KR20180037265A - Parp 억제제로서의 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

Parp 억제제로서의 헤테로아릴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20180037265A
KR20180037265A KR1020187006982A KR20187006982A KR20180037265A KR 20180037265 A KR20180037265 A KR 20180037265A KR 1020187006982 A KR1020187006982 A KR 1020187006982A KR 20187006982 A KR20187006982 A KR 20187006982A KR 20180037265 A KR20180037265 A KR 20180037265A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cyclopent
oxo
alkyl
piperazin
Prior art date
Application number
KR1020187006982A
Other languages
English (en)
Inventor
나브나스 포파트 카르체
아제이 램찬드라 타일카르
샌제이 프랄헤드 커헤이드
가네쉬 라자람 재드하브
니샨트 램니와스지 구프타
니리마 신하
벤카타 피. 팰
라젠더 쿠마르 캠보지
Original Assignee
루핀 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 루핀 리미티드 filed Critical 루핀 리미티드
Publication of KR20180037265A publication Critical patent/KR20180037265A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본원에는, 화학식(I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 화합물, 이의 토토머, 입체이성체 또는 염을 포함하는 약학적 조성물; 및 대상체의 PARP 효소를 억제함으로써 치료 또는 예방되는 질환 또는 장애, 예컨대, 암의 치료 또는 예방 방법이 개시된다:
Figure pct00229

상기 식에서, 고리 Ar, 고리 B, R1-R5, X, Y, p, q, r 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

PARP 억제제로서의 헤테로아릴 유도체
본 발명은 헤테로아릴 유도체, 이의 토토머형, 이의 입체이성체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 적절한 약제와의 배합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 헤테로아릴 유도체의 제조 방법 및 PARP 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2015년 8월 17일 출원된 인도 가특허 출원 번호 제3111/MUM/2015호, 2015년 9월 21일 출원된 인도 가특허 출원 번호 제3588/MUM/2015호, 및 2016년 1월 8일 출원된 인도 가특허 출원 번호 제201621000832호의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고 문헌으로 본원에 원용된다.
폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP; 113 kDa)는 다양한 표적 단백질에 ADP-리보오스 잔기의 첨가를 촉매하는 효소이다. 상기 반응은 기질로서 NAD+를 필요로 한다. PARP의 18개 이소형이 공지되어있다. PARP1 및 PARP2는 가장 가까운 동류이다 [PARP1의 60%가 DNA 내 SSB (단일-가닥 절단)에 의해 활성화됨]. ADP-리보실화는 수용체 단백질 내 글루탐산 또는 아스파르트산 잔기의 카르복실레이트 기에서 발생하고, 촉매 활성을 조절하며, 표적 단백질의 단백질-단백질 상호작용 (예: 염색질 구조의 조절, DNA 합성, DNA 복구 (염기 절제 수리 또는 BER), 전사 및/또는 세포 주기 과정을 조절한다. PARP는 DNA 단일 가닥뿐 아니라 이중 가닥 절단 부위에도 결합한다. 손상된 DNA에 대한 PARP의 결합은 효소의 활성화를 유발한다. PARP는, 그 자체를 비롯한 DNA 복구 (예: BER)와 관련된 단백질의 ADP 리보실화를 수행한다. PARP의 자가변형 (automodification)은 DNA 손상 부위에 대한 DNA 수리 기구의 접근을 허용하는 DNA로부터 이의 방출을 야기하여, 복구 과정을 수행한다.
PARP의 과활성화는 결과적으로 NAD+ 및 ATP를 고갈시켜 괴사 세포사로 이어진다. 방사선요법을 받았거나, DNA를 손상시키는 화학치료제 (예: 시스플라틴, 이리노테칸, 테모졸로미드)로 치료되었던 암 환자는 절단된 DNA 가닥을 갖게 된다. 이러한 경우, PARP의 활성화는 손상된 DNA를 복구시키며, 이에 따라 화학치료제에 대한 바람직하지 않은 저항성 (및 이로인한 무력화)이 발생된다. 이러한 시나리오에서, PARP 억제제를 사용한 치료는 상기 복구 과정을 비효율적으로 만들어 세포 사멸을 유도할 것으로 예상된다.
BRCA1 및 BRCA2는 HR (상동 재조합)에 중요한 역할을 한다. DNA 복제 동안 발생하는 DNA 절단은 단지 HR에 의해서만 복구될 수 있다. BRCA1/BRCA2 결핍된 세포의 PARP 억제제에 대한 지속적인 노출은 DNA DSB의 축적에 이어서 세포자멸 (합성 치사: Synthetic Lethality)을 야기한다. 또한, 삼중 음성 유방암 (TNBC) 역시 DNA 수리 기구가 결핍되었기 때문에 PARP에 매우 민감하다. 최근, USP11 결핍된 암세포 및 PTEN 결핍된 자궁내막 암세포 또한 PARP 억제제에 대해 민감한 것으로 밝혀졌다. 따라서, PARP 억제제는 항암 화학요법에 사용될 엄청난 잠재력을 갖는다 [Biochem. J., (1999) 342, 249-268; Ann. Rev. Biochem., 1977, 46:95-116; E. Journal Cancer 4 6 (2010) 9-20].
추가로, PARP는 암 외의 수많은 다른 질환과 관련되어있다. 장애, 예컨대, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 뇌수막염, 심근경색증, 허혈성 심근병증 및 다른 맥관계-관련 장애가 이에 해당한다. 동물 실험에서, PARP-/-마우스는, PARP +/+ 마우스에 대비하여 CCI (제어된 외피 충격: Controlled Cortical Impact) 이후 향상된 운동 및 기억 기능을 보이는 것으로 입증되었다 (J Cereb Blood Flow Metab. 1999, Vol. 19. No.8, 835).
암 및 다른 질환을 치료하기 위한 PARP 억제제를 개발하려는 시도가 있었으나, 아직 만족스러운 치료가 이뤄지지는 않았다. 따라서, 신규 PARP 억제제 및 이에 따른 치료 레지멘 (regimen)에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.
국제 특허 출원 공보 WO2002/090334, WO2002/036576, WO 2003/055865, WO2002/094790, WO2003/063874, WO2013/143663, WO2014/009872 및 WO2016/012956는 특정 PARP 억제제를 기술한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 적절한 약제와의 이의 배합물, 이의 약학적 조성물 및 PARP 억제제로서의 이의 용도를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고;
X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
고리 Ar은
a) 1 내지 2개의 질소원자를 함유하고, X 및 Y가 탄소인 6원 헤테로방향족 고리; 및
b) 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, X 및 Y가 모두 동시에 질소로 선택되지 않는 5원 헤테로방향족 고리
중에서 선택되고;
R1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 치환된- 또는 비치환된- 사이클로프로필, -NH2, -N(H)CH3, -OH 및 -OCH3 중에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -N(H)CH3, -OH, -OCH3, 치환된- 또는 비치환된- 사이클로프로필 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되거나, 또는 2개 R3이 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R3 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 카르보사이클을 형성하고;
R4는 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 카르보사이클 또는 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e, 및 -OR1f 중에서 선택되고;
R1a는 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R1f는 수소, -C(=O)알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 퍼할로알킬 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
p는 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
q는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
r은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
s는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 PARP 활성의 억제에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 앓는 포유동물에서 PARP 활성의 억제에 반응하는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 적절한 약제와의 이의 배합물, 이의 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 과정 및 중간체를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
은 단일 또는 이중 결합이고;
X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
고리 Ar은
a) 1 내지 2개의 질소원자를 함유하고, X 및 Y가 탄소인 6원 헤테로방향족 고리; 및
b) 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, X 및 Y가 모두 동시에 질소로 선택되지 않는 5원 헤테로방향족 고리
중에서 선택되고;
R1은 각 경우에 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 치환된- 또는 비치환된- 사이클로프로필, -NH2, -N(H)CH3, -OH 및 -OCH3 중에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -N(H)CH3, -OH, -OCH3, 치환된- 또는 비치환된- 사이클로프로필 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되거나, 또는 2개 R3이 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R3 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 카르보사이클을 형성하고;
R4는 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 카르보사이클 또는 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e, 및 -OR1f 중에서 선택되고;
R1a는 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R1f는 수소, -C(=O)알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 퍼할로알킬 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
p는 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
q는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
r은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
s는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
여기서, '알킬'이 치환되는 경우, 이는 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, -OR6b, -SO2R6a, -C(=O)OR6a, -OC(=O)R6a, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)R6a, -N(H)R6 및 -N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
'사이클로알킬' 및 '카르보사이클'이 치환되는 경우, 각각은 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 헤테로사이클릴, -OR6b, -SO2R6a, -C(=O)OR6a, -OC(=O)R6a, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)R6a, -N(H)R6 및 -N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
'헤테로사이클'이 치환되는 경우, 이는 하나 이상의 고리 탄소원자 또는 하나 이상의 고리 헤테로원자로 치환되고, 고리 탄소원자 상에서 치환되는 경우, 이는 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, -OR6, -SO2(알킬), -C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R6 및 -N(알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; 헤테로사이클릭기가 고리 질소원자 상에서 치환되는 경우, 이는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -SO2(알킬), -C(=O)(알킬), C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R6 및 -C(=O)N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 치환되고;
각각의 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R6a는 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되고;
R6b는 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 고리 Ar은
Figure pct00005
이고,
상기 식에서, a 및 b는 인접한 디히드로피리디논 고리의 C=O 및 CR2 모이어티의 부착점을 나타낸다.
임의의 상기 실시형태에서, R1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 치환된- 또는 비치환된- 알킬 및 -NH2 중에서 선택된다.
또 다른 실시형태에서, R1은 각 경우에 독립적으로 불소, 메틸 및 아미노 중에서 선택된다.
임의의 상기 실시형태에서, p는 0 또는 1이다.
임의의 상기 실시형태에서, R2는 수소, 니트로 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시형태에서, R2는 수소, 니트로 및 메틸 중에서 선택된다.
임의의 상기 실시형태에서, q는 0이다.
임의의 상기 실시형태에서, R4는 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 실시형태에서, R4는 각 경우에 독립적으로 메틸로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 형성한다.
임의의 상기 실시형태에서, r은 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
임의의 상기 실시형태에서, 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로-인덴-5-일, 2,3-디히드로-1-인데논-5-일, 1-이소인돌리논-5-일 및 2,3-디히드로-1-이소벤조푸라논-5-일 중에서 선택된다.
보다 특히, 고리 B는
Figure pct00006
중에서 선택된다.
임의의 상기 실시형태에서, R5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e 및 -OR1f 중에서 선택되고, 여기서, R1a는 치환된- 또는 비치환된- 알킬이고; R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1f는 치환된- 또는 비치환된- 알킬이다.
또 다른 실시형태에서, R5는 각 경우에 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, -NHCH3 및 -OCH3 중에서 선택된다.
임의의 상기 실시형태에서, s는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 고리 Ar은
Figure pct00007
이고:
상기 식에서, a 및 b는 인접한 디히드로피리디논 고리의 C=O 및 CR2 모이어티의 부착점을 나타내고;
R1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 치환된- 또는 비치환된- 알킬 및 -NH2 중에서 선택되고;
R2는 수소, 니트로 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고;
R4는 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성하고
고리 B는 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e 및 -OR1f 중에서 선택되고, 여기서, R1a는 치환된- 또는 비치환된- 알킬이고; R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1d 및 R1e가 각각 독립적으로 수소 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1f가 치환된- 또는 비치환된- 알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0이고;
r은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
s는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 고리 Ar은
Figure pct00008
이고:
상기 식에서, a 및 b는 인접한 디히드로피리디논 고리의 C=O 및 CR2 모이어티의 부착점을 나타내고;
R1은 각 경우에 독립적으로 불소, 메틸 및 아미노 중에서 선택되고;
R2는 수소, 니트로 및 메틸 중에서 선택되고;
R4는 각 경우에 독립적으로 메틸로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이에 부착된 탄소원자와 함께 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 형성하고;
고리 B는 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로-인덴-5-일, 2,3-디히드로-1-인데논-5-일, 2,3-디히드로-1-이소벤조푸라논-5-일 및 1-이소인돌리논-5-일 중에서 선택되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, -NH(CH3) 및 -OCH3 중에서 선택되고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0이고;
r은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
s는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖고:
Figure pct00009
상기 식에서, R1-R5, 고리 Ar, 고리 B, X, Y, p, q, r 및 s는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖고:
Figure pct00010
상기 식에서, R1-R5, 고리 Ar, 고리 B, X, Y, p, q, r 및 s는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식에 사용된 일반 용어는 하기와 같이 정의될 수 있으나; 언급된 의미는 용어 그 자체의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 '알킬'은 1 내지 20개 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 10개 탄소원자를 함유한다. 보다 바람직하게는, 알킬기는 최대 6개 탄소원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 정의된 바와 같은, 용어 '치환된 알킬'은 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, -OR6b, -SO2R6a, -C(=O)OR6a, -OC(=O)R6a, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)R6a, -N(H)R6 및 -N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 알킬기를 지칭하며; 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 각각의 R6a는 독립적으로 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R6b는 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 '퍼할로알킬'은, 상기 알킬기의 모든 수소원자가 할로겐으로 치환된 상기 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 퍼할로알킬기는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 등으로 예시된다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 '사이클로알킬' 및 '카르보사이클'은 3 내지 14개 탄소원자를 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 비-방향족 고리 시스템, 바람직하게는 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 모노사이클릭 사이콜로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 비사이클릭 고리 시스템은 지환족 고리 또는 방향족 고리일 수 있는 또 다른 사이클릭 시스템과의 결합을 통해 융합된 모노사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 또한, 비사이클릭 고리는 제2 고리가 단일 탄소원자 상에 고리를 이루는 (annulated) 스피로사이클릭 시스템을 포함한다. 또한, 비사이클릭 고리는 모노사이클릭 고리의 2개 비-인접한 탄소원자가 알킬렌 브릿지로 연결된 가교된 (bridged) 모노사이클릭 고리 시스팀으로 예시된다. 비사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예로는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난 및 비사이클로[4.2.1]노난, 비사이클로[3.3.2]데칸, 비사이클로[3.1.0]헥산, 비사이클로[4.1.0]헵탄, 비사이클로[3.2.0]헵탄, 옥타히드로-1H-인덴, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[비사이클로[4.1.0]헵탄-2,1'-사이클로펜탄], 헥사히드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-펜탈렌]을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 고리 시스템은, 상기 기재된 비사이클릭 시스템이 제3 고리와 추가로 고리를 이루는 시스템이며, 이는 지환족 고리 또는 방향족 고리일 수 있다. 또한, 트리사이클릭 고리는 비사이클릭 고리의 2개 비-인접한 탄소원자가 결합 또는 알킬렌 브릿지로로 연결된 비사이클릭 고리 시스템으로 예시된다. 트리사이클릭-고리 시스템의 대표적인 예로는 트리사이클로[3.3.1.03.7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸 (아다만탄)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 '알케닐'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 '사이클로알케닐'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클로알킬기를 의미한다.
본원에 정의된 바와 같은, 용어 '치환된 사이클로알킬' 또는 '치환된 카르보사이클'은, 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 헤테로사이클릴, -OR6b, -SO2R6a, -C(=O)OR6a, -OC(=O)R6a, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)R6a, -N(H)R6 및 -N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기이며, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; 각각의 R6a는 독립적으로 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고; R6b는 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릭'은 하나 이상의 탄소원자가 N, S 및 O 중에서 선택된 헤테로원자로 대체된 '사이클로알킬'기를 의미한다. 헤테로사이클은, 헤테로사이클 내 포함된 임의의 탄소원자 및/또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 (parent molecular) 모이어티에 연결될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1.1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조티에닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 용어 '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릭'은 가교된 스피로 헤테로사이클릭 고리 시스템, 예컨대, 아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자비사이클로[3.3.1]노난, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일, 5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일, 4-아자스피로[2.4]헵탄-4-일 및 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은, 용어 '치환된 헤테로사이클' 또는 '치환된 헤테로사이클릭'은 이들 각각이 고리 탄소원자 또는 고리 헤테로원자 상에 치환되고, 고리 탄소 원자상에 치환된 경우, 이는 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, -OR6, -SO2(알킬), -C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R6 및 -N(알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 헤테로사이클릭기가 고리 질소원자 상에 치환된 경우, 이는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -SO2(알킬), -C(=O)(알킬), C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R6 및 -C(=O)N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 '아릴'은 1가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐 및 아줄레닐 등을 포함한다. 또한, 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 '아릴'은 옥소 (=O)로 임의로 치환된 부분적으로 포화된 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 탄화수소, 예컨대, 테트라히드로-나프탈렌, 2,3-디히드로-인덴-5-일 및 2,3-디히드로1-인데논-5-일을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 '헤테로아릴'은 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 나머지 고리원자는 (달리 지시되지 않는 한 적절한 수소원자를 갖는) 탄소이고, 고리 시스템 중 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 '헤테로아릴'은 또한 O, N 또는 S 중에서 선택된 1 내지 4개 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 부분 포화된 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함하며, 상기 헤테로아릴은 임의로 옥소 (=O)로 치환된다. 헤테로아릴기의 예로는, 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐 및 벤조(b)티에닐, 2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 사이클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c] 이속사졸릴, 2,3-디히드로-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로-디히드로벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-1-이소벤조푸라논-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-4-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-7-일, 1-이소인돌리논-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조티엔-4-일 및 2-옥소인돌린-5-일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '옥소'는 모 기 (parent group)에 부착된 2가 산소 (=O)를 의미한다. 예를 들어, 탄소에 부착된 옥소는 카르보닐을 형성학고, 사이클로헥산 상에 치환된 옥소는 사이클로헥사논 등을 형성한다.
용어 '고리를 이루는 (annulated)'은, 고려중인 고리 시스템이, 융합된 또는 스피로 고리 시스템의 경우에서와 같이 사이클릭 시스템의 탄소원자에서 또는 사이클릭 시스템의 결합을 통해 또 다른 고리와 고리를 이루는 것을 의미한다.
용어 '가교된'은, 고려중인 고리 시스템이 2개 비-인접한 고리원자를 연결하는 1 내지 4개 메틸렌 단위를 갖는 알킬렌 브릿지를 함유하는 것을 의미한다.
구조 내 원자 개수의 범위가 지시될 때마다 (예컨대, C1 내지 C20 알킬, C2 내지 C20 알케닐 등), 지시된 범위 내 속하는 임의의 아-범위 또는 개별 탄소원자의 수가 또한 사용될 수 있다는 것이 특히 고려된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 언급된 임의의 화학적 그룹 (예: 알킬 및 알케닐 등)에 관하여 사용된 바와 같은, 1 내지 6개 탄소원자 (예: C1 내지 C6), 2 내지 6개 탄소원자 (예: C2 내지 C6), 3 내지 6개 탄소원자 (예: C3 내지 C6) 범위의 나열은, 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6개 탄소원자뿐만 아니라, 적절하게는 이의 임의의 아-범위 (예: 적절하게는, 1 내지 2개 탄소원자, 1 내지 3개 탄소원자, 1 내지 4개 탄소원자, 1 내지 5개 탄소원자, 1 내지 6개 탄소원자, 2 내지 3개 탄소원자, 2 내지 4개 탄소원자, 2 내지 5개 탄소원자, 2 내지 6개 탄소원자, 3 내지 4개 탄소원자, 3 내지 5개 탄소원자, 3 내지 6개 탄소원자, 4 내지 5개 탄소원자, 4 내지 6개 탄소 원자)를 포함하며, 이를 구체적으로 설명한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체, 이의 라세미체 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 일반 화학식 (I)의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1);
(R)-4-(4-(3-(3-플루오로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 2);
(R)-7-(3-(4-(o-톨릴)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 3);
(S)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 4);
(S)-4-(4-(3-(3-플루오로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 5);
(R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6);
(R)-4-(4-(3-(3-아미노-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7);
(R)-4-(4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 8);
(R)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9);
(S)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10);
4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11);
4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 12);
(R)-4-(2-옥소-4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 13);
4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14);
4-((R)-3-메틸-4-((S/R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 15);
4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16);
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 17);
(R)-N-메틸-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 18);
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 19);
에틸(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조에이트 (화합물 20);
(R)-7-(3-(4-페닐피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 21);
(R)-7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 22);
(R)-3-플루오로-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 23);
(R)-7-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 24);
(R)-7-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 25);
(R)-7-(3-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 26);
(R)-7-(3-(4-(4-(메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 27);
(R)-7-(3-(4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 28);
(R)-7-(3-(4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 29);
(R)-7-(3-(4-(2,3-디히드로-1H- 인덴-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 30);
(R)-7-(3-(4-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 31);
(R)-7-(3-(4-(1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 32);
(R)-7-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 33);
(R)-6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 34);
(R)-2-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 (화합물 35);
(R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36);
(R)-4-(4-(3-(8-옥소-7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 37);
(R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,7-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 38);
(R)-7-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 39);
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 40);
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 41);
(R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 42);
(R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 43);
(R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 44);
(S)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 45);
(S)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 46);
(R)-6-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 47);
(R)-6-(3-(4-페닐피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 48);
(R)-N-메틸-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 49);
(R)-6-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 50);
(R)-6-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 51);
(R)-3-플루오로-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 52);
(R)-4-(4-(3-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 53);
(R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 54);
(R)-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤로[1,2-c]피리미딘-1(2H)-온 (화합물 55); 및
(R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 56).
본 발명의 일 실시형태에 따라, 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1 내지 15 및 실시예에 나타난 방법으로 제조될 수 있다. 대표적인 절차가 하기에 도시되나; 이러한 합성 방법은 본원에서 상기 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 의해 기술된 전체 부류에 속하는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
Figure pct00011
반응식 1
반응식 1은 일 실시형태에 따라 (Ia)로 표시된 화학식의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = O이고,
Figure pct00012
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, R4 및 R5는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물 (여기서, L은 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트 (OTf)이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은, 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, R4 및 R5은 화학식 (I)에 앞서 정의됨)과의 소노가시라 커플링 (Sonogashira coupling)에 이어서, 인 사이투 (in situ) 고리화로써 화학식 (IV)의 화합물을 생성한다. 소노가시라 커플링은, 당업계에 잘 공지된 바와 같이, 적절한 염기, 예컨대, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 디이소프로필에틸아민 등, 및 팔라듐 촉매, 예컨대, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 [(PPh3)2PdCl2], 공-촉매량의 요오드화 구리 (I)(CuI)와 배합된 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디아세테이트 [(PPh3)2Pd(OAc)2]의 존재하에, 다양한 커플링 조건 및 적절한 용매 또는 용매들, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름, 방향족 탄화수소, 예컨대, 자일렌, 톨루엔 또는 벤젠, 에테르형 용매, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 비양성자성 용매, 예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 0-120 ℃의 온도에서 1-12시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 소노가시라 반응은 염기로서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 사용하여, 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II)의 존재하에 60-65 ℃에서 질소하에 3시간 동안 수행된다.
화학식 (IV)의 화합물 (여기서, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 암모니아로 처리되어 화학식 (Ia)의 화합물 여기서, R2는 수소이고, q = 0이고,
Figure pct00013
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)을 생성할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 메탄올성 암모니아의 존재하에 85 ℃에서 3시간 동안 수행된다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고,
Figure pct00014
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 (III-b)의 화합물 (여기서, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00015
반응식 2
반응식 2는 일 실시형태에 따라 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고,
Figure pct00016
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, R4 및 R5는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물 (여기서, L은 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트 (OTf)이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (III-a)의 화합물과 소노가시라 커플링되어 화학식 (VI)의 화합물 (여기서, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 이전에 정의된 바와 같음)을 생성한다. 바람직하게는, 소노가시라 반응은 질소하 60-80 ℃에서 염기로서 디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸아민을 사용하여, 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II)의 존재하 무수 아세토니트릴 중에서 3-18시간 동안 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물 (여기서, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 물 및 메탄올 중 수산화나트륨을 사용하여 가수분해되어 화학식 (VII)의 화합물을 생성하고; 루이스 산, 예컨대, 트리플루오로메탄 설폰산을 사용하여 추가로 고리화되어 (cyclized) 화학식 (IV)의 화합물을 생성한다.
화학식 (IV)의 화합물 (여기서, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 암모니아로 처리뒤어 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고,
Figure pct00017
은 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)을 생성할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 85 ℃에서 3시간 동안 메탄올성 암모니아의 존재하에서 수행된다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고,
Figure pct00018
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 반응식 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 (III-b)의 화합물 (여기서, R4 및 R5는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00019
반응식 3
반응식 3은 화학식 (III-a)의 에난티오퓨어 (enantiopure) 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, r = 0이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화합물 (IX)로부터 제조될 수 있다. 화합물 (IX)는 WO20149872에 기록된 절차에 따라 화합물 (XXX) 및 (VIII)로부터 제조된다.
화학식 (IX)의 라세믹 화합물은 예비 키랄 HPLC로써 2개의 에난티오머 화합물 (X-b) 및 화합물 (X-a)로 분리될 수 있다. 화학식 (III-a)의 에난티오퓨어 화합물은 화학식 (X-a)의 에난티오퓨어 화합물로부터 출발하여 합성될 수 있다.
화학식 (X-a)의 화합물은 -78 내지 50 ℃의 온도에서 적절한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등 중에서 디이소부틸 알루미늄 수소화물 (DIBAL-H)로 1-16시간 동안 처리되어 화학식 (XI-a)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (XI-a)의 화합물은 -78 내지 50 ℃의 온도에서 염기성 n-부틸 리튬 등의 존재하에 적절한 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 등 중에서 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (디에틸 에테르 또는 헥산 중 2M)로 1-20시간의 기간 동안 처리되어 화학식 (XII-a)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (XII-a)의 화합물은 N-보호기로 탈보호되어 화학식 (XIII-a)의 화합물을 생성한다. N-보호기의 탈보호 반응은 합성 유기 화학에 일반적으로 사용되거나, 문헌 [Greene T.W. et al., 1999]에 잘 공지된 표준 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 1,4-디옥산 중 염산을 사용하여 디클로로메탄 중에서 수행된다.
화학식 (XIII-a)의 화합물은 친핵성 치환 반응 조건 또는 부치왈드 커플링 (Buchwald coupling) 방법으로 화학식 (XIV)의 화합물 (여기서, X = F, Cl, Br, I, 또는 OTf임)과 반응되어 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, r=0이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)을 생성한다. 반응은 25-150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민 등의 존재하에 적절한 용매, 예컨대, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 또는 에탄올 중에서 30분 내지 20시간의 기간 동안 수행되어 화학식 (III-a)의 화합물이 생성될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반면, 부치왈드 커플링은 50-160 ℃의 온도에서 염기, 예컨대, 인산칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산 세슘 또는 리튬 헥사메틸 디실라잔 등, 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), [Pd2(dba)3] 및 리간드, 예컨대, 2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′'-비나프틸 (BINAP), 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2′-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (JohnPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시비페닐 (SPhos) 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐 (MePhos)의 존재하에, 용매, 예컨대, 톨루엔, tert-부탄올, 디메틸포름아미드, 이소-프로필 알콜, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 및/또는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (III-b)의 에난티오퓨어 화합물 (여기서, r=O이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같음)은 화학식(X-b)의 에난티오퓨어 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 (X-b)의 에난티오퓨어 화합물은, 화학식 (III-b)의 화합물 (여기서, r=O이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로 추가로 전환될 수 있는 반응식 3에 기재된 방법에 따라 합성되며; 화학식 (III-a)의 에난티오퓨어 화합물에 대한 반응식3에 기재된 방법에 따라 합성된다.
Figure pct00020
반응식 4
반응식 4는 화학식 (XV)의 화합물로부터 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, r = 0 이거나, 또는 2개 R4가 함께 옥소를 형성할 수 있고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (XV)의 화합물은 하기 문헌에 따라 제조될 수 있다 [Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 7, 1274-1281].
화학식 (XV)의 화합물은 디클로로메탄 중 산 또는 요오드화 아연의 존재하에서 트리메틸실릴시아나이드 (TMSCN) 및 요오드화 아연과 반응되어 화학식 (XVI)의 화합물을 생성한다. 화학식 (XVI)의 화합물은 (R)-1,3a-디메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2c][1,3,2]옥사보롤 (R-CBS) (톨루엔 중 1M 용액) 및 테트라히드로푸란 (THF) 중 보란 디메틸 설피드 컴플렉스 (BH3.DMS)와 반응되어, ~ 94.0%의 거울상이성체 과잉율 (enantiomeric excess)을 갖는 화학식 (XVII)의 화합물을 생성한다.
이전 단계에서 수득된 화학식 (XVII)의 화합물은 (2R)-2-아세톡시-2-페닐아세트산과 커플링되어 화학식 (XVIII)의 화합물을 생성하여 거울상이성체 과잉율이 높아진다. 커플링 반응은 카르복실산을 에스테르로 전환하기 위하여 당업자에게 공지된 조건을 따라 수행될 수 있다. 반응은, 0-50 ℃의 온도에서, 시약, 예컨대, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르포디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 1,3-디사이클로헥실카르포디이미드 (DCC), 및 보조 시약, 예컨대, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT), 히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT)을 사용하여, 적절한 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸 아미노 피리딘의 존재하에 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 또는 디클로로메탄, 방향족 탄화수소, 예컨대, 자일렌, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물 등 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 커플링은 염기로 DCC 및 디메틸 아미노 피리딘을 사용하여 디클로로메탄 중에서 수행된다. 추가로, THF-물 중 LiOH를 사용하는 화합물 (XVIII)의 에스테르 가수분해는 ~98.5%의 거울상이성체 과잉율을 갖는 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XVII)의 화합물은 Zn-Ag 결합물 (couple)과 반응되어 화학식 (XIX)의 화합물로서 탈-브롬화된 (de-brominated) 생성물을 생성한다. 화학식 (XIX)의 화합물은 테트라히드로푸란 중 [아지도(페녹시)포스포릴]옥시벤젠과 반응되며; 생성된 중간체는 트리페닐 포스핀, Boc-무수물 및 트리에틸아민으로 처리되어 화학식 (XX)의 화합물을 생성한다.
화학식(XX)의 화합물은 디클로로메탄 중 디-이소부틸 알루미늄 수소화물 (DIBAL-H)을 사용하여 환원되어 화학식 (XXI)의 화합물이 생성되며; 이는 차례로 트리메틸실릴디아조메탄 및 테트라히드로푸란 중 n-부틸 리튬으로 처리되어 화학식 (XXII)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXII)의 화합물은 디클로로메탄 또는 디옥산 중 염산으로 처리되어 히드로클로라이드 염으로 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하고; 이는 차례로 화학식 (XXIV) (여기서, r = 0 이거나, 또는 2개 R4가 함께 옥소를 형성할 수 있고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)과 반응되어 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, 여기서, r = 0 이거나, 또는 2개 R4가 함께 옥소를 형성할 수 있고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)을 생성한다.
Figure pct00021
반응식 5
반응식 5는 화학식 (XXV)로 나타난 화합물로부터 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, r = 0이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (XXV)의 화합물은 상업적으로 이용가능하다.
화학식(XXV)의 화합물은 염기, 예컨대, 테트라히드로푸란 중 n-부틸 리튬의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌과 반응되어 화학식 (XXVI)의 화합물을 생성한다. 화학식 (XXVI)의 화합물은 수성 황산으로 처리되어 이동된 생성물 (migrated product)로서 (XXVII)을 수득한다.
이전의 단계에서 수득된 화학식 (XXVII)의 화합물은 효소, 예컨대, 리파아제 PS "Amano" SD의 존재하에서 비닐 아세테이트로 거울상이성체 선택적 (enantioselective) 아실화 반응되어 화학식 (XXVIII)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXVIII)의 화합물은 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐 포스핀) Pd(0)의 존재하에 피페라진 유도체와 반응되어 커플링된 생성물로 화학식 (XXIX)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XXIX)의 화합물은 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 사용하여 탈보호 반응시켜 화학식 (XII-a)의 화합물을 생성한다. 화학식 (XII-a)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 따라 화학식 (III-a)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00022
반응식 6
반응식 6은 화학식 (XXX)의 화합물로부터의 화학식 (III-a) 및 (III-b) (여기서, R4는 메틸이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 도시한다.
화학식(XXX)의 화합물은 염기, 예컨대, 용매로서 아세토니트릴 중 탄산칼륨의 존재하에 tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트와 반응되어 부분입체이성체 혼합물로 화합물을 생성한다. 화합물의 혼합물은 컬럼 크로마토그래피로 분리되어 2개 부분입체이성체의 화학식 (XXXI-a) 및 (XXXI-b)의 화합물을 생성한다. 화학식 (III-a) 및 (III-b)의 화합물 (여기서, R4는 메틸이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 각각 화학식 (XXXI-a)의 화합물 및 화학식 (XXXI-b)의 화합물로부터 출발하여 반응식 3에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00023
반응식 7
반응식 7은 화학식(XXX)의 화합물로부터의 화학식 (IIIa) 및 (III-b)의 화합물 (여기서, 2개 R4는 함께 가교된 헤테로사이클 고리를 형성하고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 도시한다.
화학식 (XXX)의 화합물은 염기, 예컨대, 용매로 아세토니트릴 중 탄산칼륨의 존재하에서 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트와 반응되어 부분입체이성체 혼합물로서 화합물 (XXXV)을 생성한다. 화학식 (III-a) 및 (III-b)의 화합물 (여기서, 2개 R4는 함께 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 가교된 헤테로사이클 고리를 형성하고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은, 반응식 3에 기재된 방법 및 키랄 HPLC에 의한 분리에 따라 화학식 (XXXV)의 화합물로부터 출발하여 합성될 수 있다.
Figure pct00024
반응식 8
반응식 8은 화학식 (XXXIX)의 화합물로부터의 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, p, q 및 r = O이고,
Figure pct00025
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 -CONR1bR1c임)의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (XXXIX)의 화합물은 반응식 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XXXIX)의 화합물은 카르복실릭 에스테르를 카르복실산으로 전환시키기 위하여 당업계에 공지된 반응 조건에 따라 화학식 (XXXX)의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 염기로 수산화나트륨 및 용매로 물-에탄올을 사용하여 수행된다.
화학식 (XXXX)의 화합물은 알킬아민 히드로클로라이드로 반응된다. 반응은 산으로부터 아미드의 합성을 위하여 일반적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서, 시약, 예컨대, 염화티오닐, 염화제일인, 염화옥살릴, 알킬 클로로포르메이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르포디이미드 (EDCI), N,N-디사이클로헥실카르포디이미드 (DCC), 보조 시약, 예컨대, 히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), N,N,N ′,N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU) 등을 사용하여, 염기, 예컨대, 메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 자일렌, 벤젠 또는 이의 혼합물 등 중에 수행될 수 있다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, p, q 및 r = O이고,
Figure pct00026
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 -CONR1bR1c임)는 반응식 8에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화학식 (III-b)의 화합물 (여기서, q = 0이고, r = 0이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 -COOEt임)으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00027
반응식 9
반응식 9는 화학식 (XII-a)의 화합물로부터의 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, p, q 및 r는 0이고,
Figure pct00028
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (XII-a)의 화합물은 반응식 3 또는 반응식 5에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (XII-a)의 화합물은 2-브로모니코틴산과의 소노가시라 커플링에 이어서, 인 사이투 고리화 반응으로 화학식 (XXXXI)의 화합물을 생성한다. 바람직하게는, 소노가시라 커플링 반응은 60-85 ℃에서 3-16시간 동안 염기로 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 사용하여, 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II)의 존재하에 무수 아세토니트릴 중에서 수행된다.
화학식 (XXXXI)의 화합물은 암모니아로 처리되어 화학식 (XXXXII)의 화합물을 생성할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 85 ℃에서 3-24시간 동안 메탄올성 암모니아의 존재하에 수행된다.
화학식 (XXXXII)의 화합물은 N-보호기로 탈보호되어 화학식 (XXXXIII)의 화합물을 생성한다. N-보호기로의 탈보호 반응은 합성 유기 화학에 일반적으로 사용되거나, 문헌 [Greene T.W. et al., 1999]에 잘 공지된 표준 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 1,4-디옥산 중 염산을 사용하여 디클로로메탄 중에서 수행된다.
화학식 (XXXXIII)의 화합물은 친핵성 치환 반응 조건 또는 부치왈드 커플링 방법으로 화학식 (XIV)의 화합물 (여기서, X = F, Cl, Br, I, 또는 OTf)과 반응되어 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, p, q, r = 0이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같음)을 생성한다. 반응은 25-150 ℃의 온도에서 30분 내지 20시간의 기간 동안 염기, 예컨대, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민 등의 존재하에 적절한 용매, 예컨대, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행되여 화학식 (I)의 화합물이 생성될 수 있다. 바람직하게는, 친핵성 치환 반응은 염기로 탄산칼륨을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반면, 부치왈드 커플링은 50-160 ℃의 온도에서 염기, 예컨대, 인산칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산 세슘 또는 리튬 헥사메틸 디실라잔 등, 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), [Pd2(dba)3], 및 리간드, 예컨대, 2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′'-비나프틸 (BINAP), 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2′-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (JohnPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시비페닐 (SPhos) 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐 (MePhos) 등의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대, 톨루엔, tert-부탄올, 디메틸포름아미드, 이소-프로필 알콜, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 및/또는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (XXXXII)의 화합물은 황산 및 질산과 반응되어 화학식 (XXXXIV)의 화합물을 생성하고; 이는 친핵성 치환 반응 조건 또는 부치왈드 커플링 방법으로 탈보호 및 화학식 (XIV)의 화합물 (여기서, X = F, Cl, Br, I, 또는 OTf)과 커플링되어 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, p, q, 및 r은 0이고, R2는 니트로이고,
Figure pct00029
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같음)을 생성한다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, R2는 수소 또는 니트로이고, p, q 및 r은 0이고,
Figure pct00030
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같음)은 화학식 (XII-b)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XII-b)의 화합물은 반응식 3에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure pct00031
반응식 10
반응식 10은 화학식 (XXXXVI)의 화합물로부터의 화학식 (I)의 화합물 (여기서, p, q, r은 0이고, R2는 알킬이고,
Figure pct00032
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노임)의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (XXXXVI)의 화합물은 WO2015/200677에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (XXXXVI)의 화합물은 용매, 예컨대, 아세토니트릴, DMF, THF 또는 아세톤 중 염기, 예컨대, 나트륨 에톡시드, 나트륨 수소화물, 칼륨 t-부톡시드, 탄산칼륨 또는 탄산 세슘의 존재하에서 화학식 (XXXXXIV)의 할로겐화물 (여기서, R2는 알킬이고, X는 할로겐임)과 반응되어 화학식 (XXXXVII)의 화합물 (여기서, R2는 알킬임)을 생성한다. 바람직하게는, 알킬화 반응은 염기로 수소화 나트륨의 존재하에 DMF 중에서 수행된다.
화학식 (XXXXVII)의 화합물의 에스테르 가수분해는 화학식 (XXXXVIII)의 화합물을 산출한다. 에스테르 가수분해는 합성 유기 화학에 일반적으로 사용되거나, 당업게에 잘 공지된 표준 절차를 사용하여, 용매, 예컨대, 알콜, THF, 물 또는 이의 혼합물 등 중에서 시약, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬 등과 함께 수행될 수 있다. 바람직하게는, 수산화나트륨 및 메탄올의 수성 용액이 반응에 사용된다.
이렇게 수득된 화학식 (XXXXVIII)의 화합물은 염화 포스포릴 또는 오염화인과 반응되어 가열 조건하에서 화학식 (XXXXIX)의 이염소화된 (dichlorinated) 화합물을 생성하고; 생성된 생성물을 메탄올 중 나트륨 메톡시드로 처리하여 화학식 (XXXXX)의 화합물을 생성한다. 반응은 문헌[예: US2004199024 및 WO201387805)에 기록된 절차를 사용하여 수행될 수 있다.
이전 단계에서 수득된 화학식 (XXXXX)의 화합물을 화학식 (XXXXXV)로 나타난 보론산 에스테르 (문헌 US2012/77814에 기록된 절차에 따라 제조됨)와 스즈키 커플링되어 화학식 (XXXXXI)의 화합물을 생성한다. 보론산 에스테르와의 스즈키 커플링은 당업계에 잘 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
이전 단계에 수득된 화학식 (XXXXXI)의 화합물은 염화 세륨 (III)의 존재하에서 환원제, 예컨대, 수소화붕소 나트륨으로 처리되고, 이어서 염기, 예컨대, 트리에틸 아민 및 DMAP (4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에서 아세트산 무수물을 사용하여 아실화되어 화학식 (XXXXXII)의 화합물을 생성한다.
수득된 화학식 (XXXXXII)의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0) (Pd(PPh3)4)의 존재하에 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴과 반응되어 화학식 (XXXXXIII)의 화합물로 커플링된 생성물을 생성한다.
이전 단계에서 이렇게 수득된 화학식 (XXXXXIII)의 화합물은 트리메틸실릴 클로라이드 (TMS-Cl) 및 요오드화나트륨과 반응되어 화학식 (I)의 화합물을 생성하고; 여기서, p, q 및 r는 0이고, R2는 알킬이고, 고리 Ar은 피리딜이고, X 및 Y는 탄소이고,
Figure pct00033
는 이중 결합이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이다.
Figure pct00034
반응식 11
반응식 11은 화학식 (X-a)의 화합물로부터의 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고, r = 0이고, X 및 Y는 탄소이고,
Figure pct00035
는 단일 결합이고, 모든 다른 기호는 일반 화학식(I)에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (X-a)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (X-a)의 화합물은 화학식 (XXXXXVI)의 화합물로 환원된다. 화학식 (XXXXXVI)의 화합물은 반응식 2 및 3에 기재된 절차에 따라 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고, r = 0이고, X 및 Y는 탄소이고,
Figure pct00036
는 단일 결합이고, 모든 다른 기호는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로 추가로 전환된다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, R2는 수소이고, q = 0이고, r = 0이고, X 및 Y는 탄소이고,
Figure pct00037
는 단일 결합이고, 모든 다른 기호는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (X-b)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (X-b)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00038
반응식 12
반응식 12는 일 실시형태에 따른 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, X는 질소이고, Y는 탄소이고, R2는 수소이고, p, q 및 r는 0이고,
Figure pct00039
는 이중 결합이고, 고리 Ar는 피롤이고, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, 고리 B, R5 및 s는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 화학식 (III-a)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XXXXXXIV)의 화합물은 화학식 (III-a)의 화합물 (여기서, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)과 Rh(III) 촉매화 커플링되어 화학식 (Ia)의 화합물을 생성한다. 반응은 유기 용매, 예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 또는 디클로로메탄, 방향족 탄화소소, 예컨대, 자일렌, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 커플링 반응은 30 ℃ 질소하에 세슘 아세테이트르 사용하여 비스[(펜타메틸사이클로펜타디에닐)디클로로-로듐]의 존재하 메탄올 중에서 수행된다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, X는 질소이고, Y는 탄소이고, R2는 수소이고, p, q 및 r은 0이고,
Figure pct00040
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피롤이고, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (III-b)의 화합물 (여기서, 고리 B, R5 및 s는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 화학식 (III-b)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00041
반응식 13
반응식 13은 일 실시형태에 따른 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (I)의 화합물 (여기서, X는 탄소이고, Y는 질소이고, R2는 수소이고, p, q 및 r는 0이고,
Figure pct00042
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피롤이고, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (X-a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (X-a)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (X-a)의 화합물은 THF 중 메틸 리튬과 반응되어 화학식 (XXXXXXV)의 화합물을 생성한다. 이렇게 수득된 화학식 (XXXXXXV)의 화합물은 할로겐화 작용제, 예컨대, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브롬, 삼브롬화인 및 삼브롬화알루미늄을 사용하여, 합성 유기 화학에 일반적으로 사용되는 할로겐화 조건하에 반응된다. 일 실시형태에서, 테트라히드로푸란 중 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화가 수행되어 화학식 (XXXXXXVI)의 화합물 (여기서, X는 할로겐임)을 생성한다. 이전 단계에서 수득된 화학식 (XXXXXXVI)의 화합물은 용매로서 DMF 중 염기, 예컨대, 탄산세슘의 존재하에 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트와 반응되어 화학식 (XXXXXXVII)의 화합물을 생성한다.
이렇게 수득된 화학식 (XXXXXXVII)의 화합물은 메탄올 중 암모니아와 반응되어 화학식 (XXXXXXVIII)의 화합물로 고리화된 생성물을 생성한다. 이전 단계에서 수득된 화학식 (XXXXXXVIII)의 화합물은 디옥산 및 디클로로메탄 중 HCl에서 탈보호되어 화학식 (XXXXXXIX)의 화합물을 생성한다. 화학식 (XXXXXXIX)의 화합물은 친핵성 치환 반응 조건 또는 부치왈드 커플링 방법으로 화학식 (XIV)의 화합물 (여기서, X= F, Cl, Br, I 또는 OTf이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)과 반응되어 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, X는 탄소이고, Y는 질소이고, R2는 수소이고, p, q 및 r = O이고,
Figure pct00043
는 이중 결합이고, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)을 생성한다. 반응은, 화학식 (XIV)의 화합물 내의 X 및 R5의 성질에 따라, 25-150 ℃의 온도에서 30분 내지 20시간의 기간동안 적절한 염기, 예컨대, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민 등의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 생성한다. 반면, 부치왈드 커플링은 당업계에 공지된 반응 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 부치왈드 커플링은 50-160 ℃의 온도에서, 염기, 예컨대, 인산칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산 세슘 또는 리튬 헥사메틸 디실라잔 등, 및 팔라듐 촉매, 예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), [Pd2(dba)3], 및 리간드, 예컨대, 2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′'-비나프틸 (BINAP), 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2′-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (JohnPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시비페닐 (SPhos) 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐 (MePhos) 등의 존재하에서, 용매, 예컨대, 톨루엔, tert-부탄올, 디메틸포름아미드, 이소-프로필 알콜, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및/또는 아세토니트릴 중에서 수행된다.
화학식 (Ib)의 화합물 (여기서, X는 탄소이고, Y는 질소이고, R2는 수소이고, p, q 및 r은 O이고,
Figure pct00044
는 이중 결합이고, 고리 Ar은 피롤이고, 모든 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (X-b)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (X-b)의 화합물은 반응식 3에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00045
반응식 14
화학식 (IIIa 및 III-b)의 에난티오퓨어 화합물 (여기서, r = 0이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 플루오로이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (XXXXXXX)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 (XXXXXXX)의 화합물은 하기 문헌 [WO20149872]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있고; 화학식 (III-a)의 에난티오퓨어 화합물의 합성을 위한 반응식 3에 기재된 방법에 이어서 키랄 제조용 HPLC를 사용하는 키랄 분리에 따라, 화학식 (III-a 및 III-b)의 화합물 (여기서, r = 0이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 플루오로이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로 추가로 전환될 수 있다.
Figure pct00046
반응식 15
반응식 15는 일 실시형태에 따른 화학식 (Ia)로 나타난 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R1은 -NH2이고, R2는 수소이고, q = 0ㅇ이고, r = 0이고,
Figure pct00047
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)은 화학식 (XXXXXXXII)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 이는 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (XXXXXXXII)의 화합물은 에탄올 중 철 및 아세트산을 사용하여 니트로기,에서 아미노기로 환원시킴으로써, 화학식 (Ia)의 화합물 (여기서, R1은 -NH2이고, R2는 수소이고, q = 0이고, r = 0이고,
Figure pct00048
는 이중 결합이고, X 및 Y는 탄소이고, 고리 B는 페닐이고, R5는 시아노이고, 모든 다른 기호는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)로 전환된다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어, 진공하에 용매를 증류제거하고/하거나, 적절한 용매, 예컨대, 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 이의 조합으로부터 수득된 잔류물을 재-결정화하거나, 이들을 정제하는 방법, 예컨대, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 헥산, 메탄올, 아세톤 및 이의 조합과 같은 용리제를 사용하는 적합한 지지재, 예컨대, 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피 (예: 플래쉬 크로마토그래피)함으로써, 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 분자의 정제를 위하여 조제용 LC-MS 방법이 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 후-처리 (work-up)는 괄호 내 나타난 유기상 및 수성상 간의 반응 혼합물의 분배, 층 분리 및 황산나트륨 상의 유기층 건조, 용매의 여과 및 증말을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 정제는 일반적으로 적절한 극성을 갖는 이동상을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 기술을 이용한 정제를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 적절한 용매 중에서, 예를 들어, 염소화 탄화수소, 예컨대, 염화메틴 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 상기 화합물을 용해시키고, 이어서, 하기 문헌에 기재된 바와 같이 목적하는 산 또는 염기로 처리함으로써 수득될 수 있다 [참조: Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceuticasciences volume 66, page 1-19 (1977)" and in "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use," by P. H. Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002)]. 적절한 염의 목록은 또한 하기 문헌 중에서 찾을 수 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack PublishingCompany,Easton,PA, 1990, p. 1445, and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]. 예를 들어, 염은 알칼리 금속 (예: 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예: 칼슘) 또는 암모늄 일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 조성물은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산 및 인산과 유기산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산 및 푸마르산과의 반응으로 형성되거나, 또는 무기염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨과의 반응으로 형성된, 약학적으로 허용가능한 산-부가물, 염기 중화된 또는 부가 염으로서 잠재적으로 투여될 수 있다. 염으로의 전환은 염기성 화합물을 최소한의 화학량론적 양의 적절한 산으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는, 예컨대, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 및 메탄올 등의 불활성 유기 용매 중에서 용해되며, 유사한 용매 중에 산이 첨가된다. 혼합물은 적절한 온도 (예: 0 내지 50 ℃)에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나, 또는 덜 극성인 용매를 갖는 용액 중에서 꺼내질 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 광학적 활성 아민, 산 또는 컴플렉스 형성제를 사용하는 라세미 화합물의 입체특이적 합성 또는 분해로써, 및 분별정출작용 또는 컬럼 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성체 염/컴플렉스의 분리로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 토토머형, 예컨대, 케토-에놀 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 토토머형은 본 발명의 양태로서 고려되고, 이러한 토토머형은 평형이거나 1개 형태가 우세할 수 있다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 바람직하는 본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 것이며, 사용 조건하에 유해한 부작용 또는 독성이 없는 것이다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 염수 (예: 0.9% 염수), 크레모포르 (Cremophor) EL® (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO 로부터 구매가능한 피마자유 및 에틸렌 옥사이드)(예: 5% 크레모포르 EL/5% 에탄올/90% 염수, 10% 크레모포르 EL/90% 염수, 또는 50% 크레모포르 EL/50% 에탄올), 프로필렌 글리콜 (예: 40% 프로필렌 글리콜/10% 에탄올/50% 물), 폴리에틸렌 글리콜 (예: 40% PEG 400/60% 염수) 및 알콜 (예: 40% 에탄올/60% 물)을 포함한다. 바람직한 약학적 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 400, 특히 40% PEG 400 및 60% 물 또는 염수를 포함하는 조성물이다. 담체의 선택은 부분적으로는 선택된 특정 화합물, 및 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재한다.
경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 척수강내, 복강내, 직장 및 질 투여를 위한 하기의 제형은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
약학적 조성물은, 비경구, 예컨대, 정맥내, 동맥내, 피하, 피내, 척수강내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액을 비롯한 비경구 투여에 적합한 허용가능한 담체 중에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물의 용액을 포함하는 비경구 투여용 조성물을 제공한다.
전반적으로, 비경구 조성물에 유효한 약학적 담체를 위한 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 문헌 [Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), and ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986) 참조]. 이러한 조성물은, 의도된 수령자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 산화-방지제, 완충제, 세균발육저지제 (bacteriostats) 및 용질을 함유하는 용액, 및 서스펜션화제, 가용화제, 증점안정제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 화합물은, 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 예컨대, 소프 (soap) 또는 세정제, 서스펜션화제, 예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 유화제 및 다른 약학적 보조제의 첨가와 함께 또는 이의 첨가 없이, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당액, 알콜, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올 (예를 들어, 국소 적용으로), 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸설폭사이드, 글리세롤 케탈, 예컨대, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대, 폴리(에틸렌글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화된 지방산 글리세리드를 비롯한 멸균 액체 또는 액체의 혼합물과 같은 약학적 담체 중에 생리학적으로 허용가능한 희석제로 투여될 수 있다.
비경구 제형에 유용한 오일은 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 및 합성 오일을 포함한다. 이러한 제형에 유용한 오일의 특정 예는 땅콩유, 대두유, 참기름유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 광유 및 미네랄유를 포함한다. 비경구 제형에 사용하기에 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트는 적합한 지방산 에스테르의 예이다.
비경구 제형에 사용하기에 적합한 소프는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세정제로는 (a) 양이온성 세정제, 예컨대, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드, (b) 음이온성 세정제, 예컨대, 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리트 설페이트 및 설포석시네이트, (c) 비이온성 세정제, 예컨대, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알카놀라미드 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체, (d) 양쪽성 세정제, 예컨대, 알킬-β-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬-이미다졸린 4급 암모늄 염, 및 (e) 이의 혼합물을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 용액 중에서 약 0.5% 이하 내지 약 25% 이하의 중량의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 방부제 및 완충액이 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 제거하기 위하여, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수-친유기 평형 (HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 중 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5% 내지 15% 중량일 것이다. 적합한 계면활성제로는 폴리에틸린 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대, 소르비탄 모노올레이트 및 프로필렌 글리콜을 갖는 프로필렌 옥사이드의 축합으로 형성된 소수성 염기를 갖는 에틸렌 옥사이드의 고분자량 첨가물을 포함한다. 비경구 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대, 앰풀 및 바이알 중에 존재할 수 있고, 사용 직전에 주사용의 멸균 액체 부형제, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 즉시 주사 용액 (extemporaneous injection solution) 및 현탁액은 멸균 분말, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경피 약물 방출에 유용한 국소 제형은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 피부에 적용하기에 본 발명의 맥락에 적합하다.
경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액, 예를 들어, 희석제, 예컨대, 물, 염수 또는 오렌지 쥬스 중에 용해된 유효량의 본 발명의 화합물; (b) 고체 또는 과립제로서 기-결정된 양의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 캡슐, 사셰 (sachet), 정제, 로젠지 (lozenge) 및 구내정 (troche); (c) 분말; (d) 적합한 액체 중의 현탁액; 및 (e) 적합한 에멀젼으로 구성될 수 있다. 액체 제형은, 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 서스펜션화제 또는 유화제를 갖거나 또는 이를 갖지 않는, 희석제, 예컨대, 물 및 알콜, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틴렌 알콜을 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 윤활유 및 불활성 충전제, 예컨대, 락토오스, 슈크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-껍질의 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는 하나 이상의 락토오스, 슈크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카라멜로스 나트륨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 방부제, 방향제 및 약리학적으로 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미 화합물 성분, 보통은 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다. 불활성 기재, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시에에, 본 발명의 화합물을 포함하는 향정 (pastille), 본 발명의 화합물 이외에 이러한 부형제를 포함하는 에멀젼, 겔 등도 당업계에 공지되어 있다.
단독 또는 다른 적절한 성분을 갖는 본 발명의 화합물은 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 에피머는 바람직하게는 계면활성제 및 분사제 (propellant)와 함께 미세하게 세분된 형태로 공급된다. 본 발명의 화합물의 일반적인 백분율은 약 0.01% 내지 약 20% 중량, 바람직하게는 약 1% 내지 10% 중량일 수 있다. 물론, 계면활성제는 비독성이어야 하며, 바람직하게는 분사제 중에서 가용성이어야 한다. 대표적인 이러한 계면활성제로는 6 내지 22개 탄소원자를 함유하는 지방산의 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예컨대, 지방족 다가 알콜 또는 이의 사이클릭 무수물을 갖는, 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테산 (olesteric acid) 및 올레산이다. 혼성 에스테르, 예컨대, 혼성 또는 천연 글리세리드가 사용될 수 있다. 계면활성제는 조성물의 약 0.1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%로 구성된다. 조성물의 균형은 일반적으로 분사제이다. 또한, 담체는 비강내 전달에 적합한 대로, 예를 들어, 레시틴으로 포함될 수 있다. 이러한 에어로졸 제형은 허용가능한 가압된 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 프로판 및 질소 등에 놓여질 수 있다. 또한, 이들은 비-가압된 약학적 제제, 예컨대, 네뷸라이저 또는 애토마이저로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유화성 기재 (emulsifying base) 또는 수용성 기재와 같은 다양한 기재와 함께 혼합함으로써 좌제로 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은, 당업계에 적절한 것으로 공지된 화합물 성분 이외의 것, 예컨대, 담체를 함유하는 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 젤. 페이스트, 포움 (foam) 또는 스프레이 포뮬러로 존재할 수 있다.
약학적 제형 중의 화합물의 농도는, 예를 들어, 약 1% 내지 약 10% 미만에서 약 20% 내지 약 50% 이상의 중량으로 다양할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식에 따라 유체량 및 점성에 의해 주로 선택될 수 있다.
예를 들어, 정맥내 주입을 위한 일반적 약학적 조성물은 최대 250 ml의 멸균 링거액 및 100mg의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다. 비경구적으로 투여가능한 본 발명의 화합물의 실제 제조 방법은, 예를 들어, 하기 문헌에 상술되며 당업자에게 잘 알려져 있거나 자명하다 [Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack PublishingCompany,Easton, PA, 1985].
상술된 약학적 조성물 외에, 본 발명의 화합물은 포접 컴플렉스 (inclusion complex), 예컨대, 사이클로 덱스트린 포접 컴플렉스, 또는 리포좀으로 제형화될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 리포좀은 본 발명의 화합물을 특정 조직, 예컨대, 림프 조직 또는 암성 간세포를 표적화하도록 할 수 있다. 리포좀은 또한 본 발명의 화합물의 반감기를 증가시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 문헌에 기재된 리포좀을 제조하기 위하여 다양한 방법이 가능하다 [Szoka et al., Ann. Rev. Biophys . Bioeng ., 9, 467 (1980) and U.S. Patents 4,235,871, 4,501,728, 4,837,028, and 5,019,369].
본 발명의 화합물은 질환, 병증 또는 장애를 치료하는데 충분한 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 용량은 당업계에 공지된다 [참조: the Physicians' Desk Reference (2004)]. 화합물은, 예를 들어, 하기 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 투여될 수 있다 [Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) and Physicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)].
적절한 용량 및 용량 레지멘 (regimen)이 당업자에게 공지된 통상의 범위-측정 기술로 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 최적 용량의 본 발명의 화합물보다 더 적은 용량으로 개시된다. 이후, 상황에 따라 최적의 효과가 나타날 때까지 소폭 증가량으로 투여량이 증가된다. 현재 방법은 개체의 체중 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 50 mg의 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 70 kg 환자의 경우, 환자의 생리적 반응에 따라 약 10 ㎍ 내지 약 200 mg의 본 발명의 화합물의 투여량이 보다 보편적으로 사용된다.
예로써, 본 발명을 제한하지 않고, 상기 기술된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방 방법을 위한 본원에 기술된 약학적 활성제는, 1일 당 약 0.001 내지 약 1 mg/kg(대상체 체중), 예를 들어, 1일 당 약 0.001 mg, 0.002 mg, 0.005 mg, 0.010 mg, 0.015 mg, 0.020 mg, 0.025 mg, 0.050 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 또는 1 mg/kg 체중일 수 있다. 기술된 방법을 위한 상기 기술된 약학적 활성제의 용량은 1일 당 약 1 내지 약 1000 mg/kg (치료된 대상체 체중), 예를 들어, 1일 당 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, or 1000 mg/kg 체중일 수 있다.
본 발명의 PARP 억제제는 암, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 뇌수막염, 심근경색증, 허혈성 심근병증, 혈관병, 패혈 쇼크, 허혈 손상, 재관류 손상, 신경손상, 염증성 질환 및 출혈성 쇼크를 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 및/또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 PARP 억제제는 다른 화학치료제와 함께 및/또는 단일 작용제로서 사용되어 표준 화학치료제의 효과를 강화할 수 있다.
PARP 억제제로 치료될 수 있는 암은 유방암, 아교모세포종, 췌장암, 난소암, 전립선암, 흑색종, 결장암, 백혈병 및 림프종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "치료", "예방", "완화", 및 "억제" 및 이로부터 파상된 단어는, 반드시 100%의 또는 완전한 치료, 예방, 완화 또는 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 당업자가 잠재적인 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 완화 및 억제가 존재한다. 이 점에 있어서, 개시된 방법은 포유동물 내 장애에 대해 어느 정도의 임의의 수준의 치료, 예방, 완화 또는 억제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 이의 증상 또는 병증을 비롯한 장애는, 예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%까지 감소될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공된 치료, 예방, 완화 또는 억제는 상기 장애, 예컨대, 암의 하나 이상의 병증 또는 증상의 치료, 예방, 완화 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원의 목적을 위한 "치료", "예방", "완화", 또는 "억제"는 상기 장애, 또는 이의 증상 또는 병증을 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 치료될 질환 또는 병증의 어느 정도의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위하여 투여된 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화이다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 실시형태에서, 임의의 개별적 경우에서의 적절한 "유효량"은 용량 증가 연구 (dose escalation study)와 같은 기술을 이용함으로써 측정된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "강화" 또는 "강화하다"는 목적하는 효과의 효력 또는 지속기간을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제/레지멘의 효과를 강화하는 것과 관련하여, 용어 "강화하다"는 신체 조직에 대한 다른 치료제의 효능 또는 지속기간, 효과를 증가시키거나 연장하는 능력을 지칭한다.
본 발명에 따라서, 용어 대상체는 순서대로 포유동물, 예를 들어, 설치목, 예컨대, 마우스 및 토끼목, 예컨대, 래빗을 포함한다. 일 양태에서, 포유동물은 식육목, 예컨대, 펠린 (Feline)(고양이) 및 케닌 (Canine)(개)이다. 또 다른 양태에서, 포유동물은 우제류목 (Artiodactyla), 예컨대, 보빈 (Bovine)(소) 및 스와인 (Swine)(돼지) 또는 기제류목 (Perssodactyla), 예컨대, 에퀸 (Equine)(말)이다. 추가의 양태에서, 포유동물은 영장목 (Primate), 세보이드 (Ceboids), 또는 시모이드 (Simoids) (원숭이) 또는 유인원목 (Anthropoid)(인간 및 유인원)이다. 또 다른 추가의 양태에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 포유동물 강: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농업 동물, 예컨대, 소 (cattle), 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어, 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니피그 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비-포유동물의 예로는, 새 및 물고기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물 및 적어도 하나의 다른 공지된 항암제, 또는 상기 작용제의 약학적으로 허용가능한 염이다.
임의의 적절한 항암제가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 함께 사용된 항암제는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다: 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 벤다무스틴, 시스플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카르보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 엘리프티늄 (elliptinium), 에토포시드, 5-아자시티딘, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 아라-C, 알라노신, 프랄라트렉세이트 (pralatrexate), 페메트렉세드, 히드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론 (ixabepilone), 카바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀, 캄파쓰 (campath), 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 보리노스탯, 로미뎁신, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트 (fulvestrant), 미토구아존 (mitoguazone), 옥트레오티드, 레티노산, 삼산화 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 탈리도미드 및 레날리도미드.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, PARP 활성의 억제에 반응하는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PARP 활성의 억제에 반응하는 장애를 앓는 포유동물에서의 이의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 언급된 장애는, 하기를 비롯한 암이다: 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 또는 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름즈 종양 (Wilms' tumor),자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 만성 림프성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종 (malignant pancreatic insulinoma), 악성 카르시노이드 암종 (malignant carcinoid carcinoma), 악성 흑색종, 융모막 암종 (choriocarcinoma), 균상식육종, 두경부 암종, 골육종, 췌장 암종 (pancreatic carcinoma), 급성 과립구성 백혈병, 털세포 백혈병, 신경아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과형성 (cervical hyperplasia), 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성적혈구 증가증 (polycythemia vera), 본태성 혈소판 증가증 (essential thrombocytosis), 부신피질 암종, 피부 암, 또는 전립선 암종.
본 발명은 화학요법 치료를 받는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 동시-투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 위한 화학요법 레지멘의 효능을 가오하시키는 방법을 추가로 제공하며, 여기서, 본 발명의 화합물은 항암제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 주기적으로 동시-투여될 수 있다.
상기 언급된 화학치료제는 하기 중에서 선택된다: 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카르보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 엘리프티늄, 에토포시드, 5-아자시티딘, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 아라-C, 알라노신, 프랄라트렉세이트, 페메트렉세드, 히드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 캄파쓰, 파니투무맙, 오파투무맙, 베바시주맙, 트라스투주맙, 아달리무맙, 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 보리노스탯, 로미뎁신, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드, 레티노산, 삼산화 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 탈리도미드 또는 레날리도미드.
PARP의 과활성화는 결과적으로 NAD+ 및 ATP를 고갈시켜 괴사 세포사로 이어진다. 방사선요법을 받았거나, DNA를 손상시키는 화학치료제 (예: 시스플라틴, 이리노테칸, 테모졸로미드)로 치료되었던 암 환자는 절단된 DNA 가닥을 갖게 된다. 이러한 경우, PARP의 활성화는 손상된 DNA를 복구시키며, 이에 따라 화학치료제에 대한 바람직하지 않은 저항성 (및 이로인한 무력화)이 발생된다. 이러한 시나리오에서, PARP 억제제를 사용한 치료는 상기 복구 과정을 비효율적으로 만들어 세포 사멸을 유도할 것으로 예상된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법제에 대한 내성이 발생했거나, 또는 화학요법제에 대한 내성이 발생할 가능성이 있는 환자를 민감하게 하기 위한 방법을 제공한다.
실시예
하기 실시예는 화학식 (I)로 구현된 대표적인 화합물의 제조 방법을 추가로 예시하나; 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 구성되어서는 안된다.
실시예 1: (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일) 사이클로펜트 -2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 1)
Figure pct00049
단계 1: 2-브로모-3-옥소사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1a)
Figure pct00050
디클로로메탄 (1200 ml) 중 2-브로모-3-에톡시사이클로펜트-2-에논 (Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 7, 1274-1281에 기록된 절차에 따라 제조됨, 185.00 g, 0.90 mol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하 0 ℃에서 요오드화 아연 (28.80 g, 0.09 mol) 및 트리메틸실릴시아나이드 (179.00 g, 242.0 ml, 1.80 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 수성 1M 염산 용액 (500 ml)으로 천천히 퀀칭하였다 (quenched). 유기층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 500 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고; 이를 용리제로 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (128.00 g, 76.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
MS: m/z 186 (M+1).
단계 2: (S)-2-브로모-3-히드록시사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1b)
Figure pct00051
테트라히드로푸란 (700 ml) 중 2-브로모-3-옥소사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1a, 110.00 g, 0.59 mol)의 교반된 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 (R)-1,3a-디메틸-3,3-디페닐헥사히드로피롤로[1,2c][1,3,2]옥사보롤 (118.0 ml, 톨루엔 중 1M 용액, 0.12 mol)을 첨가하였다. 20분의 기간동안 교반을 지속하였다. 보란 디메틸술피드 컴플렉스 (31.4 gm, 39.3 ml, 0.41 mol)를 반응 혼합물에 0 ℃에서 20분 동안 적가하여 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 ml)로 퀀칭하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)의 컬럼을 헥산 중에 로딩하고, 조 화합물을 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에 흡착시켰다. 컬럼에 사용된 용리제는 헥산 내지 25% 에틸 아세테이트이고, 목적하는 생성물을 헥산 중 20-22 % 에틸 아세테이트에서 용출시켜 표제 화합물 (93.4 g, 84.0 %, %ee = 94.0% 키랄 HPLC로 확인됨)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83-4.85 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.48 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H).
MS: m/z 188.2 (M+1).
단계 3: (R)-(S)-2-브로모-3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일 2-아세톡시-2-페닐아세테이트 (화합물 1c)
Figure pct00052
디클로로메탄 (1000 ml) 중 (S)-2-브로모-3-히드록시사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1b, 145.0 g, 0.77 mol)의 교반된 용액에 (2R)-2-아세톡시-2-페닐아세트산 (150.0 g, 0.77 mol) 및 디메틸 아미노 피리딘 (4.7 g, 38.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이에, N, N'-디사이클로헥실 디카르보디이미드 (175.0 g, 0.85 mol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (백색 고체가 분리됨). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 5% 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르 (1500 ml) 중에 다시 용해시키고, 여과하고; 여액을 최대 200 ml의 에테르로 농축시키고, 이어서 헥산 (3000 ml)으로 분쇄하여 침천된 회백색 표제 생성물 (232.0 g, 82.0 %)을 형성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.50 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 5.83-4.86 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.47-2.64 (m, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H).
MS: m/z 366.1 (M+1).
단계 4: (S)-2-브로모-3-히드록시사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1d)
Figure pct00053
테트라히드로푸란: 물 (600:300 ml) 중 (R)-(S)-2-브로모-3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일 2-아세톡시-2-페닐아세테이트 (화합물 1c, 115.0 g, 0.30 mol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (22.6 g, 0.94 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ml)로 퀀칭하고, 디클로로메탄 (2 x 500 ml)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성 10% 염산 (300 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 표제 생성물 (45.0 g, 수율 = 76.0 %, %ee = 98.5% 키랄 HPLC로 확인)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83-4.85 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.48 (bs-D2O와 교환 가능, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H).
MS: m/z 188 (M+1)
단계 5: (S)-3-히드록시사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1e)
Figure pct00054
실온에서 교반하서 아연 (272.0 g, 4.10 mol)에 수성 10% 염산 (750 ml)을 첨가하였다. 5분 후, 염산을 따라내고 (decanting), 아연을 아세톤 (2 x 100 ml) 및 디에틸 에테르 (2x 100 ml)로 세척하였다. 아연을 진공하에 건조시키고 (질소하에 진공을 방출함); 자유 유동성 (free flowing) 아연을 끓는 아세트산 중 아세트산은 (silver acetate)의 현탁액에 첨가하였다. 1분 후, 상청액을 따라내고, 흑색 Zn-Ag 결합물 (couple)을 아세트산 (200 ml), 에테르 (4x 100 ml) 및 메탄올 (2x 100 ml)로 세척하였다. 젖은 (moist) Zn-Ag 결합물에 메탄올 (600 ml) 중 (S)-2-브로모-3-히드록시사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1d, 130.0 g, 0.69 mol)의 교반된 용액을 25 ℃에서 첨가하고, 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 여액을 농축시키고, 이어서 에테르 (1000 ml) 및 30% 수성 염산 (300 ml) 중에 분배하였다. 에테르 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 20-22% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (64.1 g, 85.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64(s, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 1.95 (bs-D2O와 교환 가능, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H).
MS: m/z 108 (M+1).
단계 6: (R)-tert-부틸 (3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (화합물 1f)
Figure pct00055
테트라히드로푸란 (500 ml) 중 (S)-3-히드록시사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1e, 64.0 g, 0.58 mol)의 교반된 용액에 [아지도(페녹시)포스포릴]옥시벤젠 (210.0 g, 164.9 ml, 0.76 mol)을 0 ℃에서 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (116.0 g, 115.0 ml, 0.76 mol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 트리페닐 포스핀 (169.0 g, 0.64 mol) 및 물 (140 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 0 ℃에서 반응 혼합물에 Boc 무수물 (141.0 g, 150 ml, 0.64 mol)을 첨가하고, 이어서, 트리에틸아민 (89.0 g, 123.0 ml, 0.88 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 잔류물에 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 ml)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고; 이를 용리제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.14 g, 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.63 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 2.45-2.70 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS: m/z 207 (M+1).
단계 7: (R)-tert-부틸 (3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (화합물 1g)
Figure pct00056
디클로로메탄 (100 ml) 중 (R)-tert-부틸 (3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (화합물 1f, 10.0 g, 48.0 mmol)의 교반된 용액에 디이소부틸 알루미늄 수소화물 (72 ml, 톨루엔 중 1M 용액, 72.0 mmol)을 -40 ℃에서 첨가하였다. 냉각시킨 수조 (bath)를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 재-냉각시키고, 0 ℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액 (30 ml)으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml) 중 10% 메탄올로 희석시키고, 10분 동안 교반하고, 셀라이트 베드 (celite bed)로 여과하였다. 셀라이트 베드를 디클로로메탄 (100 ml) 중 10% 메탄올로 세척하였다. 배합된 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고; 이를 용리제로서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.050 g, 43.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.60 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 8: (R)-tert-부틸 (3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (화합물 1h)
Figure pct00057
테트라히드로푸란 (15 ml) 중 트리메틸실릴디아조메탄 (12.3 ml, 디에틸 에테르 중 2M 용액, 24.6 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 (15.5 ml, 헥산 중 1.6 M 용액)을 -78 ℃에서 적가하여 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 (R)-tert-부틸 (3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (화합물 1g, 4.0 g, 18.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키고, 유기층을 물 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고; 이를 용리제로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 70.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 (qJ = 2.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.56 (bs, D2O와 교환 가능, 1H,), 3.07 (s, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
MS: m/z 207 (M+1).
단계 9: (R)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔아민 히드로클로라이드 (화합물 1i)
Figure pct00058
디클로로메탄 (10 ml) 중 (R)-tert-부틸 (3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (화합물 1h, 1.5 g, 7.24 mmol)의 교반된 용액에 염산 (2.2 ml, 디옥산 중 4 M 용액, 72.4 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 톨루엔으로 동시-증발시켜 표제 화합물 (0.95 gm, 95.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (bs-D2O와 교환 가능, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.41-2.42 (m, 1H), 2.24-2.27 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H).
단계 10: (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1j)
Figure pct00059
(R)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔아민 히드로클로라이드 (화합물 1i, 6.8 g, 47.3 mmol) 및 4-(비스(2-클로로에틸)아미노)벤조니트릴 (US6455528에 기재된 절차에 따라 제조, 14.53 g, 61.6 mmol)에 중탄산나트륨 (19.9 g, 237.0 mmol), 요오드화칼륨 (19.6 g, 118.0 mmol) 및 n-부탄올 (70 ml)을 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 미리-가열된 오일조 (oil bath)에서 질소 분위기하 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (40 ml)로 세척하였다. 배합된 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 용리제로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.5 g, 82.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.18 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.14 - 1.85 (m, 2H).
MS: m/z 278 (M+1).
단계 11: (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1)
Figure pct00060
무수 아세토니트릴 (10 ml, 질소 가스로 탈기됨) 중 2-브로모니코틴산 (0.947 g, 4.69 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.253 g, 0.361 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 70 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이러한 가온된 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.78 ml, 21.63 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1j, 1.0 g, 3.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고 물 (100 ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 추출하고, 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 생성하고; 이를 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에서 용해시켰다. 이러한 조 중간체 용액에 메탄올 중 암모니아 (50 ml, 메탄올 중 7M 용액, 361.0 mmol)를 25 ℃에서 첨가하고, 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여, 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.110 g, 7.68% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.90 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.38 - 1.13 (m, 1H).
MS: m/z 398.3 (M+1).
단계 12: (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1-히드로클로라이드 염)
Figure pct00061
테트라히드로푸란 (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴(화합물 1, 90 mg, 0.226 mmol)의 용액을 65 ℃로 가열하고, 동일한 온도에서 메탄올 중 염산 (0.830 ml, 0.498 mmol, 3M 용액)을 5분 동안 소량 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 여과시 생성물을 수집하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 3시간 동안 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.095 g, 89 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.49 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.00 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.73-4.53 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 20.0, 9.6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H).
MS: m/z 398.2 (M+1).
상기 실시예 1에서의 반응물 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다.
(R)-7-(3-(4-페닐피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 21-히드로클로라이드 염)
Figure pct00062
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.16 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.03 - 8.95 (m, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H).
MS: m/z 373.0 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(o-톨릴)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 3)
Figure pct00063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (brs-D2O와 교환 가능, 1H) 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.56 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H).
MS: m/z 386.8 (M+1).
(R)-4-(2-옥소-4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 13-히드로클로라이드 염)
Figure pct00064
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.69 (s brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.99 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H).
MS: m/z 412.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(화합물 22-히드로클로라이드 염)
Figure pct00065
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.52 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.96 (s, 1H),6.88 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H).
MS: m/z 391.2 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 24-히드로클로라이드 염)
Figure pct00066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.43 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.26-3.12 (m, 4H), 2.98-2.83(m, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H).
MS: m/z 407.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 25-히드로클로라이드 염)
Figure pct00067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.96 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.62 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (s, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H).
MS: m/z 403.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 26-히드로클로라이드 염)
Figure pct00068
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.34 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.02 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 -6.91 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
MS: m/z 387.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 30-히드로클로라이드 염)
Figure pct00069
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81 (brs-D2O와 교환 가능, 1H) , 11.31 (brs-D2O와 교환 가능, 1H) , 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 5H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 3H), 2.41-2.39 (m,1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H).
MS: m/z 414.2 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 39-히드로클로라이드 염)
Figure pct00070
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.45 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.01 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 3H), 3.15 - 3.32 (m, 4H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 2H).
MS: m/z 409.1 (M+1).
(R)-6-(3-(4-페닐피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 48-히드로클로라이드 염)
Figure pct00071
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.36 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 7.69 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 4H), 2.94-2.74 ( m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H).
MS: m/z 378.1 (M+1).
실시예 2: (R)-3- 플루오로 -4-(4-(3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 23)
Figure pct00072
단계 1: 3-브로모사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 23a)
Figure pct00073
25 ℃에서 테트라클로로메탄 (400 ml) 중 사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (50 g, 537 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기하에서 N-브로모숙신이미드 (96 g, 537 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60.0 g, 65%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 6.77-6.73 (m, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H) 2.95-2.86 (m, 1H) 2.67-2.42 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b)
Figure pct00074
25 ℃에서 디메틸 포름아미드 (400 ml) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (59.5 g, 320 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (134 ml, 959 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 23a, 55 g, 320 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물 (250 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰따. 유기층 중의 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35.0 g, 39.5 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.66-6.64 (m, 1H) 3.97-3.93 (m, 1H), 3.45-2.42 (m, 4H), 2.65-2.57(m, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 1H) 1.97-1.89 (m, 1H) 1.47 (s, 9H).
키랄 컬럼을 사용하여 라세믹 tert-부틸 4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b-라세믹, 30 g)의 키랄 분리를 수행하여 하기의 화합물을 수득하였다:
(R) tert-부틸 4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b’; 12 g)
Figure pct00075
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.66-6.64 (m, 1H) 3.97-3.93 (m, 1H), 3.45-2.42 (m, 4H), 2.65-2.57(m, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 1H) 1.97-1.89 (m,1H) 1.47 (s, 9H).
및
(S) tert-부틸 4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b”; 11.5 g)
Figure pct00076
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.66-6.64 (m, 1H) 3.97-3.93 (m, 1H), 3.45-2.42 (m, 4H), 2.65-2.57(m, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.11-2.04 (m,1H) 1.97-1.89 (m,1H) 1.47 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (R)-4-(3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23c)
Figure pct00077
무수 디클로로메탄 (100 ml) 중 (R) tert-부틸 4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b’, 10 g, 36.1 mmol)의 교반된 용액에 디-이소부틸 알루미늄 수소화물 (DIBAL-H) (43.3 ml, 톨루엔 중 1M 용액, 43.3 mmol)을 질소 분위기하 -78 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온시키고, 16시간에 걸쳐 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)으로 퀀칭하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 베트를 통해 여과시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 35 - 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 39.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.84(s,1H),6.85(s,1H),3.99(dt,J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 - 2.38 (m, 6H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 (R)-4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23d)
Figure pct00078
무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 트리메틸실릴디아조메탄 (10.70 ml, 21.40 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 (8.56 ml, 21.40 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 질소 분위기하 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23c, 5.0 g, 17.83 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축하여, 용리제로서 헥산 중 45-50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 50.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.15 (q,J = 2.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.06 (s, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 6H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 5: (R)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진 히드로클로라이드 (화합물 23e)
Figure pct00079
무수 디클로로메탄 (250 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23d, 2 g, 7.24 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 염산 (12.06 ml, 36.2 mmol, 1,4-디옥산 중 4M 용액)을 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.19 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.73 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 6.23 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.79 - 3.20 (m, 9H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 2H).
단계 6: (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 23f)
Figure pct00080
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 (R)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진 히드로클로라이드 (화합물 23e, 2.5 g, 14.18 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 (1.960 g, 14.18 mmol) 및 탄산칼륨 (5.88 g, 42.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 - 125 ℃에서 18-20시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 퀀칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 20-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100 -200 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 30.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74-7.66 (m,1H), 7.61-7.55 (m,1H), 7.117-7.08 (m,1H), 6.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H).
MS: m/z 296 (M+1).
단계 7: (R)-3-플루오로-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 23)
Figure pct00081
무수 아세토니트릴 (10 ml, 질소 가스로 탈기됨) 중 2-브로모니코틴산 (0.947 g, 4.69 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.253 g, 0.361 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 70 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이러한 가온된 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.78 ml, 21.63 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 23f, 1.0 g, 3.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 추출하고, 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 생성하고; 이를 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에서 용해시켰다. 이러한 조 중간체 용액에 25 ℃에서 메탄올 (50 ml, 361.0 mmol) 중 암모니아를 첨가하고, 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.110 g, 7.68% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 415 (M+1).
단계 8: (R)-3-플루오로-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 23-히드로클로라이드 염)
Figure pct00082
테트라히드로푸란 (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 (R)-3-플루오로-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 23, 90 mg, 0.226 mmol)의 용액을 65 ℃에서 가열하고, 동일한 온도에서 5분에 걸쳐 메탄올 중 염산 (0.830 ml, 0.498 mmol, 3M 용액)을 소량 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 여과시 생성물을 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 40 ℃에서 3시간 동안 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (0.095 g, 89 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.86 (brs-D2O와 교환 가능, 2H), 9.04 (dd,J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.84 - 8.60 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J =8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.31-.16 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H).
MS: m/z 415.9 (M+1).
상기 실시예 2에서의 반응물, 필요한 경우, 입체이성체 (화합물 23b'') 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다:
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1-히드로클로라이드 염)
Figure pct00083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.49 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.00 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.73-4.53 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 20.0, 9.6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H).
MS: m/z 398.3 (M+1).
(S)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 4-히드로클로라이드 염)
Figure pct00084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.73 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.49 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.00 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.73-4.53 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 20.0, 9.6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H).
MS: m/z 398.1 (M+1).
에틸 (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조에이트 (화합물 20-히드로클로라이드 염)
Figure pct00085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.28 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.99 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s,1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J =13.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.41-3.13 (m, 4H), 2.91 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS: m/z 445.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 29-히드로클로라이드 염)
Figure pct00086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (brs-D2O와 교환 가능, 1H) , 11.52 (brs-D2O와 교환 가능, 1H) , 9.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.20-3.11( m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.90-2.87(m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H).
MS: m/z 427.3 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 31-히드로클로라이드 염)
Figure pct00087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.12 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.02 - 8.95 (m, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H).
MS: m/z 429.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 32-히드로클로라이드 염)
Figure pct00088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.40 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.96 (s,1H), 8.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.41-2.44 (m, 2H).
MS: m/z 428.1 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 33-히드로클로라이드 염)
Figure pct00089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.30 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.99 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.9 - 4.61 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.54- 1.52 (m, 2H).
MS: m/z 441.3 (M+1).
(R)-6-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 50-히드로클로라이드 염)
Figure pct00090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.35 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 8.58 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.68- 4.61 (m, 3H), 3.61-3.45 (m,4H), 3.17-3.00 (m, 2H), 2.89-2.7( m, 2H),2.39- 2.37 (m, 2H).
MS: m/z 404.3 (M+1).
실시예 3: (R)-N- 메틸 -4-(4-(3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드의 합성 (화합물 18)
Figure pct00091
단계 1: (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조산 (화합물 18a)
Figure pct00092
에탄올 (20 ml), 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 에틸 (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조에이트 (화합물 20, 1.6 g, 3.60 mmol)의 교반된 용액에 물 (5 ml) 중 NaOH (0.576 g, 14.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 70 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 물 (10 ml)을 반응물에 첨가하고, 이어서 10% HCl을 (산성 pH가 될 때까지) 첨가하였다. 수득된 고체를 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 톨루엔으로 공비혼합하여 (azeotropped) 백색 고체로 1g (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: m/z 417 (M+1).
단계 2: (R)-N-메틸-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 18)
Figure pct00093
디메틸 설폭사이드 (15ml) 중 (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조산 (화합물 18a, 0.5 g, 1.20 mmol)의 냉각된 (10 ℃) 및 교반된 용액에 HATU (1.14 g, 3.00 mmol), DIPEA (0.839 ml, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메틸아민 (2.4 ml, 4.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 얼음물 (20 ml)을 첨가하고, 반응물을 여과하였다. 수득한 잔류물을 물로 세척하고; 진공하에 건조시켜 황색 고체로 300 mg (58 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.91 (dd,J = 4.5, 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.0-6.92 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.27 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.92-2.86 (m , 1H), 2.83 - 2.57 (m, 7H), 2.55 (s, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H).
MS: m/z 430.1 (M+1).
단계 3: (R)-N-메틸-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 18-히드로클로라이드 염)
Figure pct00094
메탄올 (5 ml) 및 DCM (5 ml) 중 (R)-N-메틸-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 18, 0.300 g, 0.698 mmol)의 교반된 현탁액에 디옥산 중 HCl (1.397 ml, 5.59 mmol) 4M을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로 280 mg (80 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.99 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.98 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.91(s, 2H), 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H).
MS: m/z 430.1 (M+1).
상기 실시예 3에서의 반응물 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다:
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 19-히드로클로라이드 염)
Figure pct00095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.34 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.99 (dd,J = 5.0,1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0,5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.05(d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.29-3.13 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
MS: m/z 416.3 (M+1).
(R)-N-메틸-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 49-히드로클로라이드 염)
Figure pct00096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.29 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 13 Hz, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 2H).
MS: m/z 435.2 (M+1).
실시예 4: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2- 디히드로 -2,6- 나프티리딘 -3-일) 사이클로펜트 -2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 36)
Figure pct00097
단계 1: (R)-메틸 3-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)이소니코티네이트 (화합물 36a)
Figure pct00098
무수 아세토니트릴 (100 ml, 질소 가스로 탈기됨) 중 메틸-3-브로모이소니코티네이트 (2.337 g, 10.82 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.633 g, 0.901 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 80 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이러한 가온된 반응 혼합물에 디이소프로필에틸 아민 (9.45 ml, 54.10 mmol)에 이어서, 아세토니트릴 (25 ml) 중 (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 용액 (화합물 1j - 실시예 1의 단계 10에 기재된 절차에 따라 제조; 2.5 g, 9.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 추출하고, 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 70-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 40.3% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 - 8.81 (m,1H), 8.70 - 8.60 (m,1H), 7.81 - 7.76 (m,1H), 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 2.85 - 2.63 (m, 6H), 2.24 - 2.02 (m, 3H).
MS: m/z 413 (M+1).
단계 2: (R)-3-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐) 이소니코틴산 (화합물 36b)
Figure pct00099
메탄올 (100 ml) 중 (R)-메틸 3-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)이소니코티네이트 (화합물 36a, 1.5 g, 3.64 mmol)의 교반된 용액에 물 (10 ml) 중 수성 수산화나트륨 (0.582 g, 14.55 mmol)을 25-30 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 완전히 건조될때까지 감압하에 증류시켰다. 수득한 점성의 고체를 물 (50 ml) 중에 용해시키고, 투명한 용액을 관찰하고, 이어서 에틸 아세테이트 (25 ml)로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 분리하고, 0-5 ℃로 냉각시키고, 이어서 0-5 ℃에서 희석된 수성 염산 (1:1)을 사용하여 pH를 ~3으로 조정하고, 고체 화합물을 침전시켰다. 수득한 고체를 동일한 온도에서 10-15분 동안 교반하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과시키고, 얼음물 (10 ml)로 세척하고, 건조될때까지 건조시켜 표제 화합물 (1.2 gm, 83.0 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.68(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 6H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H).
MS: m/z 399 (M+1).
단계 3: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1H-피라노[4,3-c]피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일) 피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36c)
Figure pct00100
무수 디클로로메탄 : 테트라히드로푸란 (100 ml, 1:1의 비율) 중 (R)-3-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)이소니코틴산 (화합물 36b, 1.1 g, 2.76 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄 설폰산 (0.621 g, 4.14 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 냉각시키고, 이어서, 디에틸 에테르 (25 ml)로 희석하고, 고체 화합물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 뷰흐너 깔때기를 통해 여과시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 완전히 건조시켜 표제 화합물 (490 mg, 44.5 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ9.84(s,1H),9.10(s,1H),8.83(d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 2.96 - 2.68 (m, 3H), 2.46-2.28 (m, 2H).
MS: m/z 399 (M+1).
단계 4: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36)
Figure pct00101
무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1H-피라노[4,3-c]피리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36c, 300 mg, 0.753 mmol)의 용액에 메탄올 (10.76 ml, 75 mmol) 중 암모니아를 25 ℃에서 첨가하였다. 강철 원자로 반응기 (steel bomb reactor) 내 반응 혼합물을 12시간 동안 80-85 ℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 용리제로서 디클로로메탄 중 2-5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.050 g, 16.71% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53(brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.08 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H).
MS: m/z 398.3 (M+1).
단계 5: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36-히드로클로라이드 염)
Figure pct00102
디클로로메탄 (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36, 40 mg, 0.101 mmol)의 용액을 65 ℃에서 가열하고, 동일한 온도에서 5분에 걸쳐 메탄올 중 염산 (0.587 ml, 0.352 mmol, 3M 용액)을 소량 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 생성물을 여과시 수집하였다. 고체 화합물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 3시간 동안 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.035 g, 88 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (brs-D2O와 교환 가능, s, 1H), 11.46 (brs-D2O와 교환 가능, s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.34 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H).
MS: m/z 398.3 (M+1).
상기 실시예 4에서의 반응물 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다. 필요한 경우, 화합물 23b''를 출발 물질로 사용하고, 실시예 2의 단계 3 내지 단계 6에 기재된 절차에 따라 목적하는 중간체를 제조한다:
(R)-4-(4-(3-(3-플루오로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 2-히드로클로라이드 염)
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.32 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.38 (s, 2H).
MS: m/z 416.1 (M+1).
(S)-4-(4-(3-(3-플루오로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 5-히드로클로라이드 염)
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.30 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.39 (s, 2H).
MS: m/z 416 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(8-옥소-7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 37-히드로클로라이드 염)
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.83 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.60 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.87-8.84 (m,1H), 8.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.83-6.85 (m, 2H),4.62 (s, 1H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H).
MS: m/z 398.3 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,7-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 38-히드로클로라이드 염)
Figure pct00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.78 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.41 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H).
MS: m/z 398.4 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 40-히드로클로라이드 염)
Figure pct00107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.55 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.43 (s,1H), 9.37 (s,1H), 7.68 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H).
MS: m/z 399.1 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 41-히드로클로라이드 염)
Figure pct00108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.59 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.98 (s,1H), 8.83(s,1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.34 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.44- 2.34 (m, 2H).
MS: m/z 399.1 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 42-히드로클로라이드 염)
Figure pct00109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.38 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.08 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 7.75 - 7.64 (m,3H), 7.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H).
MS: m/z 403.1 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 43-히드로클로라이드 염)
Figure pct00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ11.81 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.98 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.60 (s,1H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.79 (s, 1H),4.62 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 4 H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 2H).
MS: m/z 404.1 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 44-히드로클로라이드 염)
Figure pct00111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.96 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H).
MS: m/z 404.2 (M+1).
(S)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 45-히드로클로라이드 염)
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 11.39 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.07 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 7.75 - 7.64 (m,3H), 7.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H).
MS: m/z 425.0 (M+23).
(S)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 46-히드로클로라이드 염)
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.80 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.99 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.60 (s,1H), 7.68(d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 4 H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 2H).
MS: m/z 404.2 (M+1).
(R)-4-(4-(3-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 53-히드로클로라이드 염)
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.25 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.99 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.48 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H).
MS: m/z 423.1 (M+23).
실시예 5: (R)-7-(3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 사이클로펜트 -1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온의 합성 (화합물 22)
Figure pct00115
단계 1: 3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 22a)
Figure pct00116
아세토니트릴 (700 ml) 중 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (50.3 g, 279 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (80 g, 581 mmol)을 0 ℃에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 0 ℃에서 3-브로모사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1a, 40 g, 233 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (3 lit)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 700 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 화합물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 g, 79 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.05 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.71 - 2.51 (m, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H).
MS: m/z 272.4 (M+1).
단계 2: 3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔카르발데히드 (화합물 22b)
Figure pct00117
디클로로메탄 (100 ml) 중 3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 22a, 50g, 184 mmol)의 교반된 용액에 디-이소부틸 알루미늄 수소화물 (221.0 ml, 221.0 mmol, 톨루엔 중 1M 용액)을 -78 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30 ℃로 가온시키고, 18-20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)으로 퀀칭하였다. 반응물을 셀라이트 베드로 여과하고, 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 용리제로서 헥산 중 45-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (12 g, 23% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.87(s,1H),6.98(t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H).
MS: m/z 274.4(M+1).
단계 3: 1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 (화합물 22c)
Figure pct00118
무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 트리메틸실릴디아조메탄 (32.8 ml, 65.6 mmol, 헥산 중 2M 용액)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 (41.0 ml, 65.6 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔카르발데히드 (화합물 22b, 12 g, 43.7 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온으로 가온하고, 18-20 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 45-50 %의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 50 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.01-6.95(m,2H),6.89(dd,J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 6.21 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.74 (s, 4H), 2.64 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 2H).
MS: m/z 271 (M+1).
키랄 컬럼을 사용하여 라세믹 1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 (화합물 22c-라세믹, 30 g)의 키랄 분리를 수행하여 하기의 화합물을 수득하였다:
(R)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 (화합물 22c’; 12 g)
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 6.21 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.74 (s, 4H), 2.64 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 2H).
MS: m/z 271 (M+1).
및
(S)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 (화합물 22c”; 11.5 g)
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 6.21 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.74 (s, 4H), 2.64 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 2H).
MS: m/z 271 (M+1).
단계 4: (R)-7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 22-히드로클로라이드 염)
Figure pct00121
실시예 1에서 (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1-히드로클로라이드 염)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 (화합물 22c')로부터 출발하여 (R)-7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 22-히드로클로라이드 염)의 합성을 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.52 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.04 (s, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H).
MS: m/z 391.2 (M+1).
상기 실시예 5에서의 반응물 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다:
(R)-6-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 47-히드로클로라이드 염)
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.15 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
MS: m/z 396 (M+1).
실시예 6: (R)-4-(4-(3-(2- 메틸 -5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 6)
Figure pct00123
단계 1: 1-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-에놀의 합성 (화합물 6a)
Figure pct00124
테트라히드로푸란 (680 ml) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (160 ml, 1.139 mol)의 교반된 용액에 N2 분위기하 -78 ℃에서 30분에 걸쳐 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6M, 712 ml, 1.139 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 60분에 걸쳐 교반하였다. 사이클로펜트-2-에논 (85 g, 1035 mmol)을 동일한 온도에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 부근까지 가온시키고, 20% 염화암모늄 용액 (635 ml)을 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (500 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물 (3 x 500 ml)에 이어서 염수 용액 (500 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 유성 화합물을 수득하고, 이를 고 진공 증류법 (high vacuum distillation)(오일조 온도: 115-130 ℃)으로 정제하여 액체로 101.00 gm (54.1%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01 (dt, J = 5.0, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 0.18 (s, 9H).
단계 2: 3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-에놀의 합성 (화합물 6b)
Figure pct00125
MTBE (800 ml) 중 1-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-에놀 (화합물 6a, 100 g, 555 mmol)의 교반된 용액에 3% H2SO4 (800ml)를 10 ℃에서 첨가하고, 생성된 2상성 (biphasic) 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 MTBE (400 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물 (3x 400 ml; pH~ 7) 및 염수 용액 (400 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 액체로 100.00 gm (99.5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 0.21 (s, 9H).
단계 3: (R)-3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트의 합성 (화합물 6c)
Figure pct00126
MTBE (650 ml) 중 3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-에놀 (화합물 6b, 50 g, 277 mmol)의 교반된 용액에 비닐 아세테이트 (51 ml) 및 리파아제 PS’Amano”SD (10 g, 20% w/w)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 45 ℃ (내부 온도)에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하여 25-30%의 전환율을 나타냄을 확인하였다. 비닐 아세테이트 (15 ml, 166.2 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 비닐 아세테이트 (15 ml,166.2 mmol) 및 3.0 gm의 리파아제 PS Amano SD 효소 (6% w/w)를 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링하고, 대략 50%의 전환율을 보임을 확인하였다. 현탁액을 셀라이트 베드로 여과하고, 베드를 MTBE (300 ml)로 세척하였다. n-헥산 중 5-6% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 (100-200) 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (23.00 gm, 37.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.10 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 0.22 (s, 9H).
단계 4: (R)-tert-부틸 4-(3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 6d)
Figure pct00127
1,4-디옥산: 물 (370 ml: 95ml) 중 (R)-3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트 (화합물 6c, 23 g, 103 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (19.27 g, 103 mmol)의 교반된 산소제거된 용액 (deoxygenated solution)에 0-5 ℃에서 테트라키스(트리페닐 포스핀) Pd(0) (0.896 g, 0.776 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 여과하여 이물질 (heterogeneous mass)을 제거하였다. 여액을 n-헥산 (120 ml)으로 희석하고, 물 (120 ml)로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 n-헥산 (120 ml)으로 추가로 추출하였다. 배합된 유기층을 물 (120 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 추출하여 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 n-헵탄 (230 ml) 중에서 용해시키고, 활성탄 (4 gm)을 첨가하고, 25-30 ℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트 베드로 이를 여과하고, 여액을 감압하에 추출해 건조시켜 표제 화합물 (35.00 gm, 97.00%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 4H), 2.71 - 2.50 (m, 4H), 2.18 - 1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 0.22 (s, 9H).
MS: m/z - 349.11 (M+1).
단계 5: (R)-tert-부틸 4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23d)
Figure pct00128
TBAF (7.53 ml, 7.53 mmol)를 테트라히드로푸란 (350 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-(3-((트리메틸실릴)에티닐)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 6d, 5 g, 100 mmol)의 교반된 산소제거된 용액에 25-30 ℃에서 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15-20분 동안 교반하였다. 물 (200 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, n-헥산 (200 ml)으로 생성물을 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 n-헥산 (200 ml)으로 추가로 추출하였다. 배합된 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 이어서 염수 (100 ml)로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 n-헵탄 (350 ml) 중에서 추가로 용해시키고, 활성탄 (4 g)으로 30분 동안 처리하였다. 이를 셀라이트 베드로 추출하고, 여액을 감압하에 증발 건조시켜 조 생성물 (23.00 gm, 81% ee)을 생성하였다.
결정화를 통한 거울상이성체 과잉 ( ee ) 증진을 위한 공정
조 생성물을 n-헵탄 (70 ml) 중 60-70 ℃에서 용해시키고, 이어서, 0 ℃로 30분에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 용액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반시켜 주요 거울상이성체의 선택적 결정화를 관찰하였다. 고체를 분리하고, 여과하고, 냉각된 (-30 내지 -40 ℃) n-헵탄 (20 ml)으로 세척하였다. 여과된 고체를 대기압에서 건조시켜 표제 화합물 (13.50 gm, 48.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 3.06 (s, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 6H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
MS: m/z - 277.58 (M+1).
단계 6: (R)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진 디히드로클로라이드 (화합물 23e)
Figure pct00129
디클로로메탄 (300 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23d, 57 g, 206 mmol)의 용액에 1,4 디옥산 중 염산 (516 ml, 2062 mmol, 1,4 디옥산 중 4M 용액)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 이를 디에틸에테르 (150 ml)에 이어서 톨루엔 (150 ml)으로 동시-증발시켜 백색 고체로 표제 화합물 (51.0 gm, 99.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.70 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.51 - 3.21 (m, 7H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.11 (m, 2H).
단계 7: (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1j)
Figure pct00130
디메틸설폭사이드 (200 ml) 중 (R)-1-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진 디히드로클로라이드 (화합물 23e, 47 g, 189 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (117 g, 849 mmol)에 이어서 4-플루오로 벤조니트릴 (29.7 g, 245 mmol)을 25-30 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고, 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (1000 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 400 ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 물 (300 ml) 및 염수 용액 (300 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 유성 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 35-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (41.0 gm, 78.0 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.51(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H).
MS: m/z 277.98 (M+1).
단계 8: (R)-메틸 2-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)-6-메틸니코티네이트 (화합물 6e)
Figure pct00131
아세토니트릴 (50 ml) 중 메틸 2-브로모-6-메틸니코티네이트 (US2010144760, 2.79 g, 12.11 mmol)의 용액 (N2 퍼징으로 별도로 탈기됨)에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (1.063g, 1.514 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 70 ℃로 가열하고, 디이소프로필 에틸 아민 (7.83 g, 60.6 mmol)을 서서히 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (20 ml) 중 (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1j, 2.8 g, 10.10 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 80-85 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증류 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.9 gm, 20.90 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17(d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H).
MS: m/z 427.24 (M+1).
단계 9: (R)-2-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)-6-메틸니코틴산 (화합물 6f)
Figure pct00132
메탄올 (10 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 (R)-메틸 2-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)-6-메틸니코티네이트 (화합물 6e, 0.9 g, 2.110 mmol)의 교반된 용액에 물 (3 ml) 중 수산화나트륨 (0.253 g, 6.33 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공하에 증류시켜 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물에 물 (5 ml)을 첨가하고, 10% 수성 염산을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (0.87 gm, 100 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 8.15(d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 3.59 - 3.34 (m, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H).
MS: m/z 413.13 (M+1).
단계 10: (R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6g)
Figure pct00133
테트라히드로푸란 (10 ml) 및 디클로로메탄 (10 ml) 중 (R)-2-((3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)에티닐)-6-메틸니코틴산 (화합물 6f, 0.87 g, 2.109 mmol)의 교반된 용액에 트리플릭산 (triflic acid)(1.266 g, 8.44 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 디에틸 에테르 (20 ml)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.8 gm, 92 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H).
MS: m/z 413.0 (M+1).
단계 11: (R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6)
Figure pct00134
무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6g, 0.8 g, 1.939 mmol)의 용액에 메탄올 중 암모니아 (13.65 ml, 97 mmol, 메탄올 중 7M)를 25 ℃를 첨가하였다. 강철 원자로 반응기 내 반응 혼합물을 80-85 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.65 gm, 81 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (brs-D2O와 교환 가능,1H),8.35(d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.21 -3.34 (m, 4H), 2.76 - 2.56 (m, 9H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H).
MS: m/z 412.2 (M+1).
단계 12: (R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6-히드로클로라이드 염)
Figure pct00135
디클로로메탄 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6, 0.05 g, 0.122 mmol)의 현탁액에 염산 (0.027g, 0.729 mmol, 1,4-디옥산 중 3M)을 55-60 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 생성물을 여과로 수집하였다. 고체 화합물을 디에틸 에테르 (5 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.049 g, 90 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.59(brs-D2O와 교환 가능,1H), 8.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H).
MS: m/z 412.2 (M+1).
상기 실시예 6에서의 반응물 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다:
(R)-7-(3-(4-(4-(메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 27-히드로클로라이드 염)
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (brs-D2O와 교환 가능,1H),10.94(brs-D2O와 교환 가능,1H),8.98(dd,J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.58 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.72-4.70 ( m,1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.64-3.58 (m,2H), 3.20.3.13 (m,4H), 2.92-2.88 (m, 5H), 1.32 - 1.22 (m, 2H).
MS: m/z 401.5 (M+1).
(R)-7-(3-(4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 28-히드로클로라이드 염)
Figure pct00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (brs-D2O와 교환 가능,1H),11.31(brs-D2O와 교환 가능,1H),8.98(dd,J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz,1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H),z 7.60 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H),7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (s,1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.40-3.27 (m,2H), 3.27-3.08 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.49 (s, 3H),2.46 - 2.29 (m, 2H).
MS: m/z 415.2 (M+1).
(R)-6-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 51-히드로클로라이드 염)
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.38 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H).
MS: m/z 385.2 (M+1).
(R)-3-플루오로-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 52-히드로클로라이드 염)
Figure pct00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.85(brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.48 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.61 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H).
MS: m/z 422.1 (M+1).
실시예 7: 4 -((R)-3- 메틸 -4-((R/S)-3-(5-옥소-5,6- 디히드로-1 ,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 14)
Figure pct00140
단계 1: 3-브로모사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 14a)
Figure pct00141
25 ℃에서 테트라클로로메탄 (400 ml) 중 사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (50 g, 537 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (96 g, 537 mmol)를 질소 분위기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60.0 g, 65 %)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3):δ6.77-6.73 (m, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H) 2.95-2.86 (m, 1H) 2.67-2.42 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 (3R)-4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14b)
Figure pct00142
아세토니트릴 (100 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9.0 g, 44.9 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (18.63 g, 135 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (25 ml) 중 3-브로모사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 14a, 7.73 g, 44.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.2 g, 62.6 % 수율)을 수득하였다.
tert-부틸 (3R)-4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 부분입체이성체를 용리제로서 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2개 부분입체이성체를 별도로 수득하였다.
tert-부틸 (R)-4-((R/S)-3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14b')
Figure pct00143
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.00 - 3.74 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.19 - 1.03 (m, 3H).
MS: m/z 292.1 (M+1).
및
tert-부틸 (R)-4-((S/R)-3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14b'')
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (dt, J = 16.3, 7.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
MS: m/z 292.21 (M+1).
이러한 부분입체이성체 모두를 개별적으로 처리하여 각각의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (R)-4-((R/S)-3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14c)
Figure pct00145
디클로로메탄 (50 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-((R/S)-3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14b’, 4.0 g, 13.73 mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 수소화물 (20.59 ml, 20.59 mmol, 톨루엔 중 1M)을 10-15분 동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78 ℃에서 교반하고, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)을 0 ℃에서 적가하여 퀀칭하였다 (조심스럽게: 퀀칭 반응은 발열성이다). 젤 타입의 반응물을 관찰하고, 셀라이트 (100 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (0.3 lit) 중 10 % 메탄올로 희석하고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 베드로 여과하고, 베드를 1 lit의 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 세척하였다. 배합된 유기 여액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (3.05 gm, 75.0 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 2H), 3.02 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.44 (m, 5H), 2.33 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
MS: m/z 295.1 (M+1).
단계 4: tert-부틸 (R)-4-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14d)
Figure pct00146
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 트리메틸실릴디아조메탄 (8.66 ml, 17.32 mmol)의 용액에 헥산 (1.6 M) 중 n-부틸 리튬 (9.55 ml, 15.29 mmol)용액을 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-((R/S)-3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14c, 3.0 g, 10.19 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 이어서 물 (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 다시 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 갑압하에 증발시켜 조 유성 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.55 gm, 49.7 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.02 - 3.64 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 3H), 2.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.20 - 1.06 (m, 3H).
MS: m/z 291.0 (M+1).
단계 5: (R)-1-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2-메틸피페라진 디히드로클로라이드 (화합물 14e)
Figure pct00147
디클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14d, 1.5 g, 5.17 mmol)의 용액에 1,4 디옥산 중 염산 (12.91 ml, 51.7 mmol, 1,4-디옥산 중 4M 용액)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (50 ml)에 이어서 톨루엔 (50 ml)으로 동시-증발시켜 백색 고체로 표제 화합물 (1.35 gm, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ6.05(s,1H),4.91(s,1H),4.37(d,J = 2.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 3H), 3.44 - 3.11 (m, 4H), 2.95 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS: m/z 191.2 (M+1).
단계 6: 4-((R)-4-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14f)
Figure pct00148
디메틸설폭사이드 (10 ml) 중 (R)-1-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2-메틸피페라진 디히드로클로라이드 (화합물 14e, 1.3 g, 4.94 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.07 g, 22.23 mmol)에 이어서 4-플루오로 벤조니트릴 (0.778 g, 6.42 mmol)을 25-30 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고, 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하고, 유기층을 물 (25 ml) 및 염수 용액 (25 ml)으로 동시에 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 유성 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 35-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.15 gm, 80.0 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.88 (m, 2H), 2.91 - 2.12 (m, 6H), 2.15 - 1.68 (m, 2H), 1.30 - 1.02 (m, 3H).
MS: m/z 292.2 (M+1).
단계 7: 4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b] 피리딘-7-일) 사이클로펜트 -2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14g)
Figure pct00149
아세토니트릴 (50 ml) 중 2-브로모니코틴산 (0.763 g, 3.78 mmol)의 교반된 용액 (N2 퍼징으로 탈기됨)에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.265g, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 70 ℃까지 가열하고, 디이소프로필에틸 아민 (2.93 g, 22.65 mmol)을 서서히 첨가하고, 이어서, 아세토니트릴 (10 ml) 중 4-((R)-4-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14f, 1.10 g, 3.78 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 80-85 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증류 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 에틸 아세테이트 (100 % 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.55 gm, 35.3 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 - 8.90 (m, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), δ 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.04 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 4H).
MS: m/z 413.3 (M+1).
단계 8: 4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14)
Figure pct00150
무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b] 피리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14g, 0.5 g, 1.212 mmol)의 용액에 메탄올 중 암모니아 (8.66 ml, 60.6 mmol, 메탄올 중 7M 용액)을 25 ℃에서 첨가하고, 강철 원자로 반응기 내 반응 혼합물을 80-85 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증류시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다. 디클로로메탄 중 3-4%의 메탄올에서 목적하는 화합물을 단리하여 표제 화합물 (0.130 mg, 26.1 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.51(brs-D2O와 교환 가능,1H),8.90(dd,J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 5H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
MS: m/z 412.2 (M+1).
단계 9: 4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14-히드로클로라이드 염)
Figure pct00151
디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일) 사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14, 120 mg, 0.292 mmol)의 투명한 용액을 55-60 ℃에서 가온시키고 교반하고, 이어서, 디옥산 중 염산 (0.583 ml, 1.750 mmol, 디옥산 중 3M 용액)을 동일한 온도에서 5분에 걸쳐 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 55-60 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 여과시 생성물을 수집하였다. 고체 화합물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 3시간 동안 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.115 g, 81 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.94(brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.87 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.06 - 8.95 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.65 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 3H).
MS: m/z 412.1 (M+1).
tert-부틸 (R)-4-((S/R)-3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 14b")를 사용하여 상기 실시예 7에 기재된 절차를 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다:
4-((R)-3-메틸-4-((S/R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 15-히드로클로라이드 염)
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.88(brs-D2O와 교환 가능,2H), 9.12 - 9.00 (m, 1H), 8.77 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.55 - 3.06 (m, 5H), 3.03 - 2.75 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
MS: m/z 412.1 (M+1).
실시예 8: 4 -(( 1S,4S )-5-((R/S)-3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일) 벤조니트릴의 합성 (화합물 16)
Figure pct00153
단계 1: tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 16a)
Figure pct00154
아세토니트릴 (100 ml) 중 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10.0 g, 50.4 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (20.91 g, 151 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이에, 아세토니트릴 (25 ml) 중 3-브로모사이클로펜트-1-엔카르보니트릴 (화합물 1a, 8.68 g, 50.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트을 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.0 g, 68.5 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.26 - 1.14 (m, 1H).
MS: m/z 290.0 (M+1).
단계 2: tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 16b)
Figure pct00155
디클로로메탄 (50 ml) 중 tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 16a, 10.0 g, 34.6 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 수소화물 (51.8 ml, 51.8 mmol, 톨루엔 중 1M 용액)을 10-15분 내에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)을 0 ℃에서 적가하여 퀀칭하였다 (조심스럽계: 퀀칭 반응은 발열성이다). 젤 타입의 반응물을 관찰하고, 셀라이트 (100 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 ml) 중 10 % 메탄올로 희석하고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 베드로 여과하고, 베드를 디클로로메탄 (300 ml) 중 10 % 메탄올로 세척하였다. 배합된 유기 여액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 용리제로서 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 (5.0 g, 49.5 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s,1H), 7.01 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
MS: m/z 292.4 (M+1).
단계 3: tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 16c)
Figure pct00156
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 트리메틸실릴디아조메탄 (12.23 ml, 24.46 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 (1.6 M) 중 n-부틸리튬 (15.28 ml, 24.46 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 16b, 5.5 g, 18.81 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78 ℃에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 이어서 물 (50 ml)을 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 다시 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 유성 생성물을 수득하고, 이를 용리제로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (2.5 g, 46.1 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.16 - 6.07 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
MS: m/z 289.2 (M+1).
단계 4: (1S,4S)-2-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드 (화합물 16d)
Figure pct00157
디클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 16c, 2.5 g, 8.67 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염산 (21.67 ml, 87 mmol, 1,4-디옥산 중 4M 용액)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 디에틸 에테르 (50 ml)에 이어서 톨루엔 (50 ml)으로 동시-증발시켜 백색 고체의 표제 화합물 (2.2 g, 97 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.16 - 6.07 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 3H).
MS: m/z 188.9 (M+1).
단계 5: 4-((1S,4S)-5-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16e)
Figure pct00158
디메틸설폭사이드 (40 ml) 중 (1S,4S)-2-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로 [2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드 (화합물 16d, 2.2 g, 8.42 mmol) 용액에 탄산칼륨 (5.24 g, 37.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-플루오로벤조니트릴 (1.326 g, 10.95 mmol)을 25-30 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고, 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 용액 (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 증발시켜 조 유성 생성물을 수득하고, 이를 용리제로 헥산 중 에틸 아세테이트 (35-40 % 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 gm, 65.6 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.42 (m, 2H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.77 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H).
MS: m/z 290.1 (M+1).
키랄 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC로써 4-((1S,4S)-5-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴의 키랄 분리를 수행하여 하기의 화합물을 수득하였다:
4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16e')
Figure pct00159
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H).
MS: m/z 290.1 (M+1).
및
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16e").
Figure pct00160
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), ), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).
MS: m/z 290.2 (M+1).
이러한 부분입체이성체 모두를 개별적으로 추가로 처리하여 각각의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 6: 4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일) 사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16f)
Figure pct00161
또 다른 둥근 바닥 플라스크 내 아세토니트릴 (50 ml) 중 2-브로모니코틴산 (0.635 g, 3.14 mmol)의 교반된 용액 (N2 퍼징으로 별도로 탈기됨)에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.085g, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 70 ℃까지 가열하고, 디이소프로필에틸 아민 (2.53 ml, 14.51 mmol)을 서서히 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (10 ml) 중 4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16e', 0.700 g, 2.419 mmol)을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 80-85 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공하에 증류시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 에틸 아세테이트 (100 % 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 38.0 % 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 411.3 (M+1).
단계 7: 4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16)
Figure pct00162
무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16f, 0.150 g, 0.365 mmol)의 용액에 메탄올 중 암모니아 (5.22 ml, 36.5 mmol, 메탄올 중 7M 용액)을 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80-85 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증류시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 중 3-4%의 메탄올에서 목적하는 화합물 (0.050 g, 33.4 % 수율)을 단리하였다.
MS: m/z 410.1 (M+1).
단계 8: 4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16-히드로클로라이드 염)
Figure pct00163
디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일) 사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16, 0.050 g, 0.122 mmol)의 투명한 용액을 55-60 ℃에서 가온시키고 교반하고, 디옥산 중 염산 (0.244 ml, 0.977 mmol, 디옥산 중 3M 용액)을 동일한 온도에서 5분에 걸쳐 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 55-60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 여과시 생성물을 수집하였다. 고체 화합물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 3시간 동안 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물 (0.011 g, 18.67 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.35 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 3H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H).
MS: m/z 410.2 (M+1).
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16e")을 사용하여 상기 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다:
4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 17-히드로클로라이드 염)
Figure pct00164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 10.91 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.08 - 8.97 (m, 1H), 8.71 - 8.56 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 6.89 - 6.72 (m, 3H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H).
MS: m/z 410.2 (M+1).
실시예 9: 4 -(4-(( 1R,3S /3R)-3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 11)
Figure pct00165
및
4-(4-(( 1R,3R /3S)-3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일) 사이클로펜틸 )피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 12)
Figure pct00166
Figure pct00167
단계 1: tert-부틸 4-((1R)-3-시아노사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11a)
Figure pct00168
메탄올 (150 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b’, 13.5 g, 48.7 mmol)의 교반된 용액에 25 ℃에서 10% Pd/C (5 g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 기구 압력 (Hydrogen Balloon pressure)하에 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 배합된 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.4 g, 54%)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.47-3.42 (m, 4H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.65-2.61 (m , 1H), 2.43 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H),1.97-1.88 (m,1 H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS: m/z 280 (M+1).
단계 2: tert-부틸 4-((1R)-3-포르밀사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11b)
Figure pct00169
디클로로메탄 (400 ml) 중 tert-부틸 4-((1R)-3-시아노사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11a, 7.4 g, 26.5 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 톨루엔 중 DIBAL-H (39.7 ml, 39.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30 ℃에 도달하도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 포화 염화암모늄 용액 (30 ml)으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500 ml) 중 10% 메탄올로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (500 ml) 중 10% 메탄올로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.1 g, 54.8 % 수율)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.65-2.61 (m , 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H),1.98-1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.67(m, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS: m/z 283 (M+1).
단계 3: tert-부틸 4-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c)
Figure pct00170
및
tert-부틸 4-((1R,3R/3S)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c')
Figure pct00171
무수 테트라히드로푸란 중 트리메틸실릴 디아조메탄 (11.33 ml, 22.66 mmol, 헥산 중 2.0 M 용액)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 질소 대기하에 nBuLi (13.28 ml, 21.25 mmol, 톨루엔 중 1.6 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 tert-부틸 4-((1R)-3-포르밀사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11b, 4.0g ,14.17 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 물 (150 ml)로 반응 혼합물을 희석하고, 유기층을 황산나트륨 상에 분리하여 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 중 45-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (100 - 200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c, 1.75 gm)의 표제 화합물을 수득하고, 또 다른 극성 스폿 (polar spot)을 헥산 중 45-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 용출하고 농축하여 tert-부틸 4-((1R,3R/3S)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c’, 0.75 gm)을 수득하였다.
tert-부틸 4-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.52-3.45 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS: m/z 279 (M+1).
tert-부틸 4-((1R,3R/3S)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c').
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.53-3.48 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H),1.91-1.78 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS: m/z 279 (M+1).
이러한 부분입체이성체 모두를 개별적으로 추가 처리하여 각각의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 4: 1-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진 디히드로클로라이드 (화합물 11d)
Figure pct00172
디클로로메탄 (40 ml) 중 tert-부틸 4-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11c, 1.7 g, 6.11 mmol)의 교반된 용액에 1,4 디옥산 중 HCl (20.36 ml, 61.1 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 동시-증발시켜 수분의 흔적을 제거하고, 고체를 감압하에 건조시켜 화합물 1-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진 디히드로클로라이드 (1.25 g, 95%)를 수득하였다.
MS: m/z 180 (M+1).
단계 5: 4-(4-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11e)
Figure pct00173
디메틸 설폭사이드 (20 ml) 중 1-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진 히드로클로라이드 (화합물 11d, 1.23 g, 5.73 mmol)의 교반된 현탁액에 탄산칼륨 (3.96 g, 28.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤조니트릴 (0.902 g, 7.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (120 ml)를 희석하고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (1.35 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.51(d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.77-2.62 (m, 5H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.65 (m, 5H).
MS: m/z 280 (M+1).
단계 6: 메틸 2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸)에티닐)니코티네이트 (화합물 11f)
Figure pct00174
아세토니트릴 (20 ml) 중 메틸 2-브로모니코티네이트 (1.055 g, 4.89 mmol) 및 DIPEA (3.94 ml, 22.55 mmol)의 교반된 용액에 질소 가스를 20분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.264 g, 0.376 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고, 아세토니트릴 (20 ml) 중 4-(4-((1R,3S/3R)-3-에티닐사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11e, 1.05 g, 3.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50ml)를 추출하였다. 배합된 유기층을 물 (70 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 헥산 중 30-40 % 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.51 g, 32.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.77-8.66(m,1H),8.23(dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.51-3.34 (m, 4H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 5H), 2.42-1.91 (m, 6H).
MS: m/z 415 (M+1).
단계 7: 2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸)에티닐)니코틴산 (화합물 11g)
Figure pct00175
메탄올 (30 ml) 중 메틸 2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸)에티닐)니코티네이트 (화합물 11f, 0.5 g, 1.206 mmol)의 교반된 용액에 물 (10 ml) 중 NaOH (0.193 g, 4.83 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 물 (15 ml) 중에서 잔류물을 취하여 2N HCl로 중화하고, 6-7로 pH로 조정하고, 형성된 고체를 여과하고, 톨루엔 (3 x 20 ml)으로 동시-증발시켜 수분을 제거하였다. 생성된 고체를 건조시켜 표제 화합물 (0.460 g, 95 %)을 수득하였다.
MS: m/z 401 (M+1).
단계 8: 4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11h)
Figure pct00176
디클로로메탄 (20 ml) 중 2-(((1S/1R,3R)-3-(4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일)사이클로펜틸)에티닐)니코틴산 (화합물 11g, 0.45 g, 1.124 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄 설폰산 (0.422 g, 2.81 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 42시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 수득한 고체를 여과하여 점성의 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디클로로메탄 중 4-5% 메탄올을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.33 g, 73.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.99 (dd, J = 4.7,1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2,1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.35-3.33 (m,1H), 3.23-3.05 (m, 5H), 2.14-1.98 (m, 4H).
MS: m/z 401 (M+1).
단계 9: 4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11i)
Figure pct00177
메탄올 (2 ml) 중 4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11h, 0.32 g, 0.799 mmol)의 교반된 용액에 암모니아 (메탄올 중 7N, 10 ml)를 첨가하였다. 이어서, 밀봉된 튜브 내 반응 혼합물을 90 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 진한 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 디클로로메탄 중 5-6 % 메탄올을 사용하는 실리카 겔 100-200 메쉬 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 40.7%)을 수득하였다.
MS: m/z 400.2 (M+1).
단계 10: 4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11-히드로클로라이드 염)
Figure pct00178
디클로로메탄 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 중 4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11, 0.12 g, 0.30 mmol)의 용액에 HCl (0.74 ml, 2.403 mmol, 디옥산 중 3 M)을 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 ml)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 고체 물질을 분리하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (0.135 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.82 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.39 - 2.36 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 3H), 2.58 -2.54 (m, 1H), 2.21 -2.16 (m, 4H), 1.93-1.91 (m,1H)
MS: m/z 400.2 (M+1).
단계 4의 11c'에 대한 반응물을 변형하고 동일한 반응 순서에 따라 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여 본 발명의 하기의 화합물을 제조하였다:
4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 12-히드로클로라이드 염)
Figure pct00179
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.69 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.38 - 2.36 (m, 3H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.58 -2.53 (m, 1H), 2.21 -2.16 (m, 3H), 2.07-2.05 (m,1H), 1.81-1.79 (m,1H).
MS: m/z 400.2 (M+1).
실시예 10: (R)-4-(4-(3-(8- 메틸 -5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 9)
Figure pct00180
및
(S)-4-(4-(3-(8- 메틸 -5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일) 사이클로펜트 -2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10)
Figure pct00181
단계 1: 메틸 2-(1-시아노에틸)니코티네이트 (화합물 9a)
Figure pct00182
무수 디메틸포름아미드 (40 ml) 중 메틸 2-(시아노메틸)니코티네이트 (WO2015/200677에 기재된 절차에 따라 제조; 15 g, 85 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (3.41 g, 85 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아이오딘화메틸 (12.09 g, 85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 (250 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8 g, 49.4 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS: m/z 190 (M) (GCMS).
단계 2: 2-(1-시아노에틸)니코틴산 (화합물 9b)
Figure pct00183
메탄올 (100 ml) 중 메틸 2-(시아노메틸)니코티네이트 (화합물 9a, 15 g, 85 mmol)의 용액에 물 (20 ml) 중 수산화나트륨 (5.05 g, 126 mmol)을 0-25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물 (100 ml)로 희석하였다. 수성상을 2N HCl (15 ml)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 5,7-디클로로-8-메틸-1,6-나프티리딘 (화합물 9c)
Figure pct00184
POCl3 (60 ml) 중에 PCl5 (9.10 g, 43.7 mmol)를 용해시키고, 이러한 용액에 2-(1-시아노에틸)니코틴산 (화합물 9b, 7.0 g, 39.7 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 50.0 g의 열음 및 에틸 아세테이트 (300 ml) 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 47.2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).
MS: m/z 212 (M) (GCMS).
단계 4: 7-클로로-5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘 (화합물 9d)
Figure pct00185
나트륨 (2.158 g, 94 mmol)을 메탄올 (200 ml)중에 실온에서 용해시켜 나트륨 메톡시드를 형성하였다. 나트륨 메톡시드 용액에 5,7-디클로로-8-메틸-1,6-나프티리딘 (화합물 9c, 4.0 g, 18.77 mmol)을 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 (reflux temperature)에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.4g, 87% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
MS: m/z 208 (M) (GCMS).
단계 5: 3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-온 (화합물 9e)
Figure pct00186
1,4 디옥산 (15 ml) 중 7-클로로-5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘 (화합물 9d, 1.5g, 7.188 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로펜트-2-에논 (1.644 g, 7.92 mmol) (US2012/77814에 기록된 대로 합성)에 트리포타슘 포스페이트 (4.578 g, 21.57 mmol) 및 디사이클로헥실-[2-[2,6-디(프로판-2-일옥시)페닐]페닐]포스판 (267 mg, 0.576 mmol)를 실온에서 질소 퍼징하에 마이크로파 반응관 (microwave reaction tube)내에서 15분 동안 첨가하고, Pd(OAc)2 (65 mg, 0.30 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 (microwave) 내에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H).
MS: m/z 255 (M+1).
단계 6: 3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-올 (화합물 9f)
Figure pct00187
메탄올 (부피: 50 ml) 중 3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-에논 (화합물 9e, 1.5 g, 5.90mmol)의 용액에 염화세륨 (III)(2.93 g, 7.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.446 g, 11.80 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 gm, 99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H).
단계 7: 3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트 (화합물 9g)
Figure pct00188
디클로로메탄 (25 ml) 중 3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-에놀 (화합물 9f, 1.5 g, 5.85 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1.792 g, 17.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 트리에틸 아민 (1.777 g, 17.56 mmol) 및 DMAP (0.071 g, 0.585 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 63% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H).
MS: m/z 299 (M+1).
단계 8: 4-(4-(3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9h)
Figure pct00189
디옥산 (8 ml) 및 물 (2 ml) 중 3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트 (화합물 9g, 1.1 g, 3.69 mmol) 및 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 (1.036 g, 5.53 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.032g,0.028mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ9.12(dd,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.06 (s, 3H, overlap with m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 7H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H).
단계 9: (R)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9)
Figure pct00190
및
(S)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10)
Figure pct00191
아세토니트릴 (30 ml) 중 4-(4-(3-(5-메톡시-8-메틸-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9h, 1.0 g, 2.350 mmol) 및 TMS-Cl (0.511 g, 0.601 mL, 4.70 mmol)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.705 g, 4.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (200 ml) 및 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 표제 화합물 (0.650g, 67.2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.26(brs-D2O와 교환 가능,1H), 8.99 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H).
MS: m/z 412.3 (M+1).
이동상으로서 메탄올 중 0.1% DEA를 사용하는 CHIRALCEL OJ-H 컬럼으로 라세믹 화합물을 분리하여 하기의 화합물을 수득하였다:
(R)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9)
Figure pct00192
및
(S)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10)
Figure pct00193
단계 10: (R)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9-히드로클로라이드 염)
Figure pct00194
디클로로메탄 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9, 100 mg, 0.243 mmol)의 용액에 메탄올성 HCl (0.243 ml, 0.972 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 건조될 때까지 진공하에 증류시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 68.0 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 10.97 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.02 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 4H), 2.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS: m/z 412.3 (M+1).
단계 11: (S)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10-히드로클로라이드 염)
Figure pct00195
디클로로메탄 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 (S)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10, 100 mg, 0.243 mmol)의 용액에 메탄올성 HCl (0.243 ml, 0.972 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 건조될 때까지 진공하에 증류시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (100 mg, 85 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 11.14 (brs-D2O와 교환 가능,1H), 9.06 - 8.98 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.15 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.14 (m, 4H), 2.88 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS: m/z 412.3 (M+1).
실시예 11: (R)-6-(4-(3-(5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일) 사이클로펜트 -2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성 (화합물 34)
Figure pct00196
단계 1: (R)-tert-부틸 4-(3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 34a)
Figure pct00197
아세토니트릴 (50 ml) 중 2-브로모니코틴산 (5 g, 25 mmol)의 교반된 용액 (N2 가스로 별도로 탈기됨)에 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.7 g, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 이러한 온도에서 디이소프로필 에틸아민 (18.96 ml, 109 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (50 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23d, 5.3 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80-85 ℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이에 수득한 조 생성물 (수율 3.1 g, 41%)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS: M/Z = 398 (M+1).
단계 2: (R)-tert-부틸 4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 34b)
Figure pct00198
강철 원자로 내에서, 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 암모니아 (32 ml, 150 mmol, 메탄올 중 7M 용액) 중 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-옥소-5H-피라노[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 34a, 3.0 g, 7.55 mmol)의 용액을 25 ℃에서 5분 동안 교반하고, 80-85 ℃에서 24시간 동안 반응을 지속하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 건조될 때까지 진공하에 증류시켯다. 이에 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 디클로로메탄 중 3-4%의 메탄올에서 단리하였다. 배합된 분획을 농축시켜 갈색 고체로 표제 화합물 (1.5 g, 50% 수율)을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.44(brs-D2O와 교환 가능,1H),8.90(dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 4H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
MS: M/Z = 397 (M+1).
단계 3: (R)-7-(3-(피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 34c)
Figure pct00199
디클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 34b, 1.3 g, 5.17 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염산 (12.91 ml, 51.7 mmol, 1,4-디옥산 중 4M 용액)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (50 ml)에 이어서 톨루엔 (50 ml)으로 동시-증발시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 생성된 염을 암모니아 용액 (30 ml, 메탄올 중 7M)으로 중화시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올-디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 디클로로메탄 중 5-7% 메탄올 중에서 용출하였다. 배합된 분획을 농축시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (0.65 gm, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.49(brs-D2O와 교환 가능,1H),8.90(dd,J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.05 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.80 - 2.59 (m, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 1H) , 1.91 - 1.77 (m, 1H).
MS: M/Z = 297 (M+1).
단계 4: (R)-6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 34)
Figure pct00200
DMSO (5 ml) 중 (R)-7-(3-(피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 34c, 100 mg, 0.337 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (280 mg, 2.025 mmol) 및 6-플루오로니코티노니트릴 (53.6 mg, 0.439 mmol)를 27 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고; 이에 따라 분리된 고체를 여과하고, 물 (50 ml) 및 에테르 (20 ml)로 세척하였다. 고체를 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 침전시켰다. 이를 여과하고 건조하여 담갈색 고체로 표제 화합물 (40 mg, 0.100 mmol, 29.8 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (brs, D2O와 교환 가능, 1H), 8.90(d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H).
MS: M/Z = 399 (M+1).
단계 5: (R)-6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 34-히드로클로라이드 염)
Figure pct00201
디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 (R)-6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 34, 40 mg,0.1 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 (0.5 ml, 1 mmol, 디옥산 중 3M)을 동일한 온도에서 2분에 걸쳐 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 55-60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 생성물을 여과시 수집하였다. 고체 화합물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 건조하여 40 ℃에서 갈색 고체로 표제 화합물 (40 mg, 78 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.59 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 3H), 3.58 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H).
MS: M/Z = 399.1 (M+1).
상기 실시예 11에서의 반응물 및 반응 조건을 적절히 변형한 절차에 따라 하기의 화합물을 제조하였다:
(R)-2-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 (화합물 35-히드로클로라이드 염)
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.65 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.71 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H).
MS: M/Z = 405.3 (M+1).
실시예 12: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2- 디히드로피롤로[1,2-c]피리미딘 -3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 54)
Figure pct00203
단계 1: N-(피발로일옥시)-1H-피롤-1-카르복사미드 (화합물 54a)
Figure pct00204
테트라히드로푸란 (25 ml) 중 염화옥살릴 (0.945 ml, 10.80 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 포름아미드 (0.070 ml, 0.90 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1H-피롤-1-카르복실산 (1.0 g, 9.00 mmol)을 0 ℃에서 2 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0 ℃에서 교반하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 산 클로라이드를 수득하였다. 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 물 (20 ml) 중 탄산나트륨 (1.90 g, 18.00 mmol)의 교반된 용액을 함유하는 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 O-피발로일히드록시암모늄 트리플루오로메탄설포네이트 (2.396 g, 9.00 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 산 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 이에 에틸 아세테이트 (60 ml)를 첨가하였다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.30 g, 16%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.26 (m, 2H), 6.29-6.33 (m, 2H), 4.82 (bs-D2O와 교환 가능, 1H), 1.37 (s, 9H).
MS: m/z 233 (M+23).
단계 2: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 54)
Figure pct00205
메탄올 (10 ml) 중 N-(피발로일옥시)-1H-피롤-1-카르복사미드 (화합물 54a, 0.1 g, 0.476 mmol)의 교반된 용액에 세슘 아세테이트 (0.091 g, 0.476 mmol), 비스[(펜타메틸사이클로펜타디에닐)디클로로-로듐] (0.029 g, 0.048 mmol) 및 (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1j, 0.1 g, 0.476 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고; 이를 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g, 44.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.78 (bs-D2O와 교환 가능, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.65 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.63-2.61 (m, 6H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
MS: m/z 386 (M+1).
단계 3: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 54-히드로클로라이드 염)
Figure pct00206
디클로로메탄 (10 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 54, 0.06 g, 0.159 mmol)의 용액에 염산 (0.159 ml의 디옥산 중 4M 용액, 0.634 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (0.052 g, 87 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.89 (s, D2O 교환 가능, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.69 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.92-2.69 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H).
MS: m/z 386.2 (M+1).
상기 실시예 12에서 반응물/중간체 및 반응 조건을 필요에 따라 적절히 변형한 유사한 절차를 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다:
(R)-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤로[1,2-c]피리미딘-1(2H)-온 (화합물 55-히드로클로라이드 염)
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 10.92 (bs-D2O와 교환, 1H), 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 4H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.63-6.61 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.57- 3.47 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H).
MS: m/z 379.1 (M+1).
실시예 13: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2- 디히드로피롤로[1,2-a]피라진 -3-일) 사이클로펜트 -2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 56)
Figure pct00208
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(3-아세틸사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56a)
Figure pct00209
메틸 리튬 (테트라히드로푸란 중 5% 용액, 40 ml, 90.0 mmol)의 용액을 냉각된 메틸 tert-부틸 에테르 (200 ml)에 0 ℃에서 첨가하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (70 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-시아노사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 23b', 10 g, 36.1 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (10 ml)으로 퀀칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (200 ml)로 희석하고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.0 g, 47.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71-6.69 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.51-3.41(m, 4H), 2.68 -2.42(m, 6H), 2.36(s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.48 (s, 9H).
MS: m/z 295 (M+1).
단계 2: tert-부틸 (R)-4-(3-(2-클로로아세틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56b)
Figure pct00210
테트라히드로푸란 (25 ml) 중 리튬 디-이소프로필 아미드의 교반된 용액 (디이소프로필아민 (1.81 ml, 12.74 mmol) 및 n-부틸 리튬 (6.90 ml의 헥산 중 1.6 M, 11.04 mmol)로부터 제조됨)에 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-아세틸사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56a, 2.5 g, 8.49 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (12 ml) 중 N-클로로 숙신이미드 (1.58 g, 11.89 mmol)의 용액을 1분간 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동은 -78 ℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 ml)으로 퀀칭하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 35.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81-6.80(m, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 3.88-4.01 (m, 1H), 3.49-3.41(m, 4H), 2.55-2.44 (m, 6H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
MS: m/z 329 (M+1).
단계 3: tert-부틸 (R)-4-(3-(2-(2-(에톡시카르보닐)-1H-피롤-1-일)아세틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56c)
Figure pct00211
디메틸 포름아미드 (10 ml) 중 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.931 g, 6.69 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘 (3.27 g, 10.04 mmol)을 첨가하고, 50 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이러한 현탁액에 디메틸 포름아미드 (5 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-(2-클로로아세틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56b, 1.1 g, 3.35 mmol)을 50 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 용리제로서 헥산 중 75% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.80 gm, 55.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 4H), 2.57 - 2.43 (m, 6H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS: m/z 432 (M+1).
단계 4: tert-부틸 (R)-4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56d)
Figure pct00212
메탄올성 암모니아 (5 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-(2-(2-(에톡시카르보닐)-1H-피롤-1-일)아세틸)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56c, 0.8 g, 1.854 mmol)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브 내 90 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.55 g, 77.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (brs-D2O와 교환, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55-6.53 (m,1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 6H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.40 (s, 9 H).
MS: m/z 385 (M+1).
단계 5: (R)-3-(3-(피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 56e)
Figure pct00213
디클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 (R)-4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 56d, 0.43 g, 1.19 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 염산 (2.24 ml의 디옥산 중 4M용액, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (0.38 g, 95.0%)을 수득하였다.
MS: m/z 285 (M+1).
단계 6: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 56)
Figure pct00214
디메틸설폭사이드 (10 ml) 중 (R)-3-(3-(피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 디히드로클로라이드 (화합물 56e, 0.20 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.31 g, 2.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이러한 현탁액에 4-플루오로벤조니트릴 (0.088 g, 0.730 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석하고, 셀라이트 ®로 여과하고, 여액을 물 (2 x 20 ml)로 희석하였다. 분리된 유기층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고; 이를 헥산 중 70-80% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 32.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (brs-D2O와 교환, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.45 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57-6.56 (m,1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 2.66 - 3.52 (m, 6H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H).
MS: m/z 386 (M+1).
단계 7: (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 56-히드로클로라이드 염)
Figure pct00215
디클로로메탄 (10ml) 중 (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 56, 0.06 g, 0.156 mmol)의 교반된 용액에 염산 (디옥산 중 4.0 M, 0.311 ml)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (10 ml)로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 진공하에 잘 건조시켜 표제 화합물 (0.052 g, 79.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (bs-D2O와 교환, 1H), 10.55 (bs-D2O와 교환, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H).
MS: m/z 386 (M+1).
실시예 14: (R) 4-(4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 8)
Figure pct00216
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 8a)
Figure pct00217
트리플루오로아세트산 (1 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 34b, 250 mg, 0.631 mmol)의 용액에 질산 (0.028 ml, 0.631 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (10 ml)로 희석하고, 2N 수산화나트륨 (10 ml)으로 염기화하였다. 생성된 용액에 BOC 무수물 (1 ml)을 첨가하고, 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층 내 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물 (0.250 g, 90% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (R)-4-(4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 8)
Figure pct00218
디클로로메탄 (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 8a, 250 mg, 0.566 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 증류로 제거하고, 진공하에 생성물을 건조시켰다. 이러한 조 물질에 디메틸설폭사이드 (5 ml)를 첨가하고, 이어서 4-플루오로벤조니트릴 (274 mg, 2.265 mmol) 및 탄산칼륨 (391 mg, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (25 ml) 로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.113 mmol, 20 % 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 443 (M+1).
단계 3: (R)-4-(4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 8 - 히드로클로라이드 염)
Figure pct00219
디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 8, 20 mg, 0.045 mmol)의 용액에 메탄올성 HCl (4 M, 0.045 ml, 0.181 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 건조될 때까지 진공하에 증류시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (15 mg, 0.034 mmol, 75 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 11.38 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.43 - 3.09 (m, 6H), 2.94 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H).
MS: m/z 443 (M+1).
실시예 15: (R)-4-(4-(3-(3-아미노-5-옥소-5,6- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성 (화합물 7)
Figure pct00220
단계 1: (R)-4-(4-(3-(3-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7a)
Figure pct00221
무수 아세토니트릴 중 (R)-4-(4-(3-에티닐사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1j-실시예 6에 기재된 절차에 따라 제조됨, 0.70 g, 2.52 mmol) 및 2-브로모-5-니트로니코틴산 (0.81 g, 3.28 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (70 ml) 중 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II) (0.177 g, 0.252 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.95 g, 15.14 mmol)의 혼합물에 60-65 ℃에서 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 ml)로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 25 ml)으로 추출하고, 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물 (0.750 g)을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란 (15 ml) 중에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 이러한 조 생성물에 암모니아 (11.28 ml, 79 mmol, 메탄올 중 7N 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.150 g, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 9.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.10 - 8.97 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.76 - 2.54 (m, 6H), 2.12 - 1.79 (m, 2H).
MS: m/z 443.2 (M+1).
단계 2: (R)-4-(4-(3-(3-아미노-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7)
Figure pct00222
아세트산 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(3-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7a, 60 mg, 0.1355 mmol)의 용액에 철분 (iron powder)(30.0 mg, 0.542 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-85 ℃에서 1시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 수산화암모늄 (30%) 중에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 용리제로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.86 (brs-D2O와 교환 가능, 1H), 3.92 - 3.83 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.76 - 2.54 (m, 6H), 2.12 - 1.79 (m, 2H).
MS: m/z 413.3 (M+1).
단계 3: (R)-4-(4-(3-(3-아미노-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7-히드로클로라이드 염)
Figure pct00223
디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 (R)-4-(4-(3-(3-아미노-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7, 25 mg, 0.061 mmol)의 투명한 용액을 55-60 ℃에서 가온하고 교반하고, 디옥산 중 염산 (0.13 ml, 0.364 mmol, 디옥산 중 3M 용액)을 동일한 온도에서 5분에 걸쳐 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 55-60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 희석하고, 수득한 생성물을 여과시 수집하였다. 조체 화합물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 감압하에 40 ℃에서 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (0.015 g, 55 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59brs-D2O와 교환 가능, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H).
MS: m/z 413.3 (M+1).
실시예 16: PARP1 생화학적 분석
BPS Bioscience 키트를 사용하여 분석을 수행하였다. 96-웰 스트립 플레이트를 50 ㎕의 히스톤 혼합물로 코팅하고, 4 ℃에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 100 ㎕의 블로킹 완충액으로 웰을 블로킹하였다. 플레이트를 세척하고, 25 ㎕의 적당한 농도의 PARP1 (25-75 ng/웰)을 모든 시험 및 양성 대조군 웰에 첨가하였다. 음성 대조군 웰에서, 효소를 25 ㎕의 물로 대체하였다. 각 5 ㎕의 10X PARP 분석 완충액 및 활성화된 DNA를 모든 웰 (시험, 양성 및 음성 대조군 웰)에 첨가하였다. 10X 농도의 시험 화합물을 제조하고, 5 ㎕의 시험 화합물을 각 웰에 첨가하였다. 모든 웰에 물을 첨가함으로써 반응 부피를 최대 45 ㎕로 하였다. 비오틴화된 NAD+를 함유하는 5 ㎕의 10X PARP 분석 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 주변 온도 (25 ℃)에서 60분 동안 항온처리하였다. 플레이트 세척 후, 50 ㎕의 스트렙트아비딘-HRP를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 RT에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고, 100 ㎕의 화학발광 기질을 첨가한 후, PHERAStar 플레이트 판독기에서 발광을 판독하였다.
하기 수학식을 사용하여 PARP 억제율을 계산하였다:
PARP 억제율 (%) = 100 - [(RLU 시험 화합물 처리된 샘플 - 음성 대조군 RLU)/(양성 대조군 RLU - 음성 대조군 RLU) x 100]
Graph Pad Prism 5를 사용하여, 시험 화합물의 각 농도에 대한 억제율 (%)을 플롯팅함으로써 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 PARP 1 억제 IC50은 하기 표 1에 제공된다:
0.5 nM 내지 5 nM의 IC50 값을 갖는 화합물을 그룹 A로 분류하고, 5.1 nM 내지 50 nM의 IC50 값을 갖는 화합물을 그룹 B로 분류한다.
그룹 화합물 번호
A 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 55 및 56.
B 4, 12, 13, 15, 16, 27, 33, 41, 45 및 51.

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00224

    상기 식에서,
    Figure pct00225
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    X 및 Y는 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내고;-
    고리 Ar은
    a) 1 내지 2개의 질소원자를 함유하고, X 및 Y가 탄소인 6원 헤테로방향족 고리; 및
    b) 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, X 및 Y가 모두 동시에 질소로 선택되지 않는 5원 헤테로방향족 고리
    중에서 선택되고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 치환된- 또는 비치환된- 사이클로프로필, -NH2, -N(H)CH3, -OH 및 -OCH3 중에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -NH2, -N(H)CH3, -OH, -OCH3, 치환된- 또는 비치환된- 사이클로프로필 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로겐 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되거나, 또는 2개 R3이 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R3 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 카르보사이클을 형성하고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 카르보사이클 또는 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성하고;
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e 및 -OR1f 중에서 선택되고;
    R1a는 치환된- 또는 비치환된- 알킬 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 치환된- 또는 비치환된- 알킬 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    R1f는 수소, -C(=O)알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 퍼할로알킬 및 치환된- 또는 비치환된- 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    p는 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
    q는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
    r은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
    s는 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
    여기서, '알킬'이 치환되는 경우, 이는 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, -OR6b, -SO2R6a, -C(=O)OR6a, -OC(=O)R6a, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)R6a, -N(H)R6 및 -N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    '사이클로알킬' 및 '카르보사이클'이 치환되는 경우, 각각은 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 헤테로사이클릴, -OR6b, -SO2R6a, -C(=O)OR6a, -OC(=O)R6a, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)R6a, -N(H)R6 및 -N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    '헤테로사이클'이 치환되는 경우, 이는 하나 이상의 고리 탄소원자 또는 하나 이상의 고리 헤테로원자로 치환되고, 고리 탄소원자 상에서 치환되는 경우, 이는 옥소 (=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, -OR6, -SO2(알킬), -C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(알킬)R6, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R6 및 -N(알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; 헤테로사이클릭기가 고리 질소원자 상에서 치환되는 경우, 이는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -SO2(알킬), -C(=O)(알킬), C(=O)O(알킬), -C(=O)N(H)R6 및 -C(=O)N(알킬)R6 중에서 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
    각각의 R6a는 독립적으로 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되고;
    R6b는 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 Ar이 하기인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00226

    상기 식에서,
    a 및 b는 인접한 디히드로피리디논 고리의 C=O 및 CR2 모이어티의 부착점을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 각 경우에 독립적으로 할로겐, 치환된- 또는 비치환된- 알킬 및 -NH2 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 각 경우에 독립적으로 불소, 메틸 및 아미노 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 니트로 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 니트로 및 메틸 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 0인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬이거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 각 경우에 독립적으로 메틸로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 형성하는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    r이 0, 1 및 2 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로-인덴-5-일, 2,3-디히드로-1-인데논-5-일, 1-이소인돌리논-5-일 및 2,3-디히드로-1-이소벤조푸라논-5-일 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e 및 -OR1f 중에서 선택되고, R1a가 치환된- 또는 비치환된- 알킬이고; R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1d 및 R1e가 각각 독립적으로 수소 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1f가 치환된- 또는 비치환된- 알킬인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 각 경우에 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, -NHCH3 및 -OCH3 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0, 1 및 2 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Ar이 하기인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00227

    상기 식에서,
    a 및 b는 인접한 디히드로피리디논 고리의 C=O 및 CR2 모이어티의 부착점을 나타내고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, 및 -NH2 중에서 선택되고;
    R2는 수소, 니트로, 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 치환된- 또는 비치환된- 알킬로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 치환된- 또는 비치환된- 헤테로사이클을 형성하고;
    고리 B는 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 퍼할로알킬, 치환된- 또는 비치환된- 알킬, C(=O)R1a, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1c, -NR1dR1e 및 -OR1f 중에서 선택되고, R1a는 치환된- 또는 비치환된- 알킬이고; R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 및 치환된- 또는 비치환된- 알킬 중에서 선택되고; R1f는 치환된- 또는 비치환된- 알킬이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0이고;
    r은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
    s는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Ar이 하기인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00228

    상기 식에서,
    a 및 b는 인접한 디히드로피리디논 고리의 C=O 및 CR2 모이어티의 부착점을 나타내고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 불소, 메틸 및 아미노 중에서 선택되고;
    R2는 수소, 니트로 및 메틸 중에서 선택되고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 메틸로 선택되거나, 또는 2개 R4가 동일한 탄소 상에서 옥소 (=O)를 형성하거나, 또는 2개 R4 기가 이에 부착된 탄소원자와 함께 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 형성하고;
    고리 B는 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 2,3-디히드로-인덴-5-일, 2,3-디히드로-1-인데논-5-일, 2,3-디히드로-1-이소벤조푸라논-5-일 및 1-이소인돌리논-5-일 중에서 선택되고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, -NH(CH3) 및 -OCH3 중에서 선택되고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0이고;
    r은 0, 1 및 2 중에서 선택되고;
    s는 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 하기 중에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 1);
    (R)-4-(4-(3-(3-플루오로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 2);
    (R)-7-(3-(4-(o-톨릴)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 3);
    (S)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 4);
    (S)-4-(4-(3-(3-플루오로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 5);
    (R)-4-(4-(3-(2-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 6);
    (R)-4-(4-(3-(3-아미노-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 7);
    (R)-4-(4-(3-(8-니트로-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 8);
    (R)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 9);
    (S)-4-(4-(3-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 10);
    4-(4-((1R,3S/3R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 11);
    4-(4-((1R,3R/3S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜틸)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 12);
    (R)-4-(2-옥소-4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 13);
    4-((R)-3-메틸-4-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 14);
    4-((R)-3-메틸-4-((S/R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 15);
    4-((1S,4S)-5-((R/S)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 16);
    4-((1S,4S)-5-((S/R)-3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)벤조니트릴 (화합물 17);
    (R)-N-메틸-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 18);
    (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 19);
    에틸(R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조에이트 (화합물 20);
    (R)-7-(3-(4-페닐피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 21);
    (R)-7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 22);
    (R)-3-플루오로-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 23);
    (R)-7-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 24);
    (R)-7-(3-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 25);
    (R)-7-(3-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 26);
    (R)-7-(3-(4-(4-(메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 27);
    (R)-7-(3-(4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 28);
    (R)-7-(3-(4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 29);
    (R)-7-(3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 30);
    (R)-7-(3-(4-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 31);
    (R)-7-(3-(4-(1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 32);
    (R)-7-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 33);
    (R)-6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 34);
    (R)-2-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보니트릴 (화합물 35);
    (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 36);
    (R)-4-(4-(3-(8-옥소-7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 37);
    (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로-2,7-나프티리딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 38);
    (R)-7-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 39);
    (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 40);
    (R)-4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 41);
    (R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 42);
    (R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 43);
    (R)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 44);
    (S)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 45);
    (S)-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 46);
    (R)-6-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 47);
    (R)-6-(3-(4-페닐피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 48);
    (R)-N-메틸-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물 49);
    (R)-6-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (화합물 50);
    (R)-6-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (화합물 51);
    (R)-3-플루오로-4-(4-(3-(4-옥소-4,5-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 52);
    (R)-4-(4-(3-(1-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 53);
    (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 54);
    (R)-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤로[1,2-c]피리미딘-1(2H)-온 (화합물 55); 및
    (R)-4-(4-(3-(1-옥소-1,2-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물 56).
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    적어도 하나의 항암제 또는 상기 항암제의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    항암제가 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카르보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 엘리프티늄, 에토포시드, 5-아자시티딘, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 아라-C, 알라노신, 프랄라트렉세이트, 페메트렉세드, 히드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 캄파쓰, 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 보리노스탯, 로미뎁신, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드, 레티노산, 삼산화 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 탈리도미드 및 레날리도미드 중에서 선택되는, 약학적 조성물.
  23. PARP 활성의 억제에 반응하는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, PARP 활성의 억제에 반응하는 장애를 앓는 포유동물에서 이를 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 장애가 암인, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 암이 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 또는 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종 (malignant pancreatic insulinoma), 악성 카르시노이드 암종, 악성 흑색종, 융모막 암종, 균상식육종, 두경부 암종, 골육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 털세포 백혈병, 신경아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과형성 (cervical hyperplasia), 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 부신피질 암종, 피부 암 또는 전립선 암종인, 방법.
  26. 화학요법 치료를 받는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 토토머, 입체이성체 또는 염을 동시-투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 위한 화학요법 레지멘의 효능을 강화시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    화합물, 토토머, 입체이성체 또는 염이 항암제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 주기적으로 동시-투여되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    항암제가 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카르보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 엘리프티늄, 에토포시드, 5-아자시티딘, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 아라-C, 알라노신, 프랄라트렉세이트, 페메트렉세드, 히드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 캄파쓰, 파니투무맙, 오파투무맙, 베바시주맙, 트라스투주맙, 아달리무맙, 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 보리노스탯, 로미뎁신, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드, 레티노산, 삼산화 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 탈리도미드 및 레날리도미드 중에서 선택되는, 방법.
  29. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법제에 대한 내성이 발생했거나, 또는 화학요법제에 대한 내성이 발생할 가능성이 있는 환자를 민감하게 하는 방법.
  30. PARP 활성의 억제에 반응하는 장애를 앓는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 화학요법 치료를 받는 환자를 위한 화학요법 레지멘의 효능을 강화시키는데 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 화학요법제에 대한 내성이 발생했거나, 또는 화학요법제에 대한 내성이 발생할 가능성이 있는 환자를 민감하게 하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 토토머형, 이의 입체이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
KR1020187006982A 2015-08-17 2016-08-13 Parp 억제제로서의 헤테로아릴 유도체 KR20180037265A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3111/MUM/2015 2015-08-17
IN3111MU2015 2015-08-17
IN3588MU2015 2015-09-21
IN3588/MUM/2015 2015-09-21
IN201621000832 2016-01-08
IN201621000832 2016-01-08
PCT/IB2016/054886 WO2017029601A1 (en) 2015-08-17 2016-08-13 Heteroaryl derivatives as parp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180037265A true KR20180037265A (ko) 2018-04-11

Family

ID=56920883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187006982A KR20180037265A (ko) 2015-08-17 2016-08-13 Parp 억제제로서의 헤테로아릴 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20200101068A1 (ko)
EP (1) EP3337802A1 (ko)
JP (1) JP2018523679A (ko)
KR (1) KR20180037265A (ko)
CN (1) CN107922409A (ko)
AU (1) AU2016308717A1 (ko)
BR (1) BR112018002465A2 (ko)
CA (1) CA2991232A1 (ko)
CL (1) CL2018000338A1 (ko)
CO (1) CO2018001268A2 (ko)
CR (1) CR20180168A (ko)
CU (1) CU20180019A7 (ko)
EA (1) EA033613B1 (ko)
HK (1) HK1255269A1 (ko)
IL (1) IL256808A (ko)
MA (1) MA42659A (ko)
MX (1) MX2018001871A (ko)
PE (1) PE20181144A1 (ko)
PH (1) PH12018500360A1 (ko)
SV (1) SV2018005633A (ko)
WO (1) WO2017029601A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3399984T (pt) 2016-01-08 2023-11-21 Arcus Biosciences Inc Moduladores da 5' nucleotidase, ecto e sua utilização
PL3551627T3 (pl) 2016-12-08 2022-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe pochodne eterowe izoksazolilu jako PAM dla GABA A alfa-5
US10737259B2 (en) 2018-08-31 2020-08-11 Pall Corporation Salt tolerant anion exchange medium
US11045773B2 (en) 2018-08-31 2021-06-29 Pall Corporation Salt tolerant porous medium
KR20220016049A (ko) * 2019-05-31 2022-02-08 스촨 하이스코 파마수티컬 씨오., 엘티디 Btk 억제제 고리 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 응용
US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4175719A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CN112062770A (zh) * 2020-08-21 2020-12-11 台州学院 一种稠环二氢吡啶酮的制备方法
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
CN116867784A (zh) * 2021-04-23 2023-10-10 成都百裕制药股份有限公司 吡啶衍生物及其在医药上的应用
WO2024050370A1 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 1Cbio, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
WO1999019301A1 (fr) 1997-10-14 1999-04-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de piperazine et utilisation medicale desdits composes
PL223343B1 (pl) 2000-10-30 2016-10-31 Kudos Pharm Ltd Zastosowanie związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz pochodne ftalazynonowe
US6664269B2 (en) * 2001-05-08 2003-12-16 Maybridge Plc Isoquinolinone derivatives
US20040176361A1 (en) * 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
DE10313319A1 (de) 2003-03-25 2004-10-07 Basf Ag Verfahren zur Hydroformylierung
US20100144760A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Giuseppe Alvaro Novel compounds
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
EP2831077B1 (en) 2012-03-28 2016-04-27 Merck Patent GmbH Bicyclic pyrazinone derivatives
IN2015MN00002A (ko) * 2012-07-09 2015-10-16 Lupin Ltd
WO2015200677A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016012956A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-28 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA033613B1 (ru) 2019-11-08
CR20180168A (es) 2018-06-27
WO2017029601A1 (en) 2017-02-23
CO2018001268A2 (es) 2018-06-20
JP2018523679A (ja) 2018-08-23
CN107922409A (zh) 2018-04-17
HK1255269A1 (zh) 2019-08-09
CA2991232A1 (en) 2017-02-23
MA42659A (fr) 2018-06-27
PH12018500360A1 (en) 2018-08-29
US20200101068A1 (en) 2020-04-02
SV2018005633A (es) 2018-04-11
BR112018002465A2 (pt) 2018-09-18
AU2016308717A1 (en) 2018-01-25
CL2018000338A1 (es) 2018-07-20
CU20180019A7 (es) 2018-06-05
PE20181144A1 (es) 2018-07-17
MX2018001871A (es) 2018-05-28
EP3337802A1 (en) 2018-06-27
EA201890473A1 (ru) 2018-07-31
IL256808A (en) 2018-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180037265A (ko) Parp 억제제로서의 헤테로아릴 유도체
AU2019283921B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
AU2018255300B2 (en) Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
KR102650565B1 (ko) Pde9 억제제 및 이의 용도
CA2865167C (en) Heterocyclyl compounds
AU2020232026A1 (en) Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CA2877826C (en) Tetrahydroquinazolinone derivatives as parp inhibitors
CA2932008A1 (en) Fused tricyclic benzimidazoles derivatives as modulators of tnf activity
US20040058930A1 (en) Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EA036122B1 (ru) Ингибитор jak
KR20110103937A (ko) 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
EP2671582A1 (en) Ring-fused heterocyclic derivative
KR20220056176A (ko) 암 치료를 위한 sting(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 비스-[n-((5-카바모일)-1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-피라졸-5-카복사미드] 유도체 및 관련 화합물
JP2020532545A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
JP2019519582A (ja) ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
WO2016001855A1 (en) Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
WO2019043372A1 (en) SUBSTITUTES OF SULFONYLAZACYCLES USED AS MODULATORS OF THE HEDGEHOG SIGNALING PATHWAY (HH)
WO2021194982A1 (en) Potent and selective irreversible inhibitors of irak1
WO2016012956A1 (en) Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
OA18697A (en) Heteroaryl derivatives as PARP inhibitors
WO2017103825A1 (en) Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
TW202330519A (zh) 作為ｔａｍ抑制劑的吡唑并吡啶化合物
WO2022169921A1 (en) Benzofuran compounds as sting agonists
OA17318A (en) Heterocyclyl Compounds.