DE19930111A1 - C-21 Modifizierte Epothilone - Google Patents

C-21 Modifizierte Epothilone

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DE19930111A1
DE19930111A1 DE1999130111 DE19930111A DE19930111A1 DE 19930111 A1 DE19930111 A1 DE 19930111A1 DE 1999130111 DE1999130111 DE 1999130111 DE 19930111 A DE19930111 A DE 19930111A DE 19930111 A1 DE19930111 A1 DE 19930111A1
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Nicole Glaser
Leibold
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

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Description

Hintergrund der Erfindung
Epothilone sind makrocyclische Lactone mit nützlichen antifiungischen und cytotoxischen Eigenschaften. Ihre Wirkung beruht wie bei Taxol® auf einer Stabilisierung der Microtubuli in deren Folge insbesondere Tumor- und andere sich rasch teilende Zeilen gehemmt werden. Typische Epothilone tragen eine Methylthiazolyl-Seitenkette, eine 12,13-Doppelbindung (C, D), ein 12,13-Epoxid (A, B) und an C-12 ein Proton (A, C) oder eine Methylgruppe (8, D), vergleiche z. B.: Review Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153.
Gegenstand der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Epothilon-Derivate I-III, in denen die Wasserstoff- Atome der C-21 Methylgruppe teilweise oder vollständig durch andere Gruppen G1 bis G10 substituiert sind. Dabei kann R ein Wasserstoff oder Methyl, A-B eine C,C- Doppelbindung oder ein Epoxid sein.
G1 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen
G2 = H, C1-C4-Alkyl
G3 = O, S, NZ1
G4 = H, C1-C4-Alkyl, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2-, Glycosyl
G5 = Halogen, N3, NCS
G6 = H, C1-C4-Alkyl, CF3, OZ5, SZ5, NZ5Z6
G7 = CZ7, N
G8 = H, C1-C4-Alkyl, OZ10, SZ10, NZ10Z11, Halogen
G9 = O, S, -N=N-
G10 = N, CZ12
Z1 = H, C1-C4-Alkyl,
Z2 = H, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl
Z3 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z4 = CH3, CF3, p-Toluoyl
Z5 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z6 = H, C1-C4-Alkyl
Z7 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen, OZ8, SZ8, NZ8Z9
Z8 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z9 = H, C1-C4-Alkyl,
Z10 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z11 = H, C1-C4-Alkyl
Z12 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen
Funktionalisierung von C-21
Ausgehend von ungeschützten 3,7-Hydroxy oder z. B. TMS-ge­ schützten Epothilonen A-C (1) können über die N-Oxide 2 die 21-Hydroxyepothilone 4 erhalten werden (WO 98/38 192)). Die N- Oxide 2 ergeben bei der Umsetzung mit Säurehalogeniden und Ba­ sen, bevorzugt p-Toluolsulfonsäurehalogeniden und 2,6-Lutidin die 21-Halogenepothilone 3. Desoxygenierung der Epoxide 4 nach bekannten Methoden liefert die 21-Hydroxyepothilone C und D (5).
Alternativ können 4 und 5 durch Biotransformation (21-Hydroxy­ lierung) von Epothilonen A-D mit Hilfe von z. B. Sorangium cellulosum Stämmen (WO 98/22 461) erhalten werden. Die 3,7-OH geschützten oder nicht geschützten Epothilone 3, 4, 5 (vgl. WO 97/19 086) dienen im folgenden zur Herstellung der Derivate vom Strukturtyp I-III.
Herstellung und Umwandlung von N-Acylepothilon-N-oxiden Hintergrund der Erfindung
In PCT/EP 98/01 060 haben wir die Herstellung von Epothilon-N-oxiden (2) und ihre Umlage­ rung in 21-Acyloxyepothilon(6') beschrieben:
Die Ester 6' sind wertvolle Zwischenprodukte für eine Vielzahl von C-21 weitergehend modifi­ zierten Epothilonen.
Beschreibung der Erfindung
Bei der Umsetzung von 2 mit z. B. Acetanhydrid kann nach kurzer Reaktionszeit eine neue unerwartete Zwischenstufe IV beobachtet werden, die bei längererer Reaktionszeit vollständig in 6' übergeht. Unterbricht man die Reaktion zum rechten Zeitpunkt, so kann IV in Form von zwei Diastereomeren IVa und IVb chromatographisch isoliert werden.
Verbindungen des Typs IV sind bisher nicht bekannt. Die Struktur leitet sich eindeutig von den spektroskopischen Daten und den Folgereaktionen ab.
Präparativ besonders wertvoll ist die Umsetzung mit Nukleophilen, die zu C-21 substituierten Epothilonon 6' mit z. B. Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- und Halogensub­ stituenten Nu führt.
Synthese von 21-Amino-Epothilonen 9 Beispiel: 21-Amino-Epothilon B (R=CH3, G1=G2=G4=Z1=H, G3=NZ1) in Formel Ia
18.0 mg Lindlar-Katalysator werden unter II2-Atmosphäre in 500 µl Ethanol suspendiert und abgesättigt. Es werden dann 15.9 mg (29.0 µmol) 21-Azido-Epothilon B, gelöst in einem Ethanol-Methanol-Gemisch, zugegeben. Nachdem 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Suspension über Celite filtriert und mit Ethylacetat nachgespült. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über PSC (Laufmittel: CH2Cl2/Methanol 90 : 10), wobei 12.3 mg (81%) 21-Amine-Epothilon B und 1 mg (6%) Edukt erhalten wurden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.05 (s, 19-H), 4.15 (s, 21-H2); HRMS (DCI): C27H42N2O6S: [M+H+] ber. 522.2764, gef. 522.2772.
Synthese der 21-Azido-Epothilone 7 Beispiel: 21-Azido-Epothilon B (R=CH3, G1=G2=H, G5=N3) der Formel Ib
In eine Lösung von 32.6 mg (62.3 µmol) Epothilon F in 400 µl DMF werden 20.2 µl (93.5 µmol) Diphenylphosphorylazid und 16.7 µl (112.2 µmol) DBU gegeben. Es wird 30 min bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Hochvakuum abgezogen. Die Reinigung erfolgt über präparative HPLC (Laufmittel: MTBE/Hexan 1 : 2 + +1% Methanol), wobei 20.3 mg (60%) 21-Azido-Epothilon B erhalten wurden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21-H2); HRMS (DCI): C27H40N4O6S: [M-] ber. 549.2747, gef. 549.2768.
Synthese von 21-Acylamino-Epothilonen 10 Beispiel: 21-n-Propionylamino-Epothilon A (R=H, G1=G2=H, G3=NZ1, Z1=H, G4=Z2C=O, Z2=Et) in Formel Ia
70.0 µl (500.0 µmol) Triethylamin werden in 250 µl abs. THF gelöst und mit Eiswasser auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 52.5 µl (400.0 µmol) Chlorameisensäuremythylester zugegeben. Nach ca. 5 min werden 25.0 µl (334.1 µmol) Propionsäure zugetropft und weitere 10-15 min gerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und der Niederschlag abzentrifugiert. 46.7 µl des Überstands werden in eine Lösung aus 13.2 mg (26.0 µmol) 21-Amino-Epothilon A in 250 µl abs. THF und 5.4 µl (39.0 µmol) Triethylamin gegeben. Nach 20 min wird der Rohansatz über PSC (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH 90 : 10) gereinigt. Es wurden 11.2 mg (76%) 21-Amino- Epothilon A-propionamid erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.57 (bs,17-H), 7.07 (s, 19-H), 2.28 (q, 2'-H2), 1.18 (3'-H3), 6.29 (t, NH); HR-MS (EI): C29H44N2O7S: ber. 564.2869, gef. 564.2854.
Synthese von 21-Acyloxy-Epothilonen 6 Beispiel: 21-Pentanoyloxy-Epothilan E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z2C=O, Z2=n-Bu) in Formel Ia
Zu einer Lösung von 20 mg (39 µmol) Epothilon A-N-Oxid in 100 µl CH2Cl2 wurden 83.0 µl (419 µmol) Valeriansäureanhydrid und 20.0 µl (172 µmol) 2,6-Lutidin gegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 30 min bei 75°C gerührt, vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: CH3CN/H2O 50 : 50) ergab 9 mg (40%) Epothilon E-21-valerianat.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (s,17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.35 (s, 21-H2), 3.62 (t, 2'-H2), 1.6-1.7 (m, 3'-H2); 1.3-1.4 (m, 4'-H2), 0.91 (t, 5'-H3). HRMS (EI): C31H47NO8S: ber. 593.3022, gef. 593.3007.
Beispiel: 21-naphthoyloxy-Epothilon E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z2C=O, Z2=Naph) in Formel Ia
21 mg (41 µmol) Epothilon A-N-Oxid wurden in 80 µl CH2Cl2 gelöst und mit 10 µl (86 µmol) 2,6-Lutidin und 82.0 µl (129 µmol) 2-Naphthoylchlorid-Lösung (300 mg/ml CH2Cl2) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 10 min bei 75°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol) gereinigt. Die Trennung lieferte 8 mg (29%) Epothilon E-21-naphthoylat.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.64 (s, 17-H), 7.19 (s, 19-H), 5.67 (s, 21-H2), 8.09 (dd, 3'-H), 7.96 (d, 4'-H); 7.89 (dd, 5'-H), 7.89 (dd, 6'-H). 7.58 (m, 7'-H), 7.58 (m, 8'-H), 8.67 (s, 9'-H); HRMS (DCI): C37H45NO8S: [M-] ber. 663.2866, gef. 663.2877
Beispiel: 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z3C=O, Z3=3',6'-Dioxahexyl
100.0 µl (880.0 µmol) 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure in 1.6 ml THF lösen. Anschließend werden 137.6 µl (880.0 µmol) 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und 134.9 µl (968.0 µmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich ein farbloser Niederschlag bildet. Die Reaktionslösung wird zentrifugiert und 119.5 µl des Überstands werden zu einer Lösung von 23.2 mg (45.7 µmol) Epothilon E in 400 µl THF gegeben. Anschließend werden 8.4 mg (45.7 µmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 2% Methanol). Es konnten 14.7 mg (52%) 2I-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilan E isoliert werden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (bs,17-H), 7.16 (s, 19-H), 5.42 (s, 21-H2), 4.52 (s, 2'- H2), 3.74 (m, 3'-H2), 3.58 (m, 4'-H2), 3.37 (s, 5'-H3); HRMS (DCI): C31H47NO10S: [M+H+] ber. 626.2999, gef. 626.2975.
Synthese von 21-Sulfonyloxy-Epothilonen 6 und 21-Halogen-Epothilonen 3 Beispiel: 21-Tosyloxy-Epothilon A und 21-Chlor-Epothilon A (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z4SO2, Z4=p-Toluoyl und R=G1=G2=H, G5=Cl) in Formel Ia bzw. Ib
23.0 mg (45.2 µmol) Epothilon E werden in 50 µl Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden nacheinander 54.4 mg (285.0 µmol) Tosylchlorid und 56.6 µl (333.0 µmol) Hünig- Base gegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Reinigung durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 1.5% Methanol) wurden 4.7 mg (16%) 21-Tosyloxy-Epothilon A und 16.2 mg (68%) 21-Chlor- Epothilon A erhalten.
21-Tosyloxy-Epothilon A:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (bs, 17-H), 7.15 (s, 19-H), 5.29 (s, 21-H2), 7.82 (d, 2', 6'-H), 7.34 (dm, 3',5-H), 2.44 (s, 7'-H3).
21-Chlor-Epothilon A:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H2). HRMS (DCI): C26H38NO6S: [M+H+] ber. 528.2187, gef. 528.2154.
Synthese von substitierten Methylenderivaten 15 Beispiel: 20-(2-propenyl)-Epothilon A: (R=H, G6=G8=Z7=H, G7=CZ7) in Formel IIa
50.0 mg Instand-Ylid (Fa. Fluka) werden mit 17.0 mg Methylphosphoniumbromid versetzt und in 500 µl abs. THF suspendiert. Der Ansatz wird für 2-3 min ins Ultraschallbad gestellt und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Hat die Reaktionslösung ein leuchtend gelbe Farbe, wird die Suspension in eine Lösung aus 15.2 mg (30.0 µmol) A-Aldehyd in 100 µl abs. THF getropft. Nach 1 h wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Eine Trennung des Rohgemisches erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 1% Methanol). Es konnten 1.7 mg (11%) 21-Methylen- Epothilon A isoliert werden.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6.05 (d, 1'- Hb), 5.55 (d, 1'-Ha); HRMS (DCI): C27H39NO6S: [M+H+] ber. 506.2576, gef. 506.2589.
Synthese von Epothilon-20-carbaldehyde 13 Beispiel: Epothilon A-21-aldehyd (G6=H, G9=O) in Formel IIb
Es wurden 58.0 mg (114 µmol) Epothilon E in 1 ml CH2Cl2 gelöst. In Abständen von 10 min wurden dreimal 295 mg (3.4 mmol) Braunstein zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 40 min wurde das Mangandioxid abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene gebracht und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan mit 3% Methanol) gereinigt. Es wurden 36 mg (62%) Epothilon A-21-aldehyd erhaltet.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.67 (s, 17-H), 7.53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H); HRMS (DCI): C26H37NO7S: [M+H+] ber. 508.2369, gef. 508.2367.
Beispiel: Epothilon A-20-carbonsäuremethylester (G6=OZ5, Z5=Me, G9=O) in Formel IIb
8.0 mg (16 µmol) Epothilon A-21-aldehyd wurden in 300 µl eines THF/Wasser-Gemisches (9 : 1) gelöst und mit 24.0 mg (194 µmol) Silber(I)-oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylaeetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 0.1% Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und anschließend mit einem Überschuß an Diazomethan versetzt. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels, erfolgte eine Reinigung des Rohproduktes durch präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol), wobei 2.5 mg (30%) Epothilon A-21-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.73 (bs,17-H), 7.42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H3), HRMS (DCI): C27H39NO8S: [M+H+] ber. 537.2396, gef. 537.2408.
Beispiel: Epothilon A-21-methylketon (G6=Me, G9=O) und 21-Epoxi-Epothilon
10 mg Epothilon A-21-aldehyd (19.7 µmol) werden in 200 µl CH2Cl2 gelöst, mit einem Uberschuss Diazomethan in Ether versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wird der Reaktionsansatz eingeengt und mittels PSC (Kieselgel 60, Laufmittel: CH2Cl2/Methanol 95 : 5) getrennt. Es wurden 4.5 mg (44%) 20-Acetonyl-Epothilon A und 1.9 mg (19%) 21- Epoxi-Epothilon A erhalten.
20-Acetonyl-Epothilon A:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.62 (bs, 17-H), 7.45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H3).
20-Epoxi-ethyl-Epothilon:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (bs,17-H), 7.09 (s, 19-H), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'- Ha), 3.23 (dd., 1'-Hb).
Synthese von 21-Imino-Epothilonen 22 Typisches Beispiel: Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim (R=G6=H, G7=N, G8=OZ10, Z10=Me) in Formel IIa
Zu einer Lösung von 25 mg (49 µmol) Epothilon A-21-aldehyd in 200 µl Methanol wurden 10.0 µl (124 µmol) Pyridin und 113 µl (54.0 µmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid- Lösung (40 mg/ml) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsansatzes für 1 h bei Raumtemperatur wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser extrahiert und mit Na2SO4 getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel : t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol). Es wurden 9 mg (36%) E- und 7 mg (27%) Z- Epothilon A-O)-Methylcarbaldaxim erhalten.
E-Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H3).
Z-Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.65 (bs, 17-H), 7.36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'- H3).
HRMS (DCI): C27H40N2O7S: [M+H+] ber. 537.2634, gef. 537.2637.
Die Derivate 6' sind im Prinzip auch auf einem mehrstufigen Weg aus 2 erhältlich und in unserer früheren Deutschen Anmeldung 199 07 588.3 enthalten. Hier ist also nur das Verfahren neu.
Die Verbindungen zeigen wiederum hohe cytotoxische Aktivität gegen verschiedene Tumor­ zellinien.
Experimenteller Teil
Herstellung von IVn, IVb (R = H, R' = CH3): 102 mg (0.2 mmol) 2 werden in 2 ml Acetan­ hydrid gelöst und 5 min auf 75°C erwärmt. Anschließend wird bei 30°C/l mbar zu einem viskosen Öl eingedampft und an Kieselgel Si60 Laufmittel Hexan/Methyl-tert-Butyl­ ether/Methanol 66 : 33 : 1) getrennt, wobei neben 65 mg (41%) 6', je 17 mg (11%) IVa und IVb eluiert werden.
IVa: farbloses Öl; DC: Rf = 0.66 (Dichlormethan/Methanol 95 : 5); UV (MeOH): λmax (ε) = 203 (13800), 267 (13200), 315 nm (5000); [α] 21|D = -185.1 (c = 0.94 in CHCl3/MeOH 1 : 1); IR (KBr): ν = 3446, 2965, 2936, 2877, 1742, 1691 cm-1; 1H-NMR (CDCl3): δ = 2.43 (dd, J = 14.8, 3.7, H- 2a); 2,53 (dd, 14.8, 10.2, H-2b); 4.13 (m, 3-H); 3.33 (d, J = 6.4, 3-OH); 1.86 (dt, J = 15.0, 7.8, 14-Ha); 2.08 (m, 14-Hb); 5.39 (dd, J = 7.8, 2.2, 15-H); 6.23 (sbr, 17-H); 6.95 (s, 19-H); 5.18 (s, 21-Ha); 5.71 (sbr, 21-Hb); 2.26 (sbr, 27-H3); 2.12 (s, CH3CO); 13C-NMR (CDCl3): δ = 73.4 (C- 3); 52.8 (C-4); 151.5 (C-16); 116.0 (C-17); 158.0 (C-18); 88.7 (C-19); 166.9 (C-20); 107.2 (C- 21); 20.7 (C-22); 170.2, 21.2 (Acetyl); HPLC/ESI-MS (Acetonitril/0.02 M Ammoniumactat Puffer pH 7, pos. Ionen): m/z 569 [M+NH4 +]. IVb: farbloses Öl; DC: Rf = 0.69 (Bedingungen s. o.); [α] 21|D = 119.6 (c = 1.1; CHCl3/MeOH 1 : 1); 1H-NMR (CDCl3): 1.90 (m, 14-Ha); 2.09 (m, 14-Hb); 5.42 (dd, J = 7.8, 2.2, 15-H); 6.92 (s, 19-H); 2.23 (s, 27-H3); 2.10 (s, CH3CO); 13C- NMR (CDCl3): 150.8 (C-16); 116,5 (C-17); 17.2 (C-27); 170.3, 21.0 (Acetyl);
21-Methoxyepothilon A (6'a, R = H, Nu = OCH3): 14 mg (25 µmol) IVa oder IVb (R = H) werden in 1 ml Methanol 30 Minuten auf 75°C erwärmt, im Vakuum eingedampft und durch präparative HPLC (RP-18, CH3CN/H2O 1 : 1) getrennt.
Ausb. 2.5 mg (19%).
Rf (CH2Cl2/MeOH): 0.33
1H-NMR (CDCl): δ = 4.71 (s, 21-CH2); 3.49 (s, 21-OCH3); 13C-NMR (CDCl3): δ = 59.1 (OCH3); 71.5 (C-21); 167.8 (C-20); DCI-MS (i-Butan): m/z = 524.2609 [M+H+], für C27H41NO7S ber. 524.2604
21-Thioethylepothilon B (6'b, R = CH3, Nu = C2H5S): 20 mg 2 (R = CH3) wurden mit Acetan­ hydrid in ein Gemisch von 6' und IV umgewandelt und i. V. zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in 100 µl Ethylmerkaptan gelöst und 1 h auf 105°C erhitzt. Anschließend wurde i. V. zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch präp. DC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1 : 1) aufgetrennt.
Ausb. 5 mg (25%).
Rf (Petrolether/Ethylacetat 1 : 1): 0.48
1H-NMR (CDCl): δ = 3.98 (s, 21-CH2); 1.24, 2.60 (t, q, 21-SC2H5) (s, 21-OCH3); DCI-MS (i- Butan): m/z = 554.
Biologische Charakterisierung der Epothilonderivate Cytostatische Aktivität
Die Epothilonderivate hemmen das Wachstum von Säugerzellkulturen, auch von Zellinien, die gegen andere Cytostatika resistent sind.
Wachstumshemmung transformierter Zellen der Maus und humaner Karzinom- und Leukämie-Zellinien

Claims (49)

1. Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin bedeuten:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl­ rest oder ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I- Atom,
G2 ein H-Atom oder einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest,
G3 ein O-Atom, ein S-Atom oder einen NZ1-Rest mit Z1 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G4 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest,
ein OZ2-Rest, ein NZ2Z3-Rest, ein Z2C=O-Rest, ein Z4SO2'-Rest oder ein Glycosyl-Rest mit
Z2 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, oder einen Naphthylrest,
Z3 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbeson­ dere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und
Z4 als einem CH3-, CF3- oder p-Toluoyl-Rest.
2. Verbindung der allgemeinen Formel Ib
worin bedeuten:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl­ rest,
G2 ein H-Atom oder einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Al­ kylrest, und
G5 ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom, einen N3-Rest oder einen NCS-Rest.
3. Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin bedeuten:
G6 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl­ rest, oder einen CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbeson­ dere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest,
G7 ein CZ7-Rest oder ein N-Atom mit
Z7 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem Cl-, Br- oder I-Atom, einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl­ rest, oder einem OZ8-, SZ8- oder NZ6Z9-Rest mit
Z8 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbeson­ dere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und
Z9 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G8 ein H- oder Halogen-Atom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I- Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, oder ein OZ10-, SZ10- oder NZ10Z11-Rest mit
Z10 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbeson­ dere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und
Z11 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkylrest.
4. Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin bedeuten:
G6 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, oder ein CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbeson­ dere einem C1-C4-Alkyl-oder C1-C4-Acylrest, und
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G9 ein O- oder S-Atom oder ein -N=N-Rest.
5. Verbindung der allgemeinen Formel III
worin bedeutet:
G10 ein N-Atom oder einen CZ12-Rest mit
Z12 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem Cl-, Br- oder I-Atom, oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4-Al­ kylrest.
6. Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin bedeutet:
R ein H-Atom oder einen Methylrest und R' einen C1-4-Alkyl-, C1-4- Fluoralkyl-, C1-4-O-Alkyl-, H2N-, H(C1-4-Alkyl)N-, (C1-4-Alkyl)2N- oder Arylrest, insbesondere einen Phenylrest.
7. Verfahren zu Herstellung einer Verbindung der Formel 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2
mit einem Säurehalogenid und einer Base zu einer Verbindung der Formel 3 umsetzt, wobei bedeuten:
A-B = CH=C oder CH. . . C, wobei. . . eine C-C-Einfachbindung mit einer epoxidischen -O-Brücke bedeutet,
R = H oder CH3 und
Hal = Cl, Br oder I.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man mit p-Toluolsulfonsäure-halogenid und 2,6-Lutidin umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4
in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel 5 de­ soxigeniert.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5
mit einer Verbindung der Formel R1Hal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 6 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeu­ tungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acyl­ rest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4- Acylrest.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5
aktiviert und danach einer Substitution unterwirft und eine Ver­ bindung der Formel 7 erhält, wobei A-B und R die Bedeutungen ge­ mäß Anspruch 7 besitzen und X N3, N=C=S oder SH bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man mit TosX (X = Hal = Cl, Br oder I) und Pyridin aktiviert und mit NaN3 substituiert.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 3 ge­ mäß Anspruch 7 oder eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 11 mit einer Verbindung der Formel R1Hal und einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutun­ gen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acyl­ rest.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 9,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 7 ge­ mäß Anspruch 11 mit X = N3 mit Hilfe eines Lindlar-Katalysators, insbesondere in Gegenwart von Ethanol, zu einer Verbindung der Formel 9 hydriert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 7 besitzen.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 10,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 ge­ mäß Anspruch 14 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base zu einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 einen Al­ kyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkylrest oder C1-C4-Acylrest.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 11,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 ge­ mäß Anspruch 14 mit
  • - einer Verbindung der Formel RlHal, bei der R1 einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit
  • - einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Verbindung der Formel R2Hal, bei der R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest bedeuten, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit
  • - einer Verbindung der Formel RlHal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkylrest bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel R2Hal, in der R1 einen Alkylrest, insbe­ sondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet,
und einer Base zu einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest bedeuten.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 ge­ mäß Anspruch 14 mit einer Verbindung der Formel R1Hal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 12 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, ins­ besondere eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 13 oxi­ diert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besit­ zen.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit CH2N2 in eine Verbindung der Formel 14 überführt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 be­ sitzen.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 15,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit Hilfe einer Wittig-Reaktion oder einer analogen Reaktion in eine Verbindung der Formel 15 überführt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 be­ sitzen und R am C21-Substituenten eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, insbeson­ dere einen Phenylrest.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 16,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit CrCl2 und einer Verbindung der Formel CHX3 zu einer Verbindung der Formel 16 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und X = Hal (Halogen) Cl, Br oder I bedeutet.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 17,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 16 gemäß Anspruch 21 mit BuLi und einer Verbindung der Formel RX, worin X Cl, Br oder I bedeutet, zu einer Verbindung der Formel 17 umsetzt, worin A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R in der Formel RX und am C21-Substitu­ enten einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit (CH3)2SOCH2 zu einer Verbindung der Formel 18 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R am C21-Substituenten ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe. 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 19,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit einer Verbindung der Formel R2MgX oder R2Li zu einer Verbindung der Formel 19 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R2 ei­ nen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkylrest oder einen CF3-Rest.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 20,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 19 gemäß Anspruch 24 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der For­ mel 20 oxidiert, wobei A-B die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 be­ sitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1- C4-Alkylrest oder einen CF3-Rest.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 21,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 25 mit Hilfe einer Verbindung der Formel R1MgX oder R1Li zu einer Verbindung der Formel 21 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen, R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 25 besitzt und R1 der Verbindungen der Formeln R1MgX und R1Li und am C21-Substituenten jeweils eine Alkyl­ gruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X Cl, Br oder I bedeuten.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22a,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22a umsetzt, wobei A-B und R des C12-Atoms die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten OR1 bedeutet, wobei R1 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22b,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22b umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten N(R2)2 bedeutet, wobei R2 ein H-Atom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder eine C1-C4-Acylgruppe.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 23,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit HCN zu einer Verbindung der Formel 23 um­ setzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besit­ zen.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 24,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 18 mit Ag2O, vorzugsweise in einem THF/H2O-Ge­ misch, insbesondere im Verhältnis von ca. 9 : 1, zu einer Verbin­ dung der Formel 24 oxidiert, wobei A-B und R die Bedeutungen ge­ mäß Anspruch 7 besitzen.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 25,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 30 mit CH2N2, vorzugsweise in Ethylacetat, zu ei­ ner Verbindung der Formel 25 methyliert, wobei A-B und R die Be­ deutungen gemäß Anspruch 7 besitzen.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 26,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 25 gemäß Anspruch 31 mit xs (Überschuß) R1MgHal zu einer Verbindung der Formel 26 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 7 besitzen und R1 eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 27,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 26 gemäß Anspruch 32, mit einer Verbindung der Formel R2Hal und ei­ ner Base zu einer Verbindung der Formel 27 acyliert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 eine Al­ kylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R2 eine Acyl­ gruppe, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten.
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 28,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 30, mit R1NH2, Chlorformiat und (C2H5)3N, vor­ zugsweise in THF, zu einer Verbindung der Formel 28 umsetzt, wo­ bei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 29,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 28 gemäß Anspruch 34 mit P4O10 zu einer Verbindung der Formel 29 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besit­ zen.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 21 gemäß Anspruch 26 mit einer Verbindung der Formel R3X (RCOX mit R = Alkyl- und insbesondere C1-C4-Alkylgruppe) und einer Base zu einer Verbindung der Formel 30 umsetzt, wobei A-B und R die Be­ deutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und R3 eine Acylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe.
37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 31,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 25 (i) mit H2NOpTos und danach (ii) in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel 31 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R2 eine CF3- Gruppe bedeutet.
38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 32,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 31 gemäß Anspruch 37 mit Ag20 zu einer Verbindung der Formel 32 um­ setzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besit­ zen.
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 35,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 25 in an sich bekannter Weise einer reduktiven Aminierung unterwirft, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 7 besitzen.
40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 36,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 35 gemäß Anspruch 39 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 36 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R3 eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe.
41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 33,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 25 mit einer Verbindung der Formel H2NR3 zu einer Verbindung der Formel 33 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R3 ein H-Atom, eine RO-Gruppe oder eine R4RN-Gruppe bedeutet und R und R4 je­ weils eine Alkylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Alkyl­ gruppe.
42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 34,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 33 gemäß Anspruch 41 mit R1MgX und gegebenenfalls R2MgX oder mit R1Li und gegebenenfalls R2Li zu einer Verbindung der Formel 34 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besit­ zen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X Cl, Br oder I bedeuten.
43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 37,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 34 gemäß Anspruch 42 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 37 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 7 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R3 ein H- Atom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, insbesondere eine C1-C4- Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe, und X Cl, Br oder I bedeuten, wo­ bei in der Formel 37 mindestens einer der Reste R3 kein H-Atom ist.
44. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 7 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ver­ bindung ausgehend von einer ihrer Vorstufen gemäß den Ansprüchen 7 bis 42 herstellt.
45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
wobei R und R' die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2
wobei bedeuten:
A-B = CH. . . C, wobei. . . eine C-C-Einfachbindung mit einer epoxidischen -O-Brücke bedeutet; und
R = H oder CH3,
mit einer Verbindung der Formel (R'CO)2O, wobei R' einen C1-4- Alkyl-, C1-4-Fluoralkyl-, C1-4-O-Alkyl-, H2N-, H (C1-4-Alkyl) N-, (C1-4- Alkyl)2N- oder Arylrest, insbesondere einen Phenylrest bedeutet, umsetzt, insbesondere bei erhöhter Temperatur, und die Verbindung der allgemeinen Formel IV gewinnt.
46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6'
wobei bedeutet:
R ein H-Atom oder einen Methylrest,
A-B = CH. . . C, wobei. . . eine C-C-Einfachbindung mit einer epoxidischen -O-Brücke bedeutet; und
Nu (Rest eines Nuklesphilen Nu-H) einen Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Halogensubstituenten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV,
worin R und R' die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen, mit einem Nukleophil der Formel Nu-H, worin Nu die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und die Verbindung der Formel 6' gewinnt.
47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung eine Verbindung der Formel IV und ein Nukleophil der Formel Nu-H wählt, mit denen man eine Verbindung der Formel 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 gemäß einem der Ansprüche 7, 10, 11, 13, 14, 15, 16 bzw. 17 erhält.
48. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epothilon der Formel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 oder 37 oder IV einsetzt, das in 3- oder 7-Stellung geschützt ist, insbesondere mit einer Silylgruppe.
49. Antifungisches Mittel, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 neben einem fakul­ tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
50. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Zellwachstumsstörungen, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 neben einem fakul­ tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
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