CN107922409A - 作为parp抑制剂的杂芳基衍生物 - Google Patents

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桑杰·马哈拉施特·科尔哈德
甘纳什·拉贾拉姆·贾达夫
尼尚特·拉姆尼瓦斯基·古普塔
尼利玛·辛哈
文卡塔·P·帕勒
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环Ar、环B、R1‑R5、X、Y、p、q、r和s如说明书中所定义；还公开了包括上述化合物互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物，还公开了治疗或预防疾病或失调，例如癌症的方法，可通过抑制试验对象中PARP酶来治疗或预防。

Description

作为PARP抑制剂的杂芳基衍生物
技术领域
本发明涉及杂芳基衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其与适当药物的组合、含有它们的药物组合物，制备杂芳基衍生物的方法及它们作为PARP抑制剂的用途。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年8月17日提交的印度临时专利申请号为3111/MUM/2015、要求于2015年9月21日提交的印度临时专利申请号为3588/MUM/2015、要求于2016年1月8日提交的印度临时专利申请号为201621000832的权益，这些在先申请的全部内容并入本申请中作参考。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP；113kDa)是一种能催化ADP-核糖残基加入到各种靶蛋白中的酶。该反应需要NAD+作为底物。目前有多达18种PARP是已知的。PARP1和PARP2是近亲[PARP1中能被DNA的SSB(单链断裂)所激活的部分有60％相同]。ADP-核糖基化发生在受体蛋白中的谷氨酸或天冬氨酸残基的羧基基团，并导致催化活性的调节，以及靶蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用(例如染色质结构、DNA合成、DNA修复(碱基切除修复，BER)的调节)、转录、和/或细胞周期进程的调节。PARP结合到DNA单链以及双链断裂。PARP与损伤的DNA的结合导致酶的激活。在PARP存在下，PARP执行参与DNA修复(例如BER)的蛋白质的ADP核糖基化。PARP的自我修饰导致其从DNA中释放出来，这使得DNA修复机制可以进入DNA损伤部位并完成修复过程。
PARP的过度激活会因NAD+和ATP的耗竭而导致坏死性细胞死亡。接受过放疗或接受损伤DNA的化疗剂(如顺铂、伊立替康、替莫唑胺)治疗的癌症患者怀有DNA链断裂。在这种情况下，PARP的激活会允许受损DNA的修复，导致不想要的化疗剂耐药性(还有由此导致的无效作用)。在这样的情况下，采用PARP抑制剂进行治疗有望使修复过程效率低下并引起细胞死亡。
BRCA1和BRCA2在HR(同源重组)中扮演着重要的角色。DNA复制过程中产生的DNA断裂只能由HR修复。BRCA1/BRCA2基因缺陷细胞持续暴露于PARP抑制剂会导致的DNA DSB的积累，然后是细胞凋亡(合成致死，Synthetic Lethality)。三阴性乳腺癌(TNBC)患者也对PARP十分敏感，这是因为它们也怀有DNA修复机制的缺陷。近来，USP11缺乏的癌细胞，及PTEN缺乏的子宫内膜癌细胞也被证明是对PARP抑制剂敏感。因此，PARP抑制剂具有可用于抗癌化疗的巨大潜力。[Biochem.J.,(1999)342,249-268；Ann.Rev.Biochem.,1977,46:95-116；E.Journal Cancer 46(2010)9-20]。
此外，PARP还参与了不同于癌症的许多疾病情况。这些疾病包括失调，例如中风、创伤性脑损伤、帕金森病、脑膜炎、心肌梗塞、缺血性心肌病和其他与血管相关的失调。在动物实验中，在CCI(控制大脑皮质的影响)之后，PARP-/-小鼠相较于PARP+/+小鼠表现出改进的运动和记忆功能(J Cereb Blood Flow Metab.1999,Vol.19.No.8,835)。
尽管人们已试图开发可用于癌症和其他疾病治疗的PARP抑制剂，但仍没有取得满意的治疗效果。因此，仍然存在对新的PARP抑制剂及其治疗方案的未满足的需求。
国际专利申请出版物O2002/090334、WO2002/036576、WO 2003/055865、WO2002/094790、WO2003/063874、WO2013/143663、WO2014/009872和WO2016/012956描述了某些PARP抑制剂。
发明内容
本发明一方面提供了通式(I)所示的化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、其与适当药物的组合、含有它们的药物组合物，以及它们作为PARP抑制剂的用途。
其中，
为单键或双键；
X和Y独立地选自碳或氮原子；
环Ar选自：
a)含1-2个氮原子的6元杂芳环，其中，X和Y为碳；
b)含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中，X和Y不同时为氮；
R1独立地选自卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环丙基、-NH2、-N(H)CH3、-OH和–OCH3；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、-NH2、-N(H)CH3、-OH、–OCH3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的烷基；
R3独立地选自卤素和取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R3形成氧代基(＝O)，或者两个R3与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的碳环；
R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的碳环、或取代或未取代的杂环；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5独立地选自卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；
R1a选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1d和R1e独立地选自氢、-C(＝O)烷基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1f选自氢、-C(＝O)烷基、取代或未取代的烷基、全卤代烷基和取代或未取代的环烷基；
p选自0、1和2；
q选自0、1、2和3；
r选自0、1、2和3；以及
s选自0、1、2和3。
本发明第二方面提供了含通式(I)所示化合物及药学上可接受载体的药物组合物。
本发明第三方面提供了一种治疗或预防失调的方法，所述失调对患有该失调的哺乳动物中的PARP活性的抑制有响应，所述方法包括：对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物。
具体实施方式
本发明提供了如通式(I)所示化合物、其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、其与适当药物的组合、含有它们的药物组合物，以及用于制备上述化合物的方法和中间体，
其中，
为单键或双键；
X和Y独立地选自碳或氮原子；
环Ar选自：
a)含1-2个氮原子的6元杂芳环，其中，X和Y为碳；
b)含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中，X和Y不同时为氮；
R1独立地选自卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环丙基、-NH2、-N(H)CH3、-OH和–OCH3；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、-NH2、-N(H)CH3、-OH、–OCH3、取代或未取代的环丙基和取代或未取代的烷基；
R3独立地选自卤素和取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R3形成氧代基(＝O)，或者两个R3与和它们相连接的碳原子共同构成取代或未取代的碳环；
R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们相连接的碳原子共同构成取代或未取代的碳环、或取代或未取代的杂环；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5独立地选自卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；
R1a选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1d和R1e独立地选自氢、-C(＝O)烷基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1f选自氢原子、-C(＝O)烷基、取代或未取代的烷基、全卤代烷基和取代或未取代的环烷基；
p选自0、1和2；
q选自0、1、2和3；
r选自0、1、2和3；以及
s选自0、1、2和3；
当所述烷基被取代时，是指它被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、-OR6b、-SO2R6a、-C(＝O)OR6a、-OC(＝O)R6a、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)R6a、-N(H)R6和-N(烷基)R6；
当所述环烷基和碳环被取代时，是指它们被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、杂环基、-OR6b、-SO2R6a、-C(＝O)OR6a、-OC(＝O)R6a、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)R6a、-N(H)R6和-N(烷基)R6；
当所述杂环被取代时，是指它的一个或多个环状碳原子，或者一个或多个环状杂原子上被取代；当所述环状碳原子上被取代时，是指所述环状碳原子被1-3个独立选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、-OR6、-SO2(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R6和-N(烷基)2；当所述环氮原子上的杂环基被取代时，是指所述杂环基被选自下组的一个或多个取代基所取代：烷基、烯基、环烷基、环烯基、-SO2(烷基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R6和-C(＝O)N(烷基)R6；
每个R6独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基和杂环基；
每个R6a独立地选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环基；以及
R6b独立地选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环基。
在一实施方式中，所述环Ar为：
其中，a和b代表二氢吡啶酮环上相邻的C＝O和CR2部分的连接点。
在上述任意实施方式中，所述R1独立地选自卤素、取代或未取代的烷基和-NH2。
在另一实施方式中，所述R1独立地选自氟、甲基和氨基。
在上述任意实施方式中，所述p为0或1。
在上述任意实施方式中，所述R2选自氢、硝基和取代或未取代的烷基。
在另一实施方式中，所述R2选自氢、硝基和甲基。
在上述任意实施方式中，所述q为0。
在上述任意实施方式中，所述R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的杂环。
在另一实施方式中，R4独立地选自甲基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
在上述任意实施方式中，所述r选自0、1和2。
在上述任意实施方式中，所述环B选自芳基和杂芳基。
在一实施方式中，所述环B选自苯基、吡啶基、噻唑基、2,3-二氢-茚-5-基、2,3-二氢-1-茚-5-基、1-异吲哚啉酮-5-基和2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基。
更具体地说，环B选自：
在上述任意实施方式中，所述R5独立地选自卤素、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；其中，R1a为取代或未取代的烷基；R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1d和R1e独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1f为取代或未取代的烷基。
在另一实施方式中，所述R5独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2、-NHCH3和-OCH3。
在上述任意实施方式中，所述s选自0、1和2。
在另一实施方式中，所述环Ar为：
其中，a和b代表二氢吡啶酮环上相邻的C＝O和CR2部分的连接点；
在每种情况下，R1独立地选自卤素、取代或未取代的烷基和-NH2；
R2选自氢、硝基、取代或未取代的烷基；
在每种情况下，R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的杂环；
环B选自芳基和杂芳基；
在每种情况下，R5独立地选自卤素、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；其中，R1a为取代或未取代的烷基；R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1d和R1e独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1f为取代或未取代的烷基；
p为0或1；
q为0；
r选自0、1和2；以及
s选自0、1和2。
在其他另一实施方式中，所述环Ar为：
其中，a和b代表二氢吡啶酮环上相邻的C＝O和CR2部分的连接点；
在每种情况下，R1独立地选自氟、甲基和氨基；
R2选自氢、硝基和甲基；
在每种情况下，R4独立地选自甲基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们相连接的碳原子共同构成2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；
环B选自苯基、吡啶基、噻唑基、2,3-二氢-茚-5-基、2,3-二氢-1-茚-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基和1-异吲哚啉酮-5-基；
在每种情况下，R5独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2、-NH(CH3),和-OCH3；
p为0或1；
q为0；
r选自0、1和2；以及
s选自0、1和2。
在另一实施方式中，所述通式(I)化合物具有通式(Ia)所示的结构：
其中，所述R1-R5、环Ar、环B、X、Y、p、q、r和s如在通式(I)中所定义的。
在另一实施方式中，通式(I)所示化合物具有通式(Ib)所示的结构：
其中，R1-R5、环Ar、环B、X、Y、p、q、r和s如在通式(I)中所定义的。
公式中使用的通用术语可以定义如下；但是术语所表述的意思不应被解释为限制了术语本身的范围。
本文所用的术语“烷基”指含有1-20个碳原子的直链或支链的烃。较佳地，烷基链可含有1-10个碳原子。更佳地，烷基链可含高达6个的碳原子。烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
本文所用的术语“取代的烷基”是指被1-3个独立选自下组的取代基所取代的烷基：氧代基(＝O)、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、-OR6b、-SO2R6a、-C(＝O)OR6a、-OC(＝O)R6a、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)R6a、-N(H)R6和-N(烷基)R6；每个R6独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基和杂环基；每个R6a独立地选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环基；每个R6b独立地选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环基。
本文所用的术语“全卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中所述烷基中的所有氢原子被卤素所取代。全卤代烷基的示例有三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用术语“环烷基”和“环碳”是指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳香环系，较佳地，指含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系包括与另一个环系通过键相融合的单环环系，可以是脂肪环或芳香环。双环环系还包括螺环环系，其中，第二个环在一个碳原子上成环。双环环系还可以由桥联单环环系来示例，其中，单环的两个不相邻碳原子通过亚烷基桥所连接。双环环系的代表性示例包括，但不限于：二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷、二环[3.3.2]癸烷、二环[3.1.0]己烷、二环[4.1.0]庚烷、二环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚、螺环[2.5]辛烷、螺环[4.5]癸烷、螺环[二环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'H-螺环[环丙烷-1,1'-戊搭烯]。三环环系为上面所述的二环环系进一步成环成第三个环的体系，可以是脂肪环或芳香环。三环环系由双环环系示例，其中，双环的两个不相邻的碳原子通过键连接或亚烷基桥连接。三环环系的代表性例子包括，但不限于：三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7癸烷(金刚烷)。
本文所用术语“烯基”是指至少含1个碳-碳双键的烷基。本文所用术语“环烯基”是指至少含一个碳-碳双键的环烷基。
术语“取代的环烷基”或“取代的碳环”是指可被1-3个独立地选自下组的取代基所取代的上述环烷基：氧代基(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、杂环基、-OR6b、-SO2R6a、-C(＝O)OR6a、-OC(＝O)R6a、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)R6a、-N(H)R6和-N(烷基)R6；每个R6独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基和杂环基；每个R6a独立地选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环基；每个R6b独立地选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环基。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指“环烷基”的一个或多个碳原子被选自N、S和O的杂原子所取代。杂环基可通过杂环内的任何碳原子，和/或氮原子与母体化合物部分连接。单杂环的代表性例子包括，但不限于：氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊基(dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊基(dithiolanyl)、1,3-二硫杂环己基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、唑烷基(oxazolidinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothienyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代吗啉基、1.1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜，thiomorpholinesulfone)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三唑烷基(trithianyl)。二环杂环基的代表性例子包括，但不限于：1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、1,3-苯并二硫醇基(1,3-benzodithiolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语“杂环”或“杂环的”还包括桥联的和螺环的杂环体系，例如重氮二环[3.2.1]辛烷(azabicyclo[3.2.1]octane)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]庚烷-3-基、6-氮杂双环[2.5]辛烷-6-基、5-氮杂双环[2.5]辛烷-5-基、4-氮杂双环[2.4]庚烷-4-基、2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。
如上定义，术语“取代的杂环”或“取代的杂环的”，它们在环碳原子上，或环杂原子上被取代，当环碳原子被取代时，其可被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、-OR6、-SO2(烷基、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R6和-N(烷基)2；当杂环基在其环氮原子被取代时，其可被1个或多个独立地选自下组的取代基所取代：烷基、烯基、环烷基、环烯基、-SO2(烷基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R6和-C(＝O)N(烷基)R6；其中，每个R6独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基和杂环基。
本文所用术语“芳基”是指单环、双环或三环芳香烃环系。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)等。本文所用术语“芳基”还包括优选被氧代基(＝O)取代的部分饱和的二环和三环芳香烃；例如四氢萘，2,3-二氢-茚-5-基和2,3-二氢-1-茚酮-5-基。
本文所用术语“杂环基”是指具有1-4个选自O、N或S的环杂原子的5-14元单环、双环或三环环系，其余环原子为碳(具有适当的氢原子，除非另有说明)，其中，环系中至少一个环为芳香的。因此，本文所用术语“杂环基”还可包括具有1-4个选自O、N或S的环杂原子的5-14元部分饱和的双环或三环芳香环系，其中，所述杂环剂优选被氧代基(＝O)取代。杂环基的例子包括但不限于，吡啶基、1-氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基,咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯[2,3]嘧啶基、吡唑[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环五三唑基(cyclopentatriazolyl)、3H-吡咯[3,4-c]异噁唑基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧(杂)芑-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧(杂)芑-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-7-基、1-异吲哚-5-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧吲哚啉-5-基等。
术语“氧代基(oxo)”是指与母体基团连接的二价氧(＝O)。例如，与碳连接的氧代基形成羰基，环己烷上取代的氧代基形成环己酮等。
术语“成环的(annulated)”是指所研究的环系通过该环系的碳原子或通过该环系的键与另一个环而成环，例如稠环系或螺环系的情况。
术语“桥联的(bridged)”是指所研究的环系包含具有1-4个亚甲基单元的亚烷基桥，该亚甲基单元连接两个非相邻的环原子。
每当表示结构中的一系列原子数(例如，C1至C20烷基，C2至C20烯基等)时，可以明确预见的是，也可以使用落入所指示范围内的任意子范围或独立个数的碳原子。因此，例如，对本文引用的任意化学基团(例如烷基、烯基)所使用的1-6个碳原子(例如C1至C6)、2-6个碳原子(例如C2至C6)、3-6个碳原子(例如C3至C6)范围的逐一陈述，视情况而定包括了和具体地描述了1、2、3、4、5、和/或6个碳原子，以及它的任何子范围(例如，1-2个碳原子，1-3个碳原子，1-4个碳原子，1-5个碳原子，1-6个碳原子，2-3个碳原子，2-4个碳原子，2-5个碳原子，2-6个碳原子，3-4个碳原子，3-5个碳原子，3-6个碳原子，4-5个碳原子，4-6个碳原子)。
根据本发明一实施例，本发明提供了一种如本文上述所描述的化合物、其互变异构形式、立体异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，其中，该通式(I)化合物选自：
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1)；
(R)-4-(4-(3-(3-氟代-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物2)；
(R)-7-(3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物3)；
(S)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物4)；
(S)-4-(4-(3-(3-氟代-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物5)；
(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6)；
(R)-4-(4-(3-(3-氨基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7)；
(R)-4-(4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物8)；
(R)-4-(4-(3-(8-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9)；
(S)-4-(4-(3-(8-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物10)；
4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11)；
4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物12)；
(R)-4-(2-氧代-4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物13)；
4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14)；
4-((R)-3-甲基-4-((S/R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物15)；
4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16)；
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物17)；
(R)-N-甲基-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物18)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物19)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物20)；
(R)-7-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物21)；
(R)-7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物22)；
(R)-3-氟代-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物23)；
(R)-7-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物24)；
(R)-7-(3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物25)；
(R)-7-(3-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物26)；
(R)-7-(3-(4-(4-(甲胺基)苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物27)；
(R)-7-(3-(4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物28)；
(R)-7-(3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物29)；
(R)-7-(3-(4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物30)；
(R)-7-(3-(4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物31)；
(R)-7-(3-(4-(1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物32)；
(R)-7-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物33)；
(R)-6-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物34)；
(R)-2-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-腈(化合物35)；
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36)；
(R)-4-(4-(3-(8-氧代-7,8-二氢-1,7-萘啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物37)；
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物38)；
(R)-7-(3-(4-(2,4-二氟代苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物39)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物40)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物41)；
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物42)；
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物43)；
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物44)；
(S)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物45)；
(S)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物46)；
(R)-6-(3-(4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物47)；
(R)-6-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物48)；
(R)-N-甲基-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物49)；
(R)-6-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物50)；
(R)-6-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物51)；
(R)-3-氟代-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物52)；
(R)-4-(4-(3-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物53)；
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物54)；
(R)-3-(3-(4-(4-氟代苯基l)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮(化合物55)；和
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物56)。
根据本发明的一实施方式，通式(I)化合物可通过流程1-15和各实施例给出的方法来制备，式中所有的符号如上定义。然而，这些合成方法不应被解释成以任何方式限制本发明，它们位于由上文所披露的式(I)化合物所描述的整个属中。
流程1展示了根据一实施例制备式(Ia)所示化合物的方法。式(Ia)化合物中，其中，R2为氢原子，q＝0，为双键，X和Y为碳，其他符号如式(I)中所定义。式(Ia)的化合物可以通过式(III-a)化合物来制备，其中，R4和R5如式(I)中所定义。
式(II)化合物中，L为卤素或三氟甲磺酸酯(OTf)，其他符号同式(I)中所定义；将式(II)化合物与式(III-a)化合物(其中R4和R5如上述式(I)中所定义)进行薗头偶联反应(Sonogashira coupling)，然后进行原位成环反应以获得式(IV)化合物。薗头偶联反应可以在不同的耦合条件及适当的溶剂中进行，合适的溶剂举例来说包括卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；芳香烃，例如二甲苯、甲苯、苯；醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环；非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、或N-甲基吡咯烷酮；并在诸如碳酸钾、三乙胺、二乙基异丙胺、二异丙基乙胺等合适的碱，以及诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)[(PPh3)2PdCl2]、双(三苯基膦)钯(II)二醋酸酯[(PPh3)2Pd(OAc)2]等钯催化剂存在下，结合共催化量的本领域熟知的碘化铜(I)(CuI)(综述文章R.Chinchilla and C.Nejera；Chem.Soc.Rev.,2011,40,5084)，在温度0-120℃下进行反应1-12小时来得到化合物(IV)。较佳地，该薗头偶联反应可在无水乙腈中，在二(三苯基膦)氯化钯(II)存在下，使用二异丙基乙胺或使用三乙胺作碱下、于60-65℃下的氮气氛围中进行3小时。
式(IV)化合物(所有符号如式(I)所定义)可以用氨水进行处理得到式(Ia)化合物；式(Ia)中，R2为氢原子，q＝0，为双键，X和Y为碳，其他所有符号如式(I)中所定义。该反应优选在甲醇氨存在下于85℃进行3小时。
式(Ib)化合物可以采用类似流程1中所描述的方法从式(III-b)化合物来制备得到，式(Ib)中，R2为氢原子，q＝0，为双键，X和Y为碳，其他所有符号如式(I)中所定义；式(III-b)中，R4和R5如式(I)中所定义。
流程2展示了根据一实施例制备式(Ia)所示化合物的方法。式(Ia)化合物中，其中，R2为氢原子，q＝0，为双键，X和Y为碳，其他符号如式(I)中所定义。式(Ia)化合物可以通过式(III-a)化合物来制备，其中，R4和R5如式(I)中所定义。
式(V)化合物中，L为卤素或三氟甲磺酸酯(OTf)，其他符号同式(I)中所定义；将式(V)化合物与式(III-a)化合物(其中R4和R5如上述式(I)中所定义)进行薗头偶联反应(Sonogashira coupling)，以获得式(VI)化合物。较佳地，该薗头偶联反应可在无水乙腈中，在双(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下，使用二异丙基乙胺或使用三乙胺作碱下、于60-80℃下的氮气氛围中进行3-18小时。
所有符号同式(I)中定义的式(VI)化合物，可以用氢氧化钠在水和甲醇中进行水解得到式(VII)的化合物；并可采用诸如三氟甲烷磺酸的路易斯酸进行进一步环化得到式(IV)化合物。
式(IV)化合物(所有符号如式(I)所定义)可以用氨水进行处理以获得式(Ia)化合物；式(Ia)中，R2为氢原子，q＝0，为双键，X和Y为碳，其他所有符号如式(I)中所定义。优选地，该反应可在甲醇氨存在下、于85℃下进行3h。
式(Ib)化合物可以采用如流程2所描述的类似方法而从式(III-b)化合物来制备得到，式(Ib)中，R2为氢原子，q＝0，为双键，X和Y为碳，其他所有符号如式(I)中所定义；式(III-b)中，R4和R5如式(I)中所定义。
流程3示出了制备式(III-a)对映异构体化合物的方法。式(III-a)化合物可以从化合物(IX)制备，式(III-a)中，r＝0，其他符号同式(I)所定义。化合物(IX)可以按照WO20149872所报道的工艺从化合物XXX)和(VIII)来制备。
式(IX)所示外消旋化合物可以经制备型手性高HPLC法分离出两个对映体异构体化合物(X-b)和化合物(X-a)。式(III-a)所示对映异构体化合物可以从式(X-a)所示对映异构体化合物合成得到。
式(X-a)化合物可以在诸如四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷等的适当溶剂或溶剂混合物中，于-78℃至50℃的温度下，采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行处理1-16小时，得到式(XI-a)化合物。
式(XI-a)化合物可以在诸如四氢呋喃等的合适溶剂中，在正丁基锂等碱存在下，采用三甲基硅烷化重氮甲烷溶液(2M乙醚或正己烷溶液)于-78℃至50℃的温度下处理1-20小时，得到式(XII-a))化合物。
将式(XII-a)化合物进行N-保护基团的脱保护，以获得式(XIII-a)化合物。N-保护基团的脱保护可以采用合成有机化学中常用的标准工艺或采用文献(例如Greene T.W.etal.,1999)中广为人知的标准工艺而进行。优选地，在二氯甲烷中，采用在1,4-二氧六环中的盐酸来进行该反应。
将式(XIII-a)化合物与式(XIV)化合物(X＝F、Cl、Br、I或OTf)在亲核取代反应的条件或布赫瓦尔德偶联反应条件下(Buchwald coupling method)进行反应，以获得式(III-a)化合物，式(III-a)中，r＝0，且其他所有符号同式(I)化合物所定义。该反应可以在合适的诸如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲醇或乙醇的溶剂中，在诸如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等碱存在下，于25℃-150℃温度下进行时长为30min至20小时的反应，以得到式(III-a)化合物。优选地，该反应可在N，N-二甲基甲酰胺中以碳酸钾为碱而进行。另一方面，赫瓦尔德偶联反应可以在诸如甲苯、叔丁醇、二甲基甲酰胺、异丙醇、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和/或乙腈的溶剂中，并在诸如磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯、锂六甲基二硅氮烷等碱，诸如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]等钯催化剂，以及诸如1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基磷-2'-甲基联苯(MePhos)等配体的存在下，在温度50-160℃下进行反应。
式(III-b)的对映异构体化合物可以从式(X-b)对映异构体化合物来合成，式(III-b)中，r＝0，其他所有符号同式(I)化合物所定义。式(X-b)对映异构体化合物可以通过如下流程3所描述的方法来进行合成，且还可以进一步通过流程3描述的用于合成式(III-a)对映异构体化合物的方法而转变成式(III-b)化合物，式(III-b)中，r＝0，其他所有符号同式(I)化合物中所定义。
流程4展示了从式(XV)化合物来制备式(III-a)化合物的方法，其中，r＝0，或者两个R4共同形成氧代基，其他符号同式(I)化合物中所定义。式(XV)化合物可根据文献Journal of Medicinal Chemistry,1999,42,7,1274-1281中所记载的方法来制备。
在酸或碘化锌存在下，将式(XV)化合物和三甲基腈硅烷(TMSCN)在二氯甲烷中进行反应，以得到式(XVI)化合物。将式(XVI)化合物与(R)-1,3a-二甲基-3,3-联苯基六氢吡咯[1,2c][1,3,2]羟硼((R)-1,3a-dimethyl-3,3-diphenylhexahydropyrrolo[1,2c][1,3,2]oxaborole，R-CBS)(1M甲苯溶液)、甲硼烷二甲基硫络合物(BH3.DMS)在四氢呋喃(THF)中进行反应，以得到对映体过量为94.0％的式(XVII)化合物。
将上一步中所得到的式(XVII)化合物与(2R)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸进行偶联，得到式(XVIII)化合物，以提高对映体过量。该偶联反应可以根据本领域技术人员已知的羧酸转化为酯的条件来实施。该反应可在有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、诸如氯仿和二氯甲烷等卤代烃、诸如二甲苯、苯、甲苯或其组合等的芳香烃)的存在下，在合适的碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等)存在下，在0-50℃的温度下，采用诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等试剂和诸如1-羟基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羟基苯并三唑水合物(HOBT)等辅助剂进行。优选地，该偶联反应可以在采用DCC及采用二甲基氨基吡啶作碱时、在二氯甲烷中进行。在THF-水中采用LiOH对式(XVIII)化合物进行进一步酯水解，可以提供对映体过量为98.5％的式(XVII)化合物。
将式(XVII)化合物与Zn-Ag偶联剂进行反应得到脱溴产品—式(XIX)化合物。将式(XIX)化合物与[叠氮(苯氧基)磷酰基]苯酚([azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene)在四氢呋喃中进行反应，再将反应得到的中间体与三苯基膦、Boc-酸酐和三乙胺进行反应，得到式(XX)化合物。
在二氯甲烷中，采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)对式(XX)化合物进行还原，得到式(XXI)化合物，再在四氢呋喃中采用三甲基硅烷化重氮甲烷处理式(XXI)化合物，得到式(XXII)化合物。
在二氯甲烷或二氧六环中，采用盐酸对式(XXII)化合物进行处理，得到盐酸盐产品—式(XXIII)化合物，再将式(XXIII)化合物与式(XXIV)化合物进行反应，以得到式(III-a)化合物，其中，式(XXIV)中，r＝0，或两个R4共同形成氧代基，其他符号同式(I)化合物中所定义，X为卤素、甲苯磺酸盐(OTs)、甲磺酸盐(OMs)或其他离去基团；式(III-a)中，r＝0，或两个R4共同形成氧基，其他符号同式(I)化合物中所定义。
流程5展示了从式(XXV)化合物来制备式(III-a)化合物的方法，式(III-a)中，r＝0，其他符号同式(I)化合物中所定义。式(XXV)化合物可从市场上购得。
在诸如正丁基锂的碱存在下，将式(XXV)化合物与三甲基乙炔基硅在四氢呋喃中进行反应，得到式(XXVI)化合物。采用带水硫酸处理式(XXVI)化合物，得到所式(XXVII)所示的迁移产品。
在诸如脂肪酶PS“Amano”SD的酶存在下，将前述步骤所获得的式(XXVI)化合物与乙酸乙烯酯进行反应，得到式(XXVIII)化合物。
在诸如四(三苯基膦)钯(0)的钯催化剂存在下，将式(XXVIII)化合物与哌嗪衍生物进行反应，得到偶联产物—式(XXIX)化合物。
采用四丁基氟化铵(TBAF)对式(XXIX)化合物进行脱保护，以获得式(XII-a)化合物。采用如流程3描述的下述工艺可以将式(XII-a)化合物转变成式(III-a)化合物。
流程6展示了从式(XXX)化合物来制备式(III-a)化合物和式(III-b)化合物的方法，其中，R4为甲基，环B为苯基、R5为氰基，其他符号同式(I)化合物中所定义。
在诸如碳酸钾等碱存在下，将式(XXX)化合物与(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在乙腈溶剂中进行反应，得到的化合物为非对映异构体的混合物。可通过柱色谱法对该化合物的混合物进行分离，得到两种非对映异构体—式(XXXI-a)和式(XXXI-b)化合物。按照流程3所描述的下述方法，可分别从式(XXXI-a)化合物和式(XXXI-b)化合物来合成式(III-a)和式(III-b)化合物(R4为甲基，环B为苯基、R5为氰基，其他符号同式(I)化合物中所定义)。
两个R4共同形成杂环，环B为苯基、R5为氰基
流程7
流程7展示了从式(XXX)化合物来制备式(III-a)化合物和式(III-b)化合物的方法，其中，两个R4共同形成桥联杂环、环B为苯基、R5为氰基，其他符号同式(I)化合物中所定义。
在诸如碳酸钾等碱存在下，将式(XXX)化合物与(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在乙腈作溶剂下进行反应，得到的化合物为非对映异构体的混合物(XXXV)。可通过柱色谱法对该化合物的混合物进行分离，得到两种非对映异构体—式(XXXI-a)和式(XXXI-b)化合物。式(III-a)和式(III-b)化合物(两个R4共同形成(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基桥联杂环、环B为苯基、R5为氰基，其他符号同式(I)化合物中所定义)可按照流程3所描述的下述方法从式(XXXV)化合物进行合成，并通过手性HPLC进行分离。
流程8展示了从式(XXXIX)化合物制备式(Ia)化合物的方法，其中，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，环B为苯基，R5为–CONR1bR1c。式(XXXIX)化合物可以通过流程1所描述的方法制备得到。
根据已知的将羧酸酯转化为羧酸的反应条件，可以将式(XXXIX)化合物转变成式(XXXX)化合物。优选地，该反应可以在水-醇作溶剂、氢氧化钠作碱下进行。
将式(XXXX)化合物与烷基胺盐酸盐进行反应。该反应可以按照从酸中合成酰胺的一般条件来进行。该反应可以在适当的有机溶剂(例如DMSO、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲苯、苯或其组合等)中，并在诸如甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等碱存在下，于0-100℃的温度下，采用诸如亚硫酰氯、氯化磷、草酰氯、氯甲酸烷基酯、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等试剂和诸如羟基苯并三唑水合物(HOBT)、1-羟基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三氮唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等辅助剂进行。优选地，该偶联反应可以在DMSO中、采用HATU和二异丙基乙胺(DIPEA)作碱下进行。
可以按照流程8所描述的类似方法从式(III-b)化合物来制备式(Ib)化合物，式(Ib)中，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，环B为苯基，R5为–CONR1bR1c；式(III-b)中，q＝0，r＝0，环B为苯基，R5为–COOEt。
流程9展示了从式(XII-a)化合物来制备式(Ia)化合物的方法，其中，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，其他所有符号同式(I)化合物中所定义。式(XII-a)化合物可以按照流程3或流程5所描述的方法制备得到。
将式(XII-a)化合物与2-溴烟酸进行薗头偶联反应(Sonogashira coupling)，然后进行原位成环反应，获得式(XXXXI)化合物。优选地，该薗头偶联反应可以在无水乙腈中，在双(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下，采用二异丙基乙胺或采用三乙胺作碱、于60-65℃下在氮气氛围中反应3-16小时。
采用氨水对式(XXXXI)化合物进行处理，得到式(XXXXII)化合物。优选地，将该反应在甲醇氨存在下于85℃下进行3-24小时。
将式(XXXXII)化合物进行N-保护基团的脱保护，以获得式(XXXXIII)化合物。N-保护基团的脱保护可以采用合成有机化学中常用的标准工艺或文献(例如Greene T.W.etal.,1999)中广为人知的工艺而进行。优选地，在二氯甲烷中，采用在1,4-二氧六环中的盐酸来进行该反应。
将式(XXXXIII)化合物与式(XIV)化合物(X＝F、Cl、Br、I或OTf)在亲核取代反应的条件下或布赫瓦尔德偶联反应(Buchwald coupling method)条件下进行反应，得到式(Ia)化合物，式(Ia)中，R2为氢，p、q和r为0，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，其他所有符合同式(I)化合物中所定义。可以在合适的诸如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲醇或乙醇的溶剂中，在诸如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等碱存在下，于25℃-150℃温度下进行周期为30min至20小时的该反应，得到式(I)化合物。优选地，该亲核取代反应可在N，N-二甲基甲酰胺中以碳酸钾作碱来进行。另一方面，赫瓦尔德偶联反应可以在诸如甲苯、叔丁醇、二甲基甲酰胺、异丙醇、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和/或乙腈的溶剂中，并在诸如磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯、锂六甲基二硅氮烷等碱，诸如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]等钯催化剂，以及诸如1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基磷-2'-甲基联苯(MePhos)等配体的存在下，在温度50-160℃下进行反应。
将式(XXXXII)化合物与硫酸或硝酸进行反应，以得到式(XXXXIV)化合物，式(XXXXIV)化合物的脱保护，及在亲核取代反应条件下，或在布赫瓦尔德耦合方法下，其与式(XIV)化合物的偶联反应(式(XIV)中，X＝F、Cl、Br、I或OTf)，得到式(Ia)化合物，式(Ia)中，p、q和r为0，R2为硝基,为双键，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，其他所有符号同式(I)化合物中所定义。
式(Ib)化合物可以从式(XII-b)化合物制备得到，其中，式(Ib)中，R2为氢或硝基,p、q和r为0，为双键，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，其他所有符号同式(I)化合物中所定义；式(XII-b)化合物可以按照流程3所描述的方法制备得到。
流程10展示了从式(XXXXVI)化合物来制备式(I)化合物的方法，式(I)中，p、q和r为0，R2为烷基，为双键，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，环B为苯基、R5氰基。式(XXXXVI)化合物可以按照WO2015/200677所记载的工艺来制备。
在诸如乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，将式(XXXXVI)化合物和式(XXXXIV)卤化物(式(XXXXIV)中，R2为烷基，X为卤素)在诸如乙腈、DMF、THF或丙酮的溶剂中进行反应，得到式(XXXXVII)化合物(R2为烷基)。优选地，在氢化钠作碱下在DMF中进行该反应。
式(XXXXVII)化合物的酯水解产生了式(XXXXVIII)化合物。可以采用合成有机化学中常用的或本领域熟知的标准工艺，采用诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的试剂，在诸如乙醇、THF、水等或其混合物的溶剂中，进行酯水解。较佳地，将氢氧化钠水溶液和甲醇用于该反应。
将所得到的式(XXXXVIII)化合物与三氯氧磷、五氯化磷在加热条件下进行反应，得到式(XXXXIX)二氯代化合物；采用甲醇钠的甲醇溶液对形成的产物进行处理，得到式(XXXXX)化合物。可以按照文献(例如US2004199024和WO201387805)报道的工艺来进行该反应。
将前述步骤中得到的式(XXXXX)化合物与式(XXXXXV)化合物所示的硼酸酯(可按照文献US2012/77814报道的工艺来制备)进行Suzuki偶联反应，得到式(XXXXXI)化合物。与硼酸酯的Suzuki偶联反应可按照本领域熟知的下述工艺来进行。
在氯化铈(III)存在下，采用诸如硼氢化钠的还原剂对前述步骤中得到的式(XXXXXI)化合物进行处理，接着在诸如三乙胺和DMAP(二甲氨基吡啶)的碱存在下，采用乙酸酐进行酰化，得到式(XXXXXII)化合物。
在诸如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)的钯催化剂存在下，将所得到的式(XXXXXII)化合物与4–(哌嗪-1-基)苯甲腈进行反应，得到偶联产物—式(XXXXXIII)化合物。
将前述步骤中得到的式(XXXXXIII)化合物与三甲基氯硅烷(TMS-Cl)和碘化钠进行反应，得到式(I)化合物；式(I)中，p、q和r为0，R2为烷基，环Ar为吡啶环，X和Y为碳，为双键，环B为苯基、R5氰基。
流程11展示了从式(X-a)化合物来制备式(Ia)化合物的方法，式(Ia)中，R2氢，q＝0，r＝0，X和Y为碳，为单键，其他所有符号同式(I)所定义。式(X-a)化合物可以按照流程3所描述的工艺来制备。
将式(X-a)化合物还原成式(XXXXXVI)化合物。再按照流程2和流程3所描述的工艺，将式(XXXXXVI)化合物进一步转变成式(Ia)化合物，式(Ia)中，R2为氢，q＝0，r＝0，X和Y为碳，为单键，其他所有符号同式(I)所定义。
式(Ib)化合物可以从式(X-b)化合物来制备，式(Ib)中，R2为氢，q＝0，r＝0，X和Y为碳，为单键，其他所有符号同式(I)所定义。式(X-b)化合物可以按照流程3所描述的工艺来制备。
流程12展示了根据一实施例来制备式(Ia)化合物的方法。式(Ia)化合物可以从式(III-a)化合物来制备；其中，式(Ia)中，X为氮，Y为碳，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡咯环，其他所有符号同式(I)所定义；式(III-a)中，环B、R5和s同式(I)所定义。式(III-a)化合物可以按照流程3所描述的工艺来制备。
将式(XXXXXXIV)化合物和式(III-a)化合物进行Rh(III)催化的偶联反应，以得到式(Ia)化合物。其中，式(III-a)中所有符号同式(I)定义。该反应可以在例如甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、诸如氯仿、二氯甲烷的卤代烃、诸如二甲苯、苯、甲苯等的芳香烃、或其混合物的有机溶剂中进行。优选地，可以在甲醇中、在二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(bis[(pentamethylcyclopentadienyl)dichloro-rhodium])存在下，采用醋酸铯于30℃的氮气气氛中进行该偶联反应。
式(Ib)化合物可以从式(III-b)化合物来制备，式(Ib)中，X为氮，Y为碳，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡咯环，其他所有符号同式(I)所定义；式(III-b)中，环B、R5和s同式(I)所定义。式(III-b)化合物可以按照流程3所描述的工艺来制备。
流程13展示了根据一实施例来制备式(Ia)化合物的方法。式(Ia)化合物可以从式(X-a)化合物来制备；其中，式(Ia)中，X为碳，Y为氮，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡咯环，其他所有符号同式(I)所定义。式(X-a)化合物可以按照流程3所描述的工艺来制备。
将式(X-a)化合物与甲基锂在THF中进行反应，得到式(XXXXXXV)化合物。在有机合成化学中通常采用的卤化条件下，采用诸如N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺、溴、三溴化磷和三溴化铝的卤化试剂，将所得到的式(XXXXXXV)化合物进行反应。在一实施方式中，在四氢呋喃中采用N-氯代琥珀酰亚胺进行氯代反应得到式(XXXXXXVI)化合物，其中，X为卤素。将前述步骤所得到的式(XXXXXXVI)化合物与1H-吡咯-2-羧酸乙酯在诸如碳酸铯的碱存在下，于DMF溶剂中进行反应，得到式(XXXXXXVII)化合物。
将所得的式(XXXXXXVII)化合物和氨在甲醇中进行反应得到环化产物—式(XXXXXXVIII)化合物。将前述步骤得到的式(XXXXXXVIII)化合物与在二氧六环和二氯甲烷中的HCl进行脱保护，得到式(XXXXXXIX)化合物。将式(XXXXXXIX)化合物与式(XIV)化合物(X＝F、Cl、Br、I或OTf，其他符号同式(I)定义)在亲核取代反应的条件下或布赫瓦尔德偶联反应(Buchwald coupling method)条件下进行反应，以获得式(Ia)化合物，式(Ia)中，X为碳，Y为氮，R2为氢，p、q和r为0，为双键，其他所有符合同式(I)化合物中所定义。该反应能否进行取决于式(XIV)化合物中X和R5的性质，该反应可以在合适的诸如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲醇或乙醇的溶剂中，在诸如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，于25℃-150℃温度下进行30min至20小时，得到式(I)化合物。另一方面，赫瓦尔德偶联反应可以在本领域熟知的反应条件下进行。优选地，赫瓦尔德偶联反应可以在诸如甲苯、叔丁醇、二甲基甲酰胺、异丙醇、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和/或乙腈的溶剂中，并在诸如磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯、锂六甲基二硅氮烷等碱，诸如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]等钯催化剂，以及诸如1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基磷-2'-甲基联苯(MePhos)等配体的存在下，在温度50-160℃下进行。
式(Ib)化合物可以由式(X-b)化合物合成得到，式(Ib)中，X为碳，Y为氮，R2为氢，p、q和r为0，为双键，环Ar为吡咯环，其他所有符号同式(I)所定义。式(X-b)化合物可以按照流程3所描述的工艺来制备。
式(IIIa)和式(III-b)对映异构体化合物(其中，r＝0，环B为苯基，R5为氟代基，其他所有符号同式(I)化合物中所定义)可以由式(XXXXXXX)化合物来合成。式(XXXXXXX)化合物可以按照文献(WO20149872)中所描述的以下方法来合成；然后其可进一步通过流程3中所描述的用于合成式(III-a)对映异构体化合物的方法而转变成式(III-a)和式(III-b)化合物(其中，r＝0，环B为苯基，R5为氟代基，其他所有符号同式(I)化合物中所定义)，然后采用手性制备HPLC进行手性分离。
流程15展示了根据一实施例来制备式(Ia)化合物的方法。式(Ia)化合物可以按照流程1所描述的方法从式(XXXXXXXII)化合物来制备；其中，式(Ia)中，R1为–NH2，R2为氢，q＝0，r＝0，为双键，X和Y为碳，环B为苯基，R5为氰基，其他所有符号同式(I)所定义。
在乙醇中采用铁粉和乙酸通过将硝基还原为氨基，可以实现将式(XXXXXXXII)化合物转化成式(Ia)化合物，式(Ia)中，R1为–NH2，R2为氢，q＝0，r＝0，为双键，X和Y为碳，环B为苯基，R5为氰基，其他所有符号同式(I)所定义。
可采用已知的方式获得纯净形式的本发明的中间体和化合物，例如，通过真空蒸除溶剂法和/或从合适的溶剂(如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合)中重结晶所得到的残留物，或者应用纯化方法中的一种，例如在合适载体材料(如铝或硅胶)上的柱色谱法(如快速色谱法)，采用如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它们的组合作为洗脱液。制备型LC-MS方法也可以用来纯化上文所述的分子。
除非另有说明，进一步处理(work-up)包括将反应混合物在括号内暗示的有机相和水相之间的分配、层分离、硫酸钠对有机层的干燥、过滤、溶剂的蒸发。除非另有提及，纯化一般包括通过硅胶层析技术的纯化，该硅胶层析纯化一般采用具有适当极性的流动相。
式(I)化合物的盐可通过将化合物溶解于合适的溶剂中获得，例如，在诸如甲基氯或氯仿的氯代烃或在诸如乙醇或异丙醇的低分子量脂肪醇中，然后按Berge S.M.等刊于Journal of Pharmaceutical sciences,1977,66,1-19的一篇综述性文章“药物盐综述”及P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,Wiley-VCH(2002)在“药物盐特性、选择和使用手册”(Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties,Selection,and Use)中所述，采用所需的酸或碱处理。《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)第18版，及麦克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1990,第1445页(Mack PublishingCompany,Easton,PA,1990,p.1445)和药物科学杂志(Journal of PharmaceuticalScience),66,219(1977)提供了合适的盐的清单。例如，该盐可以是碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)或铵盐。
本发明的化合物或其组合物可能以药学上可接受的酸加成盐、碱中和或加成盐来施用，这些盐通过与无机酸反应形成，如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及与有机酸反应形成，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸；或与无机碱反应形成，如氢氧化钠、氢氧化钾。可采用至少一个化学计量的适合酸处理碱化合物来实现向盐的转化。通常将游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等，然后加入溶在类似溶剂中的酸。将该混合物在合适温度(例如在0℃和50℃之间)下维持。所得的盐可自然析出或用更低极性溶剂带出。
本发明的式(I)化合物的立体异构体可以通过立体定向合成或采用光学活性胺、酸或络合物形成剂来进行消旋化合物的拆分来制备，并通过分步结晶或柱层析来分离非对映异构体的盐/络合物。
本发明的式(I)化合物可以以互变异构形式存在，例如酮-烯醇互变异构体。这些互变异构形式也预期为本发明的一个方面，这些互变异构体可能处于平衡态或以其中一种形式为主。
本发明还进一步提供了一种药物组合物，包括如上定义的式(I)化合物、其互变异构形式、立体异构体、其药学上可接受的盐、以及其与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂等的组合。
药学上可接受的载体或赋形剂优选为对本发明的化合物是化学惰性的，并且在使用条件下无有害的副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体或赋形剂优选地包括生理盐水(如0.9％的生理盐水)，聚氧乙烯蓖麻油Cremophor (是一种蓖麻油和乙烯氧化物的衍生物，来自Sigma化学公司，圣路易斯，密苏里州)(例如，5％聚氧乙烯蓖麻油/5％乙醇/90％生理盐水，10％聚氧乙烯蓖麻油/90％生理盐水，或50％聚氧乙烯蓖麻油/50％乙醇)，丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)，聚乙二醇(例如，40％PEG400/60％生理盐水)，和醇类(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，例如聚乙二醇400，特别是包含40％PEG400和60％水或生理盐水的组合物。载体的选择部分取决于所选择的特定化合物，以及用于施用该组合物的特定方法。因此，本发明药物组合物有各种各样的合适剂型。
用于口服、喷雾、胃肠外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、腹腔内、直肠和阴道给药的以下剂型仅仅为示例，而非限制性的。
所述药物组合物可以胃肠外给药，例如，静脉注射、动脉注射、皮下注射、皮内注射、鞘内注射或肌内注射。因此，本发明提供了用于胃肠外给药的组合物，包括将本发明化合物溶解或悬浮在适合于胃肠外给药的可接受载体中的溶液，该溶液包括等渗无菌的注射水溶液和非水溶液。
总体而言，对用于胃肠外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员所熟知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice“药物和药学实践”，JB Lippincott公司，费城，宾夕法尼亚州，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982年)，以及ASHPHandbook on Injectable Drugs(美国药师协会手册之注射药物)，Toissel，第4版，第622-630页(1986)。这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，以及水性和非水性的无菌悬浮液的溶液，其中，所述溶质使制剂与预期接收者的血液等渗，所述悬浮液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。该化合物可以在药物载体中的生理上可接受的稀释剂中施用，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇类，如乙醇、异丙醇(例如在局部施用)、或十六烷醇，二元醇，如丙二醇或聚乙二醇，二甲基亚砜，甘油缩酮，如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚类，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，乙酰化脂肪酸甘油酯、或添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，如肥皂或洗涤剂，助悬剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物辅助剂。
在胃肠外制剂中有用的油包括石油、动物油、植物油和合成油。在这样的配方中有用的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。在胃肠外制剂中使用的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯的例子有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
在胃肠外制剂中使用的合适皂类包括脂肪碱金属、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基、烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚、单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐，(c)非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
按溶液中本发明化合物的重量计，胃肠外制剂通常含有约0.5％或更少至约25％或更多的本发明化合物。胃肠外制剂还可以使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除在注射部位的刺激性，这类组合物可以含有一种或多种亲水-亲油平衡值(HLB)为12至17的非离子表面活性剂。在这样的制剂中，表面活性剂的量通常在约5％至约15％(重量)的范围内。合适的表面活性剂包括聚山梨醇酐脂肪酸酯，如失水山梨醇油酸酯和具有疏水基的乙烯基氧化物的高分子量加合物，由环氧丙烯与丙二醇缩合形成。胃肠外制剂可以存放于单位剂量或多剂量的密封容器中，如安瓿和小瓶中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)的条件下，从而只需要在使用前加入无菌液体赋形剂，例如，水以供注射。临时的注射溶液和悬浮液可以通过无菌粉末、颗粒剂和片剂来制备。
外用制剂，包括那些对透皮药物释放有用的外用制剂，是本领域的技术人员所熟知的，并在本发明中适用于皮肤。
适用于口服给药的制剂可以包括：(a)液体溶液，如有效量的溶解于稀释剂中的化合物，稀释剂例如为水、生理盐水或橙汁；(b)胶囊剂、香囊剂、片剂、锭剂和糖锭剂，各自含有预定量的固体或颗粒状的活性成分；(c)粉末；(d)合适液体配制的混悬液，以及(e)合适的乳剂。液体制剂可包括稀释剂，比如水和醇，醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，其中也可添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通硬壳或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔豆胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂。锭剂的形式可以包括通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶的调味剂中的化合物成分，以及在如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等的惰性基质中含有的本发明化合物的糖果锭剂(pastilles)，和除本发明的化合物之外本领域已知的此类赋形剂。
可将本发明化合物单独地或与其它合适的成分组合制成通过吸入给药的气雾剂。本发明的化合物或其差向异构体优选以精细分级的形式连同表面活性剂和推进剂一起提供。本发明化合物的典型百分比可以为约0.01％至约20％(重量)，优选为约1％至10％(重量)。当然，表面活性剂必须是无毒的，并优选为可溶于推进剂中。代表性的这类表面活性剂为含有6-22个碳原子的脂肪酸(例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬脂酸(olesteric acid)和油酸)与脂肪族多元醇或其环状酐的酯或偏酯。可以使用混合酯，例如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂可以构成组合物重量的约0.1％-20％，优选为约0.25％-5％。该组合物的余量通常是推进剂。根据需要还可以包括载体，例如用于鼻腔给药的卵磷脂。这些气雾剂可置于可接受的加压推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们也可以制成用于非压力制品，如在喷雾器或雾化器中的药物。这样的喷雾剂可用于喷洒粘膜。
此外，本发明的化合物可以通过与各种基料，如乳化基料或水溶性基料混合制成栓剂。适合于阴道给药的制剂可为阴道栓、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除该化合物成分以外，包含本领域已知的合适的载体。
药物制剂中的化合物浓度可以变化，例如，从小于约1％至约10％，到最高20％至50％或更多(重量)，并且可根据所选的给药方式，主要通过流体体积和粘度进行选择。
例如，一种典型的用于静脉注射的药物组合物可以由包含250毫升无菌林格氏溶液和100mg至少一种本发明的化合物而组成。可胃肠外给药的本发明组合物的实际制备方法是本领域技术人员所熟知的或显而易见的，并且更详细地在例如《雷明顿药物科学》(第17版，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985)(Remington’s PharmaceuticalScience(17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985))中有描述。
本领域普通技术人员将会理解，除了前述的药物组合物以外，本发明的组合物可以配制成包合配合物(inclusion complexes)，如环糊精包合配合物或脂质体。脂质体可用来将本发明的化合物靶向于特定组织，如淋巴组织或癌肝细胞。脂质体也可用于增加本发明化合物的半衰期。许多方法可用于制备脂质体，如Szoka et al.,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,1980,9,467,和专利US4235871,US4501728,US4837028和US5019369中所描述的。
本发明的化合物可以以足以治疗疾病、病症或失调的剂量来施用。这些剂量是本领域已知的技术(参见例如《医师案头参考》(Physicians’Desk Reference)(2004))。该化合物可采用如Wasserman等,Cancer,1975,36,1258-1268和《医师案头参考》第58版，Thomson PDR(2004)中描述的技术施用。
合适的剂量和给药方案可由本领域普通技术人员已知的传统的范围确定(range-finding)技术来测定。一般来说，以小于本发明化合物的最佳剂量的剂量开始治疗。此后，渐渐增加剂量，直到达到该情况下的最佳效果。本发明的方法可按每kg个体体重施用约0.1μg-50mg的本发明化合物。对于70kg的病人，更常采用的是约10μg-200mg的本发明化合物的剂量，这取决于患者的生理反应。
通过举例但不限制本发明，本文所述的用于治疗或预防上述疾病或病症的方法中的药学活性成分的剂量可为每天约0.001-1mg/kg患者体重的量来施用，例如，每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。用于所述方法的本文所述药学活性试剂的剂量可为每天约1-1000mg/kg患者体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
本发明的PARP抑制剂可以用来治疗的疾病和/或失调包括但不限于癌症、中风，创伤性脑损伤、帕金森病、脑膜炎、心肌梗塞、缺血性心肌病、血管疾病、感染性休克，缺血性损伤、再灌注损伤、神经毒性、炎症性疾病，失血性休克。本文提及的PARP抑制剂可以作为单独的试剂使用，和/或与其他化疗剂组合使用，以使它们能增强标准化疗剂的疗效。
可以用PARP抑制剂进行治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、结肠癌、白血病和淋巴瘤。
术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”，以及由此产生并在本文所用的词语并不一定意味着100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。而是本领域普通技术人员所视为的具有潜在的益处或不同程度的治疗效果的治疗、预防、改善和抑制。在此方面，本发明的方法可以对哺乳动物的失调提供任意量、任意水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，可100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％地减轻一种包含其征兆或症状的失调。此外，本发明方法所提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括治疗、预防、改善或抑制失调的一种或多种征兆或症状，例如癌症。在本发明的目的中，“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”也包括减缓失调及其征兆或症状的发作。
本文所用术语“有效量”、“治疗有效量”是指所施用的试剂或化合物，在某种程度上可以缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的有效量。在有些实施方式中，该结果是疾病的体征、症状或病因的减少和/或减轻，或任何其他所需生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文所述化合物的组合物的量，该量需要在临床上显著减少疾病症状。在一些实施方式中，在任何个案中的合适的“有效”量可以采用诸如剂量递增研究的技术来确定。
本文所用术语“增强”或“增效的”是指在所期望效果的效力或持续时间上增加或延长。因此，谈及治疗药物/方案的增强效果，术语“增强”指效力或持续时间的增加或延长的能力，其他治疗剂对系统的影响。
在本发明中，术语“对象”包括“动物”，动物进一步包括哺乳动物，例如但不限于：啮齿目(如小鼠)，兔形目(如家兔)。一方面，所述哺乳动物来自食肉目，包括猫科动物(猫)和犬(狗)。另一方面，所述哺乳动物来自偶蹄目，包括牛科(奶牛)和猪科(猪)，或奇蹄目，包括马科动物(马)。在又一方面，所述哺乳动物为灵长目、悬猴类或猿类(猴)、或类人猿(人和猿)。另一方面，所述哺乳动物为人。
术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳动物类中的任何成员：人类，非人灵长类(如黑猩猩、其他猿类和猴类)；农场动物(例如牛、马、羊、山羊、猪)；家养动物(例如兔、狗和猫)；实验室的动物(包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等)。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟、鱼等。在本发明提供的方法和组合物的一个实施例中，哺乳动物为人。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物为式(I)化合物与至少一种其他已知抗癌药剂或所述抗癌药剂药学上可接受的盐的组合。
任何合适的抗癌药剂都可以使用。在一实施方式中，用在组合物中的抗癌药剂选自下组的白消安、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、拓扑替康、阿霉素、表阿霉素、阿柔比星、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脱氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、丙氨菌素、氨基蝶呤、培美曲塞、羟基脲、硫鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆，卡巴他赛、多西他赛、坎帕斯(Campath)、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、替西罗莫司、依维莫司、伏瑞斯特、罗米地辛、三苯氧胺、来曲唑、氟维司群、丙脒腙、奥曲肽、维甲酸、三氧化二砷、唑来膦酸、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺。
在另一实施方式中，本发明提供了一种向患有对PARP活性抑制有响应的失调的哺乳动物进行治疗或预防的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。
在一实施方式中，上述失调为癌症包括肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑肿瘤、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰岛细胞瘤，恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈状霉菌病、头颈部癌、骨肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤(KS)、泌尿生殖系癌，甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、颈椎增生(cervical hyperplasia)、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
本发明还提供了一种增强接受化疗治疗的患者化疗方案疗效的方法，该方法包括向所述患者联合施用有效量的本发明化合物，其中，本发明化合物可以同时、顺序或循环地与抗癌剂进行联合施用。
上述化疗剂选自：白消安、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、拓扑替康、阿霉素、表阿霉素、阿柔比星、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脱氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、丙氨菌素、氨基蝶呤、培美曲塞、羟基脲、硫鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、坎帕斯(Campath)、帕尼单抗、奥法木单抗、贝伐单抗，曲妥珠单抗，阿达木单抗、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、替西罗莫司、依维莫司、伏瑞斯特、罗米地辛、三苯氧胺、来曲唑、氟维司群、丙脒腙、奥曲肽、维甲酸、三氧化二砷、唑来膦酸、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺。
PARP的过度激活会因NAD+和ATP的耗竭而导致坏死性细胞死亡。接受过放疗或接受损伤DNA的化疗剂治疗的癌症患者怀有DNA链断裂。在这种情况下，PARP的激活会允许受损DNA的修复，导致不想要的化疗剂耐药性(还有由此导致的无效作用)。在这样的情况下，采用PARP抑制剂进行治疗有望使修复过程效率低下并引起细胞死亡。
在另一实施方式中，本发明提供了对已经对化疗剂有耐药性或可能发展成对化疗剂有耐药性的患者进行敏化的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物。
实施例
下列实施例将进一步描述制备通式(I)所代表化合物的方法；然而同样不应被构成限制本发明的范围。
实施例1：合成(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1)；
步骤1：2-溴-3-氧代环戊-1-烯腈(化合物1a)
在0℃的氮气氛围下，向搅拌的2-溴-3-乙氧基环戊-2-烯酮(按照Journal ofMedicinal Chemistry,1999,42,7,1274-1281所报道的方法制得，185.00g，0.90mol)的二氯甲烷溶液中(1200ml)，加入碘化锌(28.80克，0.09摩尔)和三甲基硅氰(179.00g，242.0ml，1.80mol)，将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时，并在室温下搅拌18小时。用薄层色谱法(TLC)对反应的进展进行监控。将反应混合物缓慢用1M盐酸水溶液(500ml)淬灭。分离有机层，并用碳酸氢钠水溶液(2x50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、浓缩得到粗品；经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含25％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(128.00g,76.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H).
MS:m/z 186(M+1).
步骤2:(S)-2-溴-3-羟基环戊-1-烯腈(化合物1b)
在0℃的氮气氛围下，向搅拌的2-溴-3-氧代环戊-1-烯腈(化合物1a，110.00g，0.59mol)的四氢呋喃溶液中(700mL)，加入(R)-1,3a-二甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2c][1,3,2]恶唑硼烷(118.0ml，1M甲苯溶液，0.12mol)。持续搅拌20min。将二甲基硫醚硼烷配合物(31.4mg，39.3ml，0.41mol)在20min内于0℃下以滴加的方式添加到上述反应混合物中，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用薄层色谱法(TLC)对反应的进展进行监控。将反应混合物用甲醇(50ml)淬灭。有机层经硫酸钠干燥、浓缩得到粗品。将硅胶(100-200目)柱装在正己烷中，硅胶(100-200目)上吸附上述粗化合物。该色谱柱所用的洗脱液为含25％乙酸乙酯的正己烷，所需产品经含20-22％乙酸乙酯的正己烷中进行洗脱，得到标题化合物(93.4g，84.0％，通过手性HPLC确定的对映体过量(％ee)为94.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.83-4.85(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.51-2.56(m,2H),2.48(用D2O交换出的brs峰,1H),1.96-2.04(m,1H)。
MS:m/z 188.2(M+1)。
步骤3:(R)-(S)-2-溴-3-环戊-2-烯-1-基-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(化合物1c)
将(2R)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(150g，0.77mol)和二甲基氨基吡啶(4.7g，38.6mmol)于0℃下，加入到搅拌的(S)-2-溴-3-羟基环戊-1-烯腈(化合物1b，145.0g，0.77mol)的二氯甲烷溶液中(1000ml)。在0℃下向上述溶液中分部分地加入N,N’-二环己基二碳二亚胺(175.0g，0.85mol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时(白色固体析出)。用TLC监控反应进展。将反应混合物进行过滤，并对有机层采用5％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，并经硫酸钠干燥。对有机层进行浓缩得到粗品，将粗产品再溶解于乙醚(1500mL)并过滤；将滤液浓缩至200毫升的乙醚，然后用正己烷(3000毫升)捣碎，形成沉淀下来的白色标题产品(232.0g，82.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.50(m,2H),7.38-7.42(m,3H),5.93(s,1H),5.83-4.86(m,1H),2.22(s,3H),2.47-2.64(m,3H),1.74-1.77(m,1H).
MS:m/z 366.1(M+1).
步骤4:(S)-2-溴-3-羟基环戊-1-烯腈(化合物1d)
将氢氧化锂(22.6g，0.94mol)加入到搅拌的(R)-(S)-2-溴-3-环戊-2-烯-1-基-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(化合物1c，115.0g，0.30mol)的四氢呋喃：水(600:300mL)的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监控反应进展。将反应混合物用水(300mL)淬灭，并用二氯甲烷(2x500ml)进行萃取。分离出有机层，并对其用10％盐酸水溶液(300mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、并浓缩获得粗品标题产品(45.0g，产率＝76.0％，通过手性HPLC确定的对映体过量(％ee)为98.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.83-4.85(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.51-2.56(m,2H),2.48(用D2O交换出的brs峰,1H),1.96-2.04(m,1H).
MS:m/z 188(M+1).
步骤5:(S)-3-羟基环戊-1-烯腈(化合物1e)
在室温下，伴随着搅拌，将10％盐酸水溶液(750mL)加入到锌粉(272.0g，4.10mol)中。5分钟后，将盐酸倒出，并对锌用丙酮(2x100mL)和乙醚(2x100ml)进行洗涤。对锌进行真空干燥(真空由氮气释放)；将游离锌加入到在沸腾醋酸中的醋酸银悬浮液中。1分钟后，将悬浮液倒出，并对黑色的Zn-Ag对采用醋酸(200mL)、乙醚(4x100ml)和甲醇(2x100ml)进行洗涤。在25℃下将潮湿的Zn-Ag对加入到(S)-2-溴-3-羟基环茂-1-烯腈(化合物1d，130.0g，0.69mol)的甲醇溶液中(600mL)，并在25℃下搅拌24小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物进行过滤，并用甲醇(50mL)洗涤，对滤出液进行浓缩，之后将滤出液在乙醚(100mL)和30％盐酸水溶液(300mL)之间分配。分离出乙醚层，并对其用硫酸钠干燥、经浓缩得到粗品。将该粗品用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含20-22％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(64.1g,85.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),4.99-5.03(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.51-2.56(m,1H),2.46-2.49(m,1H),1.95(用D2O交换出的brs峰,1H),1.83-1.87(m,1H).
MS:m/z 108(M+1).
步骤6:(R)-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1f)
将[叠氮(苯氧基)磷酰基]苯酚](210.0g，164.9ml，0.76mol)在0℃下以滴加的方式加入到搅拌的(S)-3-羟基环戊-1-烯腈(化合物1e，64.0g，0.58mol)的四氢呋喃溶液中(500mL)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并在0℃下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(116.0g，115.0ml，0.76mol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用TLC监控反应进程。在0℃下加入三苯基磷(169.0g，0.64mol)和水(140ml)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。用TLC监控反应进程。在0℃下向反应混合物中加入Boc-酸酐(141.0g，150ml，0.64mol)，然后加入三乙胺(89.0g，123.0ml，0.88mol)，将反应混合物逐渐加热至室温，搅拌3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用水(50ml)淬灭。将反应混合物进行浓缩；并向其中加入残留的饱和氯化铵水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(2x250ml)萃取。有机层经分离、用硫酸钠干燥、浓缩，得到粗品。该粗品经快速柱层析纯化，并用10％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(0.14g，45.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),4.88-4.90(m,1H),4.63(用D2O交换出的brs峰,1H),2.45-2.70(m,3H),1.65-1.69(m,1H),1.46(s,9H).
MS:m/z 207(M+1).
步骤7:(R)-(3-甲酰基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1g)
将二异丁基氢化铝(72ml、1M甲苯溶液，72.0mmol)在-40℃下加入到搅拌的(R)-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1f，10.0g，48.0mmol)的二氯甲烷溶液中(100mL)。移除冷却槽，将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物再冷却至0℃，并在0℃下用饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭。将反应混合物用含10％甲醇的二氯甲烷(100毫升)稀释，搅拌10分钟，通过硅藻土Celite床过滤。用10％甲醇的二氯甲烷(100毫升)洗涤该硅藻土床。将合并的滤液在减压下浓缩获得粗品；该粗品经快速柱层析纯化，并用25％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(0.050g,43.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),6.75(s,1H),4.89-4.92(m,1H),4.60(用D2O交换出的brs峰,1H),2.62-2.65(m,1H),2.40-2.51(m,2H),1.64-1.67(m,1H),1.49(s,9H).
步骤8:(R)-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1h)
将正丁基锂(15.5ml、1.6M正己烷溶液)在-78℃下以逐滴加入的方式加入到搅拌的三甲基硅烷化重氮甲烷(12.3ml 2M乙醚溶液，24.6mmol)的四氢呋喃溶液中(15ml)并搅拌30分钟。向上述反应混合物中加入(R)-(3-甲酰基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1g，4.0g,18.9mmol)的四氢呋喃溶液，并搅拌10分钟。移除冷却槽，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，有机层用水(20ml)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将该有机层在减压下浓缩获得粗品；该粗品经快速柱层析纯化，用15％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(2.8g,70.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(q,J＝2.1Hz,1H),4.91–4.72(m,1H),4.56(用D2O交换出的bs峰,1H,),3.07(s,1H),2.62–2.48(m,1H),2.48–2.32(m,2H),1.71–1.53(m,1H),1.40(s,9H).
MS:m/z 207(M+1).
步骤9:(R)-3-乙炔基环戊-2-烯胺盐酸盐(化合物1i)
将盐酸(2.2ml、4M二氧六环溶液,72.4mmol)在0℃下加入到搅拌的(R)-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1h，1.5g,7.24mmol)的二氯甲烷溶液中(10ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩至干。将残留物与甲苯共蒸发，得到标题化合物(0.95mg,95.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(用D2O交换出的bs峰,2H),6.05(s,1H),4.24-4.26(m,1H),3.40(s,1H),2.59-2.62(m,1H),2.41-2.42(m,1H),2.24-2.27(m,1H),1.79-1.82(m,1H).
步骤10:(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j)
在室温下的氮气氛围下，将碳酸氢钠(19.9g,237.0mmol)、碘化钾(19.6g,118.0mmol)和正丁醇(70ml)加入到(R)-3-乙炔基环戊-2-烯胺盐酸盐(化合物1i，6.8g,47.3mmol)和4-(双(2-氯乙基)氨基)苯甲腈(按照US6455528报道的方法制备，14.53g,61.6mmol)中。在氮气氛围的预热油浴下，将反应混合物于110℃下加热18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(50ml)稀释。将该反应混合物用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(40ml)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，获得粗品；该粗品经快速柱层析纯化，用15％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(10.5g,82.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.47(m,2H),6.91–6.84(m,2H),6.18(q,J＝2.2Hz,1H),4.00–3.88(m,1H),3.41–3.26(m,4H),3.08(s,1H),2.74–2.61(m,4H),2.62–2.42(m,2H),2.14–1.85(m,2H).
MS:m/z 278(M+1).
步骤11:(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1)
将双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.253g，0.361mmol)在25℃下加入到2-溴烟酸(0.947g，4.69mmol)的无水乙腈溶液(10ml，用氮气脱气)中。将反应混合物，在70℃下加热、搅拌10分钟，向加热的反应混合物中加入二异丙基乙胺(3.78ml,21.63mmol)，然后加入(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j，1.0g，3.61mmol)的乙腈溶液(5ml)，将反应混合物在同样的温度下加热3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥、经过滤、减压下浓缩，得到粗中间体；将粗中间体溶解在无水四氢呋喃中(10ml)。在25℃下向该粗中间体的溶液中加入氨水的甲醇溶液(50ml、7M在甲醇中溶液,361.0mmol)，并在90℃下加热2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，过滤；将滤液在减压下浓缩得到粗产品，将粗产品用快速硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含0-5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.110g，产率7.68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(用D2O交换出的brs峰,1H),8.90(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(s,1H),3.97–3.86(m,1H),3.43–3.35(m,4H),2.82–2.70(m,1H),2.68–2.55(m,4H),2.15–2.01(m,1H),1.98–1.80(m,1H),1.38–1.13(m,1H).
MS:m/z 398.3(M+1).
步骤12:(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1-盐酸盐)
将(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1，90mg,0.226mmol)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)溶液加热到65℃，并在同样的温度下、在5min内分小份地加入到盐酸的甲醇溶液(0.830ml，0.498mmol，3M溶液)。然后将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(10ml)稀释，过滤后收集产品。将得到的固体用乙酸乙酯(10ml)洗涤，并在40℃的减压下干燥3小时，获得标题化合物(0.095g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(用D2O交换出的brs峰,1H),11.49(用D2O交换出的brs峰,1H),9.00(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.73-4.53(m,2H),4.15(d,J＝12.4Hz,2H),3.59(t,J＝11.6Hz,2H),3.35(t,J＝11.6Hz,2H),3.12(dd,J＝20.0,9.6Hz,2H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H).
MS:m/z 398.2(M+1).
对上述实施例1所描述的方法进行适当改变反应物和反应条件，可以制得下列化合物。
(R)-7-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物21-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(用D2O交换出的brs峰,1H),11.16(用D2O交换出的brs峰,1H),9.03–8.95(m,1H),8.65–8.57(m,1H),7.66–7.57(m,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(s,1H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),6.85–6.79(m,1H),4.69(s,1H),3.92–3.84(m,2H),3.64–3.54(m,2H),3.27–3.08(m,4H),2.94–2.87(m,2H),2.46–2.35(m,2H).
MS:m/z 373.0(M+1).
(R)-7-(3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物3)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(用D2O交换出的brs峰,1H)8.95–8.87(m,1H),8.52–8.44(m,1H),7.52–7.44(m,1H),7.21–7.13(m,2H),7.06–6.91(m,3H),6.60(s,1H),3.99–3.83(m,1H),2.95–2.81(m,4H),2.80–2.56(m,6H),2.26(s,3H),2.14–2.05(m,1H),1.98–1.88(m,1H).
MS:m/z 386.8(M+1).
(R)-4-(2-氧代-4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物13-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(用D2O交换出的brs峰,1H),11.69(用D2O交换出的sbrs,1H),8.99(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.61(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.66–7.58(m,3H),6.87(s,1H),6.83(s,1H),4.73–4.61(m,2H),4.35–4.22(m,1H),4.12(s,2H),4.00–3.85(m,1H),3.65–3.48(m,1H),3.03–2.86(m,2H),2.47–2.36(m,2H).
MS:m/z 412.1(M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物22-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(用D2O交换出的brs峰,1H),11.52(用D2O交换出的brs峰,1H),9.04(s,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),7.07-7.03(m,3H),6.96(s,1H),6.88(s,1H),4.69(s,1H),3.84-3.75(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.30–3.11(m,4H),2.94-2.86(m,2H),2.44-2.38(m,2H).
MS:m/z 391.2(M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物24-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(用D2O交换出的brs峰,1H),11.43(用D2O交换出的brs峰,1H),9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(s,1H),6.84(s,1H),4.69-4.67(m,1H),3.90-3.87(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.26-3.12(m,4H),2.98-2.83(m,2H),2.44-2.36(m,2H).
MS:m/z 407.1(M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物25-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(用D2O交换出的brs峰,1H),11.62(用D2O交换出的brs峰,1H),9.06(d,J＝5.0Hz,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.91–6.81(m,3H),4.70(s,1H),3.70(s,3H),3.64–3.50(m,2H),3.33–3.14(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.93-2.87(m,2H),2.49-2.42(s,2H),2.37-2.31(m,2H).
MS:m/z 403.1(M+1).
(R)-7-(3-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物26-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(用D2O交换出的brs峰,1H),11.34(用D2O交换出的brs峰,1H),9.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.96–6.91(m,3H),6.84(s,1H),4.67-4.65(m,1H),3.81-3.79(m,2H),3.59-3.55(m,2H),3.28–3.08(m,4H),2.94-2.85(m,2H),2.44–2.31(m,2H),2.23(s,3H).
MS:m/z 387.1(M+1)。
(R)-7-(3-(4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物30-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(用D2O交换出的brs峰,1H),11.31((用D2O交换出的brs峰,1H),9.02(s,1H),8.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.74–7.56(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.92(m,2H),6.83–6.80(m,2H),4.86(s,1H),4.68(s,1H),3.79-3.76(m,2H),3.59-3.56(m,2H),3.28-3.11(m,5H),2.97-2.84(m,2H),2.83-2.71(m,3H),2.41-2.39(m,1H),2.09–1.92(m,2H).
MS:m/z 414.2(M+1).
(R)-7-(3-(4-(2,4-二氟代苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物39-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(用D2O交换出的brs峰,1H),11.45(用D2O交换出的brs峰,1H),9.01(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.93(s,1H),6.83(s,1H),4.72(s,1H),3.60-3.54(m,2H),3.48-3.45(m,3H),3.15–3.32(m,4H),2.99-2.85(m,2H),2.43-2.38(m,2H).
MS:m/z 409.1(M+1).
(R)-6-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐(化合物48-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(用D2O交换出的brs峰,1H),11.36(用D2O交换出的brs峰,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(s,1H),4.63(s,1H),3.92-3.80(m,2H),3.64–3.49(m,2H),3.26-3.09(m,4H),2.94-2.74(m,2H),2.41-2.32(m,2H).
MS:m/z 378.1(M+1).
实施例2:合成(R)-3-氟代-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物23)
步骤1:3-溴环戊-1-烯腈(化合物23a)
在氮气氛围下，将N-溴代丁二酰亚胺(96g，537mmol)加入到25℃下、搅拌的环戊-1-烯腈(50g，537mmol)的四氯化碳溶液中(400mL)。将得到的混合物回流2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至25℃，并用硅藻土(Celite)过滤。将滤液在减压下浓缩，获得粗产品，将粗产品用硅胶(100-200目)柱层析纯化，并1％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(60.0g,65％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.77-6.73(m,1H),5.12-5.09(m,1H)2.95-2.86(m,1H)2.67-2.42(m,3H).
步骤2:4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b)
将三乙胺(134ml,959mmol)在25℃下加入到搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(59.5g,320mmol)的二甲基甲酰胺溶液(400ml)中，并将所得反应混合物搅拌10分钟。向上述混合物中加入3-溴环戊-1-烯腈(化合物23a，55g,320mmol)，并将所得反应混合物搅拌3小时。用TLC监控反应进程。然后将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物用水(250ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x250ml)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉有机相中的溶剂，获得粗产品。将粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用40％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(35.0g,收率39.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66-6.64(m,1H)3.97-3.93(m,1H),3.45-2.42(m,4H),2.65-2.57(m,2H),2.50-2.40(m,4H),2.11-2.04(m,1H)1.97-1.89(m,1H)1.47(s,9H).
采用手性柱进行外消旋4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b-外消旋体)的手性拆分，获得：
(R)4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b’；12g)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66-6.64(m,1H)3.97-3.93(m,1H),3.45-2.42(m,4H),2.65-2.57(m,2H),2.50-2.40(m,4H),2.11-2.04(m,1H)1.97-1.89(m,1H)1.47(s,9H)；
和
(S)4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b”；11.5g)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66-6.64(m,1H)3.97-3.93(m,1H),3.45-2.42(m,4H),2.65-2.57(m,2H),2.50-2.40(m,4H),2.11-2.04(m,1H)1.97-1.89(m,1H)1.47(s,9H)。
步骤3:(R)-4-(3-甲酰基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23c)
在-78℃的氮气氛围下，将二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(43.3ml，1M甲苯溶液,43.3mmol)在30min内加入到搅拌的(R)-4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b’，10g，36.1mmol)的干燥二氯甲烷溶液(100ml)中。将反应混合物缓慢加热至室温，并搅拌16小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭，并对反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物用硅藻土床过滤，对残留物用乙酸乙酯(100ml)洗涤。对分离出的有机层用硫酸钠干燥，并经过滤。将滤液在减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用35-40％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(4.0g，39.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.84(s,1H),6.85(s,1H),3.99(dt,J＝6.4,3.2Hz,1H),3.46(t,J＝4.8Hz,4H),2.66–2.38(m,6H),2.19–2.06(m,1H),2.00–1.85(m,1H),1.47(s,9H).
步骤4:(R)-4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23d)
在-78℃的氮气氛围下，将正丁基锂(8.56ml，21.40mmol，1.6M在正己烷溶液中)加入到搅拌的三甲基硅烷化重氮甲烷(10.70ml，21.40mmol)的干燥四氢呋喃溶液(10ml)中。将形成的混合物搅拌30分钟。在同样的温度下，向该反应混合物中缓慢加入(R)-4-(3-甲酰基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23c，5.0g，17.83mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用水(10ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并经过滤。将滤液在减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用45-50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(2.5g，50.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.15(q,J＝2.2Hz,1H),3.95–3.85(m,1H),3.52(s,4H),3.06(s,1H),2.61–2.38(m,6H),2.05–1.82(m,2H),1.47(s,9H).
步骤5:(R)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪盐酸盐(化合物23e)
将盐酸(12.06ml，36.2mmol，4M在1,4-二氧六环溶液中)于0-5℃下以逐滴的方式加入到(R)-4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23d，2g，7.24mmol)的干燥二氯甲烷溶液(250ml)中。将所得反应混合物在室温下搅拌1-2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙醚(10ml)洗涤，并在减压下干燥得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.19(用D2O交换出的brs峰,1H),9.73(用D2O交换出的brs峰,1H),6.23(q,J＝2.1Hz,1H),4.58–4.49(m,1H),3.79–3.20(m,9H),2.72–2.60(m,1H),2.51–2.39(m,1H),2.35–2.11(m,2H).
步骤6:(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯腈(化合物23f)
在室温下，向(R)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪盐酸盐(化合物23e，2.5g，14.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入3,4-二氟苯腈(1.960g，14.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液和碳酸钾(5.88g,42.6mmol)。将反应混合物在氮气氛下在120-125℃下加热18-20小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至室温，并用水淬灭(50ml)。用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，经过滤、减压下浓缩，得到粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用20-30％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.2g，30.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.66(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.117-7.08(m,1H),6.18(d,J＝2.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.86-3.78(m,1H),3.20-3.11(m,4H),2.64-2.52(m,4H),2.46-2.29(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.86-1.75(m,1H).
MS:m/z 296(M+1).
步骤7:(R)-3-氟代-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物23)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.253g，0.361mmol)在25℃下加入到2-溴烟酸(0.947g，4.69mmol)的无水乙腈溶液(10ml，用氮气脱气)中。将反应混合物在70℃下加热、搅拌10分钟，向加热的反应混合物中加入二异丙基乙胺(3.78ml,21.63mmol)，然后加入(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯腈(化合物23f，1.0g，3.61mmol)的乙腈溶液(5ml)，将反应混合物在同样的温度下加热3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥、经过滤、减压下浓缩，得到粗中间体；将粗中间体溶解在无水四氢呋喃中(10ml)。在25℃下向该粗中间体的溶液中加入氨水的甲醇溶液(50ml，361.0mmol)，并在90℃下加热2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，过滤；将滤液在减压下浓缩得到粗产品，将粗产品用快速硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含0-5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.110g，产率7.68％)。
MS:m/z 415(M+1).
步骤8:(R)-3-氟代-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物23-盐酸盐)
将(R)-3-氟代-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物23，90mg,0.226mmol)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)溶液在65℃下加热，并在同样的温度下于5分钟内分小份地向其中加入盐酸的甲醇溶液(0.830ml，0.498mmol，3M溶液)。然后将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷至室温，用乙醚(10ml)稀释，过滤收集产物。将所得固体用乙醚(10ml)洗涤，并于40℃下减压干燥3小时，得到标题化合物(0.095g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(用D2O交换出的brs峰,2H),9.04(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.84–8.60(m,1H),7.80(dd,J＝13.1,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.27(t,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.70(s,1H),3.76-3.73(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.31-.16(m,2H),2.98-2.81(m,2H),2.44-2.38(m,2H).
MS:m/z 415.9(M+1).
采用上述实施例2所描述的工艺，并对反应物(如果需要立体异构体(化合物23b”)的话)和反应条件进行适当的改变，制备得到下列化合物。
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(用D2O交换出的brs峰,1H),11.49(用D2O交换出的brs峰,1H),9.00(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.73-4.53(m,1H),4.15(d,J＝12.4Hz,2H),3.59(t,J＝11.6Hz,2H),3.35(t,J＝11.6Hz,2H),3.12(dd,J＝20.0,9.6Hz,2H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H).
MS:m/z 398.3(M+1).
(S)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物4-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(用D2O交换出的brs峰,1H),11.49(用D2O交换出的brs峰1H),9.00(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.73-4.53(m,2H),4.15(d,J＝12.4Hz,2H),3.59(t,J＝11.6Hz,2H),3.35(t,J＝11.6Hz,2H),3.12(dd,J＝20.0,9.6Hz,2H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H).
MS:m/z 398.1(M+1).
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯盐酸盐(化合物20-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(用D2O交换出的brs峰,1H),11.28(用D2O交换出的brs峰,1H),8.99(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.61–8.59(m,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),4.69(s,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.12(d,J＝13.0Hz,2H),3.60(t,J＝10.5Hz,2H),3.41-3.13(m,4H),2.91(d,J＝7.0Hz,2H),2.40(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
MS:m/z 445.1(M+1).
(R)-7-(3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物29-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(用D2O交换出的brs峰,1H),11.52(用D2O交换出的brs峰,1H),9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,2H),6.91(s,1H),6.83(s,1H),4.69(s,1H),4.51(s,1H),4.19-4.16(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.20-3.11(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.57-2.55(m,2H),2.45–2.32(m,2H).
MS:m/z 427.3(M+1).
(R)-7-(3-(4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物31-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(用D2O交换出的brs峰,1H),11.12(用D2O交换出的brs峰,1H),9.02–8.95(m,1H),8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.25(d,J＝9Hz,1H),7.19(s,1H),6.88(s,1H),6.80(s,1H),5.31(s,2H),4.70(s,1H),3.62(t,J＝12Hz,2H),3.34(t,J＝12Hz,2H),3.24-3.16(m,2H),2.95-2.88(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.46–2.37(m,2H).
MS:m/z 429.1(M+1).
(R)-7-(3-(4-(1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物32-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(用D2O交换出的brs峰,1H),10.40(用D2O交换出的brs峰,1H),8.96(s,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.63–7.51(m,2H),7.11-7.17(m,1H),6.87(s,1H),6.80(s,1H),4.71(s,1H),4.30(s,2H),4.07(d,J＝12.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.11-3.19(m,4H),2.93(s,2H),2.41-2.44(m,2H).
MS:m/z 428.1(M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物33-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(用D2O交换出的brs峰,1H),11.30(用D2O交换出的brs峰,1H),8.99(d,J＝4.5Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.54(m,3H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),4.9-4.61(m,1H),4.11-4.07(m,2H),3.68–3.54(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.22–3.12(m,2H),2.92–2.82(m,2H),1.54-1.52(m,2H).
MS:m/z 441.3(M+1).
(R)-6-(4-(3-(4-氧代4,5-二氢噻吩[3,2-c]吡啶6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物50-盐酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(用D2O交换出的brs峰,1H),11.35(用D2O交换出的brs峰,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(s,1H),4.68-4.61(m,3H),3.61-3.45(m,4H),3.17-3.00(m,2H),2.89-2.7(m,2H),2.39-2.37(m,2H).
MS:m/z 404.3(M+1).
实施例3:合成(R)-N-甲基-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物18)
步骤1:(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸(化合物18a)
向搅拌的(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物20，1.6g，3.60mmol)的乙醇(20mL)、四氢呋喃(3mL)溶液中，加入NaOH(0.576g，14.40mmol)的水溶液(5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并在70℃下加热16小时。用TLC监控反应进程。将反应体系冷至室温，在真空下蒸干溶剂。向反应体系中加入水(10mL)，然后加入10％HCl(直至酸性pH)。对所得固体进行过滤。对所得残留物用水洗涤，并与甲苯共沸，获得1g(66％)的白色固体-标题化合物。
MS:m/z 417(M+1).
步骤2:(R)-N-甲基-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物18)
向冷却的(10℃)、搅拌的(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸(化合物18a，0.5g，1.20mmol)的二甲基亚砜溶液中(15ml)，加入HATU(1.14g，3.00mmol)、DIPEA(0.839ml，4.80mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌0.5小时。将反应混合物冷至0℃，并加入甲胺(2.4毫升，4.80mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌16小时。用TLC监控反应进程。加入冰水(20ml)，对反应物料进行过滤。对所得残留物用水洗涤；在真空下干燥，获得300mg(58％)的黄色固体-标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(用D2O交换出的brs峰,1H),8.91(dd,J＝4.5,2.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.19-8.11(m,1H),7.75-7.69(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.0-6.92(m,2H),6.60(s,1H),3.98-3.88(m,1H),3.27(d,J＝5.2Hz,3H),2.92-2.86(m,1H),2.83–2.57(m,7H),2.55(s,2H),2.15-2.04(m,1H),1.98-1.85(m,1H).
MS:m/z 430.1(M+1).
步骤3：(R)-N-甲基-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物18-盐酸盐)
将4M HCl(1.397ml，5.59mmol)的二氧六环溶液在室温下滴加到搅拌的(R)-N-甲基-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物18，0.300g，0.698mmol)的甲醇(5ml)和DCM(5ml)溶液中。将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚(10mL)。对所得固体经过滤，并在真空下干燥，得到280mg(80％)的白色固体-标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(用D2O交换出的brs峰,1H),10.99(用D2O交换出的brs峰,1H),8.98(d,J＝4.5Hz,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),4.69(s,1H),4.54(s,2H),4.06(d,J＝9.6Hz,2H),3.58(d,J＝11.0Hz,2H),3.19(s,2H),2.91(s,2H),2.76(d,J＝4.0Hz,3H),2.42-2.38(m,2H).
MS:m/z 430.1(M+1).
按照上述实施例3所描述的工艺，并对反应物和反应条件进行适当改变，制得下列化合物。
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物19-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(用D2O交换出的brs峰,1H),11.34(用D2O交换出的brs峰,1H),8.99(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(s,1H),6.82(m,3H),4.69(s,1H),4.05(d,J＝12.3Hz,2H),3.58(t,J＝10.6Hz,2H),3.29-3.13(m,4H),2.92-2.88(m,2H),2.41(d,J＝8.0Hz,2H).
MS:m/z 416.3(M+1).
(R)-N-甲基-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物49-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(用D2O交换出的brs峰,1H),8.29(用D2O交换出的brs峰,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),4.63(s,1H),4.03(d,J＝12.0Hz,2H),3.57(t,J＝13Hz,2H),3.22-3.32(m,2H),3.20-3.08(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.76(s,3H),2.40-2.35(m,2H).
MS:m/z 435.2(M+1).
实施例4：合成(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36)
步骤1:(R)3-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)异烟酸甲酯(化合物36a)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.633g，0.901mmol)在25℃下加入到3-溴异烟酸甲酯(methyl-3-bromoisonicotinate，2.337g,10.82mmol)的无水乙腈溶液(100ml，用氮气脱气)中。将反应混合物在80℃下加热、搅拌10分钟，向加热的反应混合物中加入二异丙基乙胺(9.45ml,54.10mmol)，然后加入(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j，按照实施例1步骤10给出的工艺制备，2.5g，9.01mmol)的乙腈溶液(25ml)。将反应混合物在同样的温度下加热18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥、经过滤、减压下浓缩，得到粗中间体；将该粗中间体用快速硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含70-100％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.5g，产率40.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89–8.81(m,1H),8.70–8.60(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(s,1H),3.99(s,3H),3.54–3.38(m,4H),2.85–2.63(m,6H),2.24–2.02(m,3H).
MS:m/z 413(M+1).
步骤2:(R)-3-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)异烟酸(化合物36b)
将氢氧化钠(0.582g，14.55mmol)的水溶液(10ml)在25-30℃下加入到搅拌的(R)3-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)异烟酸甲酯(化合物36a，1.5g，3.64mmol)的甲醇溶液(100ml)中。将反应混合物在同样的温度下搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下完全蒸馏直至干燥。将得到的粘性固体溶解在水中(50ml)，观察到澄清溶液，然后用乙酸乙酯(25ml)洗涤以除去杂质。分离出水相层，在0-5℃冷却，然后在0-5℃采用盐酸水溶液(1:1)将pH调至3，析出固体化合物。将得到的固体化合物在相同温度下搅拌10-15分钟，通过布氏漏斗过滤，用冰水(10ml)洗涤，干燥至干，得到标题化合物(1.2mg，产率83.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(s,1H),4.14(s,1H),3.57–3.42(m,6H),2.92–2.73(m,4H),2.66–2.57(m,1H),2.18–1.95(m,2H).
MS:m/z 399(M+1).
步骤3:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36c)
在0-5℃下，将三氟甲烷磺酸(0.621g，4.14mmol)加入到(R)-3-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)异烟酸(化合物36b，1.1g，2.76mmol)的无水二氯甲烷：四氢呋喃(100ml，体积比为1:1)溶液中。将反应混合物搅拌48小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在0-5℃下冷却，然后用乙醚(25ml)稀释，析出固体化合物。将反应混合物在同样的温度下搅拌30min，用布氏漏斗过滤，用乙醚(10ml)洗涤，充分干燥，得到标题化合物(490mg，产率44.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.10(s,1H),8.83(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.61(s,1H),4.72(s,1H),4.24–4.07(m,2H),3.75–3.50(m,2H),3.35–3.20(m,1H),3.18–2.99(m,3H),2.96–2.68(m,3H),2.46-2.28(m,2H).
MS:m/z 399(M+1).
步骤4:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36)
在25℃下将氨水的甲醇溶液(10.76ml，75mmol)加入到(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36c，300mg，0.753mmol)的无水四氢呋喃溶液(5ml)中。将钢弹反应器中的反应混合物在80-85℃下搅拌12小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至室温，然后减压下浓缩，得到粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，并用2-5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.050g，产率16.71％)。dH NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(用D2O交换出的brs峰,1H),9.08(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(s,1H),3.97–3.86(m,1H),3.43–3.35(m,4H),2.82–2.70(m,1H),2.68–2.55(m,4H),2.15–2.01(m,1H),1.98–1.80(m,1H),1.90–1.75(m,1H).
MS:m/z 398.3(M+1).
步骤5:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物36-盐酸盐)
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36，40mg,0.101mmol)的二氯甲烷(2ml)和甲醇(2ml)溶液在65℃下加热，然后在同样的温度下在5分钟内将其分小份地加入到盐酸的甲醇溶液(0.587ml，0.352mmol，3M溶液)中。之后将所得反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷至室温，用乙醚(10ml)稀释，过滤收集产物。将固体化合物用乙醚(10ml)洗涤，并在40℃下减压干燥3小时，得到标题化合物(0.035g，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(用D2O交换出的峰brs,s,1H),11.46(用D2O交换出的峰brs,s,1H),9.19(s,1H),8.70(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(s,1H),6.83(s,1H),4.67(s,1H),4.14(d,J＝13.4Hz,2H),3.64–3.52(m,2H),3.34(t,J＝13.1Hz,2H),3.23–3.07(m,2H),2.95–2.80(m,2H),2.45–2.35(m,2H).
MS:m/z 398.3(M+1).
采用实施例4所描述的工艺，对反应物和反应条件进行适当的改变，制备下列化合物。如果需要的话，“化合物23b”用作起始原料，实施例2的步骤3和步骤6中所描述的工艺是用来制备所需中间体。
(R)-4-(4-(3-(3-氟代-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物2-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(用D2O交换出的brs峰，1H),11.32(用D2O交换出的brs峰，1H),9.01(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝13.2Hz,2H),4.67(d,J＝6.9Hz,1H),4.15(d,J＝13.3Hz,2H),3.55-3.60(m,2H),3.40–3.25(m,2H),3.25–3.05(m,2H),2.97–2.83(m,2H),2.38(s,2H).
MS:m/z 416.1(M+1).
(S)-4-(4-(3-(3-氟代-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物5-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(用D2O交换出的brs峰,1H),11.30(用D2O交换出的brs峰,1H),9.00(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝13.2Hz,2H),4.67(d,J＝6.9Hz,1H),4.15(d,J＝13.3Hz,2H),3.55-3.60(m,2H),3.40–3.25(m,2H),3.25–3.05(m,2H),2.96–2.83(m,2H),2.39(s,2H).
MS:m/z 416(M+1).
(R)-4-(4-(3-(8-氧代-7,8-二氢-1,7-萘啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物37-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.83(用D2O交换出的brs峰,1H),11.60(用D2O交换出的brs峰,1H),8.87–8.84(m,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.14-7.11(m,2H),6.83-6.85(m,2H),4.62(s,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,2H),3.59–3.52(m,2H),3.35–3.25(m,2H),3.20–3.07(m,2H),2.88–2.78(m,2H),2.41–2.34(m,2H).
MS:m/z 398.3(M+1).
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-3-基))环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物38-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(用D2O交换出的brs峰,1H),11.78(用D2O交换出的brs峰,1H),9.41(s,1H),8.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(s,1H),6.95(s,1H),4.69(s,1H),4.22–4.08(m,2H),3.66–3.51(m,2H),3.34-3.32(m,2H),3.24–3.06(m,2H),2.99–2.80(m,2H),2.44–2.37(m,2H).
MS:m/z 398.4(M+1).
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物40-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(用D2O交换出的brs峰,1H),11.55(用D2O交换出的brs峰,1H),9.43(s,1H),9.37(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(s,1H),6.72(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.59–3.53(m,2H),3.37-3.28(m,2H),3.26–3.07(m,2H),2.96–2.84(m,2H),2.45–2.35(m,2H).
MS:m/z 399.1(M+1).
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物41-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(用D2O交换出的brs峰,1H),11.59(用D2O交换出的brs峰,1H),8.98(s,1H),8.83(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.78(s,1H),4.68(s,1H),4.14(d,J＝13.5Hz,2H),3.65-3.53(m,2H),3.34(d,J＝13.5Hz,2H),3.19–3.06(m,2H),2.91(s,2H),2.44-2.34(m,2H).
MS:m/z 399.1(M+1).
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物42-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(用D2O交换出的brs峰,1H),11.08(用D2O交换出的brs峰,1H),7.75–7.64(m,3H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.21–7.07(m,3H),6.75(s,1H),4.64(s,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,2H),3.59–3.52(m,2H),3.35–3.25(m,2H),3.19–3.07(m,2H),2.90–2.78(m,2H),2.42–2.31(m,2H).
MS:m/z 403.1(M+1).
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物43-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.81(用D2O交换出的brs峰,1H),10.98(用D2O交换出的brs峰,1H),9.60(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.19–7.11(m,3H),6.79(s,1H),4.62(s,1H),4.67(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.61–3.57(m,2H),3.37–3.27(m,4H),2.92–2.88(m,2H),2.41–2.37(m,2H).
MS:m/z 404.1(M+1).
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物44-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(用D2O交换出的brs峰,1H),10.96(用D2O交换出的brs峰,1H),9.21(s,1H),7.74–7.65(m,2H),7.20(s,1H),7.19–7.12(m,2H),6.79(s,1H),4.71–4.62(m,1H),4.22–4.11(m,2H),3.62–3.53(m,2H),3.34–3.23(m,2H),3.21–3.07(m,2H),2.90–2.79(m,2H),2.44–2.29(m,2H).
MS:m/z 404.2(M+1).
(S)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物45-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.39(用D2O交换出的brs峰,1H),11.07(用D2O交换出的brs峰,1H),7.75–7.64(m,3H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.21–7.07(m,3H),6.75(s,1H),4.64(s,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,2H),3.59–3.52(m,2H),3.35–3.25(m,2H),3.19–3.07(m,2H),2.91–2.77(m,2H),2.44–2.30(m,2H).
MS:m/z 425.0(M+23).
(S)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物46-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(用D2O交换出的brs峰,1H),10.99(用D2O交换出的brs峰,1H),9.60(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.19–7.11(m,3H),6.79(s,1H),4.63(s,1H),4.67(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.61–3.57(m,2H),3.37–3.27(m,4H),2.92–2.89(m,2H),2.41–2.38(m,2H).
MS:m/z 404.2(M+1).
(R)-4-(4-(3-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物53-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(用D2O交换出的brs峰,1H),10.99(用D2O交换出的brs峰,1H),8.04(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),4.65(s,1H),4.18-4.11(m,2H),3.99(s,3H),3.77–3.48(m,4H),3.38-3.26(m,2H),3.22-3.07(m,2H),2.96–2.80(m,2H).
MS:m/z 423.1(M+23).
实施例5:合成(R)-7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物22)
步骤1:3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯腈(化合物22a)
在0℃下将碳酸钾(80g，581mmol)加入到搅拌的1-(4-氟苯基)哌嗪(50.3g,279mmol)的乙腈溶液(700ml)中，并在室温下搅拌30分钟，接着在0℃下加入3-溴环戊-1-烯腈(化合物14a，40g，233mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用水(3公升(lit))稀释，并用乙酸乙酯(4x700ml)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，获得粗化合物，将该粗化合物用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用20-50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(50g，产率79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08–7.01(m,2H),6.99(q,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),3.97–3.86(m,1H),3.05(t,J＝4.9Hz,4H),2.71–2.51(m,6H),2.10–1.98(m,1H),1.94–1.79(m,1H).
MS:m/z 272.4(M+1).
步骤2:3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯甲醛(化合物22b)
将异丁基氢化铝(221.0ml，221.0mmol，1M甲苯溶液)在-78℃下在30min内加入到搅拌的3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯腈(化合物22a，50g，184mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中。将反应混合物加热至25-30℃，搅拌18-20小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，并用氯化铵饱和水溶液(100ml)淬灭。将反应混合物用硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(100ml)洗涤该硅藻土床。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用45-50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(12g，产率23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),6.98(t,J＝8.7Hz,2H),6.94–6.86(m,3H),4.10–3.99(m,1H),3.17(t,J＝4.9Hz,4H),3.03–2.87(m,1H),2.83–2.66(m,4H),2.56–2.44(m,1H),2.26–2.14(m,1H),2.07–1.97(m,1H).
MS:m/z 274.4(M+1).
步骤3：1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(化合物22c)
在-78℃下，将正丁基锂(41.0ml，65.6mmol)加入到搅拌的三甲基硅烷化重氮甲烷(32.8ml，65.6mmol，2M正己烷溶液中)的无水四氢呋喃溶液(10ml)中。将形成的混合物在同样的温度下搅拌30分钟。在同样的温度下，向该反应混合物中加入3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯甲醛(化合物22b，12g，43.7mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)，并将反应混合物加热至室温，并搅拌18-20小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用水(2x100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用45-50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(6.0g，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.95(m,2H),6.89(dd,J＝9.2,4.6Hz,2H),6.21(q,J＝2.2Hz,1H),3.97(s,1H),3.17(s,4H),3.08(s,1H),2.74(s,4H),2.64–2.43(m,2H),2.16–1.91(m,2H).
MS:m/z 271(M+1).
采用手性柱进行外消旋1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(化合物22c-外消旋体,30g)的手性拆分，获得：
(R)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(化合物22c’；12g)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.95(m,2H),6.89(dd,J＝9.2,4.6Hz,2H),6.21(q,J＝2.2Hz,1H),3.97(s,1H),3.17(s,4H),3.08(s,1H),2.74(s,4H),2.64–2.43(m,2H),2.16–1.91(m,2H).
MS:m/z 271(M+1)；
和
(S)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(化合物22c”；11.5g)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.95(m,2H),6.89(dd,J＝9.2,4.6Hz,2H),6.21(q,J＝2.2Hz,1H),3.97(s,1H),3.17(s,4H),3.08(s,1H),2.74(s,4H),2.64–2.43(m,2H),2.16–1.91(m,2H)。
MS:m/z 271(M+1)。
步骤4:(R)-7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物22-盐酸盐)
可以按实施例1中用来合成(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1-盐酸盐)的方法，从(R)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(化合物22c’)开始进行(R)-7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物22-盐酸盐)的合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(用D2O交换出的brs峰,1H),11.52(用D2O交换出的brs峰,1H),9.04(s,1.6Hz,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.96(s,1H),6.88(s,1H),4.69(s,1H),3.84-3.75(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.30–3.11(m,4H),2.94-2.86(m,2H),2.44-2.38(m,2H).
MS:m/z 391.2(M+1).
采用上述实施例5描述的工艺，并对反应物和反应条件进行适当改变，制得下列化合物。
(R)-6-(3-(4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐(化合物47-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(用D2O交换出的brs峰,1H),11.15(用D2O交换出的brs峰,1H),7.69(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),7.05-7.03(m,2H),4.63(s,1H),3.78(d,J＝10.8Hz,2H),3.56(t,J＝11.9Hz,2H),3.25–3.06(m,4H),2.92–2.75(m,2H),2.37(d,J＝7.4Hz,2H).
MS:m/z 396(M+1).
实施例6:合成(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6)
步骤1:合成1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯醇(化合物6a)
在-78℃的氮气氛围下，将正丁基锂(1.6M在正己烷中，712ml，1.139mol)在30min内加入到搅拌的三甲基乙炔基硅(160ml，1.139mol)的四氢呋喃(680ml)溶液中，将形成的混合物在相同温度下搅拌60min。在相同温度下、在30分钟的时间内加入2-环戊烯酮(85g，1035mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物加热至-40℃，缓慢加入20％氯化铵溶液(635ml)。分离出有机层，用甲基叔丁基醚(MTBE)(500毫升)萃取水相层。将合并的有机层用水(3x500ml)洗涤，接着用盐水(500ml)洗涤。分离出有机层，经硫酸钠干燥、减压下浓缩，得到油状化合物，将该油状化合物用高真空蒸馏法纯化(油浴温度115-130℃)，得到101mg的液态标题化合物(54.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.01(dt,J＝5.0,2.2Hz,1H),5.82(dt,J＝4.9,2.1Hz,1H),2.62–2.50(m,1H),2.50–2.37(m,2H),2.24–2.12(m,2H),0.18(s,9H).
步骤2:合成3-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯醇(化合物6b)
向搅拌的1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯醇(化合物6a，100g，555mmol)的MTBE(800ml)溶液中，在10℃下加入3％H2SO4(800ml)，将形成的双相反应混合物在常温下搅拌16小时。用TLC监控反应进程。分离出有机层，对水相层用MTBE(400ml)萃取。将合并的有机层用水(3x400ml；pH～7)和盐水(400ml)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩，得到100.00mg液态的标题化合物(99.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.11(q,J＝2.1Hz,1H),4.94–4.85(m,1H),2.71–2.55(m,1H),2.47–2.25(m,2H),1.84–1.69(m,2H),0.21(s,9H).
步骤3:合成(R)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯-1-基醋酸酯(化合物6c)
向搅拌的3-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯醇(化合物6b，50g，277mmol)的MTBE(650ml)溶液中，加入醋酸乙烯酯(51ml)和脂肪酶PS“Amano”SD(10g，20％w/w)。将上述悬浮液在45℃(内部温度)下搅拌18小时。用TLC监控反应，显示有25-30％的转化率。加入醋酸乙烯酯(15ml，166.2mmol)，并在相同的温度下搅拌6小时。加入醋酸乙烯酯(15ml，166.2mmol)和3.0mg的脂肪酶PS“Amano”SD(6％w/w)，并在相同的温度下搅拌18小时，用TLC监控反应，TLC显示有接近50％的转化率。对悬浮液采用硅藻土床过滤，并用MTBE(300mL)洗涤。用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化粗产品，用5-6％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(23.00mg，37.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(q,J＝2.2Hz,1H),5.76–5.67(m,1H),2.74–2.60(m,1H),2.52–2.27(m,2H),2.04(s,3H),1.95–1.82(m,1H),0.22(s,9H).
步骤4:(R)-4-(3-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6d)
向0-5℃下搅拌的脱氧的(R)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯-1-基醋酸酯(化合物6c，23g，103mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(19.27g，103mmol)的1,4-二氧六环：水(370ml:95ml)溶液中，加入四(三苯基膦)钯(0)((0.896g，0.776mmol)。将反应混合物在0-5℃下搅拌18小时。用TLC监控反应进程。对反应物料进行过滤以除去非均质物料。滤液用正己烷(120ml)稀释并用水(120ml)淬灭。分离出有机层，将水相层再用正己烷(120ml)萃取。将合并的有机层用水(120ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压蒸发，得到粗产品。将得到粗产品进一步溶解在正庚烷中(230ml)，加入活性碳(4mg)，在25-30℃下额外搅拌1小时。用硅藻土床过滤，将滤液在减压下蒸发至干，得到标题化合物(35.00mg，97.00％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.11(q,J＝2.2Hz,1H),4.06–3.88(m,1H),3.60–3.42(m,4H),2.71–2.50(m,4H),2.18–1.86(m,2H),1.47(s,9H),1.37–1.19(m,2H),0.22(s,9H).
MS:m/z-349.11(M+1).
步骤5:(R)-4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23d)
在25-30℃下、15min内将TBAF(7.53ml,7.53mmol)缓慢加入到脱氧的(R)-4-(3-((三甲基硅烷基)乙炔基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物6d，5g，100mmol)的四氢呋喃溶液(350ml)中。将反应混合物在同样的温度下搅拌15-20min。向反应混合物中加入水(200ml)，用正己烷(200ml)萃取产品。分离出有机层，将水相层进一步用正己烷(200ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)洗涤，接着用盐水(100ml)洗涤。将分离后的有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗产品(crude product)。将得到的粗产品进一步溶解在正庚烷中(350ml)，用活性碳(4g)处理30min。用硅藻土床过滤，将滤液在减压下蒸发至干，得到粗品(crude)(23.00mg，81％ee)。
通过结晶增强对映体过量(ee)的方法
将上述粗品(crude)在60-70℃下溶解在正庚烷中(70ml)，然后在30min内缓慢冷至0℃。将所得溶液在0℃下搅拌3小时以观察主要对映体的选择性结晶。分离出固体，并经过滤、用冷的(-30至-40℃)正庚烷(20ml)洗涤。将过滤后的固体在常压下干燥，得到目标化合物(13.50mg，48.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(q,J＝2.2Hz,1H),3.94–3.85(m,1H),3.50–3.42(m,4H),3.06(s,1H),2.59–2.39(m,6H),2.10–1.96(m,1H),1.95–1.81(m,1H),1.47(s,9H).
MS:m/z-277.58(M+1).
步骤6:(R)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪二盐酸盐(化合物23e)
在0-5℃下，将盐酸的1,4-二氧六环(516ml，2062mmol，4M 1,4-二氧六环溶液中)加入到(R)-4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23d，57g，206mmol)的二氯甲烷溶液(300ml)中。将反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下蒸发，得到固体产物，将该固体产物与乙醚(150ml)共蒸发，接着与甲苯(150ml)共蒸发，得到白色固体—标题化合物(51.0mg，99.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(用D2O交换出的brs峰,1H),9.70(用D2O交换出的brs峰,1H),6.23(s,1H),4.57–4.50(m,1H),4.47(s,1H),3.51–3.21(m,7H),2.73–2.59(m,1H),2.50–2.40(m,2H),2.36–2.11(m,2H).
步骤7:(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j)
在25-30℃下，向(R)-1-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪二盐酸盐(化合物23e，47g，189mmol)的二甲基亚砜(200ml)溶液中，加入碳酸钾(117g,849mmol)))，接着加入4-氟苯甲腈(4-fluoro benzonitrile，29.7g，245mmol)。将反应混合物在120℃下加热、搅拌18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物倒入水中(1000毫升)，并用乙酸乙酯(2x400ml)萃取，将合并的有机层用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到油状粗产品，将该油状粗产品用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用35-40％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(41.0mg，产率78.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.18(d,J＝2.2Hz,1H),3.98–3.89(m,1H),3.40–3.27(m,4H),3.08(s,1H),2.73–2.61(m,4H),2.59–2.46(m,2H),2.14–2.00(m,1H),1.99–1.85(m,1H).
MS:m/z 277.98(M+1).
步骤8:(R)-2-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)-6-甲基烟酸甲酯(化合物6e)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.063g，1.514mmol)加入到搅拌的2-溴-6-甲基烟酸甲酯(US2010144760，2.79g，12.11mmol)的乙腈溶液中(50ml，分别用氮气吹扫脱气)。将反应混合物加热至70℃，向其中缓慢加入二异丙基乙胺(7.83g，60.6mmol)，然后在同样的温度下缓慢加入(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j，2.8g，10.10mmol)的乙腈溶液(20ml)。将反应混合物在80-85℃下加热、搅拌14小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在真空下蒸馏至干燥，得到粗品，将该粗品用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含60-80％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(0.9mg，产率20.90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.90–6.87(m,2H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),4.08–4.03(m,1H),3.96(s,3H),3.40–3.35(m,4H),2.75–2.67(m,6H),2.64(s,3H),2.13–2.09(m,1H),2.03–1.95(m,1H).
MS:m/z 427.24(M+1).
步骤9:(R)-2-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)-6-甲基烟酸(化合物6f)
在室温下将溶于水(3ml)的氢氧化钠(0.253g，6.33mmol)加入到搅拌的(R)-2-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)-6-甲基烟酸甲酯(化合物6e，0.9g，2.110mmol)的甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中，并将反应体系在同样温度下搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在真空下蒸馏至干燥，得到粗品。向该粗品中加入水(5ml)，并采用10％盐酸水溶液调pH至5。将沉淀出的固体经过过滤、干燥得到标题化合物(0.87mg，100％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(用D2O交换出的brs峰,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.46(s,1H),4.63–4.58(m,1H),3.59–3.34(m,4H),3.23–3.15(m,1H),3.13–3.02(m,1H),2.84–2.61(m,4H),2.56(s,3H),2.40–2.33(m,2H).
MS:m/z 413.13(M+1).
步骤10:(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6g)
在室温下将三氟甲磺酸(1.266g，8.44mmol)加入到搅拌的(R)-2-((3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)乙炔基)-6-甲基烟酸(化合物6f，0.87g，2.109mmol)的四氢呋喃(10ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中，将反应体系在同样温度下搅拌48小时。用TLC监控反应进程。向反应混合物中缓慢加入乙醚(20ml)，将沉淀出的固体经过过滤、减压下干燥得到标题化合物(0.8mg，92％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.69(s,1H),4.70–4.66(m,1H),4.14–4.06(m,2H),3.66–3.58(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.43–3.32(m,2H),3.31–3.20(m,1H),3.15–3.07(m,1H),2.98–2.89(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.65(s,3H),2.44–2.37(m,2H)。
MS:m/z 413.0(M+1).
步骤11:(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6)
在25℃下将氨水的甲醇溶液(13.65ml，97mmol，7M甲醇溶液中)加入到(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6g，0.8g，1.939mmol)的无水四氢呋喃溶液(5ml)中。将钢弹反应器中的反应混合物在80-85℃下搅拌4小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至室温，将沉淀出来的固体经过滤、干燥得到标题化合物(0.65m g，81％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(用D2O交换出的brs峰,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(s,1H),6.54(s,1H),3.93–3.88(m,1H),3.21-3.34(m,4H),2.76–2.56(m,9H),2.11–2.06(m,1H),1.92–1.87(m,1H).
MS:m/z 412.2(M+1).
步骤12:(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物6-盐酸盐)
在55-60℃下将盐酸(0.027g，0.729mmol，3M 1,4-二氧六环溶液)加入到(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6，0.05g，0.122mmol)的二氯甲烷(5ml)和乙醇(5ml)悬浮液中。将反应混合物在同样的温度下搅拌30min。然后将反应混合物冷至室温，用乙醚(10ml)稀释，过滤收集产品。将所得固体化合物用乙醚(5ml)洗涤，经减压干燥得到标题化合物(0.049g，90％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(用D2O交换出的brs峰,1H),11.59(用D2O交换出的brs峰,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(s,1H),6.88(s,1H),4.69(s,1H),4.17-4.13(m,2H),3.64–3.54(m,2H),3.42–3.30(m,2H),3.23–3.07(m,2H),2.95–2.79(m,2H),2.74(s,3H),2.46–2.36(m,2H).
MS:m/z 412.2(M+1).
采用上述实施例6所描述的工艺，对反应物和反应条件进行适当改变，可制得下列化合物。
(R)-7-(3-(4-(4-(甲胺基)苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物27-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(用D2O交换出的brs峰,1H),10.94(用D2O交换出的brs峰,1H),8.98(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.1,4.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(s,1H),6.80(s,1H),4.72-4.70(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.20.3.13(m,4H),2.92-2.88(m,5H),1.32–1.22(m,2H).
MS:m/z 401.5(M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物28-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(用D2O交换出的brs峰,1H),11.31(用D2O交换出的brs峰,1H),8.98(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.59(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),z 7.60(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),4.69(s,1H),4.16-4.13(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.40-3.27(m,2H),3.27-3.08(m,2H),2.94-2.89(m,2H),2.49(s,3H),2.46–2.29(m,2H).
MS:m/z 415.2(M+1).
(R)-6-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐(化合物51-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(用D2O交换出的brs峰,1H),11.38(用D2O交换出的brs峰,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.33(d,J＝3.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.64(s,1H),4.17-4.13(m,2H),3.77–3.51(m,4H),3.30-3.14(m,2H),2.93-2.76(m,2H),2.40-2.36(m,2H).
MS:m/z 385.2(M+1).
(R)-3-氟代-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物52-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(用D2O交换出的brs峰,1H),11.48(用D2O交换出的brs峰,1H),9.61(s,1H),7.81(dd,J＝13.1,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.27(t,J＝8.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),4.67(s,1H),3.81–3.70(m,2H),3.66–3.52(m,2H),3.47–3.34(m,2H),3.33–3.14(m,2H),2.95–2.85(m,2H),2.43–2.30(m,2H).
MS:m/z 422.1(M+1).
实施例7：合成4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14)
步骤1:3-溴环戊-1-烯腈(化合物14a)
在氮气氛围下，将N-溴代丁二酰亚胺(96g，537mmol)加入到25℃、搅拌的环戊-1-烯腈(50g，537mmol)的四氯化碳溶液中(400mL)。将得到的混合物回流2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至25℃，并用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，并1％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(60.0g,65％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.77-6.73(m,1H),5.12-5.09(m,1H)2.95-2.86(m,1H)2.67-2.42(m,3H).
步骤2:(3R)-4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14b)
将碳酸钾(18.63g，135mmol)在25℃下加入到搅拌的(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.0g，44.9mmol)的乙腈溶液(100ml)中，并对所得反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中，加入3-溴环戊-1-烯腈(化合物14a，7.73g，44.9mmol)的乙腈溶液(25ml)，将所得反应混合物搅拌16小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩。对所得残留物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯((2x200ml)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗品。将该粗品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用20％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(8.2g，产率62.6％)。
将非对映异构体(3R)-4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯采用快速硅胶(100-200目)柱层析法分离，用10-20％乙酸乙酯的正己烷洗脱，分别得到两种非对映异构体。
(R)-4-((R/S)-3-腈基环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14b’)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),4.52(s,1H),4.00–3.74(m,2H),3.08–2.90(m,1H),2.64(s,3H),2.57–2.40(m,1H),2.36–2.18(m,1H),2.02–1.81(m,2H),1.63(s,1H),1.48(s,9H),1.19–1.03(m,3H).
MS:m/z 292.1(M+1).
还有
(R)-4-((S/R)-3-腈基环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14b”)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.32(s,1H),3.71(s,2H),3.18(s,1H),2.68(s,3H),2.57(dt,J＝16.3,7.0Hz,1H),2.24(s,2H),1.92(s,1H),1.63(s,1H),1.48(s,9H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H).
MS:m/z 292.21(M+1).
分别对这些非对映异构体进行进一步处理，均可得到各自的标题产品。
步骤3:(R)-4-((R/S)-3-甲酰基-环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14c)
将搅拌的(R)-4-((R/S)-3-腈基环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14b’，4.0g，13.73mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)冷至-78℃。在10-15min内缓慢加入二异丁基氢化铝(20.59ml，20.59mmol，1M甲苯溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后加热至室温，搅拌1小时。用TLC监控反应进程。在0℃下向反应混合物逐滴加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应混合物(小心：淬灭反应是放热的)。观察到凝胶型物料，向反应混合物中加入100g的硅藻土，并对反应混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(0.3公升(lit))稀释，并搅拌20min。将反应物料用硅藻土床过滤，并用1公升10％甲醇的二氯甲烷来洗涤该硅藻土床。将合并后的有机滤液用硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到粗品，将该粗品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到黄色固体的标题化合物(3.05mg，产率75.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),6.78(s,1H),4.56(s,1H),4.00–3.73(m,2H),3.02(t,J＝11.8Hz,1H),2.79–2.44(m,5H),2.33(t,J＝11.2Hz,1H),2.03–1.84(m,2H),1.47(s,9H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H).
MS:m/z 295.1(M+1).
步骤4:(R)-4-((R/S)-3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14d)
在-78℃下，将正丁基锂(9.55ml，15.29mmol)的正己烷溶液(1.6M)缓慢加入到搅拌的三甲基硅烷化重氮甲烷(8.66ml，17.32mmol)的四氢呋喃溶液(100ml)中。将形成的混合物在同样的温度下搅拌30分钟。在-78℃下，向该反应混合物中缓慢加入(R)-4-((R/S)-3-甲酰基-环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14c，3.0g，10.19mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)。将反应混合物搅拌30min，然后加热至室温，再搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(50ml)洗涤。分离出有机层，将水相层再用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，获得油状产品，将该油状产品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用乙酸乙酯的正己烷(100％乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(1.55mg，产率49.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(s,1H),4.47(s,1H),4.02–3.64(m,2H),3.10–2.93(m,2H),2.82–2.60(m,2H),2.57–2.40(m,3H),2.22(d,J＝13.8Hz,1H),1.96–1.76(m,2H),1.48(s,9H),1.20–1.06(m,3H).
MS:m/z 291.0(M+1).
步骤5:(R)-1-((R/S)-3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(化合物14e)
在0-5℃下，将盐酸的1,4-二氧六环(12.91ml，51.7mmol，4M 1,4-二氧六环溶液)加入到(R)-4-((R/S)-3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14d，1.5g，5.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下蒸发，得到固态产品，将该固态产品与乙醚(50ml)共蒸发，接着与甲苯(50ml)共蒸发，得到白色固体—标题化合物(1.35mg，99.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.05(s,1H),4.91(s,1H),4.37(d,J＝2.5Hz,1H),3.62–3.44(m,3H),3.44–3.11(m,4H),2.95–2.54(m,2H),2.36–2.16(m,1H),2.10–1.93(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H).
MS:m/z 191.2(M+1).
步骤6:4-((R)-4-((R/S)-3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14f)
在25-30℃下，向(R)-1-((R/S)-3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(化合物14e，1.3g，4.94mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中，加入碳酸钾(3.07g，22.23mmol)，接着加入4-氟苯甲腈(0.778g，6.42mmol)。将反应混合物在120℃下加热、搅拌18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物倒入水中(25ml)，并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，同时用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤有机层。将分离出的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到油状粗产品，将该油状粗产品用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用35-40％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.15mg，产率80.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.07(s,1H),4.51(s,1H),3.76–3.46(m,2H),3.25–2.88(m,2H),2.91–2.12(m,6H),2.15–1.68(m,2H),1.30–1.02(m,3H).
MS:m/z 292.2(M+1).
步骤7:4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14g)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.265g，0.378mmol)加入到搅拌的2-溴烟酸(0.763g，3.78mmol)的乙腈溶液中(50ml，用氮气脱气)。将反应混合物加热至70℃，向其中缓慢加入二异丙基乙胺(2.93g，22.65mmol)，然后在同样的温度下缓慢加入4-((R)-4-((R/S)-3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14f，1.10g，3.78mmol)的乙腈溶液(10ml)。将反应混合物在80-85℃加热、搅拌24小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在真空下蒸馏至干，得到粗品，将该粗品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用乙酸乙酯的正己烷(100％乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(0.55mg，产率35.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97–8.90(m,1H),8.58–8.51(m,1H),δ7.62–7.54(m,2H),7.46(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,3.5Hz,2H),6.66(d,J＝9.8Hz,1H),4.61(s,1H),3.76–3.57(m,2H),3.04(d,J＝17.1Hz,1H),2.90–2.65(m,4H),2.59–2.42(m,2H),2.07(s,2H),1.34–1.15(m,4H).
MS:m/z 413.3(M+1).
步骤8:4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14)
在25℃下将氨水的甲醇溶液(8.66ml，60.6mmol，7M甲醇溶液中)加入到4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14g，0.5g，1.212mmol)的无水四氢呋喃溶液(5ml)中。将钢弹反应器中的反应混合物在80-85℃下搅拌24小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在真空下蒸馏。用甲醇的二氯甲烷的层析法纯化粗品。所需化合物在3-4％甲醇的二氯甲烷中被分离出来，获得标题化合物(0.130m g，26.1％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(用D2O交换出的brs峰,1H),8.90(dd,J＝4.6,1.8Hz,1H),8.48(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(s,1H),6.57(s,1H),4.48(s,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,2H),2.94–2.89(m,1H),2.80–2.54(m,5H),2.40–2.30(m,1H),1.98–1.84(m,2H),1.16(d,J＝5.9Hz,3H).
MS:m/z 412.2(M+1).
步骤9:4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物14-盐酸盐)
对4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14，120mg，0.292mmol)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)澄清溶液在55-60℃下加热、搅拌，然后在同样的温度下，在5min内分小份地加入盐酸的二氧六环溶液(0.583ml，1.750mmol，3M二氧六环溶液中)。将反应混合物在55-60℃下搅拌30min。将反应混合物冷至室温，用乙醚(10ml)稀释，过滤收集产物。用10ml乙醚洗涤固体化合物，并于40℃下减压干燥3小时，获得标题化合物(0.115g，81％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(用D2O交换出的brs峰,1H),11.87(用D2O交换出的brs峰,1H),9.06–8.95(m,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.74–7.56(m,3H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.83–6.65(m,2H),5.05(s,1H),4.26–4.03(m,2H),3.57(s,1H),3.45–3.30(m,2H),3.27–3.02(m,2H),2.95–2.78(m,2H),2.40–2.20(m,2H),1.54–1.35(m,3H).MS:m/z412.1(M+1).
采用(R)-4-((S/R)-3-腈基环戊-2-烯-1-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物14b”)，按照上述实施例7所描述的方法制备下列化合物。
4-((R)-3-甲基-4-((S/R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物15-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(用D2O交换出的brs峰,2H),9.12–9.00(m,1H),8.77(t,J＝9.4Hz,1H),7.73(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),5.06(s,1H),4.20(d,J＝13.3Hz,1H),4.16–3.97(m,2H),3.55–3.06(m,5H),3.03–2.75(m,3H),2.49–2.37(m,2H),1.57(d,J＝6.3Hz,2H).
MS:m/z 412.1(M+1).
实施例8：合成4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16)
步骤1：(1S,4S)-5-(3-腈基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物16a)
将碳酸钾(20.91g，151mmol)在25℃下加入到搅拌的(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(10.0g，50.4mmol)的乙腈溶液(100ml)中，并对所得反应混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中，加入3-溴环戊-1-烯腈(化合物14a，8.68g，50.4mmol)的乙腈溶液(25ml)，将所得反应混合物搅拌16小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩。对所得残留物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯((2x200ml)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗品。将该粗品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用20％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(10.0g，产率68.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝8.1Hz,1H),4.19–4.11(m,1H),3.88–3.78(m,1H),3.57–3.51(m,1H),3.32–3.24(m,1H),3.13–3.02(m,1H),2.89–2.78(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.18–2.09(m,1H),1.72–1.52(m,3H),1.39(s,9H),1.26–1.14(m,1H).
MS:m/z 290.0(M+1).
步骤2：(1S,4S)-5-(3-甲酰基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物16b)
将搅拌的(1S,4S)-5-(3-腈基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物16a,10.0g,34.6mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)冷至-78℃。在10-15min内缓慢加入二异丁基氢化铝(51.8ml，51.8mmol，1M甲苯溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后加热至室温，搅拌1小时。用TLC监控反应进程。在0℃下通过滴加饱和氯化铵溶液(20ml)的方式来淬灭反应混合物(小心：淬灭反应是放热的)。观察到凝胶型物料，向反应混合物中加入100g的硅藻土，并对反应混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(300ml)稀释，并搅拌20min。将反应物料用硅藻土床过滤，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液(300ml)来洗涤该硅藻土床。将合并后的有机滤液用硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到粗品，将该粗品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到黄色固体的标题化合物(5.0g，产率49.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.01(d,J＝9.9Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),3.96–3.83(m,1H),3.58(s,1H),3.33–3.29(m,1H),3.16–3.05(m,1H),2.89–2.81(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.47–2.38(m,1H),2.36–2.22(m,1H),2.21–2.09(m,1H),1.74–1.61(m,3H),1.40(s,9H).
MS:m/z 292.4(M+1).
步骤3：(1S,4S)-5-(3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物16c)
在-78℃下，将正丁基锂(15.28ml，24.46mmol)的正己烷溶液(1.6M)缓慢加入到三甲基硅烷化重氮甲烷(12.23ml，24.46mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中。将形成的混合物在同样的温度下搅拌30分钟。在-78℃下，向该反应混合物中缓慢加入(1S,4S)-5-(3-甲酰基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物16b，5.5g，18.81mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)。将反应混合物搅拌30min，然后加热至室温，再搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(50ml)洗涤。分离出有机层，将水相层再用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，获得油状粗产品，将该油状粗产品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(2.5g，产率46.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.16–6.07(m,1H),4.18–4.09(m,2H),3.79–3.69(m,1H),3.55–3.47(m,1H),3.13–3.00(m,1H),2.86–2.76(m,1H),2.50–2.37(m,3H),2.35–2.25(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.72–1.52(m,3H),1.39(s,9H).
MS:m/z 289.2(M+1).
步骤4：(1S,4S)-2-(3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(化合物16d)
在0-5℃下，将盐酸的1,4-二氧六环(21.67ml，87mmol，4M 1,4-二氧六环溶液)加入到(1S,4S)-5-(3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物16c,2.5g,8.67mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下蒸发，得到固态产品，将该固态产品与乙醚(50ml)共蒸发，接着与甲苯(50ml)共蒸发，得到白色固体—标题化合物(2.2g，97％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.16–6.07(m,1H),4.18–4.09(m,2H),3.79–3.69(m,1H),3.55–3.47(m,1H),3.13–3.00(m,1H),2.86–2.76(m,1H),2.50–2.37(m,3H),2.35–2.25(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.72–1.52(m,3H).
MS:m/z 188.9(M+1).
步骤5：4-((1S,4S)-5-(3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16e)
在25-30℃下，向((1S,4S)-2-(3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(化合物16d，2.2g，8.42mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中，加入碳酸钾(5.24g，37.9mmol)，接着加入4-氟苯甲腈(1.326g,10.95mmol)。将反应混合物在120℃下加热、搅拌18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物倒入水中(25ml)，并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到油状粗产品，将该油状粗产品用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯的正己烷(35-40％乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(1.6mg，产率65.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.42(m,2H),6.56–6.48(m,2H),6.04(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),4.32(s,1H),3.84–3.71(m,2H),3.46–3.34(m,2H),3.15–2.99(m,2H),2.77–2.52(m,2H),2.51–2.36(m,1H),2.21–1.98(m,2H),1.95–1.88(m,1H),1.78–1.65(m,1H).
MS:m/z 290.1(M+1).
采用手性柱通过手性HPLC进行4-((1S,4S)-5-(3-乙炔基-环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈的手性拆分，得到
4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16e’)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.05(d,J＝2.5Hz,1H),4.32(s,1H),3.85–3.77(m,1H),3.74(s,1H),3.48–3.35(m,2H),3.07–3.01(m,1H),2.73–2.65(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.50–2.37(m,1H),2.20–2.07(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.79–1.68(m,2H)。
MS:m/z 290.1(M+1)。
还得到
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16e”)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.03(s,1H),4.33(s,1H),3.83–3.72(m,2H),3.46–3.34(m,2H),3.15–3.09(m,1H),2.78–2.71(m,1H),),2.65–2.54(m,1H),2.51–2.39(m,1H),2.21–2.09(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.83–1.71(m,2H)。
MS:m/z 290.2(M+1)。
分别对这些非对映异构体进行进一步处理，均可得到各自的标题产品。
步骤6：4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16f)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.085g,0.121mmol)加入到另一圆底烧瓶中搅拌着的2-溴烟酸(0.635g，3.14mmol)的乙腈溶液中(50ml，分别用氮气吹扫脱气)。将反应混合物加热至70℃，向其中缓慢加入二异丙基乙胺(2.53ml，14.51mmol)，然后在同样的温度下缓慢加入4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16e’，0.700g，2.419mmol)的乙腈溶液(10ml)。将反应混合物在80-85℃下加热、搅拌24小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在真空下蒸馏至干，得到粗品，将该粗品用硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯的正己烷(100％乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(150mg，产率38.0％)。
MS:m/z 411.3(M+1).
步骤7：4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16)
在25℃下将氨水的甲醇溶液(5.22ml,36.5mmol，7M甲醇溶液中)加入到4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16f，0.150g，0.365mmol)的无水四氢呋喃溶液(5ml)中。将反应混合物在80-85℃下搅拌12小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在真空下蒸馏。用甲醇的二氯甲烷的柱层析法纯化粗品。在3-4％甲醇的二氯甲烷中分离出所需化合物(0.050g，33.4％收率)。
MS:m/z 410.1(M+1).
步骤8：4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈盐酸盐(化合物16-盐酸盐)
对4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16，0.050g，0.122mmol)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的澄清溶液进行加热，并在55-60℃下搅拌，然后在同样的温度下，在5min内分小份地加入盐酸的二氧六环溶液(0.244ml，0.977mmol，3M二氧六环溶液中)。将反应混合物在55-60℃下搅拌30min。将反应混合物冷至室温，用乙醚(10ml)稀释，过滤收集产物。用10ml乙醚洗涤固体化合物，并于40℃下减压干燥3小时，获得标题化合物(0.011g，18.67％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(用D2O交换出的brs峰,1H),10.35(用D2O交换出的brs峰,1H),9.01–8.91(m,1H),8.60–8.51(m,1H),7.72–7.51(m,3H),6.86–6.73(m,3H),4.96–4.82(m,1H),4.77–4.65(m,1H),4.58(s,1H),3.87–3.74(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.59–3.52(m,2H),3.42–3.31(m,1H),3.18–2.95(m,1H),2.90–2.62(m,1H),2.48–2.29(m,2H),2.30–2.17(m,1H),2.18–2.05(m,1H).
MS:m/z 410.2(M+1).
采用4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16e”)，按上述实施例8所描述的工艺，制备下列化合物。
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈盐酸盐(化合物17-盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(用D2O交换出的brs峰,1H),10.91(用D2O交换出的brs峰,1H),9.08–8.97(m,1H),8.71–8.56(m,1H),7.75–7.57(m,3H),6.89–6.72(m,3H),4.96–4.82(m,1H),4.77–4.66(m,1H),4.60(s,1H),3.89–3.79(m,1H),3.75–3.64(m,1H),3.62–3.56(m,2H),3.42–3.33(m,1H),3.18–2.95(m,1H),2.92–2.63(m,1H),2.48–2.29(m,2H),2.31–2.18(m,1H),2.19–2.07(m,1H).
MS:m/z 410.2(M+1).
实施例9：合成4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11)
4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物12)
步骤1:4-((1R)-3-氰基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11a)
将5g、10％Pd/C加入到25℃下搅拌的(R)-4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b’，13.5g，48.7mmol)的甲醇溶液(150ml)中。将形成的反应混合物在氢气球压力下搅拌3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用甲醇洗涤(50ml)。将合并后的滤液在减压下浓缩，得到粗产品，将该粗产品用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(7.4g，54％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.47-3.42(m,4H),2.86–2.72(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.43(d,J＝5.3Hz,4H),2.42–2.25(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.85–1.69(m,2H),1.47(s,9H).
MS:m/z 280(M+1).
步骤2:4-((1R)-3-甲酰基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11b)
将DIBAL-H的甲苯溶液(39.7ml，39.7mmol)缓慢加入到-78℃下搅拌的4-((1R)-3-氰基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11a，7.4g，26.5mmol)的二氯甲烷溶液(400ml)中。将反应温度达到25-30℃。用TLC监控反应进程。在充分反应后，将混合物冷至0℃，然后用饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭。将反应混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(500ml)稀释，并搅拌30分钟。将反应物料用硅藻土床过滤，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液(500ml)洗涤。将有机层在减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(4.1g，54.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.64(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.45-3.40(m,4H),2.84–2.70(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.45-2.40(m,4H),2.41–2.23(m,1H),2.13-2.04(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.82–1.67(m,2H),1.47(s,9H).
MS:m/z 283(M+1).
步骤3：4-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c)
4-((1R,3R/3S)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c’)
在-78℃的氮气氛围下，将正丁基锂(13.28ml，21.25mmol，1.6M甲苯溶液)加入到搅拌的三甲基硅烷化重氮甲烷(11.33ml，22.66mmol，2.0M正己烷溶液)的干燥四氢呋喃溶液中。将形成的混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中缓慢加入4-((1R)-3-甲酰基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11b，4.0g，14.17mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)。将反应混合物的温度达到室温温度，并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)和水(150ml)稀释。分离出有机层，并经硫酸钠干燥，过滤；将滤液在减压下浓缩，获得粗产品，将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用45-50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到指定为4-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c，1.75mg)的标题化合物，而对另一极性斑点采用45-50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，浓缩成4-((1R,3R/3S)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c’，0.75mg)。
4-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52-3.45(m,4H),2.72–2.56(m,2H),2.49–2.46(m,4H),2.31–2.22(m,1H),2.09(d,J＝2.2Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.73-1.58(m,2H),1.48(s,9H).
MS:m/z 279(M+1).
4-((1R,3R/3S)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c’)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.53-3.48(m,4H),2.71–2.57(m,2H),2.48–2.44(m,4H),2.31–2.22(m,1H),2.09(d,J＝2.2Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.75-1.55(m,2H),1.47(s,9H).
MS:m/z 279(M+1).
分别对这些非对映异构体进行进一步处理，均可得到各自的标题产品。
步骤4:1-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪二盐酸盐(化合物11d)
在0℃下，将盐酸(20.36ml，61.1mmol)的1,4-二氧六环溶液滴加到搅拌的4-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物11c，1.7g，6.11mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。在滴加完成后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残留物与甲苯共蒸发，以除去痕量水气，将固体在真空下干燥得到1-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪二盐酸盐(1.25g，95％)。
MS:m/z 180(M+1).
步骤5:4-(4-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11e)
在室温下，向搅拌的1-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪二盐酸盐(化合物11d，1.23g，5.73mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中加入碳酸钾(3.96g，28.6mmol)，搅拌30min。加入4-氟苯甲腈(0.902g，7.45mmol)，并将反应混合物在在120℃下加热15小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至室温，并用乙酸乙酯(120ml)稀释，并用水洗涤(2x100ml)。将分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，经过滤、浓缩，得到化合物粗品，将该化合物粗品通过用50-60％乙酸乙酯的正己烷的快速柱层析法纯化，得到标题化合物(1.35g，85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),3.39-3.36(m,4H),2.77-2.62(m,5H),2.32-2.24(m,1H),2.10(d,J＝2.2Hz,1H),2.06–2.01(m,1H),1.97–1.65(m,5H).
MS:m/z 280(M+1).
步骤6:2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊基)乙炔基)烟酸甲酯(化合物11f)
向2-溴异烟酸甲酯(methyl 2-bromonicotinate，1.055g，4.89mmol)和DIPEA(3.94ml，22.55mmol)的乙腈溶液(20ml)中，泵入氮气净化20分钟，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.264g，0.376mmol)。将反应混合物在85℃下加热，并向其中加入4-(4-((1R,3S/3R)-3-乙炔基环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11e，1.05g，3.76mmol)的乙腈(20ml)溶液。将反应混合物在85℃下搅拌18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并后的有机层用水(70ml)洗涤。将分离出的有机层用盐水(50ml)洗涤，并经硫酸钠干燥、减压浓缩，得到粗品化合物，将该粗品化合物通过用30-40％乙酸乙酯的正己烷的快速柱层析法纯化，得到标题化合物(0.51g，32.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77-8.66(m,1H),8.23(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.52(8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.51-3.34(m,4H),3.14-3.01(m,1H),2.90-2.63(m,5H),2.42-1.91(m,6H).
MS:m/z 415(M+1).
步骤7:2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊基)乙炔基)烟酸(化合物11g)
将NaOH(0.193g，4.83mmol)的水溶液在0℃下，加入到搅拌的2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊基)乙炔基)烟酸甲酯(化合物11f，0.5g,1.206mmol)的甲醇溶液(30ml)中。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩，以除去溶剂。将残留物置于15ml水中，用2N HCl进行中和，将pH调至6-7，将形成的固体进行过滤，并与甲苯(3x20ml)共蒸发以除去水气。将形成的固体进行干燥，得到标题化合物(0.460g，95％)。
MS:m/z 401(M+1).
步骤8:4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11h)
将三氟甲烷磺酸(0.422g,2.81mmol)在0℃下缓慢地加入到搅拌的2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-苯腈基)哌嗪-1-基)环戊基)乙炔基)烟酸(化合物11g，0.45g,1.124mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。然后将反应混合物在25℃下搅拌42小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在冰浴下冷却，用乙醚(100ml)稀释，并搅拌30min，将得到的固体进行过滤，得到粘状粗品化合物。将粗品化合物通过用4-5％甲醇的二氯甲烷的快速柱层析法纯化，得到标题化合物(0.33g，73.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.48(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.61-7.59(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,1H),4.14-4.11(m,2H),3.84-3.73(m,2H),3.67-3.65(m,2H),3.35-3.33(m,1H),3.23-3.05(m,5H),2.14-1.98(m,4H).
MS:m/z 401(M+1).
步骤9:4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11i)
向搅拌的4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11h，0.32g，0.799mmol)的甲醇溶液(2ml)中，加入氨水(7N甲醇溶液中，10ml)。然后将密封管中的反应混合物在90℃下搅拌15小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却，对形成的固体进行过滤，得到深棕色固体。将深棕色固体通过用5-6％甲醇的二氯甲烷的硅胶(100-200目)柱色谱层析法纯化，得到标题化合物(0.13g，40.7％)。
MS:m/z 400.2(M+1).
步骤10:4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11-盐酸盐)
在25℃下将HCl(0.74ml，2.403mmol，3M二氧六环溶液)加入到4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11，0.12g，0.30mmol)的二氯甲烷(5ml)和乙醇(5ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物用乙醚(30ml)稀释，并搅拌10min。将固体物料在真空下分离、干燥得到标题化合物(0.135g，95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(用D2O交换出的brs峰,1H),11.82(用D2O交换出的brs峰,1H),9.04(d,J＝5.2Hz,1H),8.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.68(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.12–4.09(m,2H),3.78–3.75(m,1H),3.63–3.59(m,2H),3.39–2.36(m,2H),3.16–3.12(m,3H),2.58–2.54(m,1H),2.21–2.16(m,4H),1.93-1.91(m,1H)
MS:m/z 400.2(M+1).
采用类似实施例9的工艺，将步骤4中的反应物变成11c’，遵循相同的反应步骤，可制得本发明的下列化合物。
4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物12-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(用D2O交换出的brs峰,1H),11.69(用D2O交换出的brs峰,1H),9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.67(m,3H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),4.11–4.09(m,2H),3.86–3.82(m,1H),3.62–3.59(m,2H),3.38–2.36(m,3H),3.17–3.14(m,2H),2.58–2.53(m,1H),2.21–2.16(m,3H),2.07-2.05(m,1H),1.81-1.79(m,1H).
MS:m/z 400.2(M+1).
实施例10:合成(R)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9)
(S)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物10)
步骤1:2-(1-氰乙基)烟酸甲酯(化合物9a)
将氢化钠(3.41g，85mmol)在0-5℃下加入到2-氰甲基烟酸甲酯(按照WO2015/200677所记载的工艺所制备，15g,85mmol)的干燥二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入碘甲烷(12.09g，85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用TLC监控反应进程。然后将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残留物用饱和氯化铵水溶液(250ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x250ml)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用30％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(8g，49.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.33(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),5.25(q,J＝7.1Hz,1H),3.98(s,3H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H).
MS:m/z 190(M)(GCMS).
步骤2:2-(1-氰乙基)烟酸(化合物9b)
将氢化钠(5.05g，126mmol)的水溶液(20ml)在0-25℃下，加入到2-(1-氰乙基)烟酸甲酯(化合物9a，15g，85mmol)的甲醇溶液(100ml)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用TLC监控反应进程。然后将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残留物用水(100ml)稀释。将水相用2N HCl(15ml)酸化，并用乙酸乙酯(4x100ml)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下蒸发，得到粗产品。该粗产品无需纯化即可用于下一步。
步骤3：5,7-二氯-8-甲基-1,6-萘啶(化合物9c)
将PCl5(9.10g，43.7mmol)溶解在POCl3(60ml)，并向该溶液中分小份地加入2-(1-氰乙基)烟酸(化合物9b，7.0g，39.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90min以形成澄清溶液。将该反应混合物在70℃下搅拌16小时。用TLC监控反应进程。然后将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残留物小心地倒入50克冰和300ml乙酸乙酯上。进行相分离，对水相用乙酸乙酯((3x100ml)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用15％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(4g，47.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.83(s,3H).
MS:m/z 212(M)(GCMS).
步骤4：7-氯-5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶(化合物9d)
将钠(2.158g，94mmol)在室温下溶于甲醇(200ml)中以形成甲醇钠。向该甲醇钠溶液中分小份地加入5,7-二氯-8-甲基-1,6-萘啶(化合物9c，4.0g，18.77mmol))。将反应混合物在回流温度下搅拌20小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残留物采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用20％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(3.4g，87％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.52(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),4.15(s,3H),2.72(s,3H).
MS:m/z 208(M)(GCMS).
步骤5：3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-酮(化合物9e)
在室温下，在氮气吹扫15分钟的微波反应管中，将磷酸三钾(4.578g，21.57mmol)和2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane，267mg，0.576mmol)加入到7-氯-5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶(化合物9d，1.5g，7.188mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环戊-2-烯酮(1.644g，7.92mmol)(US2012/77814报道的工艺合成)的1,4-二氧六环(15ml)溶液中，并向反应混合物中加入Pd(OAc)2(65mg，0.30mmol)。将反应混合物在微波炉中于110℃加热1小时。用TLC监控反应进程。用50ml水和50ml乙酸乙酯稀释反应混合物。进行相分离，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取水相。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用40％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.5g，82％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.61(s,1H),4.16(s,3H),3.36–3.28(m,2H),2.82(s,3H),2.66–2.59(m,2H).
MS:m/z 255(M+1).
步骤6：3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-醇(化合物9f)
向3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-酮(化合物9e，1.5g，5.90mmol)的甲醇(体积：50ml)溶液中，加入三氯化铈(III)(2.93g，7.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃，分小份地加入硼氢化钠(0.446g，11.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。用TLC监控反应进程。用50ml水和50ml乙酸乙酯稀释反应混合物。进行相分离，用乙酸乙酯(3x25ml)萃取水相。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用80％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.5mg，99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.15(s,1H),4.11(s,3H),3.22–3.08(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.77(s,3H),2.57–2.45(m,1H),1.96–1.85(m,1H).
步骤7：3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基-醋酸酯(化合物9g)
向3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-醇(化合物9f，1.5g，5.85mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中，加入乙酸酐(1.792g，17.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃，缓慢加入三乙胺(1.777g，17.56mmol)和DMAP(0.071g，0.585mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。用TLC监控反应进程。用50ml水和25ml乙酸乙酯稀释反应混合物。进行相分离，用乙酸乙酯(3x25ml)萃取水相。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.1g，63％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝3.6Hz,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.21(s,1H),5.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.12(s,3H),3.23–3.11(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.77(s,3H),2.58–2.46(m,1H),2.14–2.09(m,3H),2.08–1.99(m,1H).
MS:m/z 299(M+1).
步骤8：4-(4-(3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9h)
向3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基-醋酸酯(化合物9g，1.1g,3.69mmol)和4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(1.036g,5.53mmol)的二氧六环(8ml)和水(2ml)的溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.032g，0.028mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。用TLC监控反应进程。用100ml水和100ml乙酸乙酯稀释反应混合物。进行相分离，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用40％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.2g，76％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.69–7.53(m,3H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),6.23(s,1H),4.06(s,3H,与m峰重叠,1H),3.40–3.35(m,4H),2.95–2.83(m,2H),2.73–2.64(m,7H),2.14–2.02(m,1H),1.98–1.87(m,1H).
步骤9：(R)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9)
(S)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物10)
向4-(4-(3-(5-甲氧基-8-甲基-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9h，1.0g，2.350mmol)和TMS-Cl(0.511g，0.601mL，4.70mmol)的乙腈溶液(30ml)中，加入碘化钠(0.705g，4.70mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌8小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)稀释。进行相分离，用二氯甲烷(3x100ml)萃取水相。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。将该粗产品采用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到外消旋标题化合物(0.650g，67.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(用D2O交换出的brs峰,1H),8.99(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),8.51(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(d,J＝2.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.40–3.35(m,4H),2.76–2.62(m,6H),2.33(s,3H),2.11–2.01(m,1H),1.99–1.87(m,1H).
MS:m/z 412.3(M+1).
采用CHIRALCEL OJ-H柱，用0.1％DEA(二乙醇胺)的甲醇作流动相，对上述外消旋化合物进行分离，得到：
(R)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9)
(S)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物10)
步骤10：(R)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物9-盐酸盐)
向(R)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9，100mg，0.243mmol)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)溶液中，加入盐酸的甲醇溶液(methanolic HCl，0.243ml，0.972mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将溶剂在真空下蒸馏至干。用乙醚(2x50ml)洗涤产品。将残余物在真空下干燥，得到标题化合物(80mg，68.0％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(用D2O交换出的brs峰,1H),10.97(用D2O交换出的brs峰,1H),9.02(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),6.27(s,1H),4.68(s,1H),4.16(d,J＝11.5Hz,2H),3.62(d,J＝11.9Hz,2H),3.36–3.15(m,4H),2.88(d,J＝9.0Hz,2H),2.43–2.37(m,2H),2.35(s,3H).
MS:m/z 412.3(M+1).
步骤11:(S)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物10-盐酸盐)
向(S)-4-(4-(3-(8-甲基5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物10，100mg，0.243mmol)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)溶液中，加入盐酸的甲醇溶液(methanolic HCl，0.243ml，0.972mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将溶剂在真空下蒸馏至干。用乙醚(2x50ml)洗涤产品。将残余物在真空下干燥，得到标题化合物(100mg，85％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(用D2O交换出的brs峰,1H),11.14(用D2O交换出的brs峰,1H),9.06–8.98(m,1H),8.55(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),6.28(s,1H),4.68(s,1H),4.15(d,J＝13.5Hz,2H),3.62(d,J＝12.5Hz,2H),3.38–3.14(m,4H),2.88(q,J＝9.7Hz,2H),2.44–2.36(m,2H),2.35(s,3H).
MS:m/z 412.3(M+1).
实施例11：合成(R)-6-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物34)
步骤1:(R)-4-(3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪1-羧酸叔丁酯(化合物34a)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.7g，1mmol)加入到搅拌着的2-溴烟酸(5g，25mmol)的乙腈溶液中(50ml)(分别用氮气吹扫脱气)，将反应混合物加热至70℃。在该温度下，向其中加入二异丙基乙胺(18.96ml，109mmol)，接着加入(R)-4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23d，5.3g，20mmol)的乙腈溶液(50ml)。将混合物在80-85℃下加热、搅拌16小时。用TLC监控反应进程。一旦反应完成，将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释。将反应混合物用50ml水洗涤。用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相层，将合并后的有机层用硫酸钠干燥、减压浓缩。所获得的粗产品无需纯化即可用于接下来的反应(3.1g，41％)。
MS:M/Z＝398(M+1).
步骤2:(R)-4-(3-(5-氧代-5，6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物34b)
在钢弹反应器中，将(R)-4-(3-(5-氧代-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪1-羧酸叔丁酯(化合物34a，3.0g，7.55mmol)的四氢呋喃(5ml)和氨水(32ml，150mmol，7M甲醇溶液)溶液在25℃下搅拌5min，并将该反应继续在80-85℃下搅拌24h。用TLC监控反应进程。一旦反应完成，将反应物料在真空下蒸馏至干。将所获得的粗产品通过用甲醇的二氯甲烷的层析法纯化。将所需化合物在3-4％甲醇的二氯甲烷下分离出来。将合并后的成分进行浓缩，得到棕色固体的标题化合物(1.5g，50％收率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(用D2O交换出的brs峰,1H),8.90(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.58(s,1H),3.89(s,1H),3.33–3.29(m,4H),2.77–2.60(m,2H),2.49–2.35(m,4H),2.10–1.99(m,1H),1.91–1.79(m,1H),1.40(s,9H).
MS:M/Z＝397(M+1).
步骤3:(R)-7-(3-(哌嗪1-基))环戊-1-烯-1-基)1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物34c)
在0-5℃下，将盐酸的1,4-二氧六环(12.91ml，51.7mmol,，4M 1,4-二氧六环溶液)加入到(R)-4-(3-(5-氧代-5，6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物34b，1.3g，5.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物在减压下蒸发，得到固态产品，将该固态产品与乙醚(50ml)共蒸发，接着与甲苯(50ml)共蒸发，以得到盐酸盐。将形成的盐用氨水溶液(30ml，7M甲醇溶液)中和，得到粗产品。通过使用甲醇-二氯甲烷的柱层析法来纯化该粗产品。将所要化合物在5-7％甲醇的二氯甲烷中洗脱。将合并后的成分进行浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(0.65mg，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(用D2O交换出的brs峰,1H),8.90(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.47(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,4.6Hz,2H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(s,1H),3.93(s,1H),3.05(d,J＝5.6Hz,4H),2.80–2.59(m,6H),2.14–2.00(m,1H),1.91–1.77(m,1H).
MS:M/Z＝297(M+1).
步骤4:(R)-6-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物34)
在27℃下将碳酸钾(280mg，2.025mmol)和6-氟烟腈(53.6mg，0.439mmol)加入到(R)-7-(3-(哌嗪1-基))环戊-1-烯-1-基)1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物34c，100mg，0.337mmol)的DMSO(5ml)溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰中；将由此分离出的固体进行过滤、用水(50ml)和醚(20ml)洗涤。将固体溶解在2ml甲醇中，用20ml乙醚来沉淀。经过滤、干燥得到浅棕色固体—标题化合物(40mg，0.100mmol，29.8％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(用D2O交换出的brs峰,1H),8.90(d,J＝4.3Hz,1H),8.47(d,J＝10.4Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.48(t,J＝6.5Hz,1H),6.95(d,J＝9.9Hz,2H),6.59(s,1H),3.97–3.88(m,1H),3.78–3.58(m,4H),2.79–2.65(m,2H),2.65–2.55(m,4H),2.17–2.01(m,1H),1.97–1.82(m,1H).
MS:M/Z＝399(M+1).
步骤5:(R)-6-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐(化合物34-盐酸盐)
在同样的温度下，在2分钟内分小份地将盐酸的二氧六环溶液(0.5ml，1mmol，3M二氧六环溶液)加入到(R)-6-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物34，40mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)溶液中。将反应混合物在55-60℃下搅拌30min。将反应混合物冷至室温，用10ml乙醚稀释，经过滤收集产品。将固体化合物用10ml乙醚洗涤，在40℃下减压干燥，得到棕色固体—标题化合物(40mg，78％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(用D2O交换出的brs峰,1H),11.59(用D2O交换出的brs峰,1H),9.00(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(d,J＝18.1Hz,2H),4.72–4.58(m,3H),3.58(t,J＝12.1Hz,2H),3.48(t,J＝13.2Hz,2H),3.19–3.02(m,2H),2.96–2.85(m,2H),2.45–2.33(m,2H).
MS:M/Z＝399.1(M+1).
采用上述实施例11描述的工艺，对反应物和反应条件进行适当改变，制备得到下列化合物。(R)-2-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-腈盐酸盐(化合物35-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(用D2O交换出的brs峰,1H),11.65(用D2O交换出的brs峰,1H),8.99(d,J＝4.2Hz,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.60(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.81(s,1H),4.69(s,1H),4.26–4.12(m,2H),3.71(t,J＝12.6Hz,2H),3.59(t,J＝12.6Hz,2H),3.32–3.13(m,2H),2.96–2.82(m,2H),2.43–2.31(m,2H).
MS:M/Z＝405.3(M+1).
实施例12：合成(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物54)
步骤1:N-(新戊酰氧基)-1H-吡咯-1-羧酰胺(化合物54a)
在0℃下，向搅拌的草酰氯(0.945ml，10.80mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中，加入二甲基甲酰胺(0.070ml，0.90mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，在0℃下分两份地加入1H-吡咯-1-羧酸(1.0g，9.00mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，移走冰浴，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。减压下蒸发掉溶剂，得到酰氯粗品。在另一个含有搅拌的碳酸钠(1.90g,18.00mmol)的乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)溶液的圆底烧瓶中，在0℃下加入邻-新戊酰基羟胺三氟甲磺酸酯(O-pivaloylhydroxylammonium trifluoromethanesulfonate，2.396g，9.00mmol)，接着加入酰氯的乙酸乙酯(5ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，用TLC监控反应进程，并向其中加入乙酸乙酯(60ml)。对这两层进行分离，并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取水相层。将合并后的有机层用硫酸钠干燥，经过滤、浓缩得到粗产品。采用快速硅胶(100-200目)柱层析法(20-25％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化该粗产品，得到白色固体—标题化合物(0.3g，16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.26(m,2H),6.29-6.33(m,2H),4.82(用D2O交换的bs峰,1H),1.37(s,9H).
MS:m/z 233(M+23).
步骤2:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物54)
向搅拌的N-(新戊酰氧基)-1H-吡咯-1-羧酰胺(化合物54a，0.1g,0.476mmol)的甲醇(10ml)溶液中，加入醋酸铯(0.091g，0.476mmol)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.029g、0.048mmol)、(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j，0.1g，0.476mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物进行浓缩，得到粗产品；该粗产品采用快速柱层析法纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.08g，44.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(用D2O交换的bs峰,1H),7.56–7.50(m,1H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),6.95(dd,J＝9.1,4.7Hz,2H),6.69(s,1H),6.65(t,J＝3.3Hz,1H),6.50(s,1H),6.40(d,J＝3.5Hz,1H),3.84(s,1H),3.10(m,4H),2.63-2.61(m,6H),2.04-2.01(m,1H),1.88(m,1H).
MS:m/z 386(M+1).
步骤3:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物54-盐酸盐)
将盐酸(0.159ml、4M的二氧六环溶液，0.634mmol)在0℃下，加入到(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物54，0.06g，0.159mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用10ml乙醚稀释，用布氏漏斗过滤。将形成的固体用10ml乙醚洗涤，经减压下干燥，得到标题化合物(0.052，87％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(用D2O交换出的brs峰,1H),10.89(用D2O交换的峰s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.61–7.55(m,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),6.69(t,J＝3.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.49(d,J＝3.5Hz,1H),4.62-4.60(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.34-3.26(m,2H),3.18-3.05(m,2H),2.92-2.69(m,2H),2.41-2.31(m,2H).
MS:m/z 386.2(M+1).
采用类似于上述实施例12的方法，适当改变所需的反应物/中间体和反应条件，制得下列化合物。(R)-3-(3-(4-(4-氟代苯基l)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮盐酸盐(化合物55-盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(用D2O交换出的brs峰,1H),10.92(用D2O交换出的brs峰,1H),7.58(d,J＝2.9Hz,1H),7.20–7.00(m,4H),6.73-6.67(m,2H),6.63-6.61(s,1H),6.49(d,J＝3.5Hz,1H),4.61(s,1H),3.83-3.73(m,2H),3.57–3.47(m,2H),3.19-3.10(m,4H),2.89-2.71(m,2H),2.39-2.32(m,2H).
MS:m/z 379.1(M+1).
实施例13：合成(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物56)
步骤1:(R)-4-(3-乙酰基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56a)
将冷的甲基叔丁基醚(200ml)在0℃下加入到甲基锂溶液中(40ml、5％四氢呋喃溶液，90.0mmol)。在0℃下向该反应混合物中逐滴加入(R)4-(3-腈基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物23b’，10g，36.1mmol)的甲基叔丁基醚(70ml)溶液。滴加完毕后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。用TLC监控反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭，并用甲基叔丁基醚(200ml)稀释，用水(50ml)洗涤。将分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。将该粗产品通过用50％乙酸乙酯的正己烷的快速柱层析法纯化，得到标题化合物(5.0g，47.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71-6.69(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.51-3.41(m,4H),2.68-2.42(m,6H),2.36(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.48(s,9H).
MS:m/z 295(M+1).
步骤2:(R)-4-(3-(2-(2-氯乙酰基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56b)
在-78℃下的氮气氛围下，将(R)-4-(3-乙酰基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56a，2.5g,8.49mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液，加入到搅拌的二异丙基酰胺锂的四氢呋喃(25ml)溶液中；其中，二异丙基酰胺锂是从二异丙胺(1.81ml，12.74mmol)和正丁基锂(6.90ml、1.6M的正己烷溶液，11.04mmol)制备得到。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭，并在室温下搅拌15min。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释。分离出有机层，并用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。将该粗产品通过用50％乙酸乙酯的正己烷的快速柱层析法纯化，得到标题化合物(1.0g，35.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81-6.80(m,1H),4.46-4.38(m,2H),3.88-4.01(m,1H),3.49-3.41(m,4H),2.55-2.44(m,6H),2.09-2.06(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.48(s,9H).
MS:m/z 329(M+1).
步骤3:(R)-4-(3-(2-(2-(乙氧羰基)-1H-吡咯-1-基)乙酰基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56c)
向搅拌的1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.931g，6.69mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入碳酸铯(3.27g，10.04mmol)，并在50℃下搅拌15分钟。向该悬浮液中，于50℃下加入(R)-4-(3-(2-(2-氯乙酰基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56b，1.1g,3.35mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷至室温，用100ml水稀释，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并后的有机层用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗品。将该粗品化合物用硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用75％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(0.80mg，55.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),6.23(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),5.54(d,J＝17.4Hz,1H),5.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.05–3.94(m,1H),3.50-3.45(m,4H),2.57–2.43(m,6H),2.06-2.04(m,1H),1.97–1.69(m,1H),1.48(s,9H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
MS:m/z 432(M+1).
步骤4:(R)-4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56d)
将搅拌的(R)-4-(3-(2-(2-(乙氧羰基)-1H-吡咯-1-基)乙酰基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56c，0.8g，1.854mmol)的甲醇氨(5ml)溶液在密闭管中于90℃下加热14小时。将反应混合物冷至室温，用TLC监控反应进程，减压下蒸发掉溶剂，得到粗产品，将该粗产品通过用6％甲醇的二氯甲烷的柱层析法纯化，得到标题化合物(0.55g，77.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(用D2O交换出的brs峰,1H),7.47-7.44(m,1H),7.43(s,1H),6.89(dd,J＝3.9,1.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.55-6.53(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.33-3.30(m,4H),2.43-2.39(m,6H),2.01-1.99(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.40(s,9H).
MS:m/z 385(M+1).
步骤5:(R)-3-(3-(哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮二盐酸盐(化合物56e)
向0℃、搅拌的(R)-4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物56d，0.43g，1.19mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入盐酸(2.24ml、4M的二氧六环溶液，8.95mmol)。将反应混合物的温度达到室温，并搅拌2小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物经减压浓缩，得到粗品化合物，将该粗品化合物用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.38g，95.0％)。
MS:m/z 285(M+1).
步骤6:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物56)
向搅拌的(R)-3-(3-(哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮二盐酸盐(化合物56e，0.20g，0.56mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中，加入碳酸钾(0.31g，2.24mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。向该悬浮液中加入4-氟苯甲腈(0.088g，0.730mmol)，并将反应混合物在115℃下加热18小时。将反应混合物冷至室温，用TLC监控反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，经过滤，将滤液用水(2x20ml)洗涤。将分离出的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗品。将该粗品化合物通过用70-80％乙酸乙酯的正己烷的快速硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物(0.07g，32.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(用D2O交换出的brs峰,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.46-7.45(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝3.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.57-6.56(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.36–3.32(m,4H),2.66–3.52(m,6H),2.06–2.02(m,1H),1.89-1.86(m,1H).
MS:m/z 386(M+1).
步骤7:(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物56-盐酸盐)
向搅拌的(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物56，0.06g,0.156mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于0℃下加入盐酸(0.311ml、4.0M的二氧六环溶液，1.245mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物用乙醚(10ml)稀释，搅拌10分钟，固体经过滤、真空下充分干燥，得到标题化合物(0.052g，79.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(用D2O交换出的brs峰,1H),10.55(用D2O交换出的brs峰,1H),7.69-7.64(m,3H),7.51-7.47(m,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝3.9Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),4.59(s,1H),4.18-4.12(m,2H),3.62–3.46(m,2H),3.42–3.24(m,2H),3.18-3.02(m,2H),2.88–2.76(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.46-2.33(m,2H).
MS:m/z 386(M+1).
实施例14：(R)-4-(4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物8)
步骤1:(R)-4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物8a)
将硝酸(0.028ml，0.631mmol)加入到(R)-4-(3-(5-氧代-5，6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物34b，250mg，0.631mmol)的三氟乙酸(1ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物用冰水(10ml)稀释，并用2N氢氧化钠(10ml)碱化。向形成的溶液中加入BOC酸酐(1ml)，再搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释。进行相分离，对水相用二氯甲烷(3x100ml)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层中的溶剂在减压下蒸发，得到粗产品。该粗产品无需纯化即可继续应用(0.250g，90％收率)。
步骤2:(R)-4-(4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物8)
向(R)-4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物8a，250mg，0.566mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。用TLC监控反应进程。反应完成后，通过蒸馏移去溶剂，将产品在真空下干燥。向该粗品材料中加入二甲基亚砜(5ml)，接着加入4-氟苯甲腈(274mg，2.265mmol)和碳酸钾(391mg，2.83mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌15小时。用TLC监控反应进程。反应完成后，加入水(50ml)，对沉淀出的固体材料进行过滤，用乙醚(25ml)洗涤，干燥得到粗产品。将该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物((50mg，0.113mmol，20％收率)。
MS:m/z 443(M+1).
步骤3:(R)-4-(4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物8-盐酸盐)
向(R)-4-(4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物8，20mg，0.045mmol)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(10ml)溶液中，加入盐酸的甲醇溶液(methanolic HCl，4M，0.045ml，0.181mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将溶剂在真空下蒸馏至干。用乙醚(2x50ml)洗涤产品。将残余物在真空下干燥，得到标题化合物(15mg，0.034mmol，75％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(用D2O交换出的brs峰,1H),11.38(用D2O交换出的brs峰,1H),9.01(s,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.77–7.61(m,3H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(s,1H),4.72(s,1H),4.16(d,J＝12.9Hz,2H),3.43–3.09(m,6H),2.94–2.64(m,2H),2.43–2.30(m,2H).
MS:m/z 443(M+1).
实施例15：(R)-4-(4-(3-(3-氨基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7)
步骤1:(R)-4-(4-(3-(3-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7a)
在60-65℃的氮气氛围下，将二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.177g，0.252mmol)和二异丙基乙胺(1.95g，15.14mmol)的乙腈溶液(70ml)加入到(R)-4-(4-(3-乙炔基环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1j—按照实施例6给出的工艺所制备，0.70g，2.52mmol)和2-溴-5-硝基烟酸(0.81g，3.28mmol)的无水乙腈溶液中，将反应混合物在同样的温度下加热3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，并用水(5ml)稀释。用二氯甲烷(2x25ml)萃取水相，将合并后的有机层用无水用硫酸钠干燥、经过滤、减压下浓缩，得到粗产品(0.750g)；将粗产品溶解在无水四氢呋喃中(15ml)。向该粗产品的四氢呋喃溶液中加入氨水(11.28ml，79mmol，7M甲醇溶液中)，并将反应混合物在密闭管中于85℃下加热3小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，减压下蒸发掉溶剂，得到粗品，该粗品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.150g，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(用D2O交换出的brs峰,1H),9.60(d,J＝2.4Hz,1H),9.10–8.97(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(s,1H),3.92–3.83(s,1H),3.25–3.16(m,4H),2.76–2.54(m,6H),2.12–1.79(m,2H).
MS:m/z 443.2(M+1).
步骤2：(R)-4-(4-(3-(3-氨基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7)
向(R)-4-(4-(3-(3-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7a，60mg，0.1355mmol)的醋酸(5ml)和乙醇(5ml)溶液中，于25℃下加入铁粉(30.0mg，0.542mmol)。将反应混合物在80-85℃下的氮气氛围中加热1小时。用TLC监控反应进程。将反应混合物冷却至室温，减压下蒸发掉溶剂，将残留物溶解在氢氧化铵(30％)中。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水相。将合并后的有机层用无水用硫酸钠干燥、经过滤、减压下浓缩，得到粗产品；该粗产品用快速硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.025g，44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(用D2O交换出的brs峰,1H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),6.44(s,1H),5.86(brs-exchangeable with D2O,1H),3.92–3.83(s,1H),3.25–3.16(m,4H),2.76–2.54(m,6H),2.12–1.79(m,2H).
MS:m/z 413.3(M+1).
步骤3：(R)-4-(4-(3-(3-氨基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(化合物7-盐酸盐)
将(R)-4-(4-(3-(3-氨基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7，25mg，0.061mmol)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的澄清溶液在55-60℃下加热、搅拌，在同样的温度下于5分钟内向其中分小份地加入盐酸的二氧六环溶液(0.13ml，0.364mmol，3M二氧六环溶液)。将反应混合物在55-60℃下搅拌30min。将反应混合物冷至室温，并用10ml乙醚稀释，经过滤收集得到产品。将固态化合物用10ml乙醚洗涤，在40℃下减压干燥3小时，得到标题化合物(0.015g，55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(用D2O交换出的brs峰,1H),8.45(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(s,1H),6.74(s,1H),4.69–4.63(m,1H),4.41(s,2H),4.18–4.09(m,2H),3.62–3.52(m,2H),3.22–3.04(m,3H),2.94–2.72(m,2H),2.44–2.31(m,3H).
MS:m/z 413.3(M+1).
实施例16:PARP1生化分析
采用BPS生物试剂盒进行分析。对96-孔条板涂覆50μL组蛋白混合物，在4℃下过夜孵育。第二天，通过添加100μL封闭缓冲液来封闭各孔。洗涤该板，向所有实验孔和阳性对照孔中加入25μL合适浓度的PARP1(25-75ng/孔)。在阴性对照孔中，用25μL水替换该酶。向所有孔(实验孔、阳性对照孔、阴性对照孔)中加入5μL、10X PARP分析缓冲液和活化的DNA。制备10X浓度的试验化合物，将5μL的试验化合物加入到各孔中。通过向各孔中加入水使得反应体积达到45μl。将含生物素化的NAD+的5μL、10X PARP分析混合物加入到各孔中，并将该板在室温下(25℃)孵育60min。洗涤完该孔板后，向每孔加入50μL的亲和素-HRP，将该孔板在室温下孵育30min。洗涤该板，在加入100μL化学发光底物后，在PHERA Star读板仪中读取荧光数据。
采用以下公式计算PARP抑制性：
PARP抑制百分率％＝100–[(试验化合物所处理的样品的RLU(相对光单位)–阴性对照的RLU)/(阳性对照的RLU–阴性对照的RLU)x100]；
通过绘制成抑制百分率(％)与相应的试验化合物的浓度来计算IC50值。
下表1提供了本发明化合物的PARP 1抑制IC50值：IC50值在0.5nM至5nM的化合物分组在下组A组，IC50值在5.1nM至50nM的化合物分组在下组B组。
表1:

Claims (32)

1.一种式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其特征在于，
为单键或双键；
X和Y独立地选自碳或氮原子；
环Ar选自：
a)含1-2个氮原子的6元杂芳环，其中，X和Y为碳；
b)含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环，其中，X和Y不同时为氮；
R1独立地选自卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环丙基、-NH2、-N(H)CH3、-OH和–OCH3；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、-NH2、-N(H)CH3、-OH、–OCH3、取代或未取代的环丙基和取代或未取代的烷基；
R3独立地选自卤素和取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R3形成氧代基(＝O)，或者两个R3与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的碳环；
R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们相连接的碳原子共同构成取代或未取代的碳环、或者取代或未取代的杂环；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5独立地选自卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；
R1a选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1d和R1e独立地选自氢、-C(＝O)烷基、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R1f选自氢、-C(＝O)烷基、取代或未取代的烷基、全卤代烷基和取代或未取代的环烷基；
p选自0、1和2；
q选自0、1、2和3；
r选自0、1、2和3；以及
s选自0、1、2和3；
当所述烷基被取代时，是指它被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、-OR6b、-SO2R6a、-C(＝O)OR6a、-OC(＝O)R6a、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)R6a、-N(H)R6和-N(烷基)R6；
当所述环烷基和碳环被取代时，是指它们被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、杂环基、-OR6b、-SO2R6a、-C(＝O)OR6a、-OC(＝O)R6a、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)R6a、-N(H)R6和-N(烷基)R6；
当所述杂环被取代时，是指它的一个或多个环状碳原子，或者一个或多个环状杂原子上被取代；当所述环状碳原子上被取代时，是指所述环状碳原子被1-3个独立选自下组的取代基所取代：氧代基(＝O)、卤素、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、-OR6、-SO2(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R6、-C(＝O)N(烷基)R6、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R6和-N(烷基)2；当所述环氮原子上的杂环基被取代时，是指所述杂环基被选自下组的一个或多个取代基所取代：烷基、烯基、环烷基、环烯基、-SO2(烷基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)N(H)R6和-C(＝O)N(烷基)R6；
每个R6独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基和杂环；
每个R6a独立地选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环；以及
R6b独立地选自氢、烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基和杂环。
2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环Ar为：
其中，a和b代表二氢吡啶酮环上相邻的C＝O和CR2部分的连接点。
3.如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1独立地选自卤素、取代或未取代的烷基和-NH2。
4.如权利要求1-3任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1独立地选自氟、甲基和氨基。
5.如权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述p为0或1。
6.如权利要求1-5任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自氢、硝基和取代或未取代的烷基。
7.如权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自氢、硝基和甲基。
8.如权利要求1-7任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述q为0。
9.如权利要求1-8任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的杂环。
10.如权利要求1-9任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R4独立地选自甲基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
11.如权利要求1-10任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述r选自0、1和2。
12.如权利要求1-11任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环B选自芳基和杂芳基。
13.如权利要求1-12任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环B选自苯基、吡啶基、噻唑基、2,3-二氢-茚-5-基、2,3-二氢-1-茚-5-基、1-异吲哚啉酮-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基。
14.如权利要求1-13任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R5独立地选自卤素、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；其中，R1a为取代或未取代的烷基；R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1d和R1e独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1f为取代或未取代的烷基。
15.如权利要求1-14任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R5独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2、-NHCH3和-OCH3。
16.如权利要求1-15任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述s选自0、1和2。
17.如权利要求1-16任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环Ar为：
其中，a和b代表二氢吡啶酮环上相邻的C＝O和CR2部分的连接点；
R1独立地选自卤素、取代或未取代的烷基和-NH2；
R2选自氢、硝基、取代或未取代的烷基；
R4独立地选自取代或未取代的烷基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的杂环；
环B选自芳基和杂芳基；
R5独立地选自卤素、氰基、全卤代烷基、取代或未取代的烷基、-C(＝O)R1a、-C(＝O)OR1b、-C(＝O)NR1bR1c、-NR1dR1e和-OR1f；其中，R1a为取代或未取代的烷基；R1b和R1c独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1d和R1e独立地选自氢、取代或未取代的烷基；R1f为取代或未取代的烷基；
p为0或1；
q为0；
r选自0、1和2；以及
s选自0、1和2。
18.如权利要求1-17任一项所述的式(I)所示化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环Ar为：
其中，a和b代表二氢吡啶酮环上相邻的C＝O和CR2部分的连接点；
R1在每种情况下都独立地选自氟、甲基和氨基；
R2选自氢、硝基和甲基；
R4独立地选自甲基，或者在同一碳原子上的两个R4形成氧代基(＝O)，或者两个R4与和它们连接的碳原子共同构成2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；
环B选自苯基、吡啶基、噻唑基、2,3-二氢-茚-5-基、2,3-二氢-1-茚-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基和1-异吲哚啉酮-5-基；
R5独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2、-NH(CH3),和-OCH3；
p为0或1；
q为0；
r选自0、1和2；以及
s选自0、1和2。
19.如权利要求1-18任一项所述的式(I)所示的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物1)；
(R)-4-(4-(3-(3-氟代-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物2)；
(R)-7-(3-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物3)；
(S)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物4)；
(S)-4-(4-(3-(3-氟代-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物5)；
(R)-4-(4-(3-(2-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物6)；
(R)-4-(4-(3-(3-氨基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物7)；
(R)-4-(4-(3-(8-硝基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物8)；
(R)-4-(4-(3-(8-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物9)；
(S)-4-(4-(3-(8-甲基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物10)；
4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物11)；
4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物12)；
(R)-4-(2-氧代-4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物13)；
4-((R)-3-甲基-4-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物14)；
4-((R)-3-甲基-4-((S/R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物15)；
4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物16)；
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲腈(化合物17)；
(R)-N-甲基-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物18)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物19)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物20)；
(R)-7-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物21)；
(R)-7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物22)；
(R)-3-氟代-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物23)；
(R)-7-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物24)；
(R)-7-(3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物25)；
(R)-7-(3-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物26)；
(R)-7-(3-(4-(4-(甲胺基)苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物27)；
(R)-7-(3-(4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物28)；
(R)-7-(3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物29)；
(R)-7-(3-(4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物30)；
(R)-7-(3-(4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物31)；
(R)-7-(3-(4-(1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物32)；
(R)-7-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物33)；
(R)-6-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物34)；
(R)-2-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-腈(化合物35)；
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物36)；
(R)-4-(4-(3-(8-氧代-7,8-二氢-1,7-萘啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物37)；
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物38)；
(R)-7-(3-(4-(2,4-二氟代苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(化合物39)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物40)；
(R)-4-(4-(3-(5-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物41)；
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物42)；
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物43)；
(R)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物44)；
(S)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物45)；
(S)-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)-哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物46)；
(R)-6-(3-(4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物47)；
(R)-6-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物48)；
(R)-N-甲基-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物49)；
(R)-6-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)烟腈(化合物50)；
(R)-6-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物51)；
(R)-3-氟代-4-(4-(3-(4-氧代-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物52)；
(R)-4-(4-(3-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物53)；
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物54)；
(R)-3-(3-(4-(4-氟代苯基l)哌嗪-1-基)环戊-1-烯-1-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮(化合物55)；和
(R)-4-(4-(3-(1-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-吡嗪-3-基)环戊-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物56)。
20.一种药物组合物，包括如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
21.如权要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种抗癌药剂，或者所述抗癌药剂的药学上可接受的盐。
22.如权要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述抗癌药剂选自：白消安、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、拓扑替康、阿霉素、表阿霉素、阿柔比星、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脱氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、丙氨菌素、氨基蝶呤、培美曲塞、羟基脲、硫鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆，卡巴他赛、多西他赛、坎帕斯、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、替西罗莫司、依维莫司、伏瑞斯特、罗米地辛、三苯氧胺、来曲唑、氟维司群、丙脒腙、奥曲肽、维甲酸、三氧化二砷、唑来膦酸、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺。
23.一种治疗或预防失调的方法，所述失调对患有该失调的哺乳动物中的PARP活性的抑制有响应，所述方法包括：对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或者如权利要求20所述的药物组合物。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述失调为癌症。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述癌症为肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑肿瘤、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰岛细胞瘤，恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈状霉菌病、头颈部癌、骨肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖系癌，甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、颈椎增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
26.一种对接受化疗治疗的患者增强化疗方案疗效的方法，所述方法包括：向所述患者联合施用有效量的如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
27.如权要求26所述的方法，其特征在于，所述化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐与所述抗癌药剂同时地、按顺序地或循环地进行联合施用。
28.如权要求27所述的方法，其特征在于，所述抗癌药剂选自：白消安、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、拓扑替康、阿霉素、表阿霉素、阿柔比星、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脱氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、丙氨菌素、氨基蝶呤、培美曲塞、羟基脲、硫鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、坎帕斯、帕尼单抗、奥法木单抗、贝伐单抗，曲妥珠单抗，阿达木单抗、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、替西罗莫司、依维莫司、伏瑞斯特、罗米地辛、三苯氧胺、来曲唑、氟维司群、丙脒腙、奥曲肽、维甲酸、三氧化二砷、唑来膦酸、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺。
29.一种对已经对化疗剂有耐药性或可能发展成对化疗剂有耐药性的患者进行敏化的方法，所述方法包括：施用有效量的如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐在治疗或预防失调中的应用，所述失调对患有该失调的哺乳动物中PARP活性的抑制有响应。
31.如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐在增强接受化疗治疗的患者化疗方案疗效中的应用。
32.如权利要求1-19任一项所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体或其药学上可接受的盐在敏化已经对化疗剂有耐药性或可能发展成对化疗剂有耐药性的患者中的应用。
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