KR20030071853A - 에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제 - Google Patents

에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비경구 투여용 특정 에포틸론 유사체의 제조 방법을 개시하였으며, 여기서 유사체는 물 중 50 부피％ 이상의 3급 부탄올 혼합물 중에 용해되고, 이 혼합물을 동결건조하여, 생성된 동결건조 생성물은 무수 에탄올 및 적합한 비이온성 계면활성제를 포함하는 충분한 양의 용매가 들어 있는 제2 바이알과 함께 제1 바이알 안에 패키징된다. 모든 단계는 빛이 차단된 상태에서 수행된다. 사용시에는, 제2 또는 희석제 바이알 안의 내용물을 동결건조된 생성물에 첨가하고 혼합하여 에포틸론 유사체를 구성하고, 생성된 용액은 적합한 희석제로 희석하여 농도가 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.9 ㎎/㎖인 에포틸론 유사체를 함유하는 정맥주사용 용액을 제조한다. 바람직한 계면활성제는 폴리에톡시화된 피마자유이고, 바람직한 희석제는 유산이 첨가된 링거 주사액이다.

Description

에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제 {Parenteral Formulations Containing Epothilone Analogs}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된 가출원 번호 제60/264,228호 (2001년 1월 25일 출원)를 우선권으로 주장한다.
에포틸론은 제약 분야에서 유용성을 지닌 마크로라이드 (macrolide) 화합물이다. 예를 들면, 하기 구조
를 갖는 에포틸론 A 및 B는 파클리탁셀 (paclitaxel; 등록상표 TAXOL)과 유사한 미세관 안정화 효과를 나타내기 때문에, 종양 세포와 같이 빠르게 증식하는 세포 또는 다른 과다증식성 세포 질환에 대해 세포독성 활성을 나타낼 수 있다 (문헌[Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol.35, No.13/14, 1567-1569 (1996)]; 1993년 5월 27일에 공개된 WO 93/10121호; 및 1997년 5월 29일에 공개된 WO 97/19086호 참조).
에포틸론 A 및 B의 유도체 및 유사체는 합성되어 왔고, 이것은 다양한 암 및 다른 비정상적인 세포증식성 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 이러한 유사체는 문헌 [Hofle et al., 상게서]; Nicolaou et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., Vol.36, No.19, 2097-2103 (1997)] 및 [Su et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., Vol.36, No.19, 2093-2097 (1997)]에 개시되어 있다.
유리한 활성을 갖는 것으로 밝혀진 에포틸론의 유사체는 화학식 I로 표시된다.
여기서, 다양한 기호들은 하기 정의한 바와 같다. 이러한 화합물은 상당한 치료적 성질을 갖고 있지만, 아래에 상술한 특정 성질로 인하여 제약 합성 업계의 숙련자들이 어려움을 겪고 있다. 본 발명에 따라, 에포틸론 유사체가 감지할 수 있는 정도의 효능 손실없이 안전하게 조제되어 주사에 의해 투여될 수 있는 제제가 발견되었다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 에포틸론 유사체의 제제 및 그의 제법에 관한 것이며,
<화학식 I>
여기서 다양한 기호는 하기 정의한 바와 같다. 본 발명의 제제에서, 에포틸론 유사체를 먼저 3급 부탄올과 물의 혼합물에 용해시키고, 그 후 최적화된 조건하에서 동결건조시킨다. 동결건조된 약제는 먼저 폴리에톡시화된 피마자유 계면활성제와 무수 에탄올의 혼합물로 재구성하고, 그 후 유산이 첨가된 링거 주사액 (Lactated Ringer's Injection)으로 희석하여 투여에 적합한 농도로 만든다.
본 발명은 임상적 효능이 증가된 특징이 있는 특정 에포틸론 유사체의 향상된 비경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 I로 표시되는 에포틸론 유사체를 투여하기 위한 유익한 제제를 제공한다.
<화학식 I>
화학식 I과 명세서 전반에 걸쳐 사용된 Q는및로 구성된 군에서 선택된 것이고;
M은 산소, 황, NR8및 CR9R10으로 구성된 군에서 선택된 것이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이며, 여기서 R1및 R2가 알킬인 경우 이들은 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, R11C=O, R12OC=O 및 R13SO2로 구성된 군에서 선택된 것이며;
R9및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로시클로, 히드록시, R14C=O 및 R15OC=O로 구성된 군에서 선택된 것이다.
본 발명을 설명하기 위해 본원에 사용된 다양한 용어들의 정의를 하기하였다. 이 정의는 구체적인 예로 달리 제한하지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어들에 적용된다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 약 20, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 약 7의 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬"이란 표현은 탄소 원자수 1 내지 약 4의 임의로 치환될 수 있는 알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 알킬"은, 예를 들면 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환된 아미노 (아미노기 상의 2개의 치환체는 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도 (예, SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예, CONH2), 치환된 카르바밀 (예, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아르알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택된 2개의 치환체가 존재하는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로류 (예를 들면, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)와 같은 치환체 1 내지 4개에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 여기서, 상기한 바와 같이 치환체 자체는 더 치환되며, 이러한 추가의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택된다. 본원에 나타낸 알킬 및 치환된 알킬에 대한 정의는 알콕시기의 알킬 부분에도 적용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "고리계"는 1 내지 3개의 고리를 함유하고, 1개 이상의 고리 중에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 임의로 치환될 수 있는 고리계를 의미한다. 대표적인 고리계에는 임의로 치환될 수 있는, 아릴 또는 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리계 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 약 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 의미하며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 더 큰 부분에 결합된 아릴기 (예를 들면, 벤질기)를 의미한다.
용어 "치환된 아릴"은, 예를 들면 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등과 같은 치환체 1 내지 4개로 치환된 아릴기를 의미한다. 치환체는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 더 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 고리 1 내지 3개를 함유하며 고리 1개 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는, 임의로 치환될 수 있는 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 의미하며, 이는 불포화 C3-C7카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있다. 대표적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 있다. 대표적인 치환체에는 상기한 바와 같은 1종 이상의 알킬기, 또는 알킬기에 대한 치환체로서 상기 설명한 1개 이상의 기가 포함된다.
용어 "헤테로고리", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 임의로 치환될 수 있는 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화된 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 의미하며, 그 예로는 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리에 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭고리계가 있다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 질소 및 황 헤테로 원자는 또한 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 또한 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로시클릭기에는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 술폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 포함된다.
대표적인 비시클릭 헤테로시클릭기에는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들면,푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들면, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 포함된다.
용어 "고리계", "헤테로고리", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"에 대한 대표적인 치환체에는, 치환된 알킬 또는 치환된 아릴에 대한 상기 1개 이상의 치환기, 및 더 작은 분자량의 헤테로시클로류, 예를 들면 에폭시드류 및 아지리딘류 등이 포함된다.
용어 "알카노일"은 -C(O)-알킬을 의미한다.
용어 "치환된 알카노일"은 -C(O)-치환된 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로 원자"에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 다양한 유기산 및 무기산과 염을 형성한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 및 제약 합성 업계의 보통의 숙련자들에게 알려진 다양한 기타 산들과 형성된 염이 포함된다. 이러한 염은, 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 I로 나타낸 화합물을 등량의 산과 반응시킨 후 증발시킴으로써 형성된다.
또한, 쯔비터 이온 ("내부염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염"에 포함된다.
화학식 I로 표시되는 것 중 특히 바람직한 에포틸론 유사체는, 하기 화학식 II로 표시되는 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이다.
상기 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물 및 그의 제조 방법이, 이 거명을 통해 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 출원 번호 제09/170,582호 (1998년 10월 13일 출원)에 기재되어 있다. 상기 화학식 I 및 II의 화합물로 표시되는 다수의 광학이성질체, 기하이성질체 및 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 나타낸 화합물들은 하나의 광학적 배향으로 나타내었지만, 모든 이성질체들 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
상기 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물은 미세관 안정화제이다. 따라서,이들은 하기의 질환 등을 비롯한 다양한 암 및 다른 세포증식성 질환을 치료하는데 유용하다:
. 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 경부암, 갑상선암 및 피부암 (예, 편평세포 암종)을 비롯한 암종;
. 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 (Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 (Burketts) 림프종을 비롯한 림프 계통의 조혈 종양;
. 급성 및 만성 골수 백혈병 및 전골수구 백혈병을 비롯한 골수 계통의 조혈 종양;
. 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양;
. 흑색종, 정상피종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경아교종을 비롯한 기타 종양;
. 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 슈반세포종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양;
. 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 및
. 흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상선 소포암 및 기형암종을 비롯한 기타 종양.
또한, 상기 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물은 혈관형성을 억제하므로 종양 성장에 영향을 주며, 종양 및 종양 관련 장애를 치료할 수 있다. 화학식 I 및 II 화합물의 이러한 항-혈관생성 성질은, 망막 혈관신생과 관련된 특정 형태의 실명, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다발성 경화증, 재발협착증 및 건선 등을 비롯한, 항-혈관생성제에 반응하는 다른 증상을 치료하는 데에도 유용할 것이다.
화학식 I 및 II 화합물로 표시되는 화합물은 정상 발생 및 항상성에 중요한 생리학적 세포 사멸 과정인 아팝토시스 (apoptosis)를 유도하거나 또는 억제할 것이다. 아팝토시스 경로의 변형은 다양한 인간 질환의 발병에 한 원인이 된다. 아팝토시스 조절자로서의 화학식 I 내지 II의 화합물은 아팝토시스 이상과 관련한 다양한 인간 질환 (예를 들면, 암 및 전암성 병변, 면역반응 관련 질환, 바이러스 감염, 근육골격계 퇴행성 질환 및 신장 질환이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아님)을 치료하는 데에 유용할 것이다.
화학식 I 및 II로 표시되는 화합물 각각은, 앞서 기술한 증상과 관련한 요법을 수행하는데 특히 유용한 것으로 선택된 다른 치료제와 함께 제제화되거나 또는 함께 투여될 수도 있다. 예를 들면, 화학식 I 및 II의 화합물 각각은 구역, 과민 증상 및 위 자극을 예방하는 약제 (예를 들면, 진토제, 및 H1및 H2항히스타민제)와 함께 제제화될 수 있다. 상기 치료제는 화학식 I 및 II의 화합물과 함께 사용될 때, 의사 처방 참고집 (Physicians' Desk Reference, PDR)에 표시된 양으로 사용하거나, 또는 당업계의 보통의 숙련자에 의해 결정된 양으로 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I 및 II의 화합물은 다른 항암제 및 세포독성제와 함께 투여될 수 있으며, 암 또는 다른 세포증식성 질환의 치료에 유용한 치료제와 함께 투여될 수 있다. 세포주기 G2-M기에서 효과를 나타내는 본 발명의 화학식 I 및 II 화합물과 다른 세포 주기 (예, S기)에 작용하거나 이와 다른 방식으로 작용하는 제2 약물로 선택된 항암제 및 세포독성 약물의 배합이 특히 유용하다. 항암제와 세포독성제의 대표적인 종류에는, 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠과 같은 알킬화제; 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체와 같은 대사 억제제; 안트라사이클린, 블레오마이신, 마이토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신과 같은 항생물질; L-아스파라기나제와 같은 효소; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-분비 호르몬 길항제인 옥트레오티드 아세테이트와 같은 호르몬제; 엑틴아시딘 또는 그의 유사체 및 유도체와 같은 미세관-분해제; 파클리탁셀 (등록상표 Taxol) 및 도세탁셀 (등록상표 Taxotere)과 같은 미세관-안정화제; 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산과 같은 식물-유래 산물; 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민 및 백금 배위 착물 (예를 들면, 시스플라틴 및 카르보플라틴)과 같은 이종혼합제 (miscellaneous agent); 생물학적 반응 개질제 및 성장 인자와 같은, 항암제 및 세포독성제로 사용되는 다른 약제; 면역 조절제; 및 모노클로날 항체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물은 또한 방사선 요법과 병용될 수도 있다.
항암제 및 세포독성제의 대표적인 예에는 메클로레타민 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 티오테파, 다카르바진, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 플루다라빈, 펜타스타틴, 클라드리빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 독소루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신, 이다루비신, 블레오마이신 술페이트, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사프라신, 사프라마이신, 퀴노카르신, 디스코더몰리드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈 타르트레이트, 에토포시드, 테니포시드, 파클리탁셀, 타목시펜, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 플루타미드, 부세렐린, 류프롤리드, 프테리딘, 디이네스, 레바미솔, 아플라콘, 인터페론, 인터루킨, 알데스루킨, 필그라스팀, 사르그라모스팀, 리툭시마브, BCG, 트레티노인, 이리노테칸 히드로클로라이드, 베타메토손, 겜시타빈 히드로클로라이드, 알트레타민 및 토포테카, 및 이들의 임의 유사체 또는 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 군들의 바람직한 구성원에는 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑틴아시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체 (예를 들면, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드), 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신 및 류로신 등이 포함된다.
항암제 및 다른 세포독성제의 예에는 하기의 것이 포함된다: WO 99/24416호에서 밝혀진 사이클린 의존성 키나제 억제제; 및 WO 97/30992호 및 WO 98/54966호에서 밝혀진 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제.
메카니즘 또는 형태학에 관한 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물은 암 또는 다른 세포증식성 질환 이외의 증상을 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 증상에는, 허피스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스와 같은 바이러스 감염; 전신 홍반성 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 자가면역성 당뇨병과 같은 자가면역성 질환; 알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수근위축증 및 소뇌변성과 같은 신경퇴행성 질환; AIDS; 골수이형성 증후군; 무형성 빈혈; 허혈성 손상 관련 심근경색증; 뇌졸중 및 재관류 손상; 재발협착증; 부정맥; 아테롬성동맥경화증; 독소-유도성 또는 알콜 유도성 간 질환; 만성 빈혈 및 무형성 빈혈과 같은 혈액 질환; 골다공증 및 관절염과 같은 근육골격계 퇴행성 질환; 아스피린-민감성 비부비동염; 낭성 섬유증; 다발성 경화증; 신장 질환; 및 암 통증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I 및 II로 표시되는 화합물의 유효량은 당업계의 보통의 숙련자에 의해 결정될 수 있고, 이 투여량에는 약 0.05 ㎎/㎏/일 내지 약 200 ㎎/㎏/일의 인간에 대한 대표적인 투여량이 포함되며, 이것은 단일 투여 또는 개별 분할 투여의 형태 (예를 들면, 1일 당 1 내지 약 4회)로 투여될 수 있다. 바람직하게는 상기 화합물이 단일 투여 또는 약 2 내지 약 4회의 분할 투여로, 약 100 ㎎/㎏/일 미만의 투여량으로 투여된다. 특정 대상체에 대한 구체적인 투여 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사적 안정성 및 작용기간, 종, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 대상체의 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약제 조합, 및 특정 증상의 심각성을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 바람직한 치료 대상체에는 상기 언급한 장애를 앓고 있는 동물, 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유동물 종, 및 개, 고양이 등과 같은 가축이 포함된다.
화학식 I 및 II로 표시되는 화합물, 특히 화학식 II의 화합물은 수성 매질 중의 용해도가 매우 낮고 수성 매질과 접촉시 빠르게 분해되는 성질을 갖고 있어서 제제화하기 어렵고, 용액 중에서 낮은 pH에 민감하고, 광-민감성이고, "클래스 D"의 세포독성을 갖고 있으며, 매우 불량한 습윤성을 갖고 있어서, 투여에 적합한 제제를 합성하는 관점에서는 불리하다. 이러한 특징 중 임의 1개 또는 2개의 특징은 정맥내 투여용 제약 제제 합성에서 보정될 수도 있지만, 상기 모든 특징들의 조합은 제약 합성 화학자들이 보정하기에는 쉽지 않은 것이다. 정맥내 제제 합성에 사용될 물질이 정맥내 투여용으로 승인을 받아야하는 압박감을 고려할 때, 본 발명에 따라 제공된 제제는 상기한 바와 같은 당해 에포틸론 유사체의 불리한 특징들을 극복하기에 예상외로 적합하다는 것이 밝혀졌다. 우선, 당해 에포틸론 유사체가 수성 매질에 잘 용해되지 않는다는 사실 때문에 (사실은, 수성 매질과 접촉시 빠르게 분해됨), 이를 동결건조된 형태로 제제화해야 한다고 결정하였다.
동결건조를 위한 당해 화합물의 용액을 제조하는 데 적합한 매질은 3급 부탄올과 주사용 물의 혼합물임을 밝혀냈다. 당해 에포틸론 유사체의 분해를 방지하기 위해, 상기 혼합물은 3급 부탄올이 약 50 부피/부피％ 이상, 바람직하게는 약 50부피/부피％ 내지 약 80 부피/부피％이어야 한다. 또한, 당해 에포틸론 유사체의 매우 불량한 습윤성으로 인해, 초기 용액은 3급 부탄올과 물의 혼합물 약 60 부피/부피％ 이상, 바람직하게는 약 60 부피/부피％ 내지 약 95 부피/부피％를 이용하여 만들어야 한다. 일단 용액이 제조되면, 물 또는 3급 부탄올-물 혼합물의 필요량을 첨가하여 동결건조를 위한 상기 최종 농도를 달성할 수 있다.
당해 에포틸론 유사체의 안정성은, 용액 제조를 상온 이하의 온도에서, 바람직하게는 약 5 ℃ 내지 약 15 ℃에서, 더 바람직하게는 약 5 ℃에서 수행함으로써 예상 외로 크게 증가될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 용액 제조 및 이후의 동결건조 과정은, 에포틸론 유사체가 빛에 노출되는 것으로부터 보호되도록 바이알 내에서 수행해야 한다. 또한, 에포틸론 유사체가 최소 시간 동안 수성 매질에 노출되도록 비교적 적은 양으로 동결건조를 수행하는 것이 유리하다.
상기한 바와 같이 제조된 용액의 동결건조에서 1차 건조 단계는 약 -10 ℃ 내지 약 -40 ℃, 바람직하게는 약 -25 ℃의 온도에서 높은 진공 (즉, 약 50 밀리토르 내지 약 300 밀리토르, 바람직하게는 약 200 밀리토르)하에 장기간 (즉, 약 24시간 내지 약 96시간, 바람직하게는 약 48시간) 동안 수행된다. 상기 온도 범위에서의 동결건조로 인해 정맥내 제제로서 바람직한 무정형 생성물이 생성된다. 당업계의 보통의 숙련자는 동결건조된 생성물의 무정형성을 확인하기 위해 분말 X-선 회절법과 같은 통상의 방법을 이용할 수 있음을 이해할 것이다.
생성물 중의 잔여 용매는, 비교적 낮은 온도 (즉, 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃)에서 높은 진공 (즉, 약 50 밀리토르 내지 약 300 밀리토르, 바람직하게는 약 150 밀리토르)하에 장기간 (즉, 약 24시간 내지 약 96시간, 바람직하게는 약 48시간) 동안 수행되는 2차 건조 단계에 의해 제거된다.
본원에 기재된 동결건조된 에포틸론 유사체의 안정성은, 락토스, 만니톨, 덱스트란 등과 같이 안정성을 높이기 위한 목적으로 흔히 이용되는 부형제에 의해 예상 외로 증가되지 않는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 부형제 중 어떤 것은 동결건조된 생성물 (동결건조물)의 안정성에 실질적으로 부정적인 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 제제화된 에포틸론 유사체는 순수한 상태로, 즉 부형제를 사용하지 않고 동결건조된다.
화학식 I 및 II로 표시되는 동결건조된 에포틸론 유사체는 탈수 알콜 (USP)과 비이온성 계면활성제 (바람직하게는, 뉴저지주 마운트 올리브 소재 GAF 코포레이션에서 상표명 크레모포어 (Cremophor) EL로 시판 중인 폴리옥시에틸화된 피마자유 계면활성제)의 혼합물을 사용하여 재구성된다. 동결건조된 생성물 및 재구성용 비히클은 적절하게 빛이 차단된 바이알에 각각 분리되어 패키징된다. 재구성된 용액 중 계면활성제의 양을 최소화하기 위해, 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 4 ㎎/㎖의 에포틸론 유사체 농도를 갖는 용액을 제조하기에만 충분한 양의 비히클이 제공된다. 약제가 용해되면, 생성된 용액은 적합한 비경구용 희석제로 더 희석하여 주사한다. 이러한 희석제는 당업계의 보통의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 이러한 희석제는 임상 시설에서 일반적으로 구할 수 있다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서는 투여용 최종 농도를 만들기에 충분한 양의 비경구용 희석제가 들어 있는 제3의 바이알과 함께 당해 에포틸론 유사체를 패키징시킨다. 바람직한 희석제는 유산이 첨가된링거 주사액이다. 투여용 최종 농도에는, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.9 ㎎/㎖의 에포틸론 유사체가 함유되어 있을 것이다.
본 발명의 제제에 있어 재구성된 에포틸론 유사체의 최종 희석은, 예를 들면 5 ％ 덱스트로스 주사액, 유산이 첨가된 링거액 및 덱스트로스 주사액, 주사용 멸균수 등과 같은 유사한 용도를 지닌 다른 제제를 사용하여 수행될 수 있다. 그러나, 좁은 pH 범위 (pH 6.0 내지 7.5)로 인해 유산이 첨가된 링거 주사액이 바람직하다. 유산이 첨가된 링거 주사액은 100 ㎖ 당 염화나트륨 (USP) 0.6 g, 나트륨 락테이트 0.31 g, 염화칼륨 (USP) 0.03 g 및 염화칼슘·2H2O (USP) 0.02 g을 함유하고 있다. 삼투몰농도는 등장성에 매우 가까운 275 mOsmol/ℓ이다.
본 발명에 따라 구성된 제제, 즉 알콜-계면활성제 비히클 중의 에포틸론 유사체 용액은 투여를 위해 더 희석되기 이전 약 24시간까지 저장될 수 있다. 제제 중 계면활성제의 존재로 인해 발생하는 알레르기 반응의 발생은, 에포틸론 유사체의 용액을 만들기 위한 최소 필요량으로 상기 계면활성제의 농도를 유지함으로써 최소화된다는 것이 밝혀졌다. 또한, 그러한 알레르기 반응의 발생은 시클로스포린과 같은 계면활성제를 함유하고 있는 다른 비경구 투여 제약 제제의 사용시 경험했던 것과 거의 동일하다. 본 발명의 제제 사용시 관찰된 알레르기 반응의 수준은, 파클리탁셀과 같은 특정 다른 종양 치료제의 사용시 경험했던 것보다 매우 낮았다. 최종 희석물은 전형적으로 1시간 이하의 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다
하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 실시를 예시하는 것이다.
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 9.86 g을 5 ℃로 예냉시킨 3급 부탄올과 주사용 물 (USP)의 9:1 혼합물 600 ㎖로 습윤시키고 부분 용해시켰다. 약제 분말이 완전히 습윤된 후에, 5 ℃로 예냉시킨 3급 부탄올과 주사용 물의 1:9 혼합물 600 ㎖ 및 3급 부탄올과 주사용 물의 1:1 혼합물 766 ㎖을 첨가하여 완전히 용해시킴으로써 최종 용액을 1:1 혼합물로 만들었다. 상기 용해는 빛 차단하에서 수행하였다.
상기 제조된 용액을, 비르티스 (Virtis) INOTOP 동결건조기 내에서 48시간에 걸쳐 빛 차단 조건하에 -16 ℃에서 즉시 동결건조시켰다. 그 후, 생성된 동결건조 생성물 (동결건조물)을 높은 진공하에 15 ℃에서 48시간 동안 더 건조시켰다. 이 과정 동안 약제의 분해는 관찰되지 않았다. 동결건조물을 멸균 조건하에서 30 ㎖ 바이알에 각각 10 ㎎의 약제 및 바이알/바늘/주사기 손실을 고려한 표준 잉여량으로 패키징하였다.
동결건조물을 탈수 알콜 (USP)과 크레모포어 EL (등록상표)의 1:1 부피 혼합물 (이것은 통상 별도의 바이알에 약제와 함께 제공될 것임) 5.5 ㎖로 재구성하여 최종 약제 농도를 2 ㎎/㎖로 만들었다. 바이알을 서서히 흔들어서 용해시킨 후, 구성된 약제 생성물 1 ㎖ 당 유산이 첨가된 링거 주사액을 9 ㎖ 첨가함으로써 상기 생성된 용액을 희석하여 0.2 ㎎/㎖의 농도로 만들었다.

Claims (15)

  1. a) 물 중 약 50 부피％ 이상의 3급 부탄올의 혼합물에 화학식 I로 표시되는 에포틸론 유사체를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 용액을, 온도 약 -10 ℃ 내지 약 -40 ℃에서 약 50 밀리토르 내지 약 300 밀리토르의 높은 진공하에 약 24시간 내지 약 96시간 동안 1차 건조시켜 동결건조된 생성물을 형성하는 단계;
    c) 생성된 동결건조 생성물을, 온도 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃에서 약 50 밀리토르 내지 약 300 밀리토르의 높은 진공하에 24시간 내지 약 96시간 동안 2차 건조시키는 단계; 및
    d) 상기 동결건조된 생성물을, 적합한 비이온성 계면활성제와 무수 에탄올의 동일 부피 혼합물이 충분한 양으로 들어 있어 용액이 형성되도록 하는 제2 바이알과 함께 제1 바이알 안에 패키징하는 단계
    를 빛이 차단된 상태하에서 수행하는 것을 포함하는, 화학식 I로 표시되는 에포틸론 유사체, 및 그의 임의 염, 용매화물 또는 수화물을 비경구 투여용으로 제제화하는 방법.
    <화학식 I>
    (상기 화학식에서,
    Q는및로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    M은 산소, 황, NR8및 CR9R10으로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이며, 여기서 R1및 R2가 알킬인 경우 이들은 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, R11C=O, R12OC=O 및 R13SO2로 구성된 군에서 선택된 것이며;
    R9및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로시클로, 히드록시, R14C=O 및 R15OC=O로 구성된 군에서 선택된 것임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 에포틸론 유사체가 화학식 II로 표시되는 것인 방법.
    <화학식 II>
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 상기 유사체를 먼저 물 중 약 60 ％ 이상의 3급 부탄올의 혼합물에 습윤시키고, 그 후 충분한 물, 또는 3급 부탄올과 물의 혼합물을 첨가함으로써, 생성된 용액이 물 중 약 50 부피％ 내지 약 80 부피％의 3급 부탄올의 혼합물 중에 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 상기 유사체를 함유하도록 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 a)에서 상기 유사체를 물 중 약 60 부피％ 내지 약 95 부피％의 3급 부탄올의 혼합물로 먼저 습윤시키는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)의 상기 1차 건조가 약 -25 ℃의 온도 및 약 200 밀리토르의 압력에서 약 48시간 동안 수행되는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)의 상기 2차 건조가 약 25 ℃의 온도 및 약 150 밀리토르의 압력에서 약 48시간 동안 수행되는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에톡시화된 피마자유인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제2 바이알이, 바이알 내에 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 4 ㎎/㎖의 상기 유사체 용액을 형성하기에 충분한 양의 상기 혼합물을 함유하고 있는 방법.
  9. 동결건조된 에포틸론 유사체와 소정량의 용매를, 이들 바이알의 내용물을 합할 경우에 생성된 용액이 상기 유사체를 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 4 ㎎/㎖로 함유하도록 별개의 바이알에 포함하고, 상기 용매는 탈수 에탄올과 적합한 비이온성 계면활성제의 대략 동일한 부피부의 혼합물을 포함하는 것이며, 상기 유사체는 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 그의 임의 염, 용매화물 또는 수화물인 제약 제제.
    <화학식 I>
    (상기 화학식에서,
    Q는및로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    M은 산소, 황, NR8및 CR9R10으로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이며, 여기서 R1및 R2가 알킬인 경우 이들은 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, R11C=O, R12OC=O 및 R13SO2로 구성된 군에서 선택된 것이며;
    R9및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로시클로, 히드록시, R14C=O 및 R15OC=O로 구성된 군에서 선택된 것임).
  10. 제9항에 있어서, 상기 에포틸론 유사체가 화학식 II로 표시되는 것인 제약 제제.
    <화학식 II>
  11. 제9항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리에톡시화된 피마자유인 제약 제제.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 제제의 바이알 중 내용물을 혼합하여 상기 동결건조된 에포틸론 유사체의 용액을 생성하고, 생성된 용액을 소정량의 적합한 비경구용 희석제로, 상기 유사체의 농도가 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.9 ㎎/㎖로 되게 희석하는 것을 포함하는, 비경구 투여용 제약 조성물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 희석제가 유산이 첨가된 링거 주사액 (Lactated Ringer's Injection)인 방법.
  14. 화학식 I로 표시되는 에포틸론 유사체, 및 그의 임의 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료를 필요로 하는 환자에게 제12항의 제약 조성물의 유효량을 정맥내 주사로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    <화학식 I>
    (상기 화학식에서,
    Q는및로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    M은 산소, 황, NR8및 CR9R10으로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이며, 여기서 R1및 R2가 알킬인 경우 이들은 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, R11C=O, R12OC=O 및 R13SO2로 구성된 군에서 선택된 것이며;
    R9및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로시클로, 히드록시, R14C=O 및 R15OC=O로 구성된 군에서 선택된 것임).
  15. 제14항에 있어서, 상기 희석제가 유산이 첨가된 링거 주사액인 방법.
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