DE19846493A1 - DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen - Google Patents

DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine DNA-Sequenz, deren Expressionsprodukte eine enzymatische Biosynthese, Mutasynthese oder Partialsynthese von Polyketid- oder Heteropolyketitverbindungen bewirken oder daran beteiligt sind.

Description

Die Erfindung betrifft DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen nach Patentanspruch 1, und zwar insbesondere zur enzymatischen Synthese von Epothilonen.
Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen, insbesondere Epothilone, der folgenden allgemeinen Strukturformel sind beispielsweise aus DE 41 38 042, DE 196 47 580.5 und DE 197 07 501.6 bekannt:
worin R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Acyl, Li+, K+, Na+, 1/2 Mg2+ oder 1/2 Ca2+ bedeutet und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt.
Die Epothilone werden in die Typen A bis F eingeteilt. Sie haben cytotoxische und/oder immunsupressive sowie antibioti­ sche und antifungale Wirkungen und finden daher zum Beispiel Anwendung als Mittel für den Pflanzenschutz in Landwirt­ schaft, Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau.
Die Epothilone wurden bisher fermentativ durch Kultivierung von Sporangium-Stämmen hergestellt und durch Anwendung her­ kömmlicher Techniken isoliert und gereinigt, vgl. z. B. DE 41 38 042.8.
Fermentative Techniken sind aber oft mit Nachteilen verbun­ den. Der produzierende Mikroorganismus erlaubt nicht in jedem Fall die fermentative Herstellung in großem Maßstab. Häufig kommt es zu Komplikationen bei der großmaßstäblichen Kulti­ vierung oder die Ausbeuten sind gering oder die Isolierung und Reinigung sind aufwendig.
Daher wäre es vorteilhaft, wenn zur fermentativen Herstellung der gewünschten Verbindungen ein gut charakterisierter und leicht zu handhabender Mikroorganismus zur Verfügung stünde. Wenn ein solcher aber nicht in der Natur gefunden oder ge­ züchtet werden kann, bleibt nur noch die entsprechende Verän­ derung eines geeigneten Mikroorganismus mit gentechnischen Methoden. Dazu ist aber die Isolierung und Charakterisierung der entsprechenden Gene erforderlich.
Aufgabe der Erfindung ist daher gemäß Patentanspruch 1 die Bereitstellung einer DNA-Sequenz, deren Expressionsprodukte die enzymatische Biosynthese, Mutasynthese oder Partialsyn­ these von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen bewir­ ken oder daran beteiligt sind.
Durch die Bereitstellung einer derartigen DNA-Sequenz lassen sich folgende Vorteile erzielen.
Die DNA-Sequenz läßt sich mit üblichen molekularbiologischen Methoden in bekannte und optimierte Expressionsvektoren in­ sertieren, wodurch die entsprechende Transformation, Selekti­ on und Klonierung von Zellen möglich ist, die dann zur Syn­ these von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen durch Fermentation in der Lage sind. Wenn ein überproduzierender Zellklon gewählt wird, lassen sich die gewünschten Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen leicht in großen Mengen her­ stellen und gewinnen.
Die Kenntnis der Lage der regulatorischen DNA-Abschnitte und der einzelnen Strukturgene gestattet die gezielte Mutagenese ("site-directed mutagenesis") mit üblichen gentechnischen Me­ thoden und somit die Konstruktion von optimierten Enzymen ("protein engineering") zur fermentativen Synthese von Poly­ ketid- oder Heteropolyketidverbindungen.
Die Erfindung betrifft somit ferner einen rekombinierten Ex­ pressionsvektor nach Patentanspruch 8, damit transformierte Zellen nach Patentanspruch 9 sowie ein Verfahren zur enzyma­ tischen Biosynthese, Mutasynthese oder Partialsynthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen nach Patentan­ spruch 15.
Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die Erfindung wird nachstehend detaillierter erläutert.
Fig. 1 ist eine Restriktionskarte der erfindungsgemäßen DNA- Sequenz, die auch die Lage der regulatorischen DNA-Abschnitte und der einzelnen Strukturgene ("open reading frames" (ORF) 1 bis 14) angibt.
Fig. 2 ordnet den ORF 1 bis 14 die jeweilige biologischen Funktion (Regulatoren, Enzyme) zu.
Isolation und Charakterisierung der DNA-Sequenz
Es wurde genomische DNA aus dem Myxobakterium Sorangium cel­ lulosum Soce90, Stamm und Anzucht bekannt aus DE 41 38 042, verwendet.
Genomische DNA wurde mit Hilfe des Qiagen Blood & Cell Cultu­ re DNA Kits (Qiagen, Hilden, FRG) isoliert. Siehe dazu "Geno­ mic DNA handbook" S. 31 ff (Qiagen 1995). Modifizierungen: Nach Denaturierung und Proteolyse wurde eine Phenol- Chloroformextraktion, gefolgt von einer Ethanolpräzipitation, vorgenommen (Sambrook J., Fritsch E. F., Maniatis T., Molecu­ lar Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Labora­ tory Press, New York; 1989). Die in Puffer gelöste DNA wurde anschließend auf die Qiagen-Reinigungssäulen aufgetragen und gemäß den Herstellerangaben isoliert.
Konstruktion von geeigneten rekombinierten Expressionsvekto­ ren Expression in Myxobakterien
Eine heterologe Expression der in Fig. 1 aufgeführten ORFs wird unter Verwendung eines Derivats des Plasmids pSUP102 (Simon R., Priefer U., Pühler A.; Methods in Enzymol, 118: 643-659; 1986), bei welchem das Chloramphenicolresistenzgen durch eine Streptomycinresistenzgenkassette mit Promotorele­ ment aus dem Transposon TNS ausgetauscht wurde, ausgeführt. Homologe kurze Abschnitte genomischer DNA aus dem Wirtsorga­ nismus werden mit den DNA-Sequenzen entsprechend Fig. 1 unter Benutzung effektiver Regulationselemente in z. B. die Restrik­ tionsschnittstelle EcoRI des Vektors ligiert. Nach Amplifika­ tion des Vektors in Escherichia coli erfolgt der Transfer der. DNA durch Elektroporation der Wirtszellen oder durch Konjuga­ tion mit Escherichia coli S17-I (Simon R., Priefer U., Pühler A., Bio/Technology 1: 784-791; 1983).
Mit Hilfe der durch den Vektor vermittelten Tetrazyklin- bzw. Streptomycinresistenz werden die Wirtszellen auf Integration der rekombinanten Plasmid-DNA durch homologe Rekombination in das Chromosom überprüft.
Expression in Zellen von Streptomyces
Eine heterologe Expression der in Fig. 1 aufgeführten ORFs wird unter Verwendung der bifunktionalen Streptomyces- Escherichia coli-Cosmide pKU206 oder pOJ466 vorgenommen.
Expression von Zellen in Escherichia coli
Eine heterologe Expression der in Fig. 1 aufgeführten ORFs wird unter Verwendung von "Bacterial Artificial Chromosomes", Cosmiden (z. B. Supercos; Stratagene GmbH, Heidelberg) und T7- Expressionssystemen (Stratagene GmbH, Heidelberg; New England Biolabs GmbH, Schwalbach, FRG) vorgenommen. Die Expression rekombinierter Enzyme erfolgt in Escherichia coli-Zellen, die eine konstitutive Expression einer Phosphopantetheinyl- Transferase gewährleisten, welche für die Bildung von Holoen­ zym-Polyketidsynthasen und -Polypeptidsynthetasen notwendig ist.
SEQUENCE LISTING

Claims (16)

1. DNA-Sequenz, deren Expressionsprodukte die enzymatische Biosynthese, Mutasynthese oder Partialsynthese von Poly­ ketid- oder Heteropolyketidverbindungen bewirken oder daran beteiligt sind.
2. DNA-Sequenz nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Poly­ ketid- oder Heteropolyketidverbindungen um Epothilone handelt.
3. DNA-Sequenz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die DNA-Sequenz Regulationselemente (ORF9, ORF11 und ORF12) und Transkriptionsregulatoren (ORF10, ORF13 und ORF14) aufweist und die Expressionsprodute eine tRNA-Synthetase (ORF1), Monooxygenase (ORF2), Ami­ notransferase (ORF3), Tyrosin/DOPA-Decarboxylase (ORF4), 3-Oxoacyl-ACP-Reduktase (ORF5), Polyketidsynthase (ORF6), Peptidsynthetase (ORF7) und Transpeptidase (ORF8) umfassen.
4. DNA-Sequenz nach einem der vorhergehenden Ansprliche, wo­ bei die DNA aus Myxobakterien stammt.
5. DNA-Sequenz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo­ bei die DNA aus Sorangium-Stämmen stammt.
6. DNA-Sequenz nach einem der vorhergehenden Ansprliche, wo­ bei die DNA aus Sorangium cellulosum stammt.
7. DNA-Sequenz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo­ bei die DNA ausgewählt ist unter:
  • a) der folgenden DNA-Sequenz: oder deren komplementärem Strang,
  • b) DNA-Sequenzen, die unter stringenten Bedingungen an die Proteine kodierenden Regionen der in (a) defi­ nierten DNA-Sequenzen oder an Fragmente davon hy­ bridisieren,
  • c) DNA - Sequenzen, die wegen der Degeneration des ge­ netischen Kodes an die unter (a) und (b) definier­ ten DNA-Sequenzen hybridisieren,
  • d) alle Variationen und durch Substitution, Inserti­ on oder Deletion von Nucleotiden entstandene Mutan­ ten der unter (a) bis (c) definierten DNA- Sequenzen, die isofunktionelle Expressionsprodukte ergeben.
8. Rekombinierter Expressionsvektor, der eine DNA-Sequenz nach einem der Ansprüche 1-7 enthält.
9. Prokaryotische oder eukaryotische Zelle, die mit einer DNA-Sequenz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mit einem rekombinierten Expressionsvektor nach Anspruch 8 transformiert oder transfiziert ist.
10. Zelle nach Anspruch 9, wobei die Zelle von Myxobakterien stammt.
11. Zelle nach Anspruch 9, wobei die Zelle von einem Soran­ gium-Stamm stammt.
12. Zelle nach Anspruch 9, wobei die Zelle von Sorangium cellulosum stammt.
13. Zelle nach Anspruch 9, wobei die Zelle von einem Strep­ tomyces-Stamm stammt.
14. Zelle nach Anspruch 9, wobei die Zelle von Escherichia coli stammt.
15. Verfahren zur enzymatischen Biosynthese, Mutasynthese oder Partialsynthese von Polyketid- oder Heteropoly­ ketidverbindungen, bei dem eine Zelle nach einem der An­ sprüche 9 bis 14 in einem geeigneten Kulturmedium kulti­ viert und die Polyketid- oder Heteropolyketidverbindung aus dem Medium isoliert wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Polyketid- oder Heteropolyketidverbindung ein Epothilon ist.
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8181 Inventor (new situation)

Inventor name: MUELLER, ROLF, DR., 38124 BRAUNSCHWEIG, DE

Inventor name: BEYER, STEFAN, DR., 38124 BRAUNSCHWEIG, DE

8139 Disposal/non-payment of the annual fee