SK8552003A3 - Parenteral formulation containing epothilone analogs - Google Patents

Parenteral formulation containing epothilone analogs Download PDF

Info

Publication number
SK8552003A3
SK8552003A3 SK855-2003A SK8552003A SK8552003A3 SK 8552003 A3 SK8552003 A3 SK 8552003A3 SK 8552003 A SK8552003 A SK 8552003A SK 8552003 A3 SK8552003 A3 SK 8552003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
SK855-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy M Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy Srinivas Raghavan
Sailesh Amilal Varia
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23005123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK8552003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SK8552003A3 publication Critical patent/SK8552003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

PARENTERÁLNY PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI EPOTILÓNOVÉ ANALÓGY
Krížový odkaz na súvisiacu prihlášku
Táto prihláška nárokuje právo prednosti z predbežnej prihlášky sériového čísla 60/264 228 podanej 25. januára 2001, ktorá je tu ako celok zahrnutá formou odkazu.
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlepšeného prostriedku na parenterálne podávanie istých epotilónových analógov, ktoré sú typické zvýšenou klinickou účinnosťou.
Doterajší stav techniky
Epotilóny sú makrolidové zlúčeniny, ktoré majú využitie v oblasti farmácie. Napríklad epotilón A a epotilón B vzorcov:
Epotilón A R=H
Epotilón B R=Me vykazujú mikrotubuly stabilizujúce účinky podobné účinkom paklitaxelu (TAXOL®) a teda cytotoxickú aktivitu voči rýchlo proliferujúcim bunkám, ako sú tumorové bunky alebo iné hyperproliferatívne bunkové choroby, pozri Hofle a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35(13/14), 1567 až 1569 (1996), dokument WO 93/10121 publikovaný 27. mája 1993 a dokument WO 97/19086 publikovaný 29. mája 1997.
Boli synteticky pripravené deriváty a analógy epotilónu A a epotilónu B, ktoré možno použiť na liečenie mnohých rakovín a ďalších chorôb s abnormálnou proliferáciou. Takéto analógy sú opísané v Hofle a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35(13/14), 1567 až 1569 (1996), Nicolaou a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 36(19), 2097 až 2103 (1997) a Su a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 36(19). 2093 až 2097 (1997).
Analógy epotilónov, u ktorých bola nájdená výhodná aktivita, sú predstavované všeobecným vzorcom (I)
v ktorom sú rôzne symboly definované ďalej. Zatiaľ čo tieto zlúčeniny majú významné terapeutické vlastnosti, pre odborníka v odbore farmaceutických prostriedkov tiež predstavujú ťažkosti, ktoré sú dôsledkom istých vlastností, ako bude podrobne uvedené ďalej. V súlade s predloženým vynálezom bol nájdený prostriedok, ktorým možno epotilónové analógy opísané vyššie bezpečne podávať a aplikovať injekčné, bez toho aby došlo k výraznej strate účinku.
Podstata vynálezu
Predložený vynález opisuje prostriedok a jeho prípravu pre epotilónové analógy predstavované všeobecným vzorcom (I)
v ktorom majú rôzne symboly význam definovaný ďalej. V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu sa epotilónový analóg vopred solubilizuje so zmesou terc-butanolu a vody a potom sa lyofilizuje za optimálnych podmienok. Lyofilizované liečivo sa rekonštituuje vopred zmesou povrchovo aktívnej látky z polyetoxylovaného ricínového oleja a absolútneho etanolu a potom sa nariedi pomocou laktátového Ringerovho roztoku do injekcie na koncentráciu vhodnú na podávanie.
Detailný opis vynálezu
Spôsob podľa predloženého vynálezu poskytuje výhodný prostriedok na podávanie epotilónových analógov predstavovaných všeobecným vzorcom (I)
Pri použití vo všeobecnom vzorci (I) a v celom tomto opise,
Q je zvolený zo súboru pozostávajúceho z
M je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9RW; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklickej skupiny a kde R1 a R2 znamenajúce alkyl, môžu byť spojené na vytvorenie cykloalkylu;
R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklickej skupiny a substituovanej heterocyklickej skupiny;
R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny R11C=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklickej skupiny, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O.
Nasledujú definície rôznych pojmov tu použitých na opis predloženého vynálezu. Tieto definície sa vzťahujú na tieto pojmy ako sú používané v tomto opise, pokiaľ nie sú v špecifických prípadoch obmedzené, buď individuálne alebo ako súčasť väčšej skupiny.
Pojem alkyl odkazuje na prípadne substituované nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym reťazcom alebo rozvetvené, ktoré majú 1 až asi 20 atómov uhlíka, výhodne od 1 do okolo 7 atómov uhlíka. Výraz nižší alkyl” odkazuje na prípadne substituované alkylové skupiny, ktoré majú 1 až okolo 4 atómov uhlíka.
Pojem substituovaný alkyl” odkazuje na alkylovú skupinu substituovanú napríklad jedným až štyrmi substituentami, ako je atóm halogénu, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, oxoskupina, alkanoyl, aryl, aryloxyskupina, aralkyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, disubstituované aminoskupina, v ktorej tieto dva substituenty na aminoskupine sú zvolené z alkylu, arylu, aralkylu, alkanoylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, aralkanoylaminoskupiny, substituovanej alkanoylaminoskupiny, substituovanej arylaminoskupiny, substituovanej aralkanoylaminoskupiny, tiolu, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aralkyltioskupiny, cykloalkyltioskupiny, heterocyklotioskupiny, alkyltionoskupiny, aryltionoskupiny, aralkyltionoskupiny, alkylsulfonylu, arylsutfonylu, aralkylsulfonylu, sulfónamidoskupiny (napr. SO2NH2), substituovanej sulfónamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamylu (napr. CONH2), substituovaného karbamoylu (napr. CONH-alkylu, CONH-arylu, CONH-aralkylu alebo prípadov, kde sú dva substituenty na atóme dusíka zvolené z alkylu, arylu alebo aralkylu), alkoxykarbonylu, arylu, substituovaného arylu, guanidinoskupiny a heterocyklických skupín, ako je, indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobne. Kde, ako je uvedené vyššie, substituenty samotné sú ďalej substituované, sú takéto ďalšie substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z atómu halogénu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu a aralkylu. Definície tu uvedené pre alkyl a substituovaný alkyl sa týkajú tiež alkylovej časti alkoxyskupín.
Pojem atóm halogénu odkazuje na fluór, chlór, bróm a jód.
Pojem kruhový systém odkazuje na prípadne substituovaný kruhový systém, ktorý obsahuje jeden až tri kruhy a aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka v aspoň jednom kruhu. Príkladné kruhové systémy zahŕňajú aryl alebo čiastočne alebo úplne nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý môže byť prípadne substituovaný, výpočet tým však nie je obmedzený.
Pojem ”aryľ odkazuje na monocyklické alebo bicyklické aromatické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú od asi 6 do asi 12 atómov uhlíka v kruhovej časti, napríklad fenylové, naftylové, bifenylové a difenylové skupiny, z ktorých každá môže byť substituovaná.
Pojem aralkyl” odkazuje na arylovú skupinu naviazanú na väčšiu jednotku prostredníctvom alkylovej skupiny, napríklad benzylové skupiny.
Pojem substituovaný aryl” odkazuje na arylovú skupinu substituovanú napríklad jedným až štyrmi substituentami, ako je alkyl; substituovaný alkyl, atóm halogénu, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkyloxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, alkanoylaminoskupina, tiol, alkyltioskupina, cykloalkyltioskupina, heterocyklotioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltionoskupina, aryltionoskupina, alkylsulfonyl, sulfónamidoskupina, aryloxyskupina a podobne. Substituent môže byť ďalej substituovaný jedným alebo viacerými členmi zvolenými zo súboru pozostávajúceho z atómu halogénu, hydroxyskupiny, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného alkylu, substituovaného arylu a aralkylu.
Pojem cykloalkyľ odkazuje na prípadne substituované nasýtené cyklické uhľovodíkové kruhové systémy, výhodne obsahujúce 1 až 3 kruhy a 3 až 7 atómov uhlíka na kruh, ktoré môžu byť ďalej kondenzované s nenasýteným karbocyklickým kruhom s 3 až 7 atómami uhlíka. Príkladné skupiny zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl,
Ί cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Príkladné substituenty zahŕňajú jednu alebo viac alkylových skupín opísaných vyššie alebo jednu alebo viac skupín opísaných vyššie ako substituenty alkylových skupín.
Pojmy heterocyklus”, heterocyklický” a heterocyklo” odkazujú na prípadne substituovanú, nenasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo úplne nasýtenú aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorou je napríklad 4- až 7členný monocyklický, 7- až 11-členný bicyklický alebo 10- až 15-členný tricyklický kruhový systém, ktorý má aspoň jeden heteroatóm v aspoň jednom kruhu obsahujúcom atóm uhlíka. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúci heteroatóm môže mať 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, atómov kysííka a atómov síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a heteroatómy dusíka môžu byť prípadne kvartemizované. Heterocyklická skupina môže byť pripojená na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka.
Príkladné monocyklícké heterocyklické skupiny zahŕňajú, pyrolidinyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oxadiazolyl, piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiopyranylsulfón, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinylsulfoxid, tiomorfolinylsulfón, 1,3-dioxolán a tetrahydro-1,1-dioxotienyl, dioxanyl, izotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl a triazolyl a pod.
Príkladné bicyklické heterocyklické skupiny zahŕňajú benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, chinuklidinyl, chinolyl, chinolyl-N-oxid, tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrolopyridyl, furopyridinyl (ako je furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,1-b]pyridinyl] alebo furo [2,3bjpyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinazolinyl (ako je 3,4-dihydro-4 oxochinazolinyl), benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranylsulfón, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl a pod.
Príkladné substituenty pre pojmy kruhový systém, heterocyklus”, heterocyklický” a heterocyklo” zahŕňajú jeden alebo viac substituovaných skupín, ako sú opísané vyššie pre substituovaný alkyl alebo substituovaný aryl a menšie heterocykly, ako sú epoxidy, aziridíny a pod.
Pojem alkanoyľ odkazuje na -C(O)-alkyl.
Pojem substituovaný alkanoyľ odkazuje na -C(O)-substituovaný alkyl.
Pojem heteroatómy” má zahrňovať atóm kyslíka, síry a dusíka.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) tvoria soli s radom organických a anorganických kyselín. Takéto soli zahŕňajú soli vytvorené s chlorovodíkom, bromovodíkom, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou hydroxyetánsulfónovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou maleínovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou a rôznymi ďalšími kyselinami, ktoré pozná odborník v odbore farmaceutických prostriedkov. Takéto soli sa vytvoria reakciou zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom (I) s ekvivalentným množstvom zlúčeniny v médiu, v ktorom sa soľ zráža alebo vo vodnom médiu, pričom nasleduje odparenie.
Naviac sa môžu tvoriť zwitterióny (vnútorné soli”), ktoré sú zahrnuté do pojmu soli, ako je tu používaný.
Najmä výhodným epotilónovým analógom spadajúcim medzi epotilónové analógy predstavované všeobecným vzorcom (I) je [1S[1 R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11 R*, 12R*, 16S*]]-7,11 -dihydroxy-8,8,10,12,16pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-7oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión predstavovaný (II)
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) a ich prípravy sú opísané v US patentovej prihláške sériového čísla 09/170 582 podanej 13. októbra 1998, ktorej poznatky sú tu uvedené formou odkazu. Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) existujú ako mnohopočetné optické izoméry, geometrické izoméry a stereoizoméry. Zatiaľ čo zlúčeniny tu znázornené sú zobrazené pre jednu optickú orientáciu, do predloženého vynálezu sú zahrnuté všetky ich izoméry a zmesi.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) sú činidlá stabilizujúce mikrotubuly. Sú teda užitočné pri liečení mnohých rakovín a iných proliferatívnych chorôb vrátane nasledujúcich:
karcinóm, vrátane karcinómu močového mechúra, prsníka, tračníka, obličiek, pečene, pľúc, vaječníkov, pankreasu, žalúdka, maternicového krčka, štítnej žľazy a kože, vrátane skvamózneho bunkového karcinómu;
hematopoetických tumorov lymfoidného radu, vrátane leukémie, akútnej lymfocytámej leukémie, akútnej lymfoblastickej leukémie, lymfómu B-buniek, lymfómu T-buniek, Hodgkinovho lymfómu, neHodgkinovho lymfómu, lymfómu vlasových buniek a Burketovho lymfómu;
hematopoetických tumorov myeloidného radu, vrátane akútnej a chronickej myelógennej leukémie a promyelocytickej leukémie;
tumorov mezenchymálneho pôvodu, vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu;
ďalších tumorov, vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, neuroblastómu a gliómu;
tumorov centrálneho a periférneho nervového systému, vrátane astrocytómu, neuroblastómu, gliómu a schwanómov;
tumorov mezenchymálneho pôvodu, vrátane fibrosarkómu, rabdomyosarkómu a osteosarkómu a ďalších tumorov, vrátane melanómu, xeroderma pigmentosum, keratoakantómu, seminómu, folikulámej rakoviny štítnej žľazy a teratokarcinómu;
výpočet tým nie je obmedzený.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) budú tiež inhibovať angiogénezu, čím ovplyvnia rast tumorov a poskytnú liečenie tumorov a porúch súvisiacich s tumorom. Takéto antiangiogenetické vlastnosti zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) budú tiež užitočné pri liečení ďalších stavov citlivých na antiangiogenetické činidlá vrátane istých foriem slepoty súvisiacich s vaskularizáciou retiny, artritídou, najmä zápalovou artritídou, roztrúsenou sklerózou, restinózou a psoriázou, výpočet tým však nie je obmedzený.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) budú indukovať alebo inhibovať apoptózu, čo je fyziologický proces bunkovej smrti rozhodujúci pre normálny vývoj a homeostázu. Zmeny apoptotických ciest prispievajú k patogenéze mnohých ľudských chorôb. Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II), ako modulátory apoptózy, budú užitočné pri liečení mnohých ľudských chorôb s aberáciami apoptózy vrátane, rakoviny a prekanceróznych lézií, chorôb súvisiacich s imunitnou odpoveďou, vírusových infekcií, degeneratívnych chorôb muskuloskeletálneho systému a chorôb obličiek, výpočet tým však nie je obmedzený.
Každá zo zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) tiež môže byť formulovaná alebo podávaná spolu s ďalšími terapeutickými činidlami zvolenými pre ich zvláštnu užitočnosť pri podávaní terapiou súvisiacich s vyššie uvedenými stavmi. Napríklad každá zo zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) môže byť formulovaná s činidlami na prevenciu nauzey, hypersenzitivity a podráždenia žalúdku, ako sú antiemetiká a Hr a H2-antihistaminiká. Vyššie uvedené terapeutické činidlá pri použití v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (II) môžu byť použité v takých množstvách, aké sú uvedené vo Physicians' Desk Reference (PDR) alebo inak určené odborníkom v odbore.
Ďalej, zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) môžu byť podávané v kombinácii s ďalšími protirakovinovými a cytotoxickými činidlami a liečivami užitočnými pri liečení rakoviny alebo ďalších proliferatívnych chorôb. Najmä užitočné sú protirakovinové a cytotoxické kombinácie liečiv, kde druhé zvolené liečivo pôsobí iným spôsobom alebo v inej fáze bunkového cyklu, napr. v S fáze, ako predložené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo vzorca (II), ktoré vykazujú svoje účinky v G2-M fáze. Príklady tried protirakovinových a cytotoxických činidiel zahŕňajú alkylačné činidlá, ako sú dusíkové horčičné látky, alkylsulfonáty, nitrózomočoviny, etylénimín a triazény; antimetabolity, ako sú antagonisty folátu, analógy purínu a analógy pyrimidínu; antibiotiká, ako sú antracyklíny, bleomycíny, mitomycín, daktinomycín a plikamycín; enzýmy, ako je L-asparagináza; inhibítory farnezylproteíntransferázy; hormonálne činidlá, ako sú glukokortikoidy, estrogény/antiestrogény, androgény/antiandrogény, gestagény a antagonisty hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón, oktreotid-acetát; činidlá narušujúce mikrotubuly, ako sú ekteínascidíny alebo ich analógy a deriváty; činidlá stabilizujúce mikrotubuly, ako sú paklitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®); produkty odvodené od rastlín, ako sú alkaloidy zo zimozeleňa, epipodofylotoxíny, taxány a inhibítory topoizomerázy; inhibítory prenylproteíntransferázy; a rôzne činidlá, ako sú hydroxymočovina, prokarbazín, mitotán, hexametylmelamín, platinové koordinačné komplexy, ako sú cisplatina a karboplatina; a ďalšie činidlá používané ako protirakovinové a cytotoxické činidlá, ako sú modifikátory biologickej odpovede, rastové faktory; imunitné modulátory a monoklonálne protilátky, výpočet tým však nie je obmedzený.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) môžu tiež byť použité v spojení s ožarovacou terapiou.
Reprezentatívne príklady týchto tried protirakovinových a cytotoxických činidiel zahrňujú hydrochlorid mechlóretamínu, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfán, karmustín, lomustín, semustín, streptozocín, tiotepa, dakarbazín, metotrexat, tioguanín, merkaptopurín, fludarabín, pentastatín, kladribín, cytarabín, fluóruracil, hydrochlorid doxorubicínu, daunorubicín, idarubucín, síran bleomycínu, mitomycín C, aktinomycín D, safracíny, saframycíny, chinokarcíny, diskodermolidy, vinkristín, vinblastín, vinorelbín-tartrát, etopozid, tenipozid, paklitaxel, tamoxifén, estramustín, nátriumfosfát estramustínu, flutamid, buserelín, leuprolid, pteridíny, diynésy, levamisol, aflakon, interferón, interleukíny, aldesleukín, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, hydrochlorid irinotekanu, betametazón, hydrochlorid gemcitabínu, altretamín a topoteka a akékoľvek ich analógy alebo deriváty, výpočet tým však nie je obmedzený.
Výhodný členovia týchto tried zahŕňajú paklitaxel, cisplatinu, karboplatinu, doxorubicín, karminomycín, daunorubicín, aminopterín, metotrexat, metopterín, mitomycín C, ekteínascidín 743, porfiromycín, 5fluóruracil, 6-merkaptopurín, gemcitabín, cytozínarabinozid, podofylotoxín alebo deriváty podofylotoxínu, ako sú etopozid, fosfát etopozidu alebo tenipozid, melfalan, vinblastín, vinkristín, leurosidín, vindesín a leurosín, výpočet tým však nie je obmedzený.
Príklady protirakovinových a ďalších cytotoxických činidiel zahŕňajú nasledujúce činidlá: inhibítory kinázy závislé od cyklínu, ako sa nachádzajú vo WO 99/24416; a inhibítory prenyl-proteíntransferázy, ako sa nachádzajú vo WO 97/30992 a WO 98/54966.
Bez obmedzenia akoukoľvek teóriou vo vzťahu k mechanizmu alebo morfológii, zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) možno tiež použiť na liečenie stavov iných ako je rakovina alebo ďalšie proliferatívne choroby. Takéto stavy zahŕňajú vírusové infekcie, ako sú herpesvírusové, poxvírusové, infekcie vírusom Epstein-Banrovej, infekcie vírusom Sindbis a adenovírusové; autoimunitné choroby, ako sú systémový lupus erythematosus, imunitné sprostredkovaná glomerulonefritída, reumatoidná artritída, psoriáza, zápalové choroby čriev a autoimunitný diabetes melitus; neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, demencia súvisiaca s AIDS, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, retinitis pigmentosa, spinálna svalová atrofia a mozgová degenerácia; AIDS; myelodysplastické syndrómy; aplastická anémia; infarkty myokardu súvisiace s ischemickým poškodením; mŕtvica a poškodenie z reperfúzie; restenóza; arytmia; ateroskleróza; choroby pečene navodené toxínmi alebo alkoholom; hematologické choroby, ako sú chronická anémia a aplastická anémia; degeneratívne choroby muskuioskeletálneho systému, ako sú osteoporóza a artritída; rinosinusitída citlivá na acylpyrín; cystická fibróza; roztrúsená skleróza; choroby obličiek a rakovinová bolesť, výpočet tým však nie je obmedzený.
Účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) môže určiť odborník v odbore, pričom zahŕňa príkladné dávky pre človeka od asi 0,05 mg/kg za deň do asi 200 mg/kg za deň, ktoré možno podať v jedinej dávke alebo vo forme jednotlivých dávok, ako od 1 do 4-krát za deň. Výhodne sa zlúčeniny podávajú v dávke nižšej ako asi 100 mg/kg za deň, v jedinej dávke alebo v asi 2 až asi 4 rozdelených dávkach. Rozumie sa, že špecifická hladina dávky a frekvencia dávkovania u akéhokoľvek jednotlivého subjektu sa môže líšiť a bude závisieť od mnohých faktorov, vrátane aktivity použitej špecifickej zlúčeniny, metabolickej stability a dĺžky pôsobenia tejto zlúčeniny, druhu, veku, telesnej hmotnosti, celkového telesného stavu, pohlavia a stravy subjektu, spôsobu a času podania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti daného stavu. Výhodné subjekty na liečenie zahŕňajú zvieratá, najvýhodnejšie cicavčie druhy, ako sú ľudia a domáce zvieratá, ako sú psy a mačky a pod. trpiace vyššie uvedeným stavom.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II), najmä zlúčenina vzorca (II), sú nevýhodné z pohľadu skladania vhodného prostriedku na podanie, pretože majú veľmi nízku solubilitu vo vodných médiách, rýchlo degradujú v kontakte s vodnými médiami, sú v roztoku citlivé na nízke pH, sú citlivé na svetlo, majú cytotoxickú triedu D a majú mimoriadne zlé zvlhčovacie charakteristiky. Ktorákoľvek jedna alebo dve z týchto charakteristík môžu byť kompenzované pri skladaní do farmaceutického prostriedku na intravenózne podanie, ale kombinácia ich všetkých predstavuje pre farmaceutického chemika veľkú výzvu. Ak sa vezme do úvahy obmedzenie, že materiály, ktoré sa majú použiť pri skladaní do intravenózneho prostriedku musia byť schválené na intravenózne podanie, potom prostriedky poskytnuté podľa tohto vynálezu boli nečakane nájdené ako vhodné na prekonanie nevýhodných vlastností predmetných epotilónových analógov uvedených vyššie. Spočiatku kvôli skutočnosti, že predmetné epotilónové analógy sú zle rozpustné vo vodných médiách a skutočnosti, že v kontakte s nimi rýchlo degradujú, bolo rozhodnuté, že musia byť formulované v lyofilizovanej forme.
Bolo nájdené, že vhodným médiom na vytvorenie roztoku predmetných zlúčenín na lyofilizáciu je zmes terc-butanolu a vody do injekcií. Táto zmes musí obsahovať aspoň asi 50 % objemových, výhodne asi 50 až 80 % objemových terc-butanolu, na zabránenie degradácie predmetných epotilónových analógov. Ďalej, v dôsledku mimoriadne zlých zvlhčovacích charakteristík predmetných epotilónových analógov sa počiatočný roztok musí získať s využitím zmesi aspoň asi 60 % objemových, výhodne od asi 60 do okolo 95 % objemových terc-butanolu a vody. Hneď ako je roztok pripravený, možno pridať potrebné množstvo vody alebo zmesi terc-butanol-voda na získanie konečnej koncentrácie pre lyofilizáciu, ako je uvedené vyššie.
Bolo neočakávane nájdené, že stabilita predmetných epotilónových analógov môže byť významne zvýšená uskutočnením prípravy roztoku pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, výhodne od okolo 5 do okolo 15 °C, výhodnejšie okolo 5 °C. Ďalej, obidva spôsoby tvorenia roztoku a následná lyofilizácia sa musia uskutočniť v nádobe, kde sa epotilónové analógy chránia pred svetlom. Je taktiež prínosné uskutočniť lyofilizáciu v relatívne malých šaržiach, takže epotilónové analógy sú vystavené vodnému médiu minimálny čas.
Primárny krok sušenia lyofilizáciou roztoku vytvoreného podľa vyššie uvedeného opisu sa uskutočňuje pri teplotách od okolo -10 do okolo -40 °C, výhodne okolo -25 °C, za vysokého vákua, tj. od okolo 6,7 do okolo 39,9 Pa, výhodne okolo 26,7 Pa, po dlhší čas, t.j. od okolo 24 do okolo 96 hodín, výhodne okolo 48 hodín. Lyofilizácia v tomto teplotnom rozmedzí vedie k vzniku amorfného produktu, ktorý je vhodný pre intravenózny prostriedok. Odborník v odbore zistí, že zvyčajné postupy, ako rôntgenová difrakcia v prášku, možno použiť na potvrdenie amorfnej povahy lyofilizovaného produktu.
Zvyškové rozpúšťadlá v produkte sa odstránia v sekundárnom kroku sušenia, ktorý sa uskutočňuje pri relatívne nízkych teplotách, t.j. od okolo 10 do okolo 30 °C, výhodne okolo 25 °C, za vysokého vákua, t.j. od okolo 6,7 do okolo 39,9 Pa, výhodne okolo 33,3 Pa, po dlhší čas, tj. od okolo 24 do okolo 96 hodín, výhodne 48 hodín.
Bolo neočakávane nájdené, že stabilita lyofilizovaných epotilónových analógov tu opísaných nie je posilnená pomocnými látkami zvyčajne používanými na takýto cieľ, ako je laktóza, manitol, dextrán a pod. Isté z týchto pomocných látok môžu skutočne mať negatívny účinok na stabilitu lyofilizovaného produktu (lyofilu). Epotilónové analógy formulované podľa predloženého vynálezu sa teda lyofilizujú čisté, tj. bez pomocných látok.
Lyofilizované epotilónové analógy predstavované všeobecným vzorcom (I) a vzorcom (II) sa rekonštituujú so zmesi rovných častí objemových absolútneho alkoholu podľa amerického liekopisu a neiónovej povrchovo aktívnej látky, výhodne povrchovo aktívnej látky z polyetoxylovaného ricínového oleja dostupnej od firmy GAF Corporation, Mount Olive, New Jersey, pod ochrannou známkou Cremophor EL. Lyofilizovaný produkt a vehikulum na rekonštitúciu sa balí oddelene do fľaštičiek príhodné chránených pred svetlom. Na minimalizáciu množstva povrchovo aktívnej látky v rekonštituovanom roztoku je poskytnuté iba dostačujúce množstvo vehikula na vytvorenie roztoku, ktorý má koncentráciu od okolo 2 mg/ml do okolo 4 mg/ml epotilónového analógu. Hneď ako sa dosiahne rozpustenie liečiva, výsledný roztok sa ďalej nariedi pred injekciou pomocou vhodného parenterálneho riedidla. Takéto riedidlá sú odborníkovi v odbore dobre známe. Tieto riedidlá sú na klinických zariadeniach všeobecne dostupné. Spadá však do predmetu tohto vynálezu zabaliť predmetné epotilónové analógy spolu s treťou fľaštičkou obsahujúcou dostatok parenterálneho riedidla na prípravu konečnej koncentrácie na podanie. Výhodným riedidlom je laktátový Ringerov roztok do injekcie. Konečná koncentrácia na podanie by mala výhodne obsahovať od okolo 0,1 do okolo 0,9 mg/ml epotilónového analógu.
Konečné riedenie rekonštituovaného epotilónového analógu v prostriedku podľa tohto vynálezu sa môže uskutočňovať pomocou iných prípravkov, ktoré majú podobné využitie, napríklad 5 % dextrózy do injekcie, laktátového Ringerovho a dextrózového roztoku do injekcie, sterilnej vody do injekcie a pod. Kvôli svojmu úzkemu rozmedziu pH, pH 6,0 až 7,5, je však výhodný laktátový Ringerov roztok do injekcie. Na 100 ml obsahuje laktátový Ringerov roztok do injekcie chlorid sodný podľa amerického liekopisu v množstve 0,6 g, laktát sodný v množstve 0,31 g, chlorid draselný podľa amerického liekopisu v množstve 0,03 g a dihydrát chloridu vápenatého podľa amerického liekopisu v množstve 0,02 g. Osmolarita je 275 mOsmol/liter, čo je veľmi blízko izotonicíty.
Konštituovaný prostriedok podľa predloženého vynálezu, t.j. roztok epotilónového analógu vo vehikulu povrchovo aktívna látka - alkohol, možno skladovať až počas 24 hodín pred ďalším riedením na podanie. Bolo nájdené, že incidencia alergických reakcií vzniknutých v dôsledku prítomnosti povrchovo aktívnej látky v prostriedku sa minimalizuje udržaním jej koncentrácie na minime nevyhnutnom na rozpustenie epotilónového analógu. Ďalej, incidencia takýchto reakcií je zhruba rovnaká ako incidencia pri iných parenterálne podávaných farmaceutík ich obsahujúcich, ako je cyklosporín. Táto pozorovaná úroveň alergických reakcií pri predloženom prostriedku je významne nižšia ako bola pozorovaná pri istých iných onkologických činidlách, ako je paklitaxel. Konečné riedenie sa podáva intravenóznou infúziou, zvyčajne v priebehu až jednej hodiny.
Nasledujúci príklad slúži na ilustráciu uskutočnenia predloženého vynálezu, avšak vynález neobmedzuje.
Príklad uskutočnenia vynálezu [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 11 R*, 12R*. 16S*]]-7,11 -Dihydroxy8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]hepta-dekán-5,9-dión (9,86 g) sa zvlhčí/čiastočne rozpusti pomocou 600 ml zmesi terc-butanol a voda do injekcie podľa amerického liekopisu v pomere 9:1, ktorá sa vopred ochladí na teplotu 5 °C. Hneď ako sa prášok liečiva úplne navlhčí, uskutoční sa rozpustenie pridaním 600 ml zmesi terc-butanol a voda do injekcie v pomere 9:1 a 766 ml zmesi terc-butanol a voda do injekcie v pomere 1:1, ktoré boli podobne vopred ochladené na teplotu 5 °C, čím sa vytvorí konečný roztok v pomere 1:1. Rozpustenie sa uskutoční pri ochrane pred svetlom.
Vyššie vytvorený roztok sa rýchle lyofilizuje v lyofilizéri Virtis INOTOP pri teplote -16 °C za podmienok ochrany pred svetlom počas 48 hodín. Výsledný lyofilizovaný produkt (lyofil) sa potom ďalej suší pri teplote 15 °C za vysokého vákua 48 hodín. V priebehu týchto postupov sa nepozoruje žiadna detegovateľná degradácia. Lyofil sa zabalí za sterilných podmienok do 30 ml fľaštičiek, pričom každá obsahuje 10 mg liečiva a štandardný zvyšok nahradzujúci stratu na ceste pohár/ihla/striekačka.
Lyofil sa rekonštituuje pomocou 5,5 ml zmesi absolútneho alkoholu podľa amerického liekopisu a prípravku Cremophor® v pomere 1:1 objemovo, ktorý sa zvyčajne dodá s liečivami v oddelenej fľaštičke, na dosiahnutie konečnej koncentrácie liečiva 2 mg/ml. Hneď ako sa uskutoční rozpustenie jemným krúžením fľaštičkou, nariedi sa výsledný roztok na dosiahnutie koncentrácie 0,2 mg/ml pridaním 9 ml laktátového Ringerovho roztoku do injekcie na každý mililiter rekonštituovaného liečivého produktu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob formulovania, na parenterálne podanie, epotilónového analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v ktorom
    Q je zvolený zo súboru pozostávajúceho z
    M je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklickej skupiny a kde R1 a R2 znamenajúce alkyl, môžu byť spojené za vytvorenia cykloalkylu;
    R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklickej skupiny a substituovanej heterocyklickej skupiny;
    R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny R11C=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklu, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O, a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky uskutočnené pri ochrane pred svetlom:
    a) rozpustenie uvedeného epotilónového analógu v zmesi aspoň asi 50 % objemových terc-butanolu vo vode za vytvorenia roztoku,
    b) uskutočnenie primárneho sušenia uvedeného roztoku pri teplote od asi -10 do asi -40 °C za vysokého vákua od asi 6,7 do asi 39,9 Pa, počas od asi 24 do asi 96 hodín za vytvorenia lyofilizovaného produktu,
    c) uskutočnenie sekundárneho sušenia výsledného lyofilizovaného produktu pri teplote od asi 10 do asi 30 °C za vysokého vákua od asi
    6,7 do asi 39,9 Pa, počas od asi 24 do asi 96 hodín,
    d) balenie uvedeného lyofilizovaného produktu do prvej fľaštičky v kombinácii s druhou fľaštičkou obsahujúcou dostatočné množstvo rovnej zmesi objemovo vhodnej neiónovej povrchovo aktívnej látky a bezvodého etanolu, na uskutočnenie jeho rozpustenia. 2 *
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený epotilónový analóg je predstavovaný vzorcom (II)
    Me
    Me
    O
    OH
    I
    O
  3. 3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa uvedený analóg najskôr navlhčí pomocou zmesi aspoň asi 60 % tercbutanolu vo vode a potom sa k nej pridá dostatočné množstvo vody alebo zmesi terc-butanolu a vody tak, že výsledný roztok obsahuje od asi 2 mg/ml do asi 30 mg/ml uvedeného analógu v zmesi obsahujúcej od asi 50 do asi 80 % objemových terc-butanolu vo vode.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa uvedený analóg najskôr navlhčí pomocou zmesi obsahujúcej od asi 60 do asi 95 % objemových terc-butanolu vo vode.
  5. 5. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené primáme sušenie v kroku b) sa uskutočňuje pri teplote okolo -25 °C a tlaku okolo
    26,7 Pa počas asi 48 hodín.
  6. 6. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené sekundárne sušenie v kroku c) sa uskutočňuje pri teplote okolo 25 °C a tlaku okolo 19,9 Pa počas asi 48 hodín.
  7. 7. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedenou povrchovo aktívnou látkou je polyetoxylovaný ricínový olej.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že druhý pohár obsahuje množstvo uvedenej zmesi dostačujúcej na vytvorenie roztoku od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analógu v ňom obsiahnutého.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje, v oddelených fľaštičkách, lyofilizovaný epotilónový analóg a také množstvo jeho rozpúšťadla, že keď sa obsahy fľaštičiek spoja, obsahuje výsledný roztok od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analógu, pričom uvedené rozpúšťadlo obsahuje zmes približne rovnakých častí objemovo absolútneho etanolu a vhodnej neiónovej povrchovo aktívnej látky, pričom analóg je predstavovaný všeobecným vzorcom (I) v ktorom
    Q je zvolený zo súboru pozostávajúceho z
    M je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklickej skupiny a kde R1 a R2 znamenajúce alkyl, môžu byť spojené za vytvorenia cykloalkylu;
    R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklickej skupiny a substituovanej heterocyklickej skupiny;
    R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny R11C=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklickej skupiny, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O, a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedený epotilónový analóg je predstavovaný vzorcom (II)
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedenou neiónovou povrchovo aktívnou látkou je polyetoxylovaný ricínový olej.
  12. 12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku na parenterálne podanie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie obsahov fľaštičiek farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9, 10 a 11 za vytvorenia roztoku uvedeného lyofilizovaného epotilónového analógu a nariedenia výsledného roztoku pomocou množstva vhodného parenterálneho riedidla tak, že koncentrácia uvedeného analógu v ňom bude od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedeným riedidlom je laktátový Ringerov roztok do injekcie.
  14. 14. Spôsob liečenia pacienta, ktorý to potrebuje, pomocou epotilónového analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v ktorom
    Q je zvolený zo súboru pozostávajúceho z
    M je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka, síry, skupiny NR8 a skupiny CR9R10; každý R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 a R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocyklickej skupiny a kde R1 a R2 znamenajúce alkyl, môžu byť spojené za vytvorenia cykloalkylu;
    R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocyklickej skupiny a substituovanej heterocyklickej skupiny;
    R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, skupiny R11C=O, skupiny R12OC=O a skupiny R13SO2; a každý R9 a R10 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocyklickej skupiny, hydroxyskupiny, skupiny R14C=O a skupiny R15OC=O, a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie uvedenému pacientovi, intravenóznou injekciou, účinného množstva farmaceutického prostriedku podľa nároku 12.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedeným riedidlom je laktátový Ringerov roztok do injekcie.
SK855-2003A 2001-01-25 2002-01-16 Parenteral formulation containing epothilone analogs SK8552003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
PCT/US2002/001102 WO2002062338A1 (en) 2001-01-25 2002-01-16 Parenteral formulation containing epothilone analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8552003A3 true SK8552003A3 (en) 2004-06-08

Family

ID=23005123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK855-2003A SK8552003A3 (en) 2001-01-25 2002-01-16 Parenteral formulation containing epothilone analogs

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7022330B2 (sk)
EP (1) EP1353667A1 (sk)
JP (1) JP2004521122A (sk)
KR (1) KR20030071853A (sk)
CN (2) CN1489466A (sk)
AR (2) AR032408A1 (sk)
BG (1) BG108019A (sk)
BR (1) BR0206511A (sk)
CA (2) CA2434566A1 (sk)
CZ (1) CZ20032022A3 (sk)
EE (1) EE200300323A (sk)
HU (1) HUP0302567A2 (sk)
IL (1) IL156580A0 (sk)
IS (1) IS6890A (sk)
MX (1) MXPA03006485A (sk)
NO (1) NO20033342L (sk)
PE (1) PE20020733A1 (sk)
PL (1) PL367260A1 (sk)
RU (1) RU2003126171A (sk)
SI (1) SI1353668T1 (sk)
SK (1) SK8552003A3 (sk)
UY (1) UY27134A1 (sk)
WO (1) WO2002062338A1 (sk)
ZA (3) ZA200305123B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4791183B2 (ja) 2002-08-23 2011-10-12 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20050136105A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Allen Marni L. Consumer customized dosage forms
CA3031283A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 University Of Miami Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use
DK1658848T3 (da) 2004-10-29 2007-11-26 Pharma Mar Sa Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
CA2588400A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN101535492A (zh) 2005-02-11 2009-09-16 南加州大学 表达含有二硫键的蛋白质的方法
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
EP2023923A2 (en) * 2006-05-25 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals
CN101732310B (zh) * 2006-07-12 2011-07-20 湖南迪诺制药有限公司 埃博霉素b的用途
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
KR20180056816A (ko) 2009-05-11 2018-05-29 베르그 엘엘씨 환경대사적 전환인자（조효소 ｑ１０）를 사용한 질환의 치료 방법
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
JP6092844B2 (ja) 2011-04-04 2017-03-08 バーグ エルエルシー 中枢神経系腫瘍の治療方法
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
NZ713868A (en) 2013-04-08 2021-12-24 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
SG10201907816RA (en) 2013-09-04 2019-09-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
CN107041886A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
BR112022013685A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 R Pharm Us Operating Llc Composições de ixabepilona
JP2023508090A (ja) 2020-09-02 2023-02-28 北京華昊中天生物医薬股▲ふん▼有限公司 ウチデロンの経口固形製剤

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950432A (en) * 1987-10-16 1990-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyene microlide pre-liposomal powders
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
JP3486283B2 (ja) * 1996-01-31 2004-01-13 三菱重工業株式会社 重質油の脱水方法
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
JP3737518B2 (ja) 1996-03-12 2006-01-18 ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． 水溶性パクリタキセルプロドラッグ
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
EP1367057B1 (de) 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) * 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
WO1998038192A1 (de) 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ATE224882T1 (de) 1997-07-16 2002-10-15 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
EP1021172B1 (en) * 1997-10-08 2002-04-10 Sepracor, Inc. Dosage form for aerosol administration
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
EP0984445A4 (en) 1998-01-23 2006-07-05 Sanyo Electric Co REPRODUCTION METHOD FOR MAGNETO-OPTICAL RECORDING MEDIUM, AND MAGNETO-OPTICAL DISC DEVICE
US6683100B2 (en) * 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
ES2324378T3 (es) 1998-02-05 2009-08-05 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene epotilona.
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
ATE248175T1 (de) 1998-12-22 2003-09-15 Novartis Pharma Gmbh Epothilonderivate und ihre verwendung als antitumormittel
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
AU771089B2 (en) 1999-02-22 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AU772750C (en) * 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
US6364749B1 (en) * 1999-09-02 2002-04-02 Micron Technology, Inc. CMP polishing pad with hydrophilic surfaces for enhanced wetting
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US20020045609A1 (en) 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US20030017169A1 (en) * 2000-12-29 2003-01-23 Sidney Pestka Controlled release systems for polymers
ATE389401T1 (de) * 2001-01-25 2008-04-15 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.

Also Published As

Publication number Publication date
CN101112373B (zh) 2012-06-20
CA2434566A1 (en) 2002-08-15
CA2681962A1 (en) 2002-08-01
NO20033342L (no) 2003-09-22
BG108019A (en) 2004-09-30
AR098109A2 (es) 2016-05-04
HUP0302567A2 (hu) 2003-12-29
EE200300323A (et) 2003-10-15
IS6890A (is) 2003-07-24
PL367260A1 (en) 2005-02-21
ZA200305126B (en) 2004-10-01
CN1489466A (zh) 2004-04-14
RU2003126171A (ru) 2005-02-27
US20090069393A1 (en) 2009-03-12
US20150218179A1 (en) 2015-08-06
PE20020733A1 (es) 2002-08-11
US20020143038A1 (en) 2002-10-03
ZA200305536B (en) 2004-09-06
BR0206511A (pt) 2003-10-21
KR20030071853A (ko) 2003-09-06
IL156580A0 (en) 2004-01-04
MXPA03006485A (es) 2003-09-22
NO20033342D0 (no) 2003-07-24
CZ20032022A3 (cs) 2004-04-14
CN101112373A (zh) 2008-01-30
CA2681962C (en) 2012-06-12
ZA200305123B (en) 2004-10-01
WO2002062338A1 (en) 2002-08-15
US20060013836A1 (en) 2006-01-19
SI1353668T1 (sl) 2008-08-31
US20140107169A1 (en) 2014-04-17
EP1353667A1 (en) 2003-10-22
JP2004521122A (ja) 2004-07-15
US8632788B2 (en) 2014-01-21
AR032408A1 (es) 2003-11-05
UY27134A1 (es) 2002-08-30
US7022330B2 (en) 2006-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8552003A3 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs
US6670384B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US7053069B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2002245296B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US8871227B2 (en) Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002243548A1 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs