JP2001507716A - エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 - Google Patents

エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、エポチロンＡ及びＢ、デスエポチロンＡ及びＢ、及びその類似物を提供する。また、本発明は、エポチロンＡ及びＢに関連する類似物並びにその調製に有用な中間体も提供する。さらに本発明は、エポチロンの類似物に基づく新規な化合物、並びにガン及び多剤耐性表現型が進行したガンの治療方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 この出願は、各々、1996年12月3日、1997年1月14日、1997年5月22日、1997年5 月29日、及び1997年8月13日に出願した出願番号60/032,282、60/033,767、60/04 7,566、60/047,941、及び60/055,533の米国仮出願を基礎とするものであり、こ れらの出願の内容は、ここに、本出願に取りこむものとする。本発明は、国立衛 生機関から、CA-28824、CA-39821、CA-GM72231、CA-62948、及びA10-9355で認可 され、及び国立科学財団からCHE-9504805で認可され、政府の保護によってなさ れたものである。 発明の属する分野 本発明は、エポチロン(epothilone)マクロライド系抗生物質の分野に属する。 特に本発明は、高い特異性を持ち、非毒性の抗腫瘍治療薬であるエポチロンＡ及 びＢ、デスオキシエポチロン(desoxyepothilone)Ａ及びＢ、及びそれらの類似物 の製造方法に関する。さらに、本発明は、多剤耐性細胞の阻害方法も提供する。 また、本発明は、エポチロン製造の中間体として提供される新規な組成物も提供 する。 この出願を通じて種々の文献が参照されるが、それら各々は、その全てを参考 として本出願に取り入れ、本発明がなされたときの技術水準をより十分に記載し たものとする。 発明の背景 エポチロンＡ及びＢは、高活性の抗腫瘍薬であり、Sorangium属のミクソバク テリアから単離された。これらの化合物の全体構造は、Ｘ−線結晶構造解析から 、Hofleによって決定された、G．Hofle等，Angew．Chem．Int．Ed．Engl.，1996 ，35，1水の浄化7。エポチロンの全合成は幾つかの理由によって極めて重要な目 標である。タキソールは、既に、卵巣及び乳ガンの化学治療における有用な供給 源 であり、その臨床応用の範囲は拡大している。G.I．Georg等，Taxane Anticance r Agents;American Cancer Society:SanDiego，1995。タキソールの細胞毒性の メカニズムは、少なくともin vitroレベルでは、微小管アセンブリの安定化を含 んでいる。P.B．Schiff等，Nature(London)，1979，277，665。エポチロンでのi n vitro実験での一連の相補形は、それらが、おそらくタンパク質標的との結合 部位の下流側においてタキソールの機械的主題を共有していることを示した。D. M．Bollag等，Cancer Res.，1995，55，2325。さらに、エポチロンは、細胞毒性 の点でタキソールを凌ぎ、薬物耐性細胞に抗するin vitro効率の点でさらに凌い でいる。多剤耐性（ＭＤＲ）は、タキソールの一連の制限の一つであるので（L. M．Landino及びT.L．MacDonald，The Chemistry and Pharmacology of Taxol an d its Derivatives，V．Farin，Ed。,Elsevier:New York，1995，ch.7，p.301） 、この問題を解決することを約束するあらゆる試薬が一連の注目の的であった。 さらに、エポチロンの臨床用製剤は、タキソールより直接的である。 従って、本発明者らは、エポチロンの全合成に着手し、その結果、エポチロン Ａ及びＢ、対応するデスオキシエポチロン、並びにそれらの類似物を合成する有 効な方法を開発した。また本発明は、エポチロンＡ及びＢ及びそれらの類似物の 合成に有用な新規な中間体、そのようなエポチロン及び類似物から誘導される組 成物、エポチロンＡ及びＢ、及びデスオキシエポチロンＡ及びＢの精製された化 合物、さらには、エポチロン類似物のガン治療における使用方法を提供する。予 想しないことに、エポチロンは、癌細胞における多剤耐性を逆転させことが判明 しただけではなく、in vitro及びin vivoの両方で、正常細胞よりＭＤＲ細胞に 対して細胞毒性である副行感受性薬として、さらに、ビンブラスチン等の他の細 胞毒性薬と組み合わせた場合に、個々の薬物を同じ濃度で単独使用した場合より 活性が高い相乗薬として活性であることが解った。特に、本発明のデスオキシエ ポチロンは、in vivoでの腫瘍細胞毒性薬として極めて優れた特異性を有し、タ キソール、ビンブラスチン、アドリアマイシン及びカンプトセシン(camptotheci n)を含む現在用いられている主要な化学治療薬より有効であるとともに正常細胞 に対する毒性が低い。 発明の概要 本発明の一の目的は、エポチロンＡ及びＢ、及びデスオキシエポチロンＡ及び Ｂ、及び抗腫瘍薬治療として有用な関連化合物の製造方法を提供することである 。本発明の他の目的は、エポチロンＡ及びＢ並びにそれらの類似物の製造におけ る中間体として有用な種々の化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、それらの中間体の調製のための合成方法を提供する ことである。さらに本発明の目的は、本発明の製造方法を通して得られるエポチ ロンの任意の類似物と、任意に製薬的キャリアとの組み合わせを含み、ガン罹患 患者の治療に有用な組成物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、本発明の製造方法を通して得られるエポチロンの任 意の類似物と、任意に製薬的キャリアとの組み合わせを用いて、ガン罹患患者を 治療する方法を提供することである。 図面の簡単な説明 図１（Ａ）は、エポチロンＡ及びＢの逆行合成分析を示す。 図１（Ｂ）は、化合物１１の合成を提示する。（a）t-BuMe2OTf，2,6-ルチジン，C H2Cl2，98%;（b）(1)DDQ，CH2Cl2/H2O，89%;(2)(COCl)2，DMSO，CH2Cl2，-78℃ →rt(室温)，90%;（c）MeOCH2PPh3Cl，t-BuOK，THF，0℃→rt，86%;（d）(1)p-T sOH，ジオキサン/H2O，50℃，99%;(2)CH3PPh3Br，NaHMDS，PhCH3，0℃→rt，76%;（e ）Phl(OCOCF3)2，MeOH/THF，rt，0.25h，92%。 図２は、12,13-E-及び-Z-デオキシエポチロンの調製において鍵となる中間体 を提示する。 図３（Ａ）は、ヒドロキシメチレン-及びヒドロキシプロピレン-置換エポチロ ン誘導体の調製に用いられる鍵となるヨウ素化中間体の合成を提示する。 図３（Ｂ）は、ヒドロキシメチレン-及びヒドロキシプロピレン-置換エポチロ ン誘導体の調製方法を提示し、当該方法は一般的に、12,13-E-エポチロンであっ て、Ｒがメチル、エチル、n-プロピル、及びn-ヘキシルであるものを、対応する E-ビニルヨウ化物から調製するのに有用である。 図３（Ｂ）は、ベンゾイル化ヒドロキシメチレン-置換デスオキシエポチロン 及びヒドロキシメチレン-置換エポチロン（エポキシド）に導く反応を示す。 図４（Ａ）は、化合物１９の合成を提示する。（a）DHP，PPTS，CH2Cl2，rt:( b)(1)Me3SiCCLi，BF3・OEt2，THF，-78℃，(2)MOMCl，I-Pr2NEt，Cl(CH2)Cl，55 ℃;(3)PPTS，MeOH，rt;(c)(1)(COCl)2，DMSO，CH2Cl2，-78℃;次いでEt3N，-78 ℃→rt;(2)MeMgBr，Et2O，0℃→rt，(3)TPAP，NMO，4A mol シーブス，CH2Cl2，0℃ →rt;(d)１６，n-BuLi，THF，-78℃；次いで１５，THf，-78℃→rt;(e)(1)N-ヨードスクシンイミド ，AgNO3，(CH3)2CO;(2)Cy2BH，Et2O，AcOH;(f)(1)PhSH，BF3・OEt2，CH2 Cl2，rt;(2)Ac2O，ピリジン，4-DMAP，CH2Cl2，rt。 図４（Ｂ）化合物１の合成を提示する。(a)１１，p-BBN，THF，rt;次いでPdCl2 (dppf)2，Cs2CO3，Ph3As，H2O，DMF，１９，rt，71%;(b)p-TsOH，ジオキサン/H2O，5 0℃;(c)KHMDS，THF，-78℃，51%;(d)(1)HF-ピリジン，ピリジン，THF，rt，97%;(2)t-BuM e2 SiOTf，2,6-ルチジン，CH2Cl2，-25℃，93%;(3) デス-マーチンペリオジナン(periodinane)， CH2Cl2，87%;(4)HF・ピリジン，THF，rt，99%;(e)ジメチルジオキシラン;，CH2Cl2，0.5h，-50 ℃，45%(≧20:1)。 図５は、エポチロンＡの”左翼(left wing)”の合成の機構を示す。 図６は、エポチロンＡ及び他の類似物へのオレフィン置換経路の機構を示す。 図７は、エポチロンＡ（１）の全合成のための収束方法、及び、ゲミナル(gem inal)メチル基を導入するためのグリカールシクロプロパンのソルボリシス方法 を例示する。 図８は、化合物１５Ｂの鏡像（エナンチオ）選択的合成を提示する。 図９は、閉環オレフィン置換による、モデル系２０Ｂ、２１Ｂ及び２２Ｂの構 造を示す。 図１０は、天然、合成及びデスオキシエポチロンＡの沈降試験を例示する。 図１１は、４℃で天然、合成及びデスオキシエポチロンＡの沈降試験を例示す る。 図１２は、（Ａ）エポチロンＡ（１）及び（Ｂ）タキソール(登録商標)（１Ａ ）の構造を示す。 図１３は、ジヒドロビロン(dihydropyrone)マトリクスに基づく非環式立体化 学 的関係の立案方法を示す。 図１４は、中間体４Ａの調製を示す。 図１５は、化合物１７Ａの代替的鏡像選択的合成を示す。 図１６は、中間体１３Ｃの合成経路を提示する。（a）1．トリブチルアリルチン，(S)-(- )-BINOL，Ti(Oi-Pr)4，CH2Cl2，-20℃，60%，>95%e.e.;2．Ac2O，Et3N，DMAP，C H2Cl2，95%;（b）1．OsO4，NMO，アセトン／H2O，0℃;2．NalO4，THF/H2O;（c）１２ ，THF，-20℃，Z異性体のみ，１０から25%;（d）Pd(dppf)2，Cs2CO3，Ph3As，H2 O，DMF，rt．77%。 図１７は、中間体エポチロンＢ（２）への合成経路を提示する。（a）p-TsOH ，ヂオキサン/H2O，55℃，71%;（b）KHMDS，THF，-78℃，67%，α/β:1.5:1;（c）デス-マーチンペリオジナン ，CH2Cl2;（d）NaBH4，MeOH，2工程につき67%;（e）1．HF・ ピリジン，ピリジン ，THF，rt，93％;2．TBSOTf，2,6-ルチジン，CH2Cl2，-30℃，89%;3．デス-マーチンペリオジナン ，CH2Cl2，67%;（f）HF・ピリジン，THF，rt，80%;（g）ジメチルジオキシラン，CH2Cl2，- 50℃，70%。 図１８は、８-デスメチルデオキシエポチロンＡのための保護された中間体へ の合成経路を提示する。 図１９は、８-デスメチルデオキシエポチロンＡへの合成経路、及び、トラン ス-８-デスメチル-デオキシエポチロンＡ及びそれへのトランス-ヨードオレフィ ン中間体の構造を提示する。 図２０は、（上部）エポチロンＡ及びＢ及び８-デスメチルエポチロン、並び に（下部）デスメチルエポチロンＡの調製に用いられる中間体ＴＢＳエステル１ ０への合成経路を示す。（a）(Z)-クロチル-B[(-)-lpc]2，-78℃，Et2O，次いで3N N aOH，30% H2O2;（b）TBSOTf，2,6-ルチジン，CH2Cl2(2工程につき74%，87%ee);（c） O3，CH2Cl2/MeOH，-78℃，次いでDMS，(82%);（d）t-ブチルイソブチリルアセテート，NaH，Bu Li，0℃，次いで，6(60%，10:1);（e）Me4NBH(OAc)3，-10℃(50%，10:1 α/β); （f）TBSOTf，2,6-ルチジン，-40℃，(88%);（g）デス-マーチンペリオジナン，(90%);（h）Pd(O H)2，H2，EtOH(96%);（i）DMSO，オキサリルクロリド，CH2Cl2，-78℃(78%);（j）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド ，NaHMDS，THF，0℃(85%);（k）TBSOTf，2,6-ルチジン，CH2Cl2，rt （87%）。 図２１は、８-デスメチルエポチロンＡの合成経路を示す。（a）Pd(dppf)2Cl2 ，Ph3As，Cs2CO3，H2O，DMF，rt(62%);（b）K2CO3，MeOH，H2O(78%);（c）DCC， 4-DMAP，4-DMAP・HCl，CHCｌ3(78%);（d）HF・pyr，THF，rt(82%)，（e）3,3-ジメチルジオキシラン ，CH2Cl2，-35℃(72%，1.5:1)。 図２２は、エポチロン類似物２７Ｄへの合成経路を示す。 図２３は、エポチロン類似物２４Ｄへの合成経路を示す。 図２４は、エポチロン類似物１９Ｄへの合成経路を示す。 図２５は、エポチロン類似物２０Ｄへの合成経路を示す。 図２６は、エポチロン類似物２２Ｄへの合成経路を示す。 図２７は、エポチロン類似物１２−ヒドロキシエチルエポチロンへの合成経路 を示す。 図２８は、ＤＭＳＯ、エポチロンＡ及び／又はＢと比較した沈降試験における エポチロン類似物の活性を示す。構造１７−２０、２２、及び２４−２７は、図 ２９−３７に各々示す。化合物は、チューブリン（1mg/ml）に、10μMの濃度ま で添加した。エポチロンで形成された微小細管の量は、100%と測定された。 図２９は、エポチロン類似物＃１７の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３０は、エポチロン類似物＃１８の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３１は、エポチロン類似物＃１９の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３２は、エポチロン類似物＃２０の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３３は、エポチロン類似物＃２２の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３４は、エポチロン類似物＃２４の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３５は、エポチロン類似物＃２５の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３６は、エポチロン類似物＃２６の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３７は、エポチロン類似物＃２７の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３８は、細胞毒性薬の分別混合の効果の図式的説明を提示する。 図３９は、エポチロンＡ及びエポチロン類似物＃１−７を示す。ヒト白血病Ｃ ＣＲＦ-ＣＥＭ（感受性）及びＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬ ＭＤＲ（耐性）サブラ インに対する効力は、各々、丸型及び角形ブラケットで示した。 図４０は、エポチロンＢ及びエポチロン類似物＃８−１６を示す。ヒト白血病 ＣＣＲＦ-ＣＥＭ（感受性）及びＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬ ＭＤＲ（耐性）サブ ラインに対する効力は、各々、丸型及び角形ブラケットで示した。 図４１は、エポチロン類似物＃１７−２５を示す。ヒト白血病ＣＣＲＦ-ＣＥ Ｍ（感受性）及びＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬ ＭＤＲ（耐性）サブラインに対する 効力は、各々、丸型及び角形ブラケットで示した。 図４２（Ａ）は、エポチロン類似物＃２６−３４を示す。ヒト白血病ＣＣＲＦ -ＣＥＭ（感受性）及びＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬ ＭＤＲ（耐性）サブラインに 対する効力は、各々、丸型及び角形ブラケットで示した。 図４２（Ｂ）は、エポチロン類似物＃３５−４６を示す。ヒト白血病ＣＣＲＦ -ＣＥＭ（感受性）及びＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬ ＭＤＲ（耐性）サブラインに 対する効力は、各々、丸型及び角形ブラケットで示した。 図４２（Ｃ）は、エポチロン類似物＃４７−４９を示す。 図４３（Ａ）は、タキソールとの比較における、ＭＤＲ ＭＣＦ-７／Ａｄｒ異 種移植に対するデスオキシエポチロンＢの抗腫瘍活性を示す。コントロール(◆) ;デスオキシエポチロンＢ(■;35mg/kg);タキソール(▲;6mg/kg);アドリアマイシ ン(×;1.8mg/kg)；i.p．Q2Dx5;8日目に開始。 図４３（Ｂ）は、タキソールとの比較における、ＭＤＲ ＭＣＦ-７／Ａｄｒ異 種移植に対するエポチロンＢの抗腫瘍活性を示す。コントロール(◆);エポチロ ンＢ(■;25mg/kg;非毒性投与量);タキソール(▲;6mg/kg;ＬＤ50半分);アドリア マイシン(×;1.8mg/kg)；i.p．Q2Dx5;8日目に開始。 図４４（Ａ）は、Ｂ１６黒色腫を持つＢ６Ｄ２Ｆ1マウスにおけるデスオキシ エポチロンＢの毒性を示す。体重は、０、２、４、６、８、１０及び１２日目に 測定した。コントロール(▲);デスオキシエポチロンＢ(○;10mg/kg；QDx8;8中0 が死亡);デスオキシエポチロンＢ(●;20mg/kg;QDx6;8中0が死亡)。注射は１日目 に開始。 図４４（Ｂ）は、Ｂ１６黒色腫を持つＢ６Ｄ２Ｆ1マウスにおけるエポチロン Ｂの毒性を示す。体重は、０、２、４、６、８、１０及び１２日目に測定した。 コントロール(▲);エポチロンＢ(○;0.4mg/kg;QDx6;8中1が死亡する毒性);エポ チロンＢ(●;0.8mg/kg;QDx5;8中5が死亡)。注射は１日目に開始。 図４５（Ａ）は、ＭＸ-１異種移植を持つヌードマウスでの、デスオキシエポ チロンＢ及びタキソールの比較治療効果を示す。腫瘍，s.c.;薬剤はi.p.で投与 した，Q2Dx5，7日目に開始。コントロール(◆);タキソール(□;5mg/kg;ＬＤ50の 半分)；デスオキシエポチロンＢ(△;25mg/kg;非毒性投与量)。 図４５（Ｂ）は、ＭＸ-１異種移植を持つヌードマウスでの、デスオキシエポ チロンＢ及びタキソールの比較治療効果を示す。腫瘍，s.c.;薬剤はi.p.で投与 した，Q2Dx5，7日目に開始。コントロール(◆);タキソール(□;5mg/kg;ＬＤ50の 半分；7，9，11，13，15日に投与；次いで、6mg/kg，17，19，23，24，25日に投 与)；デスオキシエポチロンＢ(n=3;△,×,＊；25mg/kg;非毒性投与量；3匹のマ ウスに、7，9，11，13，15日に投与；次いで、35mg/kg，17，19，23，24，25日 に投与)。 図４６は、ヒトＭＸ-１異種移植を持つヌードマウスの、デスオキシエポチロ ンＢ(35mg/kg)、タキソール(5mg/kg)及びアドリアマイシン(2mg/kg)での治療効 果を、移植８から１８日後の間の腫瘍サイズについて示す。デスオキシエポチロ ンＢ(□)、タキソール(△)、アドリアマイシン（×）、コントロール（◆）；i. p.処理は、8，10，12，14及び16日目に行った。 図４７は、正常ヌードマウスにおける、コントロールに対するエポチロンＢ( □;0.6mg/kg QDx4;i.p.)及びデスエポチロンＢ（△;25mg/kg QDx4;i.p.）の相対 的毒性を示す。体重は、注射後毎日測定した。エポチロンＢについて、８匹中８ 匹が、5，6，6，7，7，7，7，及び7日目に死亡する毒性を有するが、デスオキシ エポチロンでは、全て６匹のマウスが生き残った。 図４８は、エポチロン類似物＃４３の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図４９は、エポチロン類似物＃４５の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図５０は、エポチロン類似物＃４６の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図５１は、エポチロン類似物＃４７の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図５２は、エポチロン類似物＃４８の高分解能1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 発明の詳細な説明 ここで用いられる用語「直鎖状または分枝鎖状アルキル」は、メチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシ クロヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、１つの炭素原子 から１４炭素原子まで含むが、好ましくは、１つの炭素原子から９酸素原子まで を含み、アシル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ヒドロ キシ、カルボキシアミド、及び／またはＮ-アシルアミノ部分を含むがこれらに 限定されない種々の基で置換されていてもよい。 ここで用いられる用語「アルコキシカルボニル」、「アシル」及び「アルコキ シ」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、n- ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシプロピルカルボニ ル、アミノエトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル及びシクロペンチルカ ルボニルを含むが、これらに限定されない。アシル基の例は、ホルミル、アセチ ル、プロピオニル、ブチリル及びペナノイルを含むが、これらに限定されない。 アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブト キシ及びシクロペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。 ここで用いられる用語「アリール」は、フェニル、ピリジル、ピリル、インド リル、ナフチル、チオフェニルまたはフリル基を含むがこれらに限定されず、各 々は、アシル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ヒドロキ シ、カルボキシアミド、またはＮ-アシルアミノ部分を含むがこれらに限定され ない種々の基で置換されていてもよい。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、 ２-メチルフェノキシ、３-メチルフェノキシ及び２-ナフトキシを含むが、これ らに限定されない。アシルオキシ基の例は、アセトキシ、プロパノイルオキシ、 ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ及びヘキサノイルオキシを含むが、これら に限定されない。 本発明は、下記の構造を有する化合物を含むエポチロンＡ及びＢの化学治療的 類似物を提供する。ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル であり、任意にヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、フッ素、ＮＲ1Ｒ2、Ｎ- ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノで置換されていてもよく；Ｒ1及 びＲ2は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキ ルであり；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル 、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４- フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル -１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ 、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル 、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピ リジル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまた は６-インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり ；Ｚは、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々 独立に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または ３である。一実施態様では、本発明は、下記の構造を有する化合物を提供する。 ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシルま たはＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）3-ＯＨである。 また、本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル であり、任意にヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、フッ素、ＮＲ1Ｒ2、Ｎ- ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノで置換されていてもよく；Ｒ1及 びＲ2は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキ ルであり；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル 、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４- フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル -１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ 、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル 、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピ リジル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまた は６-インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり ；Ｚは、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々 独立に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または ３である。ある種の実施態様では、本発明は、下記構造を有する化合物を提供す る。ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシルま たはＣＨ2ＯＨである。 さらに、本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル であり、任意にヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、フッ素、ＮＲ1Ｒ2、Ｎ- ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノで置換されていてもよく；Ｒ1及 びＲ2は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキ ルであり；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル 、フェニル、２-メチル−１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４ -フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチ ル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、 Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニ ル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４- ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルま たは６-インド リルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚは、Ｏ、 Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ5、Ｒ4及びＲ5は、個々独立に、Ｈま たは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３である。特 に、本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシルま たはＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）3-ＯＨである。 さらに本発明は、下記の構造を有する化合物を提供する。 ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル であり、任意にヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、フッ素、ＮＲ1Ｒ2、Ｎ- ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノで置換されていてもよく；Ｒ1及 びＲ2は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキ ルであり；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル 、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４- フラニ ル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル−１， ３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚ は、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立 に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３で ある。 また、本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 また、本発明は、化学治療的化合物エポチロンＡ及びＢ、並びにそれらの類似 物を調製するために有用な種々の中間体を提供する。従って、本発明は、下記構 造を有し、エポチロンＡ及びその類似物への鍵となる中間体を提供する。 ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイルまたはベン ゾイルであり；Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ヘキシル、 ＣＨ2ＯＴＢＳまたは（ＣＨ2）3-ＯＴＢＤＰＳであり；Ｘはハロゲン化物である 。一実施態様では、本発明は、上記構造においてＲがアセチルでありＸがヨード である化合物を提供する。 また本発明は、下記構造を有する中間体を提供する。 ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置 換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリー ルシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ)2、(ＳＲ)2、-(Ｏ-( ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；ｎは、 ２、３または４である。 ここで、ＲはＨまたはメチルである。 本発明による他の類似物は以下の構造を有する。 ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシル、 ＣＨ2ＯＨまたは（ＣＨ2）3-ＯＨである。 さらに、本発明は、下記構造を有する類似物を提供する。 こおで、ＲはＨまたはメチルである。本発明の範囲は、そのＣ3炭素がＲまたは Ｓ絶対配置の何れかを有するもの、並びにそれらの混合物を包含する。 さらに本発明は、下記構造を有するエポチロンＡの類似物を提供する。 また、本発明は、エポチロン調製のための中間体の調製経路も提供する。従っ て、本発明は、下記構造を有するＺ-ヨードアルケンの製造方法を提供する。 ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換 又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルである。この方法は、（ａ）下記構造：を有する化合物を、下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、直鎖状または分枝状アルキル、アルコ キシアルキル、置換又は非置換アリールまたはベンジルである）を有するメチル ケトンと、適当な条件下でカップリングさせて、下記構造： を有する化合物を生成し、 （ｂ）工程（ａ）で生成した化合物を適当な条件下で処理して下記構造： を有するｚ-ヨードアルケンを生成し、次いで、（ｃ）工程（ｂ）で生成したＺ- ヨードアルケンを適当な条件下で脱保護及びアセチル化して、Ｚ-ヨードアルケ ンエステルを生成することを含む。工程（ａ）のカップリングば、テトラヒドロ フラン（ＴＨＦ）等の不活性溶媒中のｎ-ＢｕＬｉ等の強酸を用いて、低温、典 型的には-50℃以下、好ましくは-78℃以下で行うことができる。工程（ｂ）の処 理は、アセトン等の極性有機溶媒中で、硝酸銀等のＡｇ(I)の存在下でのＮ-ヨー ドスクシンイミドでの逐次反応を含み、典型的には水素化ホウ素試薬、好ましく はＣｙ２ＢＨを用いた還元条件に続く。脱保護工程（ｃ）は、ジクロロメタン等 の不活性有機溶媒中で、三フッ化ホウ素エーテレート等のルイス酸触媒の存在下 、チオフェノール等のチオールと接触させることを含み、ジクロロメタン等の不 活性有機溶媒中で、ピリジン及び／または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ Ｐ）の存在下、塩化アセチル等のハロゲン化アシル、または無水酢酸等の無水ア シルでのアシル化に続く。 また本発明は、下記式を有するＺ-ハロアルケンエステルの製造方法も提供す る。 上記式中、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換アリールアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換ア ロイルまたはベンゾイルであり；Ｘはハロゲンである。この方法は（ａ）下記構 造： を有する化合物を適当な条件下で酸化的に開裂してアルデヒド中間体を生成し、 そして、（ｂ）当該アルデヒド中間体を、適当な条件下で、ハロメチレン転移剤 で縮合させてＺ−ハロアルケンエステルを生成することを含んでなる。一実施態 様において、Ｘはヨウ素である。他の実施態様において、この方法は、ハロメチ レン転移剤が、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＩまたは（Ｐｈ3Ｐ+ＣＨ2Ｉ）Ｉ-として実施され る。ハロアルキリデン転移剤Ｐｈ３Ｐ＝ＣＲ’Ｉ、（但し、Ｒ’は、水素、メチ ル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ヘキシル、 ＣＯ2Ｅｔ、または（ＣＨ2）3-ＯＴＢＤＰＳである）を用いて、２置換オレフィ ンを調製することもできる。酸化工程（ａ）は、弱い酸化剤、例えば四酸化オス ミウムを用いて、約０℃で行うことができ、続いて、過ヨウ素酸ナトリウムまた は四酢酸鉛／炭酸ナトリウムで処理して末端オレフィンを完全に開裂し、末端ア ルデヒドを提供する。縮合工程（ｂ）は、Wittig試薬などの種々のハロメチレン 化剤で有効に行われる。 さらに本発明は、下記構造を有する光学的に純粋な化合物の製造方法を提供す る。 ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換 又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状又は分枝状アシル、置換又は非置 換のアロイルまたはベンゾイルである。この方法は、（ａ）アリル有機金属試薬 と、下記構造：を有する不飽和アルデヒドとを、適当な条件下で縮合させてアルコールを生成し 、任意にそれと並行して、当該アルコールを光学的に分解して下記構造： を有する光学的に純粋なアルコールを生成し、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した光学的に純粋なアルコールを、適当な条件下で アルキル化またはアシル化して光学的に純粋な化合物を形成することを含んでな る。この方法の一実施態様では、アリル有機金属試薬が、アリル（トリアルキル ）スズ酸塩である。他の実施態様では、前記縮合工程が、チタンテトラアルコキ シド及び任意の活性触媒を含む試薬を用いて行われる。工程（ａ）において、不 飽和アルデヒドへの１，２-付加は、種々のアリル有機金属試薬を用いて行われ るが、典型的には、アリルトリアルキルスズ酸塩、好ましくはアリルスズ-ｎ-ブチル スズ酸塩を用い、キラル触媒及びモレキュラーシーブの存在下、ジクロロメタ ン等の不活性有機溶媒中で行われる。好ましくは、この方法は、チタンテトラア ルコキシド、例えば、チタンテトラ-ｎ-プロポキシド、及び任意の活性触媒とし てＳ-(-)ＢＩＮＯＬを用いて行われる。アルキル化またはアシル化工程（ｂ）は 、典型的なアルキル化剤、例えばアルキルハライドまたはアルキルトシレート、 アルキルトリフレート、またはアルキルメシレート、並びに、典型的なアシル化 剤、例えば塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、または無水ベンゾイルを 用い、マイルドな塩基触媒の存在下、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で行 われる。 また本発明は、下記式の構造を有する開環アルデヒドの製造方法も提供する。 ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置 換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリー ルシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルである。この方法は、（ａ）下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンである ）を有するハロオレフィンを、下記構造： （ここで、(ＯＲ”’)2は、酸素、(ＯＲ0)2、(ＳＲ0)2、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｏ)-、- (Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ0は、直鎖状または分 枝状アルキル、置換または非置換のアリールまたはベンジルであり；ｎは、２、 ３または４である）を有する末端オレフィンと、適当な条件下で交差カップリン グして、下記構造： （ここで、Ｙは、ＣＨ(ＯＲ*)2であり、Ｒ＊は、直鎖状または分枝状アルキル、 アルコキシアルキル、置換または非置換アリールオキシアルキルである）を有す る交差カップリング化合物を生成し、次いで、（ｂ）前記工程（ａ）で生成した 交差カップリング化合物を、適当な条件下で脱保護して開環化合物を形成するこ とを含んでなる。交差-カップリング工程（ａ）は、この目的に適しているとこ の分野で知られた試薬を用いて行われる。例えば、この工程は、プレ-アシル成 分を ９-ＢＢＮでハイドロボレートすることによって実施できる。得られた混合ボラ ンは、次いでＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2等の有機金属触媒または周知の等価物と、 炭酸セシウム及びトリフェニルアルシンのような補助試薬の存在下、交差-カッ プリングされる。脱保護工程（ｂ）は、ｐ-トシック酸(tosic acid)等のマイル ドな酸で、典型的にはジオキサン−水といった混合水性有機溶媒系中で行うこと ができる。 また本発明は、下記構造を有するエポチロンの製造方法も提供する。この方法は、（ａ）下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、直鎖状または分枝状アルキル、置換又 は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシ リル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換 アロイルまたはベンゾイルである）を有する環化化合物を、適当な条件下で脱保 護して脱保護環化化合物を生成し、当該脱保護環化化合物を適当な条件下で酸化 して、下記構造： を有するデスオキシエポチロンを生成し、次いで、（ｂ）前記工程（ａ）で生成 したデスオキシエポチロンを、適当な条件下でエポキシ化してエポチロンを形成 することを含んでなる。脱保護工程（ａ）は、ＨＦ-ピリジン等の触媒、次いで 、ルチジン等の塩基の存在下でのt-ブチルジメチルシリルトリフレートでの連続 的な処理を用いて行われる。デス-マーチン酸化、及びＨＦ-ピリジン等の触媒で のさらなる脱保護は、デスオキシエポチロンを提供する。後者の化合物は、次い で、工程（ｂ）において、過酢酸、過酸化水素、過安息香酸、ｍ-クロロ過安息 香酸等の種々のエポキシ化剤を用いて、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で エポキシ化することができるが、ジメチルジオキシランが好ましい。 さらに本発明は、下記構造を有するエポチロン前駆体の製造方法を提供する。 ここで、Ｒ1は、水素、またはメチルであり；ＸはＯ、または各々炭素原子に単 結合したハロゲン及びＯＲ”であり，Ｒ0、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素 、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリ アルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖 状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルである。この 方法 は、（ａ）下記構造：（ここで、Ｒは、アセチルである）を有する化合物を、下記構造： （ここで、Ｙは、酸素である）を有するアルデヒドと、適当な条件下でカップリ ングさせてアルドール中間体を生成し、当該アルドール中間体は、任意に、適当 な条件下で保護して下記構造： を有する非環式エポチロン前駆体を生成してもよく、 （ｂ）前記非環式エポチロン前駆体に、分子内オレフィン置換を導く条件下で処 理してエポチロン前駆体を形成することを含んてなる。この方法の一実施態様で は、分子内オレフィン置換を導く条件が、有機金属触媒の存在を必要とする。こ の方法の特別な実施態様では、触媒が、ＲｕまたはＭｏを含む。カップリング工 程（ａ）は、非求核塩基、例えばリチウムジエチルアミドまたはリチウムジイソ プロピルアミドを用いて準室温で行われるが、好ましくは約−７８℃である。工 程（ｂ）のオレフィン置換は、この目的に適したこの分野で周知の触媒を用いて 行われるが、Grubbの触媒を用いるのが好ましい。 さらに、本発明は、下記構造を有し、エポチロンの製造のための中間体として 有用な化合物を提供する。 ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置 換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリー ルシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ*)2、(ＳＲ*)2、-(Ｏ -(ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ* は、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換アリール又はベンジルであり ；Ｒ2Ｂは、直鎖状、分枝状または環状アルキルあるいは置換又は非置換アリー ル又はベンジルボラニル部分であり；ｎは、２、３または４である。一実施態様 では、本発明は、Ｒ’がＴＢＳであり、Ｒ”がＴＰＳであり、Ｘが（ＯＭｅ）2 である化合物を提供する。Ｒ2Ｂの好ましい例は、９-ＢＢＮから誘導される。 また本発明は、下記構造を有する化合物も提供する。 ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置 換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリー ルシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ)2、(ＳＲ)2、-(Ｏ-( ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)m-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり； ｎは、２、３または４である。一実施態様では、本発明は、Ｒ’がＴＢＳであり 、Ｒ”がＴＰＳであり、Ｘが（ＯＭｅ）2である化合物を提供する。 さらに本発明は、下記構造を有するデスメチルエポチロン類似物も提供する。 但し、Ｒは、Ｈまたはメチルである。 本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 但し、Ｒは、Ｈまたはメチルである。 また本発明は、下記構造を有するtrans-デスメチルデオキシエポチロン類似物 も提供する。但し、Ｒは、Ｈまたはメチルである。 また本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 但し、Ｒは、Ｈまたはメチルである。 また本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。 但し、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又 は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換または非 置換のアロイルまたはベンゾイルであり；Ｒ’は、水素、メチル、エチル、ｎ- プ ロピル、ｎ-ヘキシル、 、ＣＯ2Ｅｔ、または、（ＣＨ2）3ＯＴＢＤＰＳであり； そしてＸはハロゲンである。一実施態様では、本発明は、ＲがアセチルでありＸ がヨウ化物である化合物を提供する。 さらに本発明は、下記構造を有する環状アルデヒドの製造方法を提供する。 ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は非 置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリ ル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状アシ ル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであり；Ｒ’及びＲ”は、個々独立 に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリールまたはベン ジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシ リル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであ る。この方法は、 （ａ）下記構造：（ここで、Ｘは、ハロゲンである）を有するハロオレフィンを、下記構造： （ここで、Ｒ* 2Ｂは、直鎖状または環状アルキル、あるいは置換又は非置換のア リールまたはベンジルボラニル部分であり；Ｙは、(ＯＲ0)2、(ＳＲ0)2、-(Ｏ-( ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ0は 、直鎖状または分枝状アルキル、置換または非置換のアリールまたはベンジルで あり；ｎは、２、３または４である）と、適当な条件下で交差カップリングさせ て、下記構造： を有する交差カップリング化合物を生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した交差カップリング化合物を、適当な条件下で脱 保護して開環アルデヒドを形成することを含んでなる。一実施態様では、本発明 は、Ｒがアセチルであり；Ｒ’がＴＢＳであり；Ｒ”がＴＰＳであり、Ｒ* 2Ｂが ９−ＢＢＮから誘導され、かつＹが(ＯＭｅ)2である方法を提供する。交差-カッ プリング工程（ａ）は、この目的のために適しているとこの分野で知られている 試薬を用いて行われる。例えば、混合ボランは、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2等の有 機金属触媒またはその周知の等価物と、炭酸セシウム及びトリフェニルアルシン の存在下で交差-カップリングできる。脱保護工程（ｂ）は、ｐ-トシック酸等の マイルド名酸触媒を用い、典型的にはジオキサン−水等の混合水性有機溶媒中で 行うことができる。 また本発明は、下記構造を有する保護されたエポチロンの製造方法も提供する 。 ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置 換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイル又はベンゾイルである。この方法は、 （ａ）下記構造：を有する環状ジオールを、適当な条件下でモノプロテクションして、下記構造： を有する環状アルコールを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した環状アルコールを、適当な条件下で酸化して、 保護されたエポチロンを形成することを含んでなる。一実施態様では、本発明は 、Ｒ’及びＲ”がＴＢＳである方法を提供する。モノプロテクション(monoprote ction)工程（ａ）は、ＴＢＳＯＴｆを含む種々の適当な試薬を用いて、塩基の存 在下、不活性有機溶媒中で行われる。塩基は、２，６-ルチジン等の非求核塩基 でよく、溶媒はジクロロメタンでよい。反応は、準室温で行われるが、好ましく は−３０℃の範囲である。酸化工程（ｂ）は、デス-マーチンペリオジナン(Dess -Martin periodinane)等の選択的酸化剤を使用し、ジクロロメタン等の不活性有 機 溶媒中で行われる。酸化は、室温、好ましくは２０−２５℃で行われる。 さらに本発明は、下記構造を有するエポチロンの製造方法を提供する。この方法は、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルア リールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又 は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する保護された環状ケトンを、適 当な条件下で脱保護して、下記構造： を有するデスオキシエポチロンを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成したデスオキシエポチロンを、適当な条件下でエポ キシ化してエポチロンを形成することを含んでなる。一実施態様では、本発明は 、Ｒ’及びＲ”がＴＢＳである方法を提供する。脱保護工程（ａ）は、ＨＦ・ピ リジン等の試薬を含む処理によって行われる。脱保護された化合物は、工程（ｂ ）において、過酢酸、過酸化水素、過安息香酸、ｍ-クロロ過安息香酸等のエポ キシ化剤を用い、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中でエポキシ化されるが、 好ましくはジメチルジオキシランである。 また本発明は、下記構造を有する環状ジオールの製造方法も提供する。 ここで、Ｒ’は、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリー ルまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキル ジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベ ンゾイルである。この方法は、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであり；Ｒ’は、水素、直鎖状ま たは分枝状アルキル、置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキル シリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または 分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する開環ア ルデヒドを、適当な条件下で環化して、下記構造： を有し、α-及びβ-アルコール成分を含有する保護された環状アルコールのエナ ンチオマー混合物を形成し、 （ｂ）任意に、前記工程（ａ）で生成されたα-アルコールを、適当な条件下で 単離及び酸化してケトンを生成し、その後、当該ケトンを適当な条件下で還元し て、実質的にβ-アルコールからなる保護された環状アルコールのエナンチオマ ー混合物を形成し、次いで、 （ｃ）前記工程（ａ）及び（ｂ）で生成された保護された環状アルコールを、適 当な条件下で脱保護剤で処理して環状ジオールを形成することを含んでなる。 一実施態様では、本発明は、Ｒ’がＴＢＳであり、Ｒ”がＴＰＳである方法を提 供する。環化工程（ａ）は、ＫＨＭＤＳ等の種々のマイルドな非求核塩基を用い 、ＴＨＦ等の不活性溶媒中で行われる。反応は、準室温、好ましくは−９０℃〜 −５０℃の間、より好ましくは−７８℃で行われる。非天然α−ＯＨジアステレ オマーの単離は、適当なタイプのクロマトグラフィまたは結晶化を含む任意の精 製方法によって行われる。この目的に適したクロマトグラフィ技術は、高圧液体 クロマトグラフィ、向流クロマトグラフィ、またはフラッシュクロマトグラフィ を含む。種々のカラム媒体が適しており、中でも、シリカまたは逆送支持体を含 む。β−ＯＨ誘導体は、次いで、デス-マーチンペリオジナン等の選択的酸化剤 を用いて酸化される。得られたケトンは、選択的還元剤を用いて還元される。種 々の水素化ホウ素及び水素化アルミニウム試薬は夕子上ある。好ましい還元剤は 、水素化ホウ素ナトリウムである。処理工程（ｃ）は、HF-ピリジンを含む様々 な脱保護剤を用いて行うことができる。 さらに、本発明は、ガン患者におけるガンの治療方法も提供し、その方法は、 当該患者に、ここに開示したエポチロンＢに関連する任意の類似物の治療のため の有効量を、任意に製薬に適したキャリアと組み合わせて投与することを含む。 この方法は、ガンが充実性腫瘍または白血病である場合に適用できる。特に、こ の方法は、ガンが乳ガンまたは黒色腫である場合に適用できる。 また本発明は、ガンの治療用製薬組成物も提供し、この組成物は、上記のエポ チロン類似物の任意のものを活性成分として含み、任意だが典型的には製薬に適 したキャリアも含む。本発明の製薬組成物は、他の治療用活性成分をさらに含ん でいてもよい。 さらに本発明は、ガン患者におけるガンの治療方法を提供し、その方法は、当 該患者に、上記エポチロン類似物の治療のための有効量と、製薬に適したキャリ アとを含む。この方法は、ガンが充実性腫瘍または白血病である場合に適用でき る。 エポチロンＡ及びＢに関連する上記の化合物は、ガンの治療、特に多剤耐性が 存在する場合において、in vivoでもin vitroでも有用である。これらの化合物 の細胞中のＭＤＲの非−基質としての能力を、下表において測定したが、それに よると、これらの化合物は、ガン患者におけるガンの治療、予防または改善に有 用であることが示された。 本発明の化合物の治療的投与量は、治療すべき状況の性質及び重さ、並びに化 合物の種類及びその投与経路によって変化する。一般的に、抗ガン剤活性のため の１日の投与量は、哺乳類の体重1kg当たり、0.001から25mg、好ましくは0.001 から10mg、最も好ましくは0.001から1.0mgの範囲であり、これらは１回又は複数 回投与である。通常の場合、約25mg/kgの投与量が必要とされる。 ここに開示した化合物の有効投与量を、哺乳類、特にヒトに供給するために、 任意の適した投与経路が用いられる。例えば、経口、直腸、局所、腸管外、眼、 肺、鼻等の経路が用いられる。投与形態は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、 溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。 これらの組成物は、経口、直腸、局所（経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟 膏、ローション及び粉剤を含む）、腸管外（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼 （眼動脈）、肺（鼻または口腔吸入）又は鼻投与に適した組成物を含む。任意の 与えられた場合における最も好適な経路は、治療すべき状況の性質及び重さ、並 びに、活性成分の性質に大きく依存する。これらは、単位投与形態で便利に提供 され、製薬の分野で良く知られた任意の方法によって調製される。 経口投与形態の調製において、異例の製薬媒体を用いることもでき、それは、 経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液）の場合、水、グリコー ル、オイル、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等であり、経口固体製剤の場合 、デンプン、糖、微結晶セルロース等のキャリア、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、 バインダー、崩壊剤等であり、粉末、カプセル及び錠剤などの固体製剤は、経口 液体製剤より好ましい。必要ならば、標準的な水性または非水性技術によって被 覆してもよい。上記の投与形態に加えて、本発明の化合物は、徐放手段及び装置 によって投与してもよい。 経口投与に適した本発明の製薬組成物は、カプセル、カシェ剤又は錠剤といっ た別個の単位として調製してもよく、それら各々は、粉末または顆粒、あるいは 水性又は非水性液体中の溶液または懸濁液、あるいは水中油型または油中水型エ マルションの形態の所定量の活性成分を被覆している。これらの組成物は、薬学 の分野で知られた任意の方法によって調製される。一般に、組成物は、活性成分 と液体キャリア、微粉砕した固体キャリア、またはその両方とを均一かつ強力に 混合することによって調製され、次いで、必要ならば、製品を所望の形状に成形 する。例えば、錠剤は、任意に１つ又はそれ以上の副成分とともに、圧縮又は成 型することによって調製される。圧縮錠剤は、適当な機械の中で、粉末又は顆粒 といった自由に流動する形態の活性成分を、任意にバインダー、潤滑剤、不活性 希釈剤または界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより調製される 。成型錠剤は、適当な機械の中で、不活性液体希釈剤で加湿された粉末状化合物 の混合物を成型することにより調製される。 本発明は、以下の詳細な実験から、さらに良く理解されるであろう。しかし、 当業者は、議論される特定の方法及び結果が、後述される請求の範囲に記載され た本発明を単に例示するのみであることを容易に理解するであろう。本発明に係 るエポチロンＡ及びＢ、それらの類似物、及びそれらの中間体の製造方法は、こ の分野で周知の種々の代替的保護基を包含すると理解されるであろう。下記の実 施例を含むこの開示において用いられる保護基は、単なる例示に過ぎない。 実施例１ ＴＨＰグリコール；１３：CH2Cl2（900ml）中の(R)-(+)-グリシドール１２（20g;270mm ol）及び新たに蒸留した3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（68.1g;810mmol）を、ピリジニウム p-トルエンスルホン 酸塩（2.1g;8.36mmol）で、室温'(rt)において処理し、得られた溶液を16時 間攪拌した。溶液の約50%を、次いで、真空下で除去し、残った溶液をエーテル（1L ）で希釈した。次に、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（500ml）で２回に分けて 洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。残留物をフレッシュクロマト グラフィ（シリカ、25→50% エーテル:ヘキサン）で精製し、THPグリシドール１３（31.2g;73%）を 無色液体として得た。 実施例２ アルコール１３ａ：トリメチルシリルアセチレン（32.3g;329mmol）を、シリンジを介してTHF （290ml）に添加し、得られた溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶 液の154ml;246.4mmol）で処理した。15分後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（34.9g ;246mmol）を添加し、得られた混合物を10分間攪拌した。次いで、THF（130ml） 中のエポキシド１３（26g;164.3mmol）を、カニューレを通して添加し、得られた溶液 を、-78℃で5.5時間攪拌した。反応は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（250ml）の添加 によってクエンチし、溶液を室温に戻した。次いで、混合物をエーテル（600ml）で 希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（250ml）、水（250ml）、及びブライン（250ml）で 連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空下で濃 縮した。残留物をフレッシュクロマトグラフィ（シリカ、20%エーテル:ヘキサン）で精製し 、アルコール１３ａ（34g;76%）を得た。 実施例３ ＭＯＭエーテル１３ｂ：無水1,2-ジクロロエタン（600ml）中のアルコール１３ａ（24g; 88.9 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチレオンアミン（108ml;662mmol）溶液を、クロロメチルメチルエーテル（17m l;196mmol）で処理し、得られた混合物を55℃に28時間加熱した。次いで、暗色 混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（300ml）で処理した。層が分離 した後、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（200ml）及びブライン（200ml）で連続的 に洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、シリカゲルパッド（エーレツリンス）を通 して瀘過した。残留物をフレッシュクロマトグラフィ（シリカ、20→30%エーテル:ヘキサン ）で精製し、MOMエーテル１３ｂ（23.7g;85%）を得た。 実施例４ アルコール１４：メタノール（90ml）中のTHPエーテル１３ｂを、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸 塩（4.0g;15.9mmol）で処理し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次い で、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（100ml）の添加で反応をクエンチし、過剰のメタノール を真空下で除去した。残留物をエーテル（300ml）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム飽 和水溶掖（200ml）及びブライン（200ml）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ Na2SO4）、濾過し、濃縮した。残留物をフレッシュクロマトグラフィ（シリカ、40 →50%エーテル:ヘキサン）で精製し、アルコール１４（13.1g;95%）を無色オイルとして得た。 実施例５ アルコール１４ａ：CH2Cl2（165ml）中の塩化オキサリル（2MのCH2Cl2溶液の24.04ml; 48.08mmol）の冷却溶液（-78℃）に、無水DMSO（4.6ml;64.1mmol）を滴下した。 30分後、CH2Cl2（65ml+10mlリンス）中のアルコール１４（6.93g;32.05mmol）溶液を添加 し、得られた溶液を-78℃で40分間攪拌した。次いで、新たに蒸留したトリエチルアミン （13.4ml;96.15mmol）を添加し、冷却バスを取り除き、混合物を0℃まで暖めた 。次いで、反応混合物をエーテル（500ml）で希釈し、水（250ml）で２回及びブライン（ 250ml）で１回連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮 した。 上記の反応で調製した原料アルデヒド（6.9g）を、エーテル（160ml）に溶解し、0℃に 暖めた。次いで、メチルマグネシウムブロマイド（3.0Mブチルエーテル溶液の32.1ml;96.15mmol）を添 加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。10時間後、反応混合物を0℃に冷却し、塩 化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応をクエンチした。混合物をエーテル（200ml） で希釈し、水（150ml）及びブライン（150ml）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥さ せ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。残留物をフレッシュクロマトグラフィ（シリカ 、40→50% エーテル:ヘキサン）で精製し、アルコール１４ａ（6.3g;１４から85%）を得た。 実施例６ ケトン１５：室温のCH2Cl2（20ml）中の、アルコール１４（1.0g;4.35mmol）、4Åm ol.シーブス、及びN-メチルモルホリン-N-オキシド（1.0g;8.7mmol）を、触媒量のテトラ-n-プロピルアンモニウム 過ルテニウム酸塩で処理し、得られた黒色懸濁液を3時間攪拌した。次いで、反応混 合物をシリカゲルパッド（エーテルリンス）を通して濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留 物をフレッシュクロマトグラフィ（シリカ、10%エーテル:ヘキサン）で精製し、ケトン１５（92 4mg;93%）を明黄色オイルとして得た。 実施例７ アルケン１７：THF（15.2ml）中の酸化ホスフィン１６（1.53g;4.88mmol）の冷却溶液 （-78℃）を、n-ブチルリチウム（2.45Mヘキサン溶液の1.79ml）で処理した。15分後、オレ ンジ色溶液を、THF（4.6ml）中のケトン１５（557mg;2.44mmol）溶液で処理した。 10分後、冷却バスを取り除き、溶液を室温まで暖めた。溶渣が暖まると、析出物 の生成が観察された。塩化アンモンニウム飽和水溶液（20ml）の添加により反応をクエ ンチした。混合物をエーテル（150ml）に投入し、水（50ml）及びブライン（50ml）で連 続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、瀘過し、濃縮した。残留物をフ レッシュクロマトグラフィ（シリカ、10%エーテル:ヘキサン）で精製し、アルケン１７（767mg;9 7%）を無色オイルとして得た。 実施例８ ヨウ化アルキル形成：アセトン（100ml）中のアルキン１７（3.00g;9.29mmol）の溶掖に 、0℃でNIS（2.51g;11.2mmol）及びAgNO3(0.160g;0.929mmol)を添加した。次い で、混合物を徐々に室温まで暖めた。1.5時間後、反応物をEt2O（250mL）に投入 し、飽和重亜硫酸（40mL）で１回、飽和NaHCO3（40mL）で１回、ブライン（40mL ）で１回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル（10:1-7:1）での勾 配溶離を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィによる精製で、2.22g（ 64%）のヨウ化物１７ａを琥珀色オイルとして得た。 実施例９ ヨウ化アルキニルの還元：Et20(60mL)中のシクロヘキセン（1.47mL、17.9mmol） 溶液に、BH3・DMS（0.846mL，8.92mmol）を0℃で添加した。次いで、反応物を室 温まで暖めた。1時間後、ヨウ化物ｘ（2.22g;5.95mmol）をEt2Oに添加した。3時 間後、AcOH（1.0mL）を添加した。さらに30分後、溶液を飽和NaHCO3に投入し、E t2O（3×100mL）で抽出した。混合した有機物を、次いで、ブライン（50mL）で洗浄 し、無水HgSO4上で乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル（6:1）で溶離させるシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィによる精製で、1.45g（65%）のヨウ化ビニル１８を黄 色オイルとして得た。 実施例１０ ＭＯＭ除去：CH2Cl2（40mL）中のヨウ化物１８（1.45g;3.86mmol）溶掖に、チオフェノール （1.98mL;19.3mmol）及びBF3・Et2O（1.90mL;15.43mmol）を室温で添加した 。22時間後、反応物をEtOAc（150mL）に投入し、1N NaOH（2×50mL）で洗浄し、 無水MgSO4上で乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル（4:1-2:1-1:1）での勾配溶離を用いたシリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィによる精製で、1.075g（86%）のアルコール １８ａを薄黄色オイルとして得た。 実施例１１ アセテート形成：CH2Cl2（30mL）中のアルコール１８ａ（1.04g;3.15mmol）溶液に、ピリジン （2.52mL，25.4mmol）、無水酢酸（1.19mL，12.61mmol）及びDMAP（0.005g） を添加した。1時間後、揮発物を真空下で除去した。得られた残留物を、ヘキサン/酢 酸エチル（7:1）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精 製して、1.16g（99%）のアセテート１９を薄黄色オイルとして得た。 実施例１２ CH2Cl2（23mL）中のアルコール４（2.34g，3.62mmol）及び2,6-ルチジン（1.26mL，10.86m mol）溶液を、0℃においてTBSOTf（1.0mL，4.34mmol）で処理した。0℃で1.5時 間攪拌した後、反応混合物をMeOH（200μL）でクエンチし、混合物をさらに5分 間攪拌した。反応混合物をEt2O（100mL）で希釈し、1N HCl（25mL）、水（25mL ）及びブライン（25mL）で続けて洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃 縮 した。ヘキサン中5%Et2Oで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより 精製して、化合物７（2.70g，98%）を無色フォームとして得た。 実施例１３ CH2Cl2/H2O（20:1，80mL）中の化合物７（2.93g，3.85mmol）の溶液を、DDQ（5. 23g，23.07mmol）で処理し、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌した。反応混合 物をEt2O（200ml）で希釈し、水性NaHCO3（2×40mL）で洗浄した。水層をEt2O（ 3×40mL）で抽出し、まとめた有機分画をブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し 、濾過して濃縮した。原料オイルを、ヘキサン中30%エーテルで溶離するシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィにより精製して、アルコール７Ａ（2.30g，89%）を無色オイ ルとして得た。 実施例１４ CH2Cl2（40mL）中の塩化オキサリル（414μL，4.74mmol）の溶液に、DMSO（448μL，6 .32mmol）を-78℃で滴下し、得られた溶掖を-78℃で30分間攪拌した。CH2Cl2（2 0mL）中のアルコール７ａ（2.12g，3.16mmol）を添加し、得られた白色懸濁液を-78℃ で45分間攪拌した。反応混合物をEt3N（2.2mL，15.8mmol）でクエンチし、溶液 を0℃まで暖め、この温度で30分間攪拌した。反応混合物をEt20（100mL）で希釈 し、水性NH4Cl（20mL）、水（20mL）及びブライン（20mL）で続けて洗浄した。原料アルデヒド を、ヘキサン中5%Et2Oで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィに より精製して、アルデヒド８（1.90g，90%）を無色オイルとして得た。 実施例１５ (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド（2.97g，8.55mmol）のTHF（25mL）溶液を、0℃に おいてKOtBu（THF中1Mの8.21mL，8.1mmol）で処理した。混合物を0℃で30分間攪 拌した。THF（10mL）中のアルデヒド８（3.1g，4.O7mmol）を添加し、得られた溶液を 室温まで暖め、この温度で2時間攪拌した。反応混合物は、水性NH4Cl（40mL）で クエンチし、得られた溶液をEt2O（3×30mL）で抽出した。まとめたEt2O分画を 、ブライン(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中5%Et2Oで 溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物９（2 .83g，86%）を無色フォームとして得た。 実施例１６ジオキサン /H2O（9:1，28mL）中の化合物９（2.83g，3.50mmol）の溶液に、pTSA・H2O （1.0g，5.30mmol）を添加し、得られた混合物を50℃に２時間加熱した。室温ま で冷却した後、Et20（50mL）で希釈し、水性NaHCO3（15mL）、ブライン（20mL）で洗 浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、アルデヒド９ａ（2.75g，99%）を無色フォ ームとして得た。 実施例１７メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド （1.98g，5.54mmol）のTHF（50mL）溶液を、0℃においてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（THF中1Mの5.04mL，5.04mmol）で処理し、得られた溶液を 0℃で30分間攪拌した。THF（5.0mL）中のアルデヒド９ａ（2.0g，2.52mmol）を添加し 、得られた溶液を室温まで暖め、この温度で1時間攪拌した。反応混合物は、水 性NH4Cl（15mL）でクエンチし、Et2O（3×20mL）で抽出した。まとめたEt2O分画 を、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中5%Et2O で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物１ ０（1.42g，76%）を無色フォームとして得た。 実施例１８ MeOH/THF（2:1，13mL）中の化合物１０（1.0g，1.34mmol）の溶液を、室温にお いて[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン]（865mg，2.0lmmol）で処理した。15分後、反応 混合物を水性NaHCO3（25mL）でクエンチした。混合物を、Et2O（3×25mL）で注 出し、まとめたEt2O分画をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。 残留物を、ヘキサン中5%Et2Oで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィに より精製して、化合物１１（865mg，92%）を無色フォームとして得た。 実施例１９ スズキ・カップリング：THF（8.0mL）中のオレフィン１１（0.680,1.07mmol）の溶液 に、9-BBN（0.5M THF溶液，2.99mL，1.50mmol）を添加した。別のフラスコで、 ヨウ化物１９（0.478g，1.284mmol）をDMF（10.0mL）中に溶解した。次いで、Cs CO3（0.696g，2.14mmol）を強く攪拌しながら添加し、さらに、Ph3As（0.034g， 0.111mmol）、PdCl2(dppf)2（0.091g，0.111mmol）及びH20（0.693mL，38.5mmol ）を添加した。4時間後、ボラン溶液を、DMF中のヨウ化物混合物に添加した。反応 物は即座に暗褐色となり、2時間後には徐々に薄黄色となった。次いで、反応物 をH2O（100mL）中に投入し、Et20（3×50mL）で抽出した。まとめた有機物を、 水（2×50mL）及びブラインで１回洗浄し、無水HgSO4上で乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル （7:1）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、0. 630g（75%）のカップリング化合物２０を薄黄色オイルとして得た。 実施例２０ ジメチルアセタール２１の加水分解：アセテート２０（0.610g，0.770mmol）を、ジオキサン /H20（9:1，15m）に溶解し、p-TSA・H2O（0.442g，2.32mmol）を添加した。次 いで、混合物を55℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、Et2O中に投 入した。この溶液を、飽和NaHCO3（30mL）で１回、ブライン（30mL）で１回洗浄し、 無水MgSO4上で乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル（7:1）で溶離するシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィにより精製して、0.486g（85%）のアルデヒド２１を薄黄色オイ ルとして得た。 実施例２１ アルドール：アセテート-アルデヒド２１（84mg，0.099mmol）のTHF溶液に、-78℃において KHMDS（0.5Mのトルエン溶液，1.0ml，0.5mmol）を滴下した。得られた溶液を、-78℃ で30分間攪拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルの短パッドにカニューレ挿入し 、エーテルで洗浄した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中12%Et OAc）により精製して、ラクトン２２（37mgの３-Ｓ及び6mgの３-Ｒ，51%）を白色フ ォームとして得た。 実施例２２ モノ脱保護：ラクトン２２（32mg，0.0376mmol）を、1mlのピリジン緩衝HF・ピリジン-THF溶 液で、室温において2時間処理した。反応混合物を、飽和NHCO3水に投入し、エーテル で抽出した。有機層を、飽和CuSO4（10ml×3）及び飽和NaHCO3（10ml）で続けて 洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマト グラフィ（シリカ，ヘキサン中25%EtOAc）により精製して、ジオール２２ａ（22mg，99%）を 白色フォームとして得た。 実施例２３ 無水CH2Cl2中のジオール２２ａ（29mg，0.0489mmol）及び2,6-ルチジン（0.017ml，0.147 mmol）の冷却（-30℃）溶液に、TBSOTf（0.015ml，0.0646mmol）を添加した。次 いで、得られた溶液を-30℃で30分間攪拌した。反応は、0.5M HCl（10ml）でク エンチし、エーテル（15ml）で抽出した。エーテル層を、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2 SO4）させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ ，ヘキサン中8%EtOAc）により精製して、TBSエーテル２２Ｂ（32mg，93%）を白色フォー ムとして得た。 実施例２４ ケトン形成：CH2Cl2（2mL）中のアルコール２２Ｂ（30mg，0.0424mmol）溶液に、25℃ において、デス-マーチンペリオジナン（36mg，0.0848mmol）を一度に添加した。次いで、得 られた溶液を25℃で1.5時間攪拌した。反応は、1:1の飽和重炭酸ナトリウム：チオ硫酸ナトリウム 水溶液（10ml）を添加してクエンチし、5分間攪拌した。次いで、混合物をエーテル （3×15ml）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下で濃縮 した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中8%EtOAc）により精 製して、ケトン２２Ｃ（25mg，84%）を白色フォームとして得た。 実施例２５ デスオキシ化合物：THF(1ml)中のTBSエーテル２２Ｃ（27mg，0.038mmol）溶液に、25 ℃において、プラスチック容器で、HF・ピリジン（0.5ml）を添加した。得られた溶 液を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を、クロロホルム（2ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム （20ml）に極めてゆっくり添加した。混合物をCHCl3（20ml×3）で抽出し た。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッ シュクロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中30%EtOAc）により精製して、ジオール２３（18m g，99%）を白色フォームとして得た。 実施例２６ エポチロン：乾燥CH2Cl2（1ml）中のデスオキシエポチロン（9mg，0.0189mmol）の冷却（-5 0℃）溶液に、新たに調製したジメチルジオキシラン（0.95ml，アセトン中の0.1M）を添加した 。得られた溶液を、-30℃まで2時間暖めた。次いで、窒素気流を溶液に吹き込み 、過剰のDMDOを除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン 中40%EtOAc）により精製して、エポチロンA（4.6mg，49%）を無色固体として、そし て0.1mgのcis-エポチロンジアステレオマー得た。この物質は、全ての点において天然エポチロンAと 一致した。 実施例２７ 閉環オレフィン置換のための方法： 乾燥ベンゼン（1.5mL）中のジエン２４（5mg，0.0068mmol）の攪拌された溶液に、グラ ッブス(grubbs)の触媒（2.8mg，0.0034mmol）を添加した。12時間後、触媒（2.8 mg）をさらに添加した。さらに5時間後、反応物を濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル（1:1 ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、ラクトン２３（3.5mg，9 4%，2:1 E/Z）を得た。 実施例２８ 化合物１９の調製 アルコール２Ａ：CH2Cl2（16mL）中の、(S)-(-)-1,11-ビ-2-ナフトール（259mg，0.91m mol）、Ti(O-i-Pr)4（261μL;0.90mmol）、及び4Åシーブス（3.23g）の混合物を、1 時間環流加熱した。この混合物を室温に冷却し、アルデヒド１を添加した。10分後、 懸濁液を-78℃に冷却し、アリルトリブチルスズ（3.6mL；11.60mmol）を添加した。反応混 合物を-78℃で10分間攪拌し、次いで、-20℃のフリーザーに70時間置いた。飽和 NaHCO3（2mL）を添加し、混合物を１時間攪拌し、Na2SO4を投入し、次いで、MgS O4及びセライトのパッドを通して濾過した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン /酢酸エチル，1:1）により精製して、アルコール２Ａを黄色オイルとして得た（1.11 g，60%）。 実施例２９ アセテート３Ａ：CH2Cl2（12mL）中の、アルコール２Ａ（264mg，1.26mmol）溶液に、 DMAP（15mg;0.098mmol）、Et3N（0.45mL，3.22mmol）及びAc2O（0.18mL;1.90mmo l）を添加した。2時間後、反応混合物を20mLのH2Oでクエンチし、EtOAc（4×20m L）で抽出した。まとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラ ッシュクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサン，1:3）により精製して、アセテート３Ａを黄色 オイルとして得た（302mg，96%）。 実施例３０ ヨウ化ビニル：アセトン中のアセテート（99mg，0.39mmol）の溶液に、0℃において、H2O （4滴）、OsO4（ブチルアルコール中2.5重量%;175μL;0.018mmol）、及びN-メチル-モルホリン-N-オキシド （69mg;0.59mmol）を添加した。混合物を、0℃で2時間45分攪拌し、次いで 、Na2SO4でクエンチした。溶液を10mLのH2Oに投入し、EtOAc（5×10mL）で抽出 した。まとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 THF/H2O（4mL，3:1）中の原料生成物溶液に、NaLO4（260mg;1.22mmol）を添加 した。1.25時間後、反応混合物を10mLのH2Oでクエンチして濃縮した。残留物をE tOAc（5×10mL）で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサン，1:1）により、黄色オイル（80mg）を 得たが、これは未同定の複生成物を含んでいた。この混合物を、さらに精製する こと無しに用いた。 0.25mLのTHF中の(Ph3P+CH2I)I-（100mg;0.19mmol）溶液に、室温において、NA HMDS（THF中1H）の0.15mL（0.15mmol）を添加した。得られた溶液に、-78℃にお いて、THF（0.25mL）中のHMPA（22μL；0.13mmol）と前工程の生成物（16mg）を 加えた。次いで、反応混合物を、30分間攪拌した。ヘキサン（10mL）を添加した後、 溶液をEtOAc（4×10mL）で抽出した。まとめたEtOAc層を乾燥（MgSO4）し、濾過 紙、そして濃縮した。調製ＴＬＣ（EtOAc/ヘキサン，2:3）により、ヨウ化ビニルを 黄色オイルとして得た（14mg;3段階で50%）。 実施例３１ ヨードオレフィンアセテート８Ｃ：ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（1.125g，2.69mmol） のTHF（10mL）中の懸濁液に、nBuLi（ヘキサン中2.5M溶液，1.05mL，2.62mmol）を室 温で添加した。固体物質が消失した後、溶液を、-78℃においてTHF（20mL）中のヨウ 化物（0.613g，2.41mmol）の混合物に添加した。得られた懸濁液を、-78℃で5 分間強く攪拌し、次いで-20℃まで暖め、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（1MのTHF溶液，2.4m L，2.4mmol）で処理した。得られた赤色溶液を、5分間攪拌し、アルデヒド９Ｃ（0.33 9g，1.34mmol）を徐々に添加した。混合物を-20℃で40分間攪拌し、ペンタン（50mL ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物のカラムクロマト グラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，85:15）による精製で、0.202g（酢酸ビニル１０Ｃから全 体で25%）のヨウ化ビニル８Ｃを黄色オイルとして得た。 実施例３２ アセタール１３Ｃ：THF（0.5mL）中のオレフィン"7C"（0.082g，0.13mmol）溶液に、9 -BBN（0.5MのTHF溶液，0.4mL，0.2mmol）を添加した。室温で3.5時間攪拌した後 、さらに9-BBN（0.5MのTHF溶液，0.26mL，0.13mmol）を添加した。別のフラスコ において、ヨウ化物８Ｃ（0.063g，0.16mmol）をDMF（0.5mL）に溶解した。次いで 、Cs2CO3（0.097g，0.30mmol）を強く攪拌しながら添加し、PdCl2(dppf)2（0.01 8，0.022mmol）、Ph3As（0.0059g，0.019mmol）、及びH2O（0.035mL，1.941mmol ）を続けて添加した。6時間後、ボラン溶液をDMF中のヨウ化物混合物に添加した。反 応物は即座に暗褐色となり、3時間後に徐々に薄黄色となった。次いで、反応物 を、H2O（10mL）に投入し、Et2O（3×15mL）で抽出した。まとめた有機層を、H2 O（3×15mL）、ブライン（1×20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，9:1）により、0.089g（7 7%）のカップリング生成物１３Ｃを黄色オイルとして得た。 実施例３３アルデヒド １４Ｃ：アセタール１３Ｃ（0.069g，0.077mmol）をジオキサン/H2O（9:1，1mL）に溶 解し、pTSA・H2O（0.045g，0.237mmol）を添加した。次いで、混合物を55℃に加 熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、Et2Oに投入し、Et2O（4×15mL ）で抽出した。まとめたエーテル溶液を、飽和NaHCO3（1×30mL）、ブライン（1×30mL） で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，3:1）により、0.046g（71%）のアルデヒド１４Ｃを薄黄色オ イルとして得た。 実施例３４ マクロサイクル１５Ｃ-(ＳＲ)：THF（5mL）中のアルデヒド１４Ｃ（0.021g，0.024mmo l）溶液に、-78℃において、KHMDS（0.5Mのトルエン溶液，0.145mL，0.073mmol）を 添加した。溶液を-78℃で1時間攪拌し、飽和NH4Clでクエンチし、エーテル（3×15mL ）で抽出した。まとめた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，7:1）により、0.008gの所望の α-アルコール１５Ｃ-(Ｓ)及び0.006gのβ-アルコール１５Ｃ-(Ｒ)を薄黄色オイルとして得 た。 実施例３５ マクロサイクル１５Ｃ-(Ｓ)：β-アルコール１５-(Ｒ)（0.006g，0.0070mmol）の0.5m LのCH2Cl2溶液に、室温でデス-マーチンペリオジネート（0.028g，0.066mmol）を添加した。0. 5時間後、デス-マーチンペリオジネート（0.025g，0.059mmol）をさらに添加した。得られた溶 液を、室温でさらに1時間攪拌し、次いで、エーテル（2mL）及びNa2S2O3/飽和NaHCO3 （3mL，1:1）で処理し、H2O（20mL）に投入し、エーテル（4×10mL）で抽出した。ま とめたエーテル溶液を、H2O（1×30mL）、ブライン（1×30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥さ せ、濾過し、そして濃縮した。MeOH/THF（2mL，1:1）中の原料ケトン１５Ｃ’溶液 に、-78℃でNaBH4（0.015g，0.395mmol）を添加した。得られた溶液を室温で1時 間攪拌し、飽和NH4Clでクエンチし、エーテル（3×15mL）で抽出した。有機層を、Mg SO4で乾燥させ、瀘過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン/ 酢酸エチル，9:1）により、0.0040g（67%）のα-アルコール１５Ｃ-(Ｓ)及び0.006gを黄 色オイルとして、そして0.0006gのβ-アルコール１５Ｃ-(Ｒ)を得た。 実施例３６ ジオール１５Ｃ”’：シリルエーテル１５Ｃ-(Ｓ)（0.010g，0.012mmol）を、HF・ピリジン /ピリジン/THF（1mL）に溶解した。この溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、Et2O （1mL）で希釈し、Et2O/飽和NaHCO3（20mL，1:1）に投入し、Et2O（4×10mL）で 抽出した。Et2O溶液を、CuSO4（3×30mL）、飽和NaHCO3（1×30mL）、ブライン（1× 30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロ マトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル，9:1）により、0.0066g（93%）のジオール１５Ｃ”を薄 黄色オイルとして得た。 実施例３７ アルコール１５Ｃ”’：ジオール１５Ｃ”（0.0066g，0.011mmol）の0.5mLのCH2Cl2 溶液に、2,6-ルチジン（７μL，0.060mmol）及びTBSOTf（5μL，0.022mmol）を添加 した。得られた溶液を-30℃で0.5時間攪拌し、H2O（5mL）でクエンチして、Et2O （4×10mL）で抽出した。エーテル溶液を、0.5MのHCl（１×10mL）、飽和NaHCO3（１ ×10mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，93:７）により、0.0070g（89%）のアルコール１５Ｃ ”’を薄黄色オイルとして得た。 実施例３８ ケトン１６Ｃ：アルコール１５Ｃ”’（0.006g，0.0083mmol）の0.5mLのCH2Cl2溶液に 、室温でデス-マーチンペリオジナン（0.030g，0.071mmol）を添加した。1.25時間後、デス-マーチンペリオジナン （0.025g，0.059mmol）をさらに添加した。得られた溶液を室温でさらに 0.75時間攪拌し、エーテル（1mL）及びNa2S2O3/飽和NaHCO3（2mL，1:1）で処理し、H2 O（20mL）に投入し、エーテル（４×10ML）で抽出した。エーテル溶液を、飽和NaHCO3（ 1×20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，９:１）により、0.0040g（67%）のケトン１６Ｃを 薄黄色オイルとして得た。 実施例３９ デスオキシエポチロンＢ（２Ｃ）：THF（0.35mL）中のケトン１６Ｃ（0.004g，0.00 56mmol）の溶掖に、HF・ピリジン（0.25mL）を20分間滴下した。この溶液を室温で 1.5時間攪拌し、CHCl3（2mL）で希釈し、飽和NaHCO3/CHCl3(20mL，1:1）に徐々 に投入し、CHCl3（4×10mL）で抽出した。まとめたCHCl3層を、MgSO4で乾燥させ 、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，3:1 ）により、0.0022g（80%）のデスオキシエポチロンB２Ｃを薄黄色オイルとして得た。 実施例４０ エポチロンＢ（２）：CH2Cl2（0．25mL）中のデスオキシエポチロンB（0.0022g，0.0041mmo l）の溶液に、-50℃において、ジメチルジオキシラン（0.1mL，0.0095mmol）を滴下した。 得られた溶液を-50℃で１時間攪拌した。ジメチルオキシラン及び溶媒をN2気流で除去した 。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル，1:1）で精製すること により、0.0015g（70%）のエポチロンB（２）を薄黄色オイルとして得たが、これは、1 H NMR、マススペクトル、及び［α］Dにおいて基準試料と一致した。 実施例４１ 8-デスオキシエポチロンＡ クロチル化(crotylation)生成物：カリウムtert-ブトキシド（1.0M THF溶液，50.4mL，50. 4mmol）、THF（14mL）、及びcis-2-ブテン（9.0mL，101mmol）の攪拌された混合物 に、-78℃において、n-BuLi（ヘキサン中1.6M，31.5mL，50.4mmol）を添加した。n-B uLiを完全に添加した後、混合物を-45℃で10分間攪拌し、-78℃に冷却した。次 いで、(+)-B-メトキシジイソピノカンフェニルボラン(methoxydiisopinocamphenylborane)(19.21g， 60.74mmol）をEt2O（10mL）に滴下した。30分後、BF3・Et2O（7.47mL，60.74mmo l）、次いで、THF（15mL）中のアルデヒド４Ｄ（9.84g，60.74mmol）を添加し、攪拌 不能な粘性溶液を生成した。この混合物を10分ごとに強く振り動かしで均質にし た。-78℃で3時間後、反応物を3N NaOH（36.6g，110mmol）及び30%H2O2（15mL） で処理し、溶液を1時間環流させた。反応物をEt2O（300mL）に投入し、H2O（100 mL）、ブライン（30mL）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。原材料をバルブ-バルブ蒸留装 置に配し、所望の生成物からリガンドを除去した。2mmHg、80℃で加熱して低沸 点リガンドを取り除いた。アルコール４Ｄのさらなる精製は、CH2Cl2中のEt2O（2%→4 %）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって行い、純 粋なアルコール４Ｄを透明オイルとして得た。エリスロ選択性は、1H NMRスペクトル で測定したところ、＞50:1であった。生成物は、モシャエステル(Mosher ester) の形成により、87%eeと決定された。 実施例４２ ＴＢＳエーテル５Ｄ：アルコール４Ｄ（5.00g，21.4mmol）をCH2Cl2（150mL）に溶解 し、2,6-ルチジン（9.97mL，85.6mmol）を添加した。混合物を0℃に冷却し、TBSOTf （9.83mL，42.8mmol）を徐々に添加した。反応物を室温に暖めた。1時間後、反 応物をEt2O（300mL）に投入し、1N HCl（50mL）で１回、飽和NaHCO3（50mL）で １回、ブライン（50mL）で１回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。ヘキサン/ジエチルエーテル（97 :3）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、純粋なオレフィン ５Ｄを透明オイルとして得た。 実施例４３ アルデヒド６Ｄ：オレフィン５Ｄ（4.00g，11.49mmol）を、1:1 MeOH/CH2Cl2（100mL ）に溶解した。次いで、ピリジン（4.0mL）を添加し、混合物を-78℃に冷却した。次 に、オゾンを反応物に10分間通気した後、色が明るい青色に変化した。次いで、 酸素を反応物に10分間通気した。ジメチルスルフィド（4.0mL）を添加し、反応物を室温 まで徐々に暖めた。反応物を終夜攪拌し、次いで、揮発成分を真空下で除去した 。ヘキサン/酢酸エチル（9:1）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによっ て精製し、3.31g（82%）のアルデヒド６Ｄを透明オイルとして得た。 実施例４４ ジアニオン付加生成物７Ｄ：tert-ブチリルアセテート（0.635g，3.51mmol）を、THF（50m L）中のNaH（鉱油中60%，0.188g，4.69mmol）に室温で加えた。10分後、混合物 を0℃に冷却した。さらに10分後、n-BuLi（ヘキサン中1.6Ｈ，2.20mL，3.52mmol）を 徐々に添加した。30分後、アルデヒド６Ｄ（1.03g，2.93mmol）を巧妙に加えた。10分 後、反応をH2O（10mL）でクエンチし、Et2O（２×75mL）で抽出した。まとめた 有機物をブライン（30mL）で１回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。原料反応混合物は 、15:1の比率でC5におけるジアステレオマーを含んでいた。ヘキサン/酢酸エチル（9:1 →7:１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、0.7 23g（47%）の所望のアルコール７Ｄを透明オイルとして得た。 実施例４５ 直接還元：アセトニトリル（4.0mL）中のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド（1.54g，5.88mm ol）に、無水AcOH（4.0mL）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後-10℃に 冷却した。エステル７Ｄ（0.200g，0.39mmol）のアセトニトリル（1.0mL溶液）を反応物に加 え、-10℃で20時間攪拌した。反応を、1Nの酒石酸ナトリウム-カリウム（10mL）でクエン チし、室温で10分間攪拌した。次いで、溶液を飽和NaHCO3（25mL）に投入し、固 体Na2CO3を添加して中和した。次いで、混合物をEtOAc（３×30mL）で抽出し、 有機物をブライン（20mL）で１回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。ヘキサン/酢酸エチル（4:1 ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、0.100g（5 0%）のジオールを10:1の比率のジアステレオマーアルコールとして得た。 実施例４６ ジオールのモノプロテクション：ジオール（1.76g，3.31mmol）をCH2Cl2（100mL）に 溶解し0℃に冷却した。2,6-ルチジン（12.2mL，9.92mmol）、続いてTBSOTf（1.14mL ，4.96mmol）を添加し、反応物を室温に徐々に暖めた。1時間後、反応物をEt2O （300mL）に投入し、1N HCl（50mL）で１回、飽和NaHCO3（50mL）で１回、ブライン （30mL）で１回洗浄し、無水HgSO4で乾燥した。ヘキサン/酢酸エチル（20:1→15:1）で 溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、2.03g（95%） のアルコール８Ｄを透明オイルとして得たが、これをジアステレオマーの混合物として使用し た。 実施例４７ Ｃ５ケトン形成：アルコール８Ｄ（2.03g，3.14mmol）をCH2Cl2(50mL)に溶解し、デス-マーチンペリオジナン （2.66g，6.28mmol）を添加した。2時間後、飽和NaHCO3/飽和Na2S2O3 の1:1混合物を添加した。10分後、混合物をEt2O（300mL）中に投入し、有機層をブライン （30mL）で洗浄して無水MgSO4で乾燥した。ヘキサン/酢酸エチル（15:1）で溶離す るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、1.85g（91%）のケトン（ベンジルエーテル ）を透明オイルとして得たが、これをジアステレオマーの混合物として使用した 。 実施例４８ 脱ベンジル化：ケトン（ベンジルエーテル）（1.85g，2.87mmol）をEtOH（50mL）に溶解し、 Pd(OH)2(0.5g)を添加した。次いで、混合物をH2雰囲気下で攪拌した。3時間後、 反応物をN2でパージし、次いでCHCl3（100mL）で洗浄するセライトのパッドを通して 濾過した。ヘキサン中酢酸エチル（12%→15%）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマト グラフィによって精製し、1.43g（90%）のジアステレオマーアルコールを透明オイルとして得 た。Ｃ３ジアステレオマーは、ヘキサン中酢酸エチル（15%）で溶離するTLC-グレードSiO2でのフラッ シュクロマトグラフィで分離した。 実施例４９ アルデヒド形成：DMSO（0.177mL，2.50mmol）を、CH2Cl2(15mL)のオキサリルクロライド（0 .11mL，1.25mmol）の混合物に-78℃で添加した。１０分後、アルコール（0.531g，0.9 6mmol）をCH2Cl2(14L)に添加した。20分後、TEA（0.697mL，5.00mmol）を反応物 に加え、次いで室温まで暖めた。反応物をH2O（50mL）に投入し、Et2O（3×50mL ）で抽出した。有機物をH2O（30mL）で１回、ブライン（30mL）で１回洗浄して無水M gSO4で乾燥した。アルデヒドは、原料形態で使用した。 実施例５０ ９Ｄを与えるためのwittigオレフィン化：NaHMDS（THF中1.0M溶液，1.54mL，1.5 4mmol）を、THF(20mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（0.690g，1.92mmol）の懸濁液 に0℃で添加した。1時間後、原料アルデヒド（0.96mmol）をTHF（5mL）に添加した。0 ℃で15分後、H2O（0.1mL）を添加し、反応物をヘキサン（50mL）に投入した。これを 、ヘキサン/Et20（９:１，150mL）で溶離するシリカゲルプラグを通して濾過した。原料オレフィン ９Ｄを、ヘキサン中酢酸エチル（5%）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ でさらに精製し、0.437g（２段階について83%）のオレフィン９Ｄを透明オイルとして 得た。 実施例５１ ＴＢＳエステル１０Ｄ：オレフィン９Ｄ（0.420g，0.76mmol）を、CH2Cl2(15mL)に溶 解し、2,6-ルチジン（1.33mL，11.4mmol）及びTBSOTf（1.32mL，5.73mmol）で続けて 処理した。7時間後、反応物をEt2O（100mL）に投入し、0.2N HCL（25mL）、ブライン （20mL）で続けて洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル（2 0:1）で迅速に溶離するシリカゲルの短いパッドでのフラッシュクロマトグラフィで精 製し、TBSエステル１０Ｄを透明オイルとして得た。精製は迅速に行い、シリルエステルの加 水分解を防止する必要があった。 実施例５２ スズキ・カップリング：アセテート酸１３Ｄを、ヘキサン/酢酸エチル（7:1→4:1）で溶離す るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製した。これを、ヘキサン/酸エチル（2:1 ）で溶離する調製TLCでさらに精製して、アセテート酸１３Ｄからヨウ化ビニル１２Ｄを除 去した。酸の単離した収量は、0.297g（ボラン残基での90%精製に基づくと62%）で あった。 実施例５３ アセテート酸１３Ｄの加水分解：アセテート１３Ｄ（0.220g，0.297mmol）を、MeOH/H2 O(2:1，15mL)に溶解し、K2CO2（0.300g）を添加した。3時間後、反応物を飽和N H4Cl（）で希釈し、CHCl3（５×20mL）で抽出した。ヒドロキシ酸１４Ｄを、ヘキサン/酢 酸エチル（４:１→２:１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製 し、0.146g（70%）の精製したヒドロキシ酸１４Ｄを得た。 実施例５４ マクロラクトニゼーション(macrolactonization)：DCC（0.150g，0.725mmol）、 4-DMAP（0.078g，0.64mmol）及び4-DMAP・HCl（0.110g，0.696mmol）を、CHCl3O (80mL)に80℃で溶解した。この環流溶液に、シリンジポンプで、CHCl3中のヒドロキシ 酸１４Ｄ（0.020g，0.029mmol）及びDMAP（0.010g）を20時間で添加した。シリ ンジ針を、コンデンサの基部に配置して適切な添加を維持した。20時間後、反応 物を50℃に冷却し、AcOH（0.046mL，0.812mmol）を添加した。2時間後、反応物 を室温まで冷却し、飽和NaHCO3（30mL）、ブライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥 させた。ラクトン１５Ｄは、ヘキサン/酢酸エチル（20:１→15：１）で溶離するシリカゲルでのフ ラッシュクロマトグで精製し、0.014g（75%）を得た。 実施例５５ デスメチルデスオキシエポチロンＡ（１６Ｄ）：THF（2.0mL）中のラクトン１５Ｄ（ 0.038g，0.056mmol）に、HF・ピリジン（1.0mL）を添加した。2時間後、反応物を飽 和NaHCO3（30mL）中に投入し、CHCl3（５×20mL）で抽出した。有機物をNa2SO4 で 乾燥させた。原料ジオール１６Ｄを、ヘキサン/酢酸エチル（3:1→2:1）で溶離するシリカゲルで のフラッシュクロマトグで精製し、0.023g（89%）を得た。 実施例５６ エポキシド形成：ジオール１６Ｄ（0.008g，0.017mmol）を、CH2Cl2（1.0mL）に溶解 し、-60℃に冷却した。次いで、ジメチルジオキシラン（0.06M，0.570mL，0.0034mmol）を 徐々に添加した。反応温度を、徐々に-25℃とした。-25℃で2時間後、揮発成分 を反応物から-25℃において真空下で除去した。得られた残留物を、CH2Cl2中MeO H（1%→2%）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグで精製し、cis-エポキシド３ Ｄ及びジアステレオマーcis-エポキシドの1.6:1の混合物を得た（0.0058g，74%）。このジアステレオマーエポキシド を、ヘキサン/酢酸エチル（1:1）で溶離する調製TLCで分離し、溶離後、純粋なジアステレオマー を得た。 実施例５７ Ｃ-１２ヒドロキシエポチロン類似物の実験データ プロピルヒドロキシ化合物４３：ヒドロキシメチル化合物４６： 議論 （-）-エポチロンＡの全合成 本発明により、エポチロンＡ（１）の調製方法が初めて知られるところとなっ た。炭素９から１１は、マクロールアクトンのアシル側鎖上の炭素３から８、及 びアルキル側鎖上の炭素１２から１５のキラリティ包含領域を遮蔽する。立体化 学情報の一つのセグメントから他への転送は起こりがたい。したがって、採用し たアプローチでは、各セグメントの立体化学を個別に扱う。アシルセグメントに おいては、このストラテジーには“ポリプロピオネート様”網目構造の、相対的 及び絶対的な両方の構造についての知識が要求される。アルキルセグメントにお いては、二つの可能性がある。一点としては、Ｃ１２−Ｃ１３エポキシドが、ア シル関連構造との合併を経る構築に関与することが考えられる。その場合、炭素 １５，１３及び１２の相対的な立体化学関係を保護する必要がある。エポキシド が、カップリングを経てアルキル側鎖部分から消去される可能性について考慮す ることが必要であった。このアプローチは、許容される立体制御により、マクロ 閉環後エポキシドを導入可能な場合にのみ実行可能である。アシルフラグメント に必要な必須の立体化学情報のほとんどを有する化合物４の合成は、上記の通り である。この中間体を、新規な酸化的に誘発されるシクロプロパノピラン３のソ ルボリシス開裂によって調製する。さらに、上記には、炭素１５，１３及び１２ における絶対的及び相対的な立体化学を表すアルキル側鎖カップリングパートナ ーを含む構造もまた記載されており、これは下記の代替方法とは異なる。 アルキル及びアシル領域の連結について考慮すると、幾つか可能な結合部位が ある。ある箇所では、エステル（またはラクトン）結合の形成にアシル化の必要 がある（実線矢印２参照）。さらにまた、Ｃ２−Ｃ３結合の形成には、アルドー ル構造が要求される。このアルドール段階の正確なタイミングを決定するには、 検討を要する。Ｃ３−Ｃ９構造を延長する際、Ｃ−１５ヒドロキシルのアシル化 が検討される。予期せぬことに、マクロリドは、新たなマクロアルドール化によ って閉環されうることが判った（ケトアルデヒドマクロアルドール化の既知の点 については、C.M.Hayward,et al.,J.Am.Chem.Soc.,1993,115,9345参照）。この 選択肢は、図１（Ａ）において実線矢印３によって示される。 アシル及びアルキルフラグメントの併合の第一段階（矢印１参照）には、困難 な合成上の障害が存在する。当業者には、炭素９と１０、または炭素１０と１１ との間の結合形成を達成する試みにおいて、エポキシドがアルキルカツプリング パートナーに包含される場合に著しい反力が働くことが認められている。これら の問題は、アシル及びアルキル反応物質で、これらの結合の両方に渡る併合のた めの適切な相補性を有するものを形成する際の予期せぬ困難性による。炭素１１ 及び１２間の最初の併合を試験した。このアプローチは、Ｏ-アルキルカップリ ングパートナーからのオキシラン結合の消失を必要とする。幾つかの置換をテス トした後、カップリング反応第一段階に入るために一般化システム５及び６を試 験した。前者の列は中間体４から誘導されたものである。一般化システム５に相 当する有用な置換体のde novo合成が必要とされる（図１（Ｂ））。 ４から１１へと進む段階をスキーム２に示す。後のＣ−７アルコール（化合物 ７参照）の保護に続き、ベンジルエーテルの開裂及びアルデヒド８の酸化を行っ た。末端アリール含有フラグメント１０へのアルデヒドの延長を、末端エーテル ９（幾何異性体ＥとＺとの混合物）を経て行った。最後に、ソルボリシス・トラ ップ条件（solcolytic trapping conditions）下でジチアン結合を酸化的に開裂 させ、特定のカップリング成分１１を生成した（G.Stork;K.Zhao,Tetrahedron L ett.1989,30,287）。 市販の（Ｒ）−グリシドール１２で、そのＴＨＰ誘導体１３を経てアルコール １４に転化されたものから出発するアルキルフラグメントの合成。テトラヒドロ ピランブロッンク基の開裂の後、示した通り、生成するアルコールはメチルケト ン１ ５に円滑に転化する。後者に、ホスフィンオキシド１６を用いてエモンスタイプ の同族化を行った。D.Meng et al.,J.Org.Chem.,1996,61,7998.このエモンスカ ップリングにより、オレフィン立体異性体のca.８：１混合物よりもトランス体 １７が得られた。生成したアルキン１７を転化し、化合物１８を経てＺ-ヨード アルケン１９とした（図４（Ａ）参照）。E.J.Corey et al.,J.Am.Chem.Soc.,19 85,107，713. 二つのフラグメントの重要な第一段階カップリングは、Ｂ-アルキルスズキ炭 素−炭素結合構築によって達成される。N.Miyaura et al.,J.Am.Chem.Soc.,1989 ,111,314;N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev.,1995,95,2457．このように、前 アシルフラグメント１１のヒドロホウ素化は、その９-ＢＢＮとの反応によって 達成される。提示の条件下で、ヨードオレフィン１９に交差カップリングした混 合ボランが、７１％の収率で２０を生成した。（図４（Ｂ））アセタールの開裂 に際し、アルデヒド２１が得られた。 ２１が得られることにより、Ｃ−１結合アセトキシ官能基のメチル基がマクロ アルドール化において求核成分として作用するストラテジーを探求することがで きる。C.M.Hayward et al.,supra参照。脱プロトンは、ＴＨＦ中−７８℃にてカ リウムヘキサメチルジシラジドを用いて達成される。予期せぬことに、これらの 条件により高度に立体選択的なマクロアルドール化が起こり、結果として示した 通りＣ−３（Ｓ）-アルコール２２が生成する。前駆体カリウムアルドラートをc a．０℃でクエンチした際、２２が重量にしてより多いことが望ましい。アルド ラートを低温でプロトン化すると、より多量のＣ−３（Ｒ）化合物が検出された 。実際、幾つかの処理の下では、Ｃ−３（Ｒ）エピマーが支配的である。したが って、分析スケールのクエンチでは、非常に好ましいＣ−３（Ｒ）：Ｃ−３（Ｓ ）比で生成させることが可能である。調製スケールの実験では、２２対Ｃ−３エ ピマーの比は６：１である。 化合物２２の供給が整ったことにより、デソキシエポチロン（２３）を得ると いう準目標が可能となった。この目的は、２２におけるトリフェニルシリル（Ｔ ＰＳ）基の選択的除去、続いてＣ−３アルコールの選択的シリル化、Ｃ−５アル コールの酸化、及び最後に二つのシリルエーテルのフッ化物誘発開裂により達成 される。 エポチロンの公知の結晶構造（Hofle et al.，supra）によりモデルの実験が 可能となり、これはオキシランがマクロリドの凸周辺部にオキシランが配置され ることを示唆している。提示の条件下で、ジメチルジオキシランを用いて２３の 酸化を行った。この反応の主要生成物は、（-）エポチロンＡ（１）であり、そ の同定はｎｍｒ、赤外線、マススペクトル、旋光及び実際の目的物質とのクロマ トグラフィー比較によって行われた。Hofle et al.，supra.エポチロンＡ（１） に加え、少量のジエポキシド混合物並びに微量のジアステレオマーcisＣ１２− Ｃ１３モノエポキシド（≧２０：１）が検出された。 ここに開示した合成方法は、採集可能で実用的な量のエポチロンＡを供する。 更に重要なのは、この方法は天然物それ自体からは不可能な同族体、類似体及び 誘導体への経路を供する。 エポチロンＡの合成についての研究：アクリル立体化学関係の管理のためのヒド ロピランテンプレートの使用 アルコキシセグメント（炭素９−１５）の鏡像異性的に純粋な等価体の合成を モデル実験として行った。鍵となる原理には、立体化学傾向を（Ｓ）−ラクトア ルデヒド誘導体から新たなジヒドロピランに転写することが含まれる。後者は、 チアゾール部分の添加及び分解により、所望のアクリルフラグメントを鏡像異性 的に純粋な形態で与える。 エポチロンの様々な新規な構造特性によりその合成は困難である。チアゾール 部分並びにcisエポキシド、及びジェミナルジメチル配置（geminal dimethyl gr ouping）の存在が、解決すべき鍵となる問題である。興味深い特徴は、分子の二 つの官能ドメインを隔離するはたらきをする三つの連続したメチレン基の列であ る。このようなアキラルな“スペーサーエレメント”を包囲する必要が、連続的 なキラリティ転写のための展望を実際に複雑化し、二つの立体化学的に寄与する 構造を併合(merge)させるストラテジーを必要としているようである。本発明は 、化合物４Ａ（図１４）の合成を提供するが、原則として、こうした構造がエポ チ ロンそのもの及び関連の遮蔽物候補に転化可能であることを想定している。 合成中間体としての化合物４Ａの同定により、アクリル中間体の立体化学の制 御に付随する問題の処理におけるヒドロピランマトリックスの力が示された。ジ ヒドロピロンの合成は、適当に活性なジエンとアルデヒド性ヘテロジエノフィル の全縮合環化（overall cyclocondensation）に要する量によって既に開示され ている。Danishefsky,S.J.Aldrichimica Acta,1986,19,59．このようなマトリッ クス（図１３）の構成（参考：５Ａ＋６Ａ→７Ａ）においては、立体選択性に大 きな誤差範囲のあることが認識される。さらにまた、ヒドロフランプラットフォ ームは、様々な立体特異的反応に有用である（図式７Ａ→８Ａ参照）。さらにま た、これらの反応の生成物は、開環スキームに従い、結果として定義した立体化 学関係を有する非環式フラグメントを生成する（図式７Ａ→８Ａ参照）。Danish efsky,S.J.Chemtracts,1989,2,273. 本発明は、化合物４Ａの合成のためにこのような二つのルートの応用を提供す る。ルート１は、絶対配置の問題の制御それ自体は含まず、既知のアルデヒド１ ０Ａから開始する。Shafiee,A.,et al.,J.Heterocyclic Chem.,1979,16,1563;Sh afiee,A.;Shahocini,S.J.Heterocyclic Chem.,1989,26,1627.提示の通り、同族 化はエナール１２Ａを供する。１２Ａと既知のジエンとの縮合環化（Danishefsk y,S.J.;Hitahara,T.J.Am.Chem.Soc.,1974,96,7807）で、ＢＦ3触媒を用い、ジヒ ドロピロン１３Ａのラセミ体を生じる。Luche条件下での１３Ａの還元により化 合物１４Ａが与えられる。Luche,J.-L.J.Am.Chem.Soc.,1978,100,2226.この時点 で、酵素媒介反応速度分析によるグリカル誘導体の分析のため、既に紹介したリ パーゼ方法論が利用可能であった。Berkowitz,D.B.及びDanishefsky,S.J.Tetrah edron Lett.,1991,32,5497;Berkowitz,D.B.;Danishefsky,S.J.;Schulte,G.K.J.A m.Chem.Soc.,1992,114,4518.このように、イソプロピルアセタートの存在下でカ ルビノール１４Ａにリパーゼ３０を作用させ、下記のWong（Hsu,S.-H.,et al.,T etrahedron Lett.,1990,31,6403）の処方に従って、アセタート１５Ａを伴う鏡 像異性的に関連した遊離のグリカール１６Ａを生成させた。化合物１５Ａをさら にＰＭＢ保護システム１７Ａに進めた。この箇所では、本出願人による既に示さ れている他の反応タイプを使用可能であった。したがって、ジメチルジオキシラ ンと の１７Ａの反応（Danishefsky,S.J.;Bilodeau,M.T.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,19 96,35,1381）により中間体（対応するグリカールエポキシドと思われる）を生成 し、これは金属ペリオダートナトリウムでの処理によりギ酸アルデヒド１８Ａを 生成した。１８Ａのアリル化によりカルビノール１９Ａが生成し、ギ酸エステル は見事に存続している（アリル化の確認のためには、Yamamoto,Y.;Asao,N.Chemy .Rev.1993,93,2207参照）。しかしながら、１９Ａはそのanti立体異性体（ここ には示していない）に伴われている[４：１]。第二級アルコールのメシル化に続 き、提示のように脱保護（１９Ａ→２０Ａ参照）及び環化を行い、化合物４Ａを 得た。 この合成において、ジヒドロピロンの約半分のみが反応速度解析によって保証 された。一方、理論上は、検討した合成戦略には、エポチロンそのものを得るた めに１５Ａの各鏡像異性体の使用を予定しているものあり、全鏡像異性体を統合 できるように別のルートが求められていた。このルートの論理は、“ダミー”の 不斉中心のキラリティを、既に確立された縮合環化反応における可変のジアステ レオ選択の原則に従って、併合ピランに伝達することである（Danishefsky,supr a）。提示のジエンとラクトアルデヒド誘導体２１Ａの縮合環化（Heathcock,C.H .,et al.,J.Org.Chem.,1980,45,3846）を、表見的なキレート化制御の下で行い 、２２Ａを得た。側鎖のエーテルが、提示のように（２２Ａ→２３Ａ→２４Ａ→ ２５Ａ）メチルケトンに転化可能であった。最後に、ホスフィンオキシド２６Ａ との２５Ａのエモンス縮合物（例えばLythgoe，B.，et al.,．Tetrahedron Lett .,1975，3863;Toh，H.T.;Okamura，W.H.J.Org.Chem.，1983，48，1414;Baggioli ni，E.G.，et al.,J.Org.Chem.,1986,51,3098参照）を、図１５に示したように ホスフィンオキシド２６Ａに変形（Toh,supraに記載の操作に従う）し、２７Ａ を生成させた（既知の２-メチル−４−クロロメチルチアゾール（Marzoni,G.J.H eterocyclic Chem.,1986,23,577参照））。直線状の保護基調整を既出の１７Ａ に行った。このルートは、続いて誘導される立体中心に鏡像選択を与えた後、平 面形態で徐々に併合れる炭素中心による立体化学インプリンティングの概念を示 している。エポチロンの立体化学要素を保証するためのジヒドロピロンに基づく 論理の使用並びに、マクロ環化のため可能な戦略の証明は、以下の項で述べる。 エポチロンＡの合成：アシル領域の立体制御配置及びマクロ環化のモデル 環形成オレフィン置換を、エポチロンＡに関連する１６員環の同類体の構築に 用いた。アシルフラグメントのＣ３−Ｃ９セクターの立体特異的合成を、新規な シクロプロパナート化グリカールの酸化的開環を利用して達成した。 前項に開示したのは、炭素１０から２１を含むエポチロン（１）の“アルコキ シ”セグメントの合成（図７，化合物２Ｂ参照）である。このセクションは、ア シルセクション素３から９の立体化学情報をコード化する他のフラグメントの合 成である。正式な標的３Ｂのアルデヒド中心（Ｃ3）が、分子間または分子内の のいずれかの手段により化合物２Ｂから誘導される求核構造（図７に示した通り 、２炭素挿入物の配置を要する）との結合部位として作用することが想定された 。こうした状況では、次第にＣ3で必要とされる第二級アルコール中心の立体化 学は、個別に扱う必要がある。システム３Ｂの興味深い特徴の一つに、炭素４（ エポチロンナンバリング）における双性メチル基の存在がある。適切な構成分解 （diassembly）の後、再度、システム３Ｂの存立可能な等価物に相当する環状マ トリックスの構成にジヒドロピランストラテジーを使用する。ｇｅｍ−ジメチル 含有の環式または非環式フラグメントの合成を含むジヒドロピランパラダイムが 詳説されることを期待した。この目的のための特定の反応タイプを、４Ｂ→５Ｂ の変換（図７参照）の表題の下に一般化する。求電子体Ｅの性質についての言及 は避ける。したがって、還元が構造タイプ５Ｂから意図する一般化した標的３Ｂ に進行するか否かという疑問は提示されていない。 開始段階は、ジエン−アルデヒド縮合環化反応（図８；Danishefsky,S.J.,Ald richmica Acta,1986,19,59）の立体化学的に調整可能バージョンからなり、この 例は、容易に入手可能な鏡像異性的に同族のアルデヒド６Ｂと既に得たジエン７ Ｂとの併合におけるキレート化制御を利用している。Danishefsky,S.J.et al;J. Am.Chem.Soc.,1979,101,7001.実際、先例の通り、四塩化チタンの作用の下では 化合物８Ｂとして示した単一の異性体が生成した。通常の立体化学的に確かな方 法（Danishefsky,S.J.;Chemtracts Org.Chem.1989,2,273.）では、ジヒドロピロ ンが 対応のグリカール９Ｂに還元される。この時点で、グリカール９Ｂをシクロプロ パン１０Ｂに転化するために、直接シモンズ−スミス反応を利用可能であった。 Weinstein,S.;Sonnenberg,J.J.Am.Chem.Soc.,1961,83,3235;Dauben,W.G.;Berezi n,G.H.J.AmChem.Soc.,1963,85,468;Furukawa,J.,et al.,Tetrahedron,1968,24,5 3;選択的例については、Soekman,R.K.Jr.:Charette,A.B.;Asberom,T.;Johnston, B.H.J.Am.Chem.Soc.,1991,113,5337;Timmers,C.M.;Leeuwenurgh,M.A.;Verheijen ,J.C.;Van der Marel,G.A.;Van Boom,J.H.Tetrajedron:Asymmetry,1996,7,49参 照。この化合物は、実際、ある意味ではＣ-グリコシドのシクロプロパノバージ ョンに相当する点で興味深い構造である。同時に、シクロプロパンは、シクロプ ロピルカルビニルアルコールシステムの一部であり、再編成の可能性が付随して いる。Wenkert,E.,et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1970,92,7428.双性メチル基を生成 させる方法により、シクロプロパンのＣ-グリコシド結合の開裂を目的とし、結 果としてＣ−３に所望のアルデヒド酸化状態を有する溶媒誘導グリコシドを生成 した（図７、仮定した変換４Ｂ→５Ｂ参照）。初期の研究では、計画した反応（ すなわちＥ+＝Ｈ+）の非酸化バージョンは実用に応用不可能であった。その代わ り、環拡張システム１１に寄与可能なことが明白な生成物が確認された。例えば 、１０Ｂに酸性メタノールを作用させると、おそらくはオキソカルベニウムイオ ン１１Ｂへのメタノールの付加により、七員環混合アセタールのエピマー混合物 が生成した。 しかしながら、シクロプロパン開環の所望の意図は、環状酸素の影響下で、化 合物１０ＢをＮ-イソスクシンイミドを用いた酸化的開環に処すことにより達成 される（１０Ｂから１２Ｂへの変換と概念的に類似であるシクロプロパンのＨｇ （II）誘発加溶媒分解の参考のためには、Collum,D.B.;Still,W.C.;Mohamadi,F. J.Amer.Chem.Soc.,1986,108,2094;Collum,D.B.;Mohamadi,F.;hallock,J.S.;J.Am er.Chem.Soc.,1983,105,6882.参照）。この先例に従い、この変換は図８に示し たものよりも効率が悪いことが判明しているが、シクロプロパン１０ＢのＨｇ（ II）誘発加溶媒分解を行った。メチルグリコシド１２Ｂとして得られた中間体ヨ ードメチル化合物に、トリ-ｎ-ブチルチンヒドリドを作用させると双性メチル基 を有するピラン１３Ｂを生成した。このアルコールの保護（１３Ｂ→１４Ｂ参照 ）、 これに続くグリコシド結合の開裂により、仮想アルデヒド３Ｂの官能基バージョ ンとして作用しうるアクリルジチアン誘導体を生成した。エポチロン及び同族体 に到達する２Ｂ及び３Ｂに関連のフラグメントの混合に可能な方法を試験した。 Schrock（Schrock,R.R.et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1990,112,3875）及びGrubbs（ Schwab,P.et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34,2039;Grubbs,R.H.;Hiller, S.J.Fu,G.C.Acc.Chem.Res.,1995,28,446;Schmalz,H.-G.,Angew.Chem.Int.Ed.Eng l.,1995,34,1833）の研究及びHoveydaの開示（Houri,A.F.,et al.，J.Am.Chem.S oc.,1995,117,2943）では、複合ラクタムが、置換反応におけるモリブデン媒介 分子間オレフィンによる鍵となる分子内オレフィンマクロ環化段階において構築 されている（Schrock，supra;Schwab，supra）が、これらを考慮してこのような アプローチを現実化する可能性が検討されている（閉環置換の他の例としては、 Martin,S.F.;Chen,H.-J.;Coutney,A.K.;Lia,Y.;Patzel,M.;Ramser,M N.;Wagman, A.S.Tetrahedron,1996,52,7251;Furstner,A.;Langemann,K.J.Org.Chem.,1996,61 ,3942参照）。 この問題は、まず、二つのモデルω不飽和酸１６Ｂ及び１７Ｂで、アクリラー トアルコール２Ｂに使用してそれぞれエステル１８Ｂ及び１９Ｂを生成させたも のを用いて試験した（図９参照）。これらの化合物に、実際に、提示条件で所望 の方法によりオレフィン置換マクロ環化を行った。置換体１８Ｂの場合は化合物 群２０ＢがＥ-及びＺ-立体異性体の混合物[ca.１：１]として得られた。２０Ｂ のジイミド還元を行い、同族体２Ｂを得た。オレフィン置換反応はまた、エポチ ロンＡのＣ４に該当する配置の双性メチル基を有する化合物１９Ｂに拡張された 。オレフィン置換が起き、この場合は奇妙なことにオレフィン２１Ｂを単一の実 体として７０％の収量（立体化学試験ではＺ体を示した）で生成した。ほぼ同様 の結果がSchrockのモリブデンアルキリデン置換触媒の使用によって得られた。 したがって、上記のように、オレフィン置換は、標的システムの要求されるエ ポキシとチアゾリル官能基の両方を含む１６員環を構築する試みに処すことがで きる。エポチロンに到達するために必要とされる官能性を完全に有するセコシス テムから実現可能なオレフィン置換反応で、これまでに成功したものはない。マ クロ環化に適切な、適当な官能基制約パターンを見定める際に、これらの否定的 な結果が失敗として反映されることはほぼ無いであろう。 エポチロンＢの全合成：スズキカップリング法の拡張 本発明は、エポチロンＡ（１）の全合成を初めて与える。D.Meng et al.,J.Or g.Chem,1996,61,7998 P.Bertinato,et al.,J.Org.Chem,1996,61,8000．A.Balog, et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1996,35,2801．D.Meng,et al.,J.Amer.Chem.S oc.,1997,119,10073.（続くエポチロンＡの全合成については、Z.Yang,et al.,A ngew.Chem.Int.Ed.Engl.,1997,36,166参照）この合成は、２，２-ジメチルジオ キシランを用いた非常に立体選択的なエポキシ化を施したＺ-デソキシ化合物（ ２３）を経て、注意深く決定された条件下で行われ、所望のβ-エポキシドを生 成する。２３を生成するSorangium属の同様のミクソバクテリアが、エポチロン Ｂ（２）をも生成する。後者は、抗真菌スクリーン及び細胞毒性／細胞核壊変ア ッセイのいずれにおいても２３よりも強力な剤である。G.Hofle,et al.,Angew.C hem.Int.Ed.Engl.1996,35,1567;D.M.Bollag,et al.,Cancer Res.1995,55,2325. 最初の目的構造はデソキシエポチロンＢ（２）またはその適当な誘導体であっ た。このような化合物の利用により、Ｃ１２−Ｃ１３二重結合のエポキシ化に伴 うレギオ選択性及び立体選択性の研究が可能となるであろう。鍵となる点は、立 体選択性に大きな誤差範囲のある２ＣのＺ-トリ-置換オレフィン前駆体の合成の 問題であった。ジ置換システムへの合成ルート（A.Balog,et al.,Agnew.Chem.In t.Ed.Engl.,1996,35,2801）では、９-ＢＢＮ（図４（Ｂ））を用いた化合物１１ （図１（Ａ））のヒドロホウ素化により誘導されるボラン７Ｃを用いたZ−ビニ ルヨーダイド１９（図４（Ａ））のパラジウム媒介Ｂ-アルキルスズキカップリ ング(N.Miyaura,et al.,J.Am.Chem.Soc.1989,111,314．（確認のためには、N.Mi yaura,A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457参照）を利用した。 予備的なアプローチは、２Ｃと同様の考え方を適用してＺ-トリ-置換オレフィ ン（図１７）を目指した。二つの重要な点を提示しなければならない。第一に、 ヨウ化ビニル８Ｃ、１９のトリ置換同族体を調製する方法を考案する必要がある であろうこと。この目的が達成可能であれば、問うべきは、Ｚ-トリ-置換オレフ ィンを目指して必要とされるＢ-アルキルスズキカップリング反応を実行するの 可 能性である。分子間レベルで、ヨウ化ビニルがβ-ヨードエノエート（またはβ- ヨードエノン）形式では無い場合の“Ｂ-アルキル”（“Ｂ-アルケニル”システ ムに対抗して）を用いたこのような変換の実現は優位性が認められていない。（ ここに示した研究とは、細部に重大な相違点がある幾つかのよく似た類似体につ いては、N.Miyaura,et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.1982,55,2221;M.Ohba,et al.,Te trahedron Lett.,1995,36,6101;C.R.Johnson,M.P.Braun,J.Am.Chem.Soc.1993,11 5,11014.参照） 化合物８Ｃの合成を図１６に示す。該ルートは、９Ｃの触媒非対称アリル化（ G.E.Keck,et al.,J.Am.Chem.Soc.,1993,115,8467）により調製されたオレフィン １０Ｃから出発し、続いてアセチル化を行った。１０Ｃの部位選択的ジヒドロキ シル化に次ぐグリコールの開環により、不安定なアルデヒド１１Ｃを生成した。 驚くべきことに、後者はホスホラン１２Ｃと反応し（J.Chen,et al.,Tetrahedro n Lett.，1994,35,2827）、全体でも少量ではあるがＺ-ヨウ化物８Ｃを生成した 。ボラン７Ｃが、記載したとおり１１から生成した。化合物７Ｃとヨウ化物８Ｃ （図１６）のカップリングの実行により、純粋なＺ-オレフィン１３Ｃを調製す ることができた。 化合物１３Ｃを得たところで、２３の合成に関連して利用したものと同様のプ ロトコルが使用可能であった。（Balog,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1996, 35,2801）したがって、アセタール結合の開裂からアルデヒド１４Ｃが生じ、こ れがマクロアルドール化に処されているのである（図１７）。最も高い収率は、 Ｃ３ヒドロキシル基を一見平衡させる条件下で反応を行うことにより得られた。 ３Ｒ異性体を、その誘導されたＣ３−ケトンの還元（化合物１５Ｃ参照）を経て 必要とされる３Ｓエピマーに転化させた。エポチロンＡについて記載されたよう な天然の３Ｓ配座を導く反応速度論的に制御したアルドール縮合を達成した。し かしながら、３Ｓエピマーに到達した全収量では、このプロトコルを用いた方が 優れている。Ｃ−５トリフェニルシリルエーテルの開裂に次いで、連続的なＣ３ ヒドロキシルのモノ保護（ｔ-ブチルジメチルシリル）、Ｃ５での酸化（化合物 １６Ｃ参照）、及び最後にシリル保護基の開裂によりＣ３及びＣ７アルコールを 生じた（化合物２Ｃ参照）。 Ｚ-デソキシエポチロンＢ（２Ｃ）が、提示の条件下で非常に速い、実質的に レギオ選択的及び立体選択的なエポキシ化を経ており（正確な比較は行っていな いが、２Ｃのエポキシ化は２３の場合よりもより迅速でレギオ選択的のようであ る）、本物の試料と同様のエポチロンＢ（２）（1Ｈ ＮＭＲ、マススペクトル、 ＩＲ、[α]D）を与えることが判明した（A.Balog,et al.,Angew.Chem.Int-Ed-En gl.,1996,35,2801）。このように、本発明は、エポチロンＢの全合成を初めて開 示する。本方法の重要な特徴には、トリ置換ビニルビニルヨーダイド８Ｃのエナ ンチオ選択的合成、化学式７Ｃ及び８Ｃのパラジウム媒介立体特異的カップリン グからの化合物１３の生成（この形態では事実上前例のない反応）、及びＺ-デ ソキシエポチロンＢ（２Ｃ）が適当な条件下でレギオ選択的及び立体選択的なエ ポキシ化に従うことが含まれる。 デスメチルエポチロンＡ エポチロンＡ及びＢの全合成は既に開示されている。Balog,A.，等，Angew.Ch em.,Int．Ed．Engl．1996，35，2801;Nicolaou,K.C.，等，Angew.Chem.，Int.Ed ．Engl．1997，36，166;Nicolaou,K.C.，等，Angew.Chem.，Int．Ed．Engl.1997 ，36，525;Schinzer,D.，等，Angew.Chem.，Int．Ed．Engl．1997，36，523;Su, D.-S.，等，Angew.Chem.，Int．Ed．Engl．1997，36，757。エポチロンの抗腫瘍 作用は、タキソール(Taxol(商標))に極めて類似している。Hofle,G.，等，H．An gew.Chem.，Int．Rd．Engl．1996，35，1567。タキソール（パクリタキセル）は 、臨床的に承認された薬であるが、その製剤は未だに困難である。さらに、タキ ソールは多剤耐性（ＭＤＲ）表現型を含んでいる。従って、タキソールと同様の 作用機構を有し、より優れた治療仮性が予想される新規な薬剤が真剣に研究され ている。Bollag,D.M.，等，Cancer Res．1995，55，2325。 本発明は、エポチロンＡ及びＢより有効であり、なおかつ合成が容易なエポチ ロン類似物を提供する。天然物の合成は、予備的な生物学的評価のためには十分 な材料を提供するが、全ての開発に十分な量は生成しない。構造変化が合成の複 雑さのかなり緩和をもたらす特定の領域は、ポリプロピレンドメインからのＣ８ メチル基の削除であろう（標的系３Ｄ参照）。このＣ８キラル中心を取り扱う必 要性は、これまで開示されたエポチロンの合成の全てを複雑化している。Ｃ８メ チル基の削除は、初期のジエン−アルデヒド環化縮合経路に関する合成手法にお いて大きな変化を要求する。Danishefsky,S.J．Chemtracts 1989，2，273;Meng, D.，等，J.Org.Chem．1996，61，7998;Bertinato,P.，等，J.Org.Chem．1996,61 ，8000。 図２０に示すように、４Ｄの非対称的クロチル化（87% ee）（Brown,H.C.;Bha t,K.S＞J.Am.Chem.Soc．1986，108，5919）、それに続く保護がＴＢＳエーテル ５Ｄを導く。二重結合は、容易に切断してアルデヒド６Ｄを与える。アルデヒド はt-ブチルイソブチリルアセテートから誘導されたジアニオンとカップリングし て７Ｄを与える。Ｃ5S（７Ｄ）：Ｃ5R（７Ｄ）化合物の比率（図示せず）は約１ ０：１である。Weiler-タイプのβ-ケトエステルジアニオン化学（Weiler,L．J. Am.Chem.Soc．1970，92，6702;Weiler,L.;Huckin,S.N．J.Am.Chem.Soc．1974,96 ，1082）が、イソブチリル基内で行えることは、より簡便な合成のための代替的 方法を示唆している。先の文献に従う７ＤのＣ3ケトンの直接還元（Evans,D.A. ，等，J.Org.Chem．1991，56，741）、それに続くＣ3ヒドロキシルの選択的シリ ル化は、５０％の収率で、Ｃ3R異性体（図示せず）に対する所望のＣ3S（化合物 ８Ｄ参照）の比率を１０：１で与える。水素化ホウ素ナトリウムでの還元では、 Ｃ3エピマーの約１：１混合物を与える。脱ベンジル化で生成されるカルビノー ルは、酸化されてアルデヒドとなり、次いで、単純なwittig反応を通してメチレ ン化されて、オレフィン９Ｄを与える。この化合物のＴＢＳＯＴｆでの処理はエ ステル１０Ｄを与え、これは、ヨウ化ビニル１２Ｄとのスズキ・カップリングに 直接用いられる。 １０Ｄの９-ＢＢＮでのハイドロボレーションは、中間体１１Ｄを生成し、こ れば、ヨウ化ビニル１２Ｄとのカップリング、及びその場でのＴＢＳエステルの 開裂に際して、１３Ｄ（図２１）を導く。脱アセチル化の後、ヒドロキシ酸１４ Ｄが入手できる。この化合物のマクロラクトニゼーション（Boden,E.P.;Keck,G. E．J.Org.Chem．1985，50，2394）は、１５Ｄを生成し、これは、脱シリル化の 後、Ｃ8-デスメチルデスオキシエポチロン（１６Ｄ）を与える。最後に、この化 合物のジメチルジオキシランによるエポキシ化により、目的構造３Ｄが生成され る 。エポキシ化の立体選択性は、デスオキシエポチロンＡのエポキシ化が＞２０： １の立体選択性であることからは、驚くほど低い（１．５：１）。Ｃ８メチル基 の削除は、１６Ｄの立体配座的寄与を変化させ、ジメチルジオキシランによるエ ポキシ化のβ-選択性を低下させることを示している。ジメチルジオキシランに よるエポキシ化の立体選択性に対するＣ8メチルの効果と生物学的活性の劇的な 低下とが関係しているか否かは不明である。 化合物３Ｄ及び１６Ｄが、ＧＴＰの不存在下での細胞培地及びチューブリンの アセンブリにおける細胞毒性について試験された。微小管タンパク質（ＭＴＰ） は、ウシ脳から２サイクルの温度依存性アセンブリ及びディスアセンブリによっ て精製した。Weisenberg，R.C．Science 1972，177，1104。コントロールアセン ブリ実験では、ＭＴＰ（1mg/mL）を、0.1M MES（2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸）、1mME GTA、0.5mM MgCl2、1mM GTP、及び3Mグリセロールを含みｐＨ６．６のアセンブ リバッファで希釈した。アセンブリは、３５℃で４０分間３５０ｎｍにおいて分 光学的に監視し、濁り度の変化をポリマー量として測定した。Gaskin,F.;Cantor ,C.R.;Shelanksi,M.L．J.Mol.Biol．1974，89，737。薬剤は、ＧＴＰ無しで、１ ０μＭの濃度で試験した。微小管形成は、電子顕微鏡で確認した。ＧＴＰまたは 薬剤の存在下での微小管の安定性を測定するため、反応温度を４℃に変えた後、 ４０分間濁り度を測定した。 細胞毒性実験により、８−デスメチル類における極端な活性低下が示された。 化合物３Ｄ及び１６Ｄは、それらに対応するエポチロンＡより活性が約２００倍 低くなっていた（表１参照）。以前のＣ3及びＣ5両方でのＳＡＲ発見を、ここに 開示する発見と結びつけて再考すると、エポチロンのポリプロピレンセクターは 、生物学的機能の特に感受性の部分と考えられる。Su,D.-S.，等，Angew.Chem.I nt．Ed．Engl．1997，36，757;Meng,D.，等，J.Am.Cehm.Soc．1997，119。 a試験化合物の細胞毒性は、ヒトリンパ芽珠白血病細胞CCRF-CEM、またはビンブ ラスチン及びタキソールに耐性のサプライン（CCRF-CEM/VBL）、またはエトポシ ドに耐性のサブライン（CCRF-CEM/VM-1）の成長によって測定した。XTT-マイク ロ培地テトラゾリウム／ホルマザンアッセイを用いた。b ＩＣ5Dの値は、中央有効量プロットに基づいて５−６濃度からコンピュータソ フトウェアを用いて計算した。 生物学的結果 以下の表では、モデル系１は、デスオキシエポチロンである。モデル系２は、 下記の構造を有する。 但し、Ｒ’及びＲ”はＨである。 モデル系３は、下記の構造を有する。 表２に示したように、ＣＣＲＦ−ＣＥＭは親細胞系である。ＣＣＲＦ-ＣＥＭ ／ＶＢＬ（ＭＤＲ細胞系）は、タキソールに１１４３倍の耐性である。ＣＣＲＦ -ＣＥＭ／ＶＭ（トポＩＩ突然変異細胞系）は、タキソールに１．３倍の耐性で しかない。 相対的能力の点では、合成エポチロンは天然エポチロンＡとほぼ同様である。 ＣＣＲＦ-ＣＥＭ細胞について、その順序は以下の通り： タキソール≒エポチロンＡ＞デスオキシエポチロンＡ＞＞試験類似物＞＞モデル 系１。 ＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬについて、相対的能力の順序は以下の通り： デスオキシエポチロンＡ≧エポチロンＡ＞＞タキソール＞試験類似物＞モデル系 １。 ＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＭについて、相対的能力の順序は： タキソール≒エポチロンＡ＞デスオキシエポチロンＡ＞＞モデル系１＞試験類似 物。 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＭ細胞は、ある種のエポチロン化合物に側副的感受性であ ると結論される。 表３に関して、実験はＤＣ-３Ｆ（親ハムスター肺細胞）、ＤＣ-３Ｆ／ＡＤＩ Ｉ（中程度の多剤耐性(ＭＤＲ)細胞）及びＤＣ-３Ｆ／ＡＤＸ（非常に強いＭＤ Ｒ細胞）の細胞系を用いて行った。 化合物の相対的能力は以下の通り： ＤＣ-３Ｆ： アクチノマイシンＤ＞ビンブラスチン≧エポチロンＡ (0.0036μM)＞デスオキシエポチロン＞ＶＰ-１６＞タ キソール(0.09μM)＞モデル系１及び試験類似物 ＤＣ-３Ｆ／ＡＤＸ： デスオキシエポチロン≧エポチロンＡ(0.06μM)＞ア クチノマイシンＤ＞モデル系１＞ビンブラスチン＞試 験類似物＞ビアブラスチン＞タキソール(32.0μM) ＤＣ-３Ｆ／ＡＤＸ細胞（アクチノマイシンＤに８３７９倍の耐性）は、タキソ ール、ＶＰ-１６、ビンブラスチン及びアクチノマイ シンＤに＞３３８倍（約８３７９倍）耐性だが、エポ チロン化合物には＜２０倍耐性である。 全体的に、これらの毛かはっＣＲＦ-ＣＥＭ細胞の結果と類似している。 ＶＢＬ → 微小管解重合 タキソール → 微小管重合 Epo-B → 微小管重合 エポチロンＢ及びタキソールは、類似の作用機構（重合）を有しているが、タキ ソールがＶＢＬに拮抗するのに対してエポチロンＢはＶＢＬを相乗する。 タキソール＋ＶＢＬ → 拮抗作用 EpoB+タキソール → 拮抗作用 EpoB+ＶＢＬ → 相乗作用 EpoB+タキソール＋ＶＢＬ → 拮抗作用* 混合係数値＜１，＝１、及び＞１は、各々、相乗作用、付加的効果、及び拮抗 作用を示す。 要するに、エポチロン及びタキソールは、微小管の重合を安定化させることに よる類似の作用方法を有している。しかし、エポチロン及びタキソールは異なる 新規な化字構造を有している。 ＭＤＲ細胞は、タキソール（CCRF-CEM/VBL細胞）に１５００倍の耐性であるが 、エポチロンＡは、わずか８倍の耐性しか示さず、エポチロンＢは５倍の耐性し か示さない。ＣＣＲＥ-ＣＥＭ細胞について、ＥｐｏＢはＥｐｏＡより６倍の能 力、タキソールより１０倍の能力を有する。デスオキシエポチロンＢ及び化合物 ＃２４は、タキソールより３−４倍低い能力しか持たないが、化合物＃２７はタ キソールより＞２倍の能力を有する。結局、タキソール及びビンブラスチンは、 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ腫瘍細胞に拮抗作用を示すが、ＥｐｏＢ＋ビンブラスチンの組 み合わせは相乗作用を示す。 ヒト白血病細胞に対するin vitroでの相対的細胞毒性は、次のような順序であ る： ＣＣＲＦ-ＣＥＭ白血病細胞 ＥｐｏＢ（IC50=0.00035μM;相対値=１）＞ＶＢＬ（0.00063;1/1.8）＞＃２７（ 0.0010;1/2.9）＞タキソール（0.0021;1/6）＞ＥｐｏＡ（0.0027;1/7.7）＞＃２ ４（0.0078;1/22.3）＞＃１０（0.0095;1/27.1）＞＃２５（0.021;1/60）＞＃１ （0.022;1/62.8）＞＃２０（0.030;1/85.7）＞＃６（0.052;1/149）＞＃２６（0 .055;1/157）＞＃17（0.090;1/257）＞ＶＰ-１６（0.29;1/8.29）＞＃１５（0.4 4;1/1257）＞＃１９（0.96;1/2943）。 ＣＣＲＦ-ＣＥＭ／ＶＢＬ ＭＤＲ白血病細胞 ＥｐｏＢ（IC50=0.0021;1/6*[１]*）＞＃２７（0.0072;1/20.6）＞＃１（0.012; 1/34.3）＞＃１０（0.017;1/48.6）＞ＥｐｏＡ（0.020;1/57.1[1/9.5]）＞＃６ （0.035）＞＃２０（0.049）＞＃２４（0.053）＞＃２５（0.077）＞＃２２（0. 146）＞＃２６（0.197）＞＃１７（0.254）＞＃１１（0.262）＞ＶＢＬ（0.332; 1/948.6[1/158.1]）＞タキソール（4.14;1/11828[1/1971.4]）＞ＶＰ-１６（10. 33;1/29514[1/4919]）。* 括弧内の能力は、CCRF-CEH細胞におけるEpo Bに対するもの。** 角括弧内の能力は、CCRF-CEM/VBL MDR細胞におけるEpo Bに対するもの。 表９に示すように、ＭＸ-１異種移植片を有するヌードマウスを、デスオキシエ ポチロンＢ（35mg/kg、死亡率0/10）、タキソール（5mg/kg、死亡率2/10；10mg/ kg、死亡率2/6）及びアドリアマイシン（2mg/kg、死亡率1/10；3mg/kg、死亡率4 /6）で、８日から開始して１日おきに５投与するi.p.処理することは、極めて良 好な治療効果をもたらし、35mg/kgのデスオキシエポチロンＢ、5mg/kgのタキソ ール及び2mg/kgのアドリアマイシンについて、腫瘍容積の縮小は、各々98％、５ ３％及び２８％であった。デスオキシエポチロン処理群について、１０匹中３匹 のマウスに、１８日目（day 18）において腫瘍が検出不能となった（図４８参照 ）。 １８日目に開始するデスオキシエポチロンＢ（40mg/kg;i.p.）での延長された 処理で、１日おきに５投与以上すると、１０匹中５匹のマウスで、２８日目（又 は３１日目）に腫瘍の消失をもたらした。表１０参照。これに対して、５投与よ り多くの5mg/kgでのタキソールの延長された処理では、腫瘍は引き続き中程度の 速度で成長を続け、１０匹中２匹のマウスが毒性で死亡した。 ６匹のマウスに対して４日に渡り毎日デスオキシエポチロンＢのｉ．ｐ．投与 （25mg/kg、以前の実験で示したように、治療に極めて有効な量）をする毒性試 験は、平均体重の低下をもたらさなかった。（表１３；図４７）。それに対して 、８匹のマウスに対する４日間のエポチロンＢ（0.6mg/kg)i.p.）では、平均体 重の３３％の低下を引き起こし、８匹全てのマウスが、５から７日目の間に毒性 のため死亡した。 表１５から明らかなように、デスオキシエポチロンＢは、ＭＤＲ腫瘍異種移植 片（ヒト哺乳類アデノガンMCF-7/Adr異種移植片）に対して、タキソール、ビン ブラスチン、アドリアマイシン及びカンプトテシンより有意に優れた作用をする 。この薬物耐性腫瘍は非常に攻撃的に成長し、タキソール及びアドリアマイシン の半致死量に耐性を持つ。タキソールの6mg/kg i.p．Q2D×5は、腫瘍サイズを１ ０％しか縮小させず、アドリアマイシンは、17日目に２２％縮小させるだけであ る。一方、デスオキシエポチロンＢは、35mg/kgで、17日目に腫瘍サイズを６６ ％縮小させるが、体重減少や明らかな毒性は示さない。タキソール（12mg/kg） またはアドリアマイシン（3mg/kg）というＬＤ50量に比較しても、デスオキシエ ポチロンＢの方が有効である。それに比較して、カンプトテシンは、1.5及び3.0 mg/kgで、腫瘍サイズを各々２８％及び５７％縮小した。結局、現在使用されて いる４つの重要な抗腫瘍薬、即ち、タキソール、アドリアマイシン、ビンブラス チン及びカンプトテシンに比較して、デスオキシエポチロンＢは、ＭＤＲ異種移 植片に対する優れた化学治療効果を示した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月５日（１９９８．１０．５） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記の構造： （ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ-ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルであ り；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェ ニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニ ル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１， ３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚ は、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立 に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３で ある）を有する化合物。 ２．下記の構造：（ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ−ブチル、ｎ-ヘキシル 、 または（ＣＨ2）3-ＯＨである）を有する請求項１記載の化合物。 ３．下記の構造： （ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ−ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルで あり；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フ ェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラ ニル 、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダソリル、２-メチル-１，３- オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直鎖状 または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラ ニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、 イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-イ ンドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚは、 Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立に、 Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３である ；但し、Ｒ”が２-メチル−１，３-チアゾリニル、２-フラニルであり、Ｒ0及び Ｒ’が共にメチルであり、ＺがＯであり、ｎが３であるとき、ＲはＨ、メチルま たはエチルではない）を有する化合物。 ４．下記の構造： （ここで、Ｒは、ｎ-プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ-ヘキシルである）を有する 請求項３記載の化合物。 ５．下記の構造： （ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ-ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルであ り；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェ ニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニ ル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１， ３-オキサソリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル−１，３-チアゾリニル、２ -フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚ は、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立 に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３で ある）を有する化合物。 ６．下記の構造： （ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシル ま たはヒドロキシプロピルである）を有する請求項５記載の化合物。 ７．下記の構造：（ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ−ヒドロキシイミノ、またはＮ−アルコキシイミノであり、Ｒ1及び Ｒ2は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキル であり；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、 フェニル、２-メチル−１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４- フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル -１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ 、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル−１，３-チアゾリニル 、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピ リジル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまた は６-インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり ；Ｚは、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々 独立に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または ３である）を有する化合物。 ８．下記構造：を有する化合物。 ９．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ*)2、(ＳＲ*)2、-( Ｏ-(ＣＨ2)n−Ｏ)-、-(Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n−Ｓ)-であり ；Ｒ*は、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換アリール又はベンジル であり；Ｒ2Ｂは、直鎖状、分枝状または環状アルキルあるいは置換又は非置換 アリール又はベンジルボラニル部分であり；ｎは、２、３または４である）を有 する化合物。 １０．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ*)2、(ＳＲ*)2、-( Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n−Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり； Ｒ*は、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換アリール又はベンジルで あり；Ｒ2Ｂは、直鎖状、分枝状または環状アルキルあるいは置換又は非置換ア リールまたはベンジルボラニル部分であり；Ｙは、ＯＨ、直鎖状または分枝鎖状 アルコキシ、トリメチルシロキシ、t-ブチルジメチルシロキシまたはメチルジフ ェニルシロキシであり；ｎは、２、３または４である）を有する化合物。 １１．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ)2、(ＳＲ)2、-(Ｏ -(ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；ｎは 、２、３または４である）を有する化合物。 １２．Ｒ’がＴＢＳであり、Ｒ”がＴＰＳであり、Ｘが(ＯＭｅ)2であ る請求項１１記載の化合物。 １３．下記の構造：（ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換アリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンであり；Ｒ”は、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｒ ’は、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロ ピル、アルキルカルボキシアルデヒド、アルキルカルボキシアルデヒド直鎖状ま たは分枝状アセタールであり；Ｘは、ハロゲン化物である）を有する化合物。 １４．Ｒが、アセチルであり、Ｘが、ヨウ化物である請求項１３記載の 化合物。 １５．下記の構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ)2、(ＳＲ)2、-(Ｏ -(ＣＨ2)n−Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n−Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n−Ｓ)-であり； ｎは、２、３または４である）を有する化合物。 １６．下記の構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシアルキル、 置換又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状のアシル、置換 又は非置換のアロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンであり：Ｒ’は 、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルキルカルボキシアルデヒド、アルキ ルカルボキシアルデヒド直鎖状または環状アセタールであり；Ｒ”は、Ｈ、直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラ ニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、 イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-イ ンド リルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルである）を有する化 合物。 １７．下記の構造： （ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ヘキシル、ＣＯ2Ｅｔ 、、ＣＨ2ＯＨまたは（ＣＨ2）3-ＯＨであり；Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素 、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリ アルキルシリル、ジアリキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖 状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｚは 、水素、または直鎖状または分枝鎖状アルキルである）を有する化合物。 １８．下記の構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換アリールアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換ア ロイルまたはベンゾイルであり；Ｒ’は、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル 、ｎ-ヘキシル、ＣＯ2Ｅｔ、 、ＣＨ2ＯＨまたは（ＣＨ2）3-ＯＨであり；Ｘはハロゲンである）を有するＺ- ハロアルケンエステルの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造：を有する化合物を適当な条件下で酸化的に開裂してアルデヒド中間体を生成し、 そして、 （ｂ）アルデヒド中間体を、適当な条件下で、ハロメチレン転移剤で縮合させ てＺ−ハロアルケンエステルを生成することを含んでなる方法。 １９．Ｘが、ヨウ素である請求項１８記載の方法。 ２０．ハロメチレン転移剤が、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＲ’Ｉまたは（Ｐｈ3Ｐ+Ｃ ＨＲ’Ｉ）Ｉ-である請求項１８記載の方法。 ２１．下記構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状又は分枝状アシル、置換又は非 置換のアロイルまたはベンゾイルである）を有する光学的に純粋な化合物の製造 方法において、当該方法が、 （ａ）アリル有機金属試薬と、下記構造： を有する不飽和アルデヒドとを、適当な条件下で縮合させてアルコールを生成し 、任意にそれと並行して、当該アルコールを光学的に分解して下記構造： を有する光学的に純粋なアルコールを生成し、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した光学的に純粋なアルコールを、適当な条件下 でアルキル化またはアシル化して光学的に純粋な化合物を形成することを含んで なる方法。 ２２．アリル有機金属試薬が、アリル（トリアルキル）スズ酸塩である 請求項２１記載の方法。 ２３．前記縮合工程が、チタンテトラアルコキシド及び任意の活性触媒 を含む試薬を用いて行われる請求項２１記載の方法。 ２４．任意の活性触媒が、Ｓ(-)ＢＩＮＯＬである請求項２３記載の方 法。 ２５．下記式： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルである）を有する開環アルデヒドの製造方法に おいて、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンである ）を有するハロオレフィンを、下記構造： （ここで、(ＯＲ”’)2は、酸素、(ＯＲ0）2、(ＳＲ0）2、-(Ｏ-(ＣＨ2)n−Ｏ)- 、-(Ｏ-(ＣＨ2)n−Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ0は、直鎖状また は分枝状アルキル、置換または非置換のアリールまたはベンジルであり；ｎは、 ２、３または４である）を有する末端オレフィンと、適当な条件下で交差カップ リングして、下記構造： （ここで、Ｙは、ＣＨ（ＯＲ*）2であり、Ｒ＊は、直鎖状または分枝状アルキル 、アルコキシアルキル、置換または非置換アリールオキシアルキルである）を有 する交差カップリング化合物を生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した交差カップリング化合物を、適当な条件下で 脱保護して開環化合物を形成することを含んでなる方法。 ２６．下記構造： を有するエポチロンの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、直鎖状または分枝状アルキル、置換又 は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシ リル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換 アロイルまたはベンゾイルである）を有する環化化合物を、適当な条件下で脱保 護し、脱保護環化化合物を生成し、当該脱保護環化化合物を適当な条件下で酸化 して、下記構造： を有するデスオキシエポチロンを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成したデスオキシエポチロンを、適当な条件下でエ ポキシ化してエポチロンを形成することを含んでなる方法。 ２７．下記構造： （ここで、Ｒ1は、水素、またはメチルであり；ＸはＯ、または各々炭素原子に 単結合したハロゲン及びＯＲ”であり；Ｒ0、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水 素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリール又はベンジル、ト リアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直 鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルである）を 有するエポチロン前駆体の製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造：（ここで、Ｒは、アセチルである）を有する化合物を、下記構造： （ここで、Ｙは、酸素である）を有するアルデヒドと、適当な条件下でカップリ ングさせてアルドール中間体を生成し、当該アルドール中間体は、任意に、適当 な条件下で保護して下記構造： を有する非環式エポチロン前駆体を生成してもよく、 （ｂ）前記非環式エポチロン前駆体に、分子内オレフィン置換を導く条件下で 処理してエポチロン前駆体を形成することを含んでなる方法。 ２８．前記分子内オレフィン置換を導く条件が、有機金属触媒の存在を 必要とする請求項２７記載の方法。 ２９．触媒が、ＲｕまたはＭｏ錯体である請求項２７記載の方法。 ３０．請求項１，３、５、７及び８のいずれかに記載の化合物と、製薬 に適したキャリアとを含んでなるガン治療のための製薬組成物。 ３１．ガン罹患患者におけるガンの治療方法において、当該方法が、前 記患者に、治療的有効量の請求項１，３、５、７及び８のいずれかに記載の化合 物及び製薬に適したキャリアを投与することを含んでなる方法。 ３２．ガンが、充実性ガンである請求項３１記載の方法。 ３３．ガンが、乳ガンである請求項３１記載の方法。 ３４．下記構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換また は非置換のアロイルまたはベンゾイルである）を有するＺ−ヨードアルケンエス テルの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造 を有する化合物を、下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、直鎖状または分枝状アルキル、置換ま たは非置換のアロイルまたはベンゾイルである）を有するメチルケトンと、適当 な条件下でカップリングさせて、下記構造：を有する化合物を生成し、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した化合物を、適当な条件下で、下記構造： を有するＺ−ヨードアルケンを生成し、次いで、 （ｃ）前記工程（ｂ）で生成したＺ−ヨードアルケンを、適当な条件下で脱保 護及びアシル化してＺ−ヨードアルケンエステルを形成することを含んでなる方 法。 ３５．下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであり；Ｒ’及びＲ”は、個々独 立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリールまたはベ ンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリール シリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルで ある）を有する開環アルデヒドの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｘは、ハロゲンである）を有するハロオレフインを、下記構造： （ここて、Ｒ* 2Ｂは、直鎖状または環状アルキル、あるいは置換又は非置換のア リールまたはベンジルボラニル部分であり；Ｙは、(ＯＲ0)2、(ＳＲ0)2、-(Ｏ- （ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ0 は、直鎖状または分枝状アルキル、置換または非置換のアリールまたはベンジル であり；ｎは、２、３または４である）と、適当な条件下で交差カップリングさ せて、下記構造：を有する交差カップリング化合物を生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した交差カップリング化合物を、適当な条件下で 脱保護して開環アルデヒドを形成することを含んでなる方法。 ３６．前記Ｒが、アセチルであり；Ｒ’が、ＴＢＳであり；Ｒ”が、Ｔ ＰＳであり、Ｒ* 2Ｂが、９−ＢＢＮから誘導され、Ｙが、(ＯＭｅ)2である請求 項３５記載の方法。 ３７．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルア リールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又 は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する保護されたエポチロンの製造 方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造：を有する環状ジオールを、適当な条件下で単保護して、下記構造： を有する環状アルコールを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した環状アルコールを、適当な条件下で酸化して 、保護されたエポチロンを形成することを含んでなる方法。 ３８．Ｒ’及びＲ”が、ＴＢＳである請求項３７記載の方法。 ３９．下記構造： を有するエポチロンの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルア リールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又 は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する保護された環状ケトンを、適 当な条件下で脱保護して、下記構造： を有するデスオキシエポチロンを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成したデスオキシエポチロンを、適当な条件下でエ ポキシ化してエポチロンを形成することを含んでなる方法。 ４０．Ｒ’及びＲ”が、ＴＢＳである請求項３９記載の方法。 ４１．下記構造：（ここで、Ｒ’は、水素、鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリー ルまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキル ジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベ ンゾイルである）を有する環状ジオールの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであり；Ｒ’は、水素、直鎖状ま たは分枝状アルキル、置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキル シリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または 分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する開環ア ルデヒドを、適当な条件下で環化して、下記構造：を有し、α-及びβ-アルコール成分を含有する保護された環状アルコールのエナ ンチオマー混合物を形成し、 （ｂ）任意に、前記工程（ａ）で生成されたα-アルコールを、適当な条件下 で単離及び酸化してケトンを生成し、その後、当該ケトンを適当な条件下で還元 して、実質的にβ-アルコールからなる保護された環状アルコールのエナンチオ マー混合物を形成し、次いで、 （ｃ）前記工程（ａ）及び（ｂ）で生成された保護された環状アルコールを、 適当な条件下で脱保護剤で処理して環状ジオールを形成することを含んでなる方 法。 ４２．Ｒ’が、ＴＢＳであり、Ｒ”が、ＴＰＳである請求項４１記載の 方法。 ４３．下記構造： （ここで、Ｒは、プロピル、ヘキシル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロ ピルであり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ０、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素または アセチルである）を有する精製された化合物。 ４４．下記構造： （ここで、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、ヒドロキシメ チルまたはヒドロキシプロピルであり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ0、Ｒ’及びＲ”は 、個々独立に、水素またはアセチルである）を有する精製された化合物。 ４５．請求項１、２、３、４、５、６、７、８、４３及び４４のいずれ かに記載の化合物の多剤耐性細胞の成長を阻害するための有効量と、製薬に許容 されるキャリアとを含有してなる組成物。 ４６．所定量の細胞毒性薬をさらに含有する請求項４５記載の組成物。 ４７．細胞毒性薬が、抗ガン剤である請求項４６記載の組成物。 ４８．抗ガン剤が、アドリアマイシンである請求項４７記載の組成物。 ４９．抗ガン剤が、ビンブラスチンである請求項４７記載の組成物。 ５０．抗ガン剤が、パクリタキセルである請求項４７記載の組成物。 ５１．前記化合物の有効量が、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約 ２５ｍｇである請求項４５記載の組成物。 ５２．請求項１、２、３、４、５、６、７、８、４３及び４４のいずれ かに記載の化合物の多剤耐性細胞の成長を阻害するための有効量と、製薬に許容 されるキャリアとの混合物を、多剤耐性細胞に接触させることを含んでなる、多 剤耐性細胞の成長の阻害方法。 ５３．所定量の細胞毒性薬を投与することをさらに含む請求項５２記載 の方法。 ５４．細胞毒性薬が、抗ガン剤である請求項５３記載の方法。 ５５．抗ガン剤が、アドリアマイシンである請求項５４記載の方法。 ５６．抗ガン剤が、ビンブラスチンである請求項５５記載の方法。 ５７．抗ガン剤が、パクリタキセルである請求項５５記載の組成物。 ５８．前記化合物の有効量が、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約 ２５ｍｇである請求項５５記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 35/00 Ａ６１Ｋ 35/00 Ｃ０７Ｃ 33/02 Ｃ０７Ｃ 33/02 43/12 43/12 47/277 47/277 69/716 69/716 Ｚ 69/738 69/738 Ｚ 323/14 323/14 Ｃ０７Ｄ 277/06 Ｃ０７Ｄ 277/06 413/06 413/06 417/06 417/06 417/14 417/14 493/04 １１１ 493/04 １１１ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ａ // Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (31)優先権主張番号 ６０／０４７，５６６ (32)優先日 平成９年５月22日(1997．5．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０４７，９４１ (32)優先日 平成９年５月29日(1997．5．29) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５５，５３３ (32)優先日 平成９年８月13日(1997．8．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベイログ，アーロン アメリカ合衆国 ニューヨーク 10028 ニューヨーク イースト エイティーファ ースト ストリート 504 アパートメン ト ４Ｍ (72)発明者 バーティネイト，ピーター アメリカ合衆国 コネティカット 06371 オールド ライム ロング エーカー レーン １ (72)発明者 ス，ダイ−シ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク イースト セブンティーフ ァースト ストリート 303 アパートメ ント １Ｇ (72)発明者 チョウ，ティン−チャウ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07652 パラマス デイジー ウェイ ５ (72)発明者 メン，ドン，ファン アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク イースト シックスティー シックスス ストリート 312 アパート メント Ａ (72)発明者 カメネッカ，テッド アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク イースト シックスティー シックスス ストリート 310 アパート メント ４Ｂ (72)発明者 ソーレンゼン，エリック，ジェイ アメリカ合衆国 カリフォルニア 72130 サン ディエゴ キングスフィールド コート 13296

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造： （ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ-ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルであ り；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェ ニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニ ル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１， ３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚ は、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立 に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３で ある）を有する化合物。 ２．下記の構造：（ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシル 、 または(ＣＨ2)3-ＯＨである）を有する請求項１記載の化合物。 ３．下記の構造： （ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ-ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルであ り；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェ ニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニ ル 、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１，３- オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直鎖状 または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラ ニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、 イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-イ ンドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚは、 Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立に、 Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３である ）を有する化合物。 ４．下記の構造： （ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチルまたはｎ-ヘキ シルである）を有する請求項３記載の化合物。 ５．下記の構造： （ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ-ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルであ り；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェ ニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニ ル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１， ３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚ は、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立 に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３で ある）を有する化合物。 ６．下記の構造： （ここで、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ヘキシル またはヒドロキシプロピルである）を有する請求項５記載の化合物。 ７．下記の構造：（ここで、Ｒ、Ｒ0及びＲ’は、個々独立に、Ｈ、任意にヒドロキシ、アルコキ シ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド直鎖状または分枝状アルキルまたは環状 アセタールで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、フッ素、Ｎ Ｒ1Ｒ2、Ｎ-ヒドロキシイミノ、またはＮ-アルコキシイミノであり、Ｒ1及びＲ2 は、個々独立に、Ｈ、フェニル、ベンジル、直鎖状または分枝鎖状アルキルであ り；Ｒ”は、ＣＨＹ＝ＣＨＸ、またはＨ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、フェ ニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラニル、３-フラニル、４-フラニ ル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、イミダゾリル、２-メチル-１， ３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-インドリルであり；Ｘは、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｚ は、Ｏ、Ｎ（ＯＲ3）またはＮ-ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々独立 に、Ｈまたは直鎖状または分枝状アルキルであり；ｎは、０、１、２または３で ある）を有する化合物。 ８．下記構造：を有する化合物。 ９．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ*)2、(ＳＲ*)2、-( Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ* は、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換アリール又はベンジルであ り；Ｒ2Ｂは、直鎖状、分枝状または環状アルキルあるいは置換又は非置換アリ ール又はベンジルボラニル部分であり；ｎは、２、３または４である）を有する 化合物。 １０．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ*)2、(ＳＲ*)2、-( Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ* は、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換アリール又はベンジルであ り；Ｒ2Ｂは、直鎖状、分枝状または環状アルキルあるいは置換又は非置換アリ ールまたはベンジルボラニル部分であり；Ｙは、ＯＨ、直鎖状または分枝鎖状ア ルコキシ、トリメチルシロキシ、t-ブチルジメチルシロキシまたはメチルジフェ ニルシロキシであり；ｎは、２、３または４である）を有する化合物。 １１．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアリキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ)2、(ＳＲ)2、-(Ｏ -(ＣＨ2)n−Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；ｎ は、２、３または４である）を有する化合物。 １２．Ｒ’がＴＢＳであり、Ｒ”がＴＰＳであり、Ｘが(ＯＭｅ)2であ る請求項１１記載の化合物。 １３．下記の構造：（ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換アリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非 置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンであり；Ｒ”は、Ｈ、直 鎖状または分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２- フラニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジ ル、イミダゾリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６ -インドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；Ｒ ’は、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロ ピル、アルキルカルボキシアルデヒド、アルキルカルボキシアルデヒド直鎖状ま たは分枝状アセタールであり；Ｘは、ハロゲン化物である）を有する化合物。 １４．Ｒが、アセチルであり、Ｘが、ヨウ化物である請求項１３記載の 化合物。 １５．下記の構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、酸素、(ＯＲ)2、(ＳＲ)2、-(Ｏ -(ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；ｎは 、２、３または４である）を有する化合物。 １６．下記の構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシアルキル、 置換又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状のアシル、置換 又は非置換のアロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンであり；Ｒ’は 、Ｈ、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルキルカルボキシアルデヒド、アルキ ルカルボキシアルデヒド直鎖状または環状アセタールであり；Ｒ”は、Ｈ、直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、フェニル、２-メチル-１，３-チアゾリニル、２-フラ ニル、３-フラニル、４-フラニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、 イミダソリル、２-メチル-１，３-オキサゾリニル、３-インドリルまたは６-イ ンドリルであり；Ｙは、Ｈまたは直鎖状または分枝鎖状アルキルである）を有す る化合物。 １７．下記の構造： （ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ヘキシル、ＣＯ2Ｅｔ 、ＣＨ2ＯＨまたは（ＣＨ2）3-ＯＨであり；Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、 直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリア ルキルシリル、ジアリキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状 または分枝状アシル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｚは、 水素、または直鎖状または分枝鎖状アルキルである）を有する化合物。 １８．下記の構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換アリールアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換ア ロイルまたはベンゾイルであり；Ｒ’は、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル 、ｎ-ヘキシル、ＣＯ2Ｅｔ、 、ＣＨ2ＯＨまたは（ＣＨ2）3-ＯＨであり；Ｘはハロゲンである）を有するＺ− ハロアルケンエステルの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： を有する化合物を適当な条件下で酸化的に開裂してアルデヒド中間体を生成し、 そして、 （ｂ）アルデヒド中間体を、適当な条件下で、ハロメチレン転移剤で縮合させ てＺ−ハロアルケンエステルを生成することを含んでなる方法。 １９．Ｘが、ヨウ素である請求項１８記載の方法。 ２０．ハロメチレン転移剤が、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＲ’Ｉまたは（Ｐh3Ｐ+ＣＨ Ｒ’Ｉ）Ｉ-である請求項１８記載の方法。 ２１．下記構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状又は分枝状アシル、置換又は非 置換のアロイルまたはベンゾイルである）を有する光学的に純粋な化合物の製造 方法において、当該方法が、 （ａ）アリル有機金属試薬と、下記構造： を有する不飽和アルデヒドとを、適当な条件下で縮合させてアルコールを生成し 、任意にそれと並行して、当該アルコールを光学的に分解して下記構造：を有する光学的に純粋なアルコールを生成し、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した光学的に純粋なアルコールを、適当な条件下 でアルキル化またはアシル化して光学的に純粋な化合物を形成することを含んで なる方法。 ２２．アリル有機金属試薬が、アリル（トリアルキル）スズ酸塩である 請求項２１記載の方法。 ２３．前記縮合工程が、チタンテトラアルコキシド及び任意の活性触媒 を含む試薬を用いて行われる請求項２１記載の方法。 ２４．任意の活性触媒が、Ｓ(-)ＢＩＮＯＬである請求項２３記載の方 法。 ２５．下記式： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリ ールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は 非置換アロイルまたはベンゾイルである）を有する開環アルデヒドの製造方法に おいて、当該方法が、 （ａ）下記構造：（ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルであり；Ｘは、ハロゲンである ）を有するハロオレフィンを、下記構造： （ここで、(ＯＲ”’)2は、酸素、(ＯＲ0)2、(ＳＲ0）2、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｏ)-、 -(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ0は、直鎖状または 分枝状アルキル、置換または非置換のアリールまたはベンジルであり；ｎは、２ 、３または４である）を有する末端オレフィンと、適当な条件下で交差カップリ ングして、下記構造： （ここで、Ｙは、ＣＨ(ＯＲ*)2であり、Ｒ＊は、直鎖状または分枝状アルキル、 アルコキシアルキル、置換または非置換アリールオキシアルキルである）を有す る交差カップリング化合物を生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した交差カップリング化合物を、適当な条件下で 脱保護して開環化合物を形成することを含んでなる方法。 ２６．下記構造： を有するエポチロンの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、直鎖状または分枝状アルキル、置換又 は非置換のアリール又はベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシ リル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換 アロイルまたはベンゾイルである）を有する環化化合物を、適当な条件下で脱保 護し、脱保護環化化合物を生成し、当該脱保護環化化合物を適当な条件下で酸化 して、下記構造：を有するデスオキシエポチロンを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成したデスオキシエポチロンを、適当な条件下でエ ポキシ化してエポチロンを形成することを含んでなる方法。 ２７．下記構造： （ここで、Ｒ1は、水素、またはメチルであり；ＸはＯ、または各々炭素原子に 単結合したハロゲン及びＯＲ”であり；Ｒ0、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水 素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリール又はベンジル、ト リアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直 鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイルまたはベンゾイルである）を 有するエポチロン前駆体の製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造：（ここで、Ｒは、アセチルである）を有する化合物を、下記構造： （ここで、Ｙは、酸素である）を有するアルデヒドと、適当な条件下でカップリ ングさせてアルドール中間体を生成し、当該アルドール中間体は、任意に、適当 な条件下で保護して下記構造： を有する非環式エポチロン前駆体を生成してもよく、 （ｂ）前記非環式エポチロン前駆体に、分子内オレフイン置換を導く条件下で 処理してエポチロン前駆体を形成することを含んでなる方法。 ２８．前記分子内オレフィン置換を導く条件が、有機金属触媒の存在を 必要とする請求項２７記載の方法。 ２９．触媒が、ＲｕまたはＭｏ錯体である請求項２７記載の方法。 ３０．請求項１、３、５、７及び８のいずれかに記載の化合物と、製薬 に適したキャリアとを含んでなるガン治療のための製薬組成物。 ３１．ガン罹患患者におけるガンの治療方法において、当該方法が、前 記患者に、治療的有効量の請求項１、３、５、７及び８のいずれかに記載の化合 物及び製薬に適したキャリアを投与することを含んでなる方法。 ３２．ガンが、充実性ガンである請求項３１記載の方法。 ３３．ガンが、乳ガンである請求項３１記載の方法。 ３４．下記構造： （ここで、Ｒは、水素、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置 換又は非置換のアリールオキシアルキル、直鎖状または分枝状アシル、置換また は非置換のアロイルまたはベンゾイルである）を有するＺ−ヨードアルケンエス テルの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造 を有する化合物を、下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、直鎖状または分枝状アルキル、置換ま たは非置換のアロイルまたはベンゾイルである）を有するメチルケトンと、適当 な条件下でカップリングさせて、下記構造：を有する化合物を生成し、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した化合物を、適当な条件下で、下記構造： を有するＺ−ヨードアルケンを生成し、次いで、 （ｃ）前記工程（ｂ）で生成したＺ−ヨードアルケンを、適当な条件下で脱保 護及びアシル化してＺ−ヨードアルケンエステルを形成することを含んでなる方 法。 ３５．下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであり；Ｒ’及びＲ”は、個々独 立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリールまたはベ ンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリール シリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルで ある）を有する開環アルデヒドの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｘは、ハロゲンである）を有するハロオレフィンを、下記構造： （ここで、Ｒ* 2Ｂは、直鎖状または環状アルキル、あるいは置換又は非置換のア リールまたはベンジルボラニル部分であり；Ｙは、(ＯＲ0)2、(ＳＲ0)2、-(Ｏ-( ＣＨ2)n-Ｏ)-、-(Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-、または-(Ｓ-(ＣＨ2)n-Ｓ)-であり；Ｒ0は 、直鎖状または分枝状アルキル、置換または非置換のアリールまたはベンジルで あり；ｎは、２、３または４である）と、適当な条件下で交差カップリングさせ て、下記構造：を有する交差カップリング化合物を生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した交差カップリング化合物を、適当な条件下で 脱保護して開環アルデヒドを形成することを含んでなる方法。 ３６．前記Ｒが、アセチルであり；Ｒ’が、ＴＢＳであり；Ｒ”が、Ｔ ＰＳであり、Ｒ* 2Ｂが、９−ＢＢＮから誘導され、Ｙが、(ＯＭｅ)2である請求 項３５記載の方法。 ３７．下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルア リールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又 は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する保護されたエポチロンの製造 方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造：を有する環状ジオールを、適当な条件下で単保護して、下記構造： を有する環状アルコールを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成した環状アルコールを、適当な条件下で酸化して 、保護されたエポチロンを形成することを含んでなる方法。 ３８．Ｒ’及びＲ”が、ＴＢＳである請求項３７記載の方法。 ３９．下記構造： を有するエポチロンの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒ’及びＲ”は、個々独立に、水素、直鎖状または分枝状アルキル、 置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルア リールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又 は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する保護された環状ケトンを、適 当な条件下で脱保護して、下記構造： を有するデスオキシエポチロンを生成し、次いで、 （ｂ）前記工程（ａ）で生成したデスオキシエポチロンを、適当な条件下でエ ポキシ化してエポチロンを形成することを含んでなる方法。 ４０．Ｒ’及びＲ”が、ＴＢＳである請求項３９記載の方法。 ４１．下記構造：（ここで、Ｒ’は、水素、直鎖状または分枝状アルキル、置換又は非置換のアリ ールまたはベンジル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキ ルジアリールシリル、直鎖状または分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又は ベンゾイルである）を有する環状ジオールの製造方法において、当該方法が、 （ａ）下記構造： （ここで、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシアルキル、置換又は 非置換のアリールオキシアルキル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシ リル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリル、直鎖状または分枝状ア シル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルであり；Ｒ’は、水素、直鎖状ま たは分枝状アルキル、置換又は非置換のアリールまたはベンジル、トリアルキル シリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、直鎖状または 分枝状アシル、置換又は非置換アロイル又はベンゾイルである）を有する開環ア ルデヒドを、適当な条件下で環化して、下記構造：を有し、α-及びβ-アルコール成分を含有する保護された環状アルコールのエナ ンチオマー混合物を形成し、 （ｂ）任意に、前記工程（ａ）で生成されたα-アルコールを、適当な条件下 で単離及び酸化してケトンを生成し、その後、当該ケトンを適当な条件下で還元 して、実質的にβ-アルコールからなる保護された環状アルコールのエナンチオ マー混合物を形成し、次いで、 （ｃ）前記工程（ａ）及び（ｂ）で生成された保護された環状アルコールを、 適当な条件下で脱保護剤で処理して環状ジオールを形成することを含んでなる方 法。 ４２．Ｒ’が、ＴＢＳであり、Ｒ”が、ＴＰＳである請求項４１記載の 方法。 ４３．下記構造： （ここで、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、ヒドロキシメチ ルまたはヒドロキシプロピルであり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ０、Ｒ’及びＲ”は、 個々独立に、水素またはアセチルである）を有する精製された化合物。 ４４．下記構造： （ここで、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、ヒドロキシメ チルまたはヒドロキシプロピルであり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ0、Ｒ’及びＲ”は 、個々独立に、水素またはアセチルである）を有する精製された化合物。 ４５．請求項１、２、３、４、５、６、７、８、４３及び４４のいずれ かに記載の化合物の多剤耐性細胞の成長を阻害するための有効量と、製薬に許容 されるキャリアとを含有してなる組成物。 ４６．所定量の細胞毒性薬をさらに含有する請求項４５記載の組成物。 ４７．細胞毒性薬が、抗ガン剤である請求項４６記載の組成物。 ４８．抗ガン剤が、アドリアマイシンである請求項４７記載の組成物。 ４９．抗ガン剤が、ビンブラスチンである請求項４７記載の組成物。 ５０．抗ガン剤が、パクリタキセルである請求項４７記載の組成物。 ５１．前記化合物の有効量が、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約 ２５ｍｇである請求項４５記載の組成物。 ５２．請求項１、２、３、４、５、６、７、８、４３及び４４のいずれ かに記載の化合物の多剤耐性細胞の成長を阻害するための有効量と、製薬に許容 されるキャリアとの混合物を、多剤耐性細胞に接触させることを含んでなる、多 剤耐性細胞の成長の阻害方法。 ５３．所定量の細胞毒性薬を投与することをさらに含む請求項５２記載 の方法。 ５４．細胞毒性薬が、抗ガン剤である請求項５３記載の方法。 ５５．抗ガン剤が、アドリアマイシンである請求項５４記載の方法。 ５６．抗ガン剤が、ビンブラスチンである請求項５５記載の方法。 ５７．抗ガン剤が、パクリタキセルである請求項５５記載の組成物。 ５８．前記化合物の有効量が、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約 ２５ｍｇである請求項５５記載の方法。
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