(烯丙氧基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(18)的合成

参考图12，通过与制备化合物11和12类似的方法，制备57％产率(2步)的化合物17(3.5mg)和18(31.8mg))。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。

17：[α]²⁵ _D-12(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.83(m，1H)，5.54(s，1H)，5.32(d，1H，J＝12.0Hz)，5.24(dd，1H，J＝17.1Hz，1.8Hz)，5.15(dd，1H，J＝10.2Hz，1.5Hz)，4.96(t，1H，J＝1.2Hz)，4.85(d，1H，J＝1.2Hz)，4.23(dd，1H，J＝9.9Hz，0.6Hz)，4.08(m，1H)，4.01(d，1H，J＝9.9Hz)，3.95(m，1H)，3.90(dd，1H，J＝12.0Hz，8.7Hz)，3.04(d，1H，J＝9.0Hz)，2.49(m，1H)，1.86(m，9H)，1.65(s，3H)，1.52(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，1.00(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.7，134.1，120.0，116.7，109.1，100.9，95.4，94.6，72.0，70.1，67.9，64.1，59.0，56.5，50.0，45.2，40.6，40.3，32.9，30.7，30.6，30.1，26.7，25.3，21.9，21.0，20.5。C₂₉H₃₈O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺精确质量：499.2690；实测值为499.2681。

18：[α]²⁵ _D+106(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.89(m，1H)，5.54(s，1H)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，5.28(dd，1H，J＝17.1Hz，1.5Hz)，5.21(dd，1H，J＝10.8Hz，1.2Hz)，4.86(d，1H，J＝0.3Hz)，4.64(d，1H，J＝8.4Hz)，4.27(dd，1H，J＝12.6Hz，5.1Hz)，4.18(d，1H，J＝9.3Hz)，4.05(dd，1H，J＝12.9Hz，6.0Hz)，3.99(d，1H，J＝9.9Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.04(d，1H，J＝9.3Hz)，2.49(m，1H)，1.95(m，7H)，1.71(m，2H)，1.66(s，3H)，1.54(m，2H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，142.6，134.1，120.0，117.4，107.7，100.9，99.0，95.4，72.0，70.1，69.6，63.9，58.6，56.5，49.7，44.8，40.6，40.3，32.9，30.8(2C)，30.1，28.2，25.8，25.4，21.3，20.4。C₂₉H₃₈O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺499.2690；实测值为499.2691。

实施例40

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(2-氯乙氧基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(19)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(2-氯乙氧基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(20)的合成

参考图12，通过与制备化合物11和12类似的方法，制备54％产率(2步)的化合物19(3.5mg)和20(31.4mg)。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。

19：[α]²⁵ _D-14(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.31(d，1H，J＝12.0Hz)，4.98(t，1H，J＝2.1Hz)，4.84(d，1H，J＝1.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝9.6Hz，1.2Hz)，4.02(d，1H，J＝9.3Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，8.7Hz)，3.77(dt，1H，J＝10.8Hz，5.4Hz)，3.67(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.04(d，1H，J＝9.3Hz)，2.49(m，1H)，1.87(m，9H)，1.65(s，3H)，1.52(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.6，120.0，109.3，100.9，95.6，95.4，72.0，70.1，67.7，64.0，59.0，56.5，50.0，45.2，42.7，40.5，40.3，32.9，30.7，30.6，30.1，26.5，25.3，21.6，21.0，20.6。C₂₈H₃₇ClO₇的HRMS计算值：[M+H]⁺521.2301；实测值为521.2296。

20：[α]²⁵ _D+96(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.55(s，1H)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，4.86(d，1H，J＝1.2Hz)，4.66(dd，1H，J＝9.0Hz，1.8Hz)，4.16(dd，1H，J＝9.6Hz，0.9Hz)，4.01(m，2H)，3.89(dd，1H，J＝12.3Hz，9.0Hz)，3.76(m，1H)，3.63(t，2H，J＝6.0Hz)，3.04(d，1H，J＝9.3Hz)，2.49(m，1H)，1.96(m，7H)，1.68(m，2H)，1.66(s，3H)，1.54(m，2H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，142.6，120.1，107.9，100.9，100.1，95.4，72.0，70.1，69.0，63.9，58.6，56.4，49.7，44.7，42.8，40.5，40.3，32.9，30.8(2C)，30.1，28.1，25.6，25.4，21.2，20.5。C₂₈H₃₇ClO₇的HRMS计算值：[M+H]⁺521.2301；实测值为521.2291。

实施例41

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-7-羟基-2-(4-羟基丁氧基)-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(21)和(2S，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-7-羟基-2-(4-羟基丁氧基)-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(22)的合成

参考图12，通过与制备化合物11和12类似的方法，制备61％产率(2步)的化合物21(22.3mg)和22(17.9mg)。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。

21：[α]²⁵ _D+8(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.32(d，1H，J＝12.0Hz)，4.91(t，1H，J＝2.1Hz)，4.84(s，1H)，4.22(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝9.3Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，8.4Hz)，3.62(m，3H)，3.44(m，1H)，3.03(d，1H，J＝9.3Hz)，2.49(m，1H)，1.87(m，9H)，1.65(s，3H)，1.62(m，5H)，1.52(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.7，120.0，108.9，100.9，95.5，95.4，72.0，70.1，67.6，64.1，62.6，59.0，56.5，50.0，45.2，40.6，40.3，32.9，30.7，30.6，30.1，30.0，26.7，26.4，25.3，21.8，21.0，20.6。C₃₀H₄₂O₈的HRMS计算值：[M+H]⁺531.2952；实测值为531.2944。

22：[α]²⁵ _D+72(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.55(s，1H)，5.35(d，1H，J＝12.0Hz)，4.86(d，1H，J＝0.9Hz)，4.60(dd，1H，J＝9.0Hz，1.2Hz)，4.17(d，1H，J＝9.6Hz)，3.99(d，1H，J＝9.9Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.83(m，1H)，3.66(m，2H)，3.50(m，1H)，3.04(d，1H，J＝9.3Hz)，2.50(m，1H)，1.94(m，8H)，1.66(m，9H)，1.54(m，2H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.8，150.9，142.7，120.1，107.6，100.9，99.8，95.4，72.0，70.1，68.9，63.9，62.6，58.6，56.5，49.7，44.7，40.6，40.3，32.9，30.8(2C)，30.1，29.8，28.3，26.4，25.8，25.4，21.2，20.5。C₃₀H₄₂O₈的HRMS计算值：[M+H]⁺531.2952；实测值为531.2943。

当在室温下用Eu(fod)₃催化反应时，获得了70％产率(2步)作为唯一产物的21(43.4mg)。

实施例42

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(乙硫基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(24)的合成

参考图12，通过与制备化合物11和12类似的方法，制备72％产率(2步)的化合物24(45mg)。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。[α]²⁵ _D+112(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.55(d，1H，J＝0.3Hz)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，4.86(d，1H，J＝1.2Hz)，4.75(dd，1H，J＝9.9Hz，1.8Hz)，4.16(dd，1H，J＝9.6Hz，1.5Hz)，3.99(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，8.7Hz)，3.03(dd，1H，J＝9.6Hz，0.9Hz)，2.67(m，2H)，2.50(m，1H)，1.97(m，9H)，1.65(s，3H)，1.55(m，2H)，1.34(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17(s，3H)，1.04(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，144.6，120.0，107.8，100.8，95.4，80.1，72.0，70.0，63.8，58.7，56.4，49.7，45.0，40.6，40.3，32.8，30.8，30.7，30.1，28.8，26.7，25.3，24.7，21.2，20.4，15.0。C₂₈H₃₈O₆S的HRMS计算值：[M+H]⁺503.2462；实测值为503.2449。

实施例43

(3aR，3a¹R，4S，4aR，7aS，11aR，12bS，12cS，15S，15aR)-4-羟基-2，2，5，5-四甲基-16-亚甲基-4a，5，6，7，7a，8，9，10，11a，12c，13，14，15，15a-十四氢-4H-3a，12b-(环氧桥亚甲基)-3a¹，15-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]吡喃并[2，3-b]色烯-17-酮(27)的合成

通过与制备化合物11和12类似的方法，制备35％产率(2步)的化合物27(21mg)。得到了作为无色无定形凝胶的标题化合物。[α]²⁵ _D+8(c0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.15(d，1H，J＝0.6Hz)，5.55(d，1H，J＝0.6Hz)，5.34(d，1H，J＝12.0Hz)，4.88(d，1H，J＝2.1Hz)，4.85(d，1H，J＝1.2Hz)，4.29(dd，1H，J＝9.9Hz，1.5Hz)，3.99(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.75(m，1H)，3.65(dt，1H，J＝11.1Hz，4.2Hz)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.52(m，1H)，2.01(m，6H)，1.65(m，7H)，1.51(m，4H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)，1.02(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.8，150.9，142.0，120.0，106.1，100.9，96.5，95.3，72.1，70.1，64.0，62.6，58.9，56.6，50.0，44.8，40.6，40.4，32.9，32.8，32.1，30.8(2C)，30.2，25.4，24.3，24.0，21.1，20.7。C₂₉H₃₈O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺499.2690；实测值为499.2686。

实施例44

(2R，6aR，7S，7aR，7a¹R，10aR，11S，13aS，13bS)-2-(4-叠氮基丁氧基)-7-羟基-6，6，9，9-四甲基-16-亚甲基-2，3，4，5，6，6a，7，10a，11，12，13，13a-十二氢-7a，13b-(环氧桥亚甲基)-7a¹，11-桥亚乙基[1，3]二氧杂环己烯并[4′，5′，6′：4，5]萘并[2，1-h]色烯-17-酮(26)的合成

在0℃下向二氯甲烷中的化合物21(61mg，0.12mmol)溶液中滴加Et₃N(35mg，0.35mmol)和MsCl(20mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的25％EtOAc展开来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物25(62mg，86％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(s，1H)，5.32(d，1H，J＝12.0Hz)，4.89(t，1H，J＝2.1Hz)，4.85(d，1H，J＝1.5Hz)，4.23(m，3H)，3.98(d，1H，J＝9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.58(dt，1H，J＝9.3Hz，6.3Hz)，3.44(dt，1H，J＝9.3Hz，5.7Hz)，3.01(d，1H，J＝6.3Hz)，3.00(s，3H)，2.48(m，1H)，1.90(m，9H)，1.66(m，8H)，1.52(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，1.00(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.7，120.0，108.9，100.9，95.5，95.4，72.0，70.1，69.7，66.8，64.1，59.0，56.5，50.0，45.2，40.6，40.3，37.4，32.9，30.8，30.6，30.1，26.7，26.4，25.7，25.3，21.9，21.0，20.6。C₃₁H₄₄O₁₀S的HRMS计算值：[M+H]⁺609.2728；实测值为609.2717。

在N₂下将干燥DMF(2mL)中的25(30mg，0.05mmol)和NaN₃(10mg，0.15mmol)的混合物在65℃搅拌16小时。在通过TLC监测到反应结束后，将混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物，将其用制备型TLC通过己烷中的20％EtOAc展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物26(16.8mg，63％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.14(s，1H)，5.54(d，1H，J＝0.3Hz)，5.32(d，1H，J＝12.0Hz)，4.90(t，1H，J＝2.1Hz)，4.84(d，1H，J＝1.5Hz)，4.22(dd，1H，J＝9.3Hz，1.2Hz)，3.99(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89(dd，1H，J＝9.0Hz，12.0Hz)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.27(m，2H)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.49(m，1H)，1.88(m，9H)，1.64(m，8H)，1.52(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，1.01(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ204.7，150.9，140.7，120.0，109.0，101.0，95.5，95.4，72.1，70.1，67.0，64.2，59.0，56.5，51.3，50.1，45.2，40.6，40.3，32.9，30.8，30.6，30.2，26.9，26.8，26.1，25.4，21.9，21.0，20.6。C₃₀H₄₁N₃O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺556.3017；实测值为556.3010。

实施例45

(2R，6aR，7S，8S，8aR，11S，13aS，13bS，16R)-2-乙氧基-7，8，16-三羟基-6，6-二甲基-10-亚甲基-3，4，5，6，6a，7，8，10，11，12，13，13a-十二氢-8，13b-(环氧桥亚甲基)-8a，11-桥亚甲基环庚烷并[3，4]苯并[1，2-h]色烯-9(2H)-酮(29)和3-((2R，4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bS，14R)-5，6，14-三羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基-1，7-二氧代十二氢-1H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-2-基)丙醛(31)的合成

在室温下向THF(1.0mL)中的11(10mg，0.02mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.4mL)。将所得混合物在室温下搅拌45分钟，然后用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的2.5％甲醇展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物29(7.2mg，78％)。[α]²⁵ _D+12(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.18(s，1H)，5.87(dd，1H，J＝12.0Hz，4.2Hz)，5.56(s，1H)，5.11(m，1H)，4.92(s，2H)，4.69(s，1H)，4.27(dd，1H，J＝9.6Hz，0.9Hz)，3.99(d，1H，J＝9.9Hz)，3.79(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.59(dq，1H，J＝9.6Hz，6.9Hz)，3.44(dq，1H，J＝9.6Hz，6.9Hz)，3.02(d，1H，J＝9.9Hz)，2.44(m，1H)，1.97(m，4H)，1.78(m，2H)，1.67(m，3H)，1.52(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，1.13(s，3H)，1.00(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ206.6，151.6，140.5，120.9，109.7，97.7，95.2，73.5，72.0，64.7，63.0，62.5，58.5，53.3，45.1，42.6，41.4，33.0，30.4，30.2，26.9，22.2，20.7，20.5，15.1。C₂₅H₃₄O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺447.2377；实测值为447.2380。

在室温下向THF(1.0mL)中的29(5.0mg，0.01)溶液中添加5％HCl水溶液(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的3％甲醇展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物31(3.8mg，82％)。[α]²⁵ _D+172(c 0.10，CH₂Cl₂)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.71(t，1H，J＝1.5Hz)，6.26(s，1H)，5.89(d，1H，J＝11.7Hz)，5.65(s，1H)，5.41(br s，1H)，4.85(s，1H)，4.54(br s，1H)，4.34(d，1H，J＝10.2Hz)，4.01(dd，1H，J＝10.5Hz，1.2Hz)，3.78(dd，1H，J＝12.0Hz，9.0Hz)，3.06(d，1H，J＝9.3Hz)，2.59(m，1H)，2.43(m，3H)，2.13(m，3H)，1.88(m，2H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)，1.28(m，1H)，1.18(s，3H)，0.98(m，1H)，0.92(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ212.9，206.3，201.7，150.7，122.3，98.2，73.3，71.9，64.5，61.5，59.0，50.2，48.9，46.6，42.6(2C)，41.2，32.7，30.7，29.4，24.7，21.9，19.0。C₂₃H₃₀O₇的HRMS计算值：[M+H]⁺419.2064；实测值为419.2071。

在室温下向THF(1.0mL)中的12(5.0mg，0.01mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.3mL)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的3％甲醇展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物31(2.5mg，60％)。

实施例46

(1aR，3aR，4S，4aR，4a¹R，7aR，8S，10aS，10bS，10cS)-4-羟基-3，3，6，6-四甲基-13-亚甲基十氢-1aH-4a，10b-(环氧桥亚甲基)-4a¹，8-桥亚乙基氧杂环丙烯并[2′，3′：5，6]菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-9)

在0℃下向二氯甲烷(4mL)中的CYD-7-8(16mg，0.04mmol)溶液中添加m-CPBA(9.0mg，0.04mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过己烷中的50％EtOAc展开来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-7-9(13mg，78％)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.18(s，1H)，5.90(s，1H)，5.58(br s，1H)，4.83(s，1H)，4.14(d，1H，J＝9.6Hz)，4.02(d，1H，J＝9.6Hz)，3.82(brs，1H)，3.25(br s，1H)，3.08(d，1H，J＝9.0Hz)，2.58(m，1H)，2.55(m，1H)，2.09(m，1H)，1.83(m，3H)，1.72(m，1H)，1.65(s，3H)，1.52(d，1H，J＝15.0Hz)，1.34(s，3H)，1.19(d，1H，J＝7.8Hz)，1.08(s，3H)，1.04(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ204.4，150.2，120.7，101.4，95.3，71.9，70.0，64.9，55.7，54.4，53.1，52.3，45.5，40.4，40.2，36.0，32.4，30.3，30.1(2C)，25.5，23.5，16.6。

实施例47

(1aR，3aR，4S，5S，5aR，8S，10aS，10bS，10cS，13R)-4，5，13-三羟基-3，3-二甲基-7-亚甲基十氢-1aH-5，10b-(环氧桥亚甲基)-5a，8-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-b]氧杂环丙烯-6(2H)-酮(CYD-7-23-1)和(1S，2S，4aR，5S，6S，6aR，9S，11aS，11bS，14R)-1，2，5，6，14-五羟基-4，4-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-6，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]萘-7(8H)-酮(CYD-7-23-2)

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的CYD-7-9(10mg，0.024mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的10％甲醇展开来纯化，得到分别作为无色凝胶的期望产物CYD-7-23-1(4mg，44.4％)和作为白色固体的CYD-7-23-2(5mg，52.8％)。应注意的是，更长的反应时间导致CYD-7-23-2作为唯一产物。CYD-7-23-1：¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ6.21(s，1H)，6.04(d，1H，J＝12.0Hz)，5.60(d，1H，J＝0.9Hz)，5.18(br s，1H)，4.90(d，1H，J＝0.9Hz)，4.46(br s，1H)，4.10(m，2H)，3.69(dd，1H，J＝8.4Hz，11.7Hz)，3.25(m，1H)，3.06(m，1H)，2.58(d，1H，J＝4.2Hz)，2.50(m，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，4H)，1.52(m，1H)，1.20(dd，1H，J＝0.6Hz，8.1Hz)，1.05(s，3H)，1.02(s，3H)。¹³CNMR(150MHz，CDCl₃)δ206.3，150.9，121.6，97.6，73.5，72.0，65.6，61.7，53.8，53.3，52.6，48.9，42.8，40.0，36.6，32.4，30.0，29.6，23.2，16.8。

CYD-7-23-2：¹H NMR(600MHz，CD₃OD+CD₃Cl)δ6.16(s，1H)，5.58(s，1H)，4.89(d，1H，J＝1.2Hz)，4.74(dd，1H，J＝1.8Hz，10.2Hz)，4.44(br s，1H)，4.17(m，1H)，4.00(d，1H，J＝1.2Hz，10.2Hz)，3.85(d，1H，J＝6.0Hz)，3.50(d，1H，J＝2.4Hz)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.54(m，1H)，2.26(dd，1H，J＝4.2Hz，15.0Hz)，2.20(m，1H)，1.87(m，1H)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)，1.38(s，3H)，1.13(s，3H)。

实施例48

(1aR，2R，3aR，4S，4aR，4a¹R，7aR，8S，10aS，10bS，10cS)-2，4-二羟基-3，3，6，6-四甲基-13-亚甲基十氢-1aH-4a，10b-(环氧桥亚甲基)-4a¹，8-桥亚乙基氧杂环丙烯并[2′，3′：5，6]菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-19)

在0℃下向二氯甲烷(4mL)中的CYD-7-15(20mg，0.049mmol)溶液中添加m-CPBA(9.4mg，0.054mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过EtOAc展开来进一步纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-7-19(15mg，72％)。¹H NMR(600MHz，CD₃Cl)δ6.20(s，1H)，5.61(d，1H，J＝0.6Hz)，5.44(d，1H，J＝12.6Hz)，4.82(d，1H，J＝1.2Hz)，4.11(m，1H)，4.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，3.54(m，1H)，3.10(d，1H，J＝9.0Hz)，2.83(d，1H，J＝3.6Hz)，2.58(m，1H)，2.17(m，1H)，2.04(m，1H)，1.84(m，2H)，1.70(m，1H)，1.65(s，3H)，1.35(s，3H)，1.14(s，3H)，0.98(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ204.2，150.1，121.0，101.4，95.3，71.5，70.9，69.9，64.7，55.6(2C)，47.2，45.6，40.3，37.3，35.9，30.1(2C)，25.5，25.1，21.4，16.6。

实施例49

(1aR，2R，3aR，4S，5S，5aR，8S，10aS，10bS，10cS，13R)-2，4，5，13-四羟基-3，3-二甲基-7-亚甲基十氢-1aH-5，10b-(环氧桥亚甲基)-5a，8-桥亚甲基环庚烷并[7，8]萘并[1，2-b]氧杂环丙烯-6(2H)-酮(CYD-7-27)

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的CYD-7-19(12mg，0.028mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.5mL)在室温下。将所得混合物在室温下搅拌2小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的5％甲醇展开来纯化，得到作为无色凝胶的期望产物CYD-7-27(8mg，74％)。¹H NMR(600MHz，CD₃Cl)δ6.23(s，1H)，6.04(d，1H，J＝12.0Hz)，5.63(d，1H，J＝0.6Hz)，5.37(br s，1H)，5.30(s，1H)，4.90(d，1H，J＝1.2Hz)，4.52(br s，1H)，4.12(dd，1H，J＝1.8Hz，10.2Hz)，4.04(dd，1H，J＝1.2Hz，10.2Hz)，3.72(dd，1H，J＝8.4Hz，12.0Hz)，3.62(dd，1H，J＝6.0Hz，8.4Hz)，3.55(dd，1H，J＝3.6Hz，6.0Hz)，3.08(d，1H，J＝9.0Hz)，2.83(d，1H，J＝3.6Hz)，2.52(m，1H)，2.19(d，1H，J＝8.4Hz)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.72(m，3H)，1.37(d，1H，J＝8.4Hz)，1.11(s，3H)，0.98(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ206.2，150.7，121.9，97.6，73.0，72.1，70.6，65.3，61.6，55.8，55.7，48.9，46.8，42.7，37.3，36.5，29.5，24.7，21.1，16.7。

实施例50

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，10S，11S，11aS，11bS)-10-叠氮基-7，11-二羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基十氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de][1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-42)

在室温下向乙醇(2mL)和水(2mL)的混合物中的CYD-7-23-1(25mg，0.062mmol)溶液中添加NH₄Cl(7mg，0.124mmol))和NaN₃(32mg，0.496mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌16小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的5％乙酸乙酯展开来纯化，得到期望产物CYD-7-42(10mg，64％，回收了11mg CYD-7-23-1。¹H NMR(600MHz，CD₃Cl)δ6.19(s，1H)，6.02(d，1H，J＝12.0Hz)，5.59(s，1H)，4.78(s，1H)，4.48(d，1H，J＝10.2Hz)，3.99(dd，1H，J＝7.2Hz，12.0Hz)，3.83(m，2H)，3.36(s，1H)，3.09(d，1H，J＝9.0Hz)，2.54(m，1H)，2.25(m，1H)，1.96(m，2H)，1.77(m，2H)，1.68(m，2H)，1.66(s，3H)，1.62(d，1H，J＝6.6Hz)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)，1.23(s，3H)。

实施例51

(3S，3aR，3a¹R，6aR，7S，7aR，10S，11S，11aS，11bS)-7，11-二羟基-5，5，8，8-四甲基-15-亚甲基-10-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)十氢-1H-6a，11a-(环氧桥亚甲基)-3，3a¹-桥亚乙基菲并[1，10-de[1，3]二氧杂环己烯-14-酮(CYD-7-54)

将碘化亚铜(I)(3.8mg，0.02mmol)添加到乙腈(2mL)中的CYD-7-42(9mg，0.02mmol)和苯基乙炔(2.4mg，0.024mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。之后，混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的5％乙酸乙酯展开来纯化，得到期望产物CYD-7-54(4mg，65％)，回收了4mg CYD-7-42。¹H NMR(600MHz，CD₃Cl)δ7.75(m，3H)，7.39(m，3H)，6.19(s，1H)，5.59(s，1H)，5.57(d，1H，J＝12.0Hz)，4.82(d，1H，J＝1.2Hz)，4.60(m，1H)，4.43(m，1H)，4.00(m，3H)，3.07(d，1H，J＝9.0Hz)，2.99(m，1H)，2.50(m，1H)，2.33(m，1H)，2.18(d，1H，J＝7.2Hz)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，1.63(s，3H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)，1.17(s，3H)。¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ205.1，150.6，147.5，130.1，128.9(2C)，128.4，125.6(2C)，120.4，119.5，101.1，95.3，72.4，70.1，68.7，66.1，62.0，55.8，54.4，45.3，40.8，40.4，33.9，32.6，30.4，30.1，29.7，27.2，25.4，18.3。

实施例52

(3S，4aR，5S，6aR，9S，11aS，11bS，14R，E)-5，14-二羟基-2-(甲氧基亚甲基)-4，4-二甲基-8-亚甲基八氢-1H-3，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]-萘-1，6，7(2H，8H)-三酮的合成

在室温下向MeOH(2mL)和CH₂Cl₂(0.5mL)的混合物中的10(5mg，0.011mmol)溶液中添加5％HCl水溶液(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过EtOAc展开来纯化，得到作为无色无定形凝胶的期望产物13(3.5mg，78％)。[α]25D-110(c 0.10，CH2Cl2)；HPLC纯度98.3％(tR＝14.58分钟)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，6.18(s，1H)，5.47(s，1H)，4.67(m，2H)，4.43(d，1H，J＝0.9Hz)，4.33(s，1H)，4.22(m，1H)，3.94(s，3H)，3.91(m，1H)，3.09(m，1H)，2.92(m，1H)，1.62(m，3H)，1.57(m，1H)，1.52(s，3H)，0.99(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ205.5，201.4，196.7，156.3，146.0，118.6，115.4，75.1，74.2，71.7，66.3，62.1，61.5，51.7，51.0，45.3，42.0，38.2，30.9，28.5，21.8，20.1；C₂₂H₂₇O₇的HRMS计算值，[M+H]+403.1751；实测值为403.1768。

实施例53

(3S，4aR，5S，6aR，9S，11aS，11bS，14R，Z)-5，14-二羟基-2-(羟基亚甲基)-4，4-二甲基-8-亚甲基八氢-1H-3，11b-(环氧桥亚甲基)-6a，9-桥亚甲基环庚烷并[a]-萘-1，6，7(2H，8H)-三酮的合成

在室温下向THF(2mL)中的10(15mg，0.035mmol)中添加5％HCl(水)溶液(0.3mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和NaHCO₃(水)溶液和盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并且蒸发，得到油状残余物。将残余物用制备型TLC通过二氯甲烷中的5％甲醇展开来纯化，得到作为浅粉色无定形凝胶的期望产物14(11mg，80％)。[α]25D-104(c 0.1，CH₂Cl₂)；HPLC纯度96.6％(tR＝4.47分钟)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(br s，1H)，7.13(s，1H)，6.26(s，1H)，5.49(s，1H)，4.61(d，1H，J＝6.0Hz)，4.54(d，1H，J＝4.5Hz)，4.47(s，1H)，3.83(m，4H)，3.11(d，1H，J＝1.2Hz)，3.05(d，1H，J＝3.9Hz)，1.89(m，1H)，1.75(m，2H)，1.57(m，2H)，1.48(s，3H)，0.96(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ205.1，200.4，199.4，160.1，144.8，120.3，113.2，71.6，65.8，60.9，51.4，50.6，45.6，41.2，38.7，31.1，29.6(2C)，22.5，20.0。C₂₁H₂₅O₇的HRMS计算值，[M+H]+389.1595；实测值为389.1591。

Claims

1.具有式IIb通式的化合物：

其中R³和R⁴独立地为氢、羟基、甲基、乙基、C3-C5烷基或C1-C5羟基烷基；并且

其中R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、氧代、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6醛、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、或者C1-C6烷氧基，其中当R⁵是氧代时，R⁶和R⁷不能是氢；

其中A环在1位和2位之间具有双键，或者在2位和3位之间具有双键。

2.权利要求1所述的化合物，其中R⁵、R⁶或R⁷是氧代。

3.权利要求2所述的化合物，其中A环在2位和3位之间具有双键。

4.权利要求1所述的化合物，其中A环在1位和2位之间具有双键。

5.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是具有下式的CYD-6-92：

6.权利要求1所述的化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷独立地为甲基或乙基。