KR20230094197A - 암 치료에 유용한 피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 유도체들 - Google Patents

암 치료에 유용한 피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 유도체들 Download PDF

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벤자민 씨. 밀그램
라이안 디. 화이트
주니어 데이비드 세인트. 쟝
엔젤 구즈만-페레즈
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스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
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Abstract

요약서
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.

Description

암 치료에 유용한 피롤로[3,2-C]피리딘-4-온 유도체들
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 23일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 일련 번호 63/082,324, 및 2020년 10월 16일자로 제출된 U.S. 가특허 일련 출원 63/092,970에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
기술 분야
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.
배경
상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)는 증식 및 분화를 비롯한, 종양 성장과 관련된 세포 과정을 조절하는 단백질 계열의 구성원이다. 몇몇 연구자들은 발육과 암에서 EGFR과 HER2의 역할을 입증했다 (Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232, Klapper, et al., Adv. Cancer Res. (2000) 77, 25-79 및 Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184에서 검토됨). EGFR 과다발현은 비-소 세포 폐암(NSCLC), 유방암, 신경아교종 및 전립선암과 같은 인간 암의 적어도 70%에 존재한다. HER2 과다발현은 모든 유방암의 대략적으로 30%에서 발생된다. 이는 결장, 난소, 방광, 위, 식도, 폐, 자궁 및 전립선을 비롯한 인간의 다른 암들에 또한 연루되어 있다. HER2 과다발현은 전이 및 조기 재발을 비롯한, 인간 암의 불량한 예후와 또한 관련있다.
따라서, EGFR 및 HER2는 암 세포에서 티로신 키나아제 활성 및 신호 전달 경로에 특이적으로 결합하고, 이 활성을 억제할 수 있고, 따라서 진단 또는 치료제 역할을 할 수 있는 치료법의 설계 및 개발을 위한 표적으로 널리 인식되고 있다. 예를 들면, EGFR 티로신 키나아제 억제제들 (TKIs)은 EGFR 돌연변이 진행된 비-소 세포 폐 암 (NSCLC) 환자들을 위한 효과적인 임상 요법이다. 그러나, 대다수의 환자들에서 EGFR TKI로 성공적으로 치료이후, 질환 진행이 일어난다. 일반적인 내성 기전에는 후천적 이차 돌연변이 T790M, C797S 및 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이가 내포된다. 예를 들면, NSCLC 종양들은 현재의 EGFR TKI에 본질적으로 내성이 있는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가질 수 있다.
또 다른 단백질, BUB1 (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 버딩, BUB1) 키나아제의 과다발현은 흔히 암 세포 및 조직을 비롯한, 증식하는 세포와 관련된다(Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010). 이 단백질은 유사분열 체크포인트(checkpoint)를 형성하는 복잡한 단백질 네트워크의 필수적인 부분이다. 만족되지 않은 유사분열 체크포인트의 주요 기능은 후기(anaphase)-촉진 복합체/사이클로솜(APC/C)을 비활성 상태로 유지하는 것이다. 상기 체크포인트가 충족되자 마자, APC/C 유비퀴틴-리게이즈는 사이클린 B 및 세쿠린을 표적으로 하여, 단백질용해성 분해시켜, 염색체 쌍이 분리되도록 하고 유사분열이 종료되게 한다.
불완전한 유사분열 체크포인트 기능은 이수성 및 종양 형성과 관련있다 (Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008 참고). 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 종양 세포에서 심각한 염색체 오분리 및 세포사멸 유도를 초래하는 것으로 인식되었다 (Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007 참고). 따라서, BUB1 키나아제의 억제를 통한 유사분열 체크포인트 억제는 암종, 육종, 백혈병 및 림프 악성종양과 같은 고형 종양 또는 조절되지 않는 세포 증식과 관련된 기타 장애를 비롯한, 증식성 질환의 치료를 위한 접근법을 나타낸다.
요약
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들
Figure pct00001
화학식 (I)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 제공하며, 이때 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , 링 A, R 4 , X 1 , R 7 , 및 n 은 본원에서 도처에 정의된 바와 같을 수 있다.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 제공하며,
Figure pct00002
화학식 (I)
이때: X 1 은 (a) -O-L 1 -R 5 ; 및 (b)
Figure pct00003
로 구성된 군에서 선택되며;
L 1 및 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ
Figure pct00004
, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬);
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 5 -R g ; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서조항으로, L 1 이 결합일 때, 그러면 R 5 는 1-6개 R a ; -L 5 -R g ; -L 5 -R g2 -R W 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)은 제외되며, 또는 -L 5 -R g2 -R Y 이며;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
H; 할로; -OH; -NR e R f ; -R g ; -L 6 -R g ; -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ; -L 6 -R g2 -R W 또는 -L 6 -R g2 -R Y ; 및 -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이며, 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며,
L 5 및 L 6 은 독립적으로 -O-, -S(O)0-2, -NH, 또는 -N(R d )-이며;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2,℃(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
R X 는 C(=O)(C1-6 알킬) 또는 S(O)2(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: R g 및 -(L g ) g-R g ;
R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며; NR e R f ; R g ; 및 -(L g ) g-R g ; 단서조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH 이외의 것이며; 또는
또는 변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
링 A은 R g 이며;
R 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H 및 R d ;
각 R 7 은 독립적으로 선택된 R c 이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*이며, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4개 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d, -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며; 그리고
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; -OH; 및 C1-4 알킬.
일부 구체예들에서, 단서조항으로 R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각 H이고; R 1c 는 H 또는 메틸이며; 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; X 1 은 -O-L 1 -R 5 이며, 그리고 -L 1 은 CH2인 경우라면, 그러면:
R 5 는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니고; 그리고
추가 단서조항으로, 상기 화합물이 다음의 것이 아니다: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-페닐프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00005
화학식 (I)
이때: X 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: (a) -O-L 1 -R 5 ; 및 (b)
Figure pct00006
;
L 1 및 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ
Figure pct00007
, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬);
ㆍ -R W
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 5 -R g ; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서조항으로, L 1 이 결합일 때, 그러면 R 5 는 1-6개 R a ; -L 5 -R g ; -L 5 -R g2 -R W 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)은 제외되며, 또는 -L 5 -R g2 -R Y 이며;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -R g ;
ㆍ -R w
ㆍ -L 6 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 6 -R g2 -R W 또는 -L 6 -R g2 -R Y ; 그리고
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
L 5 및 L 6 은 독립적으로 -O-, -S(O)0-2, -NH, 또는 -N(R d )-이며;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2,℃(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
R X 는 C(=O)(C1-6 알킬) 또는 S(O)2(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
R Y 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며; NR e R f ; R g ; 및 -(L g ) g-R g ; 단서조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH 이외의 것이며; 또는
변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
링 A은 R g 이며;
R 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H 및 R d ;
각 R 7 은 독립적으로 선택된 R c 이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*이며, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C3-5 사이클로알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 1-3개 C1-3 알킬 그룹으로 임의선택적으로 치환된 C3-5 사이클로알킬; 3-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 각 헤테로 원자들이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로; -C(O)(C1-4 알킬)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d, -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며; 그리고
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 및 C1-4 알킬;
일부 구체예들에서, R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각 H이고; R 1c 는 H 또는 메틸이며; 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; X 1 은 -O-L 1 -R 5 이며, 그리고 -L 1 은 CH2인 경우, 그러면:
R 5 는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니고; 그리고
추가 단서조항으로, 상기 화합물이 다음의 것이 아니다: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-페닐프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온.
화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 본원에서 제공한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 암이 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 관련있는 지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 EGFR-연합된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 EGFR-연합된 질환 또는 장애를 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 EGFR-연합된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 질환 또는 장애인 지를 결정하는 단계; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법이 본원에서 더 제공되며, 상기 방법은 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인 지를 결정하는 단계; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량 상기 대상체에게 일정 기간 동안 투여하는 단계;
(b) (a) 단계 이후, 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있어서, 이 돌연변이가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 지를 결정하는 단계; 그리고
(c) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 이 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(d) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단되지 않았다면, 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 결정되었다면, 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(c) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 판단되지 않았다면, 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있지 않는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 상기 대상체에게 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
본 명세서는 포유류 세포에서 EGFR을 억제하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 암이 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 관련있는 지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 본원에서 더 제공하며, 상기 방법은 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 HER2-연합된 암인 지를 결정하는 단계; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량 상기 대상체에게 일정 기간 동안 투여하는 단계;
(b) (a) 단계 이후, 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있어서, 이 돌연변이가 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 지를 결정하는 단계; 그리고
(c) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 이 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(d) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단되지 않았다면, 단계 (a)의 상기 제1 HER2 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 결정되었다면, 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 치료요법적으로 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계; 또는
(c) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여된 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 판단되지 않았다면, 상기 제1 HER2 억제제의 추가 용량 상기 대상체에게 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 HER2 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 HER2 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있지 않는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 상기 대상체에게 상기 제1 HER2 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
본 명세서는 포유류 세포에서 HER2를 억제하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 상기 방법은 (a) 상기 암이 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연합된 것인지를 결정하는 단계와 상기 암이 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된 것인지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 EGFR-연합된 그리고 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 본원에서 더 제공하며, 상기 방법은 EGFR-연합된 그리고 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 대상체에서 EGFR-연합된 그리고 HER2-연합된 암을 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 그리고 HER2-연합된 암인 지를 결정하는 단계; 그리고 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 및 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 포유류 세포에서 EGFR 및 HER2를 억제하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
상기에 더하여, BUB (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 버딩, BUB1-3) 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 방법들은 BUB11을 억제시키는 방법들이 내포된다. 예를 들면, 포유류 세포에서 BUB1을 억제시키는 방법, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시예들에는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들이 내포된다.
추가 정의
본원에서 제시된 명세서의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가적인 용어들이 아래에 정의되어 있다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고, 일반적으로 사용되는 것들이다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 명세서에 속하는 당업계 숙련자들에 의해 공통적으로 이해되는 것과 일반적으로 동일한 의미를 가진다.명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 각각의 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 본 명세서에 통합된다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는"이라는 용어는 치료받는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않음을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분을 의미한다.
본원에서 사용된 용어, "효과량" 또는 "치료요법적 효과량"이란 투여되는 화학적 엔터티가 치료되는 질환 또는 병태의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양을 지칭한다. 그 결과에는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 원하는 변경이 내포된다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "효과량"은 질환 증상의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "효과적인" 양은 투여량 증량 연구와 같은 임의의 적절한 기술을 사용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 이를 테면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 포집화(encapsulating) 물질을 의미한다. 한 구체예에서, 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하고, 인간 및 동물의 조직 또는 장기에 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제나 합병증 없이, 합당한 위해율(benefit/risk ratio)로 사용하기에 적합하다. 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009 참고.
용어 "약제학적으로 수용가능한 염"이란 투여되는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 상기 화합물의 제형을 의미한다. 특정 경우들에서, 약제학적으로 수용가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 및 이와 유사한 것들과 같은 산과 반응시켜 얻는다. 일부 경우들에서, 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄 염, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염과 같은 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산 염, 그리고 이와 유사한 것들을 만들기 위해 본원에 기술된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜서 얻거나, 또는 이전에 결정된 다른 방법으로 얻는다. 약리학적으로 허용되는 염은 의약에 사용될 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 형성하는 염의 예시에는 다음이 내포된다: 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염; 그리고 암모늄염. 염은 산부가염일 수 있으며, 구체적으로 다음과 같은 산부가염으로 예시된다: 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산.
용어 "약학 조성물"은 본원에 기술된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(이하 집합적으로 "부형제"라고 함)의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 화합물 투여의 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 렛(rat) 또는 마우스를 비롯한, 그러나, 이에 국한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물 대상체의 언급에 사용된다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.
용어 "옥소"는 이가(divalent) 이중 결합 산소 원자 (즉, "=O")를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 옥소 그룹은 탄소 원자에 부착되어 카르보닐을 형성한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 비-환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, C1-10은 해당 그룹은 1 ~ 10개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 비-제한적 예시에는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된(saturated)"이란 구성 탄소 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 다른 치환체가 차지하는 다른 이용가능한 원자가(valences) 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 알킬을 의미한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들면, -OCH3)을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 이가(divalent) 알킬 (예를 들면, -CH2-)을 의미한다. 유사하게, "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클릴렌"은 각각 이가(divalent) 사이클로알킬 및 헤테로시클릴을 의미한다. 명확하게 하기 위해, "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클릴렌"에서, 이들 두 라디칼은 동일한 링 탄소 원자 (예를 들면, 제미날 디라디칼, 이를 테면,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
) 또는 상이한 링 원자들 (예를 들면, 링 탄소 및/또는 질소 원자들 (예를 들면, 이웃(vicinal) 링 탄소 및/또는 질소 원자들)) (예를 들면,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
) 상에 있을 수 있다.
용어 "알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 비-환식 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알케닐 모이어티는 표시된 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, C2-6은 해당 그룹은 2 ~ 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 알케닐 그룹은 트랜스(trans) 또는 시스(cis)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 비-환식 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알키닐 모이어티 표시된 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, C2-6은 해당 그룹은 2 ~ 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알키닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 6-20개의 탄소의 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미하며, 이때 이 시스템에서 적어도 하나의 링은 방향족(예를 들어, 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 또는 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템)이고; 그리고 이때 각 링에서 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예시에는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 이와 유사한 것들이 내포된다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 3 ~ 20개 링 탄소, 바람직하게는 3 ~ 16개 링 탄소, 및 더 바람직하게는 3 ~ 12개 링 탄소 또는 3-10개 링 탄소 또는 3-6개 링 탄소를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 그룹을 지칭하며, 이때 상기 사이클로알킬 그룹은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예시에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 사이클로알킬에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 링들이 내포될 수 있다. 융합된/다리연결된 사이클로알킬의 비-제한적 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 바이사이클로[1.1.0]부탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 및 이와 유사한 것들. 사이클로알킬에는 또한 스피로사이클릭 링들 (예를 들면, 스피로사이클릭 바이사이클, 이때 두 개 링은 단 하나의 원자를 통하여 연결된다). 스피로사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예시에는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난, 스피로[2.6]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.6]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된(saturated)"이란 구성 탄소 원자와 수소 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"이란 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 3 ~ 20개 링 탄소, 바람직하게는 3 ~ 16개 링 탄소, 및 더 바람직하게는 3 ~ 12개 링 탄소 또는 3-10개 링 탄소 또는 3-6개 링 탄소를 갖는부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며, 이때 상기 사이클로알케닐 그룹은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예시에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹으로써, 사이클로알케닐 그룹은 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있는데, 단서조항으로 하나 또는 그 이상의 이중 결합이 해당 링에 존재하고, 해당 링 시스템에서 어느 링도 방향족이 아니며, 그리고 상기 사이클로알케닐 그룹은 전체적으로 완전히 포화되지 않아야 한다. 사이클로알케닐에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 및/또는 스피로사이클릭 링들이 내포될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"이란 본원에서 사용된 바와 같이, 5 ~ 20개 링 원자들을 갖는, 대안적으로 5개, 6개, 9개, 10개, 또는 14개 링 원자들을 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미하며; 이때 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 N, O, 및 S으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들을 함유하며, 그리고 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 방향족이다 (그러나, 헤테로원자을 함유하는 링, 가령, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 예를 들면, 테트라히드로퀴놀리닐이어서는 안된다). 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예시에는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸일, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인, 이소인돌린, 및 기타의 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소인돌리닐, 피라닐, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다. 명확하게 하기 위한 목적으로, 헤테로아릴에는 방향족 락탐, 방향족 사이클릭 우레아, 또는 이의 비닐 유사체들이 또한 내포되며, 이때 카르보닐기에 인접한 각 고리 질소는 3차 (즉, 세 원자가(valences)가 모두 수소가 아닌 치환기에 의해 차지하고), 이를 테면, 하나 또는 그 이상의 피리돈 (예를 들면,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
), 피리미돈 (예를 들면,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
), 피리다지논 (예를 들면,
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
), 피라지논 (예를 들면,
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
), 및 이미다졸론 (예를 들면,
Figure pct00024
)이며, 이때 카르보닐기에 인접한 각 고리 질소는 3차이다 (즉, 본원에서 옥소 그룹 (즉, "=O")은 상기 헤테로아릴 링의 구성 일부분이다).
용어 "헤테로사이클릴"이란 3-16개 링 원자들 (예를 들면, 5-8개 구성원으로 된 모노사이클릭, 8-12개 구성원으로 된 바이사이클릭, 또는 11-14개 구성원으로 된 트리사이클릭 시스템)을 가진 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭 포화된 링 시스템을 지칭하며, 이때 만일 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자들을 갖고, 만일 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자들을 갖고, 또는 만일 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자들을 갖고, 전술한 헤테로원자는 O, N, 또는 S로 부터 선택되며 (예를 들면, 탄소 원자들과, 만일 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 차례로 각각 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S 헤테로원자), 이때 각 링의 0개, 1개, 2개 또는 3개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 그룹의 예시에는피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 헤테로시클릴에는 다중 융합된 그리고 다리연결된 링들이 내포될 수 있다. 융합된/다리연결된 헤테로시클릴의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 2-아자바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-아자바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-아자바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄, 옥타히드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-옥사바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사바이사이클로[3.2.0]헵탄, 3-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-옥사바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄, 및 이와 유사한 것들. 헤테로시클릴에는 또한 스피로사이클릭 링들 (예를 들면, 스피로사이클릭 바이사이클, 이때 두 개 링은 단 하나의 원자를 통하여 연결된다). 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 예시에는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 7-아자스피로[4.5]데칸 2,5-디아자스피로[3.6]데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 2-옥사스피로[2.2]펜탄, 4-옥사스피로[2.5]옥탄, 1-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[4.4]노난, 6-옥사스피로[2.6]노난, 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸, 2,5-디옥사스피로[3.6]데칸, 1-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 및 이와 유사한 것들. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된(saturated)"이란 구성 링 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 다른 치환체가 차지하는 다른 이용가능한 원자가(valences) 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알케닐"이란 3-16개 링 원자들 (예를 들면, 5-8개 구성원으로 된 모노사이클릭, 8-12개 구성원으로 된 바이사이클릭, 또는 11-14개 구성원으로 된 트리사이클릭 시스템)을 가진 부분적으로 불포화된 사이클릭 링 시스템을 지칭하며, 이때 만일 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자들을 갖고, 만일 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자들을 갖고, 또는 만일 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자들을 갖고, 전술한 헤테로원자는 O, N, 또는 S로 부터 선택되며 (예를 들면, 탄소 원자들과, 만일 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 차례로 각각 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S 헤테로원자), 이때 각 링의 0개, 1개, 2개 또는 3개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예시에는 테트라히드로피리딜, 디히드로피라지닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 부분적으로 불포화된 사이클릭 그룹으로써, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있는데, 단서조항으로 하나 또는 그 이상의 이중 결합이 해당 링에 존재하고, 해당 링 시스템에서 어느 링도 방향족이 아니며, 그리고 상기 헤테로사이클로알케닐 그룹은 사이클로알케닐 그룹은 전체적으로 완전히 포화되지 않아야 한다. 헤테로사이클로알케닐에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 및/또는 스피로사이클릭 링들이 내포될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방향족 링들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티오아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 및 이와 유사한 것들.
본원에서 사용된 바와 같이, 링이 "부분적으로 불포화된" 것으로 묘사될 경우, 이것은 전술한 링은 하나 또는 그 이상의 추가 불포화도 (링 자체에 기인한 불포화도에 더하여; 예를 들면, 구성체 링 원자들 간에 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합)을 갖는다는 것을 의미하고, 단서조항으로 상기 링은 방향족이 아니다. 이러한 링들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피롤, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 및 이와 유사한 것들.
의심의 소지를 피하기 위해, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 바이사이클릭 또는 더 높은 고차 링 시스템 (예를 들면, 트리사이클릭, 폴리사이클릭 링 시스템)을 형성하는데 충분한 수의 링 원자를 함유하는 링 및 사이클릭 그룹 (예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 본원에서 기술된 이와 유사한 것들)의 경우, 이러한 링 및 사이클릭 그룹은 융합된 링들을 갖는 것들이 포괄되는 것으로 이해해야 하며, 이때 융합 지점이 (i) 인접 링 원자들 상에 위치할 때 (예를 들면, [x.x.0] 링 시스템, 이때 0은 원자 다리가 없음을 나타내고 (예를 들면,
Figure pct00025
)); (ii) 하나의 링 원자 (스피로-융합된 링 시스템) (예를 들면,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, 또는
Figure pct00028
), 또는 (iii) a 링 원자들의 연속적 배열 (모든 다리 길이가 > 0인 다리연결된 링 시스템) (예를 들면,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
) 인 것들도 내포된다.
추가적으로, 본 실시예의 화합물을 구성하는 원자들은 이러한 원자의 모든 동위원소 형태들이 포내포되는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 동위원소에는 원자 번호는 같지만, 질량이 상이한 원자들이 내포된다. 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소가 내포되며, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C가 내포되지만, 이에 국한되지 않는다.
추가적으로, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들자면, 모이어티:
Figure pct00032
를 함유하는 화합물은 상기 모이어티:
Figure pct00033
를 함유하는 호변이성질체 형태를 포괄한다. 유사하게, 히드록실로 임의선택적으로 치환되는 것으로 묘사된 피리디닐 또는 피리미디닐 모이어티는 피리돈 또는 피리미돈 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에서 제공된 화합물들은 다양한 입체화학적 형태를 포괄할 수 있다. 상기 화합물은 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라셈체 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 특정 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 또한 포괄한다. 달리 명시되지 않은 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않고, 구조로 명명되거나 또는 묘사되고, 하나 또는 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 해당 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 관한 세부사항은 첨부 도면과 하기 상세한 설명에서 설명된다. 본 발명의 그 외 다른 특징 및 이점들은 하기 상세한 설명과 도면 및 청구범위로부터 명확해 질 것이다.
상세한 설명
본 명세서는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB1) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2, ERBB2)를 억제시키는 화학적 엔터티 (예를 들면, 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정(cocrystal), 및/또는 약물 조합)를 제공한다. 이들 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) EGFR 및/또는 HER2 활성화가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화학적 엔터티는 엑손 20 돌연변이 (예를 들면, 본원에 기술된 엑손 20 돌연변이들 중 임의의 것)를 갖는 EGFR 키나아제 및/또는 HER2 키나아제를 억제시킬 수 있다. 엑손 20 돌연변이들은 EGFR 및/또는 HER2 억제제들에 본질적인 저항성을 부여할 수 있고, 그리고 이러한 돌연변이를 가진 대상체들에 대해 승인되었던 현재 오로지 한정된 표적 치료법만 있다. 본 명세서는 본원에서 제공된 화학적 엔터티를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 제공한다.
화학식 (I)의 화합물들
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들을 특징으로 한다:
Figure pct00034
화학식 (I)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 제공하며, 이때:
X 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (a) -O-L 1 -R 5 ; 및 (b)
Figure pct00035
;
L 1 및 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ
Figure pct00036
, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬);
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 5 -R g ; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서조항으로, L 1 이 결합일 때, 그러면 R 5 는 1-6개 R a ; -L 5 -R g ; -L 5 -R g2 -R W 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)은 제외되며, 또는 -L 5 -R g2 -R Y 이며;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 6 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 6 -R g2 -R W 또는 -L 6 -R g2 -R Y ; 그리고
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
L 5 및 L 6 은 독립적으로 -O-, -S(O)0-2, -NH, 또는 -N(R d )-이며;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2,℃(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
R X 는 C(=O)(C1-6 알킬) 또는 S(O)2(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
R Y 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며; NR e R f ; R g ; 및 -(L g ) g-R g ; 단서조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH 이외의 것이며; 또는
또는 변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
링 A은 R g 이며;
R 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H 및 R d ;
각 R 7 은 독립적으로 선택된 R c 이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*이며, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d, -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며; 그리고
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 및 C1-4 알킬.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물들을 특징으로 한다:
Figure pct00037
화학식 (I)
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 제공하며, 이때:
X 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (a) -O-L 1 -R 5 ; 및 (b)
Figure pct00038
;
L 1 및 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
ㆍ
Figure pct00039
, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬);
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 5 -R g ; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서조항으로, L 1 이 결합일 때, 그러면 R 5 는 1-6개 R a ; -L 5 -R g ; -L 5 -R g2 -R W 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)은 제외되며, 또는 -L 5 -R g2 -R Y 이며;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -R g ;
ㆍ -L 6 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 6 -R g2 -R W 또는 -L 6 -R g2 -R Y ; 그리고
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
L 5 및 L 6 은 독립적으로 -O-, -S(O)0-2, -NH, 또는 -N(R d )-이며;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2,℃(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
R X 는 C(=O)(C1-6 알킬) 또는 S(O)2(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: R g 및 -(L g ) g-R g ;
R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 각각은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며; NR e R f ; R g ; 및 -(L g )g-R g ; 단서조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH 이외의 것이며; 또는
또는 변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
링 A은 R g 이며;
R 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H 및 R d ;
각 R 7 은 독립적으로 선택된 R c 이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각 R a 은 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R"; -S(O)1-2NR'R"; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*이며, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시; C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R"; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R"; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 치환체들로 임의선택적으로 치환된 1-3개 C1-6 알킬, 각 치환체는 NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d, -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며; 그리고
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 및 C1-4 알킬;
일부 구체예들에서, 단서조항으로 R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각 H이고; R 1c 는 H 또는 메틸이며; 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; X 1 은 -O-L 1 -R 5 이며, 그리고 -L 1 은 CH2인 경우라면, 그러면:
R 5 는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니고; 그리고
추가 단서조항으로, 상기 화합물이 다음의 것이 아니다: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-페닐프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온.
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염들을 특징으로 한다:
Figure pct00040
화학식 (I)
이때:
X 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (a) -O-L 1 -R 5 ; 및 (b)
Figure pct00041
;
L 1 및 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고: 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ
Figure pct00042
, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
ㆍ 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬);
ㆍ -R W
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 5 -R g ; 그리고
ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
단서조항으로, L 1 이 결합일 때, 그러면 R 5 는 1-6개 R a ; -L 5 -R g ; -L 5 -R g2 -R W 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)은 제외되며, 또는 -L 5 -R g2 -R Y 이며;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ 할로;
ㆍ -OH;
ㆍ -NR e R f ;
ㆍ -R g ;
ㆍ -R w
ㆍ -L 6 -R g ;
ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
ㆍ -L 6 -R g2 -R W 또는 -L 6 -R g2 -R Y ; 그리고
ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
L 5 및 L 6 은 독립적으로 -O-, -S(O)0-2, -NH, 또는 -N(R d )-이며;
R W 는 -L W -W이며,
이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2,℃(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
R X 는 C(=O)(C1-6 알킬) 또는 S(O)2(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
R Y 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며; NR e R f ; R g ; 및 -(L g ) g-R g ; 단서조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH 이외의 것이며; 또는
변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
링 A는 R g 이며;
R 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H 및 R d ;
각 R 7 은 독립적으로 선택된 R c 이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*이며, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C3-5 사이클로알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 1-3개 C1-3 알킬 그룹으로 임의선택적으로 치환된 C3-5 사이클로알킬; 3-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 각 헤테로 원자들이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로; -C(O)(C1-4 알킬)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; C1-4 알콕시;
각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d, -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며; 그리고
각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 및 C1-4 알킬;
일부 구체예들에서, R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각 H이고; R 1c 는 H 또는 메틸이며; 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; X 1 은 -O-L 1 -R 5 이며, 그리고 -L 1 은 CH2인 경우, 그러면:
R 5 는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니고; 그리고
추가 단서조항으로, 상기 화합물이 다음의 것이 아니다: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-페닐프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온.
일부 구체예들에서, R 5 또는 R 6 이 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴은 방향족 락탐, 방향족 사이클릭 우레아, 또는 이의 비닐 유사체들은 아니며, 이때 카르보닐기에 인접한 각 고리 질소는 3차 (즉, 세 원자가(valences)가 모두 수소가 아닌 치환기에 의해 차지하고), 이를 테면, 하나 또는 그 이상의 피리돈 (예를 들면,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
, 또는
Figure pct00046
), 피리미돈 (예를 들면,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
), 피리다지논 (예를 들면,
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
), 피라지논 (예를 들면,
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
), 및 이미다졸론 (예를 들면,
Figure pct00053
)이며, 이때 카르보닐기에 인접한 각 고리 질소는 3차이다 (즉, 본원에서 옥소 그룹 (즉, "=O")은 상기 헤테로아릴 링의 구성 일부분이다).
일부 구체예들에서, R 5 또는 R 6 이 헤테로아릴인 경우, 전술한 헤테로아릴은 -OH로 치환되지 않는다.
변수 X 1
X 1 가 -O- L 1 -R 5 인 경우 구체예들:
일부 구체예들에서, X 1 은 -O-L 1 -R 5 이다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 특정 구체예들에서, R 5 는 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 및
Figure pct00062
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 1-2개 R cA ,로 임의선택적으로 치환되며 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
, 및
Figure pct00067
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
일 수 있다. 추가적인 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 또는
Figure pct00072
일 수 있고; 그리고 임의선택적으로 R d 는 C1-3 알킬일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자는 링 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 피리딜, 피리도닐, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되며, 각각은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00073
;
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
, 이를 테면,
Figure pct00077
;
Figure pct00078
, 이를 테면,
Figure pct00079
; 및
Figure pct00080
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 특정 구체예들에서, 특정 구체예들에서, R 5 는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되며, 각각은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
Figure pct00084
(예를 들면,
Figure pct00085
); 및
Figure pct00086
(예를 들면,
Figure pct00087
)로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
추가적으로 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00088
;
Figure pct00089
;
Figure pct00090
; 및
Figure pct00091
(예를 들면,
Figure pct00092
)로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 8-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 8개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
, 및
Figure pct00097
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
추가적으로 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
, 및
Figure pct00105
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 이들 특정 구체예들에서, R 5 는 9개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 이미다졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐 또는 벤조트리아졸릴이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
, 또는
Figure pct00109
일 수 있고, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 바이사이클릭 10-구성원으로 된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 각 R cA 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로; 시아노; -OH; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 및 -C(=O)NR'R''.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 시아노이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알킬이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 -OH 또는 -NR e R f 로 치환된 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 -OH 또는 NH2로 치환된 C1-3 알킬이다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 -C(=O)NR'R" (예를 들면, C(=O)NH2)이다.
특정 구체예들에서, R 5 는
Figure pct00110
이며, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌 (예를 들면, 헤테로사이클릴렌)이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌 (예를 들면, 헤테로사이클릴렌)은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
Figure pct00111
이며, 이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
전술한 특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 0이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 1이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 2이다.
R 5 가
Figure pct00112
(예를 들면,
Figure pct00113
)일 때 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00114
(예를 들면,
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
);
Figure pct00117
(예를 들면,
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
); 및
Figure pct00120
(예를 들면,
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, R X 는 C(=O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)이다.
이들 특정 구체예들에서, R X 는 C(=O)(C1-4 알킬) (예를 들면, C(=O)Me 또는 C(=O)Et)이다.
특정 구체예들에서, R X 는 S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2Me)이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -R g2 -R W 이다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 -R g2 -R W 이며, 그리고 -R g2 -R W 에 존재하는 -R g2 는 3-10개 링 원자가 내포된 원자들헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 특정 구체예들에서, -R 5 는
Figure pct00123
이며, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, -R 5 는 이들 특정 구체예들에서, R 5 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
Figure pct00124
이며, 이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
전술한 특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 0이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 1이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 2이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 1; 또는 x1 = 0, 및 x2 = 2이다.
R 5 가
Figure pct00125
(예를 들면,
Figure pct00126
)일 때 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00127
(예를 들면,
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
);
Figure pct00130
(예를 들면,
Figure pct00131
또는
Figure pct00132
); 및
Figure pct00133
(예를 들면,
Figure pct00134
또는
Figure pct00135
)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
R 5 가
Figure pct00136
(예를 들면,
Figure pct00137
)일 때 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00138
, 이를 테면,
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
;
Figure pct00141
, 이를 테면,
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
;
Figure pct00144
, 이를 테면,
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
;
Figure pct00147
, 이를 테면,
Figure pct00148
또는
Figure pct00149
, 및
Figure pct00150
, 이를 테면,
Figure pct00151
또는
Figure pct00152
으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일부 구체예들에서, R 5 는 R W 이다.
특정 구체예들에서, R W 는 -L W -W이며; 그리고 L W 는 C(=O)이다.
특정 구체예들에서, R W 는 -L W -W이며, L W 는 C(=O) NHC(=O)*, 또는 NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다.
이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다.
전술한 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-4 알케닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, W는 CH=CH2일 수 있다.
전술한 특정 구체예들에서, 이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00153
일 수 있다.
특정 구체예들에서, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2이다.
비-제한적 예시로써, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2, -C(=O)CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00154
이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -R g2 -R Y 이다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 -R g2 -R Y 이며, 이때 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 3-10개 링 원자가 내포된 원자들헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들(R 5 는 -R g2 -R Y 인 경우)에서, -R 5 는
Figure pct00155
이며, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R Y 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 특정 구체예들에서, -R 5 는 이들 특정 구체예들에서, R 5 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
Figure pct00156
이며, 이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
이들 특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 0이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 1이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 2이다.
R 5 는
Figure pct00157
(예를 들면,
Figure pct00158
)인 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00159
(예를 들면,
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
);
Figure pct00162
(예를 들면,
Figure pct00163
또는
Figure pct00164
; 및
Figure pct00165
, 이를 테면,
Figure pct00166
또는
Figure pct00167
으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -R g2 -R Y 이며, -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 -R g2 -R Y 이며, -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5 는
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
, 및
Figure pct00171
로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들(R 5 가 -R g2 -R Y 인 경우), -R Y 는 -R g 이다.
이들 특정 구체예들에서, -R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴
전술한 특정 구체예들에서, -R Y 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, -R Y 는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐일 수 있다.
특정 구체예들에서, -R Y 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, -R Y 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, -R Y 는 피리딜 및 피라졸릴로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 이들 각각은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 5 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬이며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
특정 구체예들에서, R 5 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며, 그리고 R 5 는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 추가 치환된다.
특정 구체예들에서, R 5 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00172
(예를 들면,
Figure pct00173
또는
Figure pct00174
)일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)2(C1-6 알킬)이다.
전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, R 5 는 -S(O)2(C1-6 알킬) (예를 들면, -S(O)2(C1-3개 알킬))일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -L 5 -R g , -L 5 -R g2 -R Y , 및 -L 5 -R g2 -R W .
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 -L 5 -R g 이다. 전술한 특정 구체예들에서, R 5 는 -O-R g 이다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -O-R g 이며; 그리고 -O-R g 에 존재하는 R g 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 5 는 -O-(C3-6 사이클로알킬), 이때 상기 C3-6 사이클로알킬은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00175
일 수 있다.
일부 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이다.
이들 특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a .임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 전술한 특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 의로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다. 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은 -CH2일 수 있다. 또 다른 비-제한적인 실시예로써, L 1 은 -CH2CH2-일 수 있다.
이들 특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 전술한 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-4 알킬렌이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, L 1 은 -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다. 전술한 구체예들의 또 다른 비-제한적 예시로써, L 1 은
Figure pct00176
일 수 있고, 이때 상기 별표는 R W 에 부착된 부착점을 나타낸다.
일부 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
구체예들에서 X 1 은
Figure pct00177
이다
일부 구체예들에서, X 1 은
Figure pct00178
이다.
이들 특정 구체예들에서, R 6 는 R g 이다.
특정 구체예들에서, R 6 은 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 6 은 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴이며 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, R 6 은 4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴이며 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 6 은 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 6 은
Figure pct00179
,
Figure pct00180
(예를 들면,
Figure pct00181
),
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
, 또는
Figure pct00187
이다.
전술한 특정 구체예들에서, R 6 은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 6 은
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
, 또는
Figure pct00192
일 수 있다. 또 다른 비-제한적인 실시예로써, R 6 은
Figure pct00193
(예를 들면,
Figure pct00194
)일 수 있다.
특정 구체예들에서 (R 6 은 R g 인 경우), R 6 은 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐이며, 이들 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다. 이들 특정 구체예들에서, R 6 은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬(예를 들면,
Figure pct00195
, 이를 테면,
Figure pct00196
)이다.
특정 구체예들에서 (R 6 은 R g 인 경우), R 6 은 5-10개 (예를 들면, 5-6개) 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 이들 특정 구체예들에서, R 6 은 5개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 이들 특정 구체예들에서, -R Y 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 6 은
Figure pct00197
, 이를 테면,
Figure pct00198
일 수 있다. 또 다른 비-제한적인 실시예로써, R 6 은
Figure pct00199
일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 6 은 6개 링 원자들아 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 링 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 6 은
Figure pct00200
, 또는
Figure pct00201
일 수 있다.
특정 구체예들에서, R 6 은 -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 이다.
이들 특정 구체예들에서, R 6 은 -R g2 -R W 이다.
전술한 특정 구체예들에서, -R 6 은
Figure pct00202
이며, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 특정 구체예들에서, -R 6 는
Figure pct00203
이며, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며: 임의선택적으로 이때 -R 6 는 R W 에 결합된 질소 원자를 갖는, 상기에서 정의된 3-10개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로사이클릴렌 링이며(예를 들면,
Figure pct00204
, 이를 테면,
Figure pct00205
또는
Figure pct00206
;
Figure pct00207
, 이를 테면,
Figure pct00208
또는
Figure pct00209
)이며; 임의선택적으로 이때 -R 6 은 R W 에 결합된 질소 원자를 갖는 상기에서 정의된 3-10개 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌 링이다(예를 들면,
Figure pct00210
; 또는
Figure pct00211
, 이를 테면,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
, 또는
Figure pct00215
; 또는
Figure pct00216
, 이를 테면,
Figure pct00217
또는
Figure pct00218
; 또는
Figure pct00219
, 이를 테면,
Figure pct00220
, 또는
Figure pct00221
).
이들 특정 구체예들에서, -R 6 은
Figure pct00222
1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 x1 및 x2은 각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 0이다. 특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 1이다. 특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 2이다.
특정 구체예들에서, x1 = 0, 및 x2 = 0; 또는 x1 = 0, 및 x2 = 1; 또는 x1 = 0, 및 x2 = 2이다.
R 6 은
Figure pct00223
(예를 들면,
Figure pct00224
)일 때 비-제한적 예시로써, R 6 은
Figure pct00225
(예를 들면,
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
);
Figure pct00228
(예를 들면,
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
); 및
Figure pct00231
(예를 들면,
Figure pct00232
또는
Figure pct00233
)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
R 6 은
Figure pct00234
(예를 들면,
Figure pct00235
)일 때 비-제한적 예시로써,, R 6 은
Figure pct00236
, 이를 테면,
Figure pct00237
또는
Figure pct00238
;
Figure pct00239
, 이를 테면,
Figure pct00240
또는
Figure pct00241
;
Figure pct00242
, 이를 테면,
Figure pct00243
또는
Figure pct00244
;
Figure pct00245
, 이를 테면,
Figure pct00246
또는
Figure pct00247
, 및
Figure pct00248
, 이를 테면,
Figure pct00249
또는
Figure pct00250
로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, R 6 은 R W 로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 (예를 들면,사이클로부틸)이거나; 또는 R W 로 치환된 옥세타닐이거나; 또는 R W 로 치환된 테트라히드로푸릴이다.
특정 구체예들에서, R 6 은 -R W 이다.
특정 구체예들에서 (R 6 은 -R g2 -R W 인 경우), -R W 는 -L W -W이며, 그리고 L W 는 C(=O)이다.
특정 구체예들에서(R 6 은 -R g2 -R W 이거나, 또는 R 6 은 R W 인 경우), -R W 는 -L W -W이며, 그리고 L W 는 C(=O) NHC(=O)*, NR d C(=O)* (예를 들면, NMeC(=O)*), 또는 NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다.
이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다.
전술한 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-4 알케닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 예를 들면, W는 CH=CH2일 수 있다.
전술한 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 (예를 들면, CH=CH2) 또는 C2-4 알키닐 알키닐 (예를 들면,
Figure pct00251
)이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다.
특정 구체예들에서, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2이다.
특정 구체예들에서, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2; -C(=O)NHCH=CH2; C(=O)CH=CHCH2NR e R f (예를 들면, C(=O)CH=CHCH2N(HMe), C(=O)CH=CHCH2NMe2,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
또는
Figure pct00254
); 또는
Figure pct00255
이다.
특정 구체예들에서, R 6 은 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이다.
이들 특정 구체예들에서, R 6 은 -C1-6 알콕시이다. 예를 들면, R 6 은 -C1-3 알콕시 (예를 들면, 메톡시)일 수 있다.
특정 구체예들에서, L 2 는 결합이다.
특정 구체예들에서, L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이다.
특정 구체예들에서, L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)이다.
이들 특정 구체예들에서, L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 전술한 특정 구체예들에서, L 2 는 분기화된 C3-6 알킬렌이다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, L 2 는
Figure pct00256
일 수 있다.
특정 구체예들에서, L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)이다. 전술한 특정 구체예들에서, L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 분기화된 C3-6 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, L 2 는
Figure pct00257
,
Figure pct00258
(예를 들면,
Figure pct00259
또는
Figure pct00260
),
Figure pct00261
(예를 들면,
Figure pct00262
또는
Figure pct00263
),
Figure pct00264
(예를 들면,
Figure pct00265
또는
Figure pct00266
),
Figure pct00267
(예를 들면,
Figure pct00268
또는
Figure pct00269
),
Figure pct00270
(예를 들면,
Figure pct00271
또는
Figure pct00272
), 또는
Figure pct00273
(예를 들면,
Figure pct00274
또는
Figure pct00275
)일 수 있다.
변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b
일부 구체예들에서, R 1c 는 H이다.
일부 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 는 H이다.
일부 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 의 1-2개 (예를 들면, 1개)는 H이외의 치환체이다.
이들 특정 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 중 하나는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들면, C1-3 알킬)이며; R 2a 및 R 2b 의 나머지 하나는 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 의 1-2개 (예를 들면, 1개)는 H이외의 치환체이다.
이들 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 중 하나는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬 (예를 들면, 1-3개 -F로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬)이며; 그리고 R 2a 및 R 2b 의 나머지 하나는 H이다.
일부 구체예들에서, R 3a 및 R 3b ,는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 3-12개 링 원자의 포화된 링 또는 불포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-8개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00276
를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, R Q 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 R d 이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, R Q 는 C(=O)-CH2=CH2이다.
이들 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00277
또는
Figure pct00278
를 형성하고, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W;이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다. 이들 특정 구체예들에서, R Q 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 R d 이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, R Q 는 C(=O)-CH2=CH2이다.
특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00279
이를 테면,
Figure pct00280
;
Figure pct00281
이를 테면,
Figure pct00282
;
Figure pct00283
이를 테면,
Figure pct00284
(예를 들면,
Figure pct00285
);
Figure pct00286
이를 테면,
Figure pct00287
또는
Figure pct00288
;
Figure pct00289
이를 테면,
Figure pct00290
;
Figure pct00291
이를 테면,
Figure pct00292
; 및
Figure pct00293
이를 테면,
Figure pct00294
(예를 들면,
Figure pct00295
)로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다. 이들 특정 구체예들에서, R Q 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 R d 이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, R Q 는 C(=O)-CH2=CH2이다.
변수 링 A
일부 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00296
이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c ;이며, 그리고 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
이들 특정 구체예들에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 예를 들면, m은 1 또는 2 (예를 들면, 2)일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00297
또는
Figure pct00298
(예를 들면,
Figure pct00299
)이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
특정 구체예들에서, 각 R cB 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 및 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00300
이며, 이때 R cB1 은 R c 이며; R cB2 는 H 또는 R c 이다.
이들 특정 구체예들에서, R cB1 은 할로 (예를 들면, -F 또는 -Cl (예를 들면, -F))이다.
특정 구체예들에서, R cB2 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시 (예를 들면, C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시))이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 A는
Figure pct00301
또는
Figure pct00302
일 수 있다.
특정 구체예들에서, 링 A는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, 링 A는 9-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 A는 퀴놀리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리딜, 또는 이소티아졸로피리딜이며, 이들 각각은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, 링 A는
Figure pct00303
,
Figure pct00304
(예를 들면,
Figure pct00305
),
Figure pct00306
(
Figure pct00307
),
Figure pct00308
,
Figure pct00309
(예를 들면,
Figure pct00310
), 또는
Figure pct00311
(예를 들면,
Figure pct00312
)일 수 있으며, 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다. 또 다른 비-제한적인 실시예로써, 링 A는
Figure pct00313
이며, 이는 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
변수 n, R 7 , 및 R 4
일부 구체예들에서, n은 0이다. 일부 구체예들에서, n은 1 또는 2이다. 이들 특정 구체예들에서, n은 1이다. 특정 구체예들에서, R 7 의 한 가지 경우는 NR e R f (예를 들면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2)이다. 이들 특정 구체예들에서, R 7 의 한 가지 경우는 NH2 또는 NH(C1-3 알킬)이다. 예를 들면, R 7 의 한 가지 경우는 NH2일 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기
Figure pct00314
모이어티는
Figure pct00315
이다. 이들 특정 구체예들에서, R 7 의 한 가지 경우는 NR e R f (예를 들면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2)이다. 전술한 특정 구체예들에서, R 7 의 한 가지 경우는 NH2 또는 NH(C1-3 알킬)이다. 예를 들면, R 7 의 한 가지 경우는 NH2일 수 있다.
일부 구체예들에서, R 4 는 H이다.
비-제한적인 조합들
특정 구체예들에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물
Figure pct00316
화학식 (I-a),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D1은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ -R g2 -R Y , 이때 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 그리고 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며,
이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고
L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, 링 D1은 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D1은
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
, 및
Figure pct00325
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D1은
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
, 및
Figure pct00330
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, 링 D1은 6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 링 질소 원자들이며, 그리고 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D1은
Figure pct00331
;
Figure pct00332
;
Figure pct00333
;
Figure pct00334
, 이를 테면,
Figure pct00335
;
Figure pct00336
, 이를 테면,
Figure pct00337
;
Figure pct00338
;
Figure pct00339
;
Figure pct00340
;
Figure pct00341
; 및
Figure pct00342
, 이를 테면,
Figure pct00343
로 임의선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D1은
Figure pct00344
;
Figure pct00345
;
Figure pct00346
;
Figure pct00347
(예를 들면,
Figure pct00348
);
Figure pct00349
(예를 들면,
Figure pct00350
);
Figure pct00351
;
Figure pct00352
;
Figure pct00353
; 및
Figure pct00354
(예를 들면,
Figure pct00355
)로 임의선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환된다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, 링 D1은 -R g2 -R Y 이며; 그리고 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, 링 D1은 -R g2 -R Y 이며, -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, 링 D1은
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
, 또는
Figure pct00359
일 수 있다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서(링 D1은 -R g2 -R Y 일 경우), R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐; 그리고
ㆍ 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이다. 예를 들면, n은 1일 수 있다.
화학식 (I-a),의 특정 구체예들에서,
Figure pct00360
은
Figure pct00361
이다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3개 알킬), 또는 N(C1-3개 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물
Figure pct00362
화학식 (I-b),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D2는 8-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이고; 그리고
L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, 링 D2는 8개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D2는
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
, 및
Figure pct00367
로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
추가적으로 비-제한적 예시로써, 링 D2는 선택된
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
, 및
Figure pct00375
로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, 링 D2는 9개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
이들 특정 구체예들에서, 링 D2는 이미다졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐 또는 벤조트리아졸릴이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D2는
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
, 또는
Figure pct00379
일 수 있고, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이다. 예를 들면, n은 1일 수 있다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00380
는
Figure pct00381
이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3개 알킬), 또는 N(C1-3개 알킬)2 이며, 이를 테면, 이때 R 7 는 NH2이다.
화학식 (I-a) 또는 (I-b)의 특정 구체예들에서 각 R cA 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로; 시아노; -OH; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 및 -C(=O)NR'R''.
특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl이다. 특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 시아노이다. 특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알킬이다. 특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 -OH 또는 -NR e R f 로 치환된 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 -OH 또는 NH2로 치환된 C1-3 알킬이다. 특정 구체예들에서, R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이다. 예를 들면, R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물
Figure pct00382
화학식 (I-c),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R Z 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R Z 는 R X 또는 R Y 이고; 그리고
L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, R Z 는 R X 이다.
이들 특정 구체예들에서, R Z 는 C(=O)(C1-4 알킬)이다.
특정 구체예들에서, R Z 는 S(O)2(C1-4 알킬)이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, R Z 는 R Y 이다.
이들 특정 구체예들에서, R Z 는 R g 이다.
전술한 특정 구체예들에서, R Z 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐; 그리고
ㆍ 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00383
는
Figure pct00384
이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3개 알킬), 또는 N(C1-3개 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물
Figure pct00385
화학식 (I-d),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
화학식 (Id)의 특정 구체예들에서, R W 는 -L W -W이며; 그리고 L W 는 C(=O)이다.
이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 예를 들면, W는 CH=CH2일 수 있다.
이들 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 비-제한적 예시로써, W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00386
일 수 있다.
화학식 (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, 링 D 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
Figure pct00387
이며, 이때 x1 및 x2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 이들 특정 구체예들에서, x1은 0이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D는
Figure pct00388
(예를 들면,
Figure pct00389
또는
Figure pct00390
);
Figure pct00391
(예를 들면,
Figure pct00392
또는
Figure pct00393
); 및
Figure pct00394
(예를 들면,
Figure pct00395
또는
Figure pct00396
)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
전술한 구체예들의 추가적으로 비-제한적 예시로써, 링 D는
Figure pct00397
, 이를 테면,
Figure pct00398
또는
Figure pct00399
;
Figure pct00400
, 이를 테면,
Figure pct00401
또는
Figure pct00402
;
Figure pct00403
, 이를 테면,
Figure pct00404
또는
Figure pct00405
;
Figure pct00406
, 이를 테면,
Figure pct00407
또는
Figure pct00408
; 및
Figure pct00409
, 이를 테면,
Figure pct00410
또는
Figure pct00411
로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이다. 예를 들면, n은 1일 수 있다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00412
는
Figure pct00413
이다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00414
는
Figure pct00415
이다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물:
Figure pct00416
화학식 (I-e),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 R 5A 는 -L 5 -R g 또는 1-6개 R a로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이며; 그리고
L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, R 5A 는 -L 5 -R g 이다. 이들 특정 구체예들에서, R 5A 는 -O-R g 이다.
전술한 특정 구체예들에서, R 5A 는 -O-R g 이며; 그리고 -O-R g 에 존재하는 R g 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, R 5A 는 -O-(C3-6 사이클로알킬), 이때 상기 C3-6 사이클로알킬은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00417
일 수 있다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, R 5A 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이다. 이들 특정 구체예들에서, R 5A 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)2(C1-6 알킬)이다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, R 5A 는 -S(O)2(C1-3 알킬) (예를 들면, -S(O)2Me)일 수 있다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이며, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00418
는
Figure pct00419
이다.
화학식 (I-e)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), 또는 (I-e)의 특정 구체예들에서, L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
이들 특정 구체예들에서, L 1 은 C1-3 알킬렌이다. 예를 들면, L 1 은 -CH2-이다. 또 다른 비-제한적인 실시예로써, L 1 은 -CH2CH2-일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), 또는 (I-e)의 특정 구체예들에서, L 1 은 결합이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물:
Figure pct00420
화학식 (I-f),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D3은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬이며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I-f)의 특정 구체예들에서, 링 D3은 C1-4 알콕시 또는 C1-4개 할로알콕시로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며, 그리고 R 5 는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 추가 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, R 5 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 예를 들면, R 5 는
Figure pct00421
(예를 들면,
Figure pct00422
또는
Figure pct00423
)일 수 있다.
화학식 (I-f)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-f)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이며, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-f)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00424
는
Figure pct00425
이다.
화학식 (I-f)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
이들 특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물:
Figure pct00426
화학식 (I-g),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이다.
R 6A 는 1-6개 R a ; NR e R f ; H; 할로; 및 -OH로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서, R 6A 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시이다.
이들 특정 구체예들에서, R 6A 는 -C1-3개 알콕시 (예를 들면, 메톡시)이다.
특정 구체예들에서, R 6A 는 NR e R f 이다.
특정 구체예들에서, R 6A 는 H, 할로, 또는 -OH이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서, L 2 는 분기화된 C3-6 알킬렌이다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, L 2 는
Figure pct00427
일 수 있다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서, L 2 는 C1-3 알킬렌, 이를 테면, -CH2-이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이며, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00428
는
Figure pct00429
이다.
화학식 (I-g)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물이다:
Figure pct00430
화학식 (I-h),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D4는 R g 이다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서, 링 D4는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, 링 D4는 4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴이며 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 특정 구체예들에서, 링 D4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥센타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D4는
Figure pct00431
,
Figure pct00432
(예를 들면,
Figure pct00433
),
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
, 또는
Figure pct00439
일 수 있다.
전술한 특정 구체예들에서, 링 D4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D4는
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
, 또는
Figure pct00444
일 수 있다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서, 링 D4는 5-6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, R 6 은
Figure pct00445
,
Figure pct00446
, 또는
Figure pct00447
일 수 있다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이며, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00448
는
Figure pct00449
이다.
화학식 (I-h)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 화학식 (I-i)의 화합물:
Figure pct00450
화학식 (I-i),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, R W 는 -L W -W이며; 그리고 L W 는 C(=O)이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, W는 CH=CH2일 수 있다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00451
일 수 있다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2; -C(=O)NHCH=CH2; C(=O)CH=CHCH2NR e R f (예를 들면, C(=O)CH=CHCH2N(HMe), C(=O)CH=CHCH2NMe2,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
또는
Figure pct00454
); 또는
Figure pct00455
이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, 링 D는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
Figure pct00456
이며, 이때 x1 및 x2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
이들 특정 구체예들에서, x1은 0이다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 D는
Figure pct00457
(예를 들면,
Figure pct00458
또는
Figure pct00459
);
Figure pct00460
(예를 들면,
Figure pct00461
또는
Figure pct00462
); 및
Figure pct00463
(예를 들면,
Figure pct00464
또는
Figure pct00465
)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
전술한 구체예들의 추가적으로 비-제한적 예시로써, 링 D는
Figure pct00466
, 이를 테면,
Figure pct00467
또는
Figure pct00468
;
Figure pct00469
, 이를 테면,
Figure pct00470
또는
Figure pct00471
;
Figure pct00472
, 이를 테면,
Figure pct00473
또는
Figure pct00474
;
Figure pct00475
, 이를 테면,
Figure pct00476
또는
Figure pct00477
; 및
Figure pct00478
, 이를 테면,
Figure pct00479
또는
Figure pct00480
로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00481
는 3-10개 링 원자들이 내포된 에 결합된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c로 구성된 군에서 각각 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 임의선택적으로 이때
Figure pct00482
는 R W 에 결합된 질소 원자와 함께 상기에서 정의된 바와 같은 3-10개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로사이클릴렌 링(예를 들면,
Figure pct00483
, 이를 테면,
Figure pct00484
또는
Figure pct00485
; ;
Figure pct00486
, 이를 테면,
Figure pct00487
또는
Figure pct00488
)이며; 임의선택적으로 이때
Figure pct00489
는 R W 에 결합된 질소 원자와 함께 상기에서 정의된 바와 같은 3-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌 링(예를 들면,
Figure pct00490
; 또는
Figure pct00491
, 이를 테면,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
, 또는
Figure pct00495
Figure pct00496
; 또는
Figure pct00497
, 이를 테면,
Figure pct00498
또는
Figure pct00499
; 또는
Figure pct00500
, 이를 테면,
Figure pct00501
, 또는
Figure pct00502
)이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이며, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00503
는
Figure pct00504
이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00505
는
Figure pct00506
이다.
화학식 (I-i)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물:
Figure pct00507
화학식 (I-j),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, R 6B 는 -R W 이다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, R W 는 -L W -W이며; 그리고 L W 는 C(=O), NHC(=O)*, 또는 NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타낸다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 전술한 구체예들의 비-제한적인 예시로써, W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00508
일 수 있다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2, -C(=O)CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00509
이다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, Nme2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 또는 알콕실 (예를 들면, 메톡시)일 수 있다.
화학식 (I-j)의 전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, L 2 는
Figure pct00510
,
Figure pct00511
(예를 들면,
Figure pct00512
또는
Figure pct00513
),
Figure pct00514
(예를 들면,
Figure pct00515
또는
Figure pct00516
),
Figure pct00517
(예를 들면,
Figure pct00518
또는
Figure pct00519
),
Figure pct00520
(예를 들면,
Figure pct00521
또는
Figure pct00522
),
Figure pct00523
(예를 들면,
Figure pct00524
또는
Figure pct00525
), 또는
Figure pct00526
(예를 들면,
Figure pct00527
또는
Figure pct00528
)일 수 있다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, n은 1 또는 2이며, 이를 테면, 이때 n은 1이다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00529
는
Figure pct00530
이다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00531
는
Figure pct00532
이다.
화학식 (I-j)의 특정 구체예들에서, R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물:
Figure pct00533
화학식 (I-k),
또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
이때 링 D5는 R g2 이다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 D5는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이들 각각은 옥소 및 R c로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 D5는 4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 D5는 C3-C6 사이클로알킬렌 (예를 들면,사이클로부틸렌), 옥세타닐렌, 또는 테트라히드로푸릴렌이다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, R W 는 -L W -W;이며; 그리고 L W 는 C(=O) 또는 NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타낸다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된다. 비-제한적 예시로써, W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00534
일 수 있다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, -L W -W는 -C(=O)CH=CH2, -C(=O)CH=CHCH2NMe2, 또는
Figure pct00535
이다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서, n는 0이다.
화학식 (I-k)의 특정 구체예들에서,
Figure pct00536
는
Figure pct00537
이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-8개 링 원자의 포화된 링을 형성하고;
ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 이들 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00538
를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, R Q 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 R d 이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, R Q 는 C(=O)-CH2=CH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
Figure pct00539
또는
Figure pct00540
를 형성하고, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W;이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다. 이들 특정 구체예들에서, R Q 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 R d 이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, R Q 는 C(=O)-CH2=CH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 링 B 링 원자와 함께
Figure pct00541
이를 테면,
Figure pct00542
;
Figure pct00543
이를 테면,
Figure pct00544
;
Figure pct00545
이를 테면,
Figure pct00546
(예를 들면,
Figure pct00547
);
Figure pct00548
이를 테면,
Figure pct00549
또는
Figure pct00550
;
Figure pct00551
이를 테면,
Figure pct00552
;
Figure pct00553
이를 테면,
Figure pct00554
; 및
Figure pct00555
이를 테면,
Figure pct00556
(예를 들면,
Figure pct00557
)로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며, 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타낸다. 이들 특정 구체예들에서, R Q 는 H이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 R d 이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에서, R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 C2-4 알케닐이다. 예를 들면, R Q 는 C(=O)-CH2=CH2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 1c 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 2a 및 R 2b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 3a 및 R 3b 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00558
이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며, 그리고 m은 1, 2, 또는 3이다. 이들 특정 구체예들에서, m은 1 또는 2, 이를 테면, 2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00559
또는
Figure pct00560
이며, 이때 각 R cB 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4할로알콕시; C1-3 알킬; 및 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00561
이며, 이때 R cB1 은 R c 이며, 그리고 R cB2 는 H 또는 R c 이다.
이들 특정 구체예들에서, R cB1 은 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl, 이를 테면, -F이다.
특정 구체예들에서, R cB2 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면, C1-4 알콕시, 이를 테면, 메톡시이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는
Figure pct00562
또는
Figure pct00563
이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, 링 A는 9-10개 링 원자들의 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들의 비-제한적 예시로써, 링 A는 퀴놀리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리딜, 또는 이소티아졸로피리딜이며, 이들 각각은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, 링 A는
Figure pct00564
,
Figure pct00565
(예를 들면,
Figure pct00566
),
Figure pct00567
(
Figure pct00568
),
Figure pct00569
,
Figure pct00570
(예를 들면,
Figure pct00571
), 또는
Figure pct00572
(예를 들면,
Figure pct00573
)일 수 있으며, 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, n은 0이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)의 특정 구체예들에서, R 4 는 H이다.
화합물 준비
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 하기 나타낸 구조로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이외의 화합물이다:
Figure pct00574
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 WO 2019/081486, WO 2016/120196, 또는 U.S. 특허 10,428,063 (이들 각각은 각 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다)에서 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물이외의 화합물이다.
일부 구체예들에서, 단서조항으로 R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각 H이고; R 1c 는 H 또는 메틸이며; 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; X 1 은 -O-L 1 -R 5 이며, 그리고 -L 1 은 CH2인 경우라면, 그러면:
R 5 는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니고; 그리고
추가 단서조항으로, 상기 화합물이 다음의 것이 아니다: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-페닐프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온.
일부 구체예들에서, R 5 는 치환되지 않은 페닐이 아니다. 일부 구체예들에서, R 5 는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니다.
일부 구체예들에서, 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
비-제한적 예시적인 화합물들
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 표 C1의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택된다.
표 C1
특정 화합물의 경우, 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 (즉, 단일 에피머임) 해당 중심에서의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
약제학적 조성물 및 투여
일반적 내용
일부 구체예들에서, 화학적 엔터티 (예를 들면, EGFR 및/또는 HER2를 억제시키는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)는 해당 화학적 엔터티 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 의선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 내포하는 약제학적 조성물로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 통상적인 약제학적 부형제들과 조합하여 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 이를 테면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 약제 제형에 사용되는 계면활성제, 이를 테면, Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 가령, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 가령, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 가령, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐- 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 양모 지방. 사이클로덱스트린, 이를 테면, α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 이를 테면, 2- 및 3-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체들은 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 바와 같은 화학적 엔터티를 함유하고, 나머지는 무독성 부형제로 구성될 수 있는 투약형 또는 조성물을 제조할 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔터티를 0.001%-100%를 함유하고, 한 구체예에서는 0.1-95%를 함유하고, 또 다른 실시예에서는 75-85%를 함유하고, 추가 구체예예에서 20-80% 함유할 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법들은 공지되어 있거나 당업자에게 자명할 것이며; 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) 참고.
투여 경로 및 조성물 성분
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화학적 엔터티 또는 이의 약제학적 조성물은 임의의 허용된 투여 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로에는 협측, 피부, 내경부, 부비강내, 기관내, 장관, 경막외, 간질, 복강내, 동맥내, 기관지내, 점액낭내, 대뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 골수내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 비강내, 척수내, 활막내, 고환내, 경막내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥, 비강, 비위, 경구, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 기관, 요관, 요도 및 질이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에서, 바람직한 투여 경로는 장관외 (예를 들면, 종양내)이다.
조성물은 비경구 투여용으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로서 제조될 수 있으며; 주입 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 준비하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태도 준비할 수 있괴 그리고 조제물은 또한 유화될 수 있다. 이러한 제형의 제조는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨유, 땅콩기름을 포함한 제형, 또는 수성 프로필렌 글리콜; 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 내포된다. 모든 경우에 형태는 무균 상태여야 하며, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적일 수 있고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
상기 운반체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들), 그리고 이들의 적합한 혼합물들 그리고 식물성 오일이 포함된 용매 또는 분산액 매질이 또한 될 수 있다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 티메로졸 및 이와 유사한 것들과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보된다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 합당할 것이다. 흡수를 지연시키는 물질, 이를 테면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질을 이 조성물에 사용함으로써 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분들을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 미리 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공-건조 및 동결 건조이다.
종양내 주사는 예를 들면, Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795에서 논의된다.
겔, 크림, 관장제 또는 직장 좌약으로서 직장 조성물에 사용할 수 있는 약리학적으로 허용되는 부형제에는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(PEG 연고와 유사), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 바셀린, 무수라놀린, 상어간유, 사카린산나트륨, 멘톨, 스위트아몬드오일, 소르비톨, 안식향산나트륨, 무산소 SBN, 바닐라에센셜오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 내 파라벤, 메틸 p-옥시벤조에이트 나트륨, 프로필 p-옥시벤조에이트 나트륨, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 유동 파라핀, 크산탄검, 카르복시메타중아황산염, 에데트산나트륨, 안식향산나트륨, 메타중아황산칼륨, 자몽씨 추출물, 메틸술포닐메탄(MSM), 젖산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민 및 아세트산 칼륨중 임의의 하나 또는 그 이상이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, 좌약은 본원에 기술된 화학적 엔터티에 상온에서는 고체이지만, 그러나 체온에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 이를 테면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다. 다른 구체예들에서, 직장 투여용 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 구체예들에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 경구 투여 (예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관으로의 국소 전달에 적합하다.
경구 투여를 위한 고체 투약형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 내포된다. 이러한 고체 투약형, 상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제들, 이를 테면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (a) 충전제 또는 연장제, 이를 테면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 포도당, 만니톨, 및/또는 규산, (b) 결합제, 이를 테면, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 및/또는 아카시아, (c) 습윤제, 이를 테면 글리세롤, (d) 분해제, 이를 테면 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산 나트륨, (e) 용액 지체제, 이를 테면 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 이를 테면 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 이를 테면, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 이를 테면 카올린 및 벤토나이트 점토, 그리고 (i) 윤활제, 이를 테면, 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 술페이트 나트륨, 및 이의 혼합물, 그리고 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우, 상기 투여 형태는 완충 물질을 또한 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 가령, 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 안에 충전물로 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 알약 또는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학 물질과 함께 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등과 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제; 및 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등과 같은 결합제를 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투약형에서, 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드)은 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에서 제공된 하나 또는 그 이상의 화학적 엔터티 또는 추가 활성제들이 물리적으로 분리되어 있는 단위 투약형이 또한 고려된다; 예를 들면, 각 약물의 과립(또는 캡슐 내 정제)이 있는 캡슐; 2-층 정제; 2 구획 젤 캡 등등. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
다른 생리학적으로 허용되는 화합물에는 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 방부제가 내포된다. 다양한 방부제들이 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산이 내포된다.
특정 구체예들에서, 상기 부형제는 무균이며 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 없다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투약형 부형제의 경우 멸균은 필요하지 않다. 일반적으로 USP/NF 표준으로 충분하다.
특정 구체예들에서, 고체 경구 투약형에는 상기 조성물을 화학적으로 및/또는 구조적으로 위 또는 하부 GI, 예를 들면, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하기 위한 소인이 되는 하나 또는 그 이상의 성분이 추가로 내포될 수 있다. 예시적인 제형 기술은 예를 들면, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802에서 기술되며, 이의 전문이 본원에 참고로 편입된다.
예를 들어, Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질과 같은 상부-GI 표적 기술이 내포된다.
다른 예시들에는 하부-GI 표적화 기술이 내포된다. 장관에서 다양한 영역을 표적으로 하기 위해, 여러 장용성/pH 반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 이러한 물질들은 일반적으로 원하는 약물 방출의 GI 영역에 따라 선택되는 특정 pH 범위에서 용해되거나 또는 침식되도록 설계된 폴리머다. 이러한 물질들은 또한 활성 성분이 상부 GI를 자극할 수 있는 경우, 위액으로부터 산 불안정성 약물을 보호하거나 노출을 제한하는 기능을 한다 (예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 시리즈, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit 시리즈(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 및 Marcoat). 다른 기술로는 위장관의 국소 식물상에 반응하는 제형, 압력 제어 결장 전달 캡슐 및 Pulsincap이 내포된다.
안구 조성물에는 다음의 것들이 하나 또는 그 이상 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:비스코겐(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(트리블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 방부제(예: 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착체; Allergan, Inc.))
국소 조성물에는 연고와 크림이 내포될 수 있다. 연고는 일반적으로 바셀린 또는 기타 석유 파생물을 기본으로 하는 반고체 조제물이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 일반적으로 점성이 있는 액체 또는 반고체 에멀젼이며, 대개 수중유 또는 유중수다. 크림 베이스는 일반적으로 물-세척할 수 있으며 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 때때로 "내부(internal)" 상이라고도 불리는 오일상은 일반적으로 페트롤라툼과 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되며; 반드시 그런 것은 아니지만 수성상은 일반적으로 부피가 오일상을 초과하고 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 비활성이고 안정적이며 자극적이지 않고 민감하지 않아야 한다.
전술한 구체예들중 임의의 구체예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물에는 다음의 것들 중 하나 또는 그 이상이 내포된다: 지질, 이중층 가교 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA] 기반 또는 폴리 무수물 기반 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층.
투여량(Dosage)
투여량은 환자의 요구사항, 치료 중인 상태의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량은 의학 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 하루 동안 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 분할되어 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 화합물들은 약 0.001 mg/Kg ~ 약 500 mg/Kg (예를 들면, 약 0.001 mg/Kg ~ 약200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약0.1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약2 00 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약150 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg ~ 약 50 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약 10 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약 5 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약 0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
요법
전술한 투여량은 매일 기준으로 (예를 들어, 단일 투여량 또는 2회 이상의 분할 투여량으로서) 또는 매일이 아닌 기준 (예를 들면, 격일, 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 주에 한 번, 주에 두 번, 이주에 한 번, 한 달에 한 번)으로 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화합물의 투여 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 1 1 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 1 1 개월, 12 개월, 또는 그 이상 동안 투여된다. 추가 구체예에서, 투여를 중지하는 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 1 1 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 1 1 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 1 1 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다. 구체예에서, 치료 화합물은 일정 기간 동안 투여된 후, 이어서 별도의 기간을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 치료 화합물은 첫 번째 기간 동안 투여되고, 첫 번째 기간 이후 투여가 중단되는 두 번째 기간이 있으며, 이어서 치료 화합물의 투여가 시작되는 세 번째 기간이 있고, 그 다음 투여가 중단되는 네 번째 기간이 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 치료 화합물의 투여 기간에 이어 투여가 중단되는 기간은 반복되는데, 이때 이러한 반복 횟수는 정해져 있거나, 또는 정해져 있지 않다. 추가 구체예에서, 투여 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다. 추가 구체예에서, 투여가 중단되는 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다.
치료 방법
적응증(Indications)
상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 (EGFR) 및/또는 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2)를 억제하는 방법들이 본원에서 제공된다. 예를 들면, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된 질환 또는 장애 (즉, EGFR-연합된 질환 또는 장애), 이를 테면, 중주 신경계 질환, 폐 질환, 심혈관 질환, 허혈, 간질환, 위장 장애, 바이러스 또는 박테리아 감염, 염증성 및/또는 자가면역 질환, 또는 암 (예를 들면, EGFR-연합된 암)을 치료 또는 예방하는데 유용한 EGFR 억제제들이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준수준의 조절이상과 연합된 질환 또는 장애, 이를 테면, 암 (예를 들면, HER2-연합된 암)을 치료 또는 예방하는데 유용한 HER2 억제제들이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, EGFR 및 HER2의 억제제들이 본원에서 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EGFR 억제제"에는 EGFR 비활성화 활성을 나타내는 (예를 들면, 억제 또는 감소) 임의의 화합물이 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 억제제는 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 EGFR 키나아제에 대해 선택성일 수 있다. 예를 들면, EGFR 억제제는 티로신 키나아제 도메인에서 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, EGFR 억제제는 다른자리 입체성(allosteric) 억제제다.
본원에서 제공된 화합물들은 EGFR을 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물들은 티로신 키나아제 도메인에서 EGFR 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다.
EGFR의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. EGFR 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 및/또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 분석이 내포된다. 대안적인 체외 분석은 상기 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합 전에 화합물을 방사성 표지화하고, 화합물/키나제 복합체를 단리시키고, 그리고 결합된 방사성 표지의 양을 결정하여 측정할 수 있거나, 또는 새로운 화합물을 공지의 방사성 리간드에 결합된 키나아제와 함께 항온처리되는 경쟁 실험을 실행함으로써 측정될 수 있다. 일부 경우들에서, EGFR 억제제는 EGFR 티로신 키나아제 촉매 펩티드 인산화의 초기 속도에 미치는 영향으로 평가할 수 있다 (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). 일부 구체예들에서, EGFR 억제제의 결합 상수는 형광 동역학을 사용하여 결정할 수 있다. (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). 표면 플라즈몬 공명(SPR) 결합 검정의 예시에는 Li, Shiqing, et al. Cancer cell 7.4 (2005): 301-311에서 기술된 것들이 내포된다. 추가 EGFR 억제제 검정은 예를 들면, WO 2019/246541 및 WO 2019/165358에서 찾아 볼 수 있으며, 이들 두 자료는 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
검정에는 예를 들어, MTS 검정 또는 Cell Titer Glo Luminescent Cell 생존력 검정(Promega®)과 같은 세포 성장 억제를 측정하는 것과 같은 증식 억제 검정이 내포될 수 있다. 이러한 분석을 수행하기 위해, 다양한 기간 동안 테스트 화합물에 노출되기 전, 세포를 세포 배양 플레이트에 접종하고 성장시킨다. 그런 다음, 이러한 노출 후 세포의 생존 능력 평가가 수행된다. 데이터는 처리되지 않은 세포에 대해 정규화되며, 그래픽으로 표시될 수 있다. 성장 곡선은 시그모이드(sigmoidal) 용량 반응이 있는 비선형 회귀 모델을 사용하여 핏팅시킬 수 있다. 또 다른 예로 Western Blot 분석을 사용할 수 있다. 이러한 분석에서, 배양 플레이트에서 세포를 시딩시키고, 성장시킨 후, 다음 날 다양한 기간 동안 테스트 화합물로 처리한다. 세포를 PBS로 세척하고, 용해시킨다. SDS-PAGE 겔은 니트로셀룰로스 막으로 전달되는 용해물 분리에, 적절한 항체 (예를 들면, 포스포-EGFR(Tyrl 068)(3777), 총 EGFR (2232), p-Akt(Ser473) (4060), 총 Akt (9272), p-ERK(Thr202/Tyr204)(4370), 총 ERK (9102), 및 HSP90 (SC-7947))로 프로브된다.
추가 검정에는 예를 들면, ALPHALISA TECHNOLOGY® (예를 들면, ALPHALISA® EGF/EGFR 결합 키트, Promega)에 기반된 검정이 내포될 수 있다. 이러한 검정은 예를 들어, 완충액, 세포 배양 배지, 혈청 및 혈장에서 관심대상 분자를 검출하기 위해 발광 산소 채널링 화학을 사용한다. 예를 들면, 바이오티닐화된 EGF는 스트렙타비딘 코팅된 알파 공여체 비드에 결합되고, EGFR-Fc는 항-인간 IgG Fc 특이적 AlphaLISA 수용체 비드에 의해 포획된다. EGF가 EGFR에 결합될 때, 공여 비드 또는 수용 비드가 근접해지고, 공여체 비드의 여기(excitation)수용체 비드에서 일련의 에너지 전달을 유발하는 일중항 산소 분자의 방출을 촉발시킨다. 그 결과, 615nm에서 뾰족한 발광 피크가 나타난다. 이러한 검증은 예를 들어, 경쟁적 결합 실험에서 사용될 수 있다.
검증의 추가 예시에는 Sox 기술 기반 분석이 내포될 수 있다 (예를 들면, PHOSPHOSENS® Sox-based Homogeneous, Kinetic 또는 Endpoint/Red Fluorescence-기반 검정, ASSAYQUANT® 참고). 이러한 분석은 인산화의 실시간 센서를 생성하기 위해 펩티드 또는 단백질 기질에서 술폰아미도-옥신(Sox) 발색단을 사용하는 킬레이션 강화 형광(CHEF)을 활용한다. 예를 들면, U.S. 특허 번호 8,586,570 및 6,906,194 참고.
본원에 제공된 EGFR 억제제의 효능은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, EC50 값이 더 낮은 화합물은 EC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 EGFR-의존성 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다 (예를 들면, 야생형 EGFR, 돌연변이 EGFR, 또는 이의 임의의 단편을 발현시키는 종양 세포, A431 세포, Ba/F3 세포, 또는 3T3 세포).
본원에 제공된 EGFR 억제제의 효능은 IC50 값에 의해 또한 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, IC50 값이 더 낮은 화합물은 IC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 EGFR-의존성 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다 (예를 들면, 야생형 EGFR, 돌연변이 EGFR, 또는 이의 임의의 단편을 발현시키는 종양 세포, A431 세포, Ba/F3 세포, 또는 3T3 세포).
본원에 기술된 바와 같은 야생형 EGFR과 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 EGFR 사이의 선택성은 또한 세포 증식이 키나아제 활성에 의존하는 세포 증식 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 적합한 형태의 야생형 EGFR (이를 테면, VIII; 야생형 EGFR 키나아제 도메인을 함유하는)로 형질감염된 뮤린 Ba/F3, 또는 L858R/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 엑손 19 결손/T790M, 또는엑손 20 삽입, 이를 테면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 또는 H773_V774insX (예를 들면, A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 또는 P772_H773insPNP)로 형질감염된 Ba/F3 세포들이 이용될 수 있다. 증식 검정은 다양한 억제제 농도 (예를 들면, 10 μM, 3 μM, 1.1 μM, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, 1 nM)에서 수행되고, EC50이 산출된다.
EGFR 활성에 대한 효과를 측정하는 대체 방법은 EGFR 인산화를 분석하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이 (L858R/T790M, Del/T790M, Del/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S, L858R/T790M/I941R, 또는 L858R/T790M/L718Q) EGFR는 내생성 EGFR을 정상적으로 발현시키지 않는 세포로 형질감염될 수 있고, 상기 억제제 (예를 들면, 상기 농도를 이용하여)가 EGFR 인산화를 억제시키는 능력이 검정될 수 있다. 세포는 증가하는 농도의 억제제에 노출되고, EGF로 자극된다. EGFR 인산화에 대한 효과는 포스포-특이적 EGFR 항체를 사용하여 Western Blotting에 의해 분석된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 EGFR의 강력하고, 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물들은 티로신 키나아제 도메인에서 EGFR 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 관련된 키나아제에 대항하여 최소 활성을 갖고(예를 들면, 야생형 EGFR), 예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서 저항성 돌연변이들을 비롯한 활성화 돌연변이 또는 EGFR 억제제 저항성 돌연변이, 예를 들면, L747S, D761Y, T790M, 및 T854A)를 갖는 EGFR 키나아제에 대항하여 나노몰 효능을 나타낼 수 있다. 야생형 EGFR의 억제는 삶의 질과 순응도에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 부작용(예를 들면, 설사 및 피부 발진)을 유발할 수 있다. 일부 경우들에서, 야생형 EGFR의 억제는 용량 제한 독성을 유발할 수 있다. 예를 들면, Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437 및 Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971 참고.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 EGFR 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 또는 비-키나아제 표적에 비해 EGFR 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 야생형 EGFR 억제와 관련하여 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 EGFR을 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 1000-배 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 10000-배 억제할 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 2-배 ~ 약 10-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 10-배 ~ 약 100-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 100-배 ~ 약1000-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 1000-배 ~ 약 10000-배 이상 억제할 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제와 관련하여 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 EGFR을 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 이상으로 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 1000-배 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 최대 10000-배 억제할 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 2-배 ~ 약 10-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 10-배 ~ 약 100-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 100-배 ~ 약1000-배 이상 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 제2 EGFR 억제제와 병용하여, 야생형 EGFR 억제에 대해 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR을 약 1000-배 ~ 약10000-배 이상 억제할 수 있다.
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들, 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 EGFR 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 이를 테면, EGFR-연합된 질환 및 장애, 예를 들면, 중추 신경계 질환들 (예를 들면, 신경퇴행성 질환), 폐질환, 심혈관질환, 허혈, 간질환, 위장질환, 바이러스 또는 박테리아 감염, 염증성 및/또는 자가면역 질환 (예를 들면, 건선 및 아토피 성 피부염), 및 증식성 장애들 이를 테면, 혈액 암 및 고형 종양들 (예를 들면, 진행된 고형 종양들)을 비롯한 암의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "HER2 억제제"에는 HER2 비활성화 활성을 나타내는 (예를 들면, 억제 또는 감소) 임의의 화합물이 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 억제제는 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2 키나아제에 대해 선택성일 수 있다. 일부 구체예들에서, HER2 억제제는 티로신 키나아제 도메인 내 HER2 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다.
본원에서 제공된 화합물들은 HER2를 억제시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 티로신 키나아제 도메인 내 HER2 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 야생형 HER2를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 억제시킬 수 있다.
HER2의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. HER2 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 및/또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 분석이 내포된다. 대안적인 체외 분석은 상기 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합 전에 화합물을 방사성 표지화하고, 화합물/키나제 복합체를 단리시키고, 그리고 결합된 방사성 표지의 양을 결정하여 측정할 수 있거나, 또는 새로운 화합물을 공지의 방사성 리간드에 결합된 키나아제와 함께 항온처리되는 경쟁 실험을 실행함으로써 측정될 수 있다. 일부 경우들에서, HER2 억제제는 HER2 티로신 키나아제 촉매 펩티드 인산화의 초기 속도에 미치는 영향으로 평가할 수 있다 (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). 예를 들면, HER2 키나아제 반응으로 형성된 ADP를 간접적으로 측정하는 분석법을 사용할 수 있다. (예를 들면, Promega의 ADP-GLOTM Kinase 검정와 같은 ATP/NADH 결합 검정 시스템 및 발광 키나아제 검정). 예를 들면, Hanker et al. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585; Robichaux et al. Nat Med. 2018 May; 24(5): 638-646; 및 Yun et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5 참고. 일부 구체예들에서, 표지된 항-포스포-티로신 항체를 사용하여 기질 인산화를 검출하는 분석법을 사용할 수 있다 (예를 들면, Rabindran et al. Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3958-65). 일부 구체예들에서, HER2 억제제의 결합 상수는 형광 동역학을 사용하여 결정할 수 있다. (예를 들면, Yun et al. Cancer Cell. 2007;11(3):217-227). SPR 결합 검정의 예시에는 Li, Shiqing, et al. Cancer cell 7.4 (2005): 301-311에서 기술된 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2에 대한 HER2 억제제의 공유 결합은 질량 분석법, 예를 들면, Irie et al. Mol Cancer Ther. 2019 Apr;18(4):733-742를 사용하여 감지할 수 있다. 추가적인 HER2 억제제 분석은 예를 들어 미국 특허 번호 9,920,060, WO 2019/241715 및 미국 공개 번호 2017/0166598에서 찾을 수 있으며, 이들 두 자료는 각각 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
본원에 제공된 HER2 억제제의 효능은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, EC50 값이 더 낮은 화합물은 EC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 (예를 들면, 야생형 HER2, 돌연변이 HER2, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 발현시키는 종양 세포 또는 Ba/F3 세포) HER2-의존적 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 HER2 억제제의 효능은 IC50 값에 의해 또한 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정했을 때, IC50 값이 더 낮은 화합물은 IC50 값이 더 높은 화합물에 비교하여, 더 강력한 억제제다. 일부 구체예들에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관내 또는 생체내에서 (예를 들면, 야생형 HER2, 돌연변이 HER2, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 발현시키는 종양 세포 또는 Ba/F3 세포) HER2-의존적 인산화 수준을 결정하는 것을 포함한다.
검정에는 예를 들어, MTS 검정 또는 Cell Titer Glo Luminescent Cell 생존력 검정(Promega®)과 같은 세포 성장 억제를 측정하는 것과 같은 증식 억제 검정이 내포될 수 있다. 이러한 분석을 수행하기 위해, 다양한 기간 동안 테스트 화합물에 노출되기 전, 세포를 세포 배양 플레이트에 접종하고 성장시킨다. 그런 다음, 이러한 노출 후 세포의 생존 능력 평가가 수행된다. 데이터는 처리되지 않은 세포에 대해 정규화되며, 그래픽으로 표시될 수 있다. 성장 곡선은 시그모이드(sigmoidal) 용량 반응이 있는 비선형 회귀 모델을 사용하여 핏팅시킬 수 있다. 또 다른 예로 Western Blot 분석을 사용할 수 있다. 이러한 분석에서, 배양 플레이트에서 세포를 시딩시키고, 성장시킨 후, 다음 날 다양한 기간 동안 테스트 화합물로 처리한다. 세포를 PBS로 세척하고, 용해시킨다. SDS-PAGE 겔은 니트로셀룰로스 막으로 전달되는 용해물 분리에, 적절한 항체 (예를 들면, 포스포-HER2(Tyr1248)(2247), 포스포-EGFR-Tyr1173 포스포-HER2-Tyr877, 포스포-HER2-Tyr1221, 총 HER2, 포스포-AKT-Thr308, 포스포-AKT-Ser374, 총 AKT, 포스포-p44/42 MAPK-Thr202/Tyr204, 및 p44/42 MAPK)로 프로브된다.
본원에 기술된 바와 같은 야생형 HER2와 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 HER2 사이의 선택성은 또한 세포 증식이 키나아제 활성에 의존하는 세포 증식 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 적합한 형태의 야생형 HER2로 형질감염된 뮤린 Ba/F3 세포, 또는 하나 또는 그 이상의 돌연변이들, 이를 테면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, V842I, M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 또는 P780_Y781insGSP를 갖는 HER2로 형질감염된 Ba/F3 세포를 이용할 수 있다. 증식 검정은 다양한 억제제 농도 (예를 들면, 10 μM, 3 μM, 1.1 μM, 330 nM, 110 nM, 33 nM, 11 nM, 3 nM, 1 nM)에서 수행되고, EC50이 산출된다.
HER2 활성에 대한 효과를 측정하는 대체 방법은 HER2 인산화를 분석하는 것이다. 야생형 또는 돌연변이 (S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, V842I, M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 또는 P780_Y781insGSP) HER2는 내생성 HER2를 정상적으로 발현시키지 않는 세포로 형질감염될 수 있고, 상기 억제제 (예를 들면, 상기 농도를 이용하여)가 HER2 인산화를 억제시키는 능력이 검정될 수 있다. 세포는 증가하는 농도의 억제제에 노출되고, EGF로 자극된다. HER2 인산화에 대한 효과는 포스포-특이적 HER2 항체를 사용하여 Western Blotting에 의해 분석된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 HER2.의 강력하고, 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물들은 티로신 키나아제 도메인에서 HER2 아데노신 삼인산염 (ATP)-결합 부위에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 관련된 키나아제에 대항하여 최소 활성을 갖고(예를 들면, 야생형 EGFR), 예를 들면, 표 5에서 엑손 20 삽입 및/또는 the 저항성 돌연변이들(예를 들면, L755S, L755P, T798I, 및 T798M)을 비롯한 활성화 돌연변이 또는 HER2 억제제 저항성 돌연변이가 내포된 HER2 키나아제에 대항하여 나노몰 효능을 나타낼 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적에 비해 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 삶의 질과 순응도에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 부작용(예를 들면, 설사 및 피부 발진)으로 인해 야생형 EGFR 키나아제보다 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437 및 Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971 참고.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 최대 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 돌연변이들의 조합을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 2-배 ~ 약 10-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 것을 약 10-배 ~ 약 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 최대 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 돌연변이들의 조합을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 2-배 ~ 약 10-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 10-배 ~ 약 100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 HER2 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 이를 테면, HER2-연합된 질환 및 장애, 예를 들면, 증식성 장애들, 이를 테면, 혈액 암 및 고형 종양들 (예를 들면, 진행된 고형 종양들)을 비롯한 암 (예를 들면, HER2-연합된 암)의 치료에 유용하다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 본원에서 기술된 EGFR 및 HER2를 또한 억제시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 EGFR 및 HER2의 강력하고, 선택적인 억제를 나타낼 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 관련 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR)에 대항하여 최소 활성을 갖고, 하나 또는 그 이상의 돌연변이들, 예를 들면, 표 1a, 1b, 2a 및 2b 에서 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 EGFR 키나아제, 그리고 하나 또는 그 이상의 돌연변이들, 예를 들면, 표 3에서 돌연변이들을 갖는 HER2 키나아제에 대항하여 나노몰 효능을 나타낼 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 EGFR 및 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 또는 비-키나아제 표적에 비해 EGFR 키나아제 및 HER2 키나아제를 선택적으로 표적화시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들를 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3-5에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 최대 1000-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 크게 억제할 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 2-배 ~ 약 10-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 10-배 ~ 약 100-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 약 1000-배 ~ 약 10000-배 더 크게 억제할 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들 (예를 들면, 표 3에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들)을 함유하는 HER2를 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 HER2를 최대 1000-배 더 크게 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 야생형 HER2 또는 본원에서 기술된 돌연변이들의 조합을 갖는 HER2를 최대 10000-배 더 억제시킬 수 있다.
다른 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 2-배 ~ 약10-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 10-배 ~ 약100-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 제2 HER2를 약 100-배 ~ 약 1000-배 더 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 제2 EGFR 및/또는 제2 HER2 억제제와 조합하여 또 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 또는 비-키나아제 표적의 억제와 비교하여, 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 함유하는 EGFR 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 돌연변이들을 갖는 HER2를 약 1000-배 ~ 약100-배 더 억제시킬 수 있다.
또한 BUB (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 버딩, BUB1-3) 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 제어되지 않는 증식 세포 과정의 강화와 연합된 질환 또는 장애, 이를 테면, 예를 들면, 암, 염증, 관절염, 바이러스 질환, 심혈관 질환, 또는 곰팡이 질환의 치료 또는 예방에 유용한 BUB1 키나아제의 억제제들이 본원에서 제공된다. 예를 들면, WO 2013/050438, WO 2013/092512, WO 2013/167698, WO 2014/147203, WO 2014/147204, WO 2014/202590, WO 2014/202588, WO 2014/202584, WO 2014/202583, WO 2015/063003, WO2015/193339, WO 2016/202755, 및 WO 2017/021348 참고. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 장애는 암이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "BUB1 억제제"에는 BUB1 비활성화 활성을 나타내는 (예를 들면, 억제 또는 감소) 임의의 화합물이 내포된다. 일부 구체예들에서, BUB1 억제제는 다른 키나아제 (예를 들면, 야생형 EGFR) 보다 BUN1에 대해 선택성일 수 있다.
본원에서 제공된 화합물들은 Bub 키나아제를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 BUB1 키나아제를 억제시킬 수 있다.
BUB1의 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. BUB1 억제제로서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 분석에는 키나아제 억제를 결정하는 분석이 내포된다. 예를 들면, 본원에서 제공된 BUB1 억제 화합물은 N-말단 His6-태그를 갖는 Hi5 곤충 세포에서 발현되고, 및 친화성-(Ni-NTA) 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제된 인간 BUB1의 (재조합) 촉매 도메인 (아미노산 704-1085)에 의한 합성 펩티드(예를 들면, 비오틴-AHX-VLLPKKSFAEPG(아미드 형태의 C-말단))의 인산화를 측정하는 시간 분해 형광 에너지 전달(TR-FRET) 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, WO 2017/021348 참고. 추가적으로, BUB1 활성은 위에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여, BUB1 TR-FRET 고 ATP 키나제 분석을 사용하여 고농도의 ATP에서 결정될 수 있다. 예를 들면, WO 2019/081486 참고.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 예를 들면, 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있고, 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 EGFR 및/또는 HER2 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 치료 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들면, 암 (예를 들면, EGFR-연합된 암 또는 HER2-연합된 암 이를 테면, EGFR- 또는 HER2-연합된 뇌 또는 CNS 암 또는 뇌 또는 CNS로 전이된 EGFR-연합된 또는 HER2-연합된 암)에 걸린 환자의 치료에는 상기 화합물을 상기 환자에게 투여 (예를 들면, 경구 투여)하는 것이 내포될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 BBB를 통과하는 능력은 당업계에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. 이러한 분석에는 트랜스웰 시스템, 중공 섬유(동적 시험관내 BBB) 모델, 기타 미세유체 BBB 시스템, BBB 회전 타원체 플랫폼 및 기타 세포 응집체 기반 BBB 모델과 같은 BBB 모델이 내포된다. 예를 들면, Cho et al. Nat Commun. 2017; 8: 15623; Bagchi et al. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 3591-3605; Gastfriend et al. Curr Opin Biomed Eng. 2018 Mar; 5: 6-12; 및 Wang et al. Biotechnol Bioeng. 2017 Jan; 114(1): 184-194 참고. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 화합물들은 형광 라벨되고, 이러한 형광 라벨은 현미경(예를 들면, 공초점 현미경)을 사용하여 검출할 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 모델의 표면 장벽을 관통하는 화합물의 능력은 표면 아래 주어진 깊이에서 형광 강도로 나타낼 수 있다. 일부 검정, 이를 테면, 칼세인(calcein)-AM 기반 분석에서 형광 라벨은 살아있는 세포에 침투하고, 세포 내 에스테라아제에 의해 가수분해되어 세포에 유지되고 분광광도계로 정량화할 수 있는 형광 화합물을 생성할 때까지 비-형광 라벨이다. 본원에 기술된 검정에 사용될 수 있는 형광 표지의 비-제한적 예시에는 Cy5, 로다민, 적외선 IRDye® CW-800(LICOR #929-71012), 원적외선 IRDye® 650(LICOR #929-70020), 소듐 플루오레세인(Na-F), 루시퍼 옐로우(LY), 5'카르복시플루오레세인 및 칼세인-아세톡시메틸에스테르(칼세인-AM)이 내포된다. 일부 구체예들에서, BBB 모델 (예를 들면, 조직 또는 세포 응집체)은 분할될 수 있고, 질량 분석 (예를 들면, MALDI-MSI 분석)을 이용하여 하나 또는 그 이상의 절편에서 본원에 기술된 화합물을 검출할 수 있다. 일부 구체예들에서, 세포간 수송 시스템, 이를 테면, 수용체-매개 수송(RMT), 담체-매개 수송(CMT) 또는 능동 유출 수송(AET)을 통해 BBB를 통과하는 본원에 기술된 화합물의 능력은 당분야에 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다. 예를 들면, Wang et al. Drug Deliv. 2019; 26(1): 551-565. 일부 구체예들에서, 화합물이 P-당단백질(Pgp)에 의해 유출될 수 있는지 확인하기 위한 분석에는 모델 Pgp 기질인 디곡신의 이동을 측정하여 Pgp를 통한 화합물의 이동을 정량화하는 단층 유출 분석이 내포된다 (예를 들면, Doan et al. 2002. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):1029-1037). 혈뇌 장벽을 통과하는 화합물을 식별하기 위한 생체 내 대체 분석에는 파지 기반 시스템이 내포된다(예를 들면, Peng et al. 2019. ChemRxiv. Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1 참고). 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화합물의 뇌 조직에 대한 결합이 정량화된다. 예를 들면, 뇌 조직 결합 검정은 평형 투석을 사용하여 수행할 수 있으며, 뇌 조직에 결합되지 않은 본원에 기술된 화합물의 분획은 LC-MS/MS를 사용하여 검출할 수 있다. (Cyprotex: Brain Tissue Binding Assay www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/).
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 EGFR 억제제, HER2 억제제, EGFR 및 HER2 듀얼 억제제, 및/또는 BUB1 억제제, 이를 테면, 본원에서 기술된 것들로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예를 들면, 암을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본원에서 제공된 바와 같이, 질환 또는 장애의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물들 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 장애는 암이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 치료 또는 완화 조치를 의미한다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 질환, 또는 장애 또는 상태와 관련된 증상의 전부 또는 일부분의 경감, 질환의 정도의 감소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 진행 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 차도(부분적으로 또는 전체적으로)를 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않으며, 이들은 탐지가능하거나, 또는 탐지불가능하다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 때, 예상 생존과 비교하여 생존 연장을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 호환사용되며, 그리고 포유동물, 이를 테면, 마우스, 랫(rats), 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험했거나 및/또는 나타내었다.
일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들의 임의의 수준의 조절이상과 관련된 암 (EGFR-연합된 암) (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)의 조절이상에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 표 1a 및 표 1b에서 기술된 돌연변이에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 확인된)의 조절이상에 대해 양성인 종양(들)을 가지고 있는 대상체일 수 있다. 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것의 수준 (예를 들면, 상기 종양은 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 확인된)의 조절이상이 있는 종양을 가진 대상체일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상이 있는 종양을 가지고 있는 임상 기록을 가지고 있다 (그리고 임의선택적으로 상기 임상 기록에는 상기 대상체를 본원에서 제공된 임의의 조성물로 치료해야만 한다는 것이 기록되어 있다).
일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (HER2-연합된 암) (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)의 조절이상이 있는 암을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 측정하였을 때)의 조절이상에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 표 3에 기술된 돌연변이에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준 (예를 들면, 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 획인된)의 조절이상에 대해 양성인 종양(들)을 가지고 있다. 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것의 수준 (예를 들면, 상기 종양은 감독기관 승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 양성인 경우로 확인된)의 조절이상에 대해 양성인 종양들을 가지고 있는 대상체일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상이 있는 종양을 가지고 있는 임상 기록을 가지고 있다 (그리고 임의선택적으로 상기 임상 기록에는 상기 대상체를 본원에서 제공된 임의의 조성물로 치료해야만 한다는 것이 기록되어 있다).
일부 구체예들에서, 상기 대상체는 소아 대상체다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소아 대상체"란 진단 또는 치료 시점에서 21세 이하의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"라는 용어는 다음의 하위 집단을 비롯한 다양한 집단으로 더 나눌 수 있다: 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1개월에서 최대 2세까지); 어린이 (2세에서 최대 12세까지); 그리고 청소년(12세~21세 (최대, 그러나 22세 생일은 포함되지 않음)) Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 그리고 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 구체예들에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 28일까지, 생후 29일부터 2세 미만, 2세부터 12세 미만, 또는 12세부터 21세까지 (최대, 그러나 22세 생일은 포함되지 않음))이다. 일부 구체예들에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 28일까지, 생후 29일부터 1세 미만, 생후 1개월부터 4개월 미만, 생후 3개월부터 7개월 미만, 생후 6개월부터 1세 미만, 1세부터 2세 미만, 2세부터 3세 미만, 2세부터 미만 7세, 3세 이상 5세 미만, 5세 이상 10세 미만, 6세 이상 13세 미만, 10세 이상 15세 미만 또는 15세에서 22세 미만이다.
특정 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 본원에서 특정한 질환 또는 장애는 (예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 폐 장애, 심혈관 질환, 허혈, 간 질환, 위장 장애, 바이러스 또는 박테리아 감염, 중추 신경계 질환들 (예를 들면, 신경퇴행성 질환), 및 암)을 예방하는데 유용하다. 본원에 사용된 "예방하는"이라는 용어는 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태 또는 그의 증상의 개시, 재발 또는 확산을 전체적으로 또는 부분적으로 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EGFR-연합된 질환 또는 장애"란 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 (본원에서는 EGFR 키나아제 단백질로도 또한 지칭됨)의 조절이상, 또는 동일한 것중 임의의(예를 들면, 하나 또는 그 이상의)의 발현, 활성, 또는 수준(예를 들면, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, EGFR 키나아제 도메인의 임의의 조절이상 유형, 또는 본원에서 기술된 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상)과 함께, 또는 이러한 조절이상을 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. EGFR-연합된 질환 또는 장애의 비-제한적 예시에는 예를 들면, 암, 중추 신경계 질환, 폐 질환, 심혈관 질환, 허혈, 간질환, 위장장애, 바이러스 또는 박테리아 감염, 및 염증성 및/또는 자가면역 질환 (예를 들면, 건선, 습진, 아토피 피부염, 및 죽상동맥경화증)이 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 염증성 및/또는 자가면역 질환은 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 죽상동맥경화증 및 피부 관련 장애, 이를 테면, 건선, 습진 및 아토피성 피부염으로부터 선택된다. 예를 들면, Wang et al. Am J Transl Res. 2019; 11(2): 520-528; Starosyla et al. World J Pharmacol. Dec 9, 2014; 3(4): 162-173; Choi et al. Biomed Res Int. 2018 May 15;2018:9439182; 및 Wang et al. Sci Rep. 2017; 7: 45917 참고.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 중추 신경계 질환은 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예들에서, 상기 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증, 척수손상, 말초신경병증, 뇌 허혈, 정신과 장애 이테면, 정신분열증으로부터 선택된다. 예를 들면, Iwakura and Nawa. Front Cell Neurosci. . 2013 Feb 13;7:4; 및 Chen et al. Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2516 참고.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EGFR-연합된 암"이란 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 (본원에서 EGFR 키나아제 단백질이라고 또한 지칭됨), 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는, 또는 이와 함께 연합된 암을 지칭한다. EGFR-연합된 암의 비-제한적 예시들이 본원에서 기술된다.
구절 "EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"이란 유전적 돌연변이 (예를 들면, EGFR 유전자에서 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 아미노산 결손을 비롯한 EGFR 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, EGFR 유전자에서 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들을 갖는 EGFR 단백질의 발현을 초래하는 돌연변이, EGFR 유전자에서 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 삽입된 아미노산을 갖는 EGFR 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, 세포에서 EGFR 단백질의 수준 증가를 초래하는 유전자 복제, 또는 조절 서열 (예를 들면, 프로모터 및/또는 인헨서)에서 세포에서 EGFR 단백질의 수준 증가를 초래하는 돌연변이, 야생형 EGFR 단백질과 비교하였을 때, EGFR 단백질에서 적어도 하나의 아미노산 결손을 갖는 EGFR 단백질을 초래하는 EGFR의 대체 스플라이스된 형태, 또는 포유류 세포에서 비정상적인 세포 신호생성 및/또는 조절이상의 오토크린/파라크린 신호생성 (예를 들면, 대조군 비-암성 세포와 비교하였을 때)으로 인하여 야생형 EGFR 키나아제의 발현 증가 (예를 들면, 증가된 수준)를 지칭한다. 또 다른 예시로써, EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상은 구성적으로 활성인 EGFR 단백질을 인코드하는, 또는 해당 돌연변이가 내포되지 않은 EGFR 유전자에 의해 인코드된 단백질과 비교하였을 때, 증가된 활성을 보유한 EGFR 단백질을 인코드하는 EGFR 유전자에 돌연변이일 수 있다. EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 1a 및 표 1b에 기술된다. EGFR 키나아제 단백질 돌연변이들 (예를 들면, 점 돌연변이들)의 추가 예시는 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, EGFR 억제제 돌연변이들)이다. EGFR 억제제 저항성 돌연변이들의 비-제한적 예시는 표 2a 및 표 2b에 기술된다. 예를 들면, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, 또는 T854A)에 치환이 내포될 수 있다. 이러한 돌연변이 및 과다발현은 각종 암의 발달과 연합된다 (Shan et al., Cell 2012, 149(4) 860-870).
일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 EGFR 유전자에서 활성화 돌연변이에 의한 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때 EGFR 억제제, 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 대한 저항성이 증가된 EGFR 키나아제 발현을 초래하는 유전적 돌연변이에 의한 것일 수 있다 (예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서의 아미노산 치환). 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때 EGFR 억제제, a 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 저항성이 증가된 변경된 EGFR 단백질의 발현을 초래하는 변경된 EGFR 단백질 (예를 들면, 돌연변이 (예를 들면, 일차 돌연변이)를 갖는 EGFR 단백질)를 인코딩하는 핵산에서 돌연변이에 의한 것일 수 있다 (예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서 아미노산 치환). 표 1a, 1b, 2a 및 2b에 나타낸 예시적인 EGFR 키나아제 점 돌연변이들, 삽입, 및 결손은 활성화 돌연변이에 의해 야기될 수 있거나, 및/또는 EGFR 억제제, 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 대해 저항성이 증가된 EGFR 키나제의 발현을 초래할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 개체는 제1 EGFR 억제제에 대해 암의 저항성을 증가시키는 두 개 또는 그 이상 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, 상기 개체는 두 가지 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 두 가지 돌연변이는 동일한 EGFR 단백질에서 발생된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 가지 돌연변이는 별개 EGFR 단백질에서 발생된다. 일부 구체예들에서, 상기 개체는 세 가지 EGFR 억제제 저항성 돌연변이을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세 가지 돌연변이는 동일한 EGFR 단백질에서 발생된다. 일부 구체예들에서, 상기 세 가지 돌연변이들은 별개 EGFR 단백질에서 발생된다. 예를 들면, 상기 개체는 Del 19/L718Q, Del 19/T790M, Del 19/L844V, Del 19/T790M/L718Q, Del/T790M/C797S, Del 19/T790M/L844V, L858R/L718Q, L858R/L844V, L858R/T790M, L858R/T790M/L718Q, L858R/T790M/C797S, 및 L858R/T790M/I941R, 또는 이의 임의의 조합; 예를 들면, 전술한 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 중 임의의 두 가지로부터 선택된 두 개 또는 그 이상 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다.
EGFR와 관련하여, 용어 "활성화 돌연변이"란 예를 들면, 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 EGFR 키나아제 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이를 설명한다. 예를 들면, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 치환 (예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 아미노산 치환의 조합)을 갖는 EGFR 키나아제의 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 야생형 EGFR 키나아제, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 야생형 EGFR 키나아제와 비교하여, 적어도 하나의 (예를 들면, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 또는 적어도 20) 아미노산 삽입을 갖는 EGFR 키나아제 발현을 초래하는 EGFR 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 활성화 돌연변이들의 추가 예시들이 당분야에 공지되어 있다.
용어 "야생형" 또는 "야생-유형"이란 참조 핵산 또는 단백질과 관련된 질환 또는 장애를 가지고 있지 않은 대상체에서 전형적으로 발견되는 핵산 (예를 들면, EGFR 유전자 또는 EGFR mRNA) 또는 단백질 (예를 들면, EGFR 단백질) 서열을 말한다.
용어 "야생형 EGFR" 또는 "야생-유형 EGFR"는 EGFR-연합된 질환, 예를 들면, EGFR-연합된 암 (그리고 임의선택적으로 또한 EGFR-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 EGFR-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않는 대상체에서 발견되거나, 또는 EGFR-연합된 질환, 예를 들면, EGFR-연합된 암 (임의선택적으로 또한 EGFR-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 EGFR-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않은 대상체의 세포 또는 조직에서 발견되는 EGFR 핵산 (예를 들면, EGFR 유전자 또는 EGFR mRNA) 또는 단백질 (예를 들면, EGFR 단백질)을 기술한다.
암 (예를 들면, EGFR-연합된 암)의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j)의 화합물 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, EGFR-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j)의 화합물 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입이 내포된다. EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 1a 및 1b에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 G719S, G719C, G719A, L747S, D761Y, T790M, T854A, L858R, L861Q, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), 및 엑손 20에서 삽입 (예를 들면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 또는 H773_V774insX)으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 L858R, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), L747S, D761Y, T790M, 및 T854A로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 엑손 20 삽입이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 예를 들면, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP; 또는 이의 임의의 조합; 예를 들면, 임의의 두 개 또는 그 이상 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입; 예를 들면, 임의의 두 가지 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입 (예를 들면, V769_D770insASV and D770_N771insSVD).
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 암 (예를 들면, EGFR-연합된 암)은 혈액암 (예를 들면, 급성 림프구성 암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병), 중추 또는 말초 신경계 조직암, 다발성 신경내분비 유형 I 및 유형 II 종양을 포함하는 내분비 또는 신경내분비암, Li-Fraumeni 종양, 폐포 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문암, 항문관 또는 항문직장암, 눈의 암, 간내 담관암, 관절암, 목암, 담낭암 또는 흉막암, 코암, 비강암 또는 중이암, 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 외음부암, 대장암, 식도암, 기관암, 자궁경부암, 위장관 카르시노이드 종양, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 난소암, 췌도세포암을 포함한 췌장암, 복막, 대망, 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암(예: 신장 세포 암종(RCC)), 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 요관암, 담도암 및 방광암으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 두경부암, 난소암, 자궁경부암, 방광암 및 식도암, 췌장암, 위장관암, 위암, 유방암, 자궁내막암 및 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 방광암, 폐암, 예를 들어, 비-소 세포 폐암(NSCLC), 세기관지폐포 암종. 일부 구체예들에서, 상기 암은 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병, 폐암 또는 유방암이다. 일부 경우들에서, 암은 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암이다.
이러한 구체예들 중 일부에서, 본원에서 제공되는 화합물은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양 치료에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 신경교종 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, 교모세포종 (다형교모세포종으로도 알려짐), 성상세포종, 희소돌기교종, 뇌실막종 및 혼합 신경교종, 수막종, 수모세포종, 신경절신경교종, 신경초종(신경초종) 및 두개인두종 (예를 들면, Liu et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 23;38(1):219); 및 Ding et al. Cancer Res. 2003 Mar 1;63(5):1106-13 참고)의 치료에 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 전이성 뇌 종양, 예를 들면, 폐암, 흑색종, 유방암, 난소암, 결장직장암, 신장암, 방광암 또는 미분화 암종으로부터의 전이성 뇌종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 폐암 (예를 들면, 비-소 세포 폐 암)로부터 전이된 전이성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 뇌 및/또는 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들면, 또 다른 EGFR 및/또는 HER2 억제제 (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나아제 억제제로 이미 치료를 받았었다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 B 세포 기원의 암이다. 일부 구체예들에서, 상기
암은 혈통 의존적 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈통 의존적 암이며, 이때 EGFR 또는 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 암의 시작 및/또는 발달에 역할을 한다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 따라서, EGFR-연합된 암, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 EGFR-연합된 암들 중 임의의 암을 가진 것으로 진단받은, 또는 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법은 본원에서 정의된 바의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 키나아제에서 하나 또는 그 이상의 결손 (예를 들면, 위치 4의 아미노산 결손), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)가 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 유전자에서 적어도 하나의 결손, 삽입, 또는 점 돌연변이가 내포되며, 이는 표 1a 및 표 1b.에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래한다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 상기 EGFR 키나아제로부터 하나 또는 그 이상의 잔기들의 결손이 내포되며, 이로써 상기 EGFR 키나아제 도메인의 구성성 활성을 초래하게 된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래하게 되는 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에 열거된 점 돌연변이들 참고)가 EGFR 유전자에 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 유전자에 표 1a 및 표 1b에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제 생산을 초래하는 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 상기 EGFR 유전자의 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 액손 20 삽입중 임의의 것)이 내포된다. EGFR의 엑손 20은 두 가지 주요 영역, 즉 c-헬릭스 (잔기들 762-766) 및 상기 c-헬릭스에 이어서 루프 (잔기들 767-774)를 갖는다. 연구에 따르면, 일부 엑손 20 삽입(예를 들면, 잔기 764 이후 삽입)의 경우, 안정화되고 융기된 활성 구조가 1세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 유도한다고 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입이 내포된다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 예를 들면, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP; 또는 이의 임의의 조합; 예를 들면, 임의의 두 개 또는 그 이상 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입; 예를 들면, 임의의 두 개 독립적으로 선택된 엑손 20 삽입 (예를 들면, V769_D770insASV 및 D770_N771insSVD).
표 1a. EGFR 단백질 아미노산치환/삽입/결손A
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Figure pct00671
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표 1b. EGFR 단백질 아미노산치환/삽입/결손A
Figure pct00676
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Figure pct00681
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일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 키나아제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 적어도 하나의 결손된 잔기를 갖는 대안적으로 스플라이스된 변이체 EGFR (야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때)인 발현된 단백질이 되는 EGFR mRNA에서 스플라시스 변이가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 삽입된 또는 제거된 하나 또는 그 이상의 EGFR 키나아제를 생산하게 되는 EGFR 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제를 생산하는 EGFR 유전자에서 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다. 일부 경우들에서, 생성된 EGFR 키나아제는 야생형 EGFR 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 EGFR 키나아제에 비해, 하나 또는 그 이상의 제1 EGFR 억제제에 의한 억제(예를 들어, 이의 신호 활성의 억제)에 대해 내성이 더 크다. 이러한 돌연변이들은 임의선택적으로, 상기 EGFR 키나아제를 갖는 암 세포 또는 종양이 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, (예를 들면, 특정 EGFR 억제제 내성 돌연변이가 내포되지 않는 암 세포 또는 종양과 비교하여)의 치료에 대해 민감성이 감소되지 않는다.
다른 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 EGFR 키나아제와 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래하고, 그리고 야생형 EGFR 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염에 대한 저항성이 증가된, 적어도 하나의 점 돌연변이가 EGFR 유전자에 내포된다. 이러한 구체예들에서, EGFR 억제제 저항성 돌연변이는 동일한 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염 존재 하에서 야생형 EGFR 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 EGFR 키나아제와 비교하였을 때, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염 존재 하에서 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 하나 또는 그 이상을 갖는 EGFR 키나아제를 초래할 수 있다.
성숙 인간 EGFR 단백질의 예시적인 서열 (UniProtKB entry P00533) (서열 식별 번호: 1)
Figure pct00684
일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 EGFR 유전자에서 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이가 내포되며, 이는 표 2a 및 표 2b에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 EGFR 키나아제의 생산을 초래한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염 그리고 이들의 용매화물은 기존 약물 치료에 대해 후속적 또는 추가(예를 들면, 추적)로 또는 조합으로 투약함으로써 (예를 들면, EGFR의 다른 억제제들; 예를 들면, 제1 및/또는 제2 EGFR 억제제들),EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제에 대해 저항성을 증가시키는, 예를 들면, 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A), 및/또는 표 2a a및 표 2b)에서 열러된 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들)를 갖는 암이 발생된 대상체의 치료에 유용하다.
표 2a. EGFR 단백질 아미노산저항성 돌연변이
Figure pct00685
Figure pct00686
표 2b. EGFR 단백질 아미노산저항성 돌연변이
Figure pct00687
Figure pct00688
일부 구체예들에서, 상기 EGFR 단백질 아미노산 치환/삽입/결손에는 임의의 하나 또는 그 이상의, 또는 임의의 두 개 또는 그 이상 (예를 들면, 표 1a, 1b 및/또는 표 2a, 2b에 열거된 EGFR 단백질 아미노산 치환/삽입/결손 중 임의의 두 개; 예를 들면, 다음의, 독립적으로 선택된 EGFR 단백질 아미노산 치환/삽입/결손 중 임의의 하나 또는 그 이상의, 또는 임의의 두 개 또는 그 이상 (예를 들면, 임의의 두 개)이 내포된다: V769L; V769M; M766delinsMASVx2; A767_V769dupASV; A767delinsASVDx3; A767delinsASVG; S768_V769insX; V769_D770insX; V769_D770insASV; D770delinsDN; D770delinsDNPH; D770_N771insSV; N771delinsNPH; N771_H773dup; L858R/C797S (또는 C797G); 또는 Del_19 및 C797S (또는 C797G), 또는 이의 임의의 조합.
본원에서 사용된 바와 같이, "EGFR의 제1 억제제" 또는 "제1 EGFR 억제제"란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 EGFR 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "EGFR의 제2 억제제" 또는 "제2 EGFR 억제제"란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 EGFR 억제제이다. EGFR의 제1 억제제 및 제2 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재할 때, EGFR의 제1 억제제 및 제2 억제제는 상이하다. 일부 구체예들에서, EGFR의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 이의외 상이한 위치에 결합한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, EGFR의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 EGFR의 이량체화를 억제시킬 수 있지만, 한편 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물은 활성 부위를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 제1 및/또는 제2 EGFR 억제제는 EGFR의 다른자리 입체성 억제제일 수 있지만, 한편 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물은 상기 EGFR 활성 부위를 억제시킬 수 있다.
예시적인 EGFR의 제1 억제제 및/또는 제2 억제제는 본원에서 기술된다. 일부 구체예들에서, EGFR의 제1 억제제 또는 제2 억제제는 오시머티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염 및 이들의 용매화물은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (EGFR의 제1 억제제 또는 제2 억제제에 대한 저항성이 증가된)(예를 들면, 아미노산 위치 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A))이 내포된, 표 2a 및 표 2b 에서 기술된 치환)을 갖는 것으로, 확인된 암의 치료에 유용하다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들은 돌연변이 EGFR 단백질 (예를 들면, 표 2a 및 표 2b에서 기술된 임의의 돌연변이들을 갖는 돌연변이 EGFR 단백질, 이로 인하여 EGFR 억제제 저항성을 나타내는 돌연변이 EGFR 단백질이 되는)을 인코딩하는 핵산 서열에서 발생된다.
상피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 수용체 티로신 키나아제(RTKs)의 ErbB 패밀리에 속하며, 상피 세포 생리학에서 중요한 기능을 제공한다 (Schlessinger J (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol 6, a008912). 다양한 유형의 인간 암에서 자주 돌연변이 및/또는 과발현되며 현재 임상 실습에서 채택된 여러 암 치료법의 표적이다(Yarden Y and Pines G (2012) Nat Rev Cancer 12, 553-563).
따라서, 암으로 진단된(또는 암이 있는 것으로 확인된) 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 내포된다.
EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체에서 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, 상기 EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된 암일 수 있다.
"감독 기관"이라는 용어는 해당 국가에서 약제의 의학적 사용을 승인하기 위한 해당 국가의 기관을 의미한다. 예를 들면, 감독 기관의 비제한적 예는 미국 식품의약국(FDA)이다.
암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 탐지하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 , 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 EGFR 억제제, 제2 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 EGFR 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체에서 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것으로 파악된다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, 상기 EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된 암일 수 있다.
대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 수행하고, 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 것으로 판단된 대상체에게 투여하는 (예를 들면, 특이적으로 또는 선택적으로 투여하고) 단계가 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 EGFR 억제제, 제2 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 EGFR 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, EGFR-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 EGFR-관련 암 발병 위험이 높은 대상체이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다. 이러한 방법에 사용될 수 있는 추가적인, 비-제한적 분석이 여기에 설명되어 있다. 추가 검정도 당업계에 공지되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다.
대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정 (예를 들면, 시험관내 검정)을 실행함으로써 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료에 이용되는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 본원에서 제공하며, 여기에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 실행함으로써 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료를 위하 약물 제작에 이용되는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을본원에서 제공하며, 여기에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 본원에서 기술된 방법 또는 용도중 임의의 것의 일부 구체예들에는 상기 대상체의 임상 기록 (예를 들면, 컴퓨터로 판독할 수 있는 매체)에 상기 검정을 통하여 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있으며, 이 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여해야 한다는 기록을 하는 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다.
암 치료를 요하는 대상체, 또는 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료에 사용을 위한 용도의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에서 암을 치료하는 약물 제조를 위한 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 EGFR-연합된 암이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 이 대상체 또는 이 대상체의 생검 샘플에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한, 감독 기관 승인 사용, 예를 들면, FDA-승인된, 키트를 통하여 EGFR-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인되거나, 또는 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, EGFR-관련 암은 본원에 기술되고 당업계에 공지된 것들이 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단받았다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 보유한다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 가진 대상체일 수 있다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-연합된 암 (예를 들면, 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 암)을 가지고 있는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, EGFR-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j)의 화합물 또는 (I-k)), 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손이 내포된다. EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 1a 및 표 1b에 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 G719S, G719C, G719A, L747S, D761Y, T790M, T854A, L858R, L861Q, a 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), 및 엑손 20에서 삽입으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 L858R, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), L747S, D761Y, T790M, 및 T854A로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다. EGFR 억제제 저항성 돌연변이들의 비-제한적 예시는 표 2a 및 표 2b에 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 억제제 저항성 돌연변이는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, 및 T854A)에서 치환이다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 엑손 20에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들/삽입/결손이 내포된다. EGFR 엑손 20 돌연변이들의 비-제한적 예시들이 표 1a, 1b, 2a 및 2b에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 엑손 20 돌연변이는 엑손 20 삽입, 이를 테면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX이다. 예를 들면, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에 대해 양성인 종양이다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 (예를 들면, 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 종양)를 갖고 있다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖고 있는 대상체에게 투여하는 단계가 내포된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 방법들에는 상기 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 가지고 있는 지를 결정하기 위해, 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 실행하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 방법에는 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 수행된 검정을 통하여 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 지를 결정하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들에서, 상기 방법에는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이 (예를 들면, 본원에서 기술된 EGFR 점 돌연변이들 중 임의의 하나 또는 그 이상)이다. EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 아미노산 치환, 결손, 및 삽입을 갖는 EGFR 단백질의 해독을 초래할 수 있다: G719S, G719C, G719A, L747S, D761Y, T790M, T854A, L858R, L861Q, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), 및 엑손 20에서 삽입 (예를 들면, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX). EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 아미노산 치환 또는 결손을 갖는 EGFR 단백질의 해독을 초래할 수 있다: L858R, 엑손 19에서 결손 (예를 들면, L747_A750del), L747S, D761Y, T790M, 및 T854A. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, 본원에서 기술된 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 조합)이다. 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 또는 그 이상의 EGFR 엑손 20 삽입 (예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 엑손 20 삽입)이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 EGFR 억제제, 제2 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 취한 샘플을 이용하여, 상기 대상체가 EGFR 유전자, 또는 EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지를 결정하는데 이용되는 검정에는 예를 들면, 차세대 시퀀싱, 면역조직화학, 형광현미경, 분해 FISH 분석, 서던 블로팅, 웨스턴 블로팅, FACS 분석, 노던 블로팅 및 PCR 기반 증폭(예를 들면, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)이 내포될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 검정은 전형적으로 예를 들어, 적어도 하나의 라벨된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 라벨된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다. 검정에는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 발현 또는 활성 또는 임의의 동일한 것들의 수준의 조절이상을 검출하기 위해 당분야에 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (예를 들면, 본원에 언급된 참고자료 참고). 일부 구체예들에서, EGFR 유전자, 또는 EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 샘플은 상기 대상체의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들면, 파라핀-매립된 생검 샘플)이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EGFR-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, EGFR-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 및/또는 EGFR-관련 암 발병 위험이 증가된 대상체이다.
일부 구체예들에서, EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 액체 생검 (유체 생검 또는 유체 상 생검으로 다양하게 불림)을 이용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016 참고. 액체 생검 방법들은 총 종양 부하 및/또는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상를 탐지하기 위해 이용될 수 있다. 액체 생검은 피험자로부터 비교적 쉽게 얻은 생물학적 샘플에서 수행할 수 있고(예를 들면, 간단한 채혈을 통해), 종양 부하 및/또는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는데 이용되는 전통적인 방법들보다 덜 침습적이다 일부 구체예들에서, 액체 생검은 전통적인 방법보다 더 초기 단계에서 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검에 사용되는 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 포낭액, 대변, 복수 및 이들의 조합들이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검은 순회하는 종양 세포 (CTCs)를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 무-세포 DNA를 검출할 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무-세포 DNA는 종양 세포에서 유래한 순회 종양 DNA(ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들면, 감각적 탐지 기술, 이를 테면, 차세대 시퀀싱(NGS), 기존 PCR, 디지털 PCR 또는 마이크로어레이 분석)을 이용하여 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HER2-연합된 질환 또는 장애"란 HER2 유전자, HER2 키나아제의 조절이상, 또는 동일한 것중 임의의(예를 들면, 하나 또는 그 이상의)의 발현, 활성, 또는 수준(예를 들면, HER2 유전자, HER2 키나아제, HER2 키나아제 도메인의 임의의 조절이상 유형, 또는 본원에서 기술된 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상)과 함께, 또는 이러한 조절이상을 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. HER2-연합된 질환 또는 장애의 비-제한적 예시에는 예를 들면, 암이 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HER2-연합된 암"이란 HER2 유전자, HER2 키나아제 (본원에서 HER2 단백질이라고 또한 지칭됨), 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는, 또는 이와 함께 연합된 암을 지칭한다. HER2-연합된 암의 비-제한적 예시들이 본원에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 EGFR-연합된 암은 또한 HER2-연합된 암이다. 예를 들면, EGFR-연합된 암은 또한 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준을 가질 수 있다.
구절 "HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"이란 유전적 돌연변이 (예를 들면, HER2 유전자에서 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 아미노산 결손을 비롯한 HER2 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, HER2 유전자에서 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들을 갖는 HER2 단백질의 발현을 초래하는 돌연변이, HER2 유전자에서 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때 적어도 하나의 삽입된 아미노산을 갖는 HER2 단백질 발현을 초래하는 돌연변이, HER2 단백질의 수준 증가를 초래하는 유전자 복제, 또는 조절 서열 (예를 들면, 프로모터 및/또는 인헨서)에서 세포에서 HER2 단백질의 수준 증가를 초래하는 돌연변이, 야생형 HER2 단백질과 비교하였을 때, HER2 단백질에서 적어도 하나의 아미노산 결손을 갖는 HER2 단백질을 초래하는 HER2의 대체 스플라이스된 형태, 또는 포유류 세포에서 비정상적인 세포 신호생성 및/또는 조절이상의 오토크린/파라크린 신호생성 (예를 들면, 대조군 비-암성 세포와 비교하였을 때)으로 인하여 야생형 HER2 키나아제의 발현 증가 (예를 들면, 증가된 수준)를 지칭한다. 또 다른 예시로써, HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상은 구성적으로 활성인 HER2 단백질을 인코드하는, 또는 해당 돌연변이가 내포되지 않은 HER2 유전자에 의해 인코드된 단백질과 비교하였을 때, 증가된 활성을 보유한 HER2 단백질을 인코드하는 HER2 유전자에 돌연변이일 수 있다. HER2 키나아제 단백질 융합체 및 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 3-5에서 기술된다. 이러한 돌연변이 및 과다발현은 각종 암의 발달과 연합된다(Moasser. Oncogene. 2007℃t 4; 26(45): 6469-6487).
화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 질환 및 장애, 이를 테면, HER2-연합된 질환 및 장애, 예를 들면, 증식성 장애들 이를 테면, 혈액 암 및 고형 종양들 (예를 들면, 진행된 고형 종양들)이 내포된 암의 치료에 유용하다.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 HER2 유전자에서 활성화 돌연변이에 의한 것일 수 있다. 표 3-5에 나타낸 예시적인 HER2 키나아제 융합체 또는 점 돌연변이들, 삽입, 및 결손은 활성화 돌연변이에 의해 야기될 수 있다.
HER2와 관련하여, 용어 "활성화 돌연변이"란 예를 들면, 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 HER2 키나아제 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이를 설명한다. 예를 들면, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 치환 (예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 아미노산 치환의 조합)을 갖는 HER2 키나아제의 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 키나아제 활성이 증가된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개) 아미노산 결손을 갖는 HER2 키나아제의 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 또 다른 예시에서, 활성화 돌연변이는 동일한 조건 하에서 검정하였을 때, 야생형 HER2 키나아제, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 야생형 HER2 키나아제와 비교하여, 적어도 하나의 (예를 들면, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 또는 적어도 20) 아미노산 삽입을 갖는 HER2 키나아제 발현을 초래하는 HER2 유전자에서 돌연변이일 수 있다. 활성화 돌연변이들의 추가 예시들이 당분야에 공지되어 있다.
용어 "야생형 HER2" 또는 "야생-유형 HER2"는 HER2-연합된 질환, 예를 들면, EGFR-연합된 암 (그리고 임의선택적으로 또한 HER2-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 HER2-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않는 대상체에서 발견되거나, 또는 HER2-연합된 질환, 예를 들면, HER2-연합된 암 (임의선택적으로 또한 HER2-연합된 질환의 발생 위험이 증가되지 않거나 및/또는 HER2-연합된 질환을 가진 것으로 의심되지 않은)을 가지지 않은 대상체의 세포 또는 조직에서 발견되는 HER2 핵산 (예를 들면, HER2 유전자 또는 HER2 mRNA) 또는 단백질 (예를 들면, HER2 단백질)을 기술한다.
HER2-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, HER2-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I)(이를 테면, (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입이 내포된다. HER2 키나아제 단백질 융합체 및 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 3-5에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, V842I, Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 V773M, G776C, G776V, G776S, V777L, V777M, S779T, P780L, S783P, M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 점 돌연변이들/삽입/결손이다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 점 돌연변이들/삽입/결손이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 암 (예를 들면, HER2-연합된 암)은 혈액암 (예를 들면, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병), 폐포 횡문근육종, 중추 또는 말초 신경계 조직암, 다발성 신경내분비 유형 I 및 유형 II 종양을 포함하는 내분비 또는 신경내분비암, Li-Fraumeni 종양, 폐포 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문암, 항문관 또는 항문직장암, 눈의 암, 간내 담관암, 관절암, 목암, 담낭암 또는 흉막암, 코암, 비강암 또는 중이암, 기관암, 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 외음부암, 대장암, 식도암, 자궁경부암, 위장관 카르시노이드 종양, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌도세포암을 포함한 췌장암, 복막, 대망, 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암(예: 신장 세포 암종(RCC)), 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 요관암, 담도암 및 방광암으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 두경부암, 난소암, 자궁경부암, 방광암 및 식도암, 췌장암, 위장관암, 위암, 유방암, 자궁내막암 및 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 방광암, 폐암, 예를 들어, 비-소 세포 폐암(NSCLC), 세기관지폐포 암종. 일부 구체예들에서, 상기 암은 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병, 폐암 또는 유방암이다. 일부 경우들에서, 암은 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암이다.
이러한 구체예들 중 일부에서, 본원에서 제공되는 화합물은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양 치료에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 신경교종 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, 교모세포종 (다형교모세포종으로도 알려짐), 성상세포종, 희소돌기교종, 뇌실막종 및 혼합 신경교종, 수막종, 수모세포종, 신경절신경교종, 신경초종(신경종) 및 두개인두종 (예를 들면, Liu et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 23;38(1):219); 및 Ding et al. Cancer Res. 2003 Mar 1;63(5):1106-13 참고)의 치료에 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 전이성 뇌 종양, 예를 들면, 폐암, 흑색종, 유방암, 난소암, 결장직장암, 신장암, 방광암 또는 미분화 암종으로부터의 전이성 뇌종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 뇌 종양은 폐암 (예를 들면, 비-소 세포 폐 암)로부터 전이된 전이성 뇌 종양이다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 화합물들은 뇌 및/또는 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들면, 또 다른 EGFR 및/또는 HER2 억제제 (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나아제 억제제로 이미 치료를 받았었다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 B 세포 기원의 암이다. 일부 구체예들에서, 암은 혈통 의존적 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 혈통 의존적 암이며, 이때 HER2 또는 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 암의 시작 및/또는 발달에 역할을 한다.
HER2-연합된 암, 예를 들면, 본원에서 기술된 예시적인 HER2-연합된 암들 중 임의의 암을 가진 것으로 진단받은, 또는 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법은 본원에서 정의된 바의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 키나아제에서 하나 또는 그 이상의 결손 (예를 들면, 위치 4의 아미노산 결손), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)가 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제의 하나 또는 그 이상의 잔기 결손이 내포되며, 이로 인하여 HER2의 신호전달 활성이 증가된다.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제의 생산을 초래하게 되는 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들면, 표 3에 열거된 점 돌연변이들 참고)가 HER2 유전자에 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 유전자에 표 3에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제 생산을 초래하는 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 상기 HER2 유전자의 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입 (예를 들면, 표 1a 및 표 1b에서 기술된 액손 20 삽입중 임의의 것)이 내포된다. HER2의 엑손 20은 두 가지 주요 영역, 즉 c-헬릭스 (잔기들 770-774) 및 상기 c-헬릭스에 이어서 루프 (잔기들 775-783)를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 내 하나 또는 그 이상의 잔기들의 삽입이 내포된다: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP.
표 3. HER2 단백질 아미노산치환/삽입/결손A
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
Figure pct00693
일부 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 키나아제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 적어도 하나의 결손된 잔기를 갖는 대안적으로 스플라이스된 변이체 HER2 (야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때)인 발현된 단백질이 되는 HER2 mRNA에서 스플라시스 변이가 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2의 스플라이스 변이체는 Δ16HER-3 또는 p95HER-2이다. 예를 들면, Sun et al. J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701 참고.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 예를 들면, 야생형 HER2 키나아제 (예를 들면, 본원에 기술된 HER2 변이체들)과 비교하였을 때, HER2 억제제, 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 및/또는 다중-키나아제 억제제 (MKI)에 의한 억제에 대한 저항성이 증가된 변경된 HER2 단백질의 발현을 초래하는 HER2 mRNA에서 스플라이스 변이에 의해 야기될 수 있다. 예를 들면, Rexer and Arteaga. Crit Rev Oncog. 2012; 17(1): 1-16 참고.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 각각 HER2 유전자 융합체을 초래하는 각각 하나 또는 그 이상의 염색체 전좌 또는 역위가 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 유전적 전좌의 결과이며, 이때 상기 발현된 단백질은 비-HER2 파트너 단백질의 잔기들 및 HER2를 함유하고, 및 최소한의 기능성 HER2 키나아제 도메인을 함유하는 융합 단백질이다.
표 4. 예시적인 HER2 융합 단백질 및 암
Figure pct00694
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때, 삽입된 또는 제거된 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제를 생산하게 되는 HER2 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제를 생산하는 HER2 유전자에서 적어도 하나의 점 돌연변이가 내포된다.
다른 구체예들에서, 상기 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 야생형 HER2 키나아제와 비교하였을 때 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 HER2 키나아제의 생산을 초래하고, 그리고 야생형 HER2 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 HER2 키나아제와 비교하였을 때, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염에 대한 저항성이 증가된, 적어도 하나의 점 돌연변이가 HER2 유전자에 내포된다.
성숙 인간 HER2 단백질의 예시적인 서열 (UniProtKB entry P04626) (서열 식별 번호: 2)
Figure pct00695
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에는 HER2 유전자에서 적어도 하나의 HER2 억제제 저항성 돌연변이가 내포되며, 이는 표 5에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 HER2 키나아제의 생산을 초래한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염 그리고 이들의 용매화물은 기존 약물 치료에 대해 후속적 또는 추가(예를 들면, 추적)로 또는 조합으로 투약함으로써 (예를 들면, HER2의 다른 억제제들; 예를 들면, 제1 및/또는 제2 HER2 억제제들),EGFR 억제제 저항성 돌연변이들 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제에 대해 저항성을 증가시키는, 예를 들면, 아미노산 위치 755 또는 798 (예를 들면, L755S, L755P, T798I, 및 T798M, 및/또는 표 5)에서 열러된 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들)를 갖는 암이 발생된 대상체의 치료에 유용하다.
표 5. HER2 단백질 아미노산저항성 돌연변이
Figure pct00696
본원에서 사용된 바와 같이, "HER2의 제1 억제제" 또는 "제1 HER2 억제제"란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 HER2 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "HER2의 제2 억제제" 또는 "제2 HER2 억제제"란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않은, 본원에서 특정된 HER2 억제제이다. HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재할 때, HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제는 상이하다. 일부 구체예들에서, HER2의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 이의외 상이한 위치에 결합한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, HER2의 상기 제1 및/또는 제2 억제제는 HER2의 이량체화를 억제시킬 수 있지만, 한편 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물은 활성 부위를 억제시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 제1 및/또는 제2 HER2 억제제는HER2의 다른자리 입체성 억제제일 수 있지만, 한편 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물은 상기 HER2 활성 부위를 억제시킬 수 있다.
예시적인 HER2의 제1 억제제 및/또는 제2 억제제는 본원에서 기술된다. 일부 구체예들에서, HER2의 제1 억제제 또는 제2 억제제는 다음으로 구성된 군에서 선택될 수 있다: 트라스투주맙 (예를 들면, TRAZIMERA™, HERCEPTIN®), 페르투주맙 (예를 들면, PERJETA®), 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 예를 들면, KADCYLA®), 라파티닙, KU004, 네라티닙 (예를 들면, NERLYNX®), 다코미티닙 (예를 들면, VIZIMPRO®), 아파티닙 (GILOTRIF®), 투카티닙 (예를 들면, TUKYSA™), 에르로티닙(예를 들면, TARCEVA®), 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S- 22261 1, 및 AEE-788.
일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염 및 이들의 용매화물은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들 (HER2의 제1 억제제 또는 제2 억제제에 대한 저항성이 증가된)(예를 들면, 아미노산 위치 755 또는 798에서 치환 (예를 들면, L755S, L755P, T798I, 및 T798M))이 내포된, 표 5에서 기술된 치환)을 갖는 것으로, 확인된 암의 치료에 유용하다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들은 돌연변이 HER2 단백질 (예를 들면, 표 3에서 기술된 임의의 돌연변이들을 갖는 돌연변이 HER2 단백질, 이로 인하여 HER2 억제제 저항성을 나타내는 돌연변이 HER2 단백질이 되는)을 인코딩하는 핵산 서열에서 발생된다.
EGFR과 마찬가지로, 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)는 수용체 티로신 키나아제(RTKs)의 ErbB 패밀리에 속하며, 상피 세포 생리학에서 중요한 기능을 제공한다(Schlessinger J (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol 6, a008912; 및 Moasser. Oncogene. 2007℃t 4; 26(45): 6469-6487). 다양한 유형의 인간 암에서 자주 돌연변이 및/또는 과발현되며 현재 임상 실습에서 채택된 여러 암 치료법의 표적이다 (Moasser. Oncogene. 2007℃t 4; 26(45): 6469-6487).
따라서, HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인된 또는 진단을 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다. 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 대상체에서 HER2-연합된 암을 탐지하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 HER2 억제제, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 제2 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 HER2 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 감독 기관 승인 사용된, 예를 들면, FDA-승인된 테스트 또는 검정을 통하여 대상체 또는 상기 대상체의 생검 샘플에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하거나, 또는 본원에서 기술된 검정들 중 비-제한적 예시중 임의의 것들 시행함으로써, HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 결정된다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 검정은 키트로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다.
대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 수행하고, 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 것으로 판단된 대상체에게 투여하는 (예를 들면, 특이적으로 또는 선택적으로 투여하고) 단계가 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 HER2 억제제, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 제2 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다. 이들 방법의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이미 제1 HER2 억제제로 치료를 받았거나, 또는 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 적어도 부분 절제 또는 방사선 요법으로 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, HER2-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 HER2-관련 암 발병 위험이 높은 대상체이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다. 이러한 방법에 사용될 수 있는 추가적인, 비-제한적 분석이 여기에 설명되어 있다. 추가 검정도 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "HER2의 제1 억제제" 또는 "제1 HER2 억제제"란 본원에서 특정된 HER2 억제제이지만, 그러나, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "HER2의 제2 억제제" 또는 "제2 HER2 억제제"란 본원에서 특정된 HER2 억제제이지만, 그러나, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 내포되지 않는다. HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재할 때, HER2의 제1 억제제 및 제2 억제제는 상이하다.
대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정 (예를 들면, 시험관내 검정)을 실행함으로써 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 HER2-연합된 암 치료에 이용되는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 본원에서 제공하며, 여기에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정 (예를 들면, 시험관내 검정)을 실행함으로써 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 HER2-연합된 암 치료를 위한 약물의 제조를 위한 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 본원에서 제공하며, 여기에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는 상기 대상체가 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것을 나타낸다. 본원에서 기술된 방법 또는 용도중 임의의 것의 일부 구체예들에는 상기 대상체의 임상 기록 (예를 들면, 컴퓨터로 판독할 수 있는 매체)에 상기 검정을 통하여 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있으며, 이 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여해야 한다는 기록을 하는 단계가 더 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학 또는 분해 FISH 분석을 활용한다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 감독기관-승인된 검정, 예를 들면, FDA-승인된 키트이다. 일부 구체예들에서, 상기 검정은 액체 생검이다.
암 치료를 요하는 대상체, 또는 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체의 치료에 사용을 위한 용도의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에서 암을 치료하는 약물 제조를 위한 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염이 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 대상체는 이 대상체 또는 이 대상체의 생검 샘플에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한, 감독 기관 승인 사용, 예를 들면, FDA-승인된, 키트를 통하여 HER2-연합된 암을 가지고 있는 것으로 확인되거나, 또는 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, HER2-관련 암은 본원에 기술되고 당업계에 공지된 것들이 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 가지고 있는 것으로 확인되었거나, 또는 진단받았다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 보유한다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 기능이상에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 기능이상에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-연합된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, HER2-연합된 암의 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 a) 상기 대상체의 샘플 내 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는 단계; 그리고 b) 화학식 (I)(이를 테면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에는 하나 또는 그 이상의 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손이 내포된다. HER2 키나아제 단백질 융합체 및 점 돌연변이들/삽입/결손의 비-제한적 예시들은 표 3-5에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이들/삽입/결손은 아미노산 위치 310, 678, 755, 767, 773, 777, 또는 842에서 점 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I) 및/또는 아미노산 위치 772, 775, 776, 777, 및 780에서 삽입 또는 결손 (예를 들면, Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP)으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 점 돌연변이/삽입/결손은 엑손 20 점 돌연변이/삽입/결손이다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 엑손 20 점 돌연변이/삽입/결손은 아미노산 위치 773, 776, 777, 779, 780, 및 783 (예를 들면, V773M, G776C, G776V, G776S, V777L, V777M, S779T, P780L, 및 S783P)에서 점 돌연변이 및/또는 엑손 20 삽입/결손, 이를 테면, 아미노산 위치 774, 775, 776, 777, 778, 및 780에서 삽입/결손이다. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 삽입은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입이다: A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP. 일부 구체예들에서, 상기 HER2 키나아제 단백질 돌연변이/삽입/결손은 다음으로 구성된 군에서 선택된 엑손 20 삽입/결손이다: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 또는 P780_Y781insGSP. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들에 대해 양성인 종양이다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양은 감독기관-승인된, 예를 들면, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 이용하여 결정된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양을 보유한다는 것이 기록된 임상 기록을 갖는다. 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖고 있는 대상체에게 투여하는 단계가 내포된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 방법들에는 상기 대상체가 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 가지고 있는 지를 결정하기 위해, 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 검정을 실행하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 방법에는 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 상기 대상체로부터 취득한 샘플에서 수행된 검정을 통하여 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는 지를 결정하는 단계가 내포된다. 이러한 구체예들에서, 상기 방법에는 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계가 또한 내포된다. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이 (예를 들면, 본원에서 기술된 HER2 점 돌연변이들 중 임의의 하나 또는 그 이상)이다. HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 아미노산 치환을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I. HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들로 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 엑손 20 아미노산 치환을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: V773M, G776C, G776V, G776S, V777L, V777M, S779T, P780L, 및 S783P. 일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 하나 또는 그 이상의 삽입(예를 들면, 본원에서 기술된 HER2 하나 또는 그 이상의 삽입 중 임의의 것)이다. HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 삽입은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 엑손 20 아미노산 삽입을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP. 일부 구체예들에서, HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 삽입은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 다음 중 엑손 20 아미노산 삽입을 갖는 HER2 단백질의 해독을 초래할 수 있다: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP. 이들 방법의 일부 구체예들에는 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들면, 제2 HER2 억제제, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 제2 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 면역요법)의 투여 단계가 더 내포된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도들 중 임의의 것의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 취한 샘플을 이용하여, 상기 대상체가 HER2 유전자, 또는 HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는지를 결정하는데 이용되는 검정에는 예를 들면, 차세대 시퀀싱, 면역조직화학, 형광현미경, 분해 FISH 분석, 서던 블로팅, 웨스턴 블로팅, FACS 분석, 노던 블로팅 및 PCR 기반 증폭(예를 들면, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)이 내포될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 검정은 전형적으로 예를 들어, 적어도 하나의 라벨된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 라벨된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다. 검정에는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 발현 또는 활성 또는 임의의 동일한 것들의 수준의 조절이상을 검출하기 위해 당분야에 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (예를 들면, 본원에 언급된 참고자료 참고). 일부 구체예들에서, 상기 샘플은 상기 대상체의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들면, 파라핀-매립된 생검 샘플)이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 HER2-관련 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, HER2-관련 암의 하나 또는 그 이상의 증상을 나타내는 대상체, 및/또는 HER2-관련 암 발병 위험이 증가된 대상체이다.
일부 구체예들에서, HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 액체 생검 (유체 생검 또는 유체 상 생검으로 다양하게 불림)을 이용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016 참고. 액체 생검 방법들은 총 종양 부하 및/또는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상를 탐지하기 위해 이용될 수 있다. 액체 생검은 피험자로부터 비교적 쉽게 얻은 생물학적 샘플에서 수행할 수 있고(예를 들면, 간단한 채혈을 통해), 종양 부하 및/또는 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하는데 이용되는 전통적인 방법들보다 덜 침습적이다 일부 구체예들에서, 액체 생검은 전통적인 방법보다 더 초기 단계에서 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검에 사용되는 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 포낭액, 대변, 복수 및 이들의 조합들이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검은 순회하는 종양 세포 (CTCs)를 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 무-세포 DNA를 검출할 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무-세포 DNA는 종양 세포에서 유래한 순회 종양 DNA(ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들면, 감각적 탐지 기술, 이를 테면, 차세대 시퀀싱(NGS), 기존 PCR, 디지털 PCR 또는 마이크로어레이 분석)을 이용하여 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인할 수 있다.
세포에서 EGFR 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 상기 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포에서 HER2 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 상기 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포에서 EGFR 및 HER2 활성을 억제시키는 방법이 더 제공되며, 이 방법은 상기 세포에 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉단계는 시험관내 접촉이다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉단계는 생체내 접촉이다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉단계는 생체내 접촉이며, 이때 상기 방법은 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 효과량을 비정상적인 EGFR 활성 및/또는 HER2 활성을 갖는 세포를 보유하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포는 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 세포는 본원에서 기술된 임의의 암이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 세포는 EGFR-연합된 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 상기 암 세포는 HER2-연합된 암 세포이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는(contacting)"이란 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어 티를 함께 가져온다는 것을 의미한다. 예를 들면, EGFR 키나아제를 본 명세서에 제공된 화합물과 "접촉시키는" 것은 본 명세서에 제공된 EGFR 키나아제 화합물을 갖는 개체 또는 대상체, 예컨대 인간에게 투여하고, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물을 EGFR 키나아제를 함유하는 세포 또는 정제된 조제물을 함유하는 샘플 안으로 도입시키는 것을 포함한다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제시키는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 상기 방법은 본원에서 정의된 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 효과량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 사멸을 증가시키는 방법이 본원에서 더 제공되며, 상기 방법은 본원에서 정의된 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 효과량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다. 대상체에서 종양 세포 사멸을 증가시키는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 상기 방법은 효과적인 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 종양 세포 사멸을 증가시키는데 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구절 "치료요법적 효과량"이란 이러한 치료를 요하는 대상체에게 투여될 때, (i) EGFR 키나아제-연합된 질환 또는 장애 또는 HER2 키나아제-연합된 질환 또는 장애를 치료하는데, (ii) 본원에서 기술된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 감쇠시키거나, 개선시키거나, 또는 제거하는데, 또는 (iii) 본원에서 기술된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시를 지연시키는데 충분한 양을 의미한다. 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 양은 인자들, 이를 테면, 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 요하는 대상체의 실체 (예를 들면, 체중)에 따라 가변적일 수 있지만, 그러나 그럼에도 불구하고, 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
약제로 이용될 때, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 용매화물은 본원에서 기술된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염은 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여, 치료요법적으로 효과량으로 상기 대상체에게 투여되는 단계.
암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 본원에서 더 제공하며, 이때 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있지 않는 지를 결정하는 단계; 그리고
(b) 상기 대상체에게 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
조합
의학 종양학 분야에서는 암을 가진 각 피험자를 치료하기 위해 다양한 형태의 치료법을 조합하여 사용하는 것이 일반적이다. 의학 종양학 분야에서, 여기에 제공된 구성물에 더하여, 이러한 공동 치료 또는 요법의 다른 구성요소(들)은 예를 들면, 수술, 방사선 요법 및 다른 키나제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 단일클론 항체와 같은 화학요법제일 수 있다. 예를 들면, 수술은 개복 수술 또는 최소 침습 수술일 수 있다. 따라서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염또는 이들의 용매화물은 암 치료 보조제로도 유용할 수 있고, 즉, 이들은 하나 또는 그 이상의 추가 요법 또는 치료제, 예를 들어, 동일하거나 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염은 추가 치료제 또는 추가 요법을 투여하기 전에 사용할 수 있다. 예를 들면, 이를 요하는 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 하나 또는 그 이상의 용량을 일정 기간 동안 투여할 수 있고, 그 다음 상기 종양의 적어도 부분적 절제술을 시행한다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 용량의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 이용한 치료는 상기 종양의 적어도 부분 절제 전, 해당 종양 크기 (예를 들면, 상기 종양 부하)를 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 이를 요하는 대상체에게 일정 기간 동안 그리고 한 번 또는 그 이상의 방사선 치료 동안, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 하나 또는 그 이상의 용량을 투여할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 용량의 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염을 이용한 치료는 한 번 또는 그 이상의 방사선 치료 전에, 상기 종양 (예를 들면, 상기 종양 부하) 크기를 감소시킨다.
일부 구체예들에서, 대상체는 표준 요법 (예를 들면, 화학요법제, 이를 테면, 제1 EGFR 억제제, 제1 HER2 억제제, 또는 다중-키나아제 억제제, 면역요법의 투여, 또는 방사능 (예를 들면, 방사능활성 요오드))에 대해 불응성 또는 무반응성인 암 (예를 들면, 국소적으로 진행된 또는 전이성 종양)을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 기존 요법 (예를 들면, 화학요법제, 이를 테면, 제1 EGFR 억제제, 제1 HER2 억제제, 또는 다중-키나아제 억제제, 면역요법의 투여, 또는 방사능 (예를 들면, 방사능활성 요오드))에 대해 불응성 또는 무반응성인 암 (예를 들면, 국소적으로 진행된 또는 전이성 종양)을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 표준 요법이 없는 암 (예를 들면, 국소적으로 진행된 또는 전이성 종양)을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EGFR 억제제의 경험이 없다. 예를 들면, 상기 대상체는 선택적 EGFR 억제제를 이용한 치료에 경험이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EGFR 억제제 경험이 없지 않다. 일부 구체예들에서, 대상체는 HER2 억제제에 경험이 없다. 예를 들면, 상기 대상체는 선택적 HER2 억제제를 이용한 치료에 경험이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 HER2 억제제에 경험이 없지 않다. 일부 구체예들에서, 대상체는 사전 치료를 받았다. 예를 들면, 다중-키나아제 억제제 (MKI), EGFR 티로신 키나아제 억제제 (TKI), 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002를 이용한 치료.
본원에서 기술된 방법들 중 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 (또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염)은 하나 또는 그 이상의 추가 요법 또는 치료 (예를 들면, 화학요법제)로부터 선택된 적어도 하나의 추가 치료제의 치료요법적으로 효과량과 병용하여 투여된다.
추가 치료제의 비-제한적 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 기타 EGFR-표적화된 치료제 (즉, 제1 또는 제2 EGFR 억제제), 기타 HER2-표적화된 치료제 (즉, 제1 또는 제2 HER2 억제제), RAS 경로 표적화된 치료제, PARP 억제제들, 기타 키나아제 억제제들 (예를 들면, 수용체 티로신 키나아제-표적화된 치료제 (예를 들면, Trk 억제제들 또는 다중-키나아제 억제제들)), 파르네실 전이효소 억제제들, 신호 전달 경로 억제제들, 체크포인트 억제제들, 아팝토시스 경로 조절제 (예를 들면, 오바타클락스); 세포 독성 화학 요법, 혈관신생-표적화된 요법, 면역요법을 비롯한 면역-표적화된 제제, 및 방사능요법.
일부 구체예들에서, 상기 기타 EGFR-표적화된 치료는 EGFR 억제 활성을 나타내는 다중-키나아제 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 기타 EGFR-표적화된 치료 억제제는 EGFR 키나아제에 선택적이다.
EGFR-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제 또는 제2 EGFR 억제제)의 비-제한적 예시에는 EGFR-선택적 억제제, panHER 억제제, 및 항-EGFR 항체가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR 억제제는 공유성 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR-표적화된 치료제는 오시머티닙 (AZD9291, 메레렉티닙, TAGRISSOTM), 에르로티닙 (TARCEVA®), 게피티닙 (IRESSA®), 세툭시맙 (ERBITUX®), 네시투무맙 (PORTRAZZATM, IMC-11F8), 네라티닙 (HKI-272, NERLYNX®), 라파티닙 (TYKERB®), 파니투무맙 (ABX-EGF, VECTIBIX®), 반데타닙 (CAPRELSA®), 로실레티닙 (CO-1686), 올무타닙 (OLITATM, HM61713, 바이-1482694), 나쿼티닙 (ASP8273), 나자르티닙 (EGF816, NVS-816), PF-06747775, 이코티닙 (BPI-2009H), 아파티닙 (BIBW 2992, GILOTRIF®), 다코미티닙 (PF-00299804, PF-804, PF-299, PF-299804), 아비티닙 (AC0010), AC0010MA EAI045, 마투주맙 (EMD-7200), 니모투주맙 (h-R3, BIOMAb EGFR®), 자루투맙, MDX447, 데파투시주맙 (인간화된 mAb 806, ABT-806), 데파투시주맙 마포도틴 (ABT-414), ABT-806, mAb 806, 카네르티닙 (CI-1033), 시코닌, 시코닌 유도체들 (예를 들면, 데옥시시코닌, 이소부티닐시코닌, 아세틸시코닌, β,β-디메틸아크릴시코닌 및 아세틸알카닌), 포지오티닙 (NOV120101, HM781-36B), AV-412, 이부르티닙, WZ4002, 브리가티닙 (AP26113, ALUNBRIG®), 펠리티닙 (EKB-569), 타르록소티닙 (TH-4000, PR610), BPI-15086, Hemay022, ZN-e4, 테세바티닙 (KD019, XL647), YH25448, 에피티닙 (HMPL-813), CK-101, MM-151, AZD3759, ZD6474, PF-06459988, 바르린티닙 (ASLAN001, ARRY-334543), AP32788, HLX07, D-0316, AEE788, HS-10296, 아비티닙, GW572016, 파이로티닙 (SHR1258), SCT200, CPGJ602, Sym004, MAb-425, 모도투시맙 (TAB-H49), 푸투시맙 (992 DS), 자루투무맙, KL-140, RO5083945, IMGN289, JNJ-61186372, LY3164530, Sym013, AMG 595, BDTX-189, 아바티닙, 디스룹틴, CL-387785, EGFR바이-암(Armed) 자가형성 T 세포, 및 EGFR CAR-T 요법이다. 일부 구체예들에서, 상기 EGFR-표적화된 치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로부터 선택된다.
추가 EGFR-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 EGFR 억제제 또는 제2 EGFR 억제제)에는 WO 2019/246541; WO 2019/165385; WO 2014/176475; 및 US 9,029,502에서 기술된 것들이 내포되며, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
일부 구체예들에서, 상기 기타 HER2-표적화된 치료는 HER2 억제 활성을 나타내는 다중-키나아제 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 기타 HER2-표적화된 치료 억제제는 HER2 키나아제에 대해 선택적이다.
HER2-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 HER2 억제제 또는 제2 HER2 억제제)의 비-제한적 예시에는 HER2-선택적 억제제, panHER 억제제, 및 항-HER2 항체가 내포된다. 예시적인 HER2-표적화된 치료제에는 트라스투주맙 (예를 들면, TRAZIMERA™, HERCEPTIN®), 페르투주맙 (예를 들면, PERJETA®), 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 예를 들면, KADCYLA®), 라파티닙, KU004, 네라티닙 (예를 들면, NERLYNX®), 다코미티닙 (예를 들면, VIZIMPRO®), 아파티닙 (GILOTRIF®), 투카티닙 (예를 들면, TUKYSA™), 에르로티닙 (예를 들면, TARCEVA®), 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788이 내포된다.
추가 HER2-표적화된 치료제 (예를 들면, 제1 HER2 억제제 또는 제2 HER2 억제제)에는 WO 2019/246541; WO 2019/165385; WO 2014/176475; 및 US 9,029,502에서 기술된 것들이 내포되며, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "RAS 경로 표적화된 치료제"에는 RAS 경로에서 임의의 단백질의 비활성화 (예를 들면, 키나아제 억제, 다른자리 입체성 억제, 이량체화 억제, 및 분해 유도)를 나타내는 임의의 화합물이 내포된다. RAS 경로에서 단백질의 비-제한적 예시에는 RAS-RAF-MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로에서 임의의 하나의 단백질 이를 테면, RAS (예를 들면, KRAS, HRAS, 및 NRAS), RAF, BRAF, MEK, ERK, PI3K, AKT, 및 mTOR이 내포된다. 일부 구체예들에서, RAS 경로 조절자는 RAS 경로의 단백질에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 상기 RAS 경로 조절자는 RAS에 대해 선택적일 수 있다 (또는 RAS 조절자로도 지칭됨). 일부 구체예들에서, RAS 조절자는 공유성 억제제다. 일부 구체예들에서, RAS 경로 표적화된 치료제는 "KRAS 경로 조절자"이다. KRAS 경로 조절자에는 KRAS 경로에서 임의의 단백질의 비활성화 (예를 들면, 키나아제 억제, 다른자리 입체성 억제, 이량체화 억제, 및 분해 유도)를 나타내는 임의의 화합물이 내포된다. KRAS 경로에서 단백질의 비-제한적 예시에는 KRAS-RAF-MAPK 경로 또는 PI3K/AKT 경로에 있는 단백질들 중 임의의 하나, 이를 테면, KRAS, RAF, BRAF, MEK, ERK, PI3K, AKT, 및 mTOR가 내포된다. 일부 구체예들에서, KRAS 경로 조절자는 KRAS 경로의 단백질에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 상기 KRAS 경로 조절자는 KRAS에 대해 선택적일 수 있다 (또는 RAS 조절자로도 지칭됨). 일부 구체예들에서, KRAS 조절자는 공유성 억제제이다. KRAS-표적화된 치료제 (예를 들면, KRAS 억제제들)의 비-제한적 예시에는 BI 1701963, AMG 510, ARS-3248, ARS1620, AZD4785, SML-8-73-1, SML-10-70-1, VSA9, AA12, 및 MRTX-849가 내포된다.
RAS-표적화된 치료제의 추가 비-제한적 예시에는 BRAF 억제제들, MEK 억제제들, ERK 억제제들, PI3K 억제제들, AKT 억제제들, 및 mTOR 억제제들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 BRAF 억제제는 베무라페닙 (ZELBORAF®), 다브라페닙 (TAFINLAR®), 및 엔코라페닙 (BRAFTOVITM), BMS-908662 (XL281), 소라페닙, LGX818, PLX3603, RAF265, RO5185426, GSK2118436, ARQ 736, GDC-0879, PLX-4720, AZ304, PLX-8394, HM95573, RO5126766, LXH254, 또는 이들의 조합이다.
일부 구체예들에서, 상기 MEK 억제제는 트라메티닙 (MEKINIST®, GSK1120212), 코비메티닙 (COTELLIC®), 비니메티닙 (MEKTOVI®, MEK162), 셀루메티닙 (AZD6244), PD0325901, MSC1936369B, SHR7390, TAK-733, RO5126766, CS3006, WX-554, PD98059, CI1040 (PD184352), 하이포테마이신, 또는 이들의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 ERK 억제제는 FRI-20 (ON-01060), VTX-11e, 25-OH-D3-3-BE (B3CD, 브로모아세톡시칼시디올), FR-180204, AEZ-131 (AEZS-131), AEZS-136, AZ-13767370, BL-EI-001, LY-3214996, LTT-462, KO-947, KO-947, MK-8353 (SCH900353), SCH772984, 울릭서티닙 (BVD-523), CC-90003, GDC-0994 (RG-7482), ASN007, FR148083, 5-7-옥소제놀, 5-요오도투베르시딘, GDC0994, ONC201, 또는 이들의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, PI3K 억제제는 부팔리십 (BKM120), 알펠리십 (BYL719), WX-037, 코판리십 (ALIQOPATM, BAY80-6946), 닥토리십 (NVP-BEZ235, BEZ-235), 타세리십 (GDC-0032, RG7604), 소노리십 (PX-866), CUDC-907, PQR309, ZSTK474, SF1126, AZD8835, GDC-0077, ASN003, 픽틸리십 (GDC-0941), 필라랄리십 (XL147, SAR245408), 게다토리십 (PF-05212384, PKI-587), 세라베리십 (TAK-117, MLN1117, INK 1117), BGT-226 (NVP-BGT226), PF-04691502, 아피토리십 (GDC-0980), 오미팔리십 (GSK2126458, GSK458), 복스타리십 (XL756, SAR245409), AMG 511, CH5132799, GSK1059615, GDC-0084 (RG7666), VS-5584 (SB2343), PKI-402, 워트마닌, LY294002, PI-103, 기로세르팁, XL-765, LY2023414, SAR260301, KIN-193 (AZD-6428), GS-9820, AMG319, GSK2636771, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 AKT 억제제는 밀테포신 (IMPADIVO®), 워트마닌, NL-71-101, H-89, GSK690693, CCT128930, AZD5363, 아파타세르팁 (GDC-0068, RG7440), A-674563, A-443654, AT7867, AT13148, 우프로세르팁, 아푸레세르팁, DC120, 2-[4-(2-아미노프로프-2-일)페닐]-3-페닐퀴녹살린, MK-2206, 에델포신, 밀테포신, 페리포신, 에루실포포콜린, 에루포신, SR13668, OSU-A9, PH-316, PHT-427, PIT-1, DM-PIT-1, 트리시리빈 (트리시리빈 포스페이트 모노수화물), API-1, N-(4-(5-(3-아세타이도페닐)-2-(2-아미노피리딘-일)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)벤질)-3-플루오르벤자미드, ARQ092, BAY 1125976, 3-옥소-티루칼산, 락토퀴노마이신, boc-Phe-비닐 케톤, 페리포스핀 (D-21266), TCN, TCN-P, GSK2141795, ONC201, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 mTOR 억제제는 MLN0128, AZD-2014, CC-223, AZD2014, CC-115, 에베로리무스 (RAD001), 템시로리무스 (CCI-779), 리다포로리무스 (AP-23573), 시로리무스 (라파마이신), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
파르네실 전이효소 억제제들의 비-제한적 예시에는 로나파르닙, 티피파르닙, BMS-214662, L778123, L744832, 및 FTI-277이 내포된다.
일부 구체예들에서, 화학요법제는 안트라사이클린, 시클로포스파미드, 탁산, 백금계 제제, 미토마이신, 젬시타빈, 에리불린(HALAVENTM) 또는 이들의 조합이 내포된다.
탁산의 비제한적 예시에는 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산 및 탁소테레가 내포된다.
일부 구체예들에서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 백금-계 작용제는 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네드플라틴, 트리플라틴 테트라나이트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 이들의 조합으로부터 선택된다
PARP 억제제들의 비-제한적 예시에는 오라파립 (LYNPARZA®), 탈라조파립, 루카파립, 니라파립, 베리파립, BGB-290 (파미파립), CEP 9722, E7016, 이니파립, IMP4297, NOV1401, 2X-121, ABT-767, RBN-2397, BMN 673, KU-0059436 (AZD2281), BSI-201, PF-01367338, INO-1001, 및 JPI-289가 내포된다.
면역요법의 비-제한적 예시에는 면역 체크포인트 요법, 아테조리무밥(TECENTRIQ®), 알부민-결합된 파클리탁셀이 내포된다. 면역 체크포인트 요법의 비-제한적 예시에는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, LAG-3, A2AR, TIM-3, B7-H3, VISTA, IDO, 및 이들의 조합들을 표적으로 하는 억제제들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (YERVOY®)이다. 일부 구체예들에서, 상기 PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®), 니볼루맙(OPDIVO®), 쎄미필리맙 (LIBTAYO®), 또는 이들의 조합들로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (TECENTRIQ®), 아벨루맙 (BAVENCIO®), 두르발루맙 (IMFINZI®), 또는 이들의 조합들로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 LAG-3 억제제는 IMP701 (LAG525)이다. 일부 구체예들에서, 상기 A2AR 억제제는 CPI-444이다. 일부 구체예들에서, 상기 TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 구체예들에서, 상기 B7-H3 억제제는 에노블리투주맙이다. 일부 구체예들에서, 상기 VISTA 억제제는 JNJ-61610588이다. 일부 구체예들에서, 상기 IDO 억제제는 인독시모드이다. 예를 들면, Marin-Acevedo, et al., J Hematol Oncol. 11: 39 (2018) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 추가 요법 또는 치료제는 아테졸리주맙과 nab-파클리탁셀의 조합이다.
따라서, 암을 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, (b) 추가 치료제, 및 (c) 암을 치료하기 위해 동시에, 별개도 또는 순차적으로 사용을 하기 위한 임의선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조합을 이를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, 및 추가 치료제의 양은 이들이 함께 상기 암으로 치료하는데 효과적인 양이다.
일부 구체예들에서, 상기 추가 치료제(들)에는 암의 표준 관리요법인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 하나가 내포되며, 이때 상기 암은 EGFR 유전자, EGFR 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는다.
일부 구체예들에서, 상기 추가 치료제(들)에는 암의 표준 관리요법인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 하나가 내포되며, 이때 상기 암은 HER2 유전자, HER2 단백질, 또는 발현 또는 활성, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 수준의 조절이상을 갖는다.
이들 추가 치료제는 화학식 (I)(예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 하나 또는 그 이상의 용량과 함께 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통하여, 및/또는 당업자에게 공지된 표준 제약 관행에 따라, 동일한 또는 상이한 투여 일정으로 동일한 또는 별개 투약형의 일부분으로 투여될 수 있다.
(i) 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 약제학적 조성물, 이 조성물은 (a) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j) 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염, (b) 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들면, 본원에서 기술된 또는 당분야에 공지된 임의의 예시적인 추가 치료제), 및 (c) 암 치료를 위해 동시에, 별개로, 또는 순차적 사용을 위한 임의선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 이때 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염의 양, 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 상기 암을 치료하는데 효과량이며; (ii) 이러한 조합을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암 치료용 약을 조제하기 위한 이러한 조합의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 조제물과 같은 조합을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다. 예를 들면, HER2-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조합"이란 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 발생하는 약제학적 요법을 말하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합이 모두 내포된다. 용어 "고정된 조합"이란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들면, 화학요법제)가 모두 단일 조성물 또는 투여량의 형태로 대상체에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"이란 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들면, 화학요법제)가 별개 조성물 또는 투약형으로 제형화되고, 이들은 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에, 동시에, 겸임하여 또는 개입시간 제한은 가변적이면서 순차적으로 투여될 수 있고, 이때 이러한 투여는 상기 대상체의 신체에서 상기 두 개 또는 그 이상 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 이는 칵테일 요법, 예를 들자면, 3가지 이상의 활성 성분 투여에도 또한 적용된다.
따라서, 암 치료 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 이를 요하는 대상체에게 암 치료를 위한 약제학적 조합을 투여하는 것을 포함하며, 이 조합은 (a) 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 (b) 추가 치료제를 포함하며, 이때 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물 및 추가 치료제는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되며 이때 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 함께 상기 암 치료에 효과적이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 별도 투약형으로 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 공동 료요법적 효과량으로, 예를 들면, 매일 또는 간헐적 투약형으로, 임의의 순서로 순차적으로 별도 투약형으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 상기 추가 치료제는 복합된 투약형으로 동시에 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 EGFR-연합된 암이다. 예를 들면, EGFR-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 암은 HER2-연합된 암이다. 예를 들면, HER2-연합된 암은 하나 또는 그 이상의 HER2 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는다.
일부 구체예들에서, 종양에서 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들의 존재는 이 종양이 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 더욱 저항성이 되는 원인이 된다. EGFR 억제제 저항성 돌연변이로 인해 종양이 제1 EGFR 억제제를 사용한 치료에 더 저항성이 있는 경우 유용한 방법이 아래에 설명되어 있다. 예를 들면, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 다음의 것들이 내포된다: 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 대상체를 확인하는 단계; 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은제1 EGFR 억제제와 조합하여 투여된다. 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염은제1 EGFR 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들은 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에는 표 2a 및 표 2b에 열거된 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들이 내포된다. 예를 들면, 상기 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들에는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, 및 T854A)이 내포될 수 있다.
예를 들면, EGFR-연합된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출해내는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 치료요법적으로 효과량의 제1 EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 제1 EGFR 억제제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, 또는 WZ4002로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 ((b) 단계 이후) (c) 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고 (d) 만일 상기 대상체가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하는 것으로 결정된 경우, 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는 (e) 만일 상기 대상체가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 보유하지 않은 것으로 결정된 경우, 상기 단계 (b)의 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
HER2 활성화 돌연변이가 종양에 존재할 때, 유용한 방법이 본원에 기술되어 있다. 예를 들면, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 다음의 것들이 내포된다: 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 대상체를 확인하는 단계; 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계. 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들을 갖는 암을 가진 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법에는 상기 대상체에게 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 단계가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들에는 표 3-5에서 열거된 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들이 내포된다.
활성화 돌연변이(예를 들면, HER2 활성화 돌연변이)가 종양에 존재할 때, 유용한 방법이 본원에 기술되어 있다. 예를 들면, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법에는 다음의 것들이 내포된다: 하나 또는 그 이상의 HER2 활성화 돌연변이들을 갖는 암 세포를 가진 대상체를 확인하는 단계; 그리고 화학식 (I) (예를 들면, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), 또는 (I-k))의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 확인된 대상체에게 투여하는 단계.
화합물 준비
본원에 개시된 화합물은 당업자에게 공지된, 또는 본원의 교시에 비추어 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써, 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 일반적으로 특정 원하는 치환기에 대한 변형과 함께 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
유기 분자의 준비를 위한 표준 합성 방법 및 절차와 작용기 변환 및 조작은 관련 과학 문헌이나 해당 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 하나 또는 몇 가지 출처에 국한되지는 않지만, 고전적인 참고서, 이를 테면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999들이 당업자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인지된 참조 교과서이다. 합성 방법에 대한 하기 설명은 본 명세서의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 설명하기 위해 고안된 것이지만, 그러나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 허용할 수 있고; 따라서 다양한 대체 출발 물질을 사용할 수 있다. 상기 프로세스는 일반적으로 전체 프로세스의 끝에서 또는 그 근처에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
화합물 준비
실시예 1: (S)-2-(3-((6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-5-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 133a)
Figure pct00697
파트 1: Int1B의 합성
3-플루오르-2-메톡시아닐린을 CSCl2와 반응시켜, Int1A을 제공한다. Int1A와 tert-부틸 4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 커플링으로 Int1B가 제공된다.
파트 2: 화합물 133a의 합성
3-클로로이소니코티노니트릴은 염기성 조건 (예를 들면, NaH) 하에서 극성 비양성자성 용매 이를 테면, 디메틸포름아미드 (DMF)에서 벤질 알코올 (BnOH)과 커플링되어, 3-(벤질옥시)이소니코티노니트릴을 제공한다. 촉매성 니켈 및 수소 가스 (H2) 존재 하에서 3-(벤질옥시)이소니코티노니트릴의 니트릴 환원으로 (3-(벤질옥시)피리딘-4-일)메탄아민이 제공된다. Int1B 및 (3-(벤질옥시)피리딘-4-일)메탄아민의 커플링으로 Int1C가 제공된다. 산화성 조건 (예를 들면, H2O2 존재 하에서) 하에서 Int1C의 고리화로 Int1D-Bn가 제공된다. 수소화 조건 (예를 들면, Pd/C 및 H2) 하에서 벤질 탈보호로 Int1D가 제공된다. Int1D 를 (S)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-5-일)메탄올로 Mitsunobu 커플링시키면 화합물 133a가 제공된다.
실시예 2: 2-(3-((6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 150)
Figure pct00698
Int1D는 실시예 1에서 기술된 방법을 이용하여 준비한다. Int1D를 (6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일)메탄올로 Mitsunobu 커플링시키면 화합물 150이 제공된다.
실시예 3: 2-(3-((6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-5-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 128)
Figure pct00699
Int1D는 실시예 1에서 기술된 방법을 이용하여 준비한다. Int1D를 (6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-5-일)메탄올로 Mitsunobu 커플링시키면 화합물 128이 제공된다.
실시예 4: 3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1,4,5,6-테트라히드로사이클로펜타[c] 피라졸-3-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 151)
Figure pct00700
Int1D는 실시예 1에서 기술된 방법을 이용하여 준비한다. Int1D를 (1,4,5,6-테트라히드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)메탄올로 Mitsunobu 커플링시키면 화합물 151이 제공된다.
실시예 5: (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 142a)의 합성
Figure pct00701
염기성 조건 (예를 들면, NaH 존재 하에서)에서 극성, 반양성자성 용매 이를 테면, 디메틸포름아미드 (DMF)에서 3-클로로이소니코티노니트릴로 커플링된 tert-부틸 (S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 tert-부틸 (S)-2-(((4-시아노피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공한다. 그 다음, (S)-2-(((4-시아노피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (예를 들면, Raney 니켈 및 수소 가스 존재 하에서)의 니트릴 환원으로 tert-부틸 (S)-2-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트가 제공된다. 그 다음, Int2B 및 tert-부틸 (S)-2-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 커플링으로 (S)- Int2C가 제공된다. 그 다음, 산화성 조건 (예를 들면, H2O2 존재 하에서)하에서 (S)- Int2C 의 고리화로 (S)- Int2D가 제공된다. 산 (예를 들면, TFA, 등, 가령, 디클로로메탄 (DCM)에서) 존재 하에서 (S)- Int2D의 BOC-탈보호로 (S)- Int1E가 제공된다. 끝으로, 메탄술포닐 클로라이드 존재 하에서 (S)- Int1E의 술폰아미드 형성으로 화합물 142a가 제공된다.
실시예 6: (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-프로피오닐피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 139)
Figure pct00702
Int1E는 실시예 5에서 기술된 방법을 이용하여 준비한다. 프로피오닐 클로라이드 존재 하에서 Int1E의 아미드화로 화합물 139가 제공된다.
실시예 7: (S)-2-(3-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 138b)
Figure pct00703
Int1E는 실시예 5에서 기술된 방법을 이용하여 준비한다. 아크릴로일 클로라이드 존재 하에서 Int1E의 아미드화로 화합물 138b가 제공된다.
실시예 8: (S)-2-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 141a)의 합성
Figure pct00704
Int1E는 실시예 5에서 기술된 방법을 이용하여 준비한다. 아세틸 클로라이드 존재 하에서 Int1E의 아미드화로 화합물 141a가 제공된다.
실시예 9: (R)-2-(3-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메틸페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(화합물140)
Figure pct00705
염기성 조건 (예를 들면, NaH 존재 하에서) 하에서 극성, 반양성자성 용매 이를 테면, 디메틸포름아미드 (DMF)에서 3-클로로이소니코티노니트릴로 커플링된 tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 tert-부틸 (R)-2-(((4-시아노피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공한다. 그 다음, (R)-2-(((4-시아노피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 니트릴 환원 (예를 들면, Raney 니켈 및 수소 가스의 존재 하에서)으로 tert-부틸 (R)-2-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트가 제공된다. Int1'B-H (하기 제법 참고) 및 tert-부틸 (R)-2-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 커플링으로 (R)- Int2C가 제공된다. 산화성 조건 (예를 들면, H2O2 존재 하에서) 하에서 (R)- Int2C의 고리화로 (R)- Int2D가 제공된다. 산 존재 하에서 (예를 들면, TFA, 등, 예를 들면, 디클로로메탄 (DCM)) (R)- Int2D의 BOC-탈보호로 (R)- Int1E가 제공된다. 메탄술포닐 클로라이드 존재 하에서 (R)- Int1E의 아미드화로 화합물 140이 제공된다.
Int1'B-H의 제조:
Figure pct00706
1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠와 커플링된 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트는 (예를 들면, 염기, 이를 테면, DBU, 예를 들면, 아세토니트릴 존재 하에서) Int1'B-Boc를 제공한다. Int1'B-Boc 상의 Boc 보호기 제거로 Int1'B-H가 제공된다.
실시예 10: (R)-2-(3-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 145a)
Figure pct00707
염기성 조건 (예를 들면, NaH 존재 하에서) 하에서, 극성, 반양성자성 용매 이를 테면, 디메틸포름아미드 (DMF)에서 3-클로로이소니코티노니트릴로 커플링된 tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트는 tert-부틸 (R)-2-(((4-시아노피리딘-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공한다. 그 다음, tert-부틸 (R)-2-(((4-시아노피리딘-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (예를 들면, Raney 니켈 및 수소 가스의 존재 하에서)의 니트릴 환원으로 tert-부틸 (R)-2-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공한다. 그 다음, Int2B-H 및 tert-부틸 (R)-2-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 커플링으로 (R)- Int3C를 제공한다. 그 다음, 산화성 조건 (예를 들면, H2O2 존재 하에서)에서 (R)- Int3C 의 고리화는 (R)- Int3D를 제공한다. 산 존재 하에서 (예를 들면, TFA, 등) 디클로로메탄 (DCM)에서 (R)- Int3D 의 BOC-탈보호는 (R)- Int2E를 제공한다. 끝으로, 아실로일 클로라이드 존재 하에서 (R)- Int2E의 아미드화로 화합물 145a를 제공한다.
실시예 11: 2-(3-(2-사이클로프로폭시에톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 135)의 합성
Figure pct00708
파트 1: 4-(아미노메틸)피리딘-3-올의 합성
3-히드록시이소니코틴알데히드를 히드록실아민 히드로클로라이드 (NH2OHㆍHCl)와 반응시켜, 3-히드록시이소니코틴알데히드 옥심을 제공한다. 메탄올 내에서 3-히드록시이소니코틴알데히드 옥심의 이민 (예를 들면, 팔라듐 및 H2 존재 하에서)의 수소화로 4-(아미노메틸)피리딘-3-올이 제공된다.
파트 2:
3-플루오르-2-메톡시아닐린을 CSCl2와 반응시켜, 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠을 제공한다. 아세토니트릴에서 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠 및 피페리딘-2,4-디온 (예를 들면, DBU 존재 하에서)의 커플링으로 Int2B-H이 제공된다. Int2B-H와 4-(아미노메틸)피리딘-3-올의 커플링으로 Int2C-H이 제공된다. 그 다음, 산화성 조건 (예를 들면, H2O2 존재 하에서) 하에서 Int2C-H의 고리화로 Int2D-H을 제공한다. Int2D-H와 2-사이클로프로폭시에탄-1-올의 Mitsunobu 커플링으로 화합물 135를 제공한다.
실시예 12: 3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1R,2S)-2-메톡시사이클로프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 136b)의 합성
Figure pct00709
((비닐옥시)메틸)벤젠은 염기성 조건 (예를 들면, DCM 내 KOH 및 n-Bu4NHSO4 존재 하에서) 하에서 브로모포름 (CHBr3)과 반응하여, ((2,2-디브로모사이클로프로폭시)메틸)벤젠을 제공한다. 환원성 조건 (예를 들면, 아연과 함께) 하에서 ((2,2-디브로모사이클로프로폭시)메틸)벤젠의 탈브롬화에 이어 순차적 염기성 가수분해 (예를 들면, NaOH 존재 하에서)하면 (1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로프로판-1-올이 제공된다. (1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로프로판-1-올 (예를 들면, NaH 및 MeI 존재 하에서)의 메틸화로 (((1R,2R)-2-메톡시사이클로프로폭시)메틸)벤젠이 제공된다. (((1R,2R)-2-메톡시사이클로프로폭시)메틸)벤젠의 수소첨가분해에 이어서 Int2D-H로 Mitsunobu 커플링하면 화합물 136b가 제공된다.
실시예 13: (R)-2-(3-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(화합물 147b)의 합성
Figure pct00710
파트 1: (3-브로모피리딘-4-일)메탄아민의 합성
3-브로모이소니코티노니트릴을 수소화 조건 (예를 들면, Raney 니켈 및 H2) 하에서 아세트산에서 환원시키면, (3-브로모피리딘-4-일)메탄아민이 제공된다.
파트 2: tert-부틸 (R)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 (R)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 를 반응시켜 (예를 들면, Bestmann-Ohira 시약 및 K2CO3 존재 하에서) tert-부틸 (R)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공한다.
파트 3:
3-플루오르-2-메톡시아닐린은 염기성 조건 (예를 들면, DCM 내 NaHCO3) 하에서 CSCl2와 반응시켜, 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠을 제공한다. 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠 및 피페리딘-2,4-디온의 커플링으로 N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보티오아미드가 제공된다. 극성 비양성자성 용매 (예를 들면, DMA)에서 N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보티오아미드와 (3-브로모피리딘-4-일)메탄아민의 반응으로 Int5C가 제공된다. 그 다음, 산화성 조건 (예를 들면, H2O2 존재 하에서) 하에서 Int5C의 고리화로 Int4D가 제공된다. tert-부틸 (R)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 Int4D 와 커플링시키면, (R)- Int3E-BOC가 제공된다. (R)- Int3E-BOC의 BOC-탈보호로 (R)- Int3E가 제공되고, 이를 아크릴로일 클로라이드와 더 반응시키면, 화합물 147b가 제공된다.
실시예 14: (S)-2-(3-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 147a)의 합성
Figure pct00711
tert-부틸 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 는 (예를 들면, Bestmann-Ohira 시약 및 K2CO3존재 하에서) 반응시켜 tert-부틸 (S)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공한다. Int4D 및 tert-부틸 (S)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (예를 들면, Pd(PPh3)4, CuI, 및 TEA 및 존재 하에서)의 Sonogashira 커플링으로 (S)- Int3E-BOC가 제공된다. (R)- Int3E-BOC의 BOC-탈보호로 (R)- Int3E가 제공되고, 아크릴로일 클로라이드와 더 반응시키면, 화합물 147a가 제공된다.
실시예 15: (S)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((테트라히드로푸란-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 148a) 및 (R)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((테트라히드로푸란-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 148b)의 합성
Figure pct00712
테트라히드로푸란-2-카르바알데히드를 (예를 들면, Bestmann-Ohira 시약 및 K2CO3 존재 하에서) 반응시켜, 2-에티닐테트라히드로푸란을 제공한다. Sonogashira 커플링 of Int4D and 2-에티닐테트라히드로푸란 (예를 들면, Pd(PPh3)4, CuI, 및 TEA 존재 하에서)의 Sonogashira 커플링으로 148a 및 148b를 포함하는 거울상이성질체 혼합물이 제공되며, 그 다음 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 분리시키면, 화합물 148a 및 화합물 148b가 제공된다.
실시예 16: 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(3-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 188)
Figure pct00713
시아노피리딘 Int1A는 수소 기체 및 촉매(예를 들면, Raney Ni)의 존재 하에서 극성 양성자성 용매(예를 들면, MeOH)에서 약산(예를 들면 HOAc)으로 수소화되어, Int1B를 생성한다. Int1C는 수정된 Schotten-Baumann 조건, 예를 들면, 물/DCM이 있는 NaHCO3에서 티오포스겐과 반응하여, 상응하는 티오이소시아네이트 Int1D를 생성한다. Int1D를 강염기, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, ACN 내 DBU 존재 하에서 Int1E로 처리하면 Int1F를 생성한다. 탈수제 예를 들면, DMA 내 4Å 분자체 존재 하에서, 가열, 예를 들면, 120℃로 가열하면서, Int1B를 Int1F로 응축시키면, Int1G를 생성한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH 내 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 Int1G의 산화성 고리화로 Int1H를 생성한다. Sonogashira 커플링 조건, 예를 들면, CuI, Pd(PPh3)4, 및 TEA 하에서 Int1H를 Int1I와 반응시키면 표제 화합물이 제공된다.
실시예 17: (R)-217-(3-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 171)의 합성
Figure pct00714
아미노벤조티아졸 Int2A는 수정된 Schotten-Baumann 조건, 예를 들면, 물/DCM 존재 하에서 NaHCO3에서 티오포스겐과 반응시켜, 대응하는 티오이소시아네이트를 제공하고, 그 다음 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, ACN에서 강염기, 예를 들면, DBU 존재 하에서 Int2B와 반응시켜 Int2C를 제공한다. 탈보호 of Int2C의 탈보호는 강산, 예를 들면, TFA DCM에서 TFA에서 수행된 다음, NaHCO3 (aq)로 중화시키면, Int2D를 제공한다. 강염기, 예를 들면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF에서 NaH 존재 하에서 실온에서 클로로피리딘 Int2E와 Int2F의 반응으로 Int2G를 제공한다. Int2H를 제공하기 위해 Int2G에 수소첨가반응은 극성 양성자성 용매 예를 들면, MeOH에서 수소 가스 및 촉매, 가령, Raney Ni로 수행된다. 탈수제 예를 들면, DMA 내 4Å 분자체 존재 하에서, 가열, 예를 들면, 120℃로 가열하면서, Int2D를 Int2H로 응축시키면, Int2I를 생성한다. 극성 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH 내 약한 산화제, 예를 들면, H2O2 존재 하에서 Int2I의 산화성 고리화로 Int2J를 생성한다. 강산, 예를 들면, TFA로 Int2J를 탈보호시키고, 이어서 약한 염기성 조건 하에서아크릴로일 클로라이드 Int2K로 처리하면, 상기 표제 화합물이 제공된다.
실시예 18. 2-(3-[[(2R)-1-아세틸피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 141b)
18.1. 클로로-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠의 합성
Figure pct00715
3-클로로-2-메톡시아닐린(4.00g, 25.3mmol, 1.00당량) 및 티오포스겐(3.21g, 27.9mmol, 1.10당량)의 DCM(10.00mL) 및 NaHCO3 Sat(10.00mL) 용액을 질소 대기 하에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 밝은 황색 오일의 1-클로로-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠(3.5g, 69.07%)이 생성되었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 200.0.
18.2. tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘의 합성
Figure pct00716
MeCN (50.00 mL)에서 1-클로로-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠 (3.50 g, 17.5 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.74 g, 17.531 mmol, 1.00 equiv) 및 DBU (4.00 g, 26.296 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 실온에서 물(100mL)을 첨가하여 이 반응을 켄칭하였다. 상기 혼합물은 농축 HCl을 이용하여 pH 7로 산성화시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (1x10 mL)로 세척하였다. 이로써 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘
-1-카르복실레이트 (6.9 g, 95.33%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 413.3 수득값.
18.3. tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00717
DMF (50.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 24.8 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 NaH (596 mg, 24.8 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고 0.5h 동안 0℃에서 교반시켰고, 그리고 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (3.79 g, 27.3 mmol, 1.10 equiv)을 추가하였고, 질소 대기 하에서 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 42.46%)(밝은 황색 오일)를 제공하였다.
LC-MS: (M-56)+ 수득값 248.2
18.4. tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00718
MeOH (60.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.00 g, 19.7 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney Ni (2.54 g, 29.6 mmol, 1.50 equiv) 및 NH3(30mL, MeOH에서 7M)의 용액을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (2x50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 다음 조건으로 역상 플래쉬로 정제하여 (MeCN/H2O=10%), tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 82.24%)(밝은 황색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 308.2.
18.5. tert-부틸 4-[[(3-[[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00719
톨루엔(20.00 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.6 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.11 g, 3.6 mmol, 1.00 equiv), HOAc(218 mg, 3.6 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 110℃, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 2:1)로 정제시켜, tert-부틸 4-[[(3-[[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(1.4g, 54.87%) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 702.2.
18.6. tert-부틸 (2R)-2-[([4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00720
MeOH (20.00 mL) 내 tert-부틸 4-[[(3-[[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(1.40 g, 1.9 mmol, 1.00 equiv), TFA(454 mg, 3.987 mmol, 2.00 equiv) 및 H2O2(30%)(271 mg, 7.9 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 60℃, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 tert-부틸 (2R)-2-[([4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (880 mg,66.06%) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M-100)+ 수득값 568.2.
18.7. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00721
MeCN (10.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[([4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.1 mmol, 1.00 equiv) 및 TMSCl (487 mg, 4.490 mmol, 4.00 equiv), KI (745 mg, 4.4 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 .상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 5:1)에 의해 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (230 mg, 43.79%) (밝은 황색 고체)을 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 468.1.
18.8. 2-(3-[[(2R)-1-아세틸피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00722
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (25 mg, 0.2 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 아세틸 클로라이드 (10 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 .미정제 산물 (mg)을 다음 조건 하에서 Prep-HPLC 로 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 25% B에서 45% B로; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.5;), 2-(3-[[(2R)-1-아세틸피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(7.0 mg,10.70%), (황색 고체)을 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 510.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.10 (q, J = 4.3, 3.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.96 (d, J = 38.6 Hz, 4H).
실시예 19. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-메탄술포닐피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 142b)
Figure pct00723
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (25 mg, 0.2 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv)을 0℃에서 추가하였고, 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 15% B ~ 30% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-메탄술포닐피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(9.5mg, 13.57%), (황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 546.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.60 - 3.35 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 4H).
실시예 20. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 138a)
20.1. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00724
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (21 mg, 0.2 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (9 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 25% B에서 45% B로; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.5; 주입 용적: 1ml; 운용 횟수:2;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(4.3mg,7.71%) (황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값: 522.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 3H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J = 30.2, 9.8, 5.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 (dq, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H).
실시예 21. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 124)
21.1. 3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00725
DMF (2 mL) 내 5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메탄올 (138 mg, 1.0 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 0℃에서 NaH (48 mg, 2.0 mmol, 2.00 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물을 0.5 h 동안 실온에서 교반하였고, 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (139 mg, 1.0 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2h 동안 실온에서 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)로 정제시켜, 3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴(144 mg,59.74%), (회백색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값: 181.6.
21.2. -[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민의 합성
Figure pct00726
NH3(5 mL, MeOH에서 7M) 및 MeOH (5 mL) 내 3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (140 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney Ni (199 mg, 2.33 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 수소 대기 하에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (1x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 1:1)로 정제시켜, 1-(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민 (80 mg, 56.20%) (황색 오일)을 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 245.1.
21.3. tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-[[(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00727
DMF (2 mL) 내 1-(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민 (80 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (129 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv), PyBOP (221 mg, 0.42 mmol, 1.30 equiv), DIEA (126 mg, 0.98 mmol, 3.00 equiv) 용액을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-[[(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 31.88%) (황색 오일)을 얻었다. LC-MS: (M-56)+ 수득값 623.2.
21.4. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00728
MeOH (1 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-[[(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv), TFA (0.03 mL, 0.41 mmol, 4.00 equiv) 및 H2O2(30%) (7 mg, 0.20 mmol, 2.00 equiv) 용액을 60℃, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. Na2SO3 (aq.) (1mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 다음 조건으로 역상 플래쉬로 정제시켜 (MeCN/H2O-40%), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[5H,6H,7H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(2.5mg, 4.90%), (회백색 고체)을 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 489.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.37 (m,2H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.66 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 9.1, 5.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 3H).
실시예 22. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 130)
22.1. 3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00729
DMF (2.00 mL) 내 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메탄올 (155.80 mg, 1.010 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 NaH(80.83 mg, 2.020 mmol, 2.00 equiv, 60%)을 추가하였고, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (140.00 mg, 1.010 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 및 실온에서 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 25mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 12:1)로 정제시켜, 3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴(215mg,83.02%) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값: 257.15.
22.2. 1-(3-[4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민의 합성
Figure pct00730
MeOH (5.00 mL) 내 암모니아 7.0 M의 3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴(184.00 mg, 0.718 mmol, 1.00 equiv) 용액에 Raney-Ni(123.02 mg, 1.436 mmol, 2.00 equiv)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 4 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL)로 희석시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, 1-(3-[4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민(134mg,48.25%)(밝은 황색 오일)을 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 261.
22.3. tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-[[(3-[4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00731
DMF(5.00 mL)내 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(180.00 mg, 0.454 mmol, 1.00 equiv), 1-(3-[4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민(122.02 mg, 0.499 mmol, 1.10 equiv) 및 PyBOP(354.43 mg, 0.681 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물에 DIEA(117.37 mg, 0.908 mmol, 2.00 equiv)을 실온에서 질소 대기 하에서 점적으로 추가하였다. 상기 혼합물을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-[[(3-[4H,5H,6H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(300mg,96.76%) (황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+1)+ 수득값 639.1.
22.4. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00732
MeOH(5.00 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[[(3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(130.00 mg, 0.204 mmol, 1.00 equiv)를 H2O2(30%)(13.85 mg, 0.408 mmol, 2.00 equiv)으로 2분 동안 실온에서 질소 대기 하에서 처리한 후, 이어서 실온에서 TFA(92.83 mg, 0.816 mmol, 4.00 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물 3 h 동안 60℃에서, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 42% B ~ 55% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 9.08;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(3.5mg, 3.41%) (황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 505.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 5.71 (m, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.85 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.41 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 23. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[5H,6H,7H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 131)
Figure pct00733
톨루엔 (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.5 mmol, 1.00 equiv) 및 5H,6H,7H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일메탄올 (113.33 mg, 0.8 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물에 CMBP (392.54 mg, 1.6 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 90℃에서 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, 미정제 산물 (200 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 18% B ~ 30% B; 파장: 220 nm; RT1(min): 7.5;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[5H,6H,7H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.8 mg, 2.18%) (백색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값 490.35.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 5H), 3.42 (m,2H), 2.84 (m,4H), 2.61 (q, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 24. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-프로파노일피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 470)
Figure pct00734
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.1 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (21 mg, 0.2 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 0℃에서 프로파노일 클로라이드 (9 mg, 0.1mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 41% B ~ 45% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-프로파노일피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.9mg, 23.04%) (황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값: 524.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 4H), 2.96 (td, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (ddd, J = 29.2, 14.0, 8.4 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 25. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 472)
25.1. 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠의 합성
Figure pct00735
DCM(50.00 mL) 내 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (5.00 g, 35.425 mmol, 1.00 equiv) 및 sat. NaHCO3(50 mL)의 교반된 혼합물에 0℃, N2 대기 하에서 티오포스겐 (8.15 g, 70.849 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. TLC (Et0Ac:헥산)에서 완전한 전환을 보였다. DCM 층을 분리하였고, sat. NaHCO3, 염수로 세척하였고, 소수성 필터를 통하여 여과시켰고, 농축시키면 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠 (12 g,92.45%) (황색 오일)이 제공된다.
25.2. tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00736
MeCN (100.00 mL) 내 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메톡시벤젠 (12.00 g, 65.502 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (13.97 g, 65.502 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DBU (14.96 g, 98.253 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물은 con. HCl을 이용하여 pH7로 산성화시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (19.5 g, 75.10%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
25.3. 3-(벤질옥시)피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00737
DMF (70.00 mL) 내 벤질 알코올 (9.37 g, 86.611 mmol, 1.20 equiv) 용액을 0℃, 질소 대기 하에서, 실온에서 5분 동안 NaH (3.75 g, 93.829 mmol, 1.30 equiv, 60%)로 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 5분에 걸쳐 실온에서 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (10.00 g, 72.176 mmol, 1.00 equiv)을 부분적으로 가하였다. 상기 생성 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 포화된 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-(벤질옥시)피리딘-4-카르보니트릴 (15 g, 84.03%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 211.1.
25.4. 1-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메탄아민의 합성
Figure pct00738
250 mL 밑-둥근 플라스크에서 질소 대기 하에서 암모니아 (7.0 M 에탄올 용액, 150.00 mL) 내 3-(벤질옥시)피리딘-4-카르보니트릴 (15.00 g, 71.348 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 Raney 니켈 (9.17 g, 107.033 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 2 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피를 통하여 정제하여: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 10% ~ 30% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 1-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메탄아민 (7 g, 44.64%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 215.20.
25.5. tert-부틸 4-([[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메틸]아미노)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00739
DMF (80.00 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (8.20 g, 20.685 mmol, 1.00 equiv) 및 PyBOP (11.84 g, 22.754 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 DIEA (5.35 g, 41.370 mmol, 2.00 equiv) 및 1-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메탄아민 (4.88 g, 22.753 mmol, 1.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 200mL)로 추출하였다. 복합된 유기층들을 크실렌으로 세척했고 (3x500 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-([[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메틸]아미노)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트(4.0g,28.39%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 593.15
25.6. 2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00740
MeOH (40.00 mL) 내 tert-부틸 4-([[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메틸]아미노)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (3.80 g, 6.411 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (2.18 g, 19.227 mmol, 3.00 equiv, 30%)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1.10 g, 9.617 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물은 80℃에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 sat. NaHSO3 (aq.)으로 실온에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피를 통하여 정제하여: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.3 g, 32.73%) (오렌지색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 459.00.
25.7. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00741
MeOH/AcOH (6.00 mL/6.00 mL) 내 2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600.00 mg, 1.309 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 Pd/C (278.53 mg, 2.617 mmol, 2.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (3x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(200mg,36.80%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 368.95.
25.8. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00742
톨루엔 (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(100.00 mg, 0.271 mmol, 1.00 equiv) 및 2-피리딘메탄올(59.25 mg, 0.543 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴 (131.04 mg, 0.543 mmol, 2.00 equiv)로 90℃ 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반시켜 처리하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 2 ml DMF로 희석시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 19% B ~ 22% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.27;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(14.7mg,11.79%) (밝은 갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 460.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.72 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 26. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(1,3-옥사졸-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 474)
Figure pct00743
톨루엔(5.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(300.00 mg, 0.814 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴(786.25 mg, 3.256 mmol, 4.00 equiv) 및 1,3-옥사졸-2-일메탄올(161.40 mg, 1.628 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 90℃ 아르곤 대기 하에서4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 15% B ~ 26% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.65;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(1,3-옥사졸-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(4.1mg,1.09%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 450.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 27. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 475)
27.1. 3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00744
DMF (2 mL) 내 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메탄올 (149 mg, 1.01 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 0℃에서 NaH (48 mg, 2.0 mmol, 2.00 equiv)을 추가하였고, 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (140 mg, 1.01 mmol, 1.00 equiv)를 추가하였고, 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 15mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)로 정제시켜, 3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (210 mg, 83.04%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 251.2.
27.2. 1-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민의 합성
Figure pct00745
NH3(5mL, MeOH에서 7M) 및 MeOH(5 mL) 내 3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-카르보니트릴(210 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney Ni(143 mg, 1.67 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 수소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (1x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 1:1)로 정제시켜, 1-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민(90 mg,42.18%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 255.2.
27.3. tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[[(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00746
DMF (1 mL) 내 1-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)메탄아민 (46 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (71 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv), PyBOP (113 mg, 0.21 mmol, 1.20 equiv),DIEA (47 mg, 0.36 mmol, 2.00 equiv) 용액을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[[(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 21.84%)(밝은 황색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 633.2.
27.4. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00747
MeOH (1 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[[(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv), TFA (57 mg, 0.50 mmol, 4.00 equiv) 및 H2O2(30%) (8 mg, 0.25 mmol, 2.00 equiv) 용액을 60℃에서, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. NaHSO3 (aq.) (1mL)을 추가하여 실온에서 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 다음 조건 (MeCN/H2O=40%)으로 역상 플래쉬로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(5.5 mg,8.73%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 499.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 2H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 28. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(3-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 476)
Figure pct00748
톨루엔 (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(100.00 mg, 0.271 mmol, 1.00 equiv) 및 (3-메톡시피리딘-2-일)메탄올(75.55 mg, 0.542 mmol, 2.00 equiv) 용액을 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴(131.04 mg, 0.542 mmol, 2.00 equiv)로 처리하였다. 상기 혼합물은 90℃ 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 2 ml DMF로 희석시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 50% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.6;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(3-메톡시피리딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(6.6 mg, 4.90%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 489.95
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.55 m, 1H), 6.05 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 6H), 3.48 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 29. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 477)
Figure pct00749
톨루엔 (5.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(150.00 mg, 0.407 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴(786.25 mg, 3.256 mmol, 8.00 equiv) 및 (5-메틸피리미딘-2-일)메탄올 (202.20 mg, 1.628 mmol, 4.00 equiv)의 혼합물을 90℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 DMF(2 ml) 로 희석시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 32% B ~ 42% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(12.2mg,6.26%) (밝은 갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 475.35.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 30. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(피리미딘-4-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 478)
Figure pct00750
톨루엔 (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (290.00 mg, 0.787 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴(380.02 mg, 1.575 mmol, 2 equiv) 및 피리미딘-4-일메탄올(173.38 mg, 1.575 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 90℃, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 15% B ~ 30% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.2;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(피리미딘-4-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(2.7mg,0.74%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 461.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.64 (m, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.50 (m, J = 10.9, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.03 (m, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 31. 2-[3-(1,2,3-벤조트리아졸-1-일메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 479)
31.1. 1-(클로로메틸)-1,2,3-벤조트리아졸의 합성
Figure pct00751
티오닐 클로라이드(2.00 mL) 내 1,2,3-벤조트리아졸-1-일메탄올 (150.00 mg, 1.006 mmol, 1.00 equiv) 의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 DMF 점적추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃ 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 168.00.
31.2. 2-[3-(1,2,3-벤조트리아졸-1-일메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00752
DMF (5.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(200.00 mg, 0.543 mmol, 1.00 equiv), 1-(클로로메틸)-1,2,3-벤조트리아졸e (136.49 mg, 0.815 mmol, 1.50 equiv) 및 Na2CO3 (115.09 mg, 1.086 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 DMF(2 ml) 로 희석시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 15% B ~ 30% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.2;), 2-[3-(1,2,3-벤조트리아졸-1-일메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(15.4mg,5.68%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 500.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.86 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 32. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 480)
Figure pct00753
톨루엔 (5.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150.00 mg, 0.407 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴 (393.13 mg, 1.628 mmol, 4.00 equiv) 및 (2-메틸피라졸-3-일)메탄올 (365.28 mg, 3.256 mmol, 8.00 equiv)의 혼합물을 90℃ 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 DMF(2 ml) 로 희석시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분내 17% B ~ 20% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.62), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(14.8mg,4.52%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 463.10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 6.44 (m, J = 10.9, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.87 (m, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 33. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 481)
Figure pct00754
톨루엔 (5.00 mL) 내 비스(3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온) (220.00 mg, 0.299 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴(288.29 mg, 1.196 mmol, 4.00 equiv) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄올 (88.49 mg, 0.598 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 90℃ 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분내 17% B ~ 20% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.62), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(13.7mg,9.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 499.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 35.9, 9.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.49 (m, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 34. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 482)
Figure pct00755
톨루엔 (5.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300.00 mg, 0.814 mmol, 1.00 equiv), 2-(트리부틸-람다5-포스파닐리덴)아세토니트릴(393.13 mg, 1.629 mmol, 2.00 equiv) 및 (1-메틸이미다졸-2-일)메탄올 (182.64 mg, 1.629 mmol, 2.00 equiv)의 혼합물을 90℃ 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH 10:1)으로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30mg,7.71%) (검정색 고체)를 얻었다. 상기 생성 혼합물을 DMF(2 ml)로 희석시켰다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: Xcelect CSH F-pheny OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 2% B ~ 18%; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.77;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(5 mg, 1.29%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+Na)+ 수득값 485.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.00 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 35. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 483)
35.1. 3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00756
DMF (2 mL) 내 2-(푸란-2-일)에탄올 (112 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)에 NaH (48 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv)을 0℃에서 추가하였고, 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (139 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 실온에서 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 15mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH 20:1)으로 정제시켜, 3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (172 mg, 80.03%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 215.2.
35.2. 1-[3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]메탄아민의 합성
Figure pct00757
NH3 (5mL, MeOH에서 7M) 및 MeOH (5 mL) 내 3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (172 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney Ni (275 mg, 3.21 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 수소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (1x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH 1:1)로 정제시켜, 1-[3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]메탄아민 (130 mg, 74.19%)(밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 219.1.
35.3. tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[([3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]메틸)아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00758
DMF (5 mL) 내 1-[3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]메탄아민 (120 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (217 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv), PyBOP (371 mg, 0.71 mmol, 1.30 equiv), DIEA (213 mg, 1.65 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[([3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]메틸)아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 22.86%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 597.2.
35.4. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00759
tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[([3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]메틸)아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (30%) (8 mg, 0.25 mmol, 2.00 equiv), TFA (57 mg, 0.50 mmol, 4.00 equiv) 용액을 60℃, 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. NaHSO3 (aq.)으로 실온에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 다음 조건(MeCN/H2O=45%)으로 역상 플래쉬로 정제하여, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(푸란-2-일)에톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.7 mg, 13.25%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 463.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (dt, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 36. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 467)
36.1. tert-부틸 (2S)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00760
DMF (43.03 mL, 588.651 mmol, 22.38 equiv) 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 24.843 mmol, 1.00 equiv) 의 교반된 용액/혼합물에 0℃에서, N2 대기 하에서 NaH (1.19 g, 29.811 mmol, 1.20 equiv, 60%) 한방울씩/일부분으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 추가 0.5h 동안 교반하였다. 그 다음, 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (4.13 g, 29.811 mmol, 1.20 equiv)을 상기 혼합물에 추가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 10 h 동안 교반하였다 이 반응은 0℃에서 H2O (100 mL)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL x 3)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE: EA (2:1 ~ 1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.4 mg, 0.04%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M-56+H 수득값: 248.
36.2. tert-부틸 (2S)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00761
MeOH (50.00 mL) 내 NH3 (g)에서 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 9.889 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 Raney Ni (0.08 g, 0.989 mmol, 0.1 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물을 H2로 처리하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 10 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM: MeOH (10:1 ~ 3:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 62.50%) (황색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 308.0.
36.3. tert-부틸 (2S)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00762
DMA (2.40 mL, 27.549 mmol, 12.06 equiv) 내 N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (600.00 mg, 2.140 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (986.92 mg, 3.211 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액/혼합물을 120oC에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL x 3)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM: MeOH (20:1 ~ 10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 32.75%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 570.
36.4. tert-부틸 (2S)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00763
MeOH (20.00 mL, 624.184 mmol, 703.55 equiv) 내 tert-부틸 (2S)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]아미노)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (400.00 mg, 0.702 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액/혼합물에 H2O2(30%) (398.04 mg, 3.510 mmol, 5.00 equiv, 30%) 및 TFA (200.15 mg, 1.755 mmol, 2.50 equiv)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 80oC에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM: MeOH (30:1 ~ 10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 26.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 536.
36.5. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00764
DCM (6 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 1 equiv)의 교반된 용액/혼합물에 25℃에서 TFA (2 mL)를 한방울씩 추가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물/잔기은 a.q. NaHCO3 (20 mL)을 이용하여 pH 8-10으로 산성화시켰다. 수성 층은 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층은 진공 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 86.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 436.
36.6. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00765
THF (5.00 mL, 61.715 mmol, 109.44 equiv) 및 NaHCO3 (5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.230 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (41.57 mg, 0.459 mmol, 2 equiv) 한방울씩을 추가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (30mL x 3)로 추출하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE: EA = 10:1)로 정제시켜 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5 um, n; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 15 B ~ 35 B, 분 내 35 B ~ B, 분 내 B ~ B, 분 내 B ~ B, 분 내 B ~ B; 254/220 nm), 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.8 mg, 12.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 490.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 3H).
실시예 37. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 468)
37.1. tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00766
DMF (40.00 mL) 내 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (2.00 g, 14.435 mmol, 1.00 equiv),tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.73 g, 17.322 mmol, 1.2 equiv)의 용액에 NaH (692.82 mg, 17.322 mmol, 1.2 equiv, 60%)을 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 12h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 켄칭시켰고, EA (3*100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2*30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE:EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 54.57%) (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 318.
37.2. tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00767
MeOH (50.00 mL) 내 NH3(g)에서 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 7.877 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 Raney 니켈 (0.92 g, 15.754 mmol, 2.00 equiv)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 12 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM:MeOH(8:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 47.40%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 322.
37.3. tert-부틸 (2R)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00768
DMA(5.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (800.00 mg, 2.489 mmol, 1.00 equiv) 및 N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (558.16 mg, 1.991 mmol, 0.80 equiv)의 용액을 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 물 (50 mL)로 켄칭시켰고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x10mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=20:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (580 mg, 32.88%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 585.
37.4. tert-부틸 (2R)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00769
MeOH (6.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (580.00 mg, 0.992 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 H2O2 (30%) (57.36 mg, 1.686 mmol, 1.70 equiv) 및 TFA (113.10 mg, 0.992 mmol, 1 equiv)를 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=20:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 23.84%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 550
37.5. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00770
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (240.00 mg)의 용액에 ,TFA (2.00 mL)을 추가하였고, 2h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180 mg, 정제안됨) (갈색 반-고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 450
37.6. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00771
THF (4.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2R)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70.00 mg, 0.156 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 NaHCO3 (2.00 mL)을 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드 (42.28 mg, 0.467 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물이 RT까자 되도록 두었으며, 1h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 물 (25mL mL)로 켄칭시켰고, EA (3*25 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH 10:1)으로 정제시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 28% B ~ 61% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.88;), 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.1 mg, 12.78%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 504
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.30 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.72-5.56 (m,, 1H), 5.39-5.11 (m,, 1H),4.72 (m, 1H), 4.79-4.65 (m, 2H), 3.44 (dt, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.52-1.37 (m, 1H).
실시예 38. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 469)
38.1. tert-부틸 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00772
DMF (30.00 mL) 내 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (1.23 g, 8.878 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.29 g, 10.653 mmol, 1.2 equiv)의 용액에 0℃에서 NaH (426.09 mg, 10.653 mmol, 1.2 equiv, 60%)을 추가하였다. rt에서 하룻밤동안 교반 후. 수성층은 EA (3x50mL)로 추출되었다. 상기 생성 혼합물을 포화된 염수 2x30mL로 세척하였다. 상기 잔류물을 PE:EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 81.63%) (밝은 오렌지색 오일)를 얻었다. LC-MS: M+H 수득값: 318.10
38.2. tert-부틸 (2S)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00773
MeOH (100.00 mL) 내 NH3(g)에서 Raney 니켈 (7.40 g, 126.028 mmol, 10.00 equiv)의 용액에 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g, 12.603 mmol, 1.00 equiv)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였다. 상기 잔류물을 DCM:MeOH (7:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.04 g, 50.36%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 322
38.3. tert-부틸 (2S)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00774
DMA (6.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (997.56 mg, 3.104 mmol, 1.50 equiv) 및 N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (580.00 mg, 2.069 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 120℃ 2h 동안 교반하였다. 수성층을 EA(3x50mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 포화된 염수 (2x50mL)로 세척하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (570 mg, 47.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 585
38.4. tert-부틸 (2S)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00775
MeOH (6.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[([4-[([3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일]옥시)메틸]피리딘-3-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (500.00 mg, 0.855 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (164.83 mg, 1.454 mmol, 1.7 equiv, 30%), TFA (97.50 mg, 0.855 mmol, 1 equiv)의 용액을 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DMC:MeOH 15:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 31.91%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값:550
38.5. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00776
TFA (1.00 mL) 및 DCM (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150.00 mg)의 용액을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 고체는 질소 대기 하에서 건조시켰다. 이로써 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg) (오렌지색 고체)를 얻는다.
LC-MS: M+H 수득값: 450.10.
38.6. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00777
THF (4.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[[(4-[3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (60.00 mg, 0.109 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 0℃에서 NaHCO3 (2.00 mL, 0.024 mmol, 0.22 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 아크릴로일 클로라이드 (29.64 mg, 0.327 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였고, 혼합물을 실온으로 되도록 두었고, 1h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(25mL mL)로 켄칭시켰고, EA (3*25 mL)로 추출하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH 10:1)으로 정제시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 28% B ~ 61% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.88;), 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-[(2S)-피페리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.7 mg, 9.58%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 504.25
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (q, J = 10.0, 8.4 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.25-4.90 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 4H),1.48-1.42 (m, 1H).
실시예 39. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 145b)
39.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00778
DMF 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.70 g, 14.436 mmol, 1 equiv)의 용액에 0℃ 질소 대기 하에서, 부분적으로 NaH (415.69 mg, 17.323 mmol, 1.2 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (1.80 g, 12.992 mmol, 0.9 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 물/얼음으로 실온에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (3.3 g, 79.01%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 290
39.2. tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00779
MeOH (50.00 mL) 내 NH3(g)에서 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (3.3 g, 11.405 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 수소 대기 하에서 Raney 니켈 (9.77 g, 114.050 mmol, 10 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.7 g, 80.69%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 294
39.3. tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00780
8 mL 밑-둥근 플라스크에 DMA (3 mL, 32.266 mmol, 11.21 equiv) 내 tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1013.00 mg, 3.454 mmol, 1.2 equiv) 및 N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (900 mg, 2.878 mmol, 1.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 120℃ 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고, Prep-TLC (DCM/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 32.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 588
39.4. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00781
MeOH 내 tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.510 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 과산화수소(35%) (26.03 mg, 0.765 mmol, 1.5 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다(3 x 10mL). 상기 복합된 유기층들을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 42.46%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 554
39.5. 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00782
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.199 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 TFA (0.50 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH 5:1)로 정제시켜, 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (85 mg, 94.31%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 454.
39.6. [(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00783
THF (1.00 mL) 내 2-[3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.220 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 포화된 NaHCO3 (1 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (29.91 mg, 0.330 mmol, 1.50 equiv)를 10분 동안 RT에서 부분적으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 EA (3x5ml)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼:Poroshell HPH C18 3.0*50 mm, 2.7um; 이동상 A:물/ 6.5 mM NH4HCO3(PH=10); 이동상 B: ACN; 유속: 1.2 mL/min; 구배: 1.1 분내 10%B ~ 95%B, 0.6 분 유지; 254nm), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[[(2S)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24.8 mg, 22.16%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 508
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
실시예 40. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(2-메탄술포닐에톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 137)
40.1. 3-[2-(트리메틸실일)에톡시]피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00784
THF (100.00 mL) 내 2-(트리메틸실일)에탄올 (6.83 g, 57.741 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 0℃에서 NaH (2.31 g, 57.741 mmol, 2.00 equiv, 60%)을 추가하였다. 상기 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (4.00 g, 28.870 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물을 50℃가 되도록 두었고, 16h 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭시켰고, EA (3*100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE:EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[2-(트리메틸실일)에톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (4.3 g, 67.59%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 221
40.2. 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00785
THF (50.00 mL) 내 3-[2-(트리메틸실일)에톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (4.30 g, 19.515 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃에서 TBAF (10.20 g, 39.029 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다상기 잔류물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (2 g, 85.33%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 121.
40.3. 4-(아미노메틸)피리딘-3-올의 합성
Figure pct00786
MeOH (100.00 mL) 내 NH3(g)에서 Raney 니켈 (1.03 g, 17.484 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (2.10 g, 17.484 mmol, 1.00 equiv)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 16 h 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜, 4-(아미노메틸)피리딘-3-올 (1.8 g, 82.93%) (회색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 125.
40.4. N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-[[(3-히드록시피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드의 합성
Figure pct00787
rt에서 DMA (10.00 mL) 내 N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (0.80 g, 2.558 mmol, 1.00 equiv) 및 4-(아미노메틸)피리딘-3-올 (0.63 g, 5.090 mmol, 1.99 equiv)의 교반된 용액. 상기 생성 혼합물을 120℃ 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=15:1)로 정제시켜, N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-[[(3-히드록시피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (600 mg, 56.00%) (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 419
40.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00788
MeOH (8.00 mL) 내 N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-[[(3-히드록시피리딘-4-일)메틸]아미노]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (600.00 mg, 1.432 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 H2O2 (82.82 mg, 2.435 mmol, 1.7 equiv) 및 TFA (163.32 mg, 1.432 mmol, 1 equiv)을 한방울씩 rt에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃ 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=10:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 54.43%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 385
40.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(2-메탄술포닐에톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00789
톨루엔 (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.260 mmol, 1.00 equiv) 및 2-메탄술포닐에탄올 (64.52 mg, 0.520 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액에 2-(트리부틸-l^[5]-포스파닐리덴)아세토니트릴 (125.44 mg, 0.520 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 N2 대기 하에서, rt에서 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 일 동안 100℃, N2 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=5:1)로 정제시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 25% B ~ 35% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.05;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(2-메탄술포닐에톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.4 mg, 6.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 491
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.06 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.70 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 41. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(푸란-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 471)
Figure pct00790
톨루엔 (2.00 mL, 18.798 mmol, 72.34 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-히드록시피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.260 mmol, 1.00 equiv) 및 푸르푸릴 알코올 (50.99 mg, 0.520 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액에 2-(트리부틸-l^[5]-포스파닐리덴)아세토니트릴 (125.44 mg, 0.520 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 rt에서, N2 대기 하에서 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 일 동안, 100℃, N2 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM:MeOH=10:1)로 정제시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물 (60 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 31% B ~ 41% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.13;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(푸란-2-일메톡시)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.3 mg, 11.60%) (황색 고체)를 얻었다. LC-MS: M+H 수득값: 465
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (t, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 42. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(1-메틸피라졸-4-일)옥시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 484)
42.1. 2-[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00791
THF (15 mL) 내 (3-브로모피리딘-4-일)메탄올 (2000 mg, 10.637 mmol, 1.00 equiv) 및 프탈이미드 (2347.57 mg, 15.956 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액에 PPh3 (6974.79 mg, 26.593 mmol, 2.5 equiv) 및 DIAD (3226.31 mg, 15.955 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 rt, N2 대기 하에서 5h 동안 첨가하였다. 이 반응은 0℃에서 H2O (15ml)를 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3x 50ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3x2 30ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH= 18:1)로 정제시켜, 2-[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]이소인돌-1,3-디온 (1.5 g, 84.47%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값:318.90.
42.2. 1-(3-요오도피리딘-4-일) 메탄아민의 합성
Figure pct00792
CH3OH (15 mL) 내 2-[(3-요오도피리딘-4-일) 메틸]이소인돌-1,3-디온 (1500 mg, 4.119 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 CH3ONa (778.88 mg, 14.416 mmol, 3.5 equiv)을 50℃에서, N2 대기 하에서 부분적으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 100ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3x1 20ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 . 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH= 10: 1)에 의해 정제시켜, 1-(3-요오도피리딘-4-일) 메탄아민 (500 mg, 61.86%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값:187.62.
42.3. 4-{[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드의 합성
Figure pct00793
110℃, N2 대기 하에서 DMA (2 mL) 내 N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (400 mg, 1.350 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(3-브로모피리딘-4-일)메탄아민 (302.98 mg, 1.620 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 20ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3x2 30ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH=15: 1)에 의해 정제시켜, 4-{[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (200 mg, 70.84%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값:467.20.
42.4. 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00794
메탄올 (8 mL, 1.074 mmol, 1.00 equiv) 내 4-{[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (500 mg, 1.074 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 H2O2 (7.31 mg, 0.215 mmol, 0.2 equiv)을 한방울씩 50℃, N2 대기 하에서 8h 동안 추가하였다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH=15:1)에 의해 정제시켜, 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 50.57%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값:432.95.
42.5. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(1-메틸피라졸-4-일)옥시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00795
DMF (3.5 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸피라졸-4-올 (25.0 mg, 0.25 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 용액에 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (8.5 mg, 0.005 mmol, 0.20 equiv), CuI (8.8 mg, 0.005 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (377.7 mg, 0.116 mmol, 5.00 equiv)을 80℃, N2 대기 하에서 2h 동안 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3x2 5ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분내 20% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.82; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[(1-메틸피라졸-4-일)옥시]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.6 mg, 97.80%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값:449.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.67 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.21 - 5.89 (m, 1H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.41 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 43. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 522)
43.1. tert-부틸 (3R)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00796
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (3.56 g, 16.38 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (2.00 g, 16.38 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (16.06 g, 49.29 mmol, 3.0 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 부분적으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60℃ 아르곤 대기 하에서, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (3R)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (4.2 g, 80.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 320.05
43.2. tert-부틸 (3R)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00797
MeOH (40 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (4.20 g, 13.15 mmol, 1.00 equiv) 및 암모니아 (MeOH 내 7.0 M 용액, 20 mL, 140.00 mmol)와 Raney Ni (2.25 g, 54 w/w%)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 메탄올 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (4.20 g, 98.75%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 324.05.
43.3. tert-부틸 (3R)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00798
DMF (40 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (5.36 g, 12.99 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (3R)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (4.20 g, 12.99 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 DIEA (5.04 g, 38.96 mmol, 3.00 equiv) 및 PyBOP (10.14 g, 19.48 mmol, 1.50 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 아르곤 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc(1:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (3R)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (6.50 g, 69.68%) (오랜지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 718.0.
43.4. tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00799
메탄올 (5 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 과산화수소 (30 w/w%, 103 mg, 0.91 mmol, 1.30 equiv)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 이 반응은 sat. Na2SO3 (aq.) (0.1 mL)을 추가하여 실온에서 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (200 mg, 41.99%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 684.1.
43.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00800
DCM (5 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (140 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃ 아르곤 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 12 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (황색 고체)를 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 484.05.
43.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00801
CH2Cl2 (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 -30℃ 아르곤 대기 하에서 0℃에서 트리에틸아민 (93 mg, 0.92 mmol, 5.00 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물에 -30℃에서 아크릴로일 클로라이드 (14.98 mg, 0.17 mmol, 0.90 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 38% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.43; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.8 mg, 16.21%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 537.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 1H), 6.76 - 6.58 (m, 2H), 6.26 - 5.96 (m, 2H), 5.83 - 5.47 (m, 1H), 5.06 - 4.66 (m, 1H), 4.54 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 3.79 (m, 6H), 3.72 - 3.37 (m, 5H), 3.07 - 2.78 (m, 2H).
실시예 44. 2-(3-{[(2S)-4-아세틸몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 195)
44.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00802
DMF (20.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (1.96 g, 9.01 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃, 아르곤 대기 하에서 NaH (0.49 g, 12.29 mmol, 1.50 equiv, 오일에서 60%)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 30분 동안 0℃, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물에 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (1.00 g, 8.19 mmol, 1.00 equiv)을 0℃에서 5분에 걸쳐 일부분씩 추가하였다 상기 생성 혼합물을 추가 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 물로 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (4:1)실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (1.20 g, 45.42%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+Na 수득값: 341.95.
44.2. tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00803
MeOH (25.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.13 mmol, 1.00 equiv) 및 암모니아 (MeOH 내 7.0 M 용액, 12.50 mL, 87.50 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 Raney Ni (1.00 g, 100 w/w%)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다 (3x150 mL). 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (1.00 g, 95.79%)(밝은 황색 오일)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 324.05.
44.3. tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00804
DMF (12.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (1.10 g, 3.40 mmol, 1.00 equiv) 및 N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (1.06 g, 3.40 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 PyBOP (2.66 g, 5.10 mmol, 1.50 equiv) 및 DIEA (1.32 g, 10.20 mmol, 3.00 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 일부분씩 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (800 mg, 34.62%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 618.10.
44.4. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00805
MeOH (8.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (800 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (30w/w%, 190 mg, 1.68 mmol, 1.30 equiv)의 혼합물을 80℃, 질소 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 sat. 티오황산나트륨(aq.)로 실온에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건 (: 컬럼, C18 구체 컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 30분내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (300 mg, 35.72%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 584.20.
44.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00806
tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv) 및 DCM (5.00 mL)의 교반된 혼합물에 TFA (1.00 mL)을 실온에서 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 수성층은 CH2Cl2로 추출하였다 (3x10 mL). 상기 유기상을 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 84.96%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 484.10.
44.6. 2-(3-{[(2S)-4-아세틸몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00807
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 Et3N (54 mg, 0.52 mmol, 4.00 equiv) 및 아세트산 무수물 (14 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)을 -30℃에서 아르곤 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (65 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 20% B ~ 50% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-4-아세틸몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (34.6 mg, 48.29%) (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 525.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 2H), 6.20 - 5.97 (m, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 3H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.80 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.99 (m, 2H), 3.29 - 3.04 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
실시예 45. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-4-메탄술포닐몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 193)
Figure pct00808
DCM (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 Et3N (84 mg, 0.84 mmol, 4.00 equiv) 및 메탄술포닐 클로라이드 (24 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)을 -30℃, 아르곤 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 23% B to 43% B in 10 min, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-4-메탄술포닐몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (41.3 mg, 34.49%) (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 561.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 7H).
실시예 46. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 트리플루오르아세트산 염 (화합물 197)
46.1. (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드의 합성
Figure pct00809
THF (6 mL) 내 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (70 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 (COCl)2(76 mg, 0.60 mmol, 1.10 equiv)을 0℃ 아르곤 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응은 TLC (CH2Cl2/ MeOH = 5:1)로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
46.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 트리플루오르아세트산 염의 합성
Figure pct00810
THF (0.5 mL) 내 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 (21 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv)의 교반된 혼합물에 NMP (0.5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xcelect CSH F-pheny OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분내 14% B ~ 21% B, 21% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.68; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온; 트리플루오르아세트산 (14.4 mg, 14.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+Na)+ 수득값: 617.05
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.67 - 6.49 (m, 1H), 6.20 - 6.10 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 3.79 (m, 7H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.64 (m, 6H).
실시예 47. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 189)
47.1. tert-부틸 (3R)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00811
DMF (8 mL) 내 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (1.95 g, 15.97 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (3.47 g, 15.97 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (15.61 g, 47.91 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 80℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다 .이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3R)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (5 g, 98.03%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+수득값 320.05.
47.2. tert-부틸 (3R)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00812
50 mL 밑-둥근 플라스크에서 MeOH (5.00 mL)) 및 암모니아 (MeOH 내 7.0 M 용액, 5.00 mL, 35 mmol) 내 tert-부틸 (3R)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.57 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 Raney Ni (500 mg, 100w/w%)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 수소 풍선을 이용하여 실온에서 하룻밤 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3R)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (490 mg, 96.78%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 324.00.
47.3. tert-부틸 (3R)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00813
50 mL 밑-둥근 플라스크에 tert-부틸 (3R)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (490 mg, 1.50 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.50 mmol, 1.00 equiv) 및 PyBOP (1.18 g, 2.30 mmol, 1.50 equiv) 및 DIEA (587 mg, 4.50 mmol, 3.00 equiv) 및 DMF (15 mL)을 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3R)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (970 mg, 91.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 702.2.
47.4. tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00814
MeOH (15 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (970 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (30w/w%, 204 mg, 1.80 mmol, 1.30 equiv) 용액을 80℃, 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. Na2SO3 (sat.) (0.1 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (50:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (600 mg, 39.01%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS : M+H 수득값 668.2.
47.5. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00815
TFA (1.5 mL) 및 DCM (4.5 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 질소 대기 하에서 20분 동안 교반하였다.이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 49.28%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS : M+H+ 수득값 468.1.
47.6. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00816
8 mL 바이알에 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) 및 아크릴로일 클로라이드 (12 mg, 0.14 mmol, 0.90 equiv) 및 TEA (45 mg, 0.45 mmol, 3.00 equiv) 및 DCM (1.5 mL)을 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜,(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 11 분내 18% B ~ 33% B, 33% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10.38; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.3 mg, 20.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H+ 수득값: 522.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 - 7.91 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 - 6.34 (m, 3H), 6.26 - 5.87 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.14 - 4.61 (m, 1H), 4.55 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.79 (m, 6H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 3H), 3.24 - 2.70 (m, 2H).
실시예 48. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 201)
48.1. (3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00817
DCM (1.5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]몰포린-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 질소 대기 하에서 20분 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65 mg, 91.89%) (갈색 오일)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H+ 수득값 484.05.
48.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00818
DCM (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 6.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃ 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (8 mg, 0.09 mmol, 0.9 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (0.5 mL)을 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물 (60 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 8% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.53; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.2 mg, 24.45%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H+ 수득값: 537.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.88 - 6.66 (m, 3H), 6.25 - 6.08 (m, 2H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 3.93 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.35 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.74 (m, 3H).
실시예 49. (6S)-6-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-3-온 (화합물 194)
49.1. 3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00819
DMF(3.00 mL) 내 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (126 mg, 1.03 mmol, 1.00 equiv) 및 (6S)-6-(히드록시메틸)몰포린-3-온 (788 mg,1.24 mmol, 1.20 equiv) 및 Cs2CO3 (588 mg, 3.10 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 60℃에서 N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 RT로 냉각되도록 두었다. 상기 잔유물을 EA (20.00 ml)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 포화된 염 용액으로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM/MeOH=10/1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-카르보니트릴 (150 mg,61.98%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값:233.90.
49.2. (S)-6-(((4-(아미노메틸)피리딘-3-일)옥시)메틸)몰포린-3-온의 합성
Figure pct00820
MeOH (10.00 mL) 내 암모니아 (MeOH 내 7.0 M 용액, 5.00 mL, 35.00 mmol) 내 3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-카르보니트릴 (1.02 g, 4.38 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney Ni (1.02 g, 100 w/w%)을 RT, H2 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 (1.00 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: M+H 수득값:238.27.
49.3. tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-{[(3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00821
DMF (16.00 mL) 내 (6S)-6-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-3-온 (400 mg, 1.68 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (696 mg, 1.68 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 RT, N2 대기 하에서 DIEA (654 mg, 5.06 mmol, 3.00 equiv) 및 PyBoP (1.31 g, 2.53 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (10.00 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 포화된 염 용액 (10.00 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (10%)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-{[(3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 38.00%) (짙은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 633.14.
49.4. tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-2-(3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct00822
MeOH (10.00 mL)에 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-{[(3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 용액 (30w/w%, 70 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv)를 RT에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (10%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-2-(3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 28.54%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 599.06.
49.5. (6S)-6-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-3-온의 합성
Figure pct00823
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-2-(3-{[(2S)-5-옥소몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 TFA (1.00 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 21% B ~ 32% B, 32% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 8.75; 운용 횟수: 0), (6S)-6-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-3-온 (19.0 mg, 18.35%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 497.90.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 4.52 - 4.41(m, 1H), 4.38 - 4.25(m, 2H), 4.18(s, 2H), 3.39(s, 3H), 3.29 - 3.26(m, 4H), 2.96 - 2.88(m, 2H).
실시예 50. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-메탄술포닐아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 191)
50.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00824
THF (7.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.74 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (0.24 g, 5.90 mmol, 1.50 equiv, 60%)을 추가하였고, 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (7.00 mL) 내 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (0.48 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0℃에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 추가 0.5h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 켄칭하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA=3:1로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (1.09 g, 95.83%) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 290.2.
50.2. tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00825
MeOH (2.00 mL) 내 NH3(g)에서 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(1.39 g, 4.81 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 실온에서 Raney-Ni (618 mg, 44 w/w%)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 90%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 294.2.
50.3. tert-부틸 4-{[(3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00826
DMF (15.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (630 mg, 2.15 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (975 mg, 2.36 mmol, 1.10 equiv) 및 PyBOP (1676 mg, 3.22 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액에 RT에서 Ar 대기 하에서 2 h 동안에 걸쳐 DMF (15.00 mL) 내 DIEA (833 mg, 6.44 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM/MeOH=100/1로 용리시킴으로써, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 4-{[(3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (1.494 g, 101.08%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 688.2
50.4. tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00827
MeOH (10.00 mL) 내 tert-부틸 4-{[(3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2 (82 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv, 30%)의 용액을 80℃, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A.H2O (0.05% NH4HCO3). 이동상 B.CH3CN; 유속:60 mL/min; 구배:8 분 내 40 B ~ 55 B; 254 nm; RT: 6, tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 42.08%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 654.3
50.5. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00828
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.45 mL)의 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 정제안된 산물 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 454.0
50.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-메탄술포닐아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00829
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) 및 MsCl (25 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (109 mg, 1.10 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 RT, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다: (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분내 30% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-메탄술포닐아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20.8 mg, 17.89%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M)+ 수득값 531.90
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 6.20-6.12 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.43-2.20 (m, 2H).
실시예 51. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 200)
51.1. (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(몰포린-2-일메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00830
DCM (0.9 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 TFA (0.4 mL)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 484.05.
51.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00831
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-몰포린-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) 및 Et3N (52 mg, 0.50 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃, 아르곤 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (2 mg, 0.02 mmol, 0.15 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 10분 동안 교반하였다 LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다 (컬럼: Xselect Peptide CSH C18 19*150mm 5μm, 1; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 15% B ~ 45% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.7 mg, 15.17%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 538.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.20-6.09 (m, 2H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.96-2.71 (m, 3H).
실시예 52. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-메탄술포닐아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 192)
52.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00832
THF (14.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (1533 mg, 8.19 mmol, 1.00 equiv) 및 NaH (오일에서 60%, 491 mg, 12.29 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 일부분씩. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 1분에 걸쳐 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (1000 mg, 8.19 mmol, 1.00 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1:1)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (1800 mg, 75.96%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 290.15
52.2. tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00833
메탄올 (메탄올에서 7M, 20 mL, 140.00 mmol) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.46 mmol, 1.00 equiv) 및 NH3(g)의 교반된 혼합물에 실온에서 아르곤 대기 하에서 raney 니켈 (0.60 g, 60 w/w%)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 2.5 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 메탄올 (3x100 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (15:1)으로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 90.41%) (맑은 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 294.20
52.3. tert-부틸 2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00834
DMF (20.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.41 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 3.41 mmol, 1.00 equiv) 및 PyBOP (2.66 g, 5.11 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 DIEA (1.32 g, 10.23 mmol, 3.00 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고; 상기 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 2-[({4-[({3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 54.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 688.20
52.4. tert-부틸 (2S)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00835
MeOH (30.0 mL) 내 tert-부틸 4-{[(3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 2.32 mmol, 1.00 equiv) 및 과산화수소 (30 w/w%, 0.34 g, 3.00 mmol, 1.30 equiv)의 교반된 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서. 상기 생성 혼합물을 80℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (2S)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 36.82%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 688.2
52.5. (S)-2-(3-(아제티딘-2-일메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00836
tert-부틸 (2S)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv) 및 DCM (1.40 mL)의 교반된 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 TFA (1.40 mL)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 454.1
52.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-메탄술포닐아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00837
DCM (2.90 mL) 내 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (135 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 Et3N (150 mg, 1.50 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃ 아르곤 대기 하에서 MsCl (34 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 10분 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (200 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분내 20% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.32; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-메탄술포닐아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.7 mg, 17.33%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 531.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.75-6.62 (m, 2H), 6.21-6.08 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.60 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 2H).
실시예 53. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 521)
53.1. tert-부틸 (3S)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00838
DMF (6 mL) 내 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (5.87 g, 27.05 mmol, 1.10 equiv) 및 tert-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (3.00 g, 24.59 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 Cs2CO3 (5.40 g, 16.57 mmol, 1.20 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60℃, 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 실온에서 물 (20 mL)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3S)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (8.5 g, 정제안됨) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 320.00.
53.2. tert-부틸 (3S)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00839
MeOH (30 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (8.40 g, 26.30 mmol, 1.00 equiv) 및 Raney 니켈 (4.2 g, 50 w/w%)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 암모니아 (MeOH 내 7.0 M 용액, 15.00 mL, 105.00 mmol)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 3h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다 (3x30 mL). 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (3S)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (7.6 g, 66.12%) (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 324.05.
53.3. tert-부틸 (3S)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸) 피리딘 -3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00840
DMF (70 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (7.50 g, 23.19 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (11.49 g, 27.83 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에서 DIEA (8.99 g, 69.58 mmol, 3.00 equiv) 및 PyBOP (14.48 g, 27.83 mmol, 1.20 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 3h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3S)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸) 피리딘 -3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (9.60 g, 43.22%) (황녹색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 718.2.
53.4. tert-부틸 (3S)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시) 메틸]모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00841
MeOH (90 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-({[4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일] -2-옥소-5,6-디히드로피리딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)몰포린-4-카르복실레이트 (9.00 g, 12.55 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 H2O2(30%) (2.13 g, 18.80 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃, 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (3S)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시) 메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (8.00 g, 55.99%) (황갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 684.1.
53.5. (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(몰포린-3-일메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00842
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}몰포린-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 TFA (2 mL)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 484.05.
53.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00843
DCM (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{3-[(3S)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H, 6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 0℃에서 TEA (209 mg, 2.07 mmol, 10.00 equiv) 및 아크릴로일 클로라이드 (13 mg, 0.15 mmol, 0.70 equiv)를 한방울씩 추가하였다 . 상기 생성 혼합물을 0℃ 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (150 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 22% B ~ 55% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(3S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.0 mg, 7.89%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 537.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11-7.93 (m, 1H), 7.61-7.04 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.75 -6.56 (m, 2H), 6.26-5.94 (m, 2H), 5.82-5.39 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.55-4.11 (m, 2H), 4.08-3.72 (m, 6H), 3.71-3.33 (m, 5H), 3.11-2.72 (m, 2H).
실시예 54. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-2-일] 메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 199)
54.1. (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드의 합성
Figure pct00844
THF (4 mL) 내 (2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에논산 (100 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 옥살일 클로라이드 (108 mg, 0.85 mmol, 1.10 equiv)를 한방울씩, 그리고 DMF (3 mg, 0.04 mmol, 0.05 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 후처리 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
54.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-2-일] 메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00845
NMP (4 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 아르곤 대기 하에서(2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일 클로라이드 (78 mg, 0.53 mmol, 3.00 equiv)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (5 mL) 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (40 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 21% B ~ 51% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-2-일] 메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (8.3 mg, 8.33%) (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 565.35
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.77-6.63 (m, 3H), 6.19-6.08 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.12-2.90 (m, 4H), 3.33-2.96 (m, 3H), 2.52-1.94 (m, 5H).
실시예 55. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 218)
55.1. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00846
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.075 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (32 mg, 정제안됨) (붉을 색을 띈 황갈색 오일)을 얻는다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 436.0
55.2. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00847
THF (3 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (32 mg, 0.073 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 2-플루오르프로프-2-에논산 (9.9 mg, 0.109 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (46.8 mg, 0.145 mmol, 2.0 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (40 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: (YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 30% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.3 mg, 27.6%)(밝은-황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 508.15
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.16 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.57-5.44 (m, 1H), 5.33-5.18 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29-2.01 (m, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H).
실시예 56. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 523)
56.1. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00848
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.178 mmol, 1 equiv)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.7 mL) 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LCMS: (M+H)+ 수득값 462.
56.2. (2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일 클로라이드의 합성
Figure pct00849
THF (6 mL) 내 (2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에논산 (100 mg, 0.774 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 (COCl)2 (108 mg, 0.851 mmol, 1.1 equiv) 및 DMF (0.1 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=2:1)에서 새로운 스팟이 검출됨이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일 클로라이드 (80 mg, 정제안됨) (갈색 오일)를 얻었다.
56.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00850
NMP (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (100 mg, 0.216 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 0℃, 아르곤 대기 하에서, 상기 혼합물에 (2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일 클로라이드 (47.9 mg, 0.324 mmol, 1.5 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 9% B ~ 25% B, 25% B; 파장: 254/220 nm), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.7 mg, 25.3%) (밝은 갈색 고체)를 얻었다.
LCMS: (M+H)+ 수득값 573.35.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.93-6.73 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.51-6.42 (m, 1H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.72-3.31 (m, 5H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.39-2.21 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H).
실시예 57. 2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 558)
57.1. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00851
디옥산 (5 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (500 mg, 1.16 mmol, 1.00 equiv), CuI (22 mg, 0.116 mmol, 0.10 equiv) 및 NaI (347 mg, 2.32 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물에 DMEDA (51 mg, 0.580 mmol, 0.50 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110℃, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면사, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (320 mg, 57.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 478.95.
57.2. 2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00852
DMF (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.162 mmol, 1.00 equiv), CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (17 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 DIEA (108 mg, 0.836 mmol, 4.00 equiv)의 교반된 혼합물에 1-(디플루오르메틸)-1-에티닐사이클로프로판 (48 mg, 0.418 mmol, 2 equiv)을 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 28% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42.9 mg, 43.33%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 466.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.86-8.21 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.98-5.67 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.32-1.18 (m, 4H).
실시예 58. 2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 557)
58.1. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00853
디옥산 (5 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) m아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (500 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv), CuI (23 mg, 0.12 mmol, 0.10 equiv) 및 NaI (361 mg, 2.40 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물에 DMEDA (53 mg, 0.602 mmol, 0.50 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 110℃, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (300 mg, 53.90%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 463.0.
58.2. 2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00854
DMF (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.162 mmol, 1.00 equiv), CuI (3 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (14 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 DIEA (89 mg, 0.692 mmol, 4.0 equiv)의 교반된 혼합물에 아르곤 대기 하에서 1-(디플루오르메틸)-1-에티닐사이클로프로판 (40 mg, 0.346 mmol, 2.0 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 28% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.7 mg, 18.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 451.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.98-5.65 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.29-1.17 (m, 4H).
실시예 59. 2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일] 피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 217)
59.1. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00855
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.075 mmol, 1 equiv)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (32 mg, 정제안됨) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 436.0
59.2. 2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일] 피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00856
THF (1 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (32 mg, 0.073 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 (2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에논산 (14.2 mg, 0.11 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (46.7 mg, 0.146 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 9% B ~ 19% B, 19% B; 파장: 254/220 nm), 2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-에노일] 피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (10.9 mg, 26.8%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 547.15
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 1H), 6.78-6.63 (m, 1H), 6.55-6.42 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.11-4.93 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.09-3.85 (m, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H).
실시예 60. 3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 216)
60.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-에틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00857
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.167 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (108 mg, 0.334 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에서 EPhos Pd G4 (15.3 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv) 및 3-클로로-2-에틸아닐린 (26 mg, 0.167 mmol, 1 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃ 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)으로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-에틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 95.1%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 566.0.
60.2. 3-[(2-에틸페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00858
DCM (0.9 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-에틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.159 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(2-에틸페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (130 mg, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 466.0.
60.3. 3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00859
THF (2 mL) 내 3-[(2-에틸페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (130 mg, 0.181 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 NaHCO3를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (18.8 mg, 0.208 mmol, 1.15 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3x3 mL). 상기 복합된 유기층들을 sat. NaCl (aq.) (10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배:9분 내 33% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.9 mg, 6.18%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 520.00.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.56-6.45 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.38-6.31 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.13-4.96 (m, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 4H), 1.37 (t, 3H).
실시예 61. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일) 피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 211)
61.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00860
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.167 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (109 mg, 0.334 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에서 EPhos Pd G4 (15.4 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv) 및 2-에틸-3-플루오르아닐린 (27.9 mg, 0.200 mmol, 1.2 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 97.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 550.30.
61.2. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00861
DCM (0.9 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로 [3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.164 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (90 mg, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 450.20.
61.3. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일) 피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00862
THF (0.5 mL) 내 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (90 mg, 0.160 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (16.6 mg, 0.184 mmol, 1.15 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3x3 mL). 상기 복합된 유기층들을 sat. NaCl (aq.) (10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7 분내 30% B ~ 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐) 아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일) 피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (11.6 mg, 13.96%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 504.15.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.76-6.33 (m, 4H), 6.21 (d, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.45-1.31 (m, 3H).
실시예 62. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일) 아제티딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (화합물 227)
62.1. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00863
DCM (6 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (670 mg, 1.02 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (2 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.2 g, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 454.1.
62.2. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일) 아제티딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00864
THF (1 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (230 mg, 0.220 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (27.7 mg, 0.330 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (209 mg, 0.330 mmol, 1.5 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 27% B ~ 57% B, 57% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.57; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일) 아제티딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (16.3 mg, 14.0%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 519.95.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.01-4.87 (m, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.31-4.19 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
실시예 63. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 226)
Figure pct00865
THF (1 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시] 피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (230 mg, 0.220 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 2-플루오르프로프-2-에논산 (29.7 mg, 0.330 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (210 mg, 0.330 mmol, 1.5 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 28% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25.2 mg, 21.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 525.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75-6.57 (m, 2H), 6.19-6.04 (m, 1H), 5.65-5.26 (m, 2H), 4.98-4.72 (m, 1H), 4.64-4.40 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 1H).
실시예 64. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 240)
64.1. tert-부틸 (2S,5S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00866
THF (30 mL) 내 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (3.00 g, 13.1 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 0℃, N2 대기 하에서 BH3-THF (1.35 g, 15.7 mmol, 1.20 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 MeOH (100 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2S,5S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 정제안됨) (백색 오일)을 얻었다.
64.2. tert-부틸 (2S,5S)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00867
DCM (30 mL) 내 tert-부틸 (2S,5S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 13.9 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 0℃, N2 대기 하에서 Dess-Martin (8.88 g, 20.9 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 Na2SO3 (5 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 Na2CO3을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S,5S)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.33 g, 80.5%) (백색 오일)을 얻었다.
64.3. tert-부틸 (2S,5S)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00868
MeOH (30 mL) 내 tert-부틸 (2S,5S)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 9.37 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (2.59 g, 18.7 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃, N2 대기 하에서 Bestmann-Ohira 시약 (2.16 g, 11.2 mmol, 1.20 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 0℃에서 sat. 주석산 칼륨 나트륨 염 (aq.) (5 mL)으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을을 NaCl (aq.) (3 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S,5S)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 68.79%) (백색 오일)을 얻었다.
64.4. tert-부틸 (2S,5S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00869
실온에서 아르곤 대기 하에서 DMF (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.404 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 (2S,5S)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (254 mg, 1.21 mmol, 3 equiv), CuI (38.5 mg, 0.202 mmol, 0.5 equiv), DIEA (261 mg, 2.02 mmol, 5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (82.3 mg, 0.101 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 용액 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (25:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S,5S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 51.53%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 576.25
64.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00870
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S,5S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.174 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 476.20
64.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00871
THF (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.210 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 포화된 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (38 mg, 0.420 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (0.5 mL)로 켄칭되었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10/1) (2x10 mL로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 34% B ~ 53% B, 53% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (34.9 mg, 31.18%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 530.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.25 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).
실시예 65. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 239)
65.1. tert-부틸 (2S,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00872
THF (9 mL) 내 (2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (900 mg, 3.925 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 BH3-THF (506 mg, 5.89 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액은 MeOH (20 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2S,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (850 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 216.0.
65.2. tert-부틸 (2S,5R)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00873
메틸렌 클로라이드 (9 mL) 내 tert-부틸 (2S,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (870 mg, 4.04 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 Dess-Martin (2.06 g, 4.85 mmol, 1.2 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. NaHCO3 (aq.)로 켄칭시켰다. . 상기 혼합물 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 sat. NaCl (aq.) (20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S,5R)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 81.22%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 214.0.
65.3. tert-부틸 (2S,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00874
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 (2S,5R)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 3.05 mmol, 1 equiv) 및 K2CO3 (842 mg, 6.10 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트 (878 mg, 4.57 mmol, 1.5 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 0℃에서 sat. 주석산 칼륨 나트륨 염 (aq.) (10 mL)으로 켄팅시켰다. 상기 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 sat. NaCl (aq.) (20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 70.55%) (백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 210.0.
65.4. -[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일) 피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00875
DMF (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.404 mmol, 1.00 equiv) 및 CuI (38.5 mg, 0.202 mmol, 0.5 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (164 mg, 0.202 mmol, 0.5 equiv) 및 DIEA (157 mg, 1.21 mmol, 3 equiv) 및 tert-부틸 (2S,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (211 mg, 1.01 mmol, 2.50 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일) 피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (150 mg, 70.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 576.0.
65.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00876
DCM (1.5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일) 피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (140 mg, 0.264 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.5 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (180 mg, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 476.0.
65.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00877
THF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (180 mg, 0.265 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (27.5 mg, 0.305 mmol, 1.15 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (130 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 38% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.2 mg, 10.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 530.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.65-6.38 (m, 3H), 6.27-6.12 (m, 1H), 5.83-5.67 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.77-3.49 (m, 2H), 3.38-3.14 (m, 2H), 2.58-2.22 (m, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).
실시예 66. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 238)
66.1. tert-부틸 (2R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00878
THF (10 mL) 내 (2R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1 g, 4.36 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 BH3-THF (6.6 mL, 1.5 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 75℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 정제안됨) (무색 오일)을 얻었다.
66.2. tert-부틸 (2R,5R)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00879
DCM (20 mL) 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 4.18 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 Dess-Martin (1.95 g, 4.60 mmol, 1.1 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. 아황산나트륨 (aq.) (5 mL)으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(2x20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (2R,5R)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 88.6%), (무색 오일)을 얻었다.
66.3. tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00880
MeOH (30 mL) 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 3.70 mmol, 1 equiv) 및 K2CO3 (1.02 g, 7.41 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 Bestmann-Ohira 시약 (854 mg, 4.45 mmol, 1.2 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. 주석산 칼륨 나트륨 염 (aq.) (5 mL)로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (610 mg, 78.7%), (무색 오일)을 얻었다.
66.4. tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00881
실온에서 아르곤 대기 하에서 DMF (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.202 mmol, 1.00 equiv), CuI (19.3 mg, 0.101 mmol, 0.5 equiv), DIEA (131 mg, 1.01 mmol, 5 equiv), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (91 mg, 0.11 mmol, 0.25 equiv) 및 tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (84.6 mg, 0.404 mmol, 2 equiv)의 혼합물. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 80%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 85.8%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 576.10
66.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00882
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.156 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 476.0
66.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00883
THF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.252 mmol, 1 equiv)의 혼합물은 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (41.1 mg, 0.454 mmol, 1.8 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (0.5 mL)로 켄칭되었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10/1) (2x10 mL로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분내 33% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8;), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.7 mg, 21.1%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 530.10
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.49-6.57 (m, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.34-3.19 (m, 2H), 2.52-2.29 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).
실시예 67. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 236)
67.1. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00884
THF (10 mL) 내 (1S,3R,4R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (1 g, 4.14 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0℃ N2 대기 하에서 BH3-THF (0.43 g, 4.97 mmol, 1.2 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 포화된 수성 NaHCO3를 추가함으로써 켄칭되었고 EA (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 포화된 수성 NaCl (50 mL)으로 세척하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.94 g, 정제안됨) (무색 오일)을 얻었다.
67.2. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00885
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.94 g, 4.13 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, N2 대기 하에서 Dess-Martin (1.93 g, 4.54 mmol, 1.1 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 포화된 수성 NaHCO3를 추가함으로써 켄칭되었고 DCM (10 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 포화된 수성 NaCl (20 mL)으로 세척하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA=8:1으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (879 mg, 94.3%) (무색 오일)을 얻었다.
67.3. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00886
MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (800 mg, 3.55 mmol, 1 equiv) 및 K2CO3 (981 mg, 7.10 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, N2 대기 하에서 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (818 mg, 4.26 mmol, 1.2 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 및 포화된 수성 NaHCO3 (2 mL)을 추가함으로써 켄칭되었다. 상기 혼합물을 EA (20 mL)으로 추출하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA=2:1으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (625 mg, 79.5%) (백색 고체)을 얻었다.
67.4. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00887
DMF (2.5 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (134 mg, 0.606 mmol, 3 equiv) 및 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.202 mmol, 1.00 equiv) 및 CuI (19 mg, 0.101 mmol, 0.5 equiv) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (41 mg, 0.051 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 용액으로 아르곤 대기 하에서 DIEA (130 mg, 1.01 mmol, 5 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 . 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 60% ~ 70%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (101 mg, 84.9%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 588.
67.5. 2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00888
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.170 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.7 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 488.
67.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00889
THF (2 mL) 내 2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.102 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 NaHCO3 (포화됨)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (8.35 mg, 0.092 mmol, 0.9 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (130 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Aeris PEPTIDE 5um XB-C18 Axia, 21.2 mm X 250 mm, 5 μm; 이동상 A: THF--HPLC, 이동상 B: Hex--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 32% B ~ 62% B, 62% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.32; 운용 횟수: 0), 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25 mg, 43.7%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 542.40.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.57-6.48 (m, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.63-5.52 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 2H).
실시예 68. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 235)
68.1. tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00890
THF (10.0 ml) 내 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 4.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0℃ N2 대기 하에서 BH3-THF (423 mg, 4.93 mmol, 1.02 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 MeOH (10 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.01 g, 정제안됨), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H-56 수득값: 174.00.
68.2. tert-부틸 (2R)-2-포르밀-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00891
DCM (7.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 3.05 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, N2 대기 하에서 Dess-Martin (1.94 g, 4.57 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 Na2SO3을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 Na2CO3을 이용하여 pH 7로 중성화시켰고, DCM (3x20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl (3 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-포르밀-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 86.5%), (무색 오일)을 얻었다.
68.3. tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00892
MeOH (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-포르밀-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (540 mg, 2.37 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (656 mg, 4.75 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, N2 대기 하에서 Bestmann-Ohira 시약 (547 mg, 2.85 mmol, 1.20 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 용액을 Rochelle 염을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (50/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 74.64%), (무색 오일)을 얻었다.
68.4. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00893
DMF (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv), CuI (38 mg, 0.20 mmol, 0.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (91 mg, 0.11 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물에 아르곤 대기 하에서 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (261 mg, 2.020 mmol, 5 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. 원하는 산물은 LCMS을 통하여 탐지될 수 있다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, H2O (3x10 mL)로 세척하였다. 상기 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 53.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 590.15.
68.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00894
DCM (1.5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.5 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (70 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 490.20.
68.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00895
THF (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (70 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (14 mg, 0.15 mmol, 1.10 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (50 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 33% B ~ 56% B, 56% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.3 mg, 28.41%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 544.50.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 6.71-6.61 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.51-6.36 (m, 2H), 6.22-6.10 (m, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예 69. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 256)
69.1. tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00896
실온에서 아르곤 대기 하에서 DMF (2 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.232 mmol, 1 equiv), tert-부틸 (2R,5R)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (97.1 mg, 0.464 mmol, 2 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (47.2 mg, 0.058 mmol, 0.25 equiv), CuI (22.1 mg, 0.116 mmol, 0.5 equiv) 및 DIEA (149 mg, 1.160 mmol, 5 equiv)의 혼합물. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어,: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 77.0%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 560.35
69.2. (3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00897
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.179 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, (3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 460.1
69.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00898
THF (2 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.218 mmol, 1 equiv)의 혼합물은 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (29.5 mg, 0.327 mmol, 1.5 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (0.5 mL)로 켄칭되었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH 10:1 (2x10 mL)로 0℃에서 추출하였고,무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (110 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분내 28% B ~ 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.5 mg, 28.1%) (황색 고체)를 얻었다.
.LC-MS: (M+H)+ 수득값 514.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.63-6.38 (m, 4H), 6.09-6.07 (m,1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 4.10 (d, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.41-2.30 (m,1H), 2.16 (t, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).
실시예 70. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 255)
70.1. -(3-(((2S,5S)-1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00899
DMF (4 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (95 mg, 0.11 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물에 아르곤 대기 하에서 tert-부틸 (2S,5S)-2-에티닐-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (486 mg, 2.25 mmol, 5.00 equiv), CuI (44 mg, 0.23 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (300 mg, 2.25 mmol, 5.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 하룻밤 동안 50℃에서 교반했다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 . 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 20% ~ 100%; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-(3-(((2S,5S)-1-아크릴로일-5-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (260 mg, 86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 560.50.
70.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00900
DCM (0.9 mL) 내 tert-부틸 (2S,5S)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (23 mg, 0.041 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 460.10.
70.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00901
THF (2 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (82 mg, 0.178 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (16.2 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv)을 서서리 이 용액으로 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다 . MeOH (1 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (120 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: X Bridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 38% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S,5S)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (36.6 mg, 39.62%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 514.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.60-7.9 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.34 (m, 1H), 6.58-6.26 (m, 4H), 6.02 (d, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.34-4.11 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.33-3.06 (m, 2H), 2.52-2.20 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.92-1.79 (m,1H), 1.35 (d, 3H).
실시예 71. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 252)
71.1. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00902
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (154 mg, 0.696 mmol, 3 equiv) 및 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.232 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (47.2 mg, 0.058 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (22.1 mg, 0.116 mmol, 0.5 equiv)의 교반된 용액으로 아르곤 대기 하에서 DIEA (149 mg, 1.16 mmol, 5 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 하룻밤 동안 50℃에서 교반했다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다 . 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분내 60% ~ 70% 구배 ; 검출기, UV 254 nm). 이로써 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (80 mg, 60.35%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 572.
71.2. 2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00903
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.140 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.7 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 472.
71.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00904
THF (2 mL) 내 2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.170 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 NaHCO3 포화된 용액을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (13.82 mg, 0.153 mmol, 0.9 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (80 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: (컬럼:Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, 이동상 A:물(0.1%FA),이동상 B:ACN;유속:60 mL/min:구배: 8분 내 24% B ~ 47% B, 47% B;파장;254/220 nm;RT1(min);8;운용 횟수;0). 이로써 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (42 mg, 46.6%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 526.45.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.00 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.63 -6.28 (m, 5H), 6.07 (d, 1H), 5.81-5.69 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.353.24 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.97-1.50 (m, 4H).
실시예 72. N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드 (화합물 264)
72.1. N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct00905
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (49 mg, 0.061 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (23 mg, 0.12 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 아르곤 대기 하에서 tert-부틸 N-(3-에티닐옥세탄-3-일)카르바메이트 (239 mg, 1.21 mmol, 5.00 equiv) 및 DIEA (156 mg, 1.21 mmol, 5.00 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 2 h 동안 50℃에서 교반했다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다 . 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 60% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (150 mg, 84.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 564.10.
72.2. 2-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00906
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}카르바메이트 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+Na)+ 수득값: 486.15.
72.3. N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct00907
THF (1.5 mL) 내 2-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 NaHCO3 (aq.)이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (23 mg, 0.25 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1.5 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (130 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분내 23% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10.38; 운용 횟수: 0), N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드 (9.9 mg, 8.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 518.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H,), 9.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 6.36-6.17 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.90 (d, 2H,), 4.74 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H,), 2.93 (t, 2H).
실시예 73. N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로부틸}프로프-2-엔아미드 (화합물 262)
73.1. 2-{3-[2-(1-아미노사이클로부틸) 에티닐] 피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00908
DMF (2 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘 -4-온 (100 mg, 0.232 mmol, 1 equiv), 1-에티닐사이클로부탄-1-아민 (55 mg, 0.580 mmol, 2.5 equiv), Pd(dppf)Cl2 (84.8 mg, 0.116 mmol, 0.5 equiv), CuI (22 mg, 0.116 mmol, 0.5 equiv) 및 DIEA (89.9 mg, 0.696 mmol, 3 equiv)의 혼합물. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰고, CH2Cl2로 추출하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[2-(1-아미노사이클로부틸) 에티닐] 피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (밝은 갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 446.0
73.2. N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로부틸}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct00909
THF (2 mL) 내 2-{3-[2-(1-아미노사이클로부틸) 에티닐] 피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (100 mg, 0.224 mmol, 1 equiv)의 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (23.3 mg, 0.258 mmol, 1.15 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (50 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 28% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm), N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로부틸}프로프-2-엔아미드 (8.4 mg, 7.23%) (밝은 갈색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 500.15
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.69-6.61 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.35-6.17 (m, 2H), 6.02 (d, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H).
실시예 74. N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐] 사이클로부틸} 프로프-2-엔아미드 (화합물 261)
74.1. 2-{3-[2-(1-아미노사이클로부틸) 에티닐] 피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00910
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (200 mg, 0.404 mmol, 1 equiv) 및 1-에티닐사이클로부탄-1-아민 (96.2 mg, 1.010 mmol, 2.5 equiv)의 교반된 혼합물에 CuI (38.50 mg, 0.202 mmol, 0.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (165 mg, 0.202 mmol, 0.5 equiv) 및 DIEA (156 mg, 1.21 mmol, 3 equiv)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고, 1 h 동안 50℃에서 교반했다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[2-(1-아미노사이클로부틸) 에티닐] 피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 462.0.
74.2. N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐] 사이클로부틸} 프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct00911
THF (2 mL) 내 2-{3-[2-(1-아미노사이클로부틸) 에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.216 mmol, 1 equiv)의 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (22.5 mg, 0.248 mmol, 1.15 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내28% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 10.37; 운용 횟수: 0), N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐] 사이클로부틸} 프로프-2-엔아미드 (9.4 mg, 8.36%) (백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 516.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.82-6.59 (m, 2H), 6.36-6.07 (m, 3H), 5.79-5.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H).
실시예 75. 2-(3-{[(3R)-4-(부트-2-티노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 293)
75.1. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00912
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일] 피리딘-3-일} 옥시) 메틸] 몰포린-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.142 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.7 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (90 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 468.0.
75.2. 2-(3-{[(3R)-4-(부트-2-티노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00913
THF (1 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (75 mg, 0.160 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (20.2 mg, 0.240 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (102 mg, 0.320 mmol, 2.0 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 39% B, 39% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(3R)-4-(부트-2-티노일)몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.8 mg, 32.19%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 534.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72-7.42 (m, 2H),6.62-6.58 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 5.28-5.01 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 4.16-3.93 (m, 5H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 4H), 3.39-3.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
실시예 76. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 304)
76.1. 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠의 합성
Figure pct00914
NaHCO3 (60 mL) 및 DCM (60 mL) 내 3-플루오르-2-메틸-아닐린 (10 g, 79.9 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃에서 티오포스겐 (9.2 g, 79.9 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 60 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (180 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠 (11.3 g, 84.58%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 168.00.
76.2. N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드의 합성
Figure pct00915
ACN (100 mL) 내 1-플루오르-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠 (11.3 g, 67.5 mmol, 1.00 equiv) 및 피페리딘-2,4-디온 (7.6 g, 67.5 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃에서 DBU (15.1 mL, 101 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, MeCN (3x15 mL)로 세척하였다. 상기 생성 고체를 진공하에서 건조시켜, N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (17.1 g, 정제안됨) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 280.95.
76.3. 4-{[(3-브로모피리딘-4-일) 메틸] 아미노}-N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드의 합성
Figure pct00916
DMF (171 mL) 내 N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (17.1 g, 61.0 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(3-브로모피리딘-4-일) 메탄아민 (12.5 g, 67.1 mmol, 1.10 equiv의 교반된 용액으로 0℃에서 IEA (23.6 g, 183 mmol, 3.00 equiv) 및 PyBOP (47.6 g, 91.5 mmol, 1.50 equiv)를 일부분씩 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 물 (400 mL)로 희석시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3x20 mL) 및 MeOH (3x20 mL)로 세척하였다. 상기 생성 고체를 진공하에서 건조시켜, 4-{[(3-브로모피리딘-4-일) 메틸] 아미노}-N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (15 g, 정제안됨), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 448.85.
76.4. 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00917
MeOH (150 mL) 내 4-{[(3-브로모피리딘-4-일) 메틸] 아미노}-N-(3-플루오르-2-메틸페닐)-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (15.0 g, 33.3 mmol, 1.00 equiv) 및 H2O2(30%) (2.59 mL, 33.3 mmol, 1.00 equiv, 30%)의 혼합물. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 40% ~ 45% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (2.5 g, 18.03%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 414.85.
76.5. tert-부틸 (2R)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00918
DCM (10 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.74 g, 3.43 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0℃에서 Dess-Martin (2.19 g, 5.16 mmol, 1.50 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. Na2SO3 (aq.) (10 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (60 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, PE/EA (8:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (640 mg, 87.30%), (무색 오일)을 얻었다.
76.6. tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00919
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (640 mg, 3.00 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (829 mg, 6.00 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃에서 Bestmann-Ohira 시약 (691 mg, 3.60 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 물로 켄칭시켰고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, PE/EA (8:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 71.65%), (무색 오일)을 얻었다.
76.7. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00920
DMF (2.5 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (226 mg, 1.08 mmol, 3.00 equiv), CuI (6 mg, 0.036 mmol, 0.10 equiv), DIEA (186 mg, 1.44 mmol, 4.00 equiv) 및 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (150 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 아르곤 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (29 mg, 0.036 mmol, 0.10 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다 (12.5 mL). 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물(3 x 5 mL)로 세척하였다. 미정제 산물을 Et2O (10 mL)로 분쇄화에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 정제안됨) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 544.15.
76.8. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00921
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메틸페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 TFA (0.3 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 444.10.
76.9. 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00922
THF (1 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.180 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (16 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (50 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 38% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.3 mg, 5.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 498.20.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.39 (s, 1H), 8.67-7.80 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.47-6.25 (m, 3H), 6.16 (d, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.71 (s, 3H).
실시예 77. 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 303)
77.1. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00923
실온에서 아르곤 대기 하에서 DMF (5 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.348 mmol, 1 equiv), tert-부틸 (2R)-2-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (135.83 mg, 0.696 mmol, 2 equiv), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (70.8 mg, 0.087 mmol, 0.25 equiv), CuI (33.1 mg, 0.174 mmol, 0.5 equiv) 및 DIEA (225 mg, 1.74 mmol, 5 equiv) 의 혼합물. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 40분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 이로써 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 63.23%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 546.30.
77.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00924
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.183 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 446.05.
77.3. 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00925
THF (2 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.247 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (47.9 mg, 0.371 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (157 mg, 0.494 mmol, 2.0 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 10% B ~ 24% B, 24% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8;), 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (44 mg, 31.9%) (황색 고체)를 얻었다.
.LC-MS: (M+H)+ 수득값 557.6.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.05 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.56-3.64(m, 2H), 3.54-3.49(m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 1H).
실시예 78. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(1S)-1-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 310)
78.1. tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00926
DMF (200 mL) 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (10 g, 49.7 mmol, 1 equiv) 및 메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (5.82 g, 59.6 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, 질소 대기 하에서 N-메틸몰포린 (6.03 g, 59.6 mmol, 1.2 equiv), HOBT (8.06 g, 59.6 mmol, 1.2 equiv) 및 EDCI (11.4 g, 59.6 mmol, 1.2 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 그 다음, 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 1 N HCl (2x100 mL) 및 2 N NaOH (2x200 mL) 및 염수 (3x100 mL)로 세척하였다. 상기 유기층 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트 (7.9 g, 정제안됨) (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 245.2
78.2. tert-부틸 (2S)-2-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00927
THF (150 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트 (7.4 g, 30.3 mol, 1 equiv)의 교반된 용액에 -78℃, 질소 대기 하에서 THF (60 mL, 2 equiv)내 1 M CH3MgBr을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -78℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. NH4Cl (aq.) (300 mL)로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트 (5 g, 82.84%) (회백색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M-H)- 수득값 198.0
78.3. tert-부틸 (2S)-2-[(1R)-1-히드록시에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00928
MeOH (80 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 22.6 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, 질소 대기 하에서 NaBH4 (1.03 g, 27.1 mmol, 1.2 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. NH4Cl (aq.) (80 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (30:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[(1R)-1-히드록시에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 55.0%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 202.0.
78.4. tert-부틸 2-[(1S)-1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00929
THF (15 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[(1R)-1-히드록시에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.97 mmol, 1 equiv), 4-브로모피리딘-3-올 (0.86 g, 4.97 mmol, 1 equiv) 및 PPh3 (1.95 g, 7.454 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 DEAD (1.30 g, 7.46 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어,: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 2-[(1S)-1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 67.6%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 357.0.
78.5. tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00930
실온에서 질소 대기 하에서 디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 tert-부틸 2-[(1S)-1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.40 mmol, 1 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (734 mg, 2.80 mmol, 2 equiv), Na2CO3 (445 mg, 4.20 mmol, 3 equiv) 및 2세대 XPhos 전촉매 (110 mg, 0.140 mmol, 0.1 equiv)의 혼합물 상기 생성 혼합물을 80℃, 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 77.9%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 413.10.
78.6. tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00931
DMF (5 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 0.994 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, 질소 대기 하에서 NIS (268 mg, 1.19 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 아황산나트륨 (aq.) (1 mL)으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 97.1%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 539.05.
78.7. tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00932
DMF (8 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 0.873 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (246 mg, 1.74 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물에 아르곤 대기 하에서 Cs2CO3 (568 mg, 1.74 mmol, 2 equiv) 및 EPhos Pd G4 (80.2 mg, 0.087 mmol, 0.1 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 99.6%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.20.
78.8. 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00933
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol, 1 equiv) 의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.20.
78.9. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(1S)-1-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00934
THF (3 mL) 내 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.332 mmol, 1 equiv)의 혼합물은 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (45.1 mg, 0.498 mmol, 1.5 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (2 mL)로 켄칭되었고, CH2Cl2/MeOH (10/1) (2x10 mL로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (120 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 22% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53;), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(1S)-1-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.3 mg, 13.2%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 506.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.50-6.28 (m, 3H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.13 (d, 3H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.60 (d, 3H).
실시예 79. 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 313)
79.1. 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00935
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1S)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol, 1 equiv) 의 교반된 용액에 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.20.
79.2. 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00936
THF (3 mL) 내 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.221 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (27.9 mg, 0.332 mmol, 1.5 equiv) 을 추가하였고, 이어서 T3P (282 mg, 0.442 mmol, 3 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (120 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 20% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.00;), 2-{3-[(1S)-1-[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.4 mg, 27.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 518.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.56-6.46 (m, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.59 (d, 3H).
실시예 80. 2-(3-{[(2S)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 327)
80.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00937
DMF (2 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.300 mmol, 1 equiv) 및 Cs2CO3 (196 mg, 0.600 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 아르곤 대기 하에서 EPhos Pd G4 (27.6 mg, 0.030 mmol, 0.1 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (50.8 mg, 0.360 mmol, 1.2 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 86.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 580.0.
80.2. 2-(3-{[(2S)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct00938
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸}-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.207 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{[(2S)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 메톡시} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (150 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 480.
80.3. 2-(3-{[(2S)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00939
THF (1.5 mL) 내 2-(3-{[(2S)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.250 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액을 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (26.1 mg, 0.287 mmol, 1.15 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH (1 mL)을 이 반응 혼합물 추가하였고, CH2Cl2 (3x5 mL)로 추축하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (130 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 28% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 10.37; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25.1 mg, 18.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 534.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72-7.47 (m, 2H), 6.70-6.44 (m, 3H), 6.38-4.35 (m, 1H), 6.11-6.08(m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.26-4.03 (m, 4H), 3.78-3.47 (m, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.31-1.92 (m, 1H), 1.62-1.39 (m,1H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 81. 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 344)
81.1. 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00940
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 에티닐]-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.122 mmol, 1.0 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 474.10.
81.2. 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00941
THF (1 mL) 내 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.148 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (28.5 mg, 0.222 mmol, 1.50 equiv) 및 T3P (93.3 mg, 0.296 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 17% B ~ 34% B, 34% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-4,4-디메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (46.1 mg, 52.64%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 585.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.98-6.85 (m, 1H), 6.58-6.32 (m, 3H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.66-3.37 (m, 4H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 82. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 351)
82.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00942
DMF (4 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) 및 3,4-디플루오르-2-메톡시아닐린 (87 mg, 0.55 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물에 Ephos Pd G4 (42 mg, 0.046 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (300 mg, 0.92 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 75.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 556.55.
82.2. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00943
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-일} 피리딘-3-일) 옥시] 메틸} 아제티딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.162 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (0.3 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 456.05.
82.3. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00944
THF (2 mL) 내2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.198 mmol, 1.00 equiv) 의 교반된 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (24.8 mg, 0.297 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (125 mg, 0.396 mmol, 2.0 equiv, EA에서 50%) 을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 37% B ~ 65% B, 65% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 5.78; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3,4-디플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30.3 mg, 29.28%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 522.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.46-6.33 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.92-4.79 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.26-4.13 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
실시예 83. 2-(3-{2-[(1S,3S,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 516)
83.1. tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00945
THF (5 mL) 내 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (0.5 g, 2.20 mmol, 1 equiv) 및 BH3-THF (4.40 mL, 4.400 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.45 g, 95.9%), (무색 오일)을 얻었다.
83.2. tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00946
DCM (10 mL) 내 tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.45 g, 2.11 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin (0.94 g, 2.21 mmol, 1.05 equiv)의 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 100mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (390 mg, 87.49%), (무색 오일)을 얻었다.
83.3. tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00947
MeOH (4 mL) 내 tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (390 mg, 1.84 mmol, 1 equiv) 및 K2CO3 (510 mg, 3.69 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (425 mg, 2.21 mmol, 1.2 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 sat. 주석산 칼륨 나트륨 염 (aq.)을 이용하여 실온에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (300 mg, 78.4%)(밝은 황색 오일)를 얻었다.
83.4. tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00948
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.26 mmol, 1 equiv) tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (163 mg, 0.78 mmol, 3 equiv) 및 DIEA (169 mg, 1.31 mmol, 5 equiv)의 교반된 혼합물에 CuI (25 mg, 0.13 mmol, 0.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (32 mg, 0.039 mmol, 0.15 equiv)를 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (110 mg, 72.92%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 574.00.
83.5. 2-(3-{2-[(1S,3S,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00949
TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.19 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 실온에서 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 2-(3-{2-[(1S,3S,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 88.09%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 474.00.
83.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3S,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00950
THF (1 mL) 및 sat. NaHCO3 (aq.) (1 mL) 내 2-(3-{2-[(1S,3S,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.14 mmol, 1 equiv) 및 아크릴로일 클로라이드 (12 mg, 0.13 mmol, 0.9 equiv)의 혼합물을 0℃, 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 30*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 19% B ~ 49% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3S,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24.4 mg, 31.20%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 454.93.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.08 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.99 - 1.68 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 2H).
실시예 84. 2-(3-{[(3R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)(화합물 196)
Figure pct00951
NMP (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3R)-몰포린-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 (95 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 0℃ 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (3 mL)을 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 11 분 내 55% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 9.85; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(3R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]몰포린-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온) (7.6 mg, 6.12%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 579.40.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11-7.90 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.80-6.30 (m, 4H), 5.98 (d, 1H), 5.10-4.65 (m, 1H), 4.57-4.16 (m, 2H), 4.17-3.82 (m, 6H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.01 (d, 3H), 2.93-2.71 (m, 1H), 2.05 (d, 6H).
실시예 85. 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 213)
85.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00952
DMF (1.5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-5-플루오르-2-메톡시아닐린 (29 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv)의 교반된 혼합물에 EPhos Pd G4 (15 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol, 3 equiv)을 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 91.87%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 586.0
85.2. (S)-3-((3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(피롤리딘-2-일메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00953
DCM (1.5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 TFA (0.3 mL)를 한방울씩 0℃, 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 486.2
85.3. 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00954
THF and sat. NaHCO3(aq.) (3 mL) 내 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (정제안됨)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드 (27 mg, 0.30 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 0℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 26% B ~ 54% B, 54% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.5 mg, 7.79%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 540.0
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.63 - 6.48 (m, 1H), 6.46 - 6.28 (m, 2H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.17 - 3.81 (m, 4H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.30 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (s, 2H).
실시예 86. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 267)
86.1. tert-부틸 (2R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00955
THF (10 mL) 내 (2R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 4.36 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 BH3-THF (6.50 mL, 67.92 mmol, 15.57 equiv)을 한방울씩 0℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 60℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (5 mL) 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 . 상기 잔류물을 PE/EA (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 95.85%) (황색 오일)을 얻었다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다.
86.2. tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00956
THF 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (890.88 mg, 4.138 mmol, 1.2 equiv) 및 4-브로모피리딘-3-올 (600 mg, 3.44 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 DEAD (900 mg, 5.17 mmol, 1.5 equiv)을 한방울씩 0℃ 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 4h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)으로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 93.73%), (무색 오일)을 얻었다
LC-MS: (M+H)+ 수득값 372.90
86.3. tert-부틸 (2R,5R)-2-메틸-5-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00957
THF/H2O 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.69 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (0.85 g, 3.23 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물에 Xphos Pd G2 (0.21 g, 0.27 mmol, 0.1 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (5 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물로 세척하였고 (3 x 10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R,5R)-2-메틸-5-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (730 mg, 63.55%) (밝은 황색 고체)
LC-MS: (M+H)+ 수득값 427.3.
86.4. tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00958
DMF 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-메틸-5-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1 equiv)의 교반된 혼합물에 NIS (189 mg, 0.84 mmol, 1.2 equiv)을 일부분씩 0℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. 아황산나트륨 (aq.) (50 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 74.04%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.95.
86.5. tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00959
DMF 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.54 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (85 mg, 0.54 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물에 EPhos Pd G4 (49 mg, 0.054 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (530 mg, 1.62 mmol, 3 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 94.90%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 582.25.
86.6. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(((2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00960
DCM 내 tert-부틸 (2R,5R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.25 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 TFA (0.5 mL)을 한방울씩 0℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 482.25.
86.7. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00961
THF 및 sat. NaHCO3 (aq.) (3 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (125 mg, 0.25 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 아크릴로일 클로라이드 (23 mg, 0.25 mmol, 1 equiv)을 0℃ 아르곤 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (150 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 15% B ~ 45% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R,5R)-5-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.4 mg, 21.06%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 536.1
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 2H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 5.85 - 5.80 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.44 (d, 3H).
실시예 87. 3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 277)
87.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00962
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1 equiv) 및 2-메톡시-3-메틸아닐린 (50 mg, 0.37 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (121 mg, 0.37 mmol, 2 equiv) 및 Ephos Pd G4 (17 mg, 0.019 mmol, 0.1 equiv)을 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 78.65%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]- 수득값 548.00.
87.2. 3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00963
TFA (1 mL) 및 DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 실온에서 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65 mg, 99.43%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 448.00.
87.3. 3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00964
THF (1 mL) 및 sat. NaHCO3 (aq.) (1 mL) 내 3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1 equiv) 및 아크릴로일 클로라이드 (17 mg, 0.19 mmol, 1.1 equiv)를 0℃, 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 24% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(2-메톡시-3-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.8 mg, 10.83%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 502.00.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.50 (m, 3H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.17 - 6.14 (m, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (s, 1H).
실시예 88. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 289)
88.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00965
8 mL THF 내 4-브로모피리딘-3-올 (5 g, 28.73 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (6.44 mg, 34.47 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 용액/혼합물에PPh3 (11.31 g, 43.10 mmol, 1.5 equiv)을 일부분씩 0℃, 질소 대기 하에서추가하였다. 30 분 동안 동일한 온도에서 교반된 후, DEAD (7.51 g, 43.10 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (7.5 g, 76.04%)(밝은 회색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 344.85
88.2. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00966
15 mL의 밀봉된 튜브로 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.45 mmol, 1 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (216 mg, 1.60 mmol, 1.1 equiv), Na2CO3 (463 mg, 4.37 mmol, 3.0 equiv), XPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 클로라이드 (114 mg, 0.14 mmol, 0.1 equiv), 디옥산 (5 mL), MeOH (1.5 mL) 및 H2O (1 mL)를 rt에서 추가하였고, 50℃에서 2.5 h 동안 Ar 대기 하에서 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 이로써 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 68.91%) (밝은 갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 399.10
88.3. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00967
DMF (15 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (5.5 g, 13.80 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 NIS (3.42 g, 15.18 mmol, 1.1 equiv)을 일부분씩 실온에서 추가하였다. 1 h 동안 교반하였고, 그 다음, 다음 조건(역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (6.1 g, 84.28%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 525.15
88.4. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00968
10 mL의 밀봉된 튜브로 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.95 mmol, 1 equiv), 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (201 mg, 1.43 mmol, 1.5 equiv), Cs2CO3 (932 mg, 2.86 mmol, 3.0 equiv), EPhos Pd G4 (87 mg, 0.095 mmol, 0.1 equiv) 및 DMF (2 mL)를 실온에서 추가하였고, 그 다음, Ar 대기 하에서 2h 동안 교반시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (505 mg, 98.51%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 538.15.
88.5. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00969
50 mL의 밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.74 mmol, 1 equiv)를 추가하였고, 그 다음, 0℃에서 트리플루오르아세트알데히드 (10 mL) 및 DCM (30 mL)을 추가하였다. 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 98.31%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.05
88.6. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00970
테트라히드로푸란 (10 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (330 mg, 0.75 mmol, 1 equiv) 및 2-부티노산 (190 mg, 2.26 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액에 T3P (480 mg, 1.50 mmol, 2.0 equiv)을 실온에서 추가하였다. 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (500 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분내 28% B ~ 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 39.49%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 504.10
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.57 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.45 (ddd, J = 10.9, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 10.9, 5.7, 2.4 Hz, 3H), 4.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.57 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 3.25 - 2.95 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
실시예 89. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 294)
89.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00971
DMF (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.37 mmol, 1 equiv) 및 2-에틸-3-플루오르아닐린 (62 mg, 0.44 mmol, 1.2 equiv)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol, 2 equiv) 및 Ephos Pd G4 (34 mg, 0.037 mmol, 0.1 equiv)을 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (182 mg, 89.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]- 수득값 550.00.
89.2. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00972
TFA (3 mL) 및 DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.30 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 1h 동안 실온에서 대기 하에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 93.50%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 450.00.
89.3. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00973
THF (2 mL) 및 sat. NaHCO3 (aq.) (2 mL) 내 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.24 mmol, 1 equiv) 및 아크릴로일 클로라이드 (26 mg, 0.29 mmol, 1.2 equiv)을 0℃, 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.5 mg, 8.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 504.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 6.48 - 6.32 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 6.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 4H), 1.25 - 1.16 (m, 3H).
실시예 90. 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 298)
90.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00974
DMF (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.37 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (104 mg, 0.74 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물에 Ephos Pd G4 (34 mg, 0.037 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol, 2 equiv)을 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 78.08%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]- 수득값 552.00.
90.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00975
TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 실온에서 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 sat. NaHCO3 (aq.) (2 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 91.63%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 452.00.
90.3. 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00976
THF (2 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1 equiv) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (25 mg, 0.20 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 혼합물에 DIEA (171 mg, 1.33 mmol, 10 equiv) 및 T3P (126 mg, 0.39 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 0℃, 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 수성층 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 18% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.6 mg, 21.54%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 563.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80-6.54 (m, 2H), 6.52 - 6.38 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.13 (s, 5H), 2.08 - 1.84 (m, 5H)
실시예 91. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 349)
91.1. tert-부틸 (2R)-2-({[4-(4-옥소-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00977
DMF (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.38 mmol, 1 equiv) 및 3-(트리플루오르메틸)아닐린 (122 mg, 0.76 mmol, 2 equiv)의 교반된 혼합물에 Ephos Pd G4 (35 mg, 0.038 mmol, 0.1 equiv) 및 Cs2CO3 (248 mg, 0.76 mmol, 2 equiv)를 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-({[4-(4-옥소-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (267 mg, 125.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]- 수득값 558.00.
91.2. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00978
TFA (3 mL) 및 DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-({[4-(4-옥소-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 실온에서 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 94.80%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 458.00.
91.3. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00979
THF (3 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.15 mmol, 1 equiv) 및 2-부티노산 (19 mg, 0.22 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 혼합물에 DIEA (197 mg, 1.53 mmol, 10 equiv) 및 T3P (146 mg, 0.45 mmol, 3 equiv)를 일부분씩 0℃, 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 대기 하에서 실온에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 수성층 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 24% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-{[3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.3 mg, 35.19%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 524.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.74 (m, 3H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.15 - 20.2 (m, 4H).
실시예 92. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 225)
92.1. (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드의 합성
Figure pct00980
DCM (5 mL) 내 4-브로모-트란스-크로톤산 (200 mg, 1.21 mmol, 1.00 equiv) 및 DMF 1 방울의 교반된 혼합물에 SOCl2 (288 mg, 2.42 mmol, 2.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 2h 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=2:1) 에서 새로운 스팟이 탐지되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (180 mg, 80.95%) (갈색 오일)를 얻었다.
92.2. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00981
DCM (2 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물에 0℃에서 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (48 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 600.
92.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00982
DMF (0.5 mL) 내 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (32 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv)의 용액에 K2CO3 (90 mg, 0.65 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 2 mL DCM 내 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-브로모부트-2-에노일] 아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 추가하였고, 24h 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 10% B ~ 24% B 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.3 mg, 21.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 607.15.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.28 - 6.17 (m, 1H), 6.15 - 6.04 (m, 1H), 5.17 (t, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 4.16 - 4.02 (m, 4H), 3.79 - 3.52 (m, 4H), 3.27 (s, 5H), 3.19 - 2.98 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.13 (m, 1H).
실시예 93. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 224)
93.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00983
DMF (150 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (6.50 g, 34.71 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (4.24 g, 34.71 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기 하에서 Cs2CO3 (33.93 g, 104.14 mmol, 3.00 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x60 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 99.56%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 290.2
93.2. tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00984
MeOH (100 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (10.50 g, 36.29 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 수소 대기 하에서 암모니아 (MeOH 내 7.0 M 용액, 100 mL, 700.00 mmol) 및 Raney Ni (4.66 g, 44 w/w%)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였고, 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)으로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-([[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 93.93%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 294.2.
93.3. tert-부틸 4-{[(3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00985
DMF (150 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 34.09 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (14.07 g, 34.09 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (13.22 g, 102.26 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액에 PyBOP (26.61 g, 51.13 mmol, 1.50 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 아르곤 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 4-{[(3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (17.00 g, 72.46%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 688.1.
93.4. tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00986
MeOH (100 mL) 내 tert-부틸 4-{[(3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (8.00 g, 10.461 mmol, 1.00 equiv, 90%) 및 H2O2 (30 w/w%, 1.54 g, 13.60 mmol, 1.30 equiv)의 용액을 80℃, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물(3x50mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 이로써 tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (6.3 g, 58.00%) (황색 고체)를 얻었다.
93.5. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00987
CH2Cl2 (60 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[({4-[5-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (6.30 g, 9.63 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (12 mL)를 일부분씩 0℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 6h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3(aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.8 g, 64.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 454.05.
93.6. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00988
DCM (3 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (51 mg, 0.39 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol, 1.2 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
93.7. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00989
최종 단계에 생성 혼합물을 추가하였고 피롤리딘 (24 mg, 0.33 mmol, 3.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 11% B ~ 22% B, 22% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.6 mg, 34.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 591.00.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.71 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.32 - 6.12 (m, 2H), 5.51 (t, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.89 (q, 4H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 4H).
실시예 94. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 223)
Figure pct00990
DMF (1 mL) 내 (3R)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드 (36 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv)의 용액에 K2CO3 (90 mg, 0.65 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 2 mL DCM 내 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-브로모부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 추가하였고, 4hr 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 18% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.7 mg, 14.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 621.20.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 6.67 - 6.48 (m, 2H), 6.22 - 5.98 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.43 (m, 5H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.78
실시예 95. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 221)
Figure pct00991
DMF (0.5 mL) 내 3,3-디플루오르피롤리딘 히드로클로라이드 (28 mg, 0.20 mmol, 1.20 equiv)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (69 mg, 0.49 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 최종 단계에 생성 혼합물에 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 22% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 10.55; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (36.8 mg, 26.64%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 627.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.24 - 6.21 (m, 1H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.45 - 4.18 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.17 - 2.15 (m, 1H).
실시예 96. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3-플루오르아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 219)
Figure pct00992
DMF (1 mL) 내 3-플루오르아제티딘 히드로클로라이드 (28.96 mg, 0.259 mmol, 1.2 equiv)의 용액에 K2CO3 (90 mg, 0.65 mmol, 3.00 equiv)을 추가하였고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 2 mL DCM 내 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-브로모부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 추가하였고, 24h 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 22% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(3-플루오르아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.6 mg, 10.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 595.15.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.27 - 6.14 (m, 1H), 6.13 - 5.99 (m, 1H), 5.33 - 4.92 (m, 3H), 4.50 (t, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.38 - 3.06 (m, 6H), 2.71 - 2.49 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H).
실시예 97. rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 244)
97.1. tert-부틸 2-포르밀-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00993
DCM (50 mL) 내 (COCl)2 (757 mg, 5.96 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 용액에 DMSO (0.9 mL, 12.42 mmol, 2.50 equiv)을 한방울씩 -78℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물에서 -78℃ 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.97 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -78℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 원하는 산물은 TLC에 의해 탐지될 수 있다. 상기 혼합물에 -78℃에서 TEA (3.5 mL, 24.85 mmol, 5.00 equiv)를 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 tert-부틸 2-포르밀-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g)는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
97.2. tert-부틸 2-에티닐-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00994
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 2-포르밀-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 5.02 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 K2CO3 (1.4 g, 10.04 mmol, 2.00 equiv) 및 seyferth-gilbert 동족체 (1.15 mg, 6.02 mmol, 1.2 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 주석산 칼륨 나트륨 염 (aq.) (5 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-에티닐-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 71.43%), (무색 오일)을 얻었다.
97.3. tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00995
DMF (5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 2-에티닐-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (408 mg, 2.09 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (426 mg, 0.52 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (676 mg, 5.23 mmol, 5.00 equiv)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 질소 대기 하에서 4h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 20분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 49.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 546.20
97.4. 2-{3-[2-(아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00996
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 실온에서 질소 대기 하에서 TFA (1 mL)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 미정제 산물 2-{3-[2-(아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500 mg) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 446.10.
97.5. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00997
THF (3 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(2-메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액에 NaHCO3 aq. (0.5 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (46 mg, 0.51 mmol, 0.90 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물을 진공 하에서 농축시켰고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 11 분내 18% B ~ 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10.38; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (43 mg, 15.34%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 500.10
97.6. rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00998
3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (43 mg, 0.086 mmol, 1.00 equiv)를 다음의 조건으로 CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜: 조건 (컬럼: CHIRALPAK ID-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): IPA=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15.1 mg, 35.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 500.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.52 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.27 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.57 - 5.55 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.99 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.15 - 2.82 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 3H).
실시예 98. rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 243)
Figure pct00999
3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (43 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)를 다음의 조건으로 CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜: 조건 (컬럼: CHIRALPAK ID-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): IPA=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.3 mg, 33.26%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 500.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 - 8.19 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 5.95 - 5.88 (m, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.98 (d, 3H), 3.61 - 3.38 (m, 3H), 3.12 - 2.79 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 (s, 3H).
실시예 99. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 287)
99.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01000
DMF (5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (210 mg, 1.49 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (68 mg, 0.07 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (484 mg, 1.49 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 75.64%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+수득값: 552.20
99.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01001
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (540 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.20
99.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01002
THF (1.5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액. 상기 혼합물을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰고, 2-플루오르프로프-2-에논산 (18 mg, 0.20 mmol, 1.50 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 이어서 T3P (169 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 0℃에서 추가시켰다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 상기 생성 혼합물을 1x10 mL의 NaHCO3(aq)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (60mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜, (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 23% B ~ 53% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 9.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.6 mg, 39.55%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 524.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.61 - 6.49 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.45 - 5.31 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.07 - 1.82 (m, 4H).
실시예 100. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 282)
Figure pct01003
THF (1.5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액. 상기 혼합물을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰고, 2-부티노산 (17 mg, 0.20 mmol, 1.50 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 이어서 T3P (169 mg, 0.27 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 0℃에서 추가시켰다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였다. 상기 잔유물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 NaHCO3(aq) (1x10 mL)로 세척하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (60 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 12% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.83; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.1 mg, 42.10%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 518.5.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.67 - 6.45 (m, 2H), 6.02 - 5.99 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.91 - 4.90 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 4H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.32 - 1.99 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95(s, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).
실시예 101. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 297)
101.1. 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01004
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 81.92%) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.10
101.2. (S,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01005
DCM (5 mL) 내 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (46 mg, 0.25 mmol, 1.20 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 584
101.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01006
최종 단계에 생성 혼합물에 몰포린 (54 mg, 0.62 mmol, 3.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 18% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (53.2 mg, 43.78%) (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 591.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 6.19 - 6.04 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 3H), 4.13 (d, 3H), 3.76 (t, 4H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 1H).
실시예 102. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 300)
102.1. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01007
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 81.45%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.10
102.2. (S,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01008
DCM (5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (86 mg, 0.66 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (49 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:554.10
102.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01009
최종 단계에 생성 혼합물에 몰포린(58 mg, 0.66 mmol, 3.00 equiv) 을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 36 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 24% B ~ 39% B, 39% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40.4 mg, 30.17%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 605.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.56 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (brs, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 2H), 6.06 - 6.04 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 4H), 3.77 - 3.72 (m, 6H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 1H).
실시예 103. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 299)
103.1. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01010
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 81.45%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.10
103.2. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01011
DCM (5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (78 mg, 0.60 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (44 mg, 0.24 mmol, 1.20 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0.5h 동안 0℃에서 교반하였다. 질소 대기 하에서 상기 생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 554.10
103.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01012
최종 단계에 생성 혼합물에 몰포린 (52 mg, 0.59 mmol, 3 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 40% B, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (51.2 mg, 42.48%) (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 605.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 4H), 3.76 - 3.71 (m, 6H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 104. 2-(3-{[(2R)-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-티노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 326)
104.1. (R)-2-(3-(아제티딘-2-일메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01013
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (0.2 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 438.05
104.2. 2-(3-{[(2R)-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-티노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01014
THF (3 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.251 mmol, 1 equiv) 및 4-(디메틸아미노)부티-2-논산 (95.91 mg, 0.753 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로 0℃, 질소 대기 하에서 DIEA (162.49 mg, 1.255 mmol, 5 equiv)을 한방울씩 추가하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 T3P (480.03 mg, 0.753 mmol, 3 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 0℃에서 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (90 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7 분내 30% B ~ 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-티노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.2 mg, 8.83%) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LC-MS: (M+H)+ 수득값: 547.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.98 (q, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 3H), 4.10 (d, 3H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H).
실시예 105. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(4-클로로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 353)
105.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01015
DMF (5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) 및 4-클로로아닐린 (73 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (559 mg, 1.71 mmol, 3.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (78.83 mg, 0.08 mmol, 0.15 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 60.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 524.10
105.2. (R)-2-(3-(아제티딘-2-일메톡시)피리딘-4-일)-3-((4-클로로페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01016
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (0.4 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 424.00
105.3. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(4-클로로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01017
THF (2 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(4-클로로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 2-부티노산 (27 mg, 0.32 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 용액으로 0℃에서 DIEA (137 mg, 1.06 mmol, 5.00 equiv)을 추가하여 PH를 8로 조정하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 T3P (270 mg, 0.42 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 sat. NaHCO3 (aq.)를 이용하여 0℃에서 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (90 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 25% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(4-클로로페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24 mg, 23.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.26 - 4.25 (m, 3H), 3.59 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.00 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
실시예 106. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 348)
106.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01018
DMF (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{7-요오도-1-옥소-2H,3H,4H,5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-에틸아닐린 (89 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (53 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (561 mg, 1.72 mmol, 3.00 equiv)를 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 6 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (97:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 66.36%) (황색 고체)를 얻었다
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 552.15
106.2. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01019
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg)은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.00
106.3. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01020
THF (4 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (143 mg, 1.11 mmol, 5.00 equiv)를 추가하여 상기 혼합물을 염기화시켰다. 상기 혼합물에 2-부티노산 (28 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv) 및 T3P (282 mg, 0.44 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 37% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-에틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.5 mg, 20.50%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 518.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.36 - 6.32 (m, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.97 (q, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 3H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 2.91 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
실시예 107. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 364)
107.1. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01021
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 436.20
107.2. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01022
THF (2 mL)의 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv) 교반된 혼합물, 상기 혼합물 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시키고, 2-플루오르프로프-2-에논산 (25 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv) 및 T3P (175 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaHCO3(aq) (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (60mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜, (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 17% B ~ 47%; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25.6 mg, 35.18%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 508.2
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.71 -5.59(m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.11 (q, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 3H), 4.30 (d, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.38 (t, 3H).
실시예 108. 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 335)
108.1. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01023
DMF (2 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (63 mg, 0.08 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물에 DIEA (202 mg, 1.58 mmol, 5.00 equiv) 및 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.94 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어,: 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 85.46%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 560.1
108.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01024
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1 mL)을 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성된 오일은 질소 하에서 건조시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 91.34%) (황색 고체)를 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 460.05
108.3. 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01025
THF (2 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA (50 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv)으로 10분 동안 0℃, 질소 대기 하에서 처리하였고, 이어서 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 히드로클로라이드 (33 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv) 및 T3P (165 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. NaHCO3 (aq.) (2 mL)을 추가하여 실온에서 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 48% B to 78% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.9 mg, 39.93%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 571.20
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.12 (d, 3H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.25 - 2.05 (m, 4H), 1.79 (s, 3H).
실시예 109. N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}부티-2-나미드; 트리플루오르아세트산 (화합물 340)
109.1. 2-[3-(2-아미노-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01026
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (710 mg, 1.32 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA를 (2.00 mL) 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 15분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 2-[3-(2-아미노-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (460 mg, 79.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:440.15.
109.2. N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}부티-2-나미드; 트리플루오르아세트산의 합성
Figure pct01027
THF (2.00 mL) 내 2-[3-(2-아미노-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (53 mg, 0.41 mmol, 3.00 equiv) 및 부트-2-티노일 클로라이드 (14 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2: MeOH (10:1) (2 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 11% B ~ 41% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}부티-2-나미드; 트리플루오르아세트산 (36.2 mg, 42.41%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.2.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ 11.72 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 6.43 (brs, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.22 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)
실시예 110. N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}프로프-2-엔아미드 (화합물 339)
110.1. tert-부틸 N-{1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01028
DMF (20.00 mL) 내 4-브로모피리딘-3-올 (2.1 g, 12.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 4,4-디메틸-2,2-디옥소-1,2람다6,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 (3.35 g, 13.35 mmol, 1.10 equiv) 및 K2CO3 (5.03 g, 36.42 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 80℃, 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-{1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (4.0 g, 95.78%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 344.85.
110.2. tert-부틸 N-{2-메틸-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01029
1,4-디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 N-{1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (500 mg, 1.45 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2.50 mL) 내 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (418 mg, 1.59 mmol, 1.10 equiv), Pd(dtbpf)Cl2 (95 mg, 0.15 mmol, 0.10 equiv) 및 Na2CO3 (461 mg, 4.34 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 1,4-디옥산 (3x8 mL)로 세척하였다 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, tert-부틸 N-{2-메틸-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (490 mg, 84.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:401.2.
110.3. tert-부틸 N-{1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01030
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 N-{2-메틸-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (440 mg, 1.10 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (247 mg, 1.10 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 0℃에서 sat. Na2SO3 (aq.)로 켄칭시켰다.. 상기 잔유물을 다음 조건(: 컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 20분내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, tert-부틸 N-{1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (380 mg, 65.71%) (황녹색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:527.15.
110.4. tert-부틸 N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01031
DMF (3.00 mL) 내 tert-부틸 N-{1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (350 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (57 mg, 0.07 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (650 mg, 1.99 mmol, 3.00 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (280 mg, 1.99 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (93:7)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (330 mg, 91.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 540.35.
110.5. 2-[3-(2-아미노-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01032
DCM (4.00 mL)내 tert-부틸 N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (290 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 15분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 2-[3-(2-아미노-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 59.27%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:440.10.
110.6. N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01033
THF (3.00 mL) 내 2-[3-(2-아미노-2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (106 mg, 0.82 mmol, 3.00 equiv)을 0℃에서 추가하였다. 아크릴로일 클로라이드 (24 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)을 0℃에서 한방울씩 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (93:7)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 18% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-{1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}프로프-2-엔아미드 (14.4 mg, 10.59%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:494.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 6.11 - 6.00 (m, 2H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
실시예 111. 2-(3-{2-[(6R)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 343)
111.1. tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct01034
DMF (1.5 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (55 mg, 0.07 mmol, 0.25 equiv), CuI (25 mg, 0.13 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 (6R)-6-에티닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.36 mmol, 5.00 equiv) 및 DIEA (175 mg, 1.36 mmol, 5.00 equiv)을 실온에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, Ar 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 역상 플래시에 의해 정제시켜, tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (80 mg, 51.49%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 572.20.
111.2. (R)-2-(3-((5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01035
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (0.80 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소를 이용하여 건조되도록 두었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 472.20.
111.3. 2-(3-{2-[(6R)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01036
THF 내 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 히드로클로라이드 (42 mg, 0.25 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 T3P (202 mg, 0.31 mmol, 2.50 equiv, EA에서 50%) 및 DIEA (0.8 mL)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaHCO3 (aq.) (1 x 10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 11% B ~ 27% B, 27% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[(6R)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg) (황색 고체)를 얻었다. 상기 산물 (30 mg)을 그 다음, 다음의 조건으로 Prep-Chiral-HPLC에 의해 분리시켰다(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 11 분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.59; RT2(min): 9.39; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.5 mL; 운용 횟수: 7), 2-(3-{2-[(6R)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (23.1 mg, 33.07%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 583.3.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.58 - 6.43 (m, 3H), 6.09 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.03 -5.00 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.52 (s, 5H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.71 (t, 2H).
실시예 112. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 363)
Figure pct01037
50 mL의 밑-둥근 플라스크로 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) 및 THF (2 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 DIEA(52 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 그 다음, 상기 혼합물에 2-플루오르프로프-2-에논산 (18 mg, 0.20 mmol, 1.50 equiv) 및 T3P (169 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 0℃에서 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM: MeOH=10:1 (4 x 20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaHCO3 (aq.) (1 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (178mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 51% B, 51% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.2 mg, 14.67%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값:526.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.19 - 6.15 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 2H), 5.15- 5.05 (m, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 4.33 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H)
실시예 113. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 362)
113.1. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01038
DMF (5 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv) 및 CuI (63 mg, 0.33 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (136 mg, 0.17 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.14 mmol, 3.00 equiv) 및 DIEA (259 mg, 2.01 mmol, 3.00 equiv)를 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 10% to 70% 구배 in 30 min; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 75.13%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 576.15.
113.2. (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01039
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.13 mmol, 1. 00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (0.5 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 오일은 질소 하에서 건조시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 476.10
113.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01040
THF (4 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (82 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 히드로클로라이드 (56 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (44 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv) 및 T3P (216 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 3x10 mL의 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 8% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.1 mg, 26.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 587.2
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 6.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.35 - 3.10 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 1.76 (s, 3H).
실시예 114. 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 366)
114.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01041
DMF (4 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-5-플루오르-2-메톡시아닐린 (118 mg, 0.67 mmol, 1.10 equiv)의 교반된 용액으로 Ephos Pd G4 (56 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (597 mg, 1.83 mmol, 3.00 equiv)를 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM:MeOH (10:1,4 x 20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM:MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (222 mg, 63.74%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값:572.15.
114.2. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01042
25 mL의 밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv) 및 DCM (3 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 TFA (2 mL)를 한방울씩 0.5 분에 걸쳐 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건 (컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (146 mg, 68.20%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 472.00.
114.3. 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01043
8 mL의 바이알로 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (75 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) 및 THF (1.5 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 DIEA(123 mg, 0.95 mmol, 6.00 equiv)를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 그 다음, 상기 혼합물에 2-플루오르프로프-2-에논산 (43 mg, 0.48 mmol, 3.00 equiv) 및 T3P (405 mg, 0.64 mmol, 4.00 equiv, EA에서 50%)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (10:1,4 x 20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaHCO3 (aq.) (1 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (112 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 29% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-5-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.0 mg, 20.54%) (회색이 도는 백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 544.1
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 5.97 - 5.94 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 3H), 4.64 - 4.39 (m, 3H), 4.32 - 4.29 (m,1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 - 3.59 (m,2H), 3.13 - 3.10 (m,2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H).
실시예 115. N-[(2R)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 377)
115.1. tert-부틸 N-[(2R)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트의 합성
Figure pct01044
DMF (3.00 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-[(2R)-부트-3-인-2-일]카르바메이트 (236 mg, 1.40 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (180 mg, 1.40 mmol, 2.50 equiv), CuI (53 mg, 0.28 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (114 mg, 0.14 mmol, 0.25 equiv)을 한방울씩 0℃, Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, Ar 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰고, 그 다음, 상기 잔류물을 MeOH/DCM (3%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-[(2R)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트 (190 mg, 60.31%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :536.20.
115.2. 2-{3-[(3R)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노] -1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01045
DCM (3.00 mL)으로 tert-부틸 N-[(2R)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트 (250 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1.00 mL)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 2-{3-[(3R)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노] -1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 70.09%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :436.00.
115.3. N-[(2R)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01046
DCM (1.50 mL) 내 2-{3-[(3R)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (148 mg, 1.15 mmol, 5.00 equiv)의 용액으로 프로프-2-에노일 프로프-엔노에이트 (58 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)를 -40℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -40℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 -40℃에서 NaHCO3(aq.) (1.00 mL)를 추가하여 켄칭했다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (3%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 22% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-[(2R)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (32.7 mg, 28.92%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 490.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.36 - 6.14 (m, 4H), 5.74 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.62 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.66 (d, 3H).
실시예 116. N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 376)
116.1. tert-부틸 N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트의 합성
Figure pct01047
DMF (5.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 CuI (58 mg, 0.30 mmol, 0.50 equiv), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (124 mg, 0.15 mmol, 0.25 equiv), tert-부틸 N-[(2S)-부트-3-인-2-일]카르바메이트 (205 mg, 1.21 mmol, 2.00 equiv) 및 DIEA (236 mg, 1.82 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 CH2Cl2: MeOH (3x5 mL)로 세척하였다 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 25분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 상기 미정제 산물을 CH2Cl2/MeOH (97:3)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트 (110 mg, 33.84%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:536.10.
116.2. 2-{3-[(3S)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01048
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트 (110 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압된 질소 대기 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 25분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-{3-[(3S)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (85 mg, 95.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:435.95.
116.3. N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01049
DCM (2.00 mL) 내 2-{3-[(3S)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (119 mg, 0.92 mmol, 5.00 equiv)를 실온에서 추가하였다. 프로프-2-에노일 프로프-엔노에이트 (46 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv)을 -40℃에서 한방울씩 추가하였다. 상기 혼합물을 -40℃, 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (90 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 28% B ~42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9; 운용 횟수: 0), N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (35.6 mg, 39.27%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:490.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.37 - 6.14 (m, 4H), 5.76 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 1.66 (d, 3H).
실시예 117. N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 375)
117.1. tert-부틸 N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트의 합성
Figure pct01050
DMF (3 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (106 mg, 0.13 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (49 mg, 0.26 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 N-[(2S)-부트-3-인-2-일]카르바메이트 (221 mg, 1.30 mmol, 2.50 equiv) 및 DIEA (337 mg, 2.61 mmol, 5.00 equiv)를 실온에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, Ar 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건 (컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트 (195 mg, 71.80%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 520.20.
117.2. 2-{3-[(3S)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01051
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]카르바메이트 (170 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (2.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 후처리하고, 질소를 사용하여 건조시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 구체컬럼; 이동상, 물에서 MeOH, 20분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-{3-[(3S)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (75 mg, 54.65%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 420.05.
117.3. N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01052
THF 내 2-{3-[(3S)-3-아미노부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (75 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (115 mg, 0.89 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 프로프-2-에노일 프로프-엔노에이트 (33 mg, 0.26 mmol, 1.50 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 정제시켜, N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (80 mg) (황색 오일)을 얻었다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 19% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-[(2S)-4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)부트-3-인-2-일]프로프-2-엔아미드 (22.5 mg, 26.23%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.2
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 6.20 - 6.06 (m, 3H), 5.76 - 5.72 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.66 (d, 3H)
실시예 118. N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 492)
118.1. tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]카르바메이트의 합성
Figure pct01053
DMF (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트 (111 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (123 mg, 0.15 mmol, 0.50 equiv) 및 CuI (28 mg, 0.15 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (235 mg, 1.81mmol, 6.00 equiv)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건((컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 50분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm.)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]카르바메이트 (190 mg, 96.0%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 550.1.
118.2. 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01054
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]카르바메이트 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 450.
118.3. N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01055
THF (1.50 mL) 및 NaHCO3(sat.)(1.50 mL) 내 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (18 mg, 0.20 mmol, 1.15 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 32% B ~ 46% B, 46% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.78; 운용 횟수: 0), N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]프로프-2-엔아미드 (13.70 mg, 15.21%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 503.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d,, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2.4 Hz, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.64 (s, 6H).
실시예 119. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 517)
119.1. tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01056
THF (10 mL) 내 (1S,3R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (1 g, 4.40 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 BH3(THF에서 1M, 8.80 mL, 8.80 mmol, 2.00 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (5 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.1 g 정제안됨), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 157.95
119.2. tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01057
DCM (20 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.97 g, 4.54 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Dess-Martin (2.31 g, 5.45 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. Na2SO3(aq.) (5 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 이 반응물에 Na2CO3(sat.)을 추가하여, PH를 7~8로 조정하였다. 상기 생성 혼합물 CH2Cl2로 추출하였고 (3 x 20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (무색 오일)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.50 (s, 1H), 4.01 - 3.21 (m, 2H), 2.34 - 2.01 (m, 2H), 1.59- 1.52(m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.54 (s, 1H).
119.3. tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01058
메탄올 (10.00 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (520 mg, 2.46 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (680 mg, 4.92 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 Bestmann-Ohira (567 mg, 2.95 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 (sat.) (5 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (470 mg, 92.12%) (백색 오일)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.24 (t, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.84 - 0.70 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 1H).
119.4. tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01059
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (61 mg, 0.07 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.12 mmol, 3.00 equiv) 및 DIEA (195 mg, 1.52 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 70%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (170 mg, 97.67%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 574.05.
119.5. 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01060
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.04 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1.00 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.05
119.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01061
THF (1.00 mL) 내 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 NaHCO3(sat.) (1.00 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (19 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10/1) (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 28% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.8 mg, 9.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 527.90
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.88 - 5.69 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H).
실시예 120. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1R,3R,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 518)
120.1. tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01062
THF (20.00 mL) 내 (1R,3R,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (1.0 g, 4.40 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 BH3 (THF에서 1M, 6.6 mL, 6.60 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 70℃, 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (5 mL)를 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.2 g, 정제안됨), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:157.95.
120.2. tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01063
DCM (20.00 mL) 내 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (900 mg, 4.22 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (2.15 g, 5.06 mmol, 1.2 equiv)를 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 sat. Na2SO3 (aq.) (2 mL)을 추가하여 실온에서 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (620 mg, 69.55%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 155.95.
120.3. tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01064
MeOH (5.00 mL) 내 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.37 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3 (981 mg, 7.10 mmol, 3.00 equiv) 및 Bestmann-Ohira (682 mg, 3.55 mmol, 1.50 equiv)를 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 (sat.) (5 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (420 mg, 85.62%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 152.3.
120.4. tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01065
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (105 mg, 0.51 mmol, 2.50 equiv), CuI (19 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv) 및 DIAD (123 mg, 0.61 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어,: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (100 mg, 86.18%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 574.15.
120.5. 2-(3-{2-[(1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01066
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1.00 mL) 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.15.
120.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1R,3R,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01067
THF (1.50 mL) 내 2-(3-{2-[(1R,3R,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 0℃에서 NaHCO3(aq.)(1.50 mL)을 추가하여 pH를 9로 조정하였다. 아크릴로일 클로라이드 (17 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)을 0℃에서 한방울씩 추가하였다. 상기 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2: MeOH (10:1)(3 x10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (97:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되어 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 30*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 19% B ~ 49% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1R,3R,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.2 mg, 8.16%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 528.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ11.09 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.46-6.38 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 2H).
실시예 121. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(2R)-4,4-디플루오르-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 519)
121.1. tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오르-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01068
DCM (10.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오르-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (214 mg, 0.50 mmol, 1.20 equiv)를 한방울씩 0 ºC, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0 ºC, 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. Na2SO3(aq.) (2 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 이 반응물에 Na2CO3(sat.)을 추가하여, PH를 7~8로 조정하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고 (3 x 10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오르-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (46 mg, 46.39%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 180.
121.2. tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01069
MeOH (5 mL) 내 tert-부틸 (2R)-4,4-디플루오르-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 K2CO3 (117 mg, 0.85 mmol, 2.00 equiv) 및 Best-Ohria (98 mg, 0.51 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0 ℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 (sat.) (5 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 76.29%) (황색 오일)을 얻었다.
121.3. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01070
DMF (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트 (282 mg, 1.22 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2.DCM (148 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv), DIEA (157 mg, 1.22 mmol, 3.00 equiv) 및 CuI (38 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 37.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 598.15.
121.4. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(2R)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01071
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(2R)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 498.05.
121.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(2R)-4,4-디플루오르-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01072
THF (2.00 mL) 및 NaHCO3 (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(2R)-4,4-디플루오르피롤리딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (167 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 아크릴로일 클로라이드 (28 mg, 0.32 mmol, 0.95 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(2R)-4,4-디플루오르-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (37.8 mg, 19.99%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.00.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (d, 3H), 6.29 - 5.97 (m, 2H), 5.70 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H).
실시예 122. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[1-(트리플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 528)
Figure pct01073
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv), CuI (19 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv), DIEA (78 mg, 0.60 mmol, 3.00 equiv) 및 1-에티닐-1-(트리플루오르메틸)사이클로프로판 (108 mg, 0.81 mmol, 4.00 equiv)를 일부분씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물 (90 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분내 28% B ~ 58% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[1-(트리플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (47.2 mg, 45.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 501.00.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.63-6.54 (m, 2H), 6.19-6.13 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 4H).
실시예 123. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 560)
123.1. tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01074
0℃에서 건 DMF 내 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2.5 g, 11.01 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 13.21 mmol, 1.20 equiv)을 추가하였다. 0℃에서 15분간 교반시킨 후, NMM (1.33 g, 13.21 mmol, 1.20 equiv), HOBT (1.78 g, 13.21 mmol, 1.20 equiv) 및 EDCI (2.55 g, 13.21 mmol, 1.20 equiv)을 동일한 온도에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였고, 묽은 수성 HCl로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 1:1 PE/EA를 용리액으로 이용하여 짧은 패드 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하면, tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (2.9 g, 97%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값 215.
123.2. tert -부틸 3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01075
-78℃, 아르곤 대기 하에서 건조 디클로로메탄 (20 mL) 내 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (2.6 g, 9.63 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 DIBAL-H (12 mL, 11.56 mmol, 1.20 equiv, 디클로로메탄에서 1.0 M)을 한방울씩 추가하였다. 이 반응물을 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였고(TLC는 완료를 모니터링함), 상기 잔유DIBAL-H는 무수 MeOH를 한방울씩 추가시킴으로써 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 그 다음, 이 반응물을 0℃로 가온되도록 두었고, K2CO3 (2.66 g, 19.26 mmol, 2.00 equiv), Bestmann-Ohira 시약 (2.22 g, 11.56 mmol, 1.20 equiv) 및 무수 MeOH (30 mL)을 추가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음, 포화된 세그네트 염 (30 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)를 추가하였고, 상기 혼합물을 1h 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 디에틸 에테르(3x 40mL)로 추출하였고, 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이들 용매는 회전 증발기에서 제거되었다. 10:1 PE/EA를 용리액으로 이용하여 짧은 패드 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 상기 잔유물을 정제시켜, tert-부틸 3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.5 g, 80%) (백색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.31 (t, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.50-2.21 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.41 (s, 1H).
123.3. tert-부틸 3-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01076
DMF (5.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (335 mg, 1.61 mmol, 4.00 equiv), 및 CuI (38 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (781 mg, 6.06 mmol, 15 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(33 mg, 0.04 mmol，0.10 equiv)의 용액을 50℃, 아르곤 대기 하에서 72 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 이 반응은 물 (5 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN(NH4HCO3), 30분 내 20% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (180 mg, 77.6%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 574.10
123.4. 2-[3-(2-[2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01077
DCM(5.00ml) 내 tert-부틸 3-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (5.00 mL)의 용액을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 2-[3-(2-[2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 정제안됨) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.20
123.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01078
THF (1.00 mL) 및 sat. NaHCO3(aq.) (1.00 mL) 내 2-[3-(2-[2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (140 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0℃, 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (27 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv)을 0℃에서 한방울씩 1분에 걸쳐 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 물/얼음으로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x120 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 23% B ~ 53% B, 53% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53; 운용 횟수: 0. 이로써 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.3 mg,7.93%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 528.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.33-6.23 (m, 1H), 6.12 (t, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.49-3.37(m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.01-0.91(m, 1H), 0.69-0.62 (s, 1H).
실시예 124. N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드 (화합물 207)
124.1. N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}카르바메이트의 합성
Figure pct01079
DMF (2.00 mL) 및 DIEA (78 mg, 0.61 mmol, 3.00 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(1-에티닐사이클로프로필) 카르바메이트(73 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv)의 용액으로 CuI (19 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (8 mg, 0.01 mmol, 0.25 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (3%)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}카르바메이트 (60 mg, 51.45%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:548.10.
124.2. 2-(3-((1-아미노사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01080
tert-부틸 N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}카르바메이트 (50 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)로 TFA (0.30 mL) 및 DCM (0.60 mL)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-((1-아미노사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:448.05.
124.3. N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01081
테트라히드로푸란 (0.60 mL) 내 2-{3-[2-(1-아미노사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv) 및 sat. NaHCO3 (aq.) (0.60 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (10 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0℃, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10/1) (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 22% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-{1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드 (9.5 mg, 16.9%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:502.30
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.17 (d, 2H), 6.10 (t, 1H), 5.66 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H).
실시예 125. N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드 (화합물 206)
125.1. tert-부틸 N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일) 에티닐]사이클로프로필}카르바메이트의 합성
Figure pct01082
DMF (15 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (800 mg, 1.86 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(1-에티닐사이클로프로필) 카르바메이트 (1.01 g, 5.57mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (599 mg, 4.64 mmol, 2.50 equiv), CuI (177 mg, 0.93 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (378 mg, 0.46 mmol, 0.25 equiv)를 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm), 정제안된 산물을 얻었다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (3%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일) 에티닐]사이클로프로필}카르바메이트 (500 mg, 48.17%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :532.10.
125.2. 2-{3-[2-(1-아미노사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01083
DCM (4.50 mL)으로 0℃에서 tert-부틸 N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}카르바메이트 (200 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1.50 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-{3-[2-(1-아미노사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 70.23%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :432.05.
125.3. N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01084
테트라히드로푸란 (2.00 mL) 내 2-{3-[2-(1-아미노사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (180 mg, 1.39 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (38 mg, 0.04 mmol, 0.90 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (3%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드 (160 mg 정제안됨)를 얻었다. 미정제 산물 (160 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.65; 운용 횟수: 0), N-{1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]사이클로프로필}프로프-2-엔아미드 (100 mg, 44.39%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :486.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.18 (d, 2H), 5.95 (d, 1H), 5.67 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 1.17 - 1.14 (m, 2H).
실시예 126. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 205)
126.1. tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01085
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), CuI (20 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (170 mg, 0.21 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 혼합물에 tert-부틸 1-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (260 mg, 1.25 mmol, 3.00 equiv) 및 DIEA (270 mg, 2.09 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 최종 반응 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다: 컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 ACN, 25분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (250 mg, 76.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 558.15.
126.2. 2-(3-((2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01086
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (220 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (2.00 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 458.1.
126.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01087
THF (6.00 mL) 및 NaHCO3(sat.) (6.00 mL) 내 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (32 mg, 0.35 mmol, 0.9 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 14.86 %) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 512.1.
126.4. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01088
미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 20분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 10.98; RT2(min): 17.32; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 5), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.8 mg, 29.16%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 512.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 4H), 6.47 (t, 1H), 6.16-6.10 (m, 1H), 5.66 - 5.39 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.31(s, 1H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 0.92 (s, 1H).
실시예 127. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 204)
Figure pct01089
미정제 산물 (30 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 20분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 10.98; RT2(min): 17.32; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 0.8 mL; 운용 횟수: 5), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.8 mg, 29.16%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 512.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 - 6.60 (m, 5H), 6.53 - 6.42 (m, 1H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.09 - 3.77 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 0.94 (s, 1H).
실시예 128. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1R,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 203)
128.1. tert-부틸 1-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01090
THF (30 mL) 내 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 (1.5 g, 6.60 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 BH3 (THF에서 1 M, 7.26 mL, 7.26 mmol, 1.10 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (10 mL) 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 157.85.
128.2. tert-부틸 1-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01091
DCM (30 mL) 내 tert-부틸 1-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.71 g, 8.02 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (4.08 g, 9.62 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 1-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.38 g, 81.47%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 155.85.
128.3. tert-부틸 1-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01092
MeOH (30 mL) 내 tert-부틸 1-포르밀-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.38 g, 6.53 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (2.71 g, 19.59 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.51 g, 7.84 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 (sat.) (10 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 1-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.18 g, 87.15%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 151.90.
128.4. tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01093
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 1-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (251 mg, 1.21 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol, 0.25 equiv) 및 DIEA (261 mg, 2.02 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10% ~ 70%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (210 mg, 90.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 574.1.
128.5. 2-(3-((2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01094
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (260 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (2.00 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 .미정제 산물 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.15.
128.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01095
THF (5.00 mL) 내 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (215 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv) 및 NaHCO3 (5.00 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (36 mg, 0.41 mmol, 0.90 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 20.88%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 528.20.
128.7. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1R,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01096
미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.301; RT2(min): 12.494; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.3 mL; 운용 횟수: 10), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1R,5S)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12 mg, 23.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 528.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 5H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.66 - 5.49 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 0.93 (t, 1H).
실시예 129. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 202)
Figure pct01097
미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.301; RT2(min): 12.494; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.3 mL; 운용 횟수: 10), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,5R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.5 mg, 22.42%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 528.30.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 5H), 6.16-6.10 (m, 1H), 5.66 - 5.39 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H), 0.93 (t, 1H).
실시예 130. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 210)
130.1. tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01098
THF (10.00 mL) 내 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1 g, 4.36 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 BH3(THF에서 1M) (8.72 mL, 8.724 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 75℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (5.00 mL) 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 . 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 160.3
130.2. tert-부틸 (2R)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01099
DCM (20.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 5.1 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Dess-Martin (2.60 g, 6.13 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 Na2SO4 (sat.) (5.00 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고 (3 x 20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 68.83%), (무색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.38 (d, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (d, J = 12.8 Hz, 9H).
130.3. tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01100
메탄올 (10.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 3.28 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (907 mg, 6.56 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 용액으로 Bestmann-Ohira (756 mg, 3.94 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 (sat.) (2 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 87.35%) (백색 오일)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.63 - 3.28 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.72 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
130.4. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01101
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), CuI (28 mg, 0.15 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (61 mg, 0.076 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.12 mmol, 3.00 equiv) 및 DIEA (195 mg, 1.51 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 91.6%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 576.05.
130.5. (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01102
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.035 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (3.00 mL)을 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 476.1
130.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01103
THF (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 NaHCO3(sat.) (3.00 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (19 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10/1) (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (120 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 35% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (17 mg, 15.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 530.30
1HTEM-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 6.82 - 6.54 (m, 4H), 6.22 - 6.10 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 -1.93 (m, 2H), 1.69 (s, 3H).
실시예 131. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)(화합물 209)
131.1. tert-부틸 (S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01104
THF (8.00 mL) 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1 g, 4.36 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 BH3(THF에서 1M, 8.7 mL, 8.7 mmol, 2.0 equiv)를 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 75℃, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 0℃에서 MeOH (2.00 mL) 추가하여 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값 :160.15.
131.2. tert-부틸 (2S)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01105
DCM (10.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (938 mg, 4.36 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 Dess-Martin (2.22 g, 5.23 mmol, 1.20 equiv)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EA/PE (20%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (640 mg, 68.88%), (무색 오일)을 얻었다.
131.3. tert-부틸 (2S)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01106
MeOH (6.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.81 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3 (778 mg, 5.63 mmol, 2 equiv), 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (648 mg, 3.38 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 주석산 칼륨 나트륨 염 (sat.) (5.00 mL)을 추가함으로써 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 0.5h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 TLC 및 H-NMR로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EA/PE (5%)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (640 mg, 68.88%), (무색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.55 (s, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
131.4. tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01107
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (127 mg, 0.61 mmol, 2.00 equiv)의 용액으로 DIEA (98 mg, 0.76 mmol, 2.50 equiv), CuI (29 mg, 0.15 mmol, 0.50 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (62 mg, 0.08 mmol, 0.25 equiv)을 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 질소 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건(: 컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 84.30%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 : 576.10.
131.5. (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((2-메틸피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01108
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 TFA (1.00 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 0.5h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :476.10.
131.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)의 합성
Figure pct01109
THF (2.00 mL) 및 NaHCO3(sat.) (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일] 에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (10 mg, 0.11 mmol, 0.9 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 35% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온) (8.1 mg, 11.81%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :530.00
1HTEM NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 -8.20 (m, 1H), 7.35 - 7.34 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 3H), 6.27 - 6.00 (m, 2H), 5.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 -3.60(m, 2H), 3.46 -3.43 (m, 2H), 3.08 -2.98 (m, 2H), 2.49 -2.47 (m, 1H), 2.18 -2.07(m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).
실시예 132. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(6R)-5-(프로프-2-에노일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 234)
132.1. tert-부틸 (R)-6-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct01110
THF 내 (6S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 (2.40 g, 9.95 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 BH3 (15.00 mL, 15.00 mmoL, 1.5 equiv, THF에서 1M)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 MeOH (15.00 mL)를 0℃에서 추가함으로써 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (R)-6-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (2.6 g, 정제안됨), (무색 오일)을 얻었다.
132.2. tert-부틸 (6R)-6-포르밀-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct01111
DCM (25.00 mL) 내 tert-부틸 (6R)-6-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (2.30 g, 10.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 Dess-Martin 시약 (5.15 g, 12.14 mmol, 1.20 equiv)를 일부분씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 sat. Na2S2O3 (aq.) (15 mL)를 0℃에서 추가함으로써 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (6R)-6-포르밀-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (1.99 g, 87.30%)(밝은 황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 169.95.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.66 - 9.58 (m, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 2.15 -2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.48 -1.45 (m, 9H), 0.66 - 0.49 (m, 4H).
132.3. tert-부틸 (6R)-6-에티닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct01112
MeOH (8.00 mL) 내 tert-부틸 (6R)-6-포르밀-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (1.2 g, 5.327 mmol, 1 equiv) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.65 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 혼합물로 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.23 g, 6.392 mmol, 1.2 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 주석산 칼륨 나트륨 염 테트라수화물 용액 (aq., 20 mL)을 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 PE/EA (5:1)를 이용하여 실리카 겔로 정제시켰다. 이로써 tert-부틸 (6R)-6-에티닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (900 mg, 76.35%)(황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값: 166.3.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.71 -0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H).
132.4. tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct01113
DMF 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (61 mg, 0.076 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (28 mg, 0.15 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 (6R)-6-에티닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (335 mg, 1.51 mmol, 5.00 equiv) 및 DIEA (195 mg, 1.51 mmol, 5.00 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 역상 플래시에 의해 정제시켜, tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (150 mg, 84.12%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 588.15.
132.5. 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01114
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.252 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 488.1
132.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(6R)-5-(프로프-2-에노일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01115
THF (1.50 mL) 내 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.22 mmol, 1 equiv) 및 sat. NaHCO3 (aq.) (1.50 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (22 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (130 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 28% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(6R)-5-(프로프-2-에노일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (33.6 mg, 26.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 542.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.41 (d, 2H), 6.24 - 6.21 (m, 1H), 5.77 (t, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.31- 3.27 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.19 -2.14 (m, 1H), 0.89 -0.81 (m, 2H), 0.74 -0.70 (m, 2H).
실시예 133. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 233)
133.1. tert-부틸 2-에티닐-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01116
메탄올 (10 mL) 내 tert-부틸 2-포르밀-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3 (259 mg, 1.88 mmol, 2.00 equiv) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (216 mg, 1.13 mmol, 1.20 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. 주석산 칼륨 나트륨 염 (5.00 mL)을 추가하여 실온에서 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-에티닐-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 81.52%) (백색 오일)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.37 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.53 (d, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.27(s, 3H).
133.2. tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01117
DMF (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), CuI (76 mg, 0.40 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (164 mg, 0.20 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 2-에티닐-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (507 mg, 2.42 mmol, 3.00 equiv) 및 DIEA (522 mg, 4.04 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 70%; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 57.97%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 576.20.
133.3. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3,3-디메틸아제티딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01118
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (2.00 mL)을 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 476.2.
133.4. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01119
THF (6 mL) 및 NaHCO3 (6 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(3,3-디메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 아크릴로일 클로라이드 (38 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 미정제 산물을 얻었고, 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 28% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 26.94%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 530.35
133.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01120
미정제 산물 (60 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 25% B ~ 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 15.594; RT2(min): 22.091; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.25 mL; 운용 횟수: 2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.8 mg, 45.42%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 530.10
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 2H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
실시예 134. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 232)
Figure pct01121
미정제 산물 (60 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 25% B ~ 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 15.594; RT2(min): 22.091; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1.25 mL; 운용 횟수: 2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.7 mg, 45.31%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 530.10
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 2H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
실시예 135. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 231)
135.1. tert-부틸2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01122
DMF (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 2-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (317 mg, 1.51 mmol, 2.50 equiv)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (124 mg, 0.15 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (57 mg, 0.30 mmol, 0.50 equiv)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 DIEA (235 mg, 1.82 mmol, 3.00 equiv)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, 다음 조건((컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm.)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (227 mg, 64.98%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 576.2.
135.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피페리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01123
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (185 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 TFA (1 mL) 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피페리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (230 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 476.2.
135.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01124
50 mL의 밑-둥근 플라스크로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피페리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (153 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) 및 THF (6 mL) 를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (38 mg, 0.41 mmol, 1.30 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 2h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2:MeOH(10:1)(3 x 40mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 37.01%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 530.15.
135.4. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01125
미정제 산물 (60 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IH-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: Hex(0.1% DEA): EtOH=60: 40; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.5 mg, 6.52%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 530.4.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.69-6.53 (m, 2H), 6.36-6.29 (m, 1H), 6.22-6.13(m, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95-3.87 (s, 1H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.90 (d, 5H).
실시예 136. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 230)
Figure pct01126
미정제 산물 (69 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IH-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=60: 40; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.8 mg, 10.37%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 530.40.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (s,1H), 7.37 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.34-6.28 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99-3.89 (m,1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.42-3.09 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.92 (d, 5H).
실시예 137. 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 253)
137.1. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01127
DMF (4 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) 및 CuI (44 mg, 0.23 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (94 mg, 0.11 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (207 mg, 0.92 mmol, 2.00 equiv) 및 DIEA (299 mg, 2.32 mmol, 5.00 equiv)를 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다 (물 및 ACN에서 0.1% NH4HCO3 (33% ACN 20분 내 최대 90%), tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 66.9%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS:(M+H)+ 수득값: 574.15.
137.2. 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온의 합성
Figure pct01128
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (110 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.25.
137.3. 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01129
THF (3.00 mL) 내 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일] 에티닐} 피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 sat. NaHCO3 (aq.) (3.00 mL)의 교반된 용액으로 추가하였고 아크릴로일 클로라이드 (15 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0 ºC, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10/1) (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 32% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[(2R)-4,4-디메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (38.5 mg, 42.3%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 528.50.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.56 - 6.27 (m, 4H), 6.02 (d, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.03 (d, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
실시예 138. (2E)-4-(디메틸아미노)-N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]부트-2-엔아미드 (화합물 334)
Figure pct01130
THF (2.00 mL) 내 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (119 mg, 0.93 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 (29 mg, 0.20 mmol, 1.10 equiv)을 한방울씩 0℃에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 아르곤 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 물로 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7 분 내 43% B ~ 73% B, 73% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.55; 운용 횟수: 0), (2E)-4-(디메틸아미노)-N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]부트-2-엔아미드 (30.4 mg, 30.09%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :545.20
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.63-6.55 (m, 1H), 6.50-6.42 (m, 1H), 6.14-5.98(m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.09 (d, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 1.73(s, 6H).
실시예 139. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(6R)-5-(프로프-2-에노일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 251)
139.1. tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct01131
디메틸포름아미드 (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (6R)-6-에티닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (46 mg, 0.21 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물로 구리(I) 요오드화물 (15 mg, 0.08 mmol, 0.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 .DCM (34 mg, 0.04 mmol, 0.25 equiv) 및 DIEA (108 mg, 0.83 mmol, 5.00 equiv)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (80 mg, 83.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 572.30.
139.2. 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01132
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 (6R)-6-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (70 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (2.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (57 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 472.10.
139.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(6R)-5-(프로프-2-에노일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01133
THF (0.40 mL) 내 2-(3-{2-[(6R)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (57 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 NaHCO3(aq.) (0.40 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (12 mg, 0.13 mmol, 1.10 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (120 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: MeOH-Preparative; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 47% B ~ 77% B, 77% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(6R)-5-(프로프-2-에노일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.0 mg, 11.01%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 526.45.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 2H), 6.41 - 6.39 (m, 2H), 6.07 - 6.05(m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.03 - 5.00 (m, 1H), 4.10 (d, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H).
실시예 140. rel-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 250)
140.1. tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01134
DMF (3.00 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (165 mg, 0.20 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (77 mg, 0.40 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 2-에티닐-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (509 mg, 2.43 mmol, 3.00 equiv) 및 DIEA (524 mg, 4.06 mmol, 5.00 equiv)을 실온에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg) (황색 고체)를 얻었다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 66.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 560.2.
140.2. 2-{3-[2-(3,3-디메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01135
DCM (4.00 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (2.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 2-{3-[2-(3,3-디메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 460.2.
140.3. 2-(3-{2-[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01136
THF (1.50 mL) 내 2-{3-[2-(3,3-디메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv)의 용액은 NaHCO3 aq (1.5 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (37 mg, 0.41 mmol, 1.20 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 26% B ~ 56% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 50.33%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.20.
140.4. rel-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01137
2-(3-{2-[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg)은 다음 조건으로 Chiral-HPLC 에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 22분 내 10% B ~ 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 17.99; RT2(min): 21.96; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 1 mL; 운용 횟수: 3), rel-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.0 mg, 34.44%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 2H), 6.40 - 6.34 (m, 1H), 6.25 - 6.16 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
실시예 141. rel-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 249)
Figure pct01138
2-(3-{2-[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg)을 다음 조건으로 Chiral-HPLC 에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): EtOH=90: 10; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-2-(3-{2-[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (31.7 mg, 35.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.15.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 2H), 6.40 - 6.34 (m, 1H), 6.25 - 6.16 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
실시예 142. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 248)
142.1. tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01139
DMF (3.00 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 2-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (436 mg, 2.08 mmol, 3.00 equiv), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (141 mg, 0.17 mmol, 0.25 equiv), CuI (66 mg, 0.34 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (449 mg, 3.48 mmol, 5.00 equiv)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 (컬럼, C 18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 56.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 560.20.
142.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피페리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01140
DCM (6.00 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.36 mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (2.00 mL) 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피페리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 460.10.
142.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01141
THF (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피페리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액은 NaHCO3 aq (3.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (23 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 정제안된 산물을 얻었고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 27.96%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.40.
142.4. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01142
상기 라셈체 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 20 mL/min; 구배: 21분 내 10% B ~ 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 15.613; RT2(min): 17.482; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.3 mL; 운용 횟수: 12), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.2 mg, 20.32%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.47 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.67 -6.46 (m, 3H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 6.09 - 6.02 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.10 (d, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 1H).
실시예 143. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 247)
Figure pct01143
상기 라셈체 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 20 mL/min; 구배: 21분 내 10% B ~ 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 15.613; RT2(min): 17.482; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.3 mL; 운용 횟수: 12), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.2 mg, 20.32%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 6.09 - 6.02 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.10 (d, 3H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 4H),1.62 (s, 1H).
실시예 144. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 246)
144.1. tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01144
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (114 mg, 0.54 mmol, 2.00 equiv)의 용액으로 CuI (26 mg, 0.14 mmol, 0.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (55 mg, 0.07 mmol, 0.25 equiv) 및 DIEA (88 mg, 0.68 mmol, 2.50 equiv)를 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10 분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 62.45%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:560.20.
144.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01145
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (1.00 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :460.45.
144.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01146
THF (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 NaHCO3(aq) (1.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (14 mg, 0.18 mmol, 0.90 equiv) 을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 30*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 32% B ~ 62% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.9 mg, 10.63%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :460.45.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 2H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.12 - 6.10 (m, 1H), 5.75 -5.72(m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 4H), 1.78 (s, 3H).
실시예 145. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 245)
145.1. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01147
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (63 mg, 0.08 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 DIEA (202 mg, 1.58 mmol, 5.00 equiv) 및 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.94 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 85.46%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 560.1
145.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01148
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.21 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (1.00 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (98 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 460.1
145.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01149
THF (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (98 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 NaHCO3 aq (3.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (19 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (120 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xcelect CSH F-pheny OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 10분 내 40% B ~ 60% B, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.32; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.5 mg, 13.91%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 514.10
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 6.51 - 6.32 (m, 3H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.10 (s 3H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.37 - 3.13 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 1.78 (s, 3H).
실시예 146. rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 242)
146.1. tert-부틸 3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct01150
DMF (7.00 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (320 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 3-에티닐몰포린-4-카르복실레이트 (470 mg, 2.22 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액/혼합물에 CuI (71 mg, 0.371 mmol, 0.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (302 mg, 0.37 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (288 mg, 2.22 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 1.5 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트 (230 mg, 55.19%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 562.3.
146.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01151
DCM (4.00 mL) 내 tert-부틸 3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.356 mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (2.00 mL) 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (164 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 462.1.
146.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01152
THF (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (164 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv)의 용액은 NaHCO3 aq (2.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (51 mg, 0.57 mmol, 1.60 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 24% B ~ 54% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 27.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 530.15.
146.4. rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01153
미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Chiral-HPLC 에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.4 mg, 21.88%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 516.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.63 - 6.40 (m, 4H), 6.08 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (m, 4H),3.75 - 3.60 (m, 6H), 3.15 (s, 2H).
실시예 147. rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 241)
Figure pct01154
미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Chiral-HPLC 에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.1 mg, 25.48%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 516.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 3H), 6.45 (m,1H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.24 (d, 1H), 4.15 (d, 3H), 4.10 - 4.07 (m, 1H),3.87 - 3.83 (m,1H), 3.77 - 3.66 (m 5H), 3.24 (s, 2H).
실시예 148. N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드 (화합물 260)
148.1. N-메틸-N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct01155
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트 (310 mg, 1.69 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 NaH (81 mg, 3.38 mmol, 2.00 equiv)을 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 요오드화 메틸 (480 mg, 3.38 mmol, 2.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 이 반응은 H2O (2 mL)를 0℃에서 추가함으로써 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하시켜, tert-부틸 N-메틸-N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트 (187 mg, 53.23%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H-56)+ 수득값 : 142.1.
148.2. tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸카르바메이트의 합성
Figure pct01156
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv)의 용액으로 DIEA (65 mg, 0.50 mmol, 2.50 equiv), CuI (19 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (41 mg, 0.05 mmol, 0.25 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10 분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸카르바메이트 (70 mg, 58.32%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :564.10.
148.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[3-메틸-3-(메틸아미노)부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01157
8 mL의 용기로 tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸카르바메이트 (80 mg, 0.14 mmol) 및 TFA (2.00 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 15 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[3-메틸-3-(메틸아미노)부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :464.45
148.4. N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01158
THF (1.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[3-메틸-3-(메틸아미노)부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NaHCO3 aq. (1.00 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (14 mg, 0.15 mmol, 0.90 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 37% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-[4-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드 (4.3 mg, 4.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :517.19.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.20 - 6.13 (m, 2H), 5.74-5.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.72 (s, 6H).
실시예 149. N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드 (화합물 259)
149.1. tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸카르바메이트의 합성
Figure pct01159
DMF (2.00 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (250 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트 (229 mg, 1.16 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 DIEA (187 mg, 1.45 mmol, 2.50 equiv), CuI (55 mg, 0.29 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (118 mg, 0.15 mmol, 0.25 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸카르바메이트 (170 mg, 48.20%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :548.25.
149.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[3-메틸-3-(메틸아미노)부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01160
DCM (5.00 mL) 내 2,6-루티딘 (685 mg, 6.40 mmol, 25.00 equiv) 및 tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸카르바메이트 (140 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TMSOTf (0.50 mL, 1.30 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였고, 그 다음, 25℃에서 60분 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[3-메틸-3-(메틸아미노)부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 62.93%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :448.10.
149.3. N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01161
테트라히드로푸란 (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[3-메틸-3-(메틸아미노)부트-1-인-1-일]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (61 mg, 0.47 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (13 mg, 0.14 mmol, 0.90 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 32% B ~ 57% B, 57% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드 (14.9 mg, 17.43%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :502.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H),6.70 - 6.65 (m, 1H)， 6.63 - 6.42 (m, 1H), 6.20 - 6.15 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 1.72 (s, 6H).
실시예 150. N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 258)
150.1. tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]카르바메이트의 합성
Figure pct01162
DMF (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(2-메틸부트-3-yn-2-일)카르바메이트 (99 mg, 0.54 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (110 mg, 0.13 mmol, 0.50 equiv) 및 CuI (25 mg, 0.13 mmol, 0.50 equiv) 및 DIEA (210 mg, 1.63 mmol, 6.00 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 50분 내 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]카르바메이트 (120 mg, 82.73%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 534.1.
150.2. 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01163
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (1R,3R,5R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1.00 mL) 0℃에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 434.1.
150.3. N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01164
THF (1.00 mL) 내 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (90 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 NaHCO3(sat.) (1.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (21 mg, 0.23 mmol, 1.15 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (169 mg, 0.27 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]프로프-2-엔아미드 (5.0 mg, 4.88%), (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 488.00.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.67 - 6.66 (m, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.64 (s, 6H).
실시예 151. N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드 (화합물 263)
151.1. tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01165
디메틸포름아미드 (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(3-에티닐옥세탄-3-일)카르바메이트 (206 mg, 1.05 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물로 구리(I) 요오드화물 (19 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv), DIEA (13 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (42 mg, 0.05 mmol, 0.25 equiv)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}카르바메이트 (110 mg, 95.9%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 548.25.
151.2. 2-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01166
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}카르바메이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 2-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (73 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+수득값 448.15.
151.3. N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01167
THF (2.00 mL) 내 2-{3-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (73 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 NaHCO3(aq) (2.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (16 mg, 0.18 mmol, 1.10 equiv)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 18% B ~ 38% B, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.28; 운용 횟수: 0), N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥세탄-3-일}프로프-2-엔아미드 (9.8 mg, 11.8%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 502.35.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.32- 6.18 (m, 2H), 5.99 - 5.97 (m, 1H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.73 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H).
실시예 152. 3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 280)
152.1. tert-부틸 (2S)-2-({[4-(3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01168
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르아닐린 (49 mg, 0.28 mmol, 1.50 equiv)의 교반된 혼합물에 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (121 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv)을 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-4,4-디플루오르피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 37.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 588.1.
152.2. 3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01169
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-({[4-(3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.04 mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (1.00 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (48 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 488.2
152.3. 3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01170
THF (1.5 mL) 내 3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (48 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 NaHCO3 (2.00 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 아크릴로일 클로라이드 (9 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물(40 mg)을 얻었다. 미정제 산물 (40 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 24% B ~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-{[2-(디플루오르메톡시)-3-플루오르페닐]아미노}-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.7 mg, 36.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 542.1.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 - 6.73 (m, 2H), 6.64 - 6.37 (m, 3H), 6.26 - 6.19 (m, 1H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 1H).
실시예 153. 3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 279)
153.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01171
DMF (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-플루오르아닐린 (27 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (17 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (182 mg, 0.56 mmol, 3.00 equiv)을 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (73 mg, 70.68%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:556.2.
153.2. 3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01172
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.13 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (1.50 mL)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (59 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:456.10.
153.3. 3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01173
THF (1.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (59 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액으로 NaHCO3(aq) (1.5 mL)을 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (12 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (70 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 25% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.2 mg, 20.98%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:510.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.65 - 6.54 (m, 2H), 6.42 - 6.37(m, 1H), 6.28 - 6.24 (m, 1H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.17 - 2.13 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H).
실시예 154. 3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 278)
154.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01174
DMF (1.50 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) 및 2-클로로-3-플루오르아닐린 (40 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (51 mg, 0.056 mmol, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (181 mg, 0.55 mmol, 2.00 equiv)을 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 48.41%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 556.10.
154.2. 3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01175
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액으로 TFA (1.50 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 2 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 456.00.
154.3. 3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01176
THF (1.00 mL) 내 3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45 mg, 0.10mmol, 1.00 equiv) 및 NaHCO3 (sat.) (1.00 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (10 mg, 0.11 mmol, 1.20 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1 x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(2-클로로-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.1 mg, 17.90%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 510.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.60- 6.51 (m, 2H), 6.43 -6.36 (m, 1H), 6.21 -6.17 (m, 1H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.19 -2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 1H).
실시예 155. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 276)
155.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01177
DMF (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 2-메틸-3-클로로아닐린 (26 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (182 mg, 0.55 mmol, 3.00 equiv) 및 Ephos Pd G4 (17 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 73.14%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 552.07.
155.2. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01178
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (1.00 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 3 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (49 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 452.2.
155.3. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01179
테트라히드로푸란 (2.00 mL) 및 NaHCO3(aq.) (2.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (49 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (10 mg, 0.12 mmol, 1.10 equiv)를 한방울씩 0℃, 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM로 추출하였고 (3 x 10 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배:8분 내 33% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.32; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.8 mg, 22.31%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 506.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 6.31-6.29 (d, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 3H), 1.87 -1.81 (m, 1H).
실시예 156. 2-(3-{2-[(2R)-1-(부트-2-티노일)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 291)
156.1. tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01180
DMF (5.00 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 (2R)-2-에티닐-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (509 mg, 2.43 mmol, 3.50 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(dppf)Cl2 DCM (142 mg, 0.17 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (66 mg, 0.35 mmol, 0.50 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분내 10% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 정제안됨)를 얻었다. 그 다음, 상기 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 64.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 560.20.
156.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01181
DCM (1.50 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (0.50 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+수득값 460.10.
156.3. 2-(3-{2-[(2R)-1-(부트-2-티노일)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01182
THF (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (18 mg, 0.21 mmol, 1.50 equiv) 을 추가하였고, 이어서 T3P (90 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (80 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 21% B ~ 47% B, 47% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[(2R)-1-(부트-2-티노일)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.8 mg, 37.06%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 526.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.48 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
실시예 157. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 290)
157.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01183
THF (50 mL) 내 4-브로모피리딘-3-올 (1.5 g, 8.621 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 PPh3 (3.39 g, 12.93 mmol, 1.50 equiv) 및 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.78 g, 9.48 mmol, 1.10 equiv)을 0℃에서 추가하였고, 상기 혼합물을 10분 동안 0℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. DEAD (2.25 g, 12.93 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 1.5 h 동안 0℃, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 20분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (2.57 g, 86.86%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:344.95.
157.2. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01184
1,4-디옥산 (10.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 H2O (2.00 mL)에서 XPhos Pd G2 (115 mg, 0.15 mmol, 0.10 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (458 mg, 1.74 mmol, 1.20 equiv) 및 Na2CO3 (464 mg, 4.37 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 15분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 96.22%) (황갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:399.05.
157.3. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01185
DMF (7.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (560 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (316 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 1 mL sat. Na2SO3 (aq.)로 0℃에서 켄칭시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 15분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 74.52%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:524.95.
157.4. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01186
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.954 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (87.59 mg, 0.095 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (932 mg, 2.86 mmol, 3.00 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (403 mg, 2.86 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (96:4)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 97.66%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:538.30.
157.5. 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01187
DCM (4.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.33 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (2.00 mL)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (260 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:438.05.
157.6. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01188
THF (5.00 mL) 내 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (260 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 2-부티노산 (75 mg, 0.89 mmol, 1.50 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 이어서 T3P (756 mg, 1.19 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (280 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 20% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.0 mg, 9.34%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:504.10.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49(d, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.14 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
실시예 158. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 288)
158.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01189
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (90 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (52 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (372 mg, 1.14 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 75.71%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 554.1.
158.2. 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01190
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.46 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (2.00 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유 산물을 다음의 조건으로 역상 플래시에 의해 정제시켜(이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 45분 내 30% B ~ 100% B;), 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 51.64%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 454.15.
158.3. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01191
THF (0.50 mL) 내 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (0.50 mL)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-부티노산 (13 mg, 0.16 mmol, 1.50 equiv) 및 T3P (140 mg, 0.22 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (70 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 32% B ~ 62% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (28.9 mg, 50.36%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 520.05.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.94 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
실시예 159. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2,2,2-트리플루오르아세트산 염(화합물 286)
159.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01192
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (105 mg, 0.74 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물에 Ephos Pd G4 (34 mg, 0.04 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 97.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 552.30.
159.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01193
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.036 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 452.05.
159.3. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2,2,2-트리플루오르아세트산 염의 합성
Figure pct01194
THF (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (77 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (22 mg, 0.26 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (108 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 16% B ~ 36% B, 36% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2,2,2-트리플루오르아세트산 염 (45.6 mg, 51.61%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 518.45.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.97 - 5.95 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.27 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (d, 3H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 3H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91- 1.88 (m, 1H).
실시예 160. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 285)
160.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01195
DMF (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (40 mg, 0.25 mmol, 0.90 equiv)의 교반된 용액으로 Cs2CO3 (182 mg, 0.56 mmol, 2.00 equiv) 및 EPhos Pd G4 (26 mg, 0.03 mmol, 0.10 equiv)을 한방울씩 RT, 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH/DCM (97:3)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸} 피롤리딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 64.23%) (황녹색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 567.90.
160.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01196
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 TFA (0.50 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :468.10.
160.3. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01197
THF (1.5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 2-부티노산 (27 mg, 0.32 mmol, 1.50 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 이어서 T3P (136 mg, 0.43 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (3.00 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5.00 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (100 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 14% B ~ 44% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (44 mg, 38.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :534.10.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.12 - 6.10 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 3.72 - 3.63 (m, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 5H), 1.88 (s, 1H)
실시예 161. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 284)
161.1. tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸} 피롤리딘 -1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01198
DMF (1.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 2-에틸-3-플루오르아닐린(116 mg, 0.84 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (26 mg, 0.03 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (182 mg, 0.56 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, CH2Cl2/MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸} 피롤리딘 -1-카르복실레이트 (150 mg, 97.95%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ 수득값 550.00.
161.2. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01199
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 TFA (0.50 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :450.20.
161.3. 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01200
THF (3.00 mL) 내 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (28 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P(142 mg, 0.44 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 19% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (51.2 mg, 44.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :516.50.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 3H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.18-2.08 (m,5H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.35 (t, 3H).
실시예 162. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 281)
162.1. tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01201
DMF (10.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (560 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (293 mg, 2.08 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (95 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (677 mg, 2.08 mmol, 2.00 equiv)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 95.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 552.30.
162.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01202
DCM (4.00 mL) 내tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물에 TFA (2.00 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 2 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 452.20.
162.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01203
THF 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) 및 NaHCO3 aq (2.00 mL)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (24 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (130 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.8 mg, 20.36%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 506.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.61 - 6.47 (m, 3H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 3H), 1.89 - 1.86 (m, 1H).
실시예 163. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 296)
163.1. 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01204
DCM (4.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.18 mmol)의 교반된 혼합물로 TFA (2.00 mL)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (97 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:438.05.
163.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01205
THF (2.00 mL) 내 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (97 mg, 0.223 mmol, 1 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 2-플루오르프로프-2-에논산(30 mg, 0.335 mmol, 1.5 equiv)을 추가하였고, 이어서 T3P (284 mg, 0.89 mmol, 4.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 32% B ~ 62% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (37.6 mg, 32.85%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 510.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.75-6.35 (m, 2H), 6.11 - 6.02 (m, 1H), 5.71 - 5.55 (m, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 3H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H).
실시예 164. 2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2,2,2-트리플루오르아세트산 염 (화합물 295)
164.1. 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01206
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:438.05.
164.2. 2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2,2,2-트리플루오르아세트산 염의 합성
Figure pct01207
THF (2.00 mL) 내 2-{3-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃ 질소 대기 하에서 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (47 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv) 을 추가하였고, 이어서 T3P(233 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%) 를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (80 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 8% B ~ 28% B, 28% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2,2,2-트리플루오르아세트산 염 (42.1 mg, 34.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값:549.5.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.94 -4.92 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H).
실시예 165. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 306)
165.1. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01208
DCM (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (0.30 mL)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 질소를 이용하여 건조시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :460.20
165.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01209
THF (1.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서 2-플루오르프로프-2-에논산 (23 mg, 0.26 mmol, 1.50 equiv) 을 추가하였고, 이어서 T3P(111 mg, 0.35 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 정제안된 산물을 얻었다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 26% B ~ 44% B, 44% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24.5 mg, 26.45%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 :534.10
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.53 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 5.60 - 5.57 (m, 1H), 5.43 - 5.22 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 166. N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]부티-2-나미드 (화합물 302)
Figure pct01210
8 mL의 바이알로 2-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (75 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 THF (2.50 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 DIEA (90 mg, 0.69 mmol, 4.00 equiv) 및 부트-2-티노일 클로라이드 (18 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10:1,4 x 20mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (102 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 28%B~ 48% B, 48% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), N-[4-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-yn-2-일]부티-2-나미드 (20.8 mg, 24.02%) (붉을 색을 띈 갈색 고체)을 얻는다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 500.10
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.62 - 6.47 (m, 2H), 6.14 - 6.06 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.63 -3.59 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
실시예 167. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(1R)-1-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 311)
Figure pct01211
DCM (1.00 mL) 내 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (57 mg, 0.44 mmol, 5.00 equiv) 및 프로프-2-에노일 프로프-엔노에이트 (16 mg, 0.13 mmol, 1.50 equiv)를 -40℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -40℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 NaHCO3 aq (1 mL)를 -40℃에 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 27% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(1R)-1-[(2R)-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11 mg, 24.44%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 506.1.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.35 (d, 3H).
실시예 168. 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 312)
168.1. tert-부틸 2-[(1R)-1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01212
THF (7.00 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[(1S)-1-히드록시에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (730 mg, 3.62 mmol, 1.00 equiv) 및 4-브로모피리딘-3-올 (631 mg, 3.62 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 PPh3 (1.43 g, 5.44 mmol, 1.50 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물에서 0℃ 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DEAD (947 mg, 5.44 mmol, 1.50 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 3 h 동안 0℃에서 추가하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물을 다음의 조건으로 역상 플래시에 의해 정제시켜(이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 50분 내 0% B ~ 100% B), tert-부틸 2-[(1R)-1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 19.29%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 359.1.
168.2. tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01213
1,4-디옥산 (3.00 mL) 및 H2O (0.60 mL) 내 tert-부틸 2-[(1R)-1-[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220 mg, 0.84 mmol, 1.20 equiv)의 교반된 혼합물로 Pd(DtBPF)Cl2 (45 mg, 0.07 mmol, 0.10 equiv) 및 Na2CO3 (222 mg, 2.10 mmol, 3.00equiv)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 93.54%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 413.05.
168.3. tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01214
DMF (5.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 N-요오도숙신이미드 (161 mg, 0.72 mmol, 1.10 equiv)을 일부분씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. LCMS에서 이 반응이 완료되었음이 나타났다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/ MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 87.97%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 539.00.
168.4. tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01215
DMF (6.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (243 mg, 1.72 mmol, 3.00 equiv)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (52 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (375mg, 1.15 mmol, 2.00 equiv)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DMF (2 x 0.50 mL)로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 78.71%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.15.
168.5. 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01216
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-[(1R)-1-[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.00 mL)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물을 다음의 조건으로 역상 플래시에 의해 정제시켜(이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 50분 내 0% B ~ 100% B), 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 58.64%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.05.
168.6. 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01217
THF (0.50 mL) 내 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 DIEA (0.50 mL)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물에서 0℃ 질소 대기 하에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-부티노산 (22 mg, 0.26 mmol, 1.50 equiv) 및 T3P (563 mg, 0.88 mmol, 5.00 equiv, EA에서 50%)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1 h 동안 실온에서 교반하였다 . 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 25% B ~ 49% B, 49% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-{3-[(1R)-1-[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]에톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27 mg, 29.18%), (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 518.15.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 2H), 6.02 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.09 (d, 3H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
실시예 169. rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 323)
169.1. tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01218
DMF (3.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (350 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (144 mg, 0.17 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (67 mg, 0.35 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 N-(3-에티닐옥소란-3-일)카르바메이트 (373 mg, 1.76 mmol, 2.50 equiv) 및 DIEA (457 mg, 3.53 mmol, 5.00 equiv)를 실온에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, Ar 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}카르바메이트 (270 mg, 66.02%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 578.15.
169.2. 2-{3-[2-(3-아미노옥소란-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01219
DCM (2.00 mL) 내 tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}카르바메이트 (240 mg, 0.41 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (2.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 후처리하고, 질소를 사용하여 건조시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 10분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), 2-{3-[2-(3-아미노옥소란-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 65.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 478.05.
169.3. N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01220
THF (2.50 mL) 내 2-{3-[2-(3-아미노옥소란-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (125 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (169 mg, 1.31 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (35 mg, 0.39 mmol, 1.50 equiv)/THF (0.50 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 수성층은 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 그 다음, 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 16% B ~ 36% B, 36% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9; 운용 횟수: 0), N-{3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}프로프-2-엔아미드 (40 mg, 28.75%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 532.1.
169.4. rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01221
상기 라셈체 산물 (40 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 15% B ~ 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 23.53; RT2(min): 29.97; 주입 용적: 0.875 mL; 운용 횟수: 4), rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (6.8 mg, 16.91%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 532.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 6.25 - 6.18 (m, 2H), 5.78 - 5.76 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 6H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H).
실시예 170. rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 322)
Figure pct01222
상기 라셈체 산물 (40 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 15% B ~ 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 23.53; RT2(min): 29.97; 주입 용적: 0.875 mL; 운용 횟수: 4), rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (9.3 mg, 23.13%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 532.05.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.33 - 6.19 (m, 3H), 5.77 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 6H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.62 (t, 2H).
실시예 171. rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 321)
171.1. tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}카르바메이트의 합성
Figure pct01223
DMF (3.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (330 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (140 mg, 0.17 mmol, 0.25 equiv) 및 CuI (65 mg, 0.34 mmol, 0.50 equiv)의 교반된 용액으로 tert-부틸 N-(3-에티닐옥소란-3-일)카르바메이트 (349 mg, 1.65 mmol, 2.40 equiv) 및 DIEA (445 mg, 3.45 mmol, 5.00 equiv)를 실온에서 Ar 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, Ar 대기 하에서 밀봉된 튜브 내에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 30분 내 10% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}카르바메이트 (320 mg, 82.58%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 562.20.
171.2. 2-{3-[2-(3-아미노옥소란-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01224
DCM (3.00 mL) 내 tert-부틸 N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}카르바메이트 (310 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (3.00 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 후처리하고, 질소를 사용하여 건조시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 10 분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), 2-{3-[2-(3-아미노옥소란-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (190 mg, 74.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 462.10.
171.3. N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01225
THF (2.50 mL) 내 2-{3-[2-(3-아미노옥소란-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (170 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (238 mg, 1.84 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (66 mg, 0.73 mmol, 2.00 equiv)/THF (0.50 mL)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}프로프-2-엔아미드 (120 mg) (황색 고체)를 얻었다. 상기 산물 (120 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 13분 내 12% B ~ 32% B, 32% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 12.4; 운용 횟수: 0), N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}프로프-2-엔아미드 (80 mg, 42.13%) (오렌지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 516.2.
171.4. rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure pct01226
상기 라셈체 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 키랄 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 15% B ~ 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 23.53; RT2(min): 29.97; 주입 용적: 0.875 mL; 운용 횟수: 4), rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (20.8 mg, 26.00%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 516.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 2H), 6.22 - 6.08 (m, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 6H), 3.65 -3.61 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H).
실시예 172. rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (화합물 320)
Figure pct01227
상기 라셈체 산물 (80 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 15% B ~ 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 23.53; RT2(min): 29.97; 주입 용적: 0.875 mL; 운용 횟수: 4), rel-N-[(3R)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일]프로프-2-엔아미드 (23.3 mg, 29.13%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 516.10.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.70 - 6.53 (m, 3H), 6.37 - 6.19 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 6H), 3.66 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.61 (t, 2H).
실시예 173. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 319)
173.1. tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01228
DMF (4.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (240 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 1-에티닐-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (201 mg, 0.97 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (99 mg, 0.12 mmol, 0.25 equiv), DIEA (188 mg, 1.46 mmol, 3.00 equiv) 및 CuI (46 mg, 0.24 mmol, 0.50 equiv)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (190 mg, 68.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 574.15.
173.2. 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01229
DCM (5.00 mL) 내 tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (170 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) 및 2,6-루티딘 (793 mg, 7.40 mmol, 25.00 equiv)의 교반된 용액으로 TMSOTf (2.90 mL, 1.48 mmol, 5.00 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130 mg, 92.62%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.00
173.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01230
DCM (5.00 mL) 내 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (150 mg, 1.16 mmol, 5.00 equiv)의 교반된 혼합물에 프로프-2-에노일 프로프-엔노에이트 (59 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, N-{3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]옥소란-3-일}프로프-2-엔아미드 (120 mg) (황색 고체)를 얻었다. 상기 잔유물을 아세토니트릴 (5 mL)로 분쇄화시켜 정제하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25.1 mg, 19.99%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 528.05
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 1H), 6.53 - 6.37 (m, 2H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
실시예 174. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 318)
174.1. tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01231
DMF (2.00 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) 및 CuI (39 mg, 0.21 mmol, 0.50 equiv) Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (85 mg, 0.10 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물에 tert-부틸 1-에티닐-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (173 mg, 0.84 mmol, 2.00 equiv) 및 DIEA (162 mg, 1.25 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼, C18 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (150 mg, 64.33%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 558.15.
174.2. 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01232
DCM (4.00 mL) 내 2,6-디메틸피리딘 (480 mg, 4.47 mmol, 25.00 equiv) 및 tert-부틸 1-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 용액으로 TMSOTf (0.20 mL, 0.90 mmol, 5.00 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 97.51%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 458.05
174.3. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01233
THF (0.50 mL) 내 2-[3-(2-{2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (39 mg, 0.30 mmol, 2.00 equiv)의 교반된 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (13 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (100 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 34% B ~ 58% B, 58% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.53; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.1 mg, 7.72%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 512.05
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.40 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.39 (d, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
실시예 175. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(3-플루오르-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 489)
175.1. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01234
DMF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.) 및 2-메틸-3-부틴-2-올 (85.02 mg, 1.01 mmol, 5.00 equiv.)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (82.33 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (0.50 mL, 2.87 mmol, 14.35 equiv.)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10 분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (85.00 mg, 94.44%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 451.0.
175.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(3-플루오르-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01235
DCM (5.00 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (66.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 BAST (64.76 mg, 0.29 mmol, 2.00 equiv.)을 한방울씩 0℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, N2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMF에 용해시켰다. 미정제 산물 (60.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 8분 내 35% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.83; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(3-플루오르-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.10 mg, 17.85%) (오랜지색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 453.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.08 (h, J = 4.2 Hz, 1H), 4.2 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 20.6 Hz, 6H).
실시예 176. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(3R)-4-메틸몰포린-3-일]에티닐] 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 493)
176.1. tert -부틸 3-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]몰포린 -4-카르복실레이트의 합성
Figure pct01236
40-mL의 밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv.), DMF (5 mL), CuI (39.00 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (148.00 mg, 0.20mmol, 0.50 equiv.), DIEA (1 mL), tert-부틸 3-에티닐몰포린-4-카르복실레이트 (427.00 mg, 2.02 mmol, 5.00 equiv.)를 넣어두었다. 상기 생성 용액을 3h 동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DMF (2x1 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeOH, 10분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), (200.00 mg, 70.18%)의 tert-부틸 3-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]몰포린 -4-카르복실레이트 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 578.0.
176.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01237
DCM (5 mL) 내 tert-부틸 3-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트 (300.00 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (5 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220.00 mg, 70.96%) (오랜지색 고체)을 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 478.0.
176.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(4-메틸몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H, 7H-피롤로 [3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01238
20-mL의 바이알로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (125.00 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv.), MeOH (4 mL), HCHO (16.00 mg, 0.52 mmol, 2.00 equiv.)를 위치시켰다. 상기 생성 용액 30분 동안 교반하였다. 이 후 NaBH(AcO)3 (111.00 mg, 0.52 mmol, 2.00 equiv.)를 추가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 (100.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep Amide OBD 컬럼, 19*150 mm, 5ㄶㅜm 13nm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 12분 내 32% B ~ 33% B, 33% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 11.48; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(4-메틸몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H, 7H-피롤로 [3,2-c]피리딘-4-온 (45.00 mg, 34.90%) (밝은 황색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 492.0.
176.4. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(3R)-4-메틸몰포린-3-일]에티닐] 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01239
미정제 산물 (45.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3 - MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 50% B ~ 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 18.4; RT2(min): 22.98; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.4 mL; 운용 횟수: 20), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(3R)-4-메틸몰포린-3-일]에티닐] 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (13.70 mg, 30.38%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 492.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.40 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
실시예 177. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(3S)-4-메틸몰포린-3-일]에티닐] 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 494)
Figure pct01240
미정제 산물 (45.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 27분 내 50% B ~ 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 18.4; RT2(min): 22.98; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.4 mL; 운용 횟수: 20), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-[2-[(3S)-4-메틸몰포린-3-일]에티닐] 피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15.00 mg, 33.17%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 492.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.40 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). 실시예 178. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 514)
178.1. tert -부틸 3-에티닐몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct01241
MeOH (12 mL) 내 tert-부틸 3-포르밀몰포린-4-카르복실레이트 (1.10 g, 5.11 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 K2CO3 (1.42 g, 10.22 mmol, 2.00 equiv.)를 일부분씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.18 g, 6.13 mmol, 1.20 equiv.)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1h 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 3-에티닐몰포린-4-카르복실레이트 (900.00 mg, 83.36%), (무색 오일)을 얻었다.
178.2. tert -부틸 3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct01242
DMF (3 mL) 내 tert-부틸 3-에티닐몰포린-4-카르복실레이트 (281 mg, 1.33 mmol, 3.00 equiv.) 및 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220.00 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (181.00 mg, 0.22 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (42.00 mg, 0.22 mmol, 0.50 equiv.)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 질소 대기 하에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트 (130.00s mg, 50.57%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 578.1.
178.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01243
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]몰포린-4-카르복실레이트 (130.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 TFA (1 mL)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (119.00 mg, 99.64%)를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 478.0.
178.4. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01244
THF (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(몰포린-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 NHCO3 aq. (2 mL)를 일부분씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가시켜, 상기 혼합물을 염기화시켰다. 상기 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (15.00 mg, 0.17 mmol, 0.90 equiv.)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 : MeOH = 10:1 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 20% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg, 37.43%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 531.9.
178.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01245
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg)을 다음 조건으로 CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3R)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.20 mg, 38.40%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 532.0.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.53 (s, 1H), 8.82 - 7.99 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.99 - 3.19 (m, 8H), 3.13 (brs, 2H).
실시예 179. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐} 피리딘 -4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 515)
Figure pct01246
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv.)를 다음의 조건으로 CHRIAL-HPLC에 의해 정제시켜: 조건(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(3S)-4-(프로프-2-에노일)몰포린-3-일]에티닐} 피리딘 -4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.90 mg, 33.80%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 532.0.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.50 (s, 1H), 8.62 - 7.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.50 (m, 2H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.87 - 3.14 (m, 8H), 3.11 (brs, 2H).
실시예 180. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(1-플루오르사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 545)
180.1. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-히드록시사이클로프로필)에티닐) 피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01247
밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.), CuI (19.00 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.), CsF (61.00 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (82.00 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.), DMF (5 mL), 1-((트리메틸실일)에티닐)사이클로프로판-1-올 (154.00 mg, 1.00 mmol, 5.00 equiv.) 및 DIEA (0.5 mL)를 실온에서 추가하였다. 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-히드록시사이클로프로필)에티닐) 피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (67.00 mg, 74.8%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 449.0.
180.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(1-플루오르사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01248
CH2Cl2 (10 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(1-히드록시사이클로프로필)에티닐] 피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온) (60.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 BAST (59.00 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv.)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 이 반응은 sat. 티오황산나트륨(aq.)를 이용하여 0℃에서 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(1-플루오르사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.20 mg, 10.29%) (적색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 451.0.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.28 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 2H).
실시예 181. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(프로프-1-yn-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 547)
Figure pct01249
밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.), CuI (19.00 mg, 0.101 mmol, 0.50 equiv.), CsF (61.00 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (83.00 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.), DMF (2 mL), 트리메틸(프로프-1-yn-1-일)실란(113.00 mg, 1.00 mmol, 5.00 equiv.) 및 DIEA (0.50 mL)을 실온에서 추가하였다. 50℃, 아르곤 대기 하에서 2h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(프로프-1-yn-1-일)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.30 mg, 2.71%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 407.0.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
실시예 182. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 527)
Figure pct01250
밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.), CuI (19.00 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.), CsF (61.00 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv.), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (82.00 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.), DMF (5 mL), 트리메틸[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]실란(154.00 mg, 1.00 mmol, 5.00 equiv.) 및 DIEA (0.50 mL, 2.87 mmol, 14.20 equiv.)을 실온에서 추가하였다. 2 h 동안 50℃에서 아르곤 대기 하에서 교반한 후, 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물 농축시켰고, 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 산물을 Prep-HPLC로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (10.20 mg, 11.72%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 447.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 -7.27(m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.99 - 0.97 (m, 2H), 0.77 - 0.75 (m, 2H).
실시예 183. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 551)
183.1. tert -부틸 2-포르밀-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01251
DCM (40 mL) 내 (COCl)2 (560.00 mg, 4.41 mmol, 1.20 equiv.)의 교반된 용액으로 DMSO (0.65 mL, 9.19 mmol, 2.50 equiv.)를 한방울씩 -78℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물에서 -78℃ 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (740.00 mg, 3.68 mmol, 1.00 equiv.)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -78℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 원하는 산물은 TLC에 의해 탐지될 수 있다. 상기 혼합물에 -78℃에서 TEA (2.56 mL, 18.39 mmol, 5.00 equiv.)를 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 물 (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 tert-부틸 2-포르밀-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (750.00 mg, 102.38%)는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
183.2. tert -부틸 2-에티닐-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01252
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 2-포르밀-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (750.00 mg, 3.76 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 K2CO3 (1.04 g, 7.53 mmol, 2.00 equiv.) 및 seyferth-gilbert 동족체 (868.00 mg, 4.52 mmol, 1.20 equiv.)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 주석산 칼륨 나트륨 염 (aq.) (5 mL)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-에티닐-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (440.00 mg, 59.86%), (무색 오일)을 얻었다.
183.3. tert -부틸 2-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01253
20 mL 밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (540.00 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (178.00 mg, 0.22 mmol, 0.20 equiv.) 및 CuI (83.00 mg, 0.44 mmol, 0.40 equiv.) 및 DIEA (846.00 mg, 6.55 mmol, 6.00 equiv.) 및 DMF(5 0mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 2-에티닐-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (640.00 mg, 3.28 mmol, 3.00 equiv.)를 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 40% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 2-[2-(4-[3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (640.00 mg, 99.10%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 562.1.
183.4. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(2-메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01254
DCM (12 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (400.00 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (4 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(2-메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (296.00 mg, 90.04%) (적색 오일)를 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 462.0.
183.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-[2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로 [3,2 -c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01255
NaHCO3(sat.) (6 mL) 및 THF (6 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(2-메틸아제티딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (300.00 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (59.00 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 MeOH (0.50 mL)를 실온에서 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 수성층은 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 21% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-(3-[2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐]피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로 [3,2 -c]피리딘-4-온 (37.00 mg, 11.04%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 516.2.
183.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01256
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (37.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 20분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 12.176; RT2(min): 16.377; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1 mL; 운용 횟수: 2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.80 mg, 49.69%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 516.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 - 5.94 (m, 2H), 5.53 (d, J =3.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
실시예 184. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 550)
Figure pct01257
3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (37.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 20분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 12.176; RT2(min): 16.377; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 1 mL; 운용 횟수: 2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.10 mg, 47.89%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 516.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 - 5.94 (m, 2H), 5.53 (d, J =3.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.69 (s, 3H).
실시예 185. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 555)
Figure pct01258
DMF (1 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.) 및 3-에티닐옥세탄 (83.00 mg, 1.01 mmol, 5.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (16.00 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv.) 및 CuI (8.00 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv.) 및 TEA (61.00 mg, 0.61 mmol, 3.00 equiv.)의 용액을 50℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 18% B ~ 38%, 38% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.6; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.10 mg, 17.62%) (짙은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 449.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 186. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 554)
Figure pct01259
25 mL의 Schlenk 튜브로 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (85.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (20.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (81.00 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv.) 및 DMF (2 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 3-에티닐-3-메틸옥세탄 (100.50 mg, 1.05 mmol, 5.00 equiv.)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (80.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 17% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (26.50 mg, 28.33%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 447.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 11.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.43 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H)
실시예 187. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(3-메톡시옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 553)
Figure pct01260
25 mL의 Schlenk 튜브로 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (85.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (20.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (81.00 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv.) 및 DMF (2 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 3-에티닐-3-메톡시옥세탄 (117.22 mg, 1.05 mmol, 5.00 equiv.)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (80.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 20% B ~ 41% B, 41% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7.33; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(3-메톡시옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (46.30 mg, 47.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 463.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 11.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 188. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 552)
Figure pct01261
25 mL의 Schlenk 튜브로 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (85.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (20.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (81.00 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv.) 및 DMF (2 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 3-에티닐옥세탄 (86.00 mg, 1.05 mmol, 5.00 equiv.)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (80.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 17% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(옥세탄-3-일)에티닐]피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (49.60 mg, 54.58%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 432.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 84.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 10.9, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H), 4.16 (tt, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 189. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 556)
189.1. 1-클로로-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠의 합성
Figure pct01262
DCM (100 mL) 및 NaHCO3 (aq. 100 mL) 내 2-메틸-3-클로로아닐린 (20.00 g, 141.24 mmol, 1.00 equiv.)의 용액으로 티오포스겐 (16.24 g, 141.24 mmol, 1.00 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 2h 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-클로로-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠 (21.00 g, 80.96%) (황색 오일)을 얻었다.
189.2. tert -부틸 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01263
ACN (200 mL) 내 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (21.40 g, 100.36 mmol, 1.00 equiv.) 및 1-클로로-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠 (20.27 g, 110.40 mmol, 1.10 equiv.)의 용액에 DBU (22.92 g, 150.54 mmol, 1.50 equiv.)을 추가하였고, 그 다음, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)을 이용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물(3 x 10 mL)로 세척하여, tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (32.20 g, 80.84%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 397.0.
189.3. tert -부틸 4-[[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]아미노]-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01264
DMF (400 mL) 내 tert-부틸 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (21.00 g, 52.91 mmol, 1.00 equiv.) 및 1-(3-브로모피리딘-4-일)메탄아민 (9.90 g, 52.91 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 PyBop (41.30 g, 79.37 mmol, 1.50 equiv.) 및 DIEA (13.68 g, 105.82 mmol, 2.00 equiv.)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였따. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 물로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (3x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE 내 EA(40 분내 0% ~ 100%)로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 4-[[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]아미노]-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (26.20 g, 87.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 565.0.
189.4. 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01265
MeOH (300 mL) 내 tert-부틸 4-[[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]아미노]-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-카르복실레이트 (26.00 g, 45.94 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물에 H2O2 (6.77 g, 59.73 mmol, 1.30 equiv., 30w/w%)를 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 sat. Na2SO3 (aq.)을 추가하여 켄칭시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 0% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm.) to afford 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.50 g, 42.85%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 431.0.
189.5. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01266
DMF (2.5 mL) 내 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv.) 및 1-(디플루오르메틸)-1-에티닐사이클로프로판 (54.00 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv.)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (94.00 mg, 0.12 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (22.00 mg, 0.12 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (90.00 mg, 0.69 mmol, 3.00 equiv.)을 추가하였고, 그 다음, 50℃, 아르곤 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 40% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.25; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(디플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.70 mg, 25.36%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 417.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 3H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 4H).
실시예 190. 3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-(트리플루오르메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 559)
Figure pct01267
25 mL의 Schlenk 튜브로 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (85.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (20.00 mg, 0.11 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (81.00 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv.) 및 DMF (2 mL)를 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 1-에티닐-1-(트리플루오르메틸)사이클로프로판 (56.00 mg, 0.42 mmol, 2.00 equiv.)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (80.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 34% B ~ 64% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-(트리플루오르메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (49.60 mg, 54.58%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H) + 수득값 485.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 10.1, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (td, J = 6.4, 2.5 Hz, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H).
실시예 191. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 561)
Figure pct01268
20 mL의 밀봉된 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv.), CuI (19 mg, 0.10 mmol, 0.5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol, 0.50 equiv.), DMF (2 mL), 1-에티닐-1-(플루오르메틸) 사이클로프로판 (99.00 mg, 1.01 mmol, 5.00 equiv.) 및 DIEA (0.50 mL, 2.86 mmol, 14.3equiv.)을 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 CH2Cl2 (3x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[1-(플루오르메틸)사이클로프로필]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (8.10 mg, 8.62%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 465.0.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.09 (t, J = 3.5 Hz, 2H).
실시예 192. 2-[3-(2-사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 563)
Figure pct01269
DMF (1 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv.) 및 에티닐사이클로프로판 (69.00 mg, 1.05 mmol, 5.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (17.00 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv.) 및 CuI (8.00 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv.) 및 TEA (63.00 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv.)의 용액을 50℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 26% B ~ 50% B, 50% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-[3-(2-사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.10 mg, 21.85%) (짙은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 417.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H).
실시예 193. 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-(2-사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 562)
Figure pct01270
25 mL의 Schlenk 튜브로 2-(3-브로모피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(100.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (94.00 mg, 0.12 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (44.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv.) 및 DIEA(180.00 mg, 1.39 mmol, 6.00 equiv.) 및 DMF (2 mL)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 에티닐사이클로프로판 (46.00 mg, 0.70 mmol, 3.00 equiv.)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 65℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (80.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 22% B ~ 52% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]-2-[3-(2-사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.20 mg, 5.12%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 417.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 0.91 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 2H), 0.77 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H).
실시예 194. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(1-히드록시사이클로프로필)에티닐] 피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 564)
194.1. 1-에톡시사이클로프로판-1-올의 합성
Figure pct01271
50 mL의 밑-둥근 플라스크로 메탄올 (10.00 mL) 내 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(2.00 g, 11.47 mmol, 1.00 equiv.)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 8 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 1-에톡시사이클로프로판-1-올 (1.00 g, 85.34%)(밝은 황색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (brs, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 4H).
194.2. 1-[2-(트리메틸실일)에티닐]사이클로프로판-1-올의 합성
Figure pct01272
THF (7.50 mL) 내 1-에톡시사이클로프로판-1-올 (1.00 g, 9.79 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 MeMgBr (4.24 mL, 12.73 mmol, 1.30 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 1 h 동안 교반하였다. THF (7.50 mL) 내 트리메틸실일아세틸렌 (1.06 g, 10.79 mmol, 1.10 equiv.)의 교반된 용액으로 n-BuLi (4.50 mL, 11.26 mmol, 1.15 equiv.)을 한방울씩 -78℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 [(트리메틸실일)에티닐] 리튬을 브롬화물 마그네슘 1-에톡실 사이클로프로판올레이트의 용액으로 0℃에 추가하였다. 상기 혼합물을 16 h 동안 실온으로 데워지도록 두었다. 이 반응은 sat. NH4Cl (aq.)를 이용하여 0℃에서 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 1-[2-(트리메틸실일)에티닐]사이클로프로판-1-올 (600.00 mg, 39.72%) (황색 오일)을 얻었다.
GC-MS: (M+H)+ 수득값 154.0.
194.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(1-히드록시사이클로프로필)에티닐] 피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01273
25 mL의 Schlenk 튜브로 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2 (147.90 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv.) 및 CuI (38.50 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv.) 및 DIEA (156.75 mg, 1.21 mmol, 3.00 equiv.) 및 DMF (4.00 mL)을 실온에서 추가하였다. 상기 혼합물에 1-[2-(트리메틸실일)에티닐]사이클로프로판-1-올 (149.69 mg, 0.97 mmol, 2.40 equiv.)을 한방울씩 실온에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물 (350.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH OBD컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 19% B ~ 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 7; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-[3-[2-(1-히드록시사이클로프로필)에티닐] 피리딘-4-일]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (14.20 mg, 7.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 449.0.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 4H).
실시예 195. 2-(3-{2-[(2R)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 208)
195.1. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피롤리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01274
DCM (1.5 mL) 내 tert-부틸 2-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (0.5 mL)을 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피롤리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (220.00 mg, 91.01%) (적색 오일)를 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 462.1.
195.2. 2-(3-{2-[1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01275
THF (5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[2-(피롤리딘-2-일)에티닐]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (200.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv.)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (25.00 mg, 0.29 mmol, 2.00 equiv.)을 추가하였고, 이어서 T3P (140.00 mg, 0.22 mmol, 1.50 equiv.)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 13% B ~ 43% B, 43% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.07; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (56.00 mg, 72.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 528.2.
195.3. 2-(3-{2-[(2R)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01276
2-(3-{2-[1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (56.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv.)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 15분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.646; RT2(min): 13.616; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 0.67 mL; 운용 횟수: 6), 2-(3-{2-[(2R)-1-(부트-2-티노일)피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (18.20 mg, 32.34%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 528.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.28 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 6.14 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.26 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (s, 4H).
실시예 196. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 212)
196.1. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01277
THF 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.39 g, 6.90 mmol, 1.20 equiv.) 및 4-브로모피리딘-3-올 (1.00 g, 5.75 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 PPh3 (2.26 g, 8.62 mmol, 1.50 equiv.)를 0℃, N2 대기 하에서 추가하였고, 30분 동안 교반하였고, 그 다음, DEAD (1.50 g, 8.62 mmol, 1.50 equiv.)을 일부분씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 그리고 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: C18; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 10% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 82.80%), (황갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 357.0.
196.2. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01278
100 mL의 밑-둥근 플라스크로 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (500.00 mg, 1.40 mmol, 1.00 equiv.), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (477.00 mg, 1.82 mmol, 1.30 equiv.), Cs2CO3 (1.37 g, 4.20 mmol, 3.00 equiv.), XPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 클로라이드 (110.00 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv.), 디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL)를 50℃에서 추가하였고, 그 다음, 농축시켰고, 그리고 상기 잔류물을 다음 조건으로 역상 플래쉬로 정제시켜(컬럼: C18; 이동상, 물에서 ACN, 30분 내 10% ~ 80% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (400.00 mg, 69.29%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 413.2.
196.3. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01279
DMF (5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (510.00 mg, 1.24 mmol, 1.00 equiv.) 및 NIS (278.17 mg, 1.24 mmol, 1.00 equiv.)의 용액을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 겔; 이동상, 물에서 ACN, 10 분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (500.00 mg, 75.11%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 539.0.
196.4. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01280
DMF (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv.) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (39.00 mg, 0.28 mmol, 1.50 equiv.)의 교반되 혼합물로 Ephos Pd G4 (17.00 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv.) 및 Cs2CO3 (121.00 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv.)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 97.60%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.1.
196.5. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01281
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (210.00 mg, 정제안됨) (갈색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.1.
196.6. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01282
NaHCO3(sat.) (1.50 mL) 및 THF (1.50 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (180.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (12.34 mg, 0.14 mmol, 0.90 equiv.)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 정제안된 산물 (70.00 mg)을 얻었다. 미정제 산물 (70.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 19% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 9.67; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.30 mg, 15.63%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 506.0.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 - 6.37 (m, 4H), 6.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 4H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 - 1.95 (m, 4H).
실시예 197. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일] 피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 229)
197.1. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01283
DCM (2.50 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv.) 및 DIEA (34.00 mg, 0.26 mmol, 3.00 equiv.)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (19.00 mg, 0.10 mmol, 1.2 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: (M+H)+ 수득값 608.0 및 564.0.
197.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일] 피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01284
최종 단계에 생성 혼합물을 추가하였고 피롤리딘 (19.00 mg, 0.26 mmol, 3.00 equiv.)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 : MeOH (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 10% B ~ 28% B, 28% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일] 피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.60 mg, 24.29%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 599.6.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (m, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 6.73 (m, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (m, J = 15.0, 1.5 Hz, 1H), 6.24 (m, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.91 (m, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (m, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 5H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 (p, J = 3.7 Hz, 4H).
실시예 198. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 228)
198.1. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01285
DCM (2.5 0mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 equiv.) 및 DIEA (34.00 mg, 0.26 mmol, 3.00 equiv.)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (19.00 mg, 0.10 mmol, 1.20 equiv.)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: (M+H)+ 수득값 608.0 및 564.0.
198.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01286
최종 단계에 생성 혼합물에 몰포린(23.00 mg, 0.26 mmol, 3.00 equiv.)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 : MeOH (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 10% B ~ 27% B, 27% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.40 mg, 30.79%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 615.2.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (m, J = 15.1, 6.3 Hz, 1H), 6.73 (m, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.23 (m, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.92 (m, J = 7.2, 4.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 - 3.52 (m, 9H), 3.34 - 3.17 (m, 4H), 2.55 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.44 - 2.21 (m, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 1H).
실시예 199. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 222)
199.1. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01287
DCM (2 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100.00 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv.) 및 DIEA (85.00 mg, 0.66 mmol, 3.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (48.00 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv.)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 원하는 산물은 LCMS로 탐지될 수 있다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 600.0.
199.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01288
DMF (1 mL) 내 (3S)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드 (36.00 mg, 0.26 mmol, 1.20 equiv.)의 용액으로 K2CO3 (90.00 mg, 0.65 mmol, 3.00 equiv.)을 추가하였고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 2 mL DCM 내 2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-브로모부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (130.00 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv.)의 용액으로 추가하였고, 그리고 4 h 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 23% B ~ 53% B, 53% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 7.25; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.50 mg, 21.78%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 621.2.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 1H), 6.68 - 6.47 (m, 2H), 6.22 - 5.98 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.42 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 5H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.39 (m, 5H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
실시예 200. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 220)
200.1. (R,E)-2-(3-((1-(4-브로모부트-2-에노일)아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01289
DCM (3 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노] -1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv.) 및 DIEA (51.00 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv.)의 교반된 용액으로 (2E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (29.00 mg, 0.15 mmol, 1.20 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 DCM 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 0℃, 질소 대기 하에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: (M+H)+ 수득값 600.0 및 556.0.
200.2. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01290
최종 단계에 생성 혼합물에 몰포린(35.00 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv.)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 : MeOH (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 24% B ~ 54% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(몰포린-4-일)부트-2-에노일]아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (27.10 mg, 33.77%), (회백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 607.2.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (m, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 6.74 (m, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 - 6.07 (m, 2H), 5.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (m, J = 7.0, 6.3, 2.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.04 (m, 4H), 2.65 (m, J = 12.0, 9.4, 6.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 1H).
실시예 201. rel-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노] -1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 283)
201.1. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01291
DMF (5 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (400.00 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv.) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (210.00 mg, 1.49 mmol, 2.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 EPhos Pd G4 (68.00 mg, 0.07 mmol, 0.10 equiv.) 및 Cs2CO3 (484.00 mg, 1.49 mmol, 2.00 equiv.)을 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, afford tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (310.00 mg, 75.64%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.0.
201.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01292
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (290.00 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (540.00 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.0.
201.3. rel-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노] -1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01293
THF (2 mL) 내 rel-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv.)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (26.00 mg, 0.20 mmol, 1.50 equiv.)을 추가하였고, 이어서 T3P (85.00 mg, 0.27 mmol, 2.00 equiv.)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (50.00 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: YMC-ActusTriArt C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 20% B ~ 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), rel-2-(3-{[(2R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노] -1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (7.50 mg, 9.96%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 563.2.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.42 (m, 3H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.15 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.89 (s, 1H).
실시예 202. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 329)
202.1. tert -부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01294
THF (20 mL) 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (2.00 g, 8.72 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 BH3-THF (13.10 mL, 13.09 mmol, 1.50 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 75℃, 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. TLC로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 이 반응은 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (20:1)로 용리시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 85.20%)(밝은 황색 오일)을 얻었다.
202.2. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01295
DMF (12 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 5.57 mmol, 1.00 equiv.) 및 3-플루오르피리딘-4-카르보니트릴 (681.00 mg, 5.57 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (5.45 g, 16.72 mmol, 3.00 equiv.)를 일부분씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃, 질소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl aq. (3x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜,tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 90.44%), (무색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 318.0.
202.3. tert -부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01296
MeOH (10 mL), MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-시아노피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.15 mmol, 1.00 equiv.) 및 NH3(g)의 교반된 용액으로 Raney Ni (200.00 mg, 1.86 mmol, 0.59 equiv., 80%)을 일부분씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물 수소 대기 하에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다 (3 x 50 mL). 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)으로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 98.75%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 322.0.
202.4. tert -부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01297
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-({[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (960.00 mg, 2.99 mmol, 1.00 equiv.) 및 N-(3-플루오르-2-메톡시페닐)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-3-카르보티오아미드 (885.00 mg, 2.99 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 DIEA (1.16 g, 8.96 mmol, 3.00 equiv.) 및 PyBOP (2.33 g, 4.48 mmol, 1.50 equiv.)를 일부분씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 NaCl aq. (3x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 55.83%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 600.0.
202.5. tert -부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01298
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-[({4-[({3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-5,6-디히드로-1H-피리딘-4-일}아미노)메틸]피리딘-3-일}옥시)메틸]-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (950.00 mg, 1.58 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 H2O2 (234.00 mg, 2.06 mmol, 1.30 equiv., 30%)을 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (컬럼: C18 컬럼; 이동상, 물에서 ACN, 10 분 내 0% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (240.00 mg, 26.78%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 566.0.
202.6. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01299
DCM (1 mL) 내 tert-부틸 (2S)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (0.5 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70.00 mg, 85.05%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 466.1.
202.7. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01300
DCM (3 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 용액으로 DIEA (50.00 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv.) 및 아크릴로일 클로라이드 (12.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv.)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2 : MeOH (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, DMSO에 용해시켰다. 미정제 산물 (100.00 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 20% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (9.70 mg, 14.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 520.1.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.41 (m, 3H), 6.35 (m, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 6.07 (m, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (m, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.12 (m, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.72 (s, 3H).
실시예 203. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 352)
203.1. tert -부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01301
DMF (0.3 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (20.00 mg, 0.04 mmol, 1.00 equiv.) 및 2-에톡시-3-플루오르아닐린 (9.00 mg, 0.06 mmol, 1.50 equiv.)의 교반된 혼합물로 Ephos Pd G4 (4.00 mg, 0.01 mmol, 0.10 equiv.) 및 Cs2CO3 (25.00 mg, 0.08 mmol, 2.00 equiv.)를 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 현탁액에 아르곤으로 3회 다시 채웠고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완결을 확인하였고, 원하는 산물이 관찰되었다. 상기 생성 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (200.00 mg, 950.58%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 552.2.
203.2. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01302
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (80.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160.00 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 452.1.
203.3. 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01303
THF (4 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (65.00 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv.)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 0℃, 질소 대기 하에서, 2-부티노산 (24.00 mg, 0.29 mmol, 2.00 equiv.)을 추가하였고, 이어서 T3P (69.00 mg, 0.22 mmol, 1.50 equiv.)을 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 내 31% B ~ 61% B, 61% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 8.85; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(2-에톡시-3-플루오르페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24.70 mg, 33.02%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 518.1.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.40 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.05 - 4.87 (m, 1H), 4.50 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 3H).
실시예 204. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 361)
204.1. 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01304
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv.)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (247.00 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 438.2.
204.2. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01305
THF (4 mL) 내 2-{3-[(2R)-아제티딘-2-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (81.00 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv.)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 2-플루오르프로프-2-에논산 (33.00 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv.)을 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 이어서 T3P (88.00 mg, 0.28 mmol, 1.50 equiv.)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 이 반응 혼합물에 0℃에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (60.00 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 26% B ~ 52% B, 52% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.32; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-1-(2-플루오르프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (19.20 mg, 20.23%) (백색 고체)을 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 510.2.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 45.7, 3.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 5.10 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 3H), 4.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H).
실시예 205. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 274)
205.1. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01306
THF (50 mL) 내 (1S,3R,4R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 (5 g, 20.72 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 BH3-THF (2.15 g, 24.865 mmol, 1.2 equiv)를 한방울씩 0℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT, N2 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 이 반응은 TLC로 모니터링하였다. 이 반응은 0℃에서 포화된 수성 NaHCO3를 추가함으로써 켄칭되었고, 수성층은 EA 500 mL로 추출하였다. 상기 생성 혼합물을 포화된 수성 NaCl 500 ml로 세척하였다. 상기 생성 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이로써 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-(히드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (3.5 g, 99.78%) (무색 오일)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 228.
205.2. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01307
DMF (20 mL) 내 4-클로로-3-플루오르피리딘 (1300 mg, 10.559 mmol, 1 equiv) 및 NaH (760.14 mg, 31.677 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 20분 동안 0℃, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물에 4-클로로-3-플루오르피리딘 (1388.77 mg, 10.559 mmol, 1 equiv)을 일부분씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 추가 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 0℃에서 물로 켄칭되었다. 상기 생성 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x200 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1000 mg, 40.25%) (무색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 339.
205.3. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01308
THF (10 mL) 및 H2O (5 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1000 mg, 0.0295 mmol, 1 equiv), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (696.245 mg, 2.656 mmol, 1 equiv) 및 Na2CO3 (563.055 mg, 5.312 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 XPhos Pd G3 (250.00 mg, 0.003 mmol, 0.1 equiv)을 한방울씩 50℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1000 mg, 85.85%) (무색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 439.
205.4. (1S,3R,4R)-tert-부틸 3-((4-(3-요오도-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01309
DMF (10 mL, 8.615 mmol, 226.66 equiv) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (900 mg, 0.38 mmol, 1 equiv) 및 NIS (102.6 mg, 0.457 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 h 동안 50℃, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, (1S,3R,4R)-tert-부틸 3-((4-(3-요오도-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (800 mg, 80.85%) (무색 고체)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 565.
205.5. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01310
DMF (4 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.354 mmol, 1 equiv), 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (75.02 mg, 0.531 mmol, 1.5 equiv), EPhos Pd G4 (32.55 mg, 0.035 mmol, 0.1 equiv), EPhos (37.90 mg, 0.071 mmol, 0.2 equiv) 및 Cs2CO3 (346.36 mg, 1.062 mmol, 3 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 50℃, 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물로 희석시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 48.85%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 594.
205.6. 2-{3-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01311
DCM (5 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.16.8 mmol, 1 equiv) 및 TFA (191.923 mg, 1.6830 mmol, 10 equiv)의 용액을 2 h 동안 실온에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 반응은 실온에서 IPA로 이 반응을 켄칭하였다. 상기 생성 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-{3-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (70 mg, 84.19%) (갈색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 494.
205.7. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01312
CH2Cl2 (5 mL) 내 2-{3-[(1S,3R,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.121 mmol, 1.0 equiv) 및 TEA (24.58 mg, 0.243 mmol, 2.0 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (10.98 mg, 0.121 mmol, 1.0 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (컬럼: Sunfire prep C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 15% B ~ 45% B, 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 6.9; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1S,3R,4R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (48.4 mg, 70.634%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 494.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84 - 6.57 (m, 3H), 6.26 (dd, J = 16.6, 2.3 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 206. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 512)
206.1. tert-부틸 2-{[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01313
THF 내 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 9.937 mmol, 1 equiv)의 용액으로 수소화나트륨 (오일에서 60%, NaH (0.60 g, 14.905 mmol, 1.5 equiv, 60%))을 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물 15분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-플루오르피리딘 (1.31 g, 9.937 mmol, 1 equiv)을 추가하였고, 이 혼합물을 실온으로 되도록 두었고, 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*25 mL)로 추출시켜, tert-부틸 2-{[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1268 mg, 41.76%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 327.35.
206.2. tert-부틸 3,3-디메틸-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01314
THF (12 mL) 및 H2O (3 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1168 mg, 3.574 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1405.16 mg, 5.361 mmol, 1.5 equiv)의 용액으로 Na2CO3 (757.57 mg, 7.148 mmol, 2 equiv) 및 XPhos Pd G3 (302.51 mg, 0.357 mmol, 0.1 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM 및 MeOH (92:8)으로 용리시키면서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 3,3-디메틸-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (1200 mg, 78.72%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 427.15.
206.3. tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01315
DMF (12 mL) 내 tert-부틸 3,3-디메틸-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (1200 mg, 2.813 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (949.49 mg, 4.220 mmol, 1.5 equiv)을 일부분씩 RT에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 15:1)으로 정제시켜, tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1450 mg, 93.30%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값:553.1.
206.4. tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01316
DMF (15 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1400 mg, 2.534 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (1198.23 mg, 7.602 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (2477.21 mg, 7.602 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (232.79 mg, 0.253 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 RT에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 100 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH, 20:1)으로 정제시켜, tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 94.90%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
206.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01317
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 2.577 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (7 mL, 94.241 mmol, 36.57 equiv)을 한방울씩 RT에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1.5 h 동안 교반하였다. 수성층은 DCM 및 H2O (3x1 150 mL)로 추출하여, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.1 g, 88.57%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 482.45.
206.6. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01318
THF (10 mL) 및 a.q. NaHCO3 (366.02 mg, 4.356 mmol, 3 equiv) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (700 mg, 1.452 mmol, 1 equiv)의 혼합물로 아크릴로일 클로라이드 (131.45 mg, 1.452 mmol, 1 equiv)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 산물을 검출할 수 있다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 300ml)로 추출하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE : EA = 10:1)로 정제시켜, 미정제 산물을 얻는다. 미정제 산물을 Prep-HPLC로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (404 mg, 51.89%)(황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 536.15.
206.7. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01319
미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (170 mg, 0.317 mmol, 1 equiv)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 18분 내 50% B ~ 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 6.51; RT2(min): 14.92; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 3 mL; 운용 횟수: 2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (55.5 mg, 32.48%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 536.15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.41 (td, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.24 (d, J = 21.7 Hz, 6H)
실시예 207. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 513)
Figure pct01320
미정제 산물 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (170 mg, 0.317 mmol, 1 equiv)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 18분 내 50% B ~ 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 6.51; RT2(min): 14.92; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 3 mL; 운용 횟수: 2), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (50.5 mg, 29.59%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 536.15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.41 (td, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.24 (d, J = 21.7 Hz, 6H).
실시예 208. rel-2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 356)
208.1. tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01321
DMF (6 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.177 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (498.24 mg, 3.531 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (1150.13 mg, 3.531 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (108.08 mg, 0.118 mmol, 0.1 equiv)를 일부분씩 RT에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, N2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 그 다음, 상기 필터 케이크를 EA (1x1 30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM 및 MeOH 20:1)로 정제시켜, tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 97.66%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 566.2.
208.2. 2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01322
DCM (10 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 1.768 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (5 mL, 67.315 mmol, 38.08 equiv)를 한방울씩 RT에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 1.5 h 동안 교반하였다. 수성층은 DCM 및 H2O (3x1 150 mL)로 추출하여, 2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (540 mg, 65.61%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 466.1.
208.3. 2-(3-{[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01323
DCM (2 mL) 내 2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.215 mmol, 1 equiv) 및 TEA (108.68 mg, 1.075 mmol, 5 equiv)의 교반된 용액으로 추가하였고 아크릴로일 클로라이드 (19.44 mg, 0.215 mmol, 1 equiv)를 한방울씩 -30℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 -30℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 미정제 산물 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 45% B ~ 55% B, 55% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(min): 7.55; 운용 횟수: 0), 2-(3-{[(2S)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (24 mg, 21.50%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 520.25.
208.4. rel-2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01324
미정제 산물 2-(3-{[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.077 mmol, 1 equiv)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 20분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 13.70; RT2(min): 19.36; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 2 mL; 운용 횟수: 2), rel-2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (12.7 mg, 31.59%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 520.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 1H), 6.00 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 5H), 3.40 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 4.7, 3.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (d, J = 4.1 Hz, 3H).
실시예 209. rel-2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 355)
Figure pct01325
미정제 산물 2-(3-{[1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20 mg, 0.038 mmol, 1 equiv)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg, 24.88%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 532.15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.39 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
실시예 210. rel-2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 325)
210.1. 2-(3-{[1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01326
피리딘 (0.5 mL) 및 THF (1 mL) 내 2-{3-[(3,3-디메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (100 mg, 0.215 mmol, 1 equiv) 및 T3P (0.5 mL, 1.571 mmol, 7.32 equiv)의 교반된 혼합물로 2-부티노산 (21.67 mg, 0.258 mmol, 1.2 equiv)을 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3을 이용하여 pH 7로 중성화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (1x1 30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM : MeOH 20)로 정제시켜, 2-(3-{[1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 35.03%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 532.25.
210.2. rel-2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01327
미정제 산물 2-(3-{[1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20 mg, 0.038 mmol, 1 equiv)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-2-(3-{[(2R)-1-(부트-2-티노일)-3,3-디메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5 mg, 24.78%)(밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 532.15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.39 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
실시예 211. 2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 324)
Figure pct01328
미정제 산물 2-(3-{[3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (40 mg, 0.077 mmol, 1 equiv)을 다음 조건으로 Prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 20분 내 20% B ~ 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 13.70; RT2(min): 19.36; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 용적: 2 mL; 운용 횟수: 2), 2-(3-{[(2R)-3,3-디메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (11.5 mg, 28.61%) (회백색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 520.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 1H), 6.00 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 5H), 3.40 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 4.7, 3.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (d, J = 4.1 Hz, 3H).
실시예 212. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 510)
212.1. tert-부틸 2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01329
THF(3.0 mL) 내 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.981 mmol, 1 equiv)의 용액으로 수소화나트륨 (오일에서 60%, 107.31 mg, 4.471 mmol, 1.5 equiv)을 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 4-브로모-3-플루오르피리딘 (629.57 mg, 3.577 mmol, 1.20 equiv)을 추가하였고, 이 혼합물을 실온으로 되도록 두었고, 그리고 2 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰고, DCM (3*25 mL)로 추출시켰고, 상기 잔류물을 DCM: MeOH (15:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (500mg, 51.23%) (백색 고체)을 얻었다.
212.2. tert-부틸2-메틸-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01330
디옥산 (1.5 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.140 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (55.03 mg, 0.210 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액으로 K2CO3 (48.36 mg, 0.350 mmol, 2.5 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2 (15.36 mg, 0.021 mmol, 0.15 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 80℃에서 3h 동안 교반한 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM: MeOH (25:1)으로 용리시키면서 Prep-TLC/실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸2-메틸-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 41.23%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 426.05
212.3. tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일} 피리딘 -3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01331
DMF (15 mL) 내 tert-부틸 2-메틸-2-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 2.424 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (654.52 mg, 2.909 mmol, 1.2 equiv)을 일부분씩 RT에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 이 반응은 0℃에서 Na2SO3 (50ml 1mol/L)을 추가하여 켄칭시켰다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, THF (2x2 10ml)로 세척하였다. 상기 잔유물을 EA (15ml)로 분쇄화시켜 정제시키면, tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일} 피리딘 -3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1300 mg, 99.60%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M-H)- 수득값 450.05.
212.4. tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01332
DMF (3.5 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.279 mmol, 1 equiv) and 3-클로로-2-메톡시아닐린 (87.82 mg, 0.558 mmol, 2 equiv)의 용액으로 Cs2CO3 (226.94 mg, 0.698 mmol, 2.5 equiv) 및 EPhos Pd G4 (51.18 mg, 0.056 mmol, 0.2 equiv) 및 EPhos (29.80 mg, 0.056 mmol, 0.2 equiv)을 추가하였다. 질소 대기 하에서 50℃에서 2h 동안 교반한 후, 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 DCM:MeOH (20:1)로 용리시키면서, Prep-TLC/실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 37.91%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 541.10.
212.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01333
DCM (2.5 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.132 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.5 mL)를 한방울씩 0℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3을 이용하여 pH 8.5로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 EA (2 x 30ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 10mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(2-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (500mg, 51.23%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 441.10.
212.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01334
THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐) 아미노]-2-{3-[(2-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (45 mg, 0.096 mmol, 1 equiv) and NaHCO3 (20.20 mg, 0.240 mmol, 2.5 equiv)의 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (7.83 mg, 0.086 mmol, 0.9 equiv)을 한방울씩 0℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 EA (2 x 20ml)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2x2 20mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰고, prep-TLC(DCM/MeOH= 15:1)로 정제시켜, 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (30 mg, 60%)(밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 501.10.
212.5. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01335
미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2S)-2-메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.6 mg, 10.22%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 501.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.34 - 6.07 (m, 3H), 5.69 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.76 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.12 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 1H).
실시예 213. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 511)
Figure pct01336
미정제 산물 (50 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 um; 이동상 A: (Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA): EtOH=80: 20; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.6 mg, 11.86%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 522.50.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.34 - 6.07 (m, 3H), 5.69 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.76 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.12 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 1H).
실시예 214. rel-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 359)
Figure pct01337
3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15 mg, 0.030 mmol, 1 equiv)은 다음으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm; 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.2 mg, 7.90%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M 수득값 504.35.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.9, 9.8 Hz, 1H), 6.23 - 6.01 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.16 (dtd, J = 24.4, 8.9, 6.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 3H).
실시예 215. rel-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 309)
215.1. 2-에티닐-1-플루오르-3-니트로벤젠의 합성
Figure pct01338
디옥산 (20 mL) 내 2-브로모-1-플루오르-3-니트로벤젠 (2 g, 9.091 mmol, 1 equiv) 및 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란e (2.10 g, 13.636 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 용액으로 Pd(dppf)Cl2 (0.67 g, 0.909 mmol, 0.1 equiv) 및 K2CO3 (2.51 g, 18.182 mmol, 2 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, PE/EA (100/1)로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-에티닐-1-플루오르-3-니트로벤젠 (400 mg, 26.33%), (무색 오일)을 얻었다.
GC-MS: M+1 수득값: 167.9.
215.2. 2-에틸-3-플루오르아닐린의 합성
Figure pct01339
MeOH (20 mL) 내 2-에티닐-1-플루오르-3-니트로벤젠 (400 mg, 2.393 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 Pd/C (80 mg)를 rt에서 추가하였다. 그 다음, 이 용액에 H2를 다시 채우고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 2-에틸-3-플루오르아닐린 (90 mg, 27.02%) (무색 오일)를 얻었다.
GC-MS: M 수득값: 139.0.
215.3. tert-부틸 2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트)의 합성
Figure pct01340
DMF (3.5 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.464 mmol, 1 equiv) 및 2-에틸-3-플루오르아닐린 (129.25 mg, 0.928 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 EPhos Pd G4 (63.98 mg, 0.070 mmol, 0.15 equiv) 및 EPhos (37.25 mg, 0.070 mmol, 0.15 equiv)를 rt에서 N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 수성층을 EA (3x20mL)로 추출하였고, 이 추출물을 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트) (113mg, 44.3%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 550.0.
215.4. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01341
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (113 mg, 0.206 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (1.5 mL)를 0℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 0℃에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (92 mg, 99.55%) (황색 오일)을 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 450.2.
215.5. 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01342
THF (3 mL) 내 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-{3-[(2-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (113 mg, 0.251 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NaHCO3 (2 mL) 및 아크릴로일 클로라이드 (22.75 mg, 0.251 mmol, 1 equiv)을 0℃, N2 대기 하에서 추가하였다. 그 다음, 상기 용액은 0℃에서 30분 동안 교반되었다. 수성층을 EA (3x10mL)로 추출하였고, 감압하에서 이 추출물을 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM: MeOH=15:1)에 의해 정제시켜, 3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (41 mg, 32.39%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값: 504.25.
215.6. rel-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01343
3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (15 mg, 0.030 mmol, 1 equiv)은 다음으로 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm; 3um; 이동상 A: (Hex: DCM=3: 1)(0.1%DEA): EtOH=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(2-에틸-3-플루오르페닐)아미노]-2-(3-{[(2R)-2-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.7 mg, 17.84%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: M+H 수득값 504.35.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.44 - 6.01 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.16 (dtd, J = 24.4, 8.9, 6.0 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 11.3, 9.4, 6.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 3H).
실시예 216. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R*,4R**)-4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 333)
216.1. tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01344
THF (19 mL) 내 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸아제티딘-2-카르복실산 (1.9 g, 8.827 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 BH3-THF (17.8 mL, 185.993 mmol, 21.07 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어,: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1.27 g, 71.49%) (회백색 액체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 202.
216.2. tert-부틸 2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01345
THF (13 mL) 내 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (1.27 g, 6.310 mmol, 1 equiv) 및 4-브로모피리딘-3-올 (1.10 g, 6.310 mmol, 1 equiv)의 교반된 혼합물에 PPh3 (3.31 g, 12.620 mmol, 2 equiv) 및 DEAD (2.20 g, 12.620 mmol, 2 equiv)을 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어,: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (915 mg, 40.59%) (갈색 액체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 357.
216.3. tert-부틸 2-메틸-4-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01346
디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-브로모피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (915 mg, 2.561 mmol, 1 equiv) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1.01 g, 3.841 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 혼합물로 추가하였고 Na2CO3 (814.39 mg, 7.683 mmol, 3 equiv) 및 RuPhos Palladacycle Gen.3 (428.43 mg, 0.512 mmol, 0.2 equiv)를 일부분씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜(: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10 분 내 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm), tert-부틸 2-메틸-4-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 75.72%) (황색 오일)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 414.
216.4. tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01347
DMF (8 mL) 내 tert-부틸 2-메틸-4-{[(4-{4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.939 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 NIS (523.61 mg, 2.327 mmol, 1.2 equiv)를 일부분씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 4 h 동안 교반하였다. 실온에서 물로 이 반응을 켄칭하였다. 침전된 고체들을 여과로 수거하였고, 물로 세척하여 (3x50 mL), tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 86.19%) (황색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 539.
216.5. tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01348
디옥산 (9 mL) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.672 mmol, 1 equiv) 및 3-플루오르-2-메톡시아닐린 (353.92 mg, 2.508 mmol, 1.5 equiv)의 교반된 혼합물로 Cs2CO3 (1089.32 mg, 3.344 mmol, 2 equiv) 및 Ephos Pd G4 (307.11 mg, 0.334 mmol, 0.2 equiv)을 일부분씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성층은 EtOAc (3x50 mL)로 추출되었다. 상기 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (530 mg, 57.48%) (갈색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 552.
216.6. 3-((3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((4-메틸아제티딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01349
DCM (20 mL, 0.135 mmol, 0.14 equiv) 내 tert-부틸 2-{[(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-4-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (530 mg, 0.961 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (4 mL)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 9로 염기화시켰다. 수성층은 DCM (3x50 mL)로 추출되었다. 상기 정제안된 생성 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 452.
216.7. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01350
DCM (4 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(4-메틸아제티딘-2-일)메톡시]피리딘-4-일}-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (400 mg, 0.886 mmol, 1 equiv) 및 Et3N (268.95 mg, 2.658 mmol, 3 equiv)의 교반된 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (80.19 mg, 0.886 mmol, 1 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 10분 동안 교반하였다. 수성층은 EtOAc (3x50 mL)로 추출되었다. 미정제 산물 (500 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10 분 내 14% B ~ 30% B, 30% B; 파장: 254/220 nm; RT1(min): 10; 운용 횟수: 0), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (160 mg, 35.72%) (황색 오일)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 506.
216.8. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R*,4R**)-4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01351
미정제 산물 (160 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.569; RT2(min): 14.522; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 2 mL; 운용 횟수: 3), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R*,4R**)-4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.7 mg, 피크1) (백색 고체)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 506.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.37 (m, 3H), 6.34 - 6.20 (m, 1H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.34 - 3.12 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 217. 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R*,4R**)-4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 332)
Figure pct01352
미정제 산물 (160 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 내 30% B ~ 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 8.569; RT2(min): 14.522; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 용적: 2 mL; 운용 횟수: 3), 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(2R*,4R**)-4-메틸-1-(프로프-2-에노일)아제티딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.3 mg, 피크 2) (백색 고체)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 수득값 506.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 2H), 6.29 - 6.17 (m, 1H), 6.14 - 6.02 (m, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.44 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 218. rel-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 269)
218.1. tert-부틸 1-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01353
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 1-{[(4-{3-요오도-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (380 mg, 0.673 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로-2-메톡시아닐린 (212.21 mg, 1.346 mmol, 2 equiv)의 교반된 용액으로 added Cs2CO3 (658.08 mg, 2.019 mmol, 3 equiv) 및 EPhos Pd G4 (123.68 mg, 0.135 mmol, 0.2 equiv)를 일부분씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 질소 대기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1)로 정제시켜, tert-부틸 1-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (120 mg, 30.00%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 594.60.
218.2. rac-2-{3-[(1R)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01354
DCM (1 mL) 내 rac-tert-부틸 (1R)-1-{[(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.202 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액으로 TFA (3 mL, 40.389 mmol, 199.96 equiv)를 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (aq.)을 이용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 상기 생성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고 (3 x 20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 이로써 rac-2-{3-[(1R)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 120.27%) (갈색 오일)을 얻었다. 미정제 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 494.50.
218.3. rac-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01355
DCM (1 mL) 내 rac-2-{3-[(1R)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일메톡시]피리딘-4-일}-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 0.243 mmol, 1 equiv) 및 Et3N (73.74 mg, 0.729 mmol, 3 equiv)의 교반된 용액으로 아크릴로일 클로라이드 (17.59 mg, 0.194 mmol, 0.8 equiv)를 한방울씩 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 생성 혼합물을EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 산물 (120 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 40% B ~ 70% B, 70% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.93; 운용 횟수: 0), rac-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (120 mg, 90.14%) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 548.50.
218.4. rel-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01356
상기 산물 (50 mg)은 다음 조건으로 Chiral-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2 mg, 4.00%, 피크 1) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 548.50.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H).
실시예 219. rel-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 268)
Figure pct01357
상기 산물 (50 mg)은 다음 조건으로 Chiral-HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm 3um; 이동상 A: Hex(0.1%DEA): EtOH=50: 50; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B ~ 0% B; 주입 용적: 5ul mL), rel-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{[(1R)-2-(프로프-2-에노일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메톡시}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (2.1 mg, 4.20%, 피크 2) (밝은 황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값 548.20.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 11.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 6.31 - 6.19 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H).
실시예 220. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로- 4H -피롤로[3,2- c ]피리딘-4-온 (화합물 473)
Figure pct01358
220-단계 1
THF (20 mL) 내 2-(피리딘-2-일)에탄-1-올 (1 g, 8.1 mmol), 3-히드록시이소니코티노니트릴 (972 mg, 8.1 mmol), 및 PPh3 (2.55 g, 9.72 mmol)의 교반된 혼합물로 DIAD (1.96 g, 9.72 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 N2 하에 0℃에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응은 물(50 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하였고, Na2SO4, 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키면, 미정제 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc, 0 에서 40%)에 의해 3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)이소니코티노니트릴 (200 mg, 수율: 11%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C13H11N3O의 계산된 질량, 225.09, m/z 수득값 226.1 [M+H] +.
220-단계 2
MeOH (20 mL)/AcOH (5 mL) 내 3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)이소니코티노니트릴 (200 mg, 0.89 mmol) 및 Raney-Ni (50 mg)의 혼합물을 수소 대기 하에서, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 혼합물을 여과시켰고, MeOH (40 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.1)에 의해 정제시키면, (3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (150 mg, 74%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C13H15N3O의 계산된 질량, 229.12, m/z 수득값 230.2 [M+H] +.
220-단계 3
DMF (10 mL) 내 (3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (140 mg, 0.61 mmol), tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (252mg, 0.61 mmol), PyBOP (380 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (236 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 생성 혼합물을 물로 희석시키고 (30 mL), EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH =15:1)에 의해 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (140 mg, 37%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C31H34ClN5O5S의 계산된 질량, 623.20, m/z 수득값 624.2 [M+H] +.
220-단계 4
1,4-디옥산 (5 mL)의 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (140 mg, 0.22 mmol)의 용액으로 TFA(75 mg, 0.66 mmol) 및 H2O2 (74.8 mg, 0.66 mmol, H2O에서 30% 용액)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20 mg, 수율: 18.5%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H24ClN5O3의 계산된 질량 489.16, m/z 수득값 490.0 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 221. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로- 4H -피롤로[3,2- c ]피리딘-4-온 (화합물 529)
Figure pct01359
221-단계 1
THF(35 mL) 내 3-히드록시이소니코티노니트릴 (354 mg, 2.95 mmol), (6-플루오르피리딘-2-일)메탄올 (340 mg, 2.68 mmol), 및 PPh3 (844 mg, 3.22 mmol)의 혼합물로 DIAD (651 mg, 3.22 mmol)을 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 N2 하에 0℃에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응은 H2O (50 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (PE/EA = 2/1)로 정제시키면, 3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (300 mg, 수율: 49%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H8FN3O의 계산된 질량, 229.07, m/z 수득값 230.0 [M+H] +.
221-단계 2
MeOH (20 mL) 및 AcOH (5 mL) 내 3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (300 mg, 1.31 mmol) 및 Raney-Ni (500 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰고, MeOH (30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.5)로 정제시키면, (3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (150 mg, 49%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H12FN3O의 계산된 중량 233.10, m/z 수득값 234.1 [M+H] +.
221-단계 3
DMF (10 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (264 mg, 0.64 mmol), (3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (150 mg, 0.64 mmol), PyBOP(400 mg, 0.77 mmol) 및 DIEA (248 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (DCM/MeOH =15:1)로 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 25%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H31ClFN5O5S의 계산된 중량, 627.17, m/z 수득값 628.1 [M+H] +.
221-단계 4
디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg 0.16mmol)의 용액으로 H2O2 (H2O에서 30%, 0.2 mL)을 추가하였다. 이 반응물은 80℃에서 1 h 동안 교반되었다. 이 반응은 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제시켜, tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 수율: 52.6%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H29ClFN5O5의 계산된 중량 593.18, m/z 수득값 594.2 [M+H] +.
221-단계 5
DCM (5 mL) 내 tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.084 mmol)의 용액으로 HCl (디옥산에서 4M 용액, 0.5 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25 mg, 수율: 61%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C25H21ClFN5O3의 계산된 중량 493.13, m/z 수득값 494.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 222. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로- 4H -피롤로[3,2- c ]피리딘-4-온 (화합물 530)
Figure pct01360
222-단계 1
THF (25 mL) 내 3-히드록시이소니코티노니트릴 (600 mg, 5.0 mmol), (3-플루오르피리딘-2-일)메탄올 (635 mg, 5.0 mmol) 및 PPh3 (2.63 g, 10.0 mmol)의 혼합물로 DIAD (2.02 g, 10.0 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 반응 혼합물은 N2 하에 0℃에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응은 H2O (40 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 1/20)로 정제시켜, 3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (420 mg, 수율: 36.7%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H8FN3O의 계산된 중량, 229.07, m/z 수득값 230.1 [M+H] +.
222-단계 2
MeOH (20 mL) 및 AcOH (5 mL) 내 3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (420 mg, 1.83 mmol) 및 Raney- Ni (100 mg)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다 (20 mL). 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.1), (3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (310 mg, 수율: 72.7%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H12FN3O의 계산된 중량, 233.10, m/z 수득값 234.2 [M+H] +.
222-단계 3
DMF (15 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (354 mg, 0.86 mmol), (3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (240 mg, 1.03 mmol), PyBOP(536 mg, 1.03 mmol) 및 DIPEA (333 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH = 30/ 1)로 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (120 mg, 수율: 22%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H31ClFN5O5S의 계산된 중량, 627.17, m/z 수득값 628.2 [M+H] +.
222-단계 4
1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol)의 용액으로 H2O2 (H2O에서 30% 용액, 64.5 mg, 0.57 mmol)를 추가하였다. 상기 생성 반응물은 80℃에서 1 h 동안 교반되었다. 이 반응은진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제시켜, tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (60 mg, 수율: 53%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H29ClFN5O5의 계산된 중량 593.18, m/z 수득값 594.2 [M+H] +.
222-단계 5
MeOH (5 mL) 내 tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol)의 용액으로 HCl (1,4-디옥산에서 4M 용액, 0.5 mL)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (35 mg, 수율: 71%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C25H21ClFN5O3의 계산된 중량 493.13, m/z 수득값 494.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 223. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 531)
Figure pct01361
223-단계 1
THF(30 mL) 내 (5-플루오르피리딘-2-일)메탄올 (700 mg, 5.5 mmol), 3-히드록시이소니코티노니트릴 (660 mg, 5.5 mmol) 및 PPh3 (1.74 g, 6.6 mmol)의 혼합물로 DIAD (1.33 g, 6.6 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 N2 하에 0℃에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응은 H2O (30 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켜 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (PE/EA = 2/1)로 정제시켜, 3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (480 mg, 수율: 38%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H8FN3O의 계산된 질량, 229.07, m/z 수득값 230.0 [M+H] +.
223-단계 2
MeOH (20 mL) 및 AcOH (4 mL) 내 3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (480 mg, 2.10 mmol) 및 Raney-Ni (50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 상기 필터 케이크를 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.1)로 정제시켜, (3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (410 mg, 수율: 84%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H12FN3O의 계산된 중량 233.10, m/z 수득값 234.1 [M+H] +.
223-단계 3
DMF (15 mL) 내 (3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (410 mg, 1.76 mmol), tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (723 mg, 1.76 mmol), PyBOP (1.1 g, 2.1 mmol) 및 DIPEA (677 mg, 5.25 mmol)의 혼합물을 30℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 물 (40 mL)로 희석시키고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4, 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키면, 미정제 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH = 1/20)로 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (330 mg, 수율: 30%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H31ClFN5O5S의 계산된 중량, 627.17, m/z 수득값 628.2 [M+H] +.
223-단계 4
1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (145 mg, 0.23 mmol)의 용액으로 TFA (79 mg, 0.69 mmol) 및 H2O2 (H2O에서 30% 용액, 0.2 mL, 0.69 mmol)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 80℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((5-플루오르피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29 mg, 수율: 25.6%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C25H21ClFN5O3의 계산된 중량 493.13, m/z 수득값 494.7 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46 - 3.43(m, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 224. (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1, 5, 6, 7-테트라히드로-4H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-온 (화합물 532)
Figure pct01362
224-단계 1
무수 DMF (50 mL) 내 NaH (702 mg, 17.539 mmol)의 교반된 용액으로 DMF (5 mL) 내 (1S)-1-(피리딘-2-일) 에탄올 (950 mg, 7.714 mmol)를 -10℃ 에서 N2 하에서 추가하였다. 0.5 h 동안 교반 후, 이 용액으로 DMF (5 mL) 내 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (972 mg, 7.012 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 켄칭시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 0 ~ 70%)로 정제시켜, (S)-3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 이소니코티노니트릴 (1 g, 63%) (무색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C13H11N3O의 계산된 중량, 225.1, m/z 수득값 226.1 [M+H] +.
224-단계 2
MeOH (50 mL) 및 NH3 .H2O (5 mL) 내 (S)-3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 이소니코티노니트릴 (0.97 g, 4.306 mmol)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (200 mg)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 5 h 동안 교반하였다. 여과 후, 상기 여과액을 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)로 정제시켜, (S)-(3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (800 mg, 81%) (적주황 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C13H15N3O의 계산된 중량, 229.1, m/z 수득값 230.1 [M+H] +.
224-단계 3
DMF (40 mL) 내 (S)-(3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (500 mg, 2.181 mmol)의 교반된 용액으로 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (900 mg, 2.181 mmol), PyBOP (1.702 g, 3.272 mmol), DIEA (846 mg, 6.543 mmol)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)로 정제시켜, tert-부틸 (S)-5-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.3 g, 80% 순도) (미황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C31H34ClN5O5S의 계산된 중량, 623.2, m/z 수득값 624.2 [M+H] +.
224-단계 4
MeOH (15 mL) 내 tert-부틸 (S)-5-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일) -6-옥소-4-(((3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (500 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액으로 H2O2 (31%, 182 mg, 1.6 mmol), TFA (183 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA로 희석시켰고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다: (컬럼: Welch 10u C18 250 x 21.2 mm; 이동상 A: H2O (0.1% NH3), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 9.5 분 내 45% B ~ 55% B; 214 nm; Rt: 8.28 min), (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1, 5, 6, 7-테트라히드로-4H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-온 (46 mg, 12%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H24ClN5O3의 계산된 중량 489.2, m/z 수득값 490.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 225. (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1, 5, 6, 7-테트라히드로-4H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-온 (화합물 533)
Figure pct01363
225-단계 1
무수 DMF (20 mL) 내 NaH (568 mg, 14.207 mmol)의 혼합물로 0℃, N2 하에서 무수 DMF (5 mL) 내 (1R)-1-(피리딘-2-일) 에탄올 (770 mg, 6.252 mmol)의 용액으로 추가하였다. 0.5 h 동안 교반 후, 무수 DMF (5 mL) 내 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (787 mg, 5.683 mmol)을 상기 혼합물에 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 추가 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 냉(ice) NH4Cl aq로 켄칭시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 0 ~ 65%)로 정제시켜, (R)-3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 이소니코티노니트릴 (1 g, 78%) (무색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C13H11N3O의 계산된 중량, 225.1, m/z 수득값 226.1 [M+H] +.
225-단계 2
MeOH (50 mL) 및 NH3.H2O (5 mL) 내 (R)-3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 이소니코티노니트릴 (900 mg, 3.996 mmol)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (200 mg)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 5 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)로 정제시켜, (R)-(3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (760 mg, 82%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C13H15N3O의 계산된 중량, 229.1, m/z 수득값 230.1 [M+H] +.
225-단계 3
DMF (40 mL) 내 (R)-(3-(1-(피리딘-2-일) 에톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (500 mg, 2.181 mmol)의 교반된 용액으로 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (900 mg, 2.181 mmol), PyBOP (1.702 g, 3.272 mmol), DIEA (846 mg, 6.543 mmol)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)로 정제시켜, tert-부틸 (R)-5-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일) -6-옥소-4-(((3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.3 g, 80% 순도) (짙은-황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C31H34ClN5O5S의 계산된 중량, 623.2, m/z 수득값 624.2 [M+H] +.
225-단계 4
MeOH (15 mL) 내 tert-부틸 (R)-5-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일) -6-옥소-4-(((3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (500 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액으로 H2O2 (31%, 182 mg, 1.6 mmol), TFA (183 mg, 1.6 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA로 희석시켰고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제되었다: (컬럼: XBridge 5u C18 150 x 30 mm; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 30 mL/min; 구배: 9 분 내 32% B ~ 45% B; 214 nm; Rt: 8 min), (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(1-(피리딘-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1, 5, 6, 7-테트라히드로-4H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-온 (121 mg, 30%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H24ClN5O3의 계산된 중량 489.2, m/z 수득값 490.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 226. ( R )-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로- 4H -피롤로[3,2- c ]피리딘-4-온/( S )-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로- 4H -피롤로[3,2- c ]피리딘-4-온 (화합물 534/535)
Figure pct01364
226-단계 1
THF (175 mL) 내 메틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (5 g, 33.11 mmol) 및 t-BuONa (3.34 g, 34.77 mmol)의 용액을 질소 하에서 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, THF (20 mL) 내 MeI (9.4 g, 66.23 mmol)의 용액을 한방울씩 0℃에서 추가하였고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (100 mL)로 세척하였고, Na2SO4, 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키면, 미정제 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제시켜, 메틸 2-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (4.5 g, 수율: 82%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C9H11NO2의 계산된 중량 165.08, m/z 수득값 166.2 [M+H] +.
226-단계 2
THF (150 mL) 내 메틸 2-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (4.5 g, 27.3 mmol)의 용액으로 LiAlH4 (THF에서 1M 용액, 35.4 mL, 35.4 mmol)을 한방울씩 0℃, 질소 하에서 추가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 상기 필터 케이크를 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제시켜, 2-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (2.8 g, 수율: 75%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C8H11NO의 계산된 중량, 137.08, m/z 수득값 138.2 [M+H] +.
226-단계 3
DMF(75 mL) 내 2-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (1.5 g, 10.95 mmol)의 용액으로 NaH (미네랄 오일에서 60% 분산액, 438 mg, 10.95 mmol)을 0℃에서 추가하였고, N2 하에서 1 h 동안 교반시켰다. 그 다음, DMF (15 mL) 내 3-클로로이소니코티노니트릴 (1.51 g, 10.95 mmol)의 용액을 여기에 추가하였고, 0℃에서 1 h 동안 N2 하에서 교반하였다. 완료 후, 상기 반응물을 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (80 mL)로 세척하였고, Na2SO4, 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키면, 미정제 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제시켜, 3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)이소니코티노니트릴 (1.6 g, 수율: 61%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C14H13N3O의 계산된 중량, 239.11, m/z 수득값 240.1 [M+H] +.
226-단계 4
MeOH (60 mL) 및 AcOH (15 mL) 내 3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)이소니코티노니트릴 (1.6 g, 6.69 mmol) 및 Raney-Ni (1.0 g)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 상기 필터 케이크를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.1)로 정제시켜, (3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메탄아민 (1.1 g, 수율: 68%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C14H17N3O의 계산된 중량, 243.14, m/z 수득값 244.2 [M+H] +.
226-단계 5
DMF (25 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (678 mg, 1.65 mmol), (3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메탄아민 (400 mg, 1.65 mmol), PyBOP (1.11 g, 2.14 mmol) 및 DIPEA (1.07 g, 8.23 mmol)의 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 생성 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (660 mg, 수율: 63%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C32H36ClN5O5S의 계산된 중량, 637.21, m/z 수득값 638.2 [M+H] +.
226-단계 6
1,4-디옥산 (20 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (350 mg 0.55 mmol)의 용액으로 H2O2 (H2O에서 30% 용액, 0.5 mL, 1.65 mL)을 추가하였다. 이 반응물은 80℃에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응물을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물을 얻었고, Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제시켜, tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (155 mg, 수율: 47%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C32H34ClN5O5의 계산된 중량 603.22, m/z 수득값 604.2 [M+H] +.
226-단계 7
1,4-디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (155 mg, 0.26 mmol)의 용액으로 HCl (1,4-디옥산에서 4M 용액, 2 mL)를 추가하였다. 상기 생성 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 수율: 84%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C27H26ClN5O3의 계산된 중량 503.17, m/z 수득값 504.2 [M+H] +.
226-단계 8
3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (110 mg, 0.22 mmol) 을 FC (Daicel CHIRALPAK OD-H, 20x250 mm, 5 μm 70/30 CO2/MeOH [0.2%NH3(7M 용액 in MeOH)], 50 g/min, 120 기압, 35℃)로 분리시켜, 다음 두 가지 거울상이성질체를 얻었다: (R)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (33 mg, 수율: 30%) (백색 고체) 및 (S)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (36 mg, 수율: 33%) (백색 고체).
P1: MS (ESI): C27H26ClN5O3의 계산된 중량 503.17, m/z 수득값 504.2 [M+H] +.
P1: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
P2: MS (ESI): C27H26ClN5O3의 계산된 중량 503.17, m/z 수득값 504.2 [M+H] +.
P2: 1H H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 227. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 536)
Figure pct01365
227-단계 1
THF (100 mL) 내 2-이소프로필피리딘 (9.5 g, 0.0784 mol)의 용액으로 n-BuLi (43.1 mL, 0.0862 mol, 헥산에서 2 M)를 0℃에서 추가하였다. 이 반응 혼합물은 실온에서 0.5 h 동안 교반하였고, 파라포름알데히드 (4.7 g, 0.1568 mol)을 -40℃에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 -40℃에서 0.5 h 동안 교반하였고, 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 3N NaOH을 추가하였다. 상기 혼합물을 EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (3 g, 24%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C9H13NO의 계산된 중량, 151.10, m/z 수득값 152.1 [M+H] +.
227-단계 2
DMF (40 mL) 내 2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판-1-올 (3 g, 0.0198 mol)의 용액으로 수소 나트륨 (0.95 g, 0.0396 mol)을 0℃에서 추가하였다. 이 반응물은 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였고, 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (2.74 g, 0.0198 mol)을 0℃에서 추가하였다. 이 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 잔유물을 얻었고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시)이소니코티노니트릴 (4 g, 67%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C15H15N3O의 계산된 중량, 253.12, m/z 수득값 254.1 [M+H] +.
227-단계 3
MeOH (20 mL) 내 3-[2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시]피리딘-4-카르보니트릴 (1 g, 0.0039 mol)의 용액으로 raney ni (0.23 g, 0.0039 mol)를 H2 하 에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 35℃, H2 하에서 2.5 h 동안 교반하였다. 이 용액을 여과시켰고, 여과액을 수거하였고, 진공에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 잔유물을 얻었고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (3-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메탄아민 (0.9 g, 85%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C15H19N3O의 계산된 중량, 257.15, m/z 수득값 258.1 [M+H] +.
227-단계 4
DMF (20 mL) 내 {3-[2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시]피리딘-4-일}메탄아민 (900 mg, 3.4974 mmol), tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-
디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (1516.27 mg, 3.6722 mmol)의 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (1356.01 mg, 10.4922 mmol) 및 PYBOP (2730.02 mg, 5.2461 mmol)를 추가하였다. 이 반응물은 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (700 mg, 29%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C33H38ClN5O5S의 계산된 중량, 651.23, m/z 수득값 652.0/654.0 [M+H] +.
227-단계 5
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[({3-[2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시]피리딘-4-일}메틸)아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (300
mg, 0.46 mmol)의 용액으로 트리플루오르아세트산 (104.9 mg, 0.92 mol) 및 과산화수소 (31.29 mg, 0.92 mol)를 0℃에서 추가하였다. 이 반응물을 80℃에서 3 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 Na2SO3을 추가하였다. 상기 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 prep-HPLC로 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (54.7 mg, 23%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C28H28ClN5O3의 계산된 중량 517.19, m/z 수득값 518.0 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.05 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H).
실시예 228. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1, 5, 6, 7-테트라히드로-4H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-온 (화합물 537)
Figure pct01366
228-단계 1
DMF (50 mL) 내 NaH (60%, 377 mg, 9.42 mmol)의 교반된 현탁액으로 DMF (5 mL) 내 (6-메톡시피리딘-2-일) 메탄올 (1.42 g, 10.2 mmol)을 -10℃에서 N2 하에서 추가하였다. 0.5 h 동안 교반 후, DMF (5 mL) 내 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (1.1 g, 7.85 mmol)를 이 용액으로 -10℃에서 추가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물은 -10℃에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 냉(ice) NH4Cl aq로 켄칭시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE, 0 ~ 40%)로 정제시켜, 3-((6-메톡시피리딘-2-일) 메톡시) 이소니코티노니트릴 (1.3 g, 68%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H11N3O2의 계산된 중량 241.1, m/z 수득값 242.1 [M+H] +.
228-단계 2
MeOH (25 mL) 및 NH3.H2O (2.5 mL) 내 3-[(6-메톡시피리딘-2-일) 메톡시] 피리딘-4-카르보니트릴 (250 mg, 1.036 mmol)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (100 mg)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 5 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0 ~ 10%)에서 정제시켜, (3-((6-메톡시피리딘-2-일) 메톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (220 mg, 86%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H15N3O2의 계산된 중량, 245.1, m/z 수득값 246.1 [M+H] +.
228-단계 3
DMF (10 mL) 내 (3-((6-메톡시피리딘-2-일) 메톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (220 mg, 0.897 mmol)의 교반된 용액으로 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (371 mg, 0.897 mmol), PyBOP (701 mg, 1.346 mmol), DIEA (348 mg, 2.691 mmol)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시 페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3 ,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (270 mg, 80% 순도) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C31H34ClN5O6S의 계산된 중량, 639.2, m/z 수득값 640.2 [M+H] +.
228-단계 4
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시 페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3, 6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (220 mg, 0.344 mmol)의 교반된 용액으로 H2O2 (31%, 78 mg, 0.688 mmol), TFA (79 mg, 0.688 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA로 희석시켰고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: Welch 10u C18 250 x 21.2 mm; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 30 mL/min; 구배: 9 분 내 32% B ~ 45% B; 214 nm; Rt: 8 min), 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1, 5, 6, 7-테트라히드로-4H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-온 (72 mg, 41%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H24ClN5O4의 계산된 중량, 505.2, m/z 수득값 506.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 229. 2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 538)
Figure pct01367
229-단계 1
DCM (20 mL) 내 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (450 mg, 3.75 mmol), 피리다진-3-일메탄올 (495 mg, 4.49 mmol) 및 PPh3 (1.20 g, 4.49 mmol)의 용액으로 DIAD (909 mg, 4.49 mmol)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (PE/EA, 0 ~ 40%), 상기 산물 3-(피리다진-3-일메톡시)피리딘-4-카르보니트릴 (260 mg, 33% 수율) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C11H8N4O의 계산된 중량, 212.1, m/z 수득값 213.1 [M+H] +.
229-단계 2
NH3-MeOH (메탄올에서 7 M, 5 mL) 및 MeOH (20 mL) 내 3-(피리다진-3-일메톡시)피리딘-4-카르보니트릴 (260 mg, 1.22 mmol)의 용액으로 Raney-Ni (260 mg)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응물을 20℃에서 16 h 동안 H2 하에서 교반하였다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, [3-(피리다진-3-일메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (250 mg, 94% 수율) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C11H12N4O의 계산된 중량, 216.1, m/z 수득값 217.1 [M+H] +.
229-단계 3
DMA (10 mL) 내 [3-(피리다진-3-일메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (250 mg, 1.16 mmol), tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (526 mg, 1.27 mmol) 및 PYBOP (1.2 g, 2.3 mmol)의 용액으로 DIPEA (750 mg, 5.8 mmol)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 20℃에서 4 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-{[(3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (280 mg, 48%) (황색 고체)를 얻었다.
229-단계 4
1,4-디옥산 (5.0 mL) 내 tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-2-옥소-4-({[3-(피리다진-3-일메톡시)피리딘-4-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (160 mg, 0.26 mmol)의 용액으로 TFA (60 mg, 0.53 mmol) 및 H2O2 (30%, 89 mg, 0.78 mmol)를 추가하였다. 이 반응물을 1h 동안 90℃에서 교반시켰다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA로 희석시켰고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: XBridge 5u C18 150 x 19 mm; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 8분 내 15% B ~ 45% B; 214 nm; Rt: 5.7 min), 2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오르-2-메틸페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (43 mg, 29%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C24H21ClN6O3의 계산된 중량, 476.2, m/z 수득값 477.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 230. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 539)
Figure pct01368
230-단계 1
MeOH (50 mL) 내 2,6-디메틸 피리딘-2,6-di카르복실레이트 (5.0 g, 0.022 mol)의 용액으로 수소화붕소 나트륨 (3.3 g, 0.088 mol)을 일부분씩 0℃에서 추가하였다. 이 반응물은 20℃에서 16 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 Na2CO3 (aq. 10 mL)로 켄칭시켰고, 상기 용매를 농축시켜 잔유물을 얻었다. 그 다음, DCM/MeOH (10/1, 200 mL)을 추가하였고, 여과시켰다. 상기 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 농축시켜, 피리딘-2,6-디닐디메탄올 (3.0 g, 96%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C7H9NO2의 계산된 중량, 139.1, m/z 수득값 140.2 [M+H] +.
230-단계 2
THF (25 mL) 내 NaH (1.0 g, 미네랄 오일에서 60%, 0.025 mol))의 교반된 현탁액으로 추가하였고 피리딘-2,6-디일디메탄올 (3.0 g, 0.023 mol)을 0℃, N2 하에서 추가하였다. 0.5 h 동안 교반 후, DMF (25 mL) 내 TBS-Cl (3.8 g, 0.025 mol)을 0℃에서 이 용액으로 추가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물은 20℃에서 6 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 냉(ice) NH4Cl aq로 켄칭시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0 ~ 10%)으로 정제시켜, (6-(((tert-부틸디메틸실일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메탄올 (3.2 g, 53%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H23NO2Si의 계산된 중량, 253.2, m/z 수득값 254.2 [M+H] +.
230-단계 3
DCM (30 mL) 내 (6-(((tert-부틸디메틸실일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메탄올 (3.2 g, 0.0126 mol)의 용액으로 Dess-Martin periodinane (2.9 g, 0.0189 mol)을 추가하였다. 이 반응물은 20℃에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 상기 용매를 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 0 ~ 50%)로 정제시켜, 6-{[(tert-부틸디메틸실일)옥시]메틸}피리딘-2-카르바알데히드 (3.0 g, 94%) (백색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C13H21NO2Si의 계산된 중량, 251.1, m/z 수득값 252.1 [M+H] +.
230-단계 4
DCM (30 mL) 내 6-{[(tert-부틸디메틸실일)옥시]메틸}피리딘-2-카르바알데히드 (3.0 g, 0.0119 mol)의 용액으로 Et2NSF3 (2.9 g, 0.0178 mol)를 0℃에서 을 추가하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 0℃에서 6 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, 포화된 NaHCO3 aq.로 염기화시켰고, DCM로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 0 ~ 10%)로 정제시켜, 2-(((tert-부틸디메틸실일)옥시)메틸)-6-(디플루오르메틸)피리딘 (1.5 g, 60% 순도) (백색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C13H21F2NOSi의 계산된 중량, 273.1, m/z 수득값 274.2 [M+H] +.
230-단계 5
THF (15 mL) 내 2-(((tert-부틸디메틸실일)옥시)메틸)-6-(디플루오르메틸)피리딘 (1.5 g, 0.0055 mol)의 용액으로 TBAF (1.58 g, 0.006 mol)를 추가하였다. 이 반응물은 20℃에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 용매를 농축시켰다. 상기 미정제 산물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)로 정제시켜, [6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메탄올 (0.6 g, 32% 두 단계) (백색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C7H7F2NO의 계산된 중량, 159.1, m/z 수득값 160.1 [M+H] +.
230-단계 6
DCM (25 mL) 내 [6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메탄올 (500 mg, 3.14 mmol), 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (453 mg, 3.77 mmol) 및 PPh3 (989 mg, 3.77 mmol)의 용액으로 DIAD (762 mg, 3.77 mmol)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA, 0 ~ 20%)에 의해 정제시켜, 3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-카르보니트릴 (380 mg, 46% 수율) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H9F2N3O의 계산된 중량, 261.1, m/z 수득값 262.2 [M+H] +.
230-단계 7
NH3-MeOH (7M, 5 mL) 및 MeOH (20 mL) 내 3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-카르보니트릴 (380 mg, 1.45 mmol)의 용액으로 Raney-Ni (380 mg)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응물을 20℃에서 16 h 동안 H2 하에서 교반하였다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, (3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메탄아민 (360 mg, 93% 수율) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H13F2N3O의 계산된 중량, 265.1, m/z 수득값 266.1 [M+H] +.
230-단계 8
DMA (10 mL) 내 (3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메탄아민 (260 mg, 0.98 mmol), tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (527 mg, 1.27 mmol) 및 PyBOP (2.0 g, 3.92 mmol)의 용액으로 DIPEA (1000 mg, 7.84 mmol)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 20℃에서 4 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-{[(3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (280 mg, 48%) (황색 고체)를 얻었다.
230-단계 9
1,4-디옥산 (5.0 mL) 내 tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-{[(3-{[6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일]메톡시}피리딘-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (280 mg, 0.42 mmol)의 용액으로 TFA (97 mg, 0.85 mmol) 및 H2O2 (30%, 144 mg, 1.27 mmol)를 추가하였다. 이 반응물을 1h 동안 90℃에서 교반시켰다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA로 희석시켰고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: XBridge 5u C18 150 x 19 mm; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 8분 내 27% B ~ 37% B; 214 nm; Rt: 5.63 min), 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-(디플루오르메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (28 mg, 13%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H22ClF2N5O3의 계산된 중량, 525.1, m/z 수득값 526.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 0.25H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.25H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 231. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 540)
Figure pct01369
231-단계 1
DCM (10 mL) 내 3-히드록시이소니코티노니트릴 (416 mg, 3.46 mmol), (3-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 메탄올 (614 mg, 3.46 mmol) 및 트리페닐포스핀 (999 mg, 3.81 mmol)으로 DIAD (771 mg, 3.81 mmol)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 질소 하에서 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 냉(ice) NH4Cl aq로 켄칭시켰고, DCM로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE, 20% ~ 50%)로 정제시켜, 3-((3-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 메톡시) 이소니코티노니트릴 (320 mg, 33%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H8F3N3O의 계산된 중량, 279.1, m/z 수득값 280.1 [M+H] +.
231-단계 2
MeOH (10 mL) 내 3-((3-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 메톡시) 피리딘-4-카르보니트릴 (320 mg, 1.15 mmol)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (50 mg) 및 NH3.H2O (1 mL)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 16 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, (3-((3-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 메톡시)피리딘-4-일) 메탄아민 (230 mg, 70%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C13H12F3N3O의 계산된 중량, 283.1, m/z 수득값 284.1 [M+H] +.
231-단계 3
DMF (10 mL) 내 (3-((3-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 메톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (230 mg, 0.81 mmol), tert-부틸 (3-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일) 포르메이트 (403 mg, 0.97 mmol), PYBOP (845 mg, 1.62 mmol)의 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (105 mg, 0.81 mmol)을 추가하였다. 이 반응물은 20℃에서 질소 하에서 2 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-((3-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 메톡시) 피리딘-4-일) 메틸) 아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (220 mg, 39%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C31H31ClF3N5O5S의 계산된 중량, 677.2, m/z 수득값 678.2 [M+H] +.
231-단계 4
디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 (3-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-2-옥소-4-(((3-((3-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-디히드로피리딘-1-일) 포르메이트 (220 mg, 0.32 mmol), 과산화수소 (30%, 73 mg, 2.14 mmol) 및 트리플루오르아세트산 (148 mg, 1.29 mmol)의 용액을 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, Na2SO3 aq으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EA로 추출하였고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: Welch 5u C18 150 x 19 mm; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 32% B ~ 42%; 214 nm; Rt: 8 min, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((3-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5.5 mg, 3%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H21ClF3N5O3의 계산된 중량, 543.1, m/z 수득값 544.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 232. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-[3-(피라진-2-일메톡시)피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로(3,2-c)피리딘-4-온 (화합물 541)
Figure pct01370
232-단계 1
질소 하에 교반된 건 THF (30 mL) 내 3-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (10.0 g, 0.072 mol)의 용액으로 건 THF (30 mL) 내 메톡시드 나트륨 (17.6 g, 0.32 mol)을 한방울씩 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 80℃에서 질소 하에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 구연산 (aq.)으로 켄칭시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켜, 3-메톡시피리딘-4-카르보니트릴 (11.0 g, 97%) (백색 고체)을 얻었다. 상기 미정제 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI): C7H6N2O의 계산된 중량, 134.1, m/z 수득값 135.1 [M+H] +.
232-단계 2
3-메톡시피리딘-4-카르보니트릴 (6.0 g, 0.0447 mol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (18.1 g, 0.16 mol)의 혼합물을 함유하는 밑-둥근 플라스크를 오일-조 안에 두었고, 160℃로 5분 동안 질소 하에서 가열하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 구연산 (aq.)으로 켄칭시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켜, 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (4.6 g, 81%) (회색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C6H4N2O의 계산된 중량, 120.1, m/z 수득값 121.1 [M+H] +.
232-단계 3
DCM (20 mL) 내 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (1.0 g, 0.0082 mol), 피라진-2-일메탄올 (1.0 g, 0.0090 mol) 및 Ph3P (2.4 g, 0.0090 mol)의 용액으로DIAD (1.82 g, 0.0090 mol)을 한방울씩 0℃에서 질소 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 질소 하에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 상기 혼합물을 HCl (aq., 1.0 M)로 세척하였다. 수상(water phase)을 NaHCO3 (aq.)로 중화시켰고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH, 0~10%), 3-(피라진-2-일메톡시) 피리딘-4-카르보니트릴 (1.9 g, 81%) (회색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C11H8N4O의 계산된 중량, 212.1, m/z 수득값 213.1 [M+H] +.
232-단계 4
MeOH (30 mL) 내 3-(피라진-2-일메톡시) 피리딘-4-카르보니트릴 (1.0 g, 0.0047 mol), 암모니아 (MeOH에서 7.0 M, 15 mL)의 용액으로 Raney Ni (0.8 g)를 추가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 수소 하에서 16 h 동안 교반되었다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, (3-(피라진-2-일메톡시) 피리딘-4-일) 메탄아민 (0.9 g, 79%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C11H12N4O의 계산된 중량, 216.2, m/z 수득값 217.2 [M+H] +.
232-단계 5
DMA (5 mL) 내 (3-(피라진-2-일메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (223 mg, 1.03 mmol), tert-부틸(3-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일) 포르메이트 (640 mg, 1.546 mmol) 및 DIEA (1.07 mg, 8.25 mmol)의 용액으로 PyBOP (2.15 g, 4.12 mmol)를 추가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, tert-부틸 (3-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-2-옥소-4-(((3-(피라진-2-일메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-디히드로피리딘-1-일) 포르메이트 (950 mg, 45 %) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C29H31ClN6O5S의 계산된 중량, 610.1, m/z 수득값 511.1 [M -100+H]+.
232-단계 6
1,4-디옥산 (15 mL) 내 tert-부틸 (3-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-2-옥소-4-(((3-(피라진-2-일메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-디히드로피리딘-1-일) 포르메이트 (950 mg, 0.0016 mol)의 용액으로 H2O2 (30%, 730 mg, 0.0064 mol) 및 트리플루오르아세트산 (730 mg, 0.0064 mol)을 한방울씩 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 EA로 희석시켰고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: Welch 10u C18 250 x 21.2 mm; 이동상 A: 물 (0.1% NH3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 9분 내 35% B ~ 45%; 214 nm; Rt: 8 min), 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-[3-(피라진-2-일메톡시)피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로(3,2-c)피리딘-4-온 (25 mg, 6%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C24H21ClN6O3의 계산된 중량, 476.1, m/z 수득값 477.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.73 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.16 - 6.14 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 233. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피라진-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 542)
Figure pct01371
233-단계 1
DCM (10 mL) 내 3-히드록시이소니코티노니트릴 (0.8 g, 6.66 mmol), 2-(피라진-2-일)에탄-1-올 (0.8 g, 6.66 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.9 g, 7.33 mmol)의 용액으로 DIAD (1.5 g, 7.33 mmol)를 한방울씩 0℃에서 추가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 질소 하에서 2 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 포화된 냉(ice) NH4Cl aq로 켄칭시켰고, DCM로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE, 20% ~ 50%)에 의해 정제시켜, 3-(2-(피라진-2-일)에톡시)이소니코티노니트릴 (1.1 g, 72%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C12H10N4O의 계산된 중량, 226.1, m/z 수득값 227.1 [M+H] +.
233-단계 2
MeOH (100 mL) 내 3-(2-(피라진-2-일)에톡시)이소니코티노니트릴 (1.1 g, 4.82 mmol)의 교반된 용액으로 Raney-Ni (500 mg) 및 NH3.H2O (10 mL)를 N2 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 16 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 용매를 수거하였고, 진공 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, (3-(2-(피라진-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (850 mg, 76%) (백색 고체)을 얻었다.
MS (ESI): C14H14N4O의 계산된 중량, 230.1, m/z 수득값 231.1 [M+H] +.
233-단계 3
DMF (15 mL) 내 (3-(2-(피라진-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (850 mg, 3.69 mmol), tert-부틸 (3-((3-클로로-2-메톡시페닐) 카르바모티오일)-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일) 포르메이트 (1.8 g, 4.43 mmol), PYBOP (3.8 g, 7.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 g, 7.38 mmol)의 용액을 20℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%)에 의해 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피라진-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.1 g, 48% 순도) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H33ClN6O5S의 계산된 중량, 624.2, m/z 수득값 625.2 [M+H] +.
233-단계 4
디옥산 (30 mL) 내 tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피라진-2-일)에톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (800 mg, 1.28 mmol), 과산화수소 (30%, 290 mg, 2.56 mmol) 및 트리플루오르아세트산 (730 mg, 6.4 mmol)의 용액을 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, Na2SO3 aq으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EA로 추출하였고, 유기상은 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건죄켰고, 그리고 여과시켰다. 상기 여과액을 수거하였고, 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: (컬럼: Welch 5u C18 150 x 19 mm; 이동상 A: H2O (0.1% FA), 이동상 B: ACN--HPLC; 유속: 25 mL/min; 구배: 9.5 내 15% B ~ 35% B; 214 nm; Rt: 8 min), 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(2-(피라진-2-일)에톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (21 mg, 3%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C25H23ClN6O3의 계산된 중량, 490.2, m/z 수득값 491.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.59 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.04 - 6.01 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 234. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-비닐피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 543)
Figure pct01372
234-단계 1
MeOH (60 mL)/HCl (6 mL) 내 3-히드록시이소니코티노니트릴 (1 g, 8.3 mmol) 및 Pd/C (1 g)의 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 혼합물을 여과시켰고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%, 0.1%의 NH3OH, 추가제로), 4-(아미노메틸)피리딘-3-올 (800 mg, 수율: 77.7%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C6H8N2O의 계산된 중량, 124.06, m/z 수득값 125.2 [M+H] +.
234- 단계 2
DCM(35 mL) 내 4-(아미노메틸)피리딘-3-올 (700 mg, 5.6 mmol)의 용액으로 (Boc)2O (1.8 g, 8.4 mmol)을 0℃에서 추가하였고, 실온에서 6 h 동안 N2 하에서 교반되었다. 완료 후, 상기 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭시켰고, DCM (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (80 mL)로 세척하였고, Na2SO4, 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키면, 미정제 산물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc, 0 ~ 60%)로 정제시켜, tert-부틸 ((3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (1.2 g, 66%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C16H24N2O5의 계산된 중량, 324.17, m/z 수득값 325.2 [M+H] +.
234- 단계 3
MeOH (15 mL)/THF (15 mL)/H2O (5 mL) 내 tert-부틸 ((3-((tert-부톡시카르보닐)옥시)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (1.2 g, 3.7 mmol) 및 LiOH-H2O (466 mg, 11.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2하에서 2 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 혼합물을 여과시켰고, DCM (50 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH, 0 ~ 10%), tert-부틸 ((3-히드록시피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (800 mg, 수율: 96%) (황색 오일)을 얻었다.
MS (ESI): C11H16N2O3의 계산된 중량, 224.12, m/z 수득값 225.2 [M+H] +.
234- 단계 4
THF (20 mL) 내 tert-부틸 ((3-히드록시피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (600 mg, 2.68 mmol), (6-브로모피라진-2-일)메탄올 (607 mg, 3.2 mmol), 및 PPh3 (840 mg, 3.2 mmol)의 교반된 혼합물로 DIAD (645 mg, 3.2 mmol)를 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 N2 하에 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응은 H2O (30 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (40 mL)로 세척하였고, Na2SO4, 상에서 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키면, 미정제 산물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EtOAc, 0 ~ 40%)로 정제시켜, tert-부틸 ((3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (120 mg, 수율: 11%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C16H19BrN4O3의 계산된 중량, 394.06, m/z 수득값 395.2 [M+H] +.
234- 단계 5
1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 ((3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (120 mg, 0.3 mmol)의 용액으로 HCl (0.7 mL, 2.8 mmol, 1,4-디옥산 (5 mL)에서 4M 용액)을 0℃에서 추가하였다. 상기 생성 반응 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 농축시켜, 상기 잔유물을 얻고, 이것을 NH3 (10 mL, MeOH에서 7M 용액)으로 중화시켰고, 그리고 농축시켰다. 미정제 산물을 Prep-TLC (용리액: DCM/MeOH =10/1)으로 정제시켜, (3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (75 mg, 수율: 85%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C11H11BrN4O의 계산된 중량, 294.01, m/z 수득값 295.2 [M+H] +.
234- 단계 6
DMF (5 mL) 내 (3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (75 mg, 0.25 mmol), tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.33 mmol), PyBOP(520 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (124 mg, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 생성 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH, 1 ~ 5%), tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-4-(((3-(2-(피리딘-2-일)프로폭시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (115 mg, 수율: 66%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C29H30BrClN6O5S의 계산된 중량, 688.09, m/z 수득값 689.1 [M+H] +.
234- 단계 7
1,4-디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 4-(((3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액으로 H2O2 (74.8 mg, 0.66 mmol, H2O에서 30% 용액)을 추가하였다. 상기 생성 혼합물은 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 이 반응 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜, tert-부틸 2-(3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 수율: 54%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C29H28BrClN6O5의 계산된 중량, 654.10, m/z 수득값 657.0 [M+H] +.
234- 단계 8
1,4-디옥산/H2O (5 mL/1 mL) 내 tert-부틸 2-(3-((6-브로모피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.076 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란e (23.4 mg, 0.152 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (11.1 mg, 0.015 mmol) 및 K2CO3(32.5mg, 0.228mol)의 용액을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 생성 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜, tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-2-(3-((6-비닐피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (35 mg, 수율: 76%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C31H31ClN6O5의 계산된 중량, 602.20, m/z 수득값 603.3 [M+H] +.
234- 단계 9
tert-부틸 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-4-옥소-2-(3-((6-비닐피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트 (15mg, 0.025 mmol), HCl (0.2 mL, 0.8 mmol, 1,4-디옥산에서 4 M 용액)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 MeOH (4 mL)에 재-용해시켰고, 그 다음, -30℃에서 1 h 동안 이것에 tBuOK (2.8 mg, 0.025 mmol)을 추가하였다. 완료 후, 상기 생성 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 복합된 유기층들을 염수 (30 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 상기 여과액을 농축시켜 미정제 산물을 얻었고, 이를 Prep-TLC (DCM/MeOH =15/1)로 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-비닐피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (3.1 mg, 수율: 60%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C26H23ClN6O3의 계산된 중량, 502.15, m/z 수득값 503.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 17.5, 1.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.9, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 235. 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-메틸피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 549)
Figure pct01373
235-단계 1
MeOH (20 mL) 내 6-메틸피라진-2-카르복실산 (2 g, 0.0145 mol)의 용액으로 술퍼로일디클로라이드 (3.45 g, 0.029 mol)를 0℃에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 6 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL)을 추가하였고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (1.5 g, 65%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C7H8N2O2의 계산된 중량, 152.06, m/z 수득값 153.1 [M+H] +.
235-단계 2
THF (20 mL) 내 메틸 6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (1.5 g, 0.0099 mol)의 용액으로 LiAlH4 (0.41 g, 0.0108 mol)를 -70℃에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 1 h 동안 교반하였다. Na2SO4ㆍ10H2O을 추가하였다. 상기 용액을 여과시켰다. 상기 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (6-메틸피라진-2-일)메탄올 (0.6 g, 46%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C6H8N2O의 계산된 중량, 124.6, m/z 수득값 125.1 [M+H] +.
235-단계 3
0℃에서 질소 하에서 교반된 THF (10 mL) 내 (6-메틸피라진-2-일)메탄올 (500 mg, 4.0277 mmol), 3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴 (507.95 mg, 4.229 mmol), PPh3 (1267.71 mg, 4.8332 mmol)의 용액으로 DIAD (977.33 mg, 4.8332 mmol)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3 h 동안 교반되었다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 잔유물을 얻었고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-((6-메틸피라진-2-일)메톡시)이소니코티노니트릴 (400 mg, 35%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H10N4O의 계산된 중량, 226.09, m/z 수득값 227.0 [M+H] +.
235-단계 4
MeOH (10 mL) 내 3-[(6-메틸피라진-2-일)메톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (400 mg, 1.7681 mmol)의 용액으로 Raney Ni (103.77 mg, 1.7681 mmol) H2 하에서 추가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에서 6 h 동안 교반하였다. 이 용액을 여과시켰고, 여과액을 수거하였고, 진공에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 잔유물을 얻었고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (3-((6-메틸피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메탄아민 (200 mg, 39%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C12H14N4O의 계산된 중량, 230.12, m/z 수득값 231.1 [M+H] +.
235-단계 5
DMF (10 mL) 내 {3-[(6-메틸피라진-2-일)메톡시]피리딘-4-일}메탄아민 (200 mg, 0.8686 mmol), tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-히드록시-2-옥소-5,6-
디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (359.51 mg, 0.8686 mmol)의 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (336.77 mg, 2.6058 mmol) 및 PYBOP (678.02 mg, 1.3029 mmol)을 추가하였다. 이 반응물은 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 5-((3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일)-4-(((3-((6-메틸피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)메틸)아미노)-6-옥소-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (260 mg, 42%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C30H33ClN6O5S의 계산된 중량, 624.19, m/z 수득값 625.0/627.0 [M+H] +.
235-단계 6
MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 {3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)카르바모티오일]-4-[({3-[(6-메틸피라진-2-일)메톡시]피리딘-4-일}메틸)아미노]-2-옥소-5,6-디히드로피리딘-1-일} 포르메이트 (260 mg, 0.4152 mmol)의 용액으로 트리플루오르아세트산 (94.68 mg, 0.8304 mol) 및 과산화수소 (28.25 mg, 0.8304 mol)의 용액은 0℃에서 교반시켰다. 이 반응물을 80℃에서 3 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 Na2SO3을 추가하였다. 상기 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 상기 잔유물을 prep-HPLC에 의해 정제시켜, 3-((3-클로로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((6-메틸피라진-2-일)메톡시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (22.3 mg, 11%) (황색 고체)를 얻었다.
MS (ESI): C25H23ClN6O3의 계산된 중량, 490.15, m/z 수득값 491.1/493.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 236. 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (화합물 345)
236.1. tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01374
DMF (6 mL) 내 3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (600 mg, 1.25 mmol, 1.00 equiv) CuI (119 mg, 0.62 mmol, 0.50 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (255 mg, 0.31 mmol, 0.25 equiv)의 교반된 혼합물로 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (650 mg, 3.13 mmol, 2.50 equiv) 및 DIEA (486 mg, 3.76 mmol, 3 equiv)을 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃에서 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm). 상기 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다 .상기 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (460 mg, 65.76%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 558.20.
236.2 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01375
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 458.10
236.3. 3-{2-[(1S,3R,5S)-2-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01376
THF (3 mL)내 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (33 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv)을 0℃, 질소 대기 하에서 을 추가하였고, 이어서 T3P (83 mg, 0.26 mmol, 2.00 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 을 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (80 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 7분 내 53% B ~ 83% B, 83% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.53; 운용 횟수: 0), 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-플루오르-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (25.7 mg, 33.08%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 569.15
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 6.11 - 6.04 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.09 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H).
실시예 237. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성 (화합물 466)
237.1. tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01377
DMF (2.5 mL) 내 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-요오도피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (20 mg, 0.040 mmol, 1 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (109.17 mg, 0.134 mmol, 0.25 equiv) CuI (51.05 mg, 0.268 mmol, 0.5 equiv)의 교반된 혼합물에 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-에티닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (16.76 mg, 0.080 mmol, 2 equiv) 및 DIEA (207.85 mg, 1.608 mmol, 3 equiv)를 한방울씩 실온에서 아르곤 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 50℃, 아르곤 대기 하에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 10% ~ 50%; 검출기, UV 254 nm). 이로써 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 574.10.
237.2. 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01378
DCM (3 mL) 내 tert-부틸 (1S,3R,5S)-3-[2-(4-{3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}피리딘-3-일)에티닐]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 교반된 혼합물로 TFA (1 mL)를 실온에서 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 1 h 동안 교반하였고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 정제안됨) (적색 오일)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 474.00
237.3. 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct01379
THF (3 mL) 내 2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (80 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 DIEA를 이용하여 pH8로 염기화시켰다. 상기 혼합물에 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 히드로클로라이드 (55 mg, 0.34 mmol, 2.00 equiv)를 0℃, 질소 대기 하에서 추가하였고, 이어서 T3P (322 mg, 0.51 mmol, 3 equiv, EA에서 50%)를 한방울씩 추가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)을 0℃에서 이 반응 혼합물에 추가하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 정제안된 산물 (140.00 mg)을 얻었고, 이는 다음의 조건 하에서 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 (컬럼: XSelect CSH 플루오르 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 44% B ~ 74% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.5; 운용 횟수: 0), 3-[(3-클로로-2-메톡시페닐)아미노]-2-(3-{2-[(1S,3R,5S)-2-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-2-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-일]에티닐}피리딘-4-일)-1H,5H,6H,7H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (29.1 mg, 23.55%) (황색 고체)를 얻었다.
LC-MS: (M+H)+ 수득값: 585.05
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 1H), 6.80 - 6.49 (m, 3H), 6.31 - 6.05 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.69 - 2.23 (m, 8H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 1H).
생물활성
실시예 A. EGFR 활성
Ba/F3 세포로 EGFR WT, EGFR 엑손 20 NPG Ins D770_N771, EGFR 엑손 20 ASV Ins V769_D770, EGFR 엑손 20 SVD Ins D770_N771, 또는 EGFR 엑손 20 FQEA Ins A763_V764 유전자 및 퓨로마이신 선별 마커를 함유하는 레트로바이러스를 형질도입시킴으로써 세포주가 생성되었다. 7일 동안 퓨로마이신으로 형질도입된 세포를 선별한 다음, 인터루킨 3(IL3)이 없는 배양 배지로 옮겼다. EGFR WT 세포는 보충 EGF로 유지된다. 생존 세포는 웨스턴 블롯에 의해 EGFR을 발현하는 것으로 확인되고, 풀(pool)로서 유지된다. IC50 데이터는 표 6에 요약된다.
연구 기획
1 세포 씨딩
1.1 세포를 플라스크에서 세포 배양 배지로 수확하였고, 세포를 계수했다.
1.2 세포를 원하는 밀도로 배양 배지로 희석하고, 40 μL의 세포 현탁액을 384-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 씨딩 밀도는 웰당 600개 세포다.
2 화합물 준비 및 처리
2.1 테스트 화합물은 DMSO 스톡 용액에 10mM로 용해된다. 45μL의 스톡 용액을 384 폴리프로필렌 플레이트(pp-플레이트)로 옮긴다. TECAN(EVO200) 액체 처리기를 사용하여 15μL 화합물을 30μL DMSO로 옮겨 3-배, 10-포인트 희석을 수행한다.
2.2 실온에서 1분 동안 1,000 RPM으로 플레이트를 회전시킨다.
2.3 120 nL의 희석된 화합물을 화합물 소스 플레이트에서 셀 플레이트로 옮긴다.
2.4 72시간 동안 복합 처리한 후, "검출" 섹션에 설명된 대로 복합 처리 플레이트에 대해 CTG 검출을 수행한다.
3 검출
3.1 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내, 실온에서 15분 동안 평형화시킨다.
3.2 CellTiter Glo 시약을 해동시키고, 실험 전에 실온에서 평형을 이루도록 한다.
3.3 40 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 추가한다(배양 배지에 1:1). 그 다음, 플레이트를 실온에서 30분 동안 놓고, EnVision에서 판독한다.
4 데이터 분석
4.1 억제 활성은 다음 식으로 산출된다:
억제% = 100 x (LumHC - LumSample)/(LumHC -LumLC)
여기서 HC는 0.1% DMSO로만 처리된 세포에서 얻고; LC는 배양 배지에서만 얻는다.
4.2 2. Xlfit(v5.3.1.3), 방정식 201을 사용하여 곡선을 피팅하여 IC50을 산출한다:
Y = 하단 + (상단 - 하단)/(1 + 10^((LogIC50 - X)*기울기))
IC50 데이터는 표 4 안에 내포된다.
실시예 B. EGFR 인산화 (pEGFR)에서 억제제 활성
EGFR 돌연변이 Ba/F3 세포는 퓨로마이신 선별 마커를 갖고, EGFR 엑손 20 NPG Ins D770_N771, EGFR 엑손 20 ASV Ins V769_D770, 또는 EGFR 엑손 20 SVD Ins D770_N771 유전자를 발현시키는 벡터들을 함유하는 레트로바이러스로 형질도입에 의해 생성되었다. 7일 동안 퓨로마이신으로 형질도입된 세포를 선별한 다음, 인터루킨 3(IL3)이 없는 배양 배지로 옮겼다. 생존 세포는 웨스턴 블롯에 의해 EGFR을 발현하는 것으로 확인되고, 풀(pool)로서 유지된다. CUTO14 세포는 Dr. Robert C. Doebele, University of Colorado로부터 구했다. IC50 데이터는 표 6에 요약된다.
연구 기획
1 세포 씨딩
1.1 세포를 플라스크에서 세포 배양 배지로 수확하였고, 세포를 계수했다.
1.2 세포를 원하는 밀도로 배양 배지로 희석하고, 40 μL의 세포 현탁액을 384-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 씨딩 밀도는 웰당 50K 세포 (Ba/F3) 또는 웰당 12.5K 세포 (CUTO14)이다.
2 화합물 준비 및 처리
2.1 테스트 화합물은 DMSO 스톡 용액에 10mM로 용해된다. 45μL의 스톡 용액을 384 폴리프로필렌 플레이트(pp-플레이트)로 옮긴다. TECAN(EVO200) 액체 처리기를 사용하여 15μL 화합물을 30μL DMSO로 옮겨 3-배, 10-포인트 희석을 수행한다.
2.2 실온에서 1분 동안 1,000 RPM으로 플레이트를 회전시킨다.
2.3 5 nL의 희석된 화합물을 화합물 소스 플레이트에서 셀 플레이트로 옮긴다.
2.4 2시간 동안 복합 처리한 후, "검출" 섹션에 설명된 대로 복합 처리 플레이트에 대해 CTG 검출을 수행한다.
3 pEGFR AlphaLISA (Perkin-Elmer)에 의한 검출
3.1 3.1 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내, 실온에서 15분 동안 평형화시키고, 배지는 제거한다.
3.2 10 μL의 용해 완충액을 첨가하고, 플레이트를 600 rpm에서 1시간 동안 진탕시킨다.
3.3 사용 직전에 억셉터(acceptor) 믹스를 준비하고, 모든 웰에 5 μL의 억셉터 믹스를 분배한다. 어두운 곳에서 1시간 동안 350rpm으로 흔든다.
3.4 사용하기 전에 저조도(low light) 조건에서 기증자 믹스를 준비한다. 모든 웰에 도너(donot) 믹스 5 μL를 분배한다. 쉐이커에서 잘 혼합하고, 알루미늄 호일로 밀봉 및 포장하고, 어두운 곳에서 실온에서 1.5시간 동안 항온처리한다.
3.5 18.5μL 혼합물을 OptiPlate 384로 옮기고, Envision을 사용하여 판독한다.
표 6. EGFR 활성에 대한 IC50 데이터 및 EGFR 인산화 (pEGFR) 1 에 있어서 억제제 활성
Figure pct01380
Figure pct01381
Figure pct01382
Figure pct01383
Figure pct01384
Figure pct01385
Figure pct01386
Figure pct01387
Figure pct01388
Figure pct01389
SEQUENCE LISTING <110> Scorpion Therapeutics, Inc. <120> PYRROLO[3,2-C]PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER <130> 50006-0049WO1 <150> 63/082,324 <151> 2020-09-23 <150> 63/092,970 <151> 2020-10-16 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1210 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Mature Human EGFR <400> 1 Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 20 25 30 Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 35 40 45 Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 50 55 60 Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 65 70 75 80 Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 85 90 95 Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 100 105 110 Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 115 120 125 Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu 130 135 140 His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 145 150 155 160 Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 165 170 175 Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 180 185 190 Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln 195 200 205 Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg 210 215 220 Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys 225 230 235 240 Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp 245 250 255 Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 260 265 270 Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 275 280 285 Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His 290 295 300 Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 305 310 315 320 Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val 325 330 335 Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 340 345 350 Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 355 360 365 Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 370 375 380 Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 385 390 395 400 Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 405 410 415 Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 420 425 430 His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 435 440 445 Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 450 455 460 Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 465 470 475 480 Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 485 490 495 Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 500 505 510 Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 515 520 525 Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 530 535 540 Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 545 550 555 560 Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 565 570 575 Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 580 585 590 Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 595 600 605 Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 610 615 620 Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 625 630 635 640 Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 645 650 655 Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His 660 665 670 Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu 675 680 685 Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu 690 695 700 Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 705 710 715 720 Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu 725 730 735 Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser 740 745 750 Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser 755 760 765 Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser 770 775 780 Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp 785 790 795 800 Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 805 810 815 Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg 820 825 830 Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 835 840 845 Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala 850 855 860 Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp 865 870 875 880 Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp 885 890 895 Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 900 905 910 Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 915 920 925 Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 930 935 940 Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 945 950 955 960 Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 965 970 975 Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 980 985 990 Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp 995 1000 1005 Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe 1010 1015 1020 Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu 1025 1030 1035 Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn 1040 1045 1050 Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg 1055 1060 1065 Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp 1070 1075 1080 Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro 1085 1090 1095 Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln 1100 1105 1110 Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro 1115 1120 1125 His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln 1130 1135 1140 Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala 1145 1150 1155 Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln 1160 1165 1170 Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys 1175 1180 1185 Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln 1190 1195 1200 Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 1205 1210 <210> 2 <211> 1255 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Mature Human HER2 <400> 2 Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 1 5 10 15 Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys 20 25 30 Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His 35 40 45 Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr 50 55 60 Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val 65 70 75 80 Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu 85 90 95 Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr 100 105 110 Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro 115 120 125 Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser 130 135 140 Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln 145 150 155 160 Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn 165 170 175 Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys 180 185 190 His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser 195 200 205 Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys 210 215 220 Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys 225 230 235 240 Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu 245 250 255 His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val 260 265 270 Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg 275 280 285 Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu 290 295 300 Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln 305 310 315 320 Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys 325 330 335 Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu 340 345 350 Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys 355 360 365 Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp 370 375 380 Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe 385 390 395 400 Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro 405 410 415 Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg 420 425 430 Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu 435 440 445 Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly 450 455 460 Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val 465 470 475 480 Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr 485 490 495 Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His 500 505 510 Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys 515 520 525 Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys 530 535 540 Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys 545 550 555 560 Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys 565 570 575 Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp 580 585 590 Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu 595 600 605 Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln 610 615 620 Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys 625 630 635 640 Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser 645 650 655 Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly 660 665 670 Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg 675 680 685 Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly 690 695 700 Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu 705 710 715 720 Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys 725 730 735 Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile 740 745 750 Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu 755 760 765 Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg 770 775 780 Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu 785 790 795 800 Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg 805 810 815 Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly 820 825 830 Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala 835 840 845 Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe 850 855 860 Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp 865 870 875 880 Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg 885 890 895 Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 900 905 910 Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala 915 920 925 Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro 930 935 940 Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met 945 950 955 960 Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe 965 970 975 Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu 980 985 990 Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu 995 1000 1005 Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr 1010 1015 1020 Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly 1025 1030 1035 Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg 1040 1045 1050 Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu 1055 1060 1065 Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser 1070 1075 1080 Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu 1085 1090 1095 Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser 1100 1105 1110 Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val 1115 1120 1125 Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro 1130 1135 1140 Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro 1145 1150 1155 Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Pro Lys Thr Leu 1160 1165 1170 Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly 1175 1180 1185 Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala 1190 1195 1200 Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp 1205 1210 1215 Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro 1220 1225 1230 Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr 1235 1240 1245 Leu Gly Leu Asp Val Pro Val 1250 1255

Claims (402)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염:
    Figure pct01390

    화학식 (I)
    이때:
    X 1 은 (a) -O-L 1 -R 5 ; 및 (b)
    Figure pct01391
    으로 구성된 군에서 선택되며;
    L 1 및 L 2 는 결합 및 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 각각은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    ㆍ
    Figure pct01392
    , 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    ㆍ 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬);
    ㆍ -R W
    ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
    ㆍ -L 5 -R g ; 그리고
    ㆍ -L 5 -R g2 -R W 또는 -L 5 -R g2 -R Y ;
    단서조항으로, L 1 이 결합일 때, 그러면 R 5 는 1-6개 R a ; -L 5 -R g ; -L 5 -R g2 -R W 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)은 제외되며, 또는 -L 5 -R g2 -R Y 이며;
    R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    ㆍ H;
    ㆍ 할로;
    ㆍ -OH;
    ㆍ -NR e R f ;
    ㆍ -R g ;
    ㆍ -R w
    ㆍ -L 6 -R g ;
    ㆍ -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y ;
    ㆍ -L 6 -R g2 -R W 또는 -L 6 -R g2 -R Y ; 그리고
    ㆍ -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬), 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
    L 5 및 L 6 은 독립적으로 -O-, -S(O)0-2, -NH, 또는 -N(R d )-이며;
    R W 는 -L W -W이며,
    이때 L W 는 C(=O), S(O)1-2,℃(=O)*, NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*, 또는 NR d S(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착 지점을 나타내며, 그리고
    W는 C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; 또는 C3-10 알레닐이며, 이들 각각은 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 추가적으로 임의선택적으로 치환되며, 이때 W 는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착되고, 이로 인하여 α, β-불포화 시스템이 제공되며; 그리고
    R X 는 C(=O)(C1-6 알킬) 또는 S(O)2(C1-6 알킬)이며, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
    R Y 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -R g 및 -(L g ) g-R g ;
    R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 는 각각 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; 할로; -OH; -C(O)OH 또는 -C(O)NH2; -CN; -R b ; -L b -R b ; -C1-6 알콕시 또는 -C1-6 티오알콕시, 이들 각각은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환되며; NR e R f ; R g ; 및 -(L g ) g-R g ; 단서조항으로 R 1c 는 할로, -CN, 또는 -C(O)OH 이외의 것이며; 또는
    변수 R 1c , R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 중 임의의 두개 변수는 각각 이에 부착된 링 B 링 원자들과 함께 3-12개 링 원자의 융합된 포화된 또는 불포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 헤테로원자 (-N(R 1c )-에 추가적으로, -N(R 1c )-가 상기 융합된 포화된 또는 불포화된 링의 일부를 형성함)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    링 A은 R g 이며;
    R 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: H 및 R d ;
    각 R 7 은 독립적으로 선택된 R c 이며; n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    각 R a 는 다음 -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각 R b 는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이며, 이들 각각은 1-6개의 R a 로 임의선택적으로 치환되며;
    각 L b 는 독립적으로 C(=O); C(=O)O; S(O)1-2; C(=O)NH*; C(=O)NR d *; S(O)1-2NH*; 또는 S(O)1-2N(R d )*이며, 이때 상기 별표는 R b 에 부착점을 나타내며;
    각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C3-5 사이클로알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 및 -SF5;
    각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
    각 R e 및 R f 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: H; 1-3개 C1-3개 알킬 그룹으로 임의선택적으로 치환된 C3-5 사이클로알킬; 3-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 각 헤테로 원자들이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; NR'R'', -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 할로; -C(O)(C1-4 알킬)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; - S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 및 C1-4 알콕시;
    각 R g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
    ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    각 L g 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d, -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
    각 g는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
    각 R g2 는 이가(divalent) R g 그룹이며; 그리고
    각 R' 및 R''는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 및 C1-4 알킬;
    단서조항으로, R 2a , R 2b , R 3a , 및 R 3b 가 각 H이고; R 1c 는 H 또는 메틸이며; 링 A는 1-2개 F로 임의선택적으로 치환된 페닐이며; X 1 은 -O-L 1 -R 5 이며, 그리고 -L 1 은 CH2인 경우, 그러면:
    R 5 는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이 아니고; 그리고
    추가 단서조항으로, 상기 화합물이 다음의 것이 아니다: 3-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-2-(3-((1-페닐프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-온.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 X 1 은 -O-L 1 -R 5 인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 R 5 는 8-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  4. 청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 a 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  5. 청구항 1-4 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  6. 청구항 1-5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  7. 청구항 1-6 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    Figure pct01393
    ,
    Figure pct01394
    ,
    Figure pct01395
    ,
    Figure pct01396
    ,
    Figure pct01397
    ,
    Figure pct01398
    ,
    Figure pct01399
    ,
    Figure pct01400
    , 및
    Figure pct01401
    ; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  8. 청구항 1-4 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  9. 청구항 1-4 또는 8 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 피리딜, 피리도닐, 피리미딜, 피라지닐, 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  10. 청구항 1-4 또는 8-9 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    Figure pct01402
    ;
    Figure pct01403
    ;
    Figure pct01404
    ;
    Figure pct01405
    , 이를 테면,
    Figure pct01406
    ;
    Figure pct01407
    , 이를 테면,
    Figure pct01408
    ; 및
    Figure pct01409
    , 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  11. 청구항 1-4 또는 8-9 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    Figure pct01410
    ;
    Figure pct01411
    ;
    Figure pct01412
    ; 및
    Figure pct01413
    , 이를 테면,
    Figure pct01414
    , 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  12. 청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 8-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2,로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  13. 청구항 1-3 또는 12 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 8개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  14. 청구항 1-3 또는 12-13 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    Figure pct01415
    ,
    Figure pct01416
    ,
    Figure pct01417
    ,
    Figure pct01418
    , 및
    Figure pct01419
    , 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  15. 청구항 1-2 또는 12-13 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는
    Figure pct01420
    ,
    Figure pct01421
    ,
    Figure pct01422
    ,
    Figure pct01423
    ,
    Figure pct01424
    Figure pct01425
    ,
    Figure pct01426
    ,
    Figure pct01427
    및
    Figure pct01428
    로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  16. 청구항 1-3 또는 12 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 9 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2,로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  17. 청구항 1-3, 12 또는 16 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 이미다졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 또는 벤조트리아졸일이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  18. 청구항 1-3, 12 또는 16-17 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는
    Figure pct01429
    ,
    Figure pct01430
    ,
    Figure pct01431
    , 또는
    Figure pct01432
    이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  19. 청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 바이사이클릭 10-구성원으로 된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  20. 청구항 3-19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 R cA 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물:
    할로; 시아노; -OH; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 및 -C(=O)NR'R''.
  21. 청구항 3-20 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 독립적으로 선택된 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl인, 화합물.
  22. 청구항 3-21 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 시아노인, 화합물.
  23. 청구항 3-22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 1-6개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  24. 청구항 3-23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 C1-6 알킬, 이를 테면, C1-3 알킬인, 화합물.
  25. 청구항 3-23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 -OH 또는 -NR e R f 로 치환된 C1-6 알킬, 이를 테면, -OH 또는 NH2로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
  26. 청구항 3-25 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이며, 이를 테면, 이때 R cA 는 C1-4 알콕시, 이를 테면, 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
  27. 청구항 3-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R cA 의 한 가지 경우는 -C(=O)NR'R", 이를 테면, C(=O)NH2인, 화합물.
  28. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 R 5 는
    Figure pct01433
    이며, 이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R X 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물.
  29. 청구항 1-2 또는 28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
    Figure pct01434
    이며, 이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  30. 청구항 29에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 0인, 화합물.
  31. 청구항 29에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 1인, 화합물.
  32. 청구항 29에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 2인, 화합물.
  33. 청구항 1-2 또는 28-29 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01435
    , 이를 테면,
    Figure pct01436
    또는
    Figure pct01437
    ;
    Figure pct01438
    , 이를 테면,
    Figure pct01439
    또는
    Figure pct01440
    ; 및
    Figure pct01441
    , 이를 테면,
    Figure pct01442
    또는
    Figure pct01443
    .
  34. 청구항 28-33 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R X 는 C(=O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)인, 화합물.
  35. 청구항 28-34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R X 는 C(=O)(C1-4 알킬), 이를 테면, C(=O)Me 또는 C(=O)Et인, 화합물.
  36. 청구항 28-34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R X 는 S(O)2(C1-4 알킬), 이를 테면, S(O)2Me인, 화합물.
  37. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R W 인, 화합물.
  38. 청구항 1-2 또는 37 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R W 이며, 그리고 -R g2 -R W 에 존재하는 -R g2 는 3-10개 링 원자가 내포된 원자들헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  39. 청구항 1-2 또는 37-38 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R 5 는
    Figure pct01444
    이며,
    이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  40. 청구항 1-2 또는 37-39 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R 5 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
    Figure pct01445
    이며,
    이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  41. 청구항 40에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 0인, 화합물.
  42. 청구항 40에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 1; 또는 x1 = 0, 및 x2 = 2인, 화합물.
  43. 청구항 1-2 또는 37-42 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01446
    , 이를 테면,
    Figure pct01447
    또는
    Figure pct01448
    ;
    Figure pct01449
    , 이를 테면,
    Figure pct01450
    또는
    Figure pct01451
    ;
    Figure pct01452
    , 이를 테면,
    Figure pct01453
    또는
    Figure pct01454
    ;
    Figure pct01455
    , 이를 테면,
    Figure pct01456
    또는
    Figure pct01457
    , 및
    Figure pct01458
    , 이를 테면,
    Figure pct01459
    또는
    Figure pct01460
    .
  44. 청구항 1 또는 2 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 R W 인, 화합물.
  45. 청구항 37-44 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R W 는 -L W -W; 및 L W 는 C(=O) NHC(=O)*, 또는 NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타내는, 화합물.
  46. 청구항 37-45 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  47. 청구항 37-46 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되며, R g 로 임의선택적으로 더 치환된 C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  48. 청구항 37-47 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01461
    인, 화합물.
  49. 청구항 37-48 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -L W -W는 -C(=O)CH=CH2, -C(=O)CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01462
    인, 화합물.
  50. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R Y 인, 화합물.
  51. 청구항 1-2 또는 50 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R Y 이며, 이때 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2,로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  52. 청구항 1-2 또는 50-51 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R 5 는
    Figure pct01463
    이며,
    이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R Y 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  53. 청구항 1-2 또는 50-52 중 임의의 한 항에 있어서,
    이때 -R 5 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
    Figure pct01464
    이며,
    이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  54. 청구항 53에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 0인, 화합물.
  55. 청구항 53에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 1인, 화합물.
  56. 청구항 53에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 2인, 화합물.
  57. 청구항 1-2 또는 50-53 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01465
    , 이를 테면,
    Figure pct01466
    또는
    Figure pct01467
    ;
    Figure pct01468
    , 이를 테면,
    Figure pct01469
    또는
    Figure pct01470
    ; 및
    Figure pct01471
    , 이를 테면,
    Figure pct01472
    또는
    Figure pct01473
    .
  58. 청구항 1-2 또는 50 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R Y 이며, -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며,
    이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  59. 청구항 1-2, 50, 또는 58 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -R g2 -R Y 이며, -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며,
    이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  60. 청구항 1-2, 50, 또는 58-59 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01474
    ,
    Figure pct01475
    ,
    Figure pct01476
    , 및
    Figure pct01477
    .
  61. 청구항 50-60 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 -R g 인, 화합물.
  62. 청구항 50-61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴.
  63. 청구항 50-62 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 화합물.
  64. 청구항 50-63 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  65. 청구항 50-62 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며,
    이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  66. 청구항 50-62 또는 65 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며,
    이때 -R Y 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  67. 청구항 50-62 또는 65-66 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R Y 는 피리딜 및 피라졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  68. 청구항 1 또는 2 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐이며, 이들 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  69. 청구항 1-2 또는 68 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인 화합물.
  70. 청구항 1-2 또는 68-69 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 그리고 R 5 는 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 더 치환된, 화합물.
  71. 청구항 1-2 또는 68-70 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면,
    Figure pct01478
    , 이를 테면,
    Figure pct01479
    또는
    Figure pct01480
    로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.
  72. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 R 5 는 1-6개 R a 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)인, 화합물.
  73. 청구항 1-2 또는 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 1-6개 R a 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 -S(O)2(C1-6 알킬)인, 화합물.
  74. 청구항 1-2 또는 72-73 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -S(O)2(C1-6 알킬), 이를 테면, -S(O)2(C1-3개 알킬)인, 화합물.
  75. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 R 5 는 -L 5 -R g , -L 5 -R g2 -R Y , 및 -L 5 -R g2 -R W .로부터 선택된, 화합물.
  76. 청구항 1-2 또는 75 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -L 5 -R g 인, 화합물.
  77. 청구항 1-2 또는 75-76 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -O-R g 인, 화합물.
  78. 청구항 1-2 또는 75-77 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -O-R g 이며; 그리고 -O-R g 에 존재하는 R g 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  79. 청구항 1-2 또는 75-78 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는 -O-(C3-6 사이클로알킬)이며, 이때 상기 C3-6 사이클로알킬은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  80. 청구항 1-2 또는 75-79 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5 는
    Figure pct01481
    인, 화합물.
  81. 청구항 1-80 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌인, 화합물.
  82. 청구항 1-81 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌인, 화합물.
  83. 청구항 1-82 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌인, 화합물.
  84. 청구항 1-83 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 C1-4 알킬렌인, 화합물.
  85. 청구항 1-84 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 -CH2- 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
  86. 청구항 1-84 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은
    Figure pct01482
    이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타내는, 화합물.
  87. 청구항 1-80 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 결합인, 화합물.
  88. 청구항 1에 있어서, 이때 X 1 은
    Figure pct01483
    인, 화합물.
  89. 청구항 1 또는 88에 있어서, 이때 R 6 은 R g 인, 화합물.
  90. 청구항 1 또는 88-89 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  91. 청구항 1 또는 88-90 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 는 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 6 은 4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  92. 청구항 1 또는 88-91 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타일, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 옥소 및 Rc로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 링 질소는 Rd로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 R 6 은
    Figure pct01484
    ,
    Figure pct01485
    (예를 들면,
    Figure pct01486
    ),
    Figure pct01487
    ,
    Figure pct01488
    ,
    Figure pct01489
    ,
    Figure pct01490
    ,
    Figure pct01491
    , 또는
    Figure pct01492
    인, 화합물.
  93. 청구항 1 또는 88-89 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면,:
    이때 R 6 은 5-6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면,: 이때 R 6 은
    Figure pct01493
    ,
    Figure pct01494
    , 또는
    Figure pct01495
    인, 화합물.
  94. 청구항 1 또는 88에 있어서, 이때 R 6 은 -R g2 -R W 또는 -R g2 -R Y 인, 화합물.
  95. 청구항 1, 88, 또는 94 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 -R g2 -R W 인, 화합물.
  96. 청구항 1, 88, 또는 94-95 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R 6 은
    Figure pct01496
    이며,
    이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며: 임의선택적으로 이때 -R 6 은 R W 에 결합된 질소 원자를 갖는, 상기에서 정의된 3-10개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로사이클릴렌 링이며(예를 들면,
    Figure pct01497
    , 이를 테면,
    Figure pct01498
    또는
    Figure pct01499
    ;
    Figure pct01500
    , 이를 테면,
    Figure pct01501
    또는
    Figure pct01502
    )이며; 임의선택적으로 이때 -R 6 은 R W 에 결합된 질소 원자를 갖는 상기에서 정의된 3-10개 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌 링이다(예를 들면,
    Figure pct01503
    ; 또는
    Figure pct01504
    , 이를 테면,
    Figure pct01505
    ,
    Figure pct01506
    ,
    Figure pct01507
    , 또는
    Figure pct01508
    Figure pct01509
    ; 또는
    Figure pct01510
    , 이를 테면,
    Figure pct01511
    또는
    Figure pct01512
    ; 또는
    Figure pct01513
    , 이를 테면,
    Figure pct01514
    , 또는
    Figure pct01515
    )인, 화합물.
  97. 청구항 1, 88, 또는 94-96 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R 6 은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
    Figure pct01516
    이며, 이때 x1 및 x2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  98. 청구항 97에 있어서, 이때 x1 = 0, 및 x2 = 0; 또는 x1 = 0, 및 x2 = 1; 또는 x1 = 0, 및 x2 = 2인, 화합물.
  99. 청구항 1, 88, 또는 94-98 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01517
    , 이를 테면,
    Figure pct01518
    또는
    Figure pct01519
    ;
    Figure pct01520
    , 이를 테면,
    Figure pct01521
    또는
    Figure pct01522
    ;
    Figure pct01523
    , 이를 테면,
    Figure pct01524
    또는
    Figure pct01525
    ;
    Figure pct01526
    , 이를 테면,
    Figure pct01527
    또는
    Figure pct01528
    , 및
    Figure pct01529
    , 이를 테면,
    Figure pct01530
    또는
    Figure pct01531
    .
  100. 청구항 1, 88, 94-95 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 R W 로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 (예를 들면,사이클로부틸)이거나; 또는 R W 로 치환된 옥세타닐이거나; 또는 R W 로 치환된 테트라히드로푸릴인, 화합물.
  101. 청구항 1 또는 88 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 는 -R W 인, 화합물.
  102. 청구항 94-101 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -R W 는 -L W -W이며, L W 는 C(=O) NHC(=O)*, NR d C(=O)* (예를 들면, NMeC(=O)*), 또는 NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타내는, 화합물.
  103. 청구항 94-102 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되고, R g 로 임의선택적으로 더 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 이며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  104. 청구항 94-103 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W 는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환되고, R g 로 임의선택적으로 더 치환된 C2-4 알케닐 (예를 들면, CH=CH2) 또는 C2-4 알키닐 알키닐 (예를 들면,
    Figure pct01532
    )이며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  105. 청구항 94-104 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -L W -W는 -C(=O)CH=CH2; -C(=O)NHCH=CH2; C(=O)CH=CHCH2NR e R f (예를 들면, C(=O)CH=CHCH2N(HMe), C(=O)CH=CHCH2NMe2,
    Figure pct01533
    ,
    Figure pct01534
    또는
    Figure pct01535
    ); 또는
    Figure pct01536
    인, 화합물.
  106. 청구항 1 또는 88에 있어서, 이때 R 6 은 -C1-6 알콕시 또는 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이며, 각각 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  107. 청구항 1, 88, 또는 106 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 은 -C1-6 알콕시, 이를 테면, -C1-3개 알콕시, 이를 테면, 메톡시인, 화합물.
  108. 청구항 1 또는 88-107 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 결합인, 화합물.
  109. 청구항 1 또는 88-107 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)인, 화합물.
  110. 청구항 1, 88-107, 또는 109 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)인, 화합물.
  111. 청구항 1, 88-107, 또는 109-110 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 분기화된 C3-6 알킬렌이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)인, 화합물.
  112. 청구항 1, 88-107, 또는 109-111 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    (예를 들면,
    Figure pct01539
    또는
    Figure pct01540
    ),
    Figure pct01541
    (예를 들면,
    Figure pct01542
    또는
    Figure pct01543
    ),
    Figure pct01544
    (예를 들면,
    Figure pct01545
    또는
    Figure pct01546
    ),
    Figure pct01547
    (예를 들면,
    Figure pct01548
    또는
    Figure pct01549
    ),
    Figure pct01550
    (예를 들면,
    Figure pct01551
    또는
    Figure pct01552
    ), 또는
    Figure pct01553
    (예를 들면,
    Figure pct01554
    또는
    Figure pct01555
    )인, 화합물.
  113. 청구항 1-112 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  114. 청구항 1-112 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2인, 화합물.
  115. 청구항 1-112 또는 114 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1인, 화합물.
  116. 청구항 1-112 또는 114-115 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01556
    모이어티는
    Figure pct01557
    인, 화합물.
  117. 청구항 1-112 또는 114-116 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 의 한 가지 경우는 NR e R f , 이를 테면,: NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2인, 화합물.
  118. 청구항 1-112 또는 114-117 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 의 한 가지 경우는 NH2 또는 NH(C1-3 알킬), 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  119. 청구항 1-112 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기
    Figure pct01558
    모이어티는
    Figure pct01559
    이며; R 7 은 NR e R f 인, 화합물.
  120. 청구항 119에 있어서, 이때 R 7 은 NH2 또는 NH(C1-3개 알킬), 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  121. 청구항 1-120 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H인, 화합물.
  122. 청구항 1-121 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 는 H인 화합물.
  123. 청구항 1-121 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 1-2개는 H이외의 치환체인, 화합물.
  124. 청구항 123에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 중 하나는 1-3개 R a , 이를 테면, C1-3 알킬로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며, 상기 R 2a 및 R 2b 중 다른 하나는 H인, 화합물.
  125. 청구항 1-124 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 H인, 화합물.
  126. 청구항 1-124 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는중 1-2개는 H이외의 치환체인, 화합물.
  127. 청구항 126에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 중 하나는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 예를 들면, 1-3개 -F로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이며; 그리고 R 2a 및 R 2b 의 나머지 하나는 H인, 화합물.
  128. 청구항 1-124 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 3-12개 링 원자의 포화된 링 또는 불포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 3-12개 링 원자의 융합 포화된 또는 불포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  129. 청구항 1-124 또는 128 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께 융합된 4-8개 링 원자의 포화된 링 또는 불포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  130. 청구항 1-124 또는 128-129 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01560
    를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
    p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
    cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  131. 청구항 1-124 또는 128-130 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01561
    또는
    Figure pct01562
    를 형성하고, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W;이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  132. 청구항 1-124 또는 128-130 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01563
    이를 테면,
    Figure pct01564
    ;
    Figure pct01565
    이를 테면,
    Figure pct01566
    ;
    Figure pct01567
    이를 테면,
    Figure pct01568
    (예를 들면,
    Figure pct01569
    );
    Figure pct01570
    이를 테면,
    Figure pct01571
    또는
    Figure pct01572
    ;
    Figure pct01573
    이를 테면,
    Figure pct01574
    ;
    Figure pct01575
    이를 테면,
    Figure pct01576
    ; 및
    Figure pct01577
    이를 테면,
    Figure pct01578
    (예를 들면,
    Figure pct01579
    )로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  133. 청구항 130-132 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 H인, 화합물.
  134. 청구항 130-132 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 R d 인, 화합물.
  135. 청구항 130-132 또는 134 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  136. 청구항 130-132 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W인, 화합물.
  137. 청구항 130-132 또는 136 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 C2-4 알케닐인, 화합물.
  138. 청구항 130-132 또는 136-137 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 C(=O)-CH2=CH2인, 화합물.
  139. 청구항 1-138 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct01580
    이며,
    이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며, m 는 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  140. 청구항 139에 있어서, 이때 m은 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  141. 청구항 139 또는 140 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 m은 1 또는 2, 이를 테면, 2인, 화합물.
  142. 청구항 1-141 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct01581
    또는
    Figure pct01582
    (예를 들면,
    Figure pct01583
    )이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  143. 청구항 139-142 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 R cB 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물: -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 및 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  144. 청구항 1-143 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A 는
    Figure pct01584
    이며, 이때 R cB1 은 R c 이며, R cB2 는 H 또는 R c 인, 화합물.
  145. 청구항 144에 있어서, 이때 R cB1 은 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl, 이를 테면, -F인, 화합물.
  146. 청구항 144 또는 145에 있어서, 이때 R cB2 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면, C1-4 알콕시, 이를 테면, 메톡시인, 화합물.
  147. 청구항 1-146 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는
    Figure pct01585
    또는
    Figure pct01586
    인, 화합물.
  148. 청구항 1-138 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되고, 이를 테면,:
    이때 링 A는 9-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;, 이를 테면,:
    이때 링 A는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01587
    ;
    Figure pct01588
    이를 테면,
    Figure pct01589
    ;
    Figure pct01590
    이를 테면,
    Figure pct01591
    ;
    Figure pct01592
    ;
    Figure pct01593
    ;
    Figure pct01594
    이를 테면,
    Figure pct01595
    ; 및
    Figure pct01596
    이를 테면,
    Figure pct01597
    , 이들 각각은 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
  149. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물,
    Figure pct01598
    화학식 (I-a),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D1은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    ㆍ 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ -R g2 -R Y , 이때 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 그리고 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며,
    이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고
    L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  150. 청구항 149에 있어서, 이때 링 D1은 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  151. 청구항 149 또는 150에 있어서, 이때 링 D1은
    Figure pct01599
    ,
    Figure pct01600
    ,
    Figure pct01601
    ,
    Figure pct01602
    ,
    Figure pct01603
    ,
    Figure pct01604
    ,
    Figure pct01605
    ,
    Figure pct01606
    , 및
    Figure pct01607
    으로 구성된 군에서 선택되며, 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  152. 청구항 149에 있어서, 이때 링 D1은 6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 링 질소 원자들이며, 그리고 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  153. 청구항 149 또는 152에 있어서, 이때 링 D1은
    Figure pct01608
    ;
    Figure pct01609
    ;
    Figure pct01610
    ;
    Figure pct01611
    , 이를 테면,
    Figure pct01612
    ;
    Figure pct01613
    , 이를 테면,
    Figure pct01614
    ;
    Figure pct01615
    ;
    Figure pct01616
    ;
    Figure pct01617
    ;
    Figure pct01618
    ; 및
    Figure pct01619
    , 이를 테면,
    Figure pct01620
    로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 R cA 로 임의선택적으로 더 치환된, 화합물.
  154. 청구항 149에 있어서, 이때 링 D1은 -R g2 -R Y 이며; 그리고 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-3개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  155. 청구항 149 또는 154에 있어서, 이때 링 D1은 -R g2 -R Y 이며; 그리고 -R g2 -R Y 에 존재하는 -R g2 는 5개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴렌은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  156. 청구항149-155 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Y 은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐; 그리고
    ㆍ 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의의선택적으로 치환된다.
  157. 청구항 149-156 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n 은 0인, 화합물.
  158. 청구항 149-156 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n 은 1 또는 2, 이를 테면, n은 1인, 화합물.
  159. 청구항 149-156 또는 158 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01621
    는
    Figure pct01622
    인, 화합물.
  160. 청구항 149-156 또는 158-159 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2이며, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  161. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물,
    Figure pct01623
    화학식 (I-b),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D2는 8-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 이고; 그리고
    L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  162. 청구항 161에 있어서, 이때 링 D2는 8개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  163. 청구항 161 또는 162에 있어서, 이때 링 D2는
    Figure pct01624
    ,
    Figure pct01625
    ,
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    , 및
    Figure pct01628
    로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  164. 청구항 161 또는 162에 있어서, 이때 링 D2은
    Figure pct01629
    ,
    Figure pct01630
    ,
    Figure pct01631
    ,
    Figure pct01632
    ,
    Figure pct01633
    ,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    , 및
    Figure pct01636
    로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 더 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  165. 청구항 161에 있어서, 이때 링 D2는 9개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며; 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  166. 청구항 161 또는 165에 있어서, 이때 링 D2 는 이미다졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 또는 벤조트리아졸일이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  167. 청구항 161 또는 165-166 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 D2는
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    , 또는
    Figure pct01640
    이며, 이들 각각은 1-2개 R cA 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 각 R cA 는 독립적으로 선택된 R c 인, 화합물.
  168. 청구항 161-167 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n 은 0인, 화합물.
  169. 청구항 161-167 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n 은 1 또는 2, 이를 테면, n은 1인, 화합물.
  170. 청구항 161-167 또는 169 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01641
    는
    Figure pct01642
    인, 화합물.
  171. 청구항 161-167 또는 169-170 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  172. 청구항 149-171 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 R cA 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물:
    할로; 시아노; -OH; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 및 -C(=O)NR'R''.
  173. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물,
    Figure pct01643
    화학식 (I-c),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R Z 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
    R Z 는 R X 또는 R Y 이고; 그리고
    L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  174. 청구항 173에 있어서, 이때 R Z 는 R X 인, 화합물.
  175. 청구항 173 또는 174에 있어서, 이때 R Z 은 C(=O)(C1-4 알킬)인, 화합물.
  176. 청구항 173 또는 174에 있어서, 이때 R Z 는 S(O)2(C1-4 알킬)인, 화합물.
  177. 청구항 173에 있어서, 이때 R Z 는 R Y 인, 화합물.
  178. 청구항 173 또는 177에 있어서, 이때 R Z 는 R g 인, 화합물.
  179. 청구항 173 또는 177-178 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Z 은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐; 그리고
    ㆍ 5-6개 링 원자들이 내포된 모노사이클릭 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의의선택적으로 치환된다.
  180. 청구항 173-179 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n 은 0인, 화합물.
  181. 청구항 173-179 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n 은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  182. 청구항 173-179 또는 181 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01644
    는
    Figure pct01645
    인, 화합물.
  183. 청구항 173-179 또는 181-182 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  184. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물,
    Figure pct01646
    화학식 (I-d),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    L 1 이 결합 또는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  185. 청구항 184에 있어서, 이때 R W 는 -L W -W이며, L W 는 C(=O)인, 화합물.
  186. 청구항 184 또는 185에 있어서, 이때 W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  187. 청구항 184-186 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01647
    인, 화합물.
  188. 청구항 184-187 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  189. 청구항 184-187 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  190. 청구항 184-187 또는 189 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01648
    는
    Figure pct01649
    인, 화합물.
  191. 청구항 184-187 또는 189-190 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  192. 청구항 173-191 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 D는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
    Figure pct01650
    이며, 이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  193. 청구항 192에 있어서, 이때 x1은 0인, 화합물.
  194. 청구항 173-193 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 D는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01651
    , 이를 테면,
    Figure pct01652
    또는
    Figure pct01653
    ;
    Figure pct01654
    , 이를 테면,
    Figure pct01655
    또는
    Figure pct01656
    ;
    Figure pct01657
    , 이를 테면,
    Figure pct01658
    또는
    Figure pct01659
    ;
    Figure pct01660
    , 이를 테면,
    Figure pct01661
    또는
    Figure pct01662
    ; 및
    Figure pct01663
    , 이를 테면,
    Figure pct01664
    또는
    Figure pct01665
    .
  195. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물,
    Figure pct01666
    화학식 (I-e),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 R 5A 는 -L 5 -R g 또는 1-6개 R a로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)이며; 그리고
    L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이다.
  196. 청구항 195에 있어서, 이때 R 5A 는 -L 5 -R g 인, 화합물.
  197. 청구항 195 또는 196에 있어서, 이때 R 5A 는 -O-R g 인, 화합물.
  198. 청구항 195-197 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5A 는 -O-R g 이며, 그리고 -O-R g 에 존재하는 R g 는 C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐이며, 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  199. 청구항 195-198 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5A 는 -O-(C3-6 사이클로알킬)이며, 이때 상기 C3-6 사이클로알킬은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이를 테면, 이때 R 5 는
    Figure pct01667
    인, 화합물.
  200. 청구항 195에 있어서, 이때 R 5A 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)0-2(C1-6 알킬)인, 화합물.
  201. 청구항 195 또는 200에 있어서, 이때 R 5A 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -S(O)2(C1-6 알킬)인, 화합물.
  202. 청구항 195 또는 200-201 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 5A 는 -S(O)2(C1-3 알킬), 이를 테면, -S(O)2Me인, 화합물.
  203. 청구항 195-202 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  204. 청구항 195-202 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  205. 청구항 195-202 또는 204 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01668
    는
    Figure pct01669
    인, 화합물.
  206. 청구항 195-202 또는 204-205 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  207. 청구항 149-206 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  208. 청구항 149-207 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  209. 청구항 149-208 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 -CH2-인, 화합물.
  210. 청구항 149-208 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 -CH2CH2-인, 화합물.
  211. 청구항 149-194 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 결합인, 화합물.
  212. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물,
    Figure pct01670
    화학식 (I-f),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D3은 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬이며, 이들 각 치환체는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물.
  213. 청구항 212에 있어서, 이때 링 D3은 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시로 치환된 C3-6 사이클로알킬이며, 그리고 R 5 는 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체들로 임의선택적으로 추가 치환된, 화합물.
  214. 청구항 212 또는 213에 있어서, 이때 R 5 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면,:
    Figure pct01671
    , 이를 테면,
    Figure pct01672
    또는
    Figure pct01673
    로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.
  215. 청구항 212-214 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  216. 청구항 212-214 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  217. 청구항 212-214 또는 216 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01674
    는
    Figure pct01675
    인, 화합물.
  218. 청구항 212-214 또는 216-217 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 는 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  219. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물,
    Figure pct01676
    화학식 (I-g),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며; 그리고
    R 6A 는 1-6개 R a ; NR e R f ; H; 할로; 및 -OH로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시이다.
  220. 청구항 219에 있어서, 이때 R 6A 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 -C1-6 알콕시인, 화합물.
  221. 청구항 219 또는 220 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6A 는 -C1-3 알콕시인, 화합물.
  222. 청구항 219에 있어서, 이때 R 6A 는 NR e R f 인, 화합물.
  223. 청구항 219에 있어서, 이때 R 6A 는 H, 할로, 또는 -OH인, 화합물.
  224. 청구항 219-223 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 분기화된 C3-6 알킬렌인, 화합물.
  225. 청구항 219-224 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는
    Figure pct01677
    인, 화합물.
  226. 청구항 219-223 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 C1-3 알킬렌, 이를 테면, -CH2-인, 화합물.
  227. 청구항 219-226 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  228. 청구항 219-226 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  229. 청구항 219-226 또는 228 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01678
    는
    Figure pct01679
    인, 화합물.
  230. 청구항 219-226 또는 228-229 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  231. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물,
    Figure pct01680
    화학식 (I-h),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D4는 R g 인, 화합물.
  232. 청구항 231에 있어서, 이때 링 D4는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알케닐, 이들 각각은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  233. 청구항 231 또는 232에 있어서, 이때 링 D4는 4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로시클릴이며 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  234. 청구항 231-233 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 D4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥센타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 옥소 및 R c ,로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐의 링 질소는 R d 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면, 이때 링 D4는
    Figure pct01681
    ,
    Figure pct01682
    (예를 들면,
    Figure pct01683
    ),
    Figure pct01684
    ,
    Figure pct01685
    ,
    Figure pct01686
    ,
    Figure pct01687
    ,
    Figure pct01688
    , 또는
    Figure pct01689
    인, 화합물.
  235. 청구항 231에 있어서, 이때 링 D4는 5-6개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이를 테면,: 이때 R 6 은
    Figure pct01690
    ,
    Figure pct01691
    , 또는
    Figure pct01692
    인, 화합물.
  236. 청구항 231-235 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  237. 청구항 231-235 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  238. 청구항 231-235 또는 237 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01693
    는
    Figure pct01694
    인, 화합물.
  239. 청구항 231-235 또는 237-238 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  240. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-i)의 화합물,
    Figure pct01695
    화학식 (I-i),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D는 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며, 이때 0-2개 링 원자들 (R W 에 결합된 링 질소 원자에 추가적으로)은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 옥소 및 -R c 로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
  241. 청구항 240에 있어서, 이때 R W 는 -L W -W이며, L W 는 C(=O)인, 화합물.
  242. 청구항 240 또는 241 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  243. 청구항 240-242 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01696
    인, 화합물.
  244. 청구항 240-243 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 D는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된
    Figure pct01697
    이며, 이때 x1 및 x2는 각 독립적으로 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  245. 청구항 244에 있어서, 이때 x1은 0인, 화합물.
  246. 청구항 240-245 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 D는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01698
    , 이를 테면,
    Figure pct01699
    또는
    Figure pct01700
    ;
    Figure pct01701
    , 이를 테면,
    Figure pct01702
    또는
    Figure pct01703
    ;
    Figure pct01704
    , 이를 테면,
    Figure pct01705
    또는
    Figure pct01706
    ;
    Figure pct01707
    , 이를 테면,
    Figure pct01708
    또는
    Figure pct01709
    ; 및
    Figure pct01710
    , 이를 테면,
    Figure pct01711
    또는
    Figure pct01712
    .
  247. 청구항 240-246 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  248. 청구항 240-246 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  249. 청구항 240-246 또는 248 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01713
    는
    Figure pct01714
    인, 화합물.
  250. 청구항 240-246 또는 248 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 7 은 NR e R f , 이를 테면, NH2, NH(C1-3 알킬), 또는 N(C1-3 알킬)2, 이를 테면, 이때 R 7 은 NH2인, 화합물.
  251. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-j)의 화합물,

    Figure pct01715
    화학식 (I-j),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, R 6B 는 -R W 인, 화합물.
  252. 청구항 251에 있어서, 이때 R W 는 -L W -W; 및 L W 는 C(=O) NHC(=O)*, 또는 NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타내는, 화합물.
  253. 청구항 251 또는 252 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  254. 청구항 251-253 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01716
    일 수 있는, 화합물.
  255. 청구항 251-254 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -L W -W는 -C(=O)CH=CH2, -NHSO2CH=CH2, -C(=O)CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01717
    인, 화합물.
  256. 청구항 251-255 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는 1-6개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌 이며, 이때 R a 는 -NR e R f (예를 들면, NMe2), 할로 (예를 들면, 플루오르), 알콕실 (예를 들면, 메톡시)인, 화합물.
  257. 청구항 251-256 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 2 는
    Figure pct01718
    ,
    Figure pct01719
    (예를 들면,
    Figure pct01720
    또는
    Figure pct01721
    ),
    Figure pct01722
    (예를 들면,
    Figure pct01723
    또는
    Figure pct01724
    ),
    Figure pct01725
    (예를 들면,
    Figure pct01726
    또는
    Figure pct01727
    ),
    Figure pct01728
    (예를 들면,
    Figure pct01729
    또는
    Figure pct01730
    ),
    Figure pct01731
    (예를 들면,
    Figure pct01732
    또는
    Figure pct01733
    ), 또는
    Figure pct01734
    (예를 들면,
    Figure pct01735
    또는
    Figure pct01736
    )인, 화합물.
  258. 청구항 251-257 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  259. 청구항 251-257 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 1 또는 2, 이를 테면, 이때 n은 1인, 화합물.
  260. 청구항 251-258 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01737
    는
    Figure pct01738
    인, 화합물.
  261. 청구항 1에 있어서, 이때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물,
    Figure pct01739
    화학식 (I-k),
    또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염이며,
    이때 링 D5는 R g2 인, 화합물.
  262. 청구항 261에 있어서, 이때 링 D5는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이들 각각은 옥소 및 R c로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 3-10개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌이며, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
  263. 청구항 261 또는 262에 있어서, 이때 링 D5는 4-6개 링 원자들이 내포된 헤테로사이클릴렌이며 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  264. 청구항 261 또는 262에 있어서, 이때 링 D5는 C3-C6 사이클로알킬렌 (예를 들면,사이클로부틸렌), 옥세타닐렌, 또는 테트라히드로푸릴렌인, 화합물.
  265. 청구항 261-264 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R W 는 -L W -W이며; L W 는 C(=O) 또는 NHC(=O)*, NR d C(=O)*, NHS(O)1-2*이며, 이때 상기 별표는 W에 부착되는 점을 나타내는, 화합물.
  266. 청구항 261-265 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, R g 로 임의선택적으로 추가 치환되며, 이때 W는 sp 2 또는 sp 하이브리드화된 탄소 원자를 통하여 L W 에 부착된, 화합물.
  267. 청구항 261-266 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 CH=CH2, CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01740
    인, 화합물.
  268. 청구항 261-267 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 -L W -W는 -C(=O)CH=CH2, -C(=O)CH=CHCH2NMe2, 또는
    Figure pct01741
    인, 화합물.
  269. 청구항 184-187 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 n은 0인, 화합물.
  270. 청구항 184-187 또는 189 중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    Figure pct01742
    는
    Figure pct01743
    인, 화합물.
  271. 청구항 149-270 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 1c 는 H인, 화합물.
  272. 청구항 149-271 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 2a 및 R 2b 는 H인, 화합물.
  273. 청구항 149-272 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 H인, 화합물.
  274. 청구항 149-272 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들 각각이 부착된 링 B 링 원자와 함께 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링을 형성하고;
    ㆍ 이때 상기 링 원자들 중 0-2개는 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자, 이때 상기 독립적으로 선택된 헤테로원자들은 각각 N, NH, N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    ㆍ 이때 상기 4-8개 링 원자의 융합된 포화된 링은 옥소, R c 및 R W 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  275. 청구항 149-272 또는 274 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01744
    를 형성하고, 이것은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때:
    p1 및 p2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고
    cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  276. 청구항 149-272 또는 274-275 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01745
    또는
    Figure pct01746
    를 형성하고, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  277. 청구항 149-272 또는 274-275 중 임의의 한 항에 있어서, 청구항 1-124 또는 128-130 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 3a 및 R 3b 는 이들이 각각 부착된 B 링 원자와 함께
    Figure pct01747
    이를 테면,
    Figure pct01748
    ;
    Figure pct01749
    이를 테면,
    Figure pct01750
    ;
    Figure pct01751
    이를 테면,
    Figure pct01752
    (예를 들면,
    Figure pct01753
    );
    Figure pct01754
    이를 테면,
    Figure pct01755
    또는
    Figure pct01756
    ;
    Figure pct01757
    이를 테면,
    Figure pct01758
    ;
    Figure pct01759
    이를 테면,
    Figure pct01760
    ; 및
    Figure pct01761
    이를 테면,
    Figure pct01762
    (예를 들면,
    Figure pct01763
    )로 구성된 군에서 선택된 융합된 링을 형성하며, 이때 R Q 는 H, R d , C(=O)-W, 또는 S(O)2 W이며; 그리고 cc 는 C(R 2a R 2b )에 부착점을 나타내는, 화합물.
  278. 청구항 275-277 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 H인, 화합물.
  279. 청구항 275-277 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  280. 청구항 275-277 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 C(=O)-W 또는 S(O)2 W이며, 임의선택적으로 이때 W는 C2-4 알케닐인, 화합물.
  281. 청구항 275-277 또는 280 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R Q 는 C(=O)-CH2=CH2인, 화합물.
  282. 청구항 149-281 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는
    Figure pct01764
    이며, 이때 각 R cB 는 독립적으로 선택된 R c 이며; 그리고 m은 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  283. 청구항 282에 있어서, 이때 m은 1 또는 2, 이를 테면, 2인, 화합물.
  284. 청구항 149-283 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는
    Figure pct01765
    또는
    Figure pct01766
    (예를 들면,
    Figure pct01767
    )이며, 이때 각 R cB 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 화합물:
    -할로, 이를 테면, -Cl 및 -F; -CN; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; C1-3 알킬; 및 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-3 알킬.
  285. 청구항 149-284 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는
    Figure pct01768
    이며, 이때 R cB1 은 R c 이며; R cB2 는 H 또는 R c 인, 화합물.
  286. 청구항 285에 있어서, 이때 R cB1 은 할로, 이를 테면, -F 또는 -Cl, 이를 테면, -F인, 화합물.
  287. 청구항 285 또는 286에 있어서, 이때 R cB2 는 C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시, 이를 테면, C1-4 알콕시, 이를 테면, 메톡시인, 화합물.
  288. 청구항 149-287 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는
    Figure pct01769
    또는
    Figure pct01770
    인, 화합물.
  289. 청구항 149-281 중 임의의 한 항에 있어서, 청구항 1-138 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A 는 5-10개 링 원자들이 내포된 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  290. 청구항 149-281 또는 289 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는 9-10개 링 원자들이 내포된 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  291. 청구항 149-281 또는 289-290 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 링 A는 다음으로 구성된 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct01771
    ;
    Figure pct01772
    이를 테면,
    Figure pct01773
    ;
    Figure pct01774
    이를 테면,
    Figure pct01775
    ;
    Figure pct01776
    ;
    Figure pct01777
    ;
    Figure pct01778
    이를 테면,
    Figure pct01779
    ; 및
    Figure pct01780
    이를 테면,
    Figure pct01781
    , 이들 각각은 임의선택적으로 R c 로 임의선택적으로 더 치환된다.
  292. 청구항 1-291 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 4 는 H인, 화합물.
  293. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 표 C1에 있는 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택된, 화합물.
  294. 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  295. 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  296. 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 상기 암이 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연합된 것인지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  297. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법, 상기 방법은 EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  298. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 상기 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
  299. 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 대상체가 EGFR 유전자, EGFR 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  300. 청구항 296 및 298 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계에는 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하기 위한 검정을 실행하는 단계가 내포된, 방법.
  301. 청구항 300에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  302. 청구항 301에 있어서, 이때 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  303. 청구항 300-302 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검정은 시퀀싱, 면역조직화학, 효소 결합 면역흡착 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH)로 구성된 군에서 선택된, 방법.
  304. 청구항 303에 있어서, 이때 상기 FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석인, 방법.
  305. 청구항 303에 있어서, 이때 시퀀싱은 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
  306. 청구항 296, 299, 및 300 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들인, 방법.
  307. 청구항 306에 있어서, 이때 EGFR 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 1a 및 표 1b에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 EGFR 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  308. 청구항 307에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 1a 및 표 1b에 있는 돌연변이들 중에서 선택되는, (예를 들면, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19에서 결손 및/또는 엑손 20에서 삽입) 방법.
  309. 청구항 307에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 EGFR 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A)인, 방법.
  310. 청구항 307에 있어서, 이때 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이에는 인간 EGFR 유전자의 엑손 19에서 결손이 내포된, 방법.
  311. 청구항 307에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 돌연변이들은 인간 EGFR 유전자의 EGFR 엑손 20에서 삽입인, 방법.
  312. 청구항 311에 있어서, 이때 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX.
  313. 청구항 311 또는 312에 있어서, 이때 상기 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: Y772_A775dup, A775_G776insYVMA, G776delinsVC, G776delinsVV, V777_G778insGSP, 및 P780_Y781insGSP.
  314. 청구항 297, 298, 및 300-313 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 EGFR-연합된 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 위장관암, 중추 또는 말초신경계 조직암, 내분비 또는 신경내분비암, 조혈암, 신경아교종, 육종, 암종, 림프종, 흑색종, 섬유종, 수막종, 뇌암, 구강인두암, 비인두암, 신장암, 담도암, 갈색 세포종 Li-Fraumeni 종양, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 골육종 종양, 유방암, 폐암, 두경부암 암, 전립선암, 식도암, 기관암, 간암, 방광암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 결장암, 직장암 및 피부암.
  315. 청구항 297, 298, 및 300-314 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 EGFR-연합된 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 폐암, 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병, 교모세포종 또는 유방암.
  316. 청구항 314 또는 315에 있어서, 이때 상기 폐암은 비-소 세포 폐암인, 방법.
  317. 청구항 295-316 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 HER2-연합된 암인, 방법.
  318. 청구항 317에 있어서, 이때 상기 HER2-연합된 암은 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된, 방법.
  319. 청구항 317 및 318 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계에는 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하기 위한 검정을 실행하는 단계가 내포된, 방법.
  320. 청구항 319에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  321. 청구항 320에 있어서, 이때 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  322. 청구항 319-321 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검정은 시퀀싱, 면역조직화학, 효소 결합 면역흡착 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH)로 구성된 군에서 선택된, 방법.
  323. 청구항 322에 있어서, 이때 시퀀싱은 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
  324. 청구항 318-323 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HER2 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들인, 방법.
  325. 청구항 324에 있어서, 이때 HER2 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 3에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 EGFR 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  326. 청구항 325에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 3의 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I)인, 방법.
  327. 청구항 295-326 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 비-소 세포 폐 암, 췌장암, 및 결정직장암.
  328. 청구항 295-327 중 임의의 한 항에 있어서, 추가 요법 또는 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  329. 청구항 328에 있어서, 이때 상기 추가 요법 또는 치료제는 방사능요법, 세포 독성 화학 요법, 키나아제 표적화된-치료, 아팝토시스 조절자, 신호전달 억제제들, 면역-표적화된 요법, 및 혈관신생-표적화된 요법으로부터 선택된, 방법.
  330. 청구항 329에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 하나 또는 그 이상의 키나아제 표적화된 치료로부터 선택된, 방법.
  331. 청구항 330에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 티로신 키나아제 억제제인, 방법.
  332. 청구항 331에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 제2 EGFR 억제제인, 방법.
  333. 청구항 328에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, WZ4002, 및 이들의 조합들로부터 선택된, 방법.
  334. 청구항 328에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 제2 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물인, 방법.
  335. 청구항 328 또는 329에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 HER2 억제제인, 방법.
  336. 청구항 335에 있어서, 이때 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 라파티닙, KU004, 네라티닙, 다코미티닙, 아파티닙, 투카티닙, 에르로티닙, 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788로부터 선택된, 방법.
  337. 청구항 328-336 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-293 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 274에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 별개 투약형으로 동시 투여되는, 방법.
  338. 청구항 328-336 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-293 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 274에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 임의의 순서로 별개 투약형으로 순차적으로 투여되는 방법.
  339. 암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이때 상기 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 상기 대상체에게 일정 기간 동안 투여하는 단계;
    (b) (a) 단계 이후, 상기 대상체로부터 취득한 샘플 내 암 세포가 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있어서, 이 돌연변이가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 지를 결정하는 단계; 그리고
    (c) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는
    (d) 만약 상기 대상체가 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 적어도 하나의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있는 것으로 판단되지 않았다면, 단계 (a)의 상기 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  340. 청구항 339에 있어서, 이때 단계 (c)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, HER2 억제제, 또는 이들의 조합인, 방법.
  341. 청구항 339에 있어서, 이때 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에 투여된 제1 EGFR 억제제인, 방법.
  342. 청구항 339에 있어서, 이때 상기 대상체에게 단계 (a)의 EGFR의 제1 억제제의 추가 용량을 투여받고, 상기 방법은 (e) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  343. 청구항 342에 있어서, 이때 단계 (e)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  344. 청구항 342에 있어서, 이때 단계 (e)의 항암제는 청구항 1-313 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염인, 방법.
  345. 청구항 339-344 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 EGFR 억제제 저항성 돌연변이는 아미노산 위치 718, 747, 761, 790, 797, 또는 854에서 치환인, (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A) 방법.
  346. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 갖는, EGFR-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 청구항 1-313 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  347. 상기 대상체에서 EGFR-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체에서 암이 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이들를 갖는 지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 상기 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
  348. 암을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이때 상기 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 암을 가지고 있으며, 제1 EGFR 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 이미 투여받은 대상체로부터 획득한 샘플 내 암 세포가 상기 대상체에게 이미 투여되었던 제1 EGFR 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 만일 상기 대상체가 이 대상체에게 기존에 투여된 EGFR의 제1 조절자로 치료한 것에 대해 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 억제제 저항성 돌연변이를 가지고 있는 것으로 판단된다면, 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 상기 대상체에게 단일요법으로 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는
    (c) 만약 상기 대상체가 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 조절제를 이용한 치료에 암 세포 또는 종양에게 증가된 저항성을 부여하는 하나 또는 그 이상의 EGFR 조절제 저항성 돌연변이를 가지는 것으로 판단되지 않았다면, 상기 제1 EGFR 조절제의 추가 용량 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  349. 청구항 348에 있어서, 이때 단계 (b)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, HER2 억제제, 또는 이들의 조합인, 방법.
  350. 청구항 348에 있어서, 이때 단계 (b)의 항암제는 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 억제제인, 방법.
  351. 청구항 348에 있어서, 이때 상기 대상체는 이 대상체에게 이미 투여된 제1 EGFR 억제제의 추가 용량을 투여받고, 그리고 상기 방법은 (d) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  352. 청구항 351에 있어서, 이때 단계 (d)의 항암제는 제2 EGFR 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  353. 청구항 351에 있어서, 이때 단계 (d)의 항암제는 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염인, 방법.
  354. 청구항 353에 있어서, 이때 제2 EGFR 억제제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, WZ4002, 및 이들의 조합들로부터 선택된, 방법.
  355. 청구항 346-354 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 비-소 세포 폐 암, 췌장암, 및 결정직장암.
  356. 청구항 346-355 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연합된, 방법.
  357. 청구항 356에 있어서, 이때 HER2 유전자, HER2 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  358. 청구항 357에 있어서, 이때 HER2 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 3에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 HER2 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  359. 청구항 358에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 3의 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I)인, 방법.
  360. 포유류 세포에서 EGFR을 조절하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 포유류 세포에 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 효과량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  361. 청구항 360에 있어서, 이때 상기 접촉은 생체내에서 일어나는, 방법.
  362. 청구항 360에 있어서, 이때 상기 접촉은 시험관내에서 일어나는, 방법.
  363. 청구항 360-362 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 포유류 세포는 포유류 암 세포인, 방법.
  364. 청구항 363에 있어서, 이때 상기 포유류 암 세포는 포유류 EGFR-연합된 암 세포인, 방법.
  365. 청구항 360-363 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 세포는 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는, 방법.
  366. 청구항 365에 있어서, 이때 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  367. 청구항 366에 있어서, 이때 EGFR 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 1a 및 표 1b에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 EGFR 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  368. 청구항 366에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 1a 및 표 1b 에 있는 돌연변이들 중에서 선택되는, (예를 들면, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q, 엑손 19에서 결손 및/또는 엑손 20에서 삽입) 방법.
  369. 청구항 366에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 EGFR 억제제 저항성 돌연변이 (예를 들면, L718Q, L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A)인, 방법.
  370. 청구항 366에 있어서, 이때 상기 EGFR 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이에는 인간 EGFR 유전자의 엑손 19에서 결손이 내포된, 방법.
  371. 청구항 366에 있어서, 청구항 307에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 인간 EGFR 유전자의 EGFR 엑손 20에서 삽입인, 방법.
  372. 청구항 371에 있어서, 이때 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: A767_V769insX, V769_D770insX, D770_N771insX, N771_P772insX, P772_H773insX, 및 H773_V774insX.
  373. 청구항 372에 있어서, 이때 인간 EGFR 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: A767_V769dupASV, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insNPY, D770_N771insSVD, D770_N771insGL, N771_H773dupNPH, N771_P772insN, N771_P772insH, N771_P772insV, P772_H773insDNP, P772_H773insPNP, H773_V774insNPH, H773_V774insH, H773_V774insPH, H773_V774insAH, 및 P772_H773insPNP.
  374. 암 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 상기 암이 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연합된 것인지를 결정하는 단계; 그리고 (b) 상기 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  375. 상기 대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 HER2-연합된 암을 가진 것으로 확인된 또는 진단을 받은 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  376. 대상체에서 HER2-연합된 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체에서 암이 HER2-연합된 암인지를 결정하는 단계; 그리고
    (b) 상기 대상체에게 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 단계.
  377. 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 294에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 대상체가 HER2 유전자, HER2 키나아제, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 병력을 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  378. 청구항 374 및 376 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체에서 암이 EGFR-연합된 암인지를 결정하는 단계에는 상기 대상체로부터 취한 샘플 내 EGFR 유전자, EGFR 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 탐지하기 위한 검정을 실행하는 단계가 내포된, 방법.
  379. 청구항 378에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 획득하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  380. 청구항 379에 있어서, 이때 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  381. 청구항 374-380 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검정은 시퀀싱, 면역조직화학, 효소 결합 면역흡착 분석, 형광 제자리 혼성화(FISH)로 구성된 군에서 선택된, 방법.
  382. 청구항 381에 있어서, 이때 상기 FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석인, 방법.
  383. 청구항 381에 있어서, 이때 시퀀싱은 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
  384. 청구항 374, 377, 및 378 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HER2 유전자, HER2 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 상기 HER2 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  385. 청구항 384에 있어서, 이때 HER2 유전자에서 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 표 3에서 구체화된 아미노산 위치 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 HER2 단백질로 해독되는 결과를 갖는, 방법.
  386. 청구항 384에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이들은 표 3의 돌연변이 (예를 들면, S310F, S310Y, R678Q, R678W, R678P, I767M, V773M, V777L, 및 V842I)인, 방법.
  387. 청구항 373, 376, 및 377 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HER2 유전자, HER2 키나아제 단백질, 또는 상기 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 인간 HER2 유전자의 엑손 20에서 삽입인, 방법.
  388. 청구항 387에 있어서, 이때 인간 HER2 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된 아미노산 위치에서 결손인, 방법: 774, 775, 776, 777, 778, 및 780.
  389. 청구항 388에 있어서, 이때 인간 HER2 유전자의 엑손 20에서 삽입은 다음으로부터 선택된, 방법: M774AYVM, M774del insWLV, A775_G776insYVMA, A775_G776insAVMA, A775_G776insSVMA, A775_G776insVAG, A775insV G776C, A775_G776insI, G776del insVC2, G776del insVV, G776del insLC, G776C V777insC, G776C V777insV, V777_G778insCG, G778_S779insCPG, 및 P780_Y781insGSP.
  390. 청구항 375, 376, 및 378 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 HER2-연합된 암은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 결정암, 폐암, 또는 유방암.
  391. 청구항 390에 있어서, 이때 폐암은 비-소 세포 폐암인, 방법.
  392. 청구항 377-391 중 임의의 한 항에 있어서, 추가 요법 또는 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  393. 청구항 392에 있어서, 이때 상기 추가 요법 또는 치료제는 방사능요법, 세포 독성 화학 요법, 키나아제 표적화된-치료, 아팝토시스 조절자, 신호전달 억제제들, 면역-표적화된 요법, 및 혈관신생-표적화된 요법으로부터 선택된, 방법.
  394. 청구항 392에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 청구항 1-293 중 임의의 한 항에 따른 제2 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 274에 따른 약제학적 조성물인, 방법.
  395. 청구항 392에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 하나 또는 그 이상의 키나아제 표적화된 치료로부터 선택된, 방법.
  396. 청구항 392에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 티로신 키나아제 억제제인, 방법.
  397. 청구항 392에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 EGFR 억제제인, 방법.
  398. 청구항 392에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 오시머티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, WZ4002, 및 이들의 조합들로부터 선택된, 방법.
  399. 청구항 392에 있어서, 이때 전술한 추가 치료제는 HER2 억제제인, 방법.
  400. 청구항 399에 있어서, 이때 상기 HER2 억제제는 트라스투주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 라파티닙, KU004, 네라티닙, 다코미티닙, 아파티닙, 투카티닙, 에르로티닙, 파이로티닙, 포지오티닙, CP-724714, CUDC-101, 사피티닙 (AZD8931), 타네스피마이신 (17-AAG), IPI-504, PF299, 펠리티닙, S-222611, 및 AEE-788로부터 선택된, 방법.
  401. 청구항 395-400 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-293 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 274에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 별개 투약형으로 동시 투여되는, 방법.
  402. 청구항 395-400 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 청구항 1-293 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 청구항 274에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 임의의 순서로 별개 투약형으로 순차적으로 투여되는 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023173083A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Scorpion Therapeutics, Inc. Tetrahydroindole derivatives as egfr and/or her2 inhibtors useful for the treatment of cancer
WO2023183601A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods of synthesizing egfr inhibitors
WO2023205595A2 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Celyn Therapeutics, Inc Egfr inhibitors in cancer treatment

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906194B2 (en) 2003-10-08 2005-06-14 Massachusetts Instititue Of Technology Fluorescence assay for kinase activity
US7964729B2 (en) 2006-08-28 2011-06-21 Massachusetts Institute Of Technology Sox-based kinase sensor
WO2012087943A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
JP6141866B2 (ja) 2011-12-21 2017-06-07 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ベンジルピラゾール類
ES2620316T3 (es) 2012-05-11 2017-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer
WO2014147204A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted indazoles
JP2016514718A (ja) 2013-03-21 2016-05-23 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ３−ヘテロアリール置換インダゾール類
WO2014176475A2 (en) 2013-04-26 2014-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Egfr inhibitors and uses thereof
EP3010911A1 (en) 2013-06-21 2016-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
ES2652305T3 (es) 2013-06-21 2018-02-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pirazoles heteroaril sustituidos
US20160151370A1 (en) 2013-06-21 2016-06-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted Benzylpyrazoles
US9765058B2 (en) 2013-06-21 2017-09-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
CN105764893A (zh) 2013-10-30 2016-07-13 拜耳制药股份公司 杂芳基取代的吡唑
EP3143015B1 (en) 2014-05-13 2019-02-20 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2015193339A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
UA122221C2 (uk) 2015-01-28 2020-10-12 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт 4Н-ПІРОЛО[3,2-c]ПІРИДИН-4-ОНОВІ ПОХІДНІ
US10227299B2 (en) 2015-06-17 2019-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indol-4-ones
EP3331611B1 (en) 2015-08-05 2021-06-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-pyrrol-3-amines
MY191938A (en) 2015-09-01 2022-07-19 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
AU2017363199B2 (en) 2016-11-17 2023-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing EGFR or HER2 exon 20 mutations
CN115322193A (zh) 2017-08-31 2022-11-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Egfr和/或her2抑制剂和使用方法
WO2019081486A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft 4H-PYRROLO [3,2-C] PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES
EP3755323A4 (en) 2018-02-23 2021-11-24 The Regents Of The University Of Michigan EGFR DIMER DISINTEGRATORS AND THEIR USES
WO2019165385A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Fulton Group N.A., Inc. Inward-firing premix fuel combustion burner
CN112236417A (zh) 2018-06-14 2021-01-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 作为her2抑制剂的氰基喹啉酰胺化合物及使用方法
US20210346395A1 (en) 2018-06-21 2021-11-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
CA3137611A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
WO2020216781A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
WO2020216773A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds

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