JP4598957B2 - C−21変性エポチロン化合物 - Google Patents
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Description
本願は、ドイツ特許出願DE199 07 588.3(1999年2月22日出願)およびDE 199 30 111.5(1999年7月1日出願)に基づく優先権を主張するものであり、これら出願の内容をそっくりそのまま参考までに本明細書に導入する。
【0002】
(背景技術)
エポチロン化合物(epothilones)は、有用な抗真菌および細胞毒の性質を持つ大環状ラクトン化合物である。これら化合物の作用は、タキソール(Taxol、登録商標)の場合のように、微小管の安定化に基づき、その結果として、特に腫瘍や他の急速に分裂する細胞が阻害される。典型的なエポチロン化合物は、メチルチアゾリル側鎖、12,13−二重結合(C,D)、12,13−エポキシド(A,B)およびC−12のプロトン(A,C)またはメチル基(B,D)を有する[たとえば、「Review Angew.Chem.」(110、89−92および2120−2153、1998年)および「Heterocycles」(48、2485−2488、1998年)参照]。
【0003】
【化15】
【0004】
(発明の概要)
本発明は、下記一般式Iで示される化合物に関する。
【化16】
上記式I中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
Gは
【化17】
である。
【0005】
RはH、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ;
R1は
【化18】
からなる群から選ばれ;
R2は
【化19】
G1はH、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ;
G2はH、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ;
G3はO、SおよびNZ1の群から選ばれる。
【0006】
G4はH、アルキル、置換アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ;
G5はハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールの群から選ばれ;
G6はH、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5Z6の群から選ばれ;
G7はCZ7またはN;
G8はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10、およびNZ10Z11の群から選ばれ;
G9はO、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選ばれ;
G10はNまたはCZ12;
G11はH2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれる。
【0007】
Z1,Z6,Z9およびZ11はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ;
Z2はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ;
Z3,Z5,Z8およびZ10はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ;
Z4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群から選ばれ;
Z7はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、OZ8、SZ8およびNZ8Z9の群から選ばれる。
【0008】
Z12はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれる。但し、R1が
【化20】
のとき、G1,G2,G3およびG4は、G1およびG2=H、G3=OおよびG4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)の意義を同時に有することはできない。
【0009】
さらに本発明は、下記一般式Iaで示される化合物に関する。
【化21】
上記式Iaにおいて、各記号は以下の意義を有する。
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基である。
【0010】
G1はH原子、アルキル基、置換アルキル基またはハロゲン原子;
G2はH原子、アルキル基または置換アルキル基;
G3はO原子、S原子またはNZ1基で、Z1はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基である。
【0011】
G4はH原子、アルキル基、置換アルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または必要に応じて置換されるグリコシル基で、Z2はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環基、Z3はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基、およびZ4はアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素環基であって、但し、G1,G2,G3およびG4は、G1およびG2=H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)の意義を同時に有することはできない。
【0012】
さらに本発明は、下記一般式Ibで示される化合物に関する。
【化22】
上記式Ibにおいて、各記号は以下の意義を有する。
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基;
G1はH原子、アルキル基、置換アルキル基またはハロゲン原子;
G2はH原子、アルキル基または置換アルキル基;および
G5はハロゲン原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基または複素環基である。
【0013】
さらに本発明は、下記一般式IIaで示される化合物に関する。
【化23】
上記式IIaにおいて、各記号は以下の意義を有する。
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基;
G6はH原子、アルキル基、置換アルキル基もしくはCF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基で、Z5はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基、およびZ6はH原子、アルキル基または置換アルキル基である。
【0014】
G7はCZ7基またはN原子で、Z7はHもしくはハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基もしくは置換アリール基、またはOZ8、SZ8もしくはNZ8Z9基、Z8はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基、およびZ9はH原子、アルキル基または置換アルキル基;および
G8はHもしくはハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基またはOZ10、SZ10もしくはZ10Z11基で、Z10はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基、置換アシル基、アリール基または置換アリール基、およびZ11はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基である。
【0015】
さらに本発明は、下記一般式IIbで示される化合物に関する。
【化24】
上記式IIbにおいて、各記号は以下の意義を有する。
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基;
G6はH原子、アルキル基、置換アルキル基もしくはCF3、OZ5、SZ5またはNZ5Z6基で、Z5はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基、およびZ6はH原子、アルキル基または置換アルキル基;および
G9はOもしくはS原子または−N=N−基である。
【0016】
さらに本発明は、下記一般式IIIで示される化合物に関する。
【化25】
上記式IIIにおいて、各記号は以下の意義を有する。
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基;および
G10はN原子またはCZ12基で、Z12はHもしくはハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0017】
さらに本発明は、下記一般式IVで示される化合物に関する。
【化26】
上記式IVにおいて、各記号は以下の意義を有する。
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基;および
G11はH2N基、置換H2N基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0018】
さらに本発明は、本発明に係る化合物およびこれに必要に応じて担体、希釈剤または添加剤を加えて含有またはから成る抗真菌剤に関する。
さらに本発明は、本発明に係る化合物およびこれに必要に応じて担体、希釈剤または添加剤を加えて含有またはから成る、腫瘍疾患および成長障害の処置用治療剤に関する
【0019】
(発明の詳細な説明)
定義
本発明を説明するのに用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、本明細書において個別にまたは大なる基の一部として用いる語句に適用される。
語句“医薬的に活性な作用物質”または“医薬的に活性なエポチロン”とは、癌または本明細書記載の他の疾患の処置に薬理学的に活性なエポチロンを指称する。
語句“アルキル”とは、炭素数1〜20、好ましくは1〜7の、必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。
【0020】
語句“置換アルキル”とは、たとえば1〜4個の置換基で置換されたアルキル基を指称し、該置換基としては、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン(ここで、2つのアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(たとえばSO2NH2)、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(たとえばCONH2)、置換カルバミル(たとえばCONH・アルキル、CONH・アリール、CONH・アラルキルまたは窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど)等が挙げられる。ここで、置換基がさらに置換されている場合の置換基として、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルを用いる。
【0021】
語句“アシル”とは、一般的に酸からヒドロキシルを除去して誘導される基を指称する。具体例としては、アセチル(CH3CO−)、ベンゾイル(C6H5CO−)、およびフェニルスルホニル(C6H5SO2−)が挙げられる。
語句“置換アシル”とは、一般的に酸からヒドロキシルを除去して誘導される基が置換された置換アシル基を指称し、該置換基としては、たとえばアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルおよび複素環が挙げられる。
語句“環系(ring system)”とは、1〜3つの環および少なくとも1つの環に少なくとも1つのC−C二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系を指称する。環系の具体例としては、これらに限定されるものでないが、必要に応じて置換されてもよい、アリールまたは部分的もしくは完全不飽和の複素環式環系が挙げられる。
【0022】
語句“アリール”とは、環部に6〜12個の炭素原子を有するモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらはいずれも、必要に応じて置換されてよい。
語句“置換アリール”とは、たとえば1〜4個の置換基で置換されたアリール基を指称し、該置換基としては、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等が挙げられる。かかる置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
【0023】
語句“アラルキル”とは、アルキル基を介して直接結合するアリール基を指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
語句“置換アルケン”および“置換アルケニル”とは、C−C二重結合を有し、環系の一部となりうる基を指称し、かつ少なくとも1つの置換基が低級アルキルまたは置換低級アルキルである。他の置換基については、置換アルキルの場合の記載に準じる。
語句“シクロアルキル”とは、好ましくは1〜3つの環を含有し、環1つ当りの炭素数3〜7で、さらに不飽和のC3−C7炭素環式環と縮合していてもよい、必要に応じて置換される飽和環式炭化水素環系を指称する。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。上記置換基の具体例としては、上述の1個以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上述した1個以上の基が挙げられる。
【0024】
語句“複素環”、“複素環基”および“ヘテロシクロ”とは、たとえば4〜7員モノ環式、7〜11員ジ環式または10〜15員トリ環式の環系であって、少なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される、不飽和、部分飽和または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子にあっては、必要に応じて4級化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子のいずれかまたは炭素原子にて結合しうる。
【0025】
モノ環式複素環基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニルおよびトリアゾリル等が挙げられる。
【0026】
ジ環式複素環基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。
【0027】
語句“複素環”、“複素環基”および“ヘテロシクロ”の場合の置換基の具体例としては、上述の1個以上のアルキルもしくは置換アルキル基、またはアルキルもしくは置換アルキル置換基として上述した1個以上の基が挙げられる。また小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。
語句“アルカノイル”とは、−C(O)−アルキルを指称する。
語句“置換アルカノイル”とは、−C(O)−置換アルキルを指称する。
語句“アロイル”とは、−C(O)−アリールを指称する。
【0028】
語句“置換アロイル”とは、−C(O)−置換アリールを指称する。
語句“トリアルキルシリル”とは、−Si(アルキル)3を指称する。
語句“アリールジアルキルシリル”とは、−Si(アルキル)2(アリール)を指称する。
語句“ジアリールアルキルシリル”とは、−Si(アリール)2(アルキル)を指称する。
語句“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。
【0029】
式I〜IVの化合物は、アルカリ金属(たとえばナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土類金属(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、有機塩基(たとえばジシクロヘキシルアミンおよびトリブチルアミン)、ピリジン、およびアミノ酸(たとえばアルギニン、リシン等)と共に塩を形成しうる。かかる塩は、式I〜IVの化合物から、カルボン酸を含有する場合、カルボン酸プロトンを、該塩が析出する媒体中、または水性媒体中で所望イオンに交換した後、蒸発を行なうことによって得ることができる。他の塩については、当業者にとって公知の如く形成することができる。
【0030】
式I〜IVの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かかる塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸によって形成した酸、および他の塩(たとえば硝酸塩、リン酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等)が挙げられる。かかる塩は、式I〜IVの化合物を、該塩が析出する媒体中、または水性媒体中で当量の上記酸と反応させた後、蒸発を行なうことにより形成される。
【0031】
さらに、両性イオン(“内部塩”)も形成でき、かつ本発明で用いる塩の中に含まれる。
また本発明において、式I〜IVの化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も意図される。本発明で用いるプロドラッグとは、被険者に投与したときに、代謝または化学的プロセスによる化学変換を受けて、式I〜IVの化合物、またはその塩および/または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。たとえば、式I〜IVの化合物は、カルボキシレートエステル成分を形成しうる。カルボキシレートエステルは、開示される環構造に見られるカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって、便宜的に形成される。式I〜IVの化合物の溶媒化合物は、水和物が好ましい。
【0032】
各種形態のプロドラッグは、当該分野で周知である。かかるプロドラッグ・デリバリー誘導体の具体例については、下記文献を参照。
a)H.Bundgaard編「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985年)
b)K.Widderら編「Methods in Enzymology」(Vol.42、309−396、1985年、Academic Press)
c)Krosgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編「A Textbook of Drug Design and Development」(チャプター5、113−191、1991年),“プロドラッグの設計と適用”
d)H.Bundgaardの「Advanced Drug Delivery Reviews」(8、
1−38、1992年)
e)H.Bundgaardの「J.of Pharm.Sciences」(77、285、1988年)
および
f)N.Kakeyaらの「Chem.Pharm.Bull.」(32、692、1984年)
【0033】
本発明の化合物は、多様な光学、幾何学的および立体異性体として存在しうる。本明細書記載の化合物は、1つの光学配位で示されているが、全ての異性体およびその混合物も本発明の技術的範囲に含まれる。
【0034】
用途および有用性
本発明化合物は、微小管安定化剤である。従って、これらの化合物は、これらに限定されるものでないが、以下に示すものを含む、種々の癌および他の増殖疾患の処置に有用である:
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚のそれらを含む癌腫(鱗状細胞癌腫を含む);
白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンス(Hodgkins)リンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様系統の造血腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様系統の造血腫瘍;
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽腫および神経膠腫を含む、他の癌腫;
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺小胞癌および奇形癌を含む、他の腫瘍。
【0035】
また本発明化合物は、脈管形成も抑制することにより、腫瘍成長に影響を及ぼし、かつ腫瘍および腫瘍関連障害の処置を付与する。式I〜IVの化合物のこのような抗脈管形成特性は、抗脈管形成剤に応答する他の疾患の処置にも有用であり、かかる他の疾患としては、これらに限定されるものでないが、特定形態の失明関連の網膜血管新生、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬が挙げられる。
【0036】
本発明化合物は、アポプトシス,正常な発育や恒常性に対し重大な生理学的細胞死プロセスを誘発または抑制する。アポプトシス経路の変化は、種々のヒト疾患の病因を助長する。式I〜IVの化合物は、アポプトシスのモジュレータとして、アポプトシスにおいて異常を持つ種々のヒト疾患の処置に有用で、かかるヒト疾患としては、これらに限定されるものでないが、癌および前癌病変、免疫応答関連疾患、ウイルス感染、筋骨格系の変性疾患および腎疾患が挙げられる。
【0037】
また本発明化合物は、いずれかのメカニズムまたは形態論に束縛されることは望まないが、癌あるいは他の増殖疾患以外の症状を処置するのにも使用しうる。かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスなどのウイルス感染;全身性紅斑性狼瘡;免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病などの自己免疫疾患;アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性などの神経変性障害;AIDS;脊髄形成異常症候群;再生不良性貧血;虚血性損傷関連心筋梗塞;発作および再灌流損傷;再狭窄;不整脈;アテローム硬化症;トキシン誘発もしくはアルコール誘発肝臓疾患;慢性貧血および再生不良性貧血などの血液病;骨粗しょう症および関節炎などの筋骨格系の変性疾患;アスピリン感受性副鼻腔炎;嚢胞性線維症;多発性硬化症;腎疾患;および癌痛が挙げられる。
【0038】
すなわち、本発明は、上述の疾患(症状)、特に癌または他の増殖疾患のいずれかの処置を必要とする被険体、好ましくは哺乳類(特にヒト)を処置する方法を提供するが、該方法は、上記処置を必要とする被険体に対し、処置に有効量の式I〜IVの化合物の少なくとも1種を投与する工程から成る。かかる方法において、本発明化合物と共に、下記に記載の如き他の治療剤を使用してもよい。本発明方法において、かかる他の治療剤を、本発明化合物の投与の前、同時にまたは後に投与されてよい。
【0039】
本発明化合物の有効量は、当業者によって適宜に決定されてよく、たとえばヒトの場合の用量としては、約0.05〜200mg/kg/日が挙げられ、1日当り1回用量または2〜4回の分割用量で投与されてよい。化合物の投与は、100mg/kg/日以下の用量にて、1日1回用量または2〜4回の分割用量で行なうのが好ましい。個々の被検体に対する特定の用量レベルや投与頻度は変化させることができ、かつ使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被検体の種類、年令、体重、全般的健康状態、性別および規定食、投与の型式および時間、排泄速度、薬物組合せ、および個々の症状の厳しさに左右されることが理解されよう。処置に好ましい被検体としては、上述の障害にかかり易い動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳類、およびイヌ、ネコなどの家畜が挙げられる。
【0040】
また本発明は、癌または他の増殖疾患を処置しうる式I〜IVの化合物の少なくとも1種の該処置に有効な量、および医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤から成る医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、以下に記載の他の治療剤を含有してもよく、またたとえば、医薬配合の分野で周知の技法または許容医薬実務が要求する技法などに従って、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに所望投与の型式に適するタイプの添加成分(たとえば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等)を用いて配合することができる。
【0041】
式I〜IVの化合物は、適当な手段により、たとえば錠剤、カプセル剤、グラニュールまたは粉剤の形状などの経口投与;舌下投与;バッカル投与;皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによる非経口投与(たとえば殺菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で);吸入噴霧などによる鼻内投与;クリームまたは軟膏の形状などの局所投与;または坐剤の形状などの直腸投与で、かつ非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤含有の投与単位製剤で投与しうる。
【0042】
本発明化合物は、たとえば即座放出または長期放出に好適な形状で投与されてよい。即座放出または長期放出は、本発明化合物含有の適当な医薬組成物の使用によって、あるいは特に長期放出の場合では、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの装置の使用によって達成しうる。また本発明化合物は、リポソームで投与してもよい。たとえば、活性物質は、単位剤形当り約5〜500mgの式IおよびIIの化合物の1種または混合物を含有する錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物において、または局所用剤形において(式IおよびIIの化合物0.01〜5重量%、1日当り1〜5回の処置)利用することができる。
【0043】
本発明化合物は通常の方法で、生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、または局所用担体と共に配合されてよい。また式I〜IVの化合物は、非経口投与の場合殺菌溶液または懸濁液などの組成物に調合することもできる。約0.1〜500mgの式I〜IVの化合物を、許容医薬実務が要求するような単位投与剤形にて、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤等と共に調合されてよい。これらの組成物もしくは製剤における活性物質の量は、上記範囲の適当な用量が得られるように設定することが好ましい。
【0044】
経口投与用の組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、沈澱防止剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤のメチルセルロース、および当該分野で公知といった甘味剤またはフレーバーを含有しうる懸濁液;およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当該分野で公知といった他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出錠剤が包含される。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤も、使用しうる剤形の具体例である。
【0045】
具体的な組成物としては、本発明化合物を速溶解希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンと配合したものが挙げられる。またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース[アビセル(avicel)]またはポリエチレングリコール(PEG)を含ませてもよい。またかかる配合物は、粘膜密着性を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(たとえばGantrez)、および放出をコントロールする作用物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー(たとえばCarbopol934)を含有してもよい。また加工や使用を容易にするため、潤滑剤、グライダント、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
【0046】
鼻内エーロゾルまたは吸入投与用の具体的な組成物としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、および/または当該分野で公知といった他の可溶化または分散剤を含有しうる食塩水の溶液が挙げられる。
非経口投与用の具体的な組成物としては、たとえば適当な非毒性で非経口に許容しうる希釈剤または溶剤、たとえばクレモホア(cremophor)、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散または湿潤および沈澱防止剤(合成のモノもしくはジグリセリドやオレイン酸を含む脂肪酸を包含)を含有しうる、注射用の溶液または懸濁液が挙げられる。
【0047】
直腸投与用の具体的な組成物としては、たとえば常温で固体であるが、直腸腔で液化および/または溶解して、薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤、たとえばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含有しうる坐剤が挙げられる。
局所投与用の具体的な組成物は、プラスチベース(Plastibase)(鉱油をポリエチレンでゲル化したもの)などの局所担体を含有する。たとえば、本発明化合物は乾癬に伴なう斑を処置するのに局所投与することができ、その場合、クリームまたは軟膏で配合されてよい。
【0048】
本発明化合物は、それ単独または他の抗癌剤や細胞毒剤および癌または他の増殖疾患の処置に有用な療法と組合せて投与することができる。特に抗癌および細胞毒薬の組合せが有用で、ここで、第2の選ばれる薬物は、G2−M相で効果を発揮する式I〜IVの本発明化合物とは異なる方法で、あるいは異なる細胞周期の相、たとえばS相で作用する。
【0049】
各種抗癌剤および細胞毒剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、たとえばナイトロジエンマスタード、アルキルスルホネート化合物、ニトロソウレア化合物、エチレンイミン化合物およびトリアゼン化合物などのアルキル化剤;葉酸塩アンタゴニスト、プリン類縁体およびピリミジン類縁体などの代謝拮抗薬;アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質;L−アスパラギナーゼなどの酵素;ファルネシル−蛋白トランフェラーゼ抑制剤;グルココルチコイド、エストロゲン/アンチエストロゲン、アンドロゲン/アンチアンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン−放出ホルモン・アンタゴニスト,オクトレオチド(octreotide)アセテートなどのホルモン剤;エクテインアスシジン(ecteinascidins)またはその類縁体および誘導体などの微小管−崩壊剤;パクリタキセル[タキソール(Taxol、登録商標)]、ドセタキセル[タキソテレ(Taxotere、登録商標)]、およびエポチロンA−Fまたはその類縁体もしくは誘導体などの微小管−安定化剤;ビンカ・アルカロイド、エピポドフィロトキシン化合物、タキサン化合物などの植物−由来生成物;トポイソメラーゼ抑制剤;プレニル−蛋白トランスフェラーゼ抑制剤;ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトーテン、ヘキサメチルメラミン、プラチナ配位錯体(たとえばシスプラチンおよびカルボプラチン)などの雑作用物質;並びに抗癌剤および細胞毒剤として用いる他の作用物質、たとえば生物学的応答改質剤、成長因子、免疫モジュレータおよびモノクローナル抗体が挙げられる。また本発明化合物は、放射線療法といっしょに使用することもできる。
【0050】
これら種類の抗癌剤および細胞毒剤の代表的具体例としては、これらに限定されるものでないが、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、ミトマイシンC、アクチノマイシンD、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ジスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラマスチン、エストラマスチン・リン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ジイネセス(diyneses)、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチン、サルグラモスチン、リチュキシマブ(rituximab)、BCG、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメトゾン、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミン、トポテカおよびこれらの類縁体もしくは誘導体が挙げられる。
【0051】
これら種類の好ましいメンバーとしては、これらに限定されるものでないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ミトマイシンC、エクテインアスシジン743、ポーフイロマイシン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシン・アラビノシド、ポドフイロトキシンまたはポドフイロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロシンが挙げられる。
【0052】
抗癌剤および他の細胞毒剤の具体例としては、ドイツ特許No.4138042.8、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253およびWO00/00485に見られるエポチロン誘導体;WO99/24416に見られるサイクリン依存キナーゼ抑制剤;およびWO97/30992およびWO98/54966に見られるプレニル−蛋白トランスフェラーゼ抑制剤が挙げられる。
【0053】
また本発明の組合せは、上述の症状に関連する投与療法において特別な用途に関して選択される他の治療剤といっしょに調合または同時投与することができる。たとえば、本発明化合物は、吐気、過敏症および胃刺激を防止する作用物質、たとえば制吐藥やH1およびH2抗ヒスタミン藥と共に調合しうる。
【0054】
上記治療剤は、本発明化合物と組合せて使用するとき、ザ・フィジシアンズ・デスク・リファレンス(the Physicians' Desk Reference)(PDR)に記載の、あるいはその他当業者が決定する量で使用されてよい。
【0055】
一般的な製造法
(A)エポチロン誘導体I〜III
本発明は、エポチロン誘導体Ia,Ib,IIa,IIbおよびIIIの製造に指向されるが、ここで、C−21メチル基の水素原子は、他の基G1〜G11で部分または完全に置換されている。Rは水素もしくはメチル、P−Q、C,C二重結合またはエポキシドであってよい。
以下に示す一般式は、17位(C17炭素原子)に−CH=基を有するエポチロン核(core)を示すが、式Ia,Ib,IIa,IIbおよびIIIは、上記エポチロン核プラスこれら化合物Ia,Ib,IIa,IIbおよびIIIの記号の組合せで示される置換基の1つを有する化合物を指称する。
【0056】
【化27】
【0057】
G1=H、ハロゲン、CN、アルキル、置換アルキル
G2=H、アルキル、置換アルキル
G3=O、S、NZ1
G4=H、アルキル、置換アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、必要に応じて置換されるグリコシル
G5=ハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +、ヘテロアリール
G6=H、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5、NZ5Z6
G7=CZ7、N
G8=H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10、NZ10Z11
G9=O、S、−NH−NH−、−N=N−
【0058】
G10=N、CZ12
G11=H2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール
Z1=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル
Z2=H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環
Z3=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール
Z4=アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環
Z5=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール
Z6=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル
【0059】
Z7=H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、OZ8、SZ8、NZ8Z9
Z8=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール
Z9=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル
Z10=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール
Z11=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル
Z12=H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール
【0060】
本発明化合物は、出発化合物から、以下に示す反応式1〜8に記載の一般方法によって製造することができる。全ての置換基は、以下の反応式中の記載と、あるいは上記と同意義である。
【0061】
未保護3,7−ヒドロキシから、あるいはたとえばTMS−保護エポチロンA−C(1)から出発して、21−ヒドロキシエポチロン化合物(4)をN−オキシド(2)から得ることができ、該N−オキシド(2)の製造は、WO98/38192に記載され、かつ本明細書に導入する(反応式1)。N−オキシド(2)を酸ハライドおよび塩基、好ましくはp−トルエンスルホン酸ハライドおよび2,6−ルチジンと反応させて、21−ハロエポチロン化合物(3)を得る。公知の方法に従い、エポキシド(4)の脱酸素を行って、21−ヒドロキシエポチロン化合物CおよびD(5)を得る。
【0062】
別法として、たとえばWO98/22461に記載のSorangium Cellulosum菌株の助けで、あるいはPCT/US99/27954に記載のActinomyces sp.菌株15847により、エポチロン化合物A−Dの生体内変化(21−ヒドロキシル化)によって、(4)および(5)を得ることができる。3,7−OH保護または未保護エポチロン3、4、5(反応式1)(たとえばWO97/19086参照)は、以下に示す構造タイプI−IIIの誘導体の製造に役立つ。
【0063】
反応式1:
【化28】
【0064】
反応式2:
反応式2を以下の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。
【0065】
【化29】
【0066】
a)化合物4または5より、i)たとえばTosHal/ピリジンによる活性化を行なった後、ii)ハライドアニオン(化合物3)N3,N=C=S、CN、NCまたはOHの場合SHアニオン(化合物7)による求核性置換を行ない、たとえばNaN3を用いてN3を導入し、かつたとえばAgCNを用いてイソニトリル基を導入することによって、化合物3および7を得ることができる。
【0067】
b)化合物4または5より化合物6、化合物3または7(X=SH)より化合物8、および化合物9より化合物10を、以下の手順によって製造することができる。すなわち、出発化合物を塩基の存在下、式:R1Halの薬剤[ここで、R1は化合物(6)の製造の場合で必要に応じて置換されるアルキル、アシル、必要に応じて置換されるアリール−スルホニルまたは必要に応じて置換されるグリコシル;化合物(8)または(10)の製造の場合でアルキルまたはアシルであってよい]と反応させる。
【0068】
化合物9を式:R1HalおよびR2Hal(R1およびR2=アルキルまたはアシル)の薬剤と反応させると、化合物11が生成し;化合物9を式:R1Hal、R2HalおよびR3Hal(R1,R2およびR3=アルキル)の薬剤と反応させると、化合物12が生成する。
【0069】
c)X=N3の場合、化合物7より、i)たとえばH2およびリンドラー触媒/EtOHによる還元、またはii)ホスフィン、たとえばPMe3、次いでNH3水溶液による還元によって、化合物9を得ることができる。
【0070】
反応式3:
反応式3を以下の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。
【0071】
【化30】
【0072】
a)化合物1を酸素化剤、たとえばm−クロロ過安息香酸と反応させることにより、化合物2を得ることができる。
b)およびc)化合物2を、たとえば(b)(CF3CO)2O/2,6−ルチジン、次いで(c)MeOH/NH3水溶液からなるアシル化システムと反応させることにより、化合物4を得ることができる。
d)化合物4をジフェニルホスホリル・アジド(DPPA)/ジアザビシクロウンデセン(DBU)と反応させることにより、化合物7を得ることができる。
【0073】
e)化合物7をホスフィン、たとえばPMe3、次いでNH3水溶液で還元することにより、化合物9(P−Q=エポキシド)を得ることができる。
f)化合物9を(tBuOCO)2O/NEt3と反応させることにより、P−Q=エポキシドの化合物10を得ることができる。
g)P−Q=エポキシドの化合物10をWCl6/nBuLiで還元することにより、P−Q=C,C二重結合の化合物10を得ることができる。
h)P−Q=C,C二重結合およびR1=tBuOCOの化合物10を、トリフルオロ酢酸(TFA)で脱保護することにより、化合物9(P−Q=二重結合)を得ることができる。
【0074】
反応式4:
反応式4を以下の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。
【0075】
【化31】
【0076】
a)化合物4より、p−トシルクロリド/ヒュウニッヒ塩基によるアシル化で、化合物6を得ることができる。
b)化合物6より、シアニド(たとえばKCN)/18−クラウン−6による置換によって、エポキシドのままの化合物7を得ることができる。
c)P−Q=エポキシドの化合物7より、WCl6/nBuLiによる還元で、P−Q=C,C二重結合の化合物7を得ることができる。
d)化合物6より、塩基(たとえばK2CO3)の存在下イミダゾールによる置換で、エポキシドのままの化合物7を得ることができる。
【0077】
反応式5を以下の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。
【0078】
反応式5:
【化32】
【0079】
a)化合物4または5のたとえばMnO2による酸化によって、化合物13を得ることができる。
b)化合物13をCH2N2と反応させることにより、化合物14を得ることができる。
c)化合物13をビッティッヒ型反応に付すことにより、化合物15を得ることができる。
d)化合物13をCrCl2およびCHHal3からなる反応システムで処理することにより、化合物16を得ることができる。
e)化合物16をBuLiおよびRHal(R=H、アルキルまたはアシル)と反応させることにより、化合物17を得ることができる。
f)化合物13を、18(C21置換基上、R=H)の場合CH2N2と、または18(R=H、アルキル)の場合Me2SOCHRと反応させることにより、化合物18を得ることができる。
g)化合物13をR2MgHalまたはR2Li(R2=アルキル)と反応させることにより、化合物19を得ることができる。
【0080】
h)化合物19をたとえばMnO2で酸化することにより、化合物20を得ることができる。
i)化合物20をR1MgHalまたはR1Li(R1=アルキル)と反応させることにより、化合物21を得ることができる。
k)化合物13をH2NR[ここで、化合物(22a)の場合R=OR1およびR1=水素、アルキルまたはアリール;化合物(22b)の場合R=N(R2)2およびR2=水素、アルキルまたはアシル;および化合物(22c)の場合R=アルキルまたはアリール]と反応させることにより、化合物22a,22bまたは22cを得ることができる。
l)化合物13をCN源、たとえばHCNと反応させることにより、化合物23を得ることができる。
m)化合物13のHNR1R2(ここで、R1およびR2=H、アルキル)およびたとえばNaBH3CNによる還元性アミノ化によって、化合物10および11を得ることができる。
【0081】
反応式6:
反応式6を以下の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。
【0082】
【化33】
【0083】
a)化合物13をTHF/水(THF/水比はたとえば9:1)中、たとえばAg2Oで酸化することにより、化合物24を得ることができる。
b)化合物24を酢酸エチル中、たとえばCH2N2でメチル化することにより、化合物25を得ることができる。
c)化合物25を過剰のR1MgHalまたはR1Li(R1=アルキル)と反応させることにより、化合物26を得ることができる。
【0084】
d)化合物26を塩基(たとえばDMAP)の存在下、R2Hal(R2=アシル)でアシル化することにより、化合物27を得ることができる。
e)最初に化合物24のカルボキシル基をたとえばクロロギ酸エチル/NEt3で活性化し、次にTHF中R1NH2(R1=水素、アルキルまたはアリール)と反応させることにより、化合物28を得ることができる。
f)化合物28(R1=水素)をたとえばPOCl3/NEt3で脱水し、化合物29を得ることができる。
【0085】
反応式7:
反応式7を以下の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。
【0086】
【化34】
【0087】
a)化合物19または21を塩基の存在下、活性化カルボン酸誘導体、たとえばRCOHal(R3=RCO)と反応させることにより、化合物31(R3=アシル)を得ることができる。
b)化合物19(R1=水素、R2=アルキル)をたとえばMnO2で酸化することにより、化合物20を得ることができる。
c)化合物20とH2NR3(R3=水素、アルキル、アリール、ORまたはNRR4、RおよびR4=アルキル、アリール)の縮合により、化合物34を得ることができる。
d)化合物34(R3=アルキル、アリール)をR1MgHalまたはR1Li(R1およびR2=アルキル)と反応させることにより、化合物35を得ることができる。
【0088】
e)化合物20(R2=CF3)をi)H2NOpTosおよびii)NH3(液体)と反応させることにより、化合物32を得ることができる。
f)化合物20を還元性アミノ化に付して、化合物36を得ることができる。
g)化合物35を塩基の存在下、R5Hal(R5=アルキルまたはアシル)でアルキル化またはアシル化して、化合物38を得ることができる。
h)化合物32のたとえばAg2Oによる酸化によって、化合物33を得ることができる。
i)化合物36を塩基の存在下、R3Hal(R3=アルキルまたはアシル)でアルキル化またはアシル化して、化合物37を得ることができる。
【0089】
(B)エポチロン誘導体IV
【化35】
さらに本発明は、上記式IVで示されるエポチロン誘導体IVの製造に指向されるが、該式IV中の各記号は以下に示す意義を有する:
P−QはC,C二重結合またはエポキシド;
RはH原子またはメチル基;および
G11はH2N基、置換H2N基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【0090】
N−アシルエポチロン−N−オキシドの製造および転移反応:
エポチロン−N−オキシド(2)(P−Q=エポキシド)の製造および下記式6の21−アシルオキシエポチロンへの転移反応については、WO98/38192に記載されている。
【0091】
【化36】
【0092】
反応式8:
【化37】
【0093】
反応式8を上記の通りに示すことができるが、17位に−CH=基を有するエポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与していないことを意味する。P−QはエポキシドまたはC,C二重結合で、Rは水素原子またはメチル基である。
【0094】
a)化合物2を塩基の存在下、R1SO2Cl(R1=必要に応じて置換されるアルキルまたは必要に応じて置換されるアリール)と反応させることにより、化合物3および6を得ることができる。
b)化合物2を活性化カルボン酸誘導体、たとえば無水カルボン酸と反応させることにより、化合物6およびIVa/bを得ることができる。
c)化合物IVa/bを求核試薬NuHまたはNu−と反応させることにより、化合物4を得ることができる。
エステル6は、さらにC−21位を変性した多数のエポチロン化合物の有用な中間体生成物である。
【0095】
たとえば、化合物2をたとえば無水酢酸と反応させると、短かい反応時間後に新しい予想外の中間体化合物IVを発見することができ、一方、長期の反応時間後には化合物IVは完全に化合物6に転位する。反応を適切な時点で中断すれば、化合物IVをクロマトグラフィーにより、2つのジアステレオマーIVaおよびIVbとして単離することができる。
【0096】
タイプIVの化合物は、これまで記載されていない。構造は、その分光データおよびその後の反応から、明らかに推論することができる。
製造目的のため、C−21置換エポチロン化合物6に導く求核試薬との反応は、特別に重要であり;Nuはたとえば炭素、窒素、酸素、硫黄およびハロゲン−置換基である。
【0097】
【実施例】
次に挙げる非制限的実施例は、本発明の実施を説明するのに役立つ。
実施例1
エポチロンBのエポチロンFへの変換
【化38】
【0098】
(i)1.98g(3.90ミリモル)のエポチロンBをアルゴン下に置き、60mlの乾燥CH2Cl2に溶解する。この溶液に、0.720gのmCPBA(4.17ミリモル、1.07当量)を加える。混合物を25℃で5.5時間撹拌せしめる。反応混合物に60mlのNaHCO3を加えて反応を抑え、75ml×3のCHCl3で抽出する。有機相を100mlの水で洗った後、70mlの5%Na2SO3水溶液、次いで70mlの塩水で洗う。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥する。粗反応生成物をシリカゲルにて、2%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、0.976gのN−オキシド(48%)を白色のふわふわした固体で得る。
【0099】
(ii)アルゴン下再密封可能なチューブに、35mlの乾燥CH2Cl2に溶解した0.976gのN−オキシド(1.86ミリモル)、2,6−ルチジン(1.73ml、14.88ミリモル、8当量)および(CF3CO)2O(1.84ml、13.02ミリモル、7当量)を加える。チューブを密封し、70℃で25分間加熱する。混合物を冷却せしめ、アルゴン流下で溶媒を除去した後、減圧濃縮して数mlの暗黄色溶液とする。反応液を25mlのMeOHで希釈し、2.9mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合物を45℃に20分間加熱し、次いで室温まで冷却する。粗生成物を回転エバポレータで濃縮し、シリカゲルにて4%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、0.815gのエポチロンF(84%)を得る。
【0100】
実施例2
21−アジド−エポチロン化合物7の合成
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ib中、R=CH3、G1=G2=H、G5=N3)
【化39】
【0101】
テトラヒドロフラン20.0ml中の実施例1のエポチロンF(957mg、1.83ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、0.47mlのジフェニルホスホリル・アジド(604mg、2.19ミリモル、1.2当量)を加える。混合物を約3分間撹拌する。次いで1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.27ml、278mg、1.83ミリモル、1当量)を加え、混合物を0℃で撹拌する。2時間後、混合物を25℃に加温し、20時間撹拌する。
【0102】
反応混合物を150mlの酢酸エチルで希釈し、50mlのH2Oで洗う。水性層を35mlの酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、913mg(91%)の21−アジド−エポチロンBを透明無色油状物で得る。MS(ESI+):549.3(M+H)+。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)、7.04(s、19−H)、4.63(s、21−H2)
HRMS(DCI):C27H40N4O6S、[M+]計算値549.2747、実測値549.2768
【0103】
実施例3
21−アミノ−エポチロン化合物9の合成
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=CH3、G1=G2=G4=Z1=H、G3=NZ1)
【0104】
H2雰囲気中の500μlのエタノールに、リンドラー(Lindlar)触媒18.0mgを懸濁し、飽和にする。次いで、エタノール/メタノール混合物中に溶解した実施例2の15.9mg(29.0μモル)の21−アジド−エポチロンBを加える。室温で30分間撹拌後、懸濁液をセライト(Celite)で濾過し、酢酸エチルで洗う。有機相から溶媒を除去し、高減圧下で乾燥する。粗生成物の精製をPSC(溶剤:CH2Cl2/メタノール=90:10)を介して行なうと、12.3mg(81%)の21−アミノ−エポチロンBおよび1mg(6%)の遊離体が得られる。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.58(bs、17−H)、7.05(s、19−H)、4.15(s、21−H2)
HRMS(DCI):C27H42N2O6S、[M+H]+ 計算値522.2764、実測値522.2772
【0105】
実施例4
21−アミノ−エポチロン化合物9の合成(別法)
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化40】
【0106】
30.0mlのテトラヒドロフラン中の21−アジド−エポチロンB(実施例2)(1.070g、1.950ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下、0.22mlのトリメチルホスフィン(0.163g、2.145ミリモル、1.1当量)を加える。次いでH2O(5.5ml)を加え、混合物を25℃で撹拌せしめる。3時間後、アジドは完全に消費され、3mlの28%NH4OH水溶液を加えて、ホスホリルイミンのアミンへの変換を完了する。25℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧除去する。粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N、2.5%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、924mg(91%)の21−アミノ−エポチロンBを白色固体で得る。MS(ESI+):523.3(M+H)+。
【0107】
実施例5
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化41】
【0108】
メタノール(4.0ml)中の21−アミノ−エポチロンB(126mg、0.24ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(67μl、0.48ミリモル、2当量)およびジ−t−ブチル−ジカーボネート(65mg、0.3ミリモル、1.25当量)を加える。反応混合物を2時間撹拌する。TLCにより、出発物質の損失が認められる。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて溶離剤として5%MeOH/CHCl3を用いるクロマトグラフィーに付して、164mg(100%)の21−アミノ−エポチロンBを白色固体で得る。
【0109】
実施例6
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン
アルゴン下のオーブン乾燥フラスコに、無水テトラヒドロフラン(3.0ml)を入れ、−78℃に冷却する。この冷テトラヒドロフランに、アルゴン流下WCl6(206mg、0.52ミリモル、2当量)を加えた後、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.650ml、1.04ミリモル、4当量)を加える。−78℃冷却浴から反応フラスコを取出し、周囲温度で、15分間撹拌する。
【0110】
次いで、反応液を0℃浴に入れ、さらに5分間撹拌してから、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の21−アミノ−エポチロンB(トルエンより一夜減圧共沸して乾燥)(164mg、0.26ミリモル、1当量)の溶液を加える。反応液を0℃で45分間維持する。TLCにより、出発物質のほとんどの消費が示される。飽和NaHCO3水溶液(5ml)で反応を抑え、飽和NaHCO3水溶液(25ml)とCH2Cl2(50ml)間に分配する。水性相をCH2Cl2で3回抽出する。
【0111】
コンバインした有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにて最初に7%MeOH/CHCl3で、次いで第2カラムにより50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、65mg(41%)の21−N−BOC−アミノ−エポチロンDを得る。MS(ESI+):607.3(M+H)+;MS(ESI−):605.3(M−H)−。
【0112】
実施例7
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン
【化42】
【0113】
21−N−BOC−アミノ−エポチロンD(98mg、0.16ミリモル)を0℃にて、10%トリフルオロ酢酸/CH2Cl2の予め冷却した溶液(4.0ml)で処理する。40分後、反応液を周囲温度まで加温せしめ、20分後にトリフルオロ酢酸(0.6ml)を加える。さらに50分後、追加量(0.5ml)のトリフルオロ酢酸を加える。
【0114】
反応は1.75時間後に50%完了していると考えられ、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(50ml)および飽和NH4OH水溶液(50ml)に溶かし、酢酸エチル(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上で乾燥し、次いでシリカゲルにて、最初に酢酸エチルで、次いで10%MeOH/酢酸エチル/1%トリフルオロ酢酸で溶離するクロマトグラフィーに付して、16.8mg(38%)の所望21−アミノ−エポチロンDを、45mgの21−N−BOC−アミノ−エポチロンDと共に、透明被膜状で得る。MS(ESI+):506.3(M+H)+;MS(ESI−):504.3(M−H)−。
【0115】
21−アシルオキシ−エポチロン化合物6の合成の例を、実施例8〜10に示す。
実施例8
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=G1=G2=H、G3=O、G4=Z2C=O、Z2=n−Bu)
【0116】
100μlのCH2Cl2中の20mg(39μモル)のエポチロンA・N−オキシドの溶液に、83.0μl(419μモル)の無水吉草酸および20.0μl(172μモル)の2,6−ルチジンを加える。反応液バッチを75℃で30分間撹拌し、溶媒を除去し、高減圧下で乾燥する。粗生成物の精製を分取HPLC(Nucleosil 100、溶剤:CH3CN/H2O=50:50)で行ない、9mg(40%)のエポチロン−E−21バレレートを得る。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.60(s、17−H)、7.14(s、19−H)、5.35(s、21−H2)、3.62(t、2'−H2)、1.6−1.7(m、3'−H2)、1.3−1.4(m、4'−H2)、0.91(t、5'−H3)
HRMS(EI):C31H47NO8S、計算値593.3022、実測値593.3007
【0117】
実施例9
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=G1=G2=H、G3=O、G4=Z2C=O、Z2=ナフチル)
80μlのCH2Cl2中にエポチロンA・N−オキシド(21mg、41μモル)を溶解し、10μl(86μモル)の2,6−ルチジンおよび82.0μl(129μモル)の2−ナフトイルクロリド溶液(300mg/ml、CH2Cl2中)を加える。
【0118】
反応液バッチを75℃で10分間撹拌する。粗混合物を分取HPLC(Nuleosil、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2および1%メタノール)で精製する。分離を行なって、8mg(29%)のエポチロンE−21ナフトイレートを得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.64(s、17−H)、7.19(s、19−H)、5.67(s、21−H2)、8.09(dd、3'−H)、7.96(d、4'−H)、7.89(dd、5'−H)、7.89(dd、6'−H)、7.58(m、7'−H)、7.58(m、8'−H)、8.67(s、9'−H)
HRMS(DCI):C37H45NO3S、[M+]計算値663.2866、実測値663.2877
【0119】
実施例10
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=G1=G2=H、G3=O、G4=Z3C=O、Z3=3',6'−ジオキサヘキシル)
2−(2−メトキシエトキシ)酢酸(100μl、880μモル)を1.6mlのTHFに溶解する。次いで、137.6μl(880.0μモル)の2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリドおよび135μl(968μモル)のトリエチルアミンを加える。
【0120】
バッチを室温で1時間撹拌し、その間に、無色の沈殿物が現れる。反応溶液を遠心分離し、120μlの上層液を、400μlのTHF中の23mg(45μモル)のエポチロンEの溶液に加える。次いで、8.4mg(46μモル)のジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で20分間撹拌する。
【0121】
粗生成物の精製を、分取HPLC(Nucleosil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2+2%メタノール)で行なう。このようにして14.7mg(52%)の21−(3',6'−ジオキサヘプタノイル)−エポチロンEを単離する。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.60(bs、17−H)、7.16(s、19−H)、5.42(s、21−H2)、4.52(s、2'−H2)、3.74(m、3'−H2)、3.58(m、4'−H2)、3.37(s、5'−H3)
HRMS(DCI):C31H47NO10S、[M+H+]計算値626.2999、実測値626.2975
【0122】
21−アシルアミノ−エポチロン化合物10の合成の例を、実施例11に示す。
実施例11
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=H、G1=G2=H、G3=NZ1、Z1=H、G4=Z2C=O、Z2=Et)
【0123】
トリエチルアミン(70μl、500μモル)を250μlの無水THFに溶解し、次いで氷水で0℃に冷却する。この溶液に、53μl(400μモル)のクロロギ酸メチルを加える。約5分後、25μl(334μモル)のプロピオン酸を滴下し、混合物を10〜15分間撹拌する。混合物を室温まで加熱し、沈殿物を遠心分離する。
【0124】
次いで、47μlの上層液を、250μlの無水THFおよび5.4μl(39.0μモル)のトリエチルアミン中の13mg(26μモル)の21−アミノ−エポチロンAの溶液に加える。20分後、粗バッチを分取TLC(溶剤:CH2Cl2/MeOH=90:10)で精製する。このようにして11.2mg(76%)の21−アミノ−エポチロンA−プロピオンアミドを得る。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.57(bs、17−H)、7.07(s、19−H)、2.28(q、2'−H2)、1.18(3'−H3)、6.29(t、NH)
HRMS(EI):C29H44N2O7S、計算値564.2869、実測値564.2854
【0125】
エポチロン化合物IVおよび21−アシルオキシエポチロン化合物6の合成を、以下の実施例12〜18に記載する。
誘導体6は、DE 199 07 588.3に記載され、かつ一般に、化合物2より多段アプローチによって、DE 199 30 111.5に対応する方法を追行して得ることができる。
【0126】
実施例12
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン・N−オキシド(式IVaおよびIVb中、R=H、G11=CH3)
102mg(0.2ミリモル)の化合物2を、2mlの無水酢酸に溶解し、75℃に5分間加熱する。次いで、反応媒体を30℃/1mバールで濃縮して粘稠油状物とし、シリカゲルSi60にて、分離(溶剤:ヘキサン/メチル・t−ブチルエーテル/メタノール=66:33:1)し、加えて、それぞれ65mg(41%)および617mg(11%)のIVaおよびIVbを溶離する。
【0127】
IVa:無色油状物;DC:Rf=0.66(ジクロロメタン/メタノール=95:5);UV(MeOH):λmax(ε)=203(13800)、267(13200)、315nm(5000);[α]D 21=185.1(c=0.94、CHCl3/MeOH=1:1中)
IR(KBr):υ=3446、2965、2936、2877、1742、1691cm−1
1H−NMR(CDCl3):δ=2.43(dd、J=14.8、3.7、H−2a)、2.53(dd、14.8、10.2、H−2b)、4.13(m、3−H)、3.33(d、J=6.4、3−OH)、1.86(dt、J=15.0、7.8、14−Ha)、2.08(m、14−Hb)、5.39(dd、J=7.8、2.2、15−H)、6.23(sbr、17−H)、6.95(s、19−H)、5.18(s、21−Ha)、5.71(sbr、21−Hb)、2.26(sbr、27−H3)、2.12(s,CH3CO)
13C−NMR(CDCl3):δ=73.4(C−3)、52.8(C−4)、151.5(C−16)、116.0(C−17)、158.0(C−18)、88.7(C−19)、166.9(C−20)、107.2(C−21)、20.7(C−22)、170.2、21.2(アセチル)
HPLC/ESI−MS(アセトニトリル/0.02M酢酸アンモニウム緩衝剤,pH7、陽イオン):m/z569[M+NH4 +]
【0128】
IVb:無色油状物;DC:Rf=0.69(上記と同じ条件);[α]D 21=119.6(c=1.1、CHCl3/MeOH=1:1)
1H−NMR(CDCl3):δ=1.90(m、14−Ha)、2.09(m、14−Hb)、5.42(dd、J=7.8、2.2、15−H)、6.92(s、19−H)、2.23(s、27−H3)、2.10(s、CH3CO)
13C−NMR(CDCl3):δ=150.8(C−16)、116.5(C−17)、17.2(C−27)、170.3、21.0(アセチル)
【0129】
実施例13
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(6a、R=H、Nu=OCH3)
14mg(25μモル)のIVaまたはIVb(R=実施例12より)を1mlのメタノール中、30分間加熱して75℃とし、減圧濃縮し、分取HPLC(RP−18、CH3CN/H2O=1:1)で分離する。収量2.5mg(19%)。
Rf(CH2Cl2/MeOH)=0.33
1H−NMR(CDCl3):δ=4.71(s、21−CH2)、3.49(s、21−OCH3)
13C−NMR(CDCl3):δ=59.1(OCH3)、71.5(C−21)、167.8(C−20)
DCI−MS(i−ブタン):m/z=524.2609[M+H+]、C27H41NO7S、計算値524.2604
【0130】
実施例14
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
6.6mg(11.7μモル)のN−アセチル−21−メチレン−エポチロンA・N−オキシドを、1.5mlのジクロロメタンに溶解し、300μlのジクロロメタンに溶解した11.1mg(120μモル)のフェノールで処理する。混合物を75℃で2時間撹拌後、溶媒を蒸発し、粗生成物を分取TLC(溶剤:CH2Cl2/メタノール=95:5)で精製して、1.8mg(30%)の21−フェノキシ−エポチロンBを得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)、6.99(s、19−H)、4.21(s、21−H2)、6.78および7.16(d,d、芳香族H)
HR−MS(DCI):C28H43NO7S、[M+H+]計算値538.2839、実測値538.2832
【0131】
実施例15
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(8、R=CH3、R1=C2H5)
20mgの化合物2(R=CH3)を無水酢酸で変換して、6(R1=アセチル)と実施例12のIVaおよびIVbの混合物とし、減圧濃縮して油状物とする。この油状物を100μlのエチルメルカプタンに溶解し、105℃に1時間加熱する。さらに、混合物を減圧乾燥に付し、乾燥残渣を分取DC(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で分離する。収量5mg(25%)。
Rf(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)=0.48
1H−NMR(CDCl3):δ=3.98(s、21−CH2)、1.24、2.60(t、q、21−SC2H5)、(s、21−OCH3)
DCI−MS(i−ブタン):m/z=554
【0132】
実施例16
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
100μlのジクロロメタンおよび300μlのジエチルエーテルの混合物に、10mg(19.7μモル)のエポチロンEを溶解し、54.6mg(236μモル)の銀(I)−オキシドおよび47.6μl(590μモル)のヨードエタンで処理する。室温で一晩中撹拌後、混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。粗生成物の精製を、分取TLC(溶剤:CH2Cl2/メタノール=95:5)で行なって、8.8mg(83.4%)の21−エトキシ−エポチロンAを得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.60(br、17−H)、7.11(s、19−H)、4.75(s、21−H2)、3.65(q、1'−H2)、1.27(t、2'−H3)
HR−MS(DCI):C28H43NO7S、[M+H+]計算値538.2839、実測値538.2832
【0133】
実施例17
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化43】
【0134】
2mlの乾燥CH2Cl2中のトリフルオロメタンスルホン酸銀(101mg、393μモル)およびモレキュラーシーブ4Å粉末(500mg)の懸濁液に、200mlの乾燥CH2Cl2に溶解したエポチロンE(50mg、98μモル)およびテトラメチル尿素(46μl、383μモル)を加える。混合物をN2雰囲気下室温にて1時間撹拌する。200μlの乾燥CH2Cl2に溶解したβ−D−アセトブロモグルコース(121mg、295μモル)を加える。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。逆相クロマトグラフィー(CH3CN/H2O=48:52)、次いでシリカゲル(CH2Cl2/メタノール=95:5)で精製して、アルファ−グルコシド(4.2mg、5%)およびβ−グルコシド(5.6mg、6%)を無色固体で得る。
【0135】
アルファ−グルコシド:
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.58(bs、17−H)、7.11(s、19−H)、4.82(s、21−H2)、5.74(d、1'−H)、4.38(ddd、2'−H)、5.19(t、3'−H)、4.90(dd、4'−H)、3.94(dt、5'−H)、4.20(m、6'−H2)
DCI−MS(120eV、NH4 +):857[M+NH4 +]
ベータ−グルコシド:
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)、7.14(s、19−H)、4.92(d、21−Ha)、5.06(d、21−Hb)、4.69(d、1'−H)、5.08(t、2'−H)、5.20(t、3'−H)、5.11(t、4'−H)、3.71(m、5'−H)、4.13(dd、6'−Ha)、4.25(dd、6'−Hb)
DCI−MS(120eV、NH4 +):857[M+NH4 +]
【0136】
実施例18
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
上記で得たβ−グルコシド(4.8mg、5.8μモル)を50μlのDMSOに溶解する。ホスフェート−緩衝剤(4ml、20mM、pH=7)を加え、反応混合物を5分間超音波処理する。ブタレバーのエステラーゼ(0.3ml、Boehringer Mannheim)を加え、さらに撹拌を3時間続ける。混合物を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機抽出物を濃縮する。逆相クロマトグラフィー(CH3CN/H2O=38:62)で精製を行ない、1mg(24%)のグルコシドを得る。
1H−NMR(600MHz、CDCl3):δ=6.62(bs、17−H)、7.15(s、19−H)、4.95(d、21−Ha)、5.14(d、21−Hb)、4.53(d、1'−H)、3.45(dd、2'−H)、3.57(t、3'−H)、3.42(t、4'−H)、3.50(m、5'−H)、4.30(dd、6'−Ha)、4.48(dd、6'−Hb)、2.12(s、アセチル−H3)
【0137】
21−スルホニルオキシ−エポチロン化合物6の合成を、以下の実施例19および20に示す。
実施例19
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=Me、G1=G2=H、G3=O、G4=Z4SO2、Z4=p−トルオイル)
【化44】
【0138】
5mlのCH2Cl2中の104mgのエポチロンF(199μモル、1当量)の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、0.17mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(993μモル、5当量)、次いで45mgのp−トルエンスルホニルクロリド(238μモル、1.2当量)を加える。混合物を25℃で47時間撹拌して、出発物質の消費を完了せしめる。反応液を40mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。水性層をCH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗物質を50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、18mg(16%)の21−クロロ−エポチロンBおよび85mg(63%)の21−トシルオキシ−エポチロンBを透明油状物で得る。MS(ESI+):678.4(M+H)+。
【0139】
エポチロンAを同様な方法でp−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、21−トシルオキシ−エポチロンAを形成する。エポチロンA・N−オキシドをp−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、21−トシルオキシ−エポチロンAおよび21−クロロ−エポチロンAの混合物を形成し、これらをクロマトグラフィーで分離する。
【0140】
21−トシルオキシ−エポチロンA:
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.54(bs、17−H)、7.15(s、19−H)、5.29(s、21−H2)、7.82(d、2',6'−H)、7.34(dm、3',5−H)、2.44(s、7'−H3)
21−クロロ−エポチロンA:
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)、7.16(s、19−H)、4.81(s、21−H2)
HRMS(DCI):C26H38NO6S、[M+H+]計算値528.2187、実測値528.2154
【0141】
実施例20
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
45mg(91μモル)のエポチロンAを、N2雰囲気中8mlの無水THFに溶解し、−90℃に冷却する。61μl(406μモル)のテトラメチルエチレンジアミンおよび270μl(406μモル)のt−ブチルリチウム/ヘキサンを加える。−90℃で10分の撹拌後、21μl(406μモル)の臭素を加える。
【0142】
5分の撹拌後、−90℃にて10mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を抑える。撹拌を続けながら、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。分取HPLCによる分離で、2.6mg(5%)の21−ブロモ−エポチロンAおよび2.1mg(4.0%)の19−ブロモ−エポチロンAを得る。
1H−NMR(600MHz、CDCl3):δ=6.58(s、17−H)、7.17(s、19−H)、4.70(s、21−H2)
HR−MS(DCI):C26H38NO6SBr、[M+NH4 +]計算値589.1916 79Br、実測値591.1903 81Br
【0143】
実施例21
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化45】
【0144】
(i)カタダ(Katada)反応により、エポチロンB・N−オキシドをエポチロンFに転位する。5.0mlのCH2Cl2中の104mgのエポチロンF(199μモル、5当量)の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、0.17mlのN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(0.993ミリモル、5当量)、次いで0.045gのp−トルエンスルホニルクロリド(238μモル、1.2当量)を加える。混合物を25℃で47時間攪拌して、出発物質(SM)の消費を完了せしめる。次いで混合物を40mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。水性層をCH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質を、50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、18mgのC21クロリド(16%)および85mgの所望トシレート(63%)を透明油状物で得る。
【0145】
(ii)3.50mlのCH2Cl2中の上記SM84mgの攪拌溶液にアルゴン下25℃にて、40mgのKCN(620μモル、5当量)および33mgの18−クラウン(crown)−6(124μモル、1当量)を加える。混合物を25℃で15時間攪拌せしめ、この時点で出発物質は完全に消費される。次いで混合物を直接シリカゲルカラムに装入し、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、41mgの所望ニトリル(61%)を無色固体で得る。
【0146】
実施例22
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン
【化46】
【0147】
アルゴン下のオーブン乾燥フラスコに、無水テトラヒドロフラン(5.0ml)を入れ、−78℃に冷却する。アルゴン流下、冷テトラヒドロフランにWCl6(300mg、0.756ミリモル、2当量)を加えた後、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.946ml、1.51ミリモル、4当量)を加える。反応フラスコを−78℃冷却浴から取出し、周囲温度で15分間攪拌する。次いで反応液を0℃浴に入れ、さらに5分間攪拌する。分離フラスコにおいて、トルエンより予め減圧共沸した21−シアノ−エポチロンB(72mg、0.135ミリモル)を氷浴で0℃に冷却し、明緑色タングステン試薬溶液(2.12ml)を加える。
【0148】
反応液を0℃で20分間維持する。TLCにより、出発物質の消失が認められる。飽和NaHCO3水溶液(10ml)で反応を抑え、飽和NaHCO3水溶液(20ml)と酢酸エチル(50ml)間に分配する。水性相を酢酸エチルで3回抽出する。コンバインした有機層を水(25ml)および塩水(15ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥してから、減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで精製して、43mg(61%)の21−シアノ−エポチロンDを得る。MS(ESI+):516.3(M+H)+。
【0149】
実施例23
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化47】
【0150】
1.0mlのジメチルホルムアミド中の6mgの21−トシルオキシ−エポチロンB(8.9μモル、1当量)の攪拌溶液にアルゴン下、イミダゾール(4.8mg、71μモル、8当量)およびK2CO3(12.3mg、0.0890ミリモル、10当量)を加える。混合物を25℃で5時間攪拌せしめる。溶媒を減圧除去し、反応混合物をシリカゲルにて、溶離剤として1%Et3N,3%MeOH/CHCl3を用いるクロマトグラフィーに付して、1.4mg(27%)の21−イミダゾリン−エポチロンBを透明油状物で得る。MS(ESI+):574.4(M+H)+。
【0151】
エポチロン20−カルバルデヒド化合物13の合成例を、下記実施例24および25に示す。
実施例24
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
(式IIb中、G6=H、G9=O)
エポチロンE58mg(114μモル)を、1mlのCH2Cl2に溶解する。10分間隔で、295mg(3.4ミリモル)の二酸化マンガンを3回加え、混合物を室温で攪拌する。40分後、二酸化マンガンを濾去し、メタノールで洗う。
【0152】
コンバインした有機相を蒸発乾固し、粗生成物を分取HPLC(Nucleosil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサンおよび3%メタノール)で精製する。このようにして、36mg(62%)のエポチロンA−20−カルバルデヒドを得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):デルタ=6.67(s、17−H)、7.53(s、19−H)、9.98(d、21−H)
HRMS(DCI):C26H37NO7S、[M+H+]計算値508.2369、実測値508.2367
【0153】
実施例25
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化48】
エポチロンF(180mg、344μモル、1当量)を、アルゴン下のCH2Cl2に溶解する。二酸化マンガン(900mg、10.3ミリモル、30当量)を加え、反応液を25℃で2時間攪拌する。
【0154】
さらに二酸化マンガン(400mg、4.60ミリモル、13.4当量)を加え、反応液を2時間以上攪拌する。混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2でリンスし、次いで減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、92mg(51%)の21−ホルミル−エポチロンBを無色固体で得る。ESI−MS:522.3(M+H)+。
【0155】
21−アルキリデン・エポチロン化合物15の合成を、以下の実施例26に示す。
実施例26
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
(式IIa中、R=H、G6=G8=Z7=H、G7=CZ7)
【0156】
メチル・インスタンド(instand)−イリド(Fluka)50mgを、17mgのメチルホスホニウムブロミドで処理し、500μlの無水THFに懸濁する。バッチを超音波浴に2〜3分間入れ、次いで室温で攪拌する。反応溶液が明黄色に発色したとき、懸濁液を、100μlの無水THF中の15.2mg(30μモル)のA−アルデヒドの溶液に滴下する。1時間後、バッチを水希釈し、ジクロロメタンで3回抽出する。
【0157】
有機相を蒸発し、高減圧乾燥する。粗混合物の分離を、分取HPLC(Nucleosil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2+1%メタノール)で行なう。このようにして、1.7mg(11%)の20−ビニル−エポチロンAを単離する。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)、7.04(s、19−H)、6.86(dd、21−H)、6.05(d、1’−Hb)、5.55(d、1’−Ha)
HRMS(DCI):C27H39NO6S、[M+H+]計算値506.2576、実測値506.2589
【0158】
21−イミノ−エポチロン化合物22の合成を、下記実施例に示す。
実施例27
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
(式IIa中、R=G6=H、G7=N、G8=OZ10、Z10=Me)
【0159】
200μlのメタノール中の25mg(49μモル)のエポチロンA−21−アルデヒドの溶液に、ピリジン10μl(124μモル)と、113μl(54μモル)のO−メチルヒドロキシアンモニウムクロリド溶液(40mg/ml)を加える。反応バッチを室温で1時間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。有機相を水で1回抽出し、Na2SO4で乾燥する。
【0160】
粗生成物の精製を、分取HPLC(Nucleosil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2および1%メタノール)によって行なう。このようにして、9mg(36%)の(21E)−および7mg(27%)の(21Z)−21−(N−メトキシイミノ)−エポチロンAを得る。
【0161】
(21E)−異性体
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.61(bs、17−H)、7.12(s、19−H)、8.22(s、21−H)、4.01(s、1’−H3)
(21Z)−異性体
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.65(bs、17−H)、7.36(bs、19−H)、7.86(d、21−H)、4.15(s、1’−H3)
HRMS(DCI):C27H40N2O7S、[M+H+]計算値537.2634、実測値537.2637
【0162】
実施例28
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
エポチロンA−21−アルデヒド(19mg、38μモル)を、1mlの乾燥CH2Cl2に溶解する。モノキュラー・シーブス4Å粉末およびベンジルアミン(4.5mg、41μモル)を加える。
【0163】
反応混合物を室温で45分間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮する。シリカゲルにて精製を行ない(CH2Cl2/メタノール=95:5)、21−ベンジルイミノ−エポチロンA(10mg、45%)を得る。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):デルタ=6.62(bs、17−H)、7.21(s、19−H)、8.46(s、21−H)、4.87(d、1’−H2)
【0164】
実施例29
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式IIb中、G6=Me、G9=O)および20−(21,22−エポキシエチル)−エポチロンA(式Ib中、G1=H、G2,G5=CH2−O)
エポチロンA−21−アルデヒド(実施例28)10mg(20μモル)を、200μlのCH2Cl2に溶解し、過剰のジアゾメタン/エーテルを加え、混合物を室温で攪拌する。15分後、反応バッチを蒸発し、分取TLC(シリカゲル60、溶剤:CH2Cl2/メタノール=95:5)を用いて分離する。このようにして、4.5mg(44%)の21−アセチル−エポチロンAおよび1.9mg(19%)の20−エポキシエチル−エポチロンAを得る。
【0165】
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン:
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.62(bs、17−H)、7.45(s、19−H)、2.71(s、1’−H3)
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン:
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.58(bs、17−H)、7.09(s、19−H)、4.22(t、21−H)、3.00(m、1’−Ha)、3.23(dd、1’−Hb)
【0166】
実施例30
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
1mlの無水THFに懸濁した26mg(49μモル)のヨードメチルトリフェニルホスホニウム・ヨージドに、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン/THFの溶液49μl(49μモル)を加える。室温で1分間攪拌後、混合物を−78℃に冷却し、14μl(80μモル)のHMPA、次いで0.2mlの無水THF中の20mg(40μモル)のエポチロンA・21−アルデヒドの溶液を加える。同温度で反応混合物を30分間攪拌し、次いで1mlの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑える。
【0167】
室温まで加温後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。分取HPLCで分離を行なって、8.4mg(34%)の(20Z)−ヨードビニルおよび2mg(8%)の(20E)−ヨードビニル類縁体を得る。
E−異性体
1H−NMR(600MHz、CDCl3):デルタ=6.56(s、17−H)、7.07(s、19−H)、7.53(d、21−H)、7.39(d、1’−H)
Z−異性体
1H−NMR(300MHz、CDCl3):デルタ=6.63(bs、17−H)、7.21(s、19−H)、7.82(dd、21−H)、7.03(d、1’−H2)
HR−MS(DCI):C27H38NO6SI、[M+H+]計算値632.1543、実測値632.1593
【0168】
実施例31
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
0.4mlの無水THFに溶解した18.5μl(131μモル)のジイソプロピルアミンを、−10℃にて70μl(105μモル)のn−ブチルリチウム/ヘキサンで処理する。0℃で1時間後、該溶液に、17mg(27μモル)の(20Z)−ヨードビニル誘導体/0.5mlの無水THFを加える。0℃で1時間の攪拌後、2mlの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑える。
【0169】
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾固し、分取HPLCで分離する。収量2.4mg(36%)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):デルタ=6.60(bs、17−H)、7.15(s、19−H)、3.46(s、21−H)
HR−MS(DCI):C27H37NO6S、[M+NH4 +]計算値521.2685、実測値521.2696
【0170】
21−アルキルアミノ−エポチロン化合物10および11の合成の例を、以下の実施例32〜36に示す。
実施例32
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化49】
【0171】
2.0mlのCH3CN中のエポチロンB−21−アルデヒド(17mg、0.033ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、2.0Mメチルアミン溶液(0.16ml、0.326ミリモル、10当量)を加える。15分後、6mgのNaBH3CN(0.098ミリモル、3当量)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌せしめる。次いで溶液がほぼpH7となるまで、酢酸を滴下する。混合物をさらに2時間攪拌後、20mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合物を5分間攪拌し、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N,2%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、8mg(47%)の21−N−メチルアミノ−エポチロンBを濁った油状物で得る。MS(ESI+):537.4(M+H)+
【0172】
実施例33
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化50】
【0173】
2.0mlのCH3CN中のエポチロンB−21−アルデヒド(15mg、0.029ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下25℃にて、N,N−ジメチルエチレンジアミン(31μl、0.288ミリモル、10当量)を加える。10分後、5mgのNaBH3CN(0.086ミリモル、3当量)を加え、混合物を25℃で30分間攪拌せしめる。
【0174】
次いで溶液がほぼpH7となるまで、AcOHを滴下する。混合物をさらに2時間攪拌後、20mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合物を5分間攪拌し、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N,5%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、5.8mg(34%)の21−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)アミノ−エポチロンBを透明油状物で得る。MS(ESI+):594.5(M+H)+。
【0175】
実施例34
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化51】
【0176】
1.0mlのCH3CN中のアミン(19mg、0.0363ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下、ホルムアルデヒド(0.04mlの37%水溶液、0.1817ミリモル、5当量)および7mgのNaBH3CN(0.1089ミリモル、3当量)を加える。混合物を20分間攪拌せしめる。酢酸(1滴)を加え、混合物をさらに40分間攪拌する。粗反応混合物を直接シリカゲルカラムに適用し、1%Et3N,1%MeOH/CHCl3で溶離して、2.5mg(12%)の21−N,N−ジメチルアミノ−エポチロンBを得る。MS(ESI+):551.4(M+H)+。
【0177】
実施例35
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化52】
【0178】
2.0mlのCH3CN中のアルデヒド(6.8mg、0.013ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、ビス(2−メトキシエチル)アミン(19μl、0.130ミリモル、10当量)を加える。15分後、2.5mgのNaBH3CN(0.039ミリモル、3当量)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌せしめる。次いで溶液がほぼpH7となるまで、酢酸を滴下する。
【0179】
混合物をさらに2時間攪拌後、10mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合物を5分間攪拌し、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N,1%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、5.6mg(67%)の21−(ビス−2−メトキシエチル)アミノ−エポチロンBを油状物で得る。MS(ESI+):639.5(M+H)+。
【0180】
実施例36
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化53】
【0181】
1.0mlのCH3CN中のアルデヒド(11mg、0.0211ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下、1−メチルピペラジン(21mg、0.2109ミリモル、10当量)およびNaBH3CN(4mg、0.0633ミリモル、3当量)を加える。混合物を20分間攪拌せしめる。次いで溶液がほぼpH7となるまで、酢酸を滴下する。混合物をさらに2時間攪拌後、10mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合物をCH2Cl2(75ml×2)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N,5%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、10.7mg(84%)の21−(N−メチルピペラジン)アミノ−エポチロンBを白色泡状油状物で得る。MS(ESI+):606.4(M+H)+。
【0182】
実施例37
例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*.10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸(式IIb中、G6=OZ5、Z5=H、G9=O)
[1S−[1R*,3R*(E),7R*.10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル(式IIb中、G6=OZ5、Z5=Me、G9=O)
【0183】
エポチロンA−21−アルデヒド8.0mg(16μモル)を、300μlのTHF/水(9:1)混合物に溶解し、24.0mg(194μモル)の酸化銀(I)を加える。反応混合物を室温で、12時間攪拌する。次いで溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。溶媒の蒸発により、不安定なカルボン酸を得、これをHPLC/ESI−MSで特性決定する:tr=13.8分;m/z=522(M−H)−(RP−18シリカゲル、CH3CN/10mM−NH4OAc緩衝剤勾配=10:90〜45:55)。好ましくは有機相を蒸発せず、0.1%塩酸で2回、水で1回洗い、過剰のジアゾメタンで処理する。
【0184】
混合物を室温で10分間攪拌する。溶媒の除去後、粗生成物を分取HPLC(Nucleosil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2および1%メタノール)で精製して、2.5mg(30%)のエポチロンA−21−カルボン酸メチルエステルを得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.73(bs、17−H)、7.42(s、19−H)、4.00(s、1’−H3)
HRMS(DCI):C27H39NO8S、[M+H+]計算値537.2396、実測値537.2408
【0185】
実施例38
エポチロン誘導体の生物学的特性決定
細胞増殖抑制性活性:
エポチロン誘導体は、哺乳類の細胞培養の成長を抑制し、また他の細胞増殖抑制に抵抗性のある細胞系の成長も抑制する。
【0186】
マウスおよびヒトの癌腫および白血病細胞系の変質細胞の成長抑制:
以下に示す細胞系の成長抑制を、ミクロタイター・プレートで評価する:L929(DSM ACC 2),マウスの結合組織線維芽細胞;KB−3.1(DSM ACC 158),ヒトの頸部癌腫;KB−V1(DSM ACC 149),ヒトの頸部癌腫,多種薬物−抵抗性;PC−3(ATCC CRL 1435),ヒトの前立腺腺癌;SK−OV−3(ATCC HTB−77),ヒトの卵巣腺癌;A−549(DSM ACC 107),ヒトの肺癌腫;K−562(ATCC CCL−243),ヒトの慢性骨髄性白血病;U−937(DSM ACC5),ヒトの組織球リンパ腫。細胞系は、ドイツ、ブラウンシュバイクのDSM(微生物および細胞培養のドイツ収集所)、またはU.S.A.、MD、ロックビルのATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)から入手した。
【0187】
懸濁した細胞のアリコート(50000/ml)を、一連希釈の抑制剤に付す。成長のパラメータとして、我々は、5日の培養期間後にMTT(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド)の減少、または白血病細胞の場合は、WST−1(ドイツのBoehringer Mannheim)の減少を評価した。得られる値は、メタノール溶剤のみを加えた対照細胞に関係する。これらの値を100%に定める。IC50(50%の成長減少を引起す濃度)は、抑制曲線(抑制剤濃度に依存するMTT減少の百分率)から得られる。
【0188】
【表1】
表中、
*)多抵抗性細胞系
Claims (15)
- 式IaまたはIb:
P−QはC、C二重結合またはエポキシドであり;
RはH、C1−7アルキルおよび置換C1−7アルキルからなる群から選択され;
G1は水素原子、C1−7アルキル、置換C1−7アルキル、またはハロゲン原子であり、
G2は水素原子、C1−7アルキル、または置換C1−7アルキルであり;
G3はNZ1であり;
G4はH、C1−7アルキル、置換C1−7アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=OおよびZ4SO2からなる群から選択され;
G5はN3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロシクロからなる群から選択され;
Z1はH、C1−7アルキル、置換C1−7アルキル、アシル、または置換アシルであり;
Z2はH、C1−7アルキル、置換C1−7アルキル、アリール、置換アリール、またはヘテロシクロであり;
Z3はH、C1−7アルキル、置換C1−7アルキル、アシル、置換アシル、アリール、または置換アリールであり;および
Z4はC1−7アルキル、置換C1−7アルキル、アリール、置換アリール、または複素環であり;
置換C1−7アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、C1−7アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン(ここで2つのアミノ置換基はC1−7アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、C1−7アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、窒素上でC1−7アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる1または2つの置換基で置換される置換カルバミル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロから選択される1〜4個の置換基で置換されたC1−7アルキルであり、ここで、C1−7アルキルの該置換基は、ハロゲン、C1−7アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルから選ばれる置換基をさらに有していてもよく;
アリールは環部に6〜12個の炭素原子を有するモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基であり;
置換アリールは、C1−7アルキル、置換C1−7アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアリールオキシから選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり、ここでアリールの置換基はさらにハロ、ヒドロキシ、C1−7アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換C1−7アルキルおよび/またはアラルキルで適宜置換されていてもよく、
;
置換アシルは、酸からヒドロキシルを除去して誘導される基がC1−7アルキル、置換C1−7アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルおよび/またはヘテロシクロによって置換されたアシル基であり;
複素環またはヘテロシクロとは、適宜置換された、不飽和、部分飽和、または完全飽和、芳香族または非芳香族環式基を意味し、4〜7員単環、7〜11員二環、または10〜15員トリ環式の環系であり、少なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1つのヘテロ原子を有し、かつ、ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有していてもよく、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた適宜酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子はまた適宜四級化されていてもよく;
置換ヘテロシクロまたは置換複素環(または適宜置換されたヘテロシクロまたは複素環が置換されているとき)は、上記の1またはそれ以上のアルキルまたは置換アルキル基またはアルキルまたは置換アルキル置換基として上記に記載された1またはそれ以上の基を有するヘテロシクロまたは複素環であり;および
置換アルカノイルは、−C(O)−置換アルキルである]
を有する化合物、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくは水和物。 - Rが水素原子またはメチル基である一般式Iaを有する、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素原子またはメチル基である一般式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- G5がN3基である一般式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- G5がNCS基である一般式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- G5がSH基である一般式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- G5がCN基である一般式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- G5が複素環基である一般式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- (1) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(2) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(3) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(4) [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
(5) [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
(6) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(7) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(8) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(9) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(10) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン、N−オキシド;
(11) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(12) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(13) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(14) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(15) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(16) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2’,3’,4’,6’−テトラアセチル−ベータ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(17) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6’−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(18) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(19) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(20) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(21) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(22) [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
(23) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(24) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(25) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(26) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(27) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(28) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(29) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(30) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(31) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(32) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(33) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(34) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(35) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(36) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(37) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
(38) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;
(39) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル:
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはこれらの該医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくは水和物。 - (i)工程(a)を、式4または式5の化合物にピリジン中トルエンスルホニルハライド(TosHal、Hal=Cl、BrまたはI)を作用させ、次いでNaN3を作用させて行うか、または(ii)式4または式5の化合物にジアザビシクロウンデセン(DBU)およびジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を作用させて行う、請求項11に記載の製造法。
- 該還元を、(i)リンドラー触媒の助けによる水素添加として、または(ii)ホスフィンによって行う、請求項11に記載の製造法。
- 活性成分として請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物およびこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物の少なくとも1種、および医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤の1種以上を含む医薬組成物。
- 癌または他の増殖性疾患を治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。
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