TWI270546B - C-21 modified epothilones - Google Patents

Description

1270546 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本申請案之優先權文件爲德國申請案 DE 1 9 9 07 588.3(申請曰：1999 年 2 月 22 曰）及 DE 1 9 9 30 111.5(申請 日：1999年7月1日），均倂入本文爲參考資料。 發明背景 依波司酮爲具有抗真菌及細胞毒性性質之大環內酯。 如TaxolR之情況，依波司酮之作用係基於其對於微管之穩 定作用，因此可抑制特別是腫瘤及其他快速分裂之細胞。 相較於，例如，Review Angew. Chem. 1998，110，89-92 及 2120-21 53 及 Heterocycles 1 998, 48, 2485-2488，典型地依波 司酮帶有甲基噻唑基側鏈、1 2，1 3 —雙鍵（C，D ) 、12，13 -環氧基（A，B)及質子（A，C)或在 C— 12上之甲基（B，D)。 ---·---Π-----裴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 五、發明說明（2

依波司酮C，R = Η D ， R = M e 發明槪要本發明係關於具有式I之化合物 --·---^------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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發明說明（3 )

G 是 \/或 、r2-R係選自Η、院基及經取代院其· R 1係選自 G1U=555 c G6，G6 ，及 R 2 是，γ G 1係選自H、 G 2係選自H、 G 3係選自〇、 G 4係選自H、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素、c n、！完基及經取代院基； 烷基及經取代烷基； S 及 N Z 1 ; 烷基、經取代烷基、〇Z 2、n Z 2' Z 2 c = 0、Z 4 S 〇 2及選擇性經取代糖基；G 5 係選自鹵素、N3、Ncs、Sh、cn、nc N ( Z 1 ) 3 +及雜芳基； G 6係選自H、烷基、經取代烷基、◦ F 3^ z 5 s Z 5 及 N Z 5 z 6 ; G 7 是 C Z 7 或 N ; G8係選自H、幽素、烷基、經取代烷基' Ο Z 10 SZ10、N Z 1 0 z 1 1 ； G9係選自〇、s、一 NH — NH 私 μ η、及一 Ν二ν〜 G 1 ° 是 Ν 或 C Ζ 1 2 ; G 1 1係選自Η 2 Ν、經取代η 2 Ν 芳基及經取代芳基； 烷基、經 Ζ 取代烷 義 · Γ ··_ 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546

五、發明說明（4 Z 1 Z ^ 院基、醢基及經取代2基/系分別5、院基、經取代 Z 2係選自Η、烷基、 及雜環基； 經取代烷基、芳基、經取代芳 基 Z、Z : Ζ 8及Ζ 1。係分別選自Η、烷基、經取代 j兀基、醯基、經取代醯基、^:基及經取代芳基； ⑽ZM 系選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基及雜 環基； Z係进自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基、〇Ζ 8、S Ζ 8及N z 8 ζ 9 ;以及 ζ 係®自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基及經 取代芳基； 惟當R 1是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： Gi 及 = h= 〇及 G4 = H或z2c： = 〇，其 中Z 2 =烷基。 再者，本發明係關於具有式I a之化合物

4G

Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 其 其中 卩一0是〇、（：雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G 疋Η、丨兀基、經取代垸基或鹵素原子； G 2是Η、院基或經取代院基； G 3是〇、S或Ν Ζ 1，其中ζ 1是Η、烷基、經取代 烷基、醯基或經取代醯基； G 4是Η、烷基、經取代烷基、〇 ζ 2、Ν Ζ 2 Ζ 3 、 Ζ 2 C =〇、Ζ 4 S〇2或選擇性經取代糖基， 其中Ζ 2是Η、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基 或雜環基； Ζ 3是Η、烷基、經取代烷基、醯基或經取代醯基； Ζ 4是烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基或雜環基 惟G 1、G 2、G 3及G 4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = H，G3 = 〇及 G4 = H 或 Z2C = 〇（其 中z2=院基）。 再者，本發明係關於具有式I b之化合物

Η -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---τ-----φ. Μ--------^---------^ c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 -----— R7_ 五、發明說明（6 ) P—Q是c、 C雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G 1是Η、院基、經取代烷基或鹵素原子； G 2是Η、烷基或經取代烷基；以及 G5是鹵素原子、N3、NCS、SH、CN、NC或 雜環基。 再者’本發明係關於具有式π a之化合物

其中 P-Q是C、 C雙鍵或環氧基； R係選自Η或甲基； G 6是Η、烷基、經取代烷基或c f 3、〇Ζ 5、S Ζ 5 或Ν Ζ 5 Ζ 6 ;其中 Ζ 5是Η、烷基、經取代烷基、醯基或經取代醯基； Ζ 6是Η、烷基或經取代烷基； G7是CZ7或Ν ;其中 Ζ 7是Η、鹵素原子、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基或〇Z8、SZ8或ΝΖ8Ζ9;其中 Ζ 8是Η、烷基、經取代烷基、醯基或經取代醯基； Ζ 9是Η或烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —，---^----—·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 -------SZ____五、發明說明（7 ) G8係選自H或鹵素原子、烷基或OZ1。、Sz "或 Ν Z 1。Z 1 1 ;其中 ’ Z1。是Η、烷基、經取代烷基、醯基、經取代醯基、 芳基或經取代芳基； ' ζ 1 1是Η、烷基、經取代烷基、醯基或經取代醯基。 再者，本發明係關於式]j b之化合物

Η 其中 p-Q是C、 c雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G 6是Η、烷基、經取代烷基或c F 3、〇2 5 $ 及Ν Ζ 5 Ζ 6 ;其中 、 ‘ Ζ 5是Η、烷基、經取代烷基、醯基或經取代醯其· Ζ 6是Η、烷基或經取代烷基；以及 b G9 是〇、S 或一 N = n—。 再者，本發明係關於具有式瓜之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公t ) 10 丨丨Γ!7-----^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------#. 1270546

五、發明說明（8

其中 尸一0是（3、（：雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G1。是Ν或CZ12;其中 Ζ 1 2是Η、鹵素原子、烷基、經取代烷基、芳基或經 取代芳基。 u 再者，本發明係關於具有式IV之化合物

Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr---------奢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 P-Q是c、 C雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G 1 1是Η 2 Ν、經取代Η 2 Ν、烷基、經取代院基、芳 基或經取代芳基。 再者’本發明係關於抗真菌劑，其除了選擇性載劑、 稀釋劑或添加劑外，包含本發明化合物。 ____JLL·__ 本紙張尺度刺中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1270546 A7 -------Β7__ 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 再者’本發明係關於用於治療腫瘤疾病及失調之治療 藥劑，其除了選擇性載劑、稀釋劑或添加劑外，包含本發 明化合物。 發明詳細說明 定義 示於下文爲用以說明本發明之不同名詞之定義，這些 定義係用於本說明書所用之名詞（個別基團或較大基團之 部分），另外說明者除外。 ''藥學活性劑"或 ''藥學活性依波司酮"係指在治療癌症 或述於此處之其他疾病具有藥理活性之依波司酮。 ''烷基"係指1 一 2 0碳原子（較佳1 一 7碳原子）之 選擇性經取代直鏈或含支鏈之飽和烴基。、'低級烷基"係指 1 - 4碳原子選擇性經取代烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ''經取代烷基〃係指，例如，經1 - 4取代基取代之烷 基’該取代基如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、經基、院 氧基、環烷氧基、雜環氧基、酮基、烷醯基、芳氧基、烷 醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、環烷胺基、 雜環胺基、二經取代胺基（其中胺基上之2取代基係選自 烷基、芳基或芳烷基）、烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺 基、經取代烷醯胺基、經取代芳胺基、經取代芳烷醯胺基 、硫經基（thiol)、；丨兀硫基、芳硫基、方院硫基、環院硫 基、雜環硫基、垸硫羰基（alkylthiono)、芳硫碳基、芳 烷硫羰基、烷磺醯基、芳磺醯基、芳烷磺醯基、磺醯胺基 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公璧） A7 -------B7_____ 五、發明說明（1〇 ) (如S 〇 2 N Η 2 )、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基 、胺甲醯基（如C〇Ν Η 2 )、經取代胺甲醯基（如C〇Ν Η院基、CONH芳基、CONH芳烷基或者在氮上有選 自院基、芳基或芳烷基之二取代基）、烷氧羰基、芳基、 經取代芳基、胍基及雜環基（如吲哚基、咪唑基、呋喃基 、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等）。上 述所示該取代基被進一步取代者係被鹵素、烷基、烷氧基 、芳基或芳烷基進一步取代。 ''醯基"係指自酸中移除羥基所衍生之基團，其包括乙 醯基（CHsC ◦ —）、苯甲醯基（c6H5C〇一）及苯 磺醯基（C6H5S〇2 —)。 經取代醯基"係指經，例如’烷基、經取代烷基、環 烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取 代方院基及雜烷基取代之醯基（該醯基係自酸中移除羥基 所衍生之基團）。 u環系統"係指包含1至3環及在至少一環中有至少一 碳至碳雙鍵之經取代環系統。環系統之例子包括，但不限 於，芳基或部分或全部未經取代雜環系統，其可選擇性經 取代。 \\芳基〃係指在環上部分具有6 - 1 2碳原子之單環或 雙環芳烴基，如苯基、萘基、聯苯基及二苯基，其中任一 者可選擇性被取代。 ''經取代芳基"係指芳基經，例如，1至4取代基取代 ，該取代基如烷基、經取代烷基、鹵基、三氟甲氧基、三 _ —I---^------AVI ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 五、發明說明（11 ) 氣甲基、經基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、烷醯基、 院釀氧基、胺基、烷胺基、芳烷胺基、環烷胺基、雜環胺 基、二院胺基、烷醯胺基、硫醇基、烷硫基、環垸硫基、 雜環硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺甲醯基 、院氧幾基、院硫羰基、芳硫羰基、烷磺醯基、磺醯胺基 、芳氧基等。該取代基可進一步經鹵基、羥基、烷基、烷 氧基、芳基、經取代芳基、經取代烷基或芳烷基取代。 ''芳院基〃指芳基係直接經由烷基而鍵結之，如苄基。 ''經取代烯基"係指具有碳至碳雙鍵之部分，其可爲環 系統之部分及具有至少一爲低級烷基或經取代低級烷基之 取代基。其他的取代基係如經取代烷基中所定義者。 ''環院基"係指選擇性經取代、飽和環狀烴環系統，較 佳包含1至3環及每環3至7碳原子，其可進一步與未飽 和C3 - C7碳環稠合。其實例包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基及金 剛烷基。其取代基之實例包括如上所述之一或更多烷基或 如上所述作爲烷基取代基之一或更多基團。 ''雜環基"係指選擇性經取代、未飽和、部分飽和或全 部飽和之芳族或非芳族環狀基，例如，爲4至7員單環、 7至1 1員雙環或1 0至1 5員三環系統，其在至少一包 含碳原子之環上有至少一雜原子。雜環基上之每一環上可 包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1、 2或3雜原子， 其中氮及硫雜原子可選擇性被氧化及氮雜原子可選擇性被 四級化（quaternized )，雜環基可經由任何的雜原子或碳 _-14-_ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---：---T-----··裝 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂--- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7 _ 五、發明說明（12 ) 原子連接。 單環雜環基之實例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、 吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、 咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、 噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、 呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪 基、2 -酮基哌嗪基、2 -酮基哌啶基、2 -酮基吡咯烷 基、2 -氧氮雜罩基、氮雜罩基、4 一哌啶酮基、吡啶基 、N -酮基一吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡 喃基、四氫硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基硕基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞硕基、硫代嗎啉基硕基、1， 3 —二氧戊環及四氫一 1，1 一二酮基噻吩基、二噁烷基 、異噻唑烷基、硫雜環丁烷基、硫雜環丙烷基、三嗉基及 三唑基等。 雙雜環基的實例包括苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並 噻吩基、喂啶基、喹啉基、喹啉基- N —氧化物、四氫異 喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲畊基、 苯並呋喃基、色酮基、氧雜萘鄰酮基、鄰二氮雜萘基、喹 噁啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（如呋喃 並〔2，3 - c〕哏D定基、咲喃並〔3 ’ 1 一 b〕D比陡基 或呋喃並〔2，3 - b〕吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫 喹唑啉基（如3，4 一二氫一 4 一酮基一喹唑啉基）、苯 並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並二嗪基、苯並呋咱基（ benzofuranzanyl)、苯並硫代批喃基、苯並二π坐基、苯並 _-15-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---|----1------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 _B7___ 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 吡唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並硫 代吡喃基、二氫苯並硫代吡喃基硕基、二氫苯並吡喃基、 吲哚啉基、異色滿酮基、異吲哚啉基、萘啶基、酞嗪基、 胡椒基、嘿哈基、哦D定並吼D定基、嗤哩琳基、四氨D奎琳基 、噻吩並吡喃基、噻吩並吡啶基、噻吩並噻吩基等。 ''雜環基"取代基的實例包括如上所述一或更多如上所 述之烷基或經取代烷基或者如上所述作爲烷基或經取代烷 基之取代基之一或更多之基團。亦包括較小雜環基，如環 氧化物及氮雜環丙院（aziridine )。 ''烷醯基"係指-C (〇）一烷基。 ''經取代烷醯基"係指-C (〇）—經取代烷基。 ''芳醯基"係指-C (〇）一芳基。 '經取代芳醯基〃係指-C (〇）一經取代芳基。 ''三烷基甲矽烷基"係指-S i (烷基）3。 方基一·丨兀基甲砂院基係指-S i (院基）2 (芳基） 〇 ''二芳基烷基甲矽烷基"係指-S i (芳基）2 (烷基） 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ''雜原子"係包括氧、硫及氮。 u鹵素〃或 ''鹵基"係者氟、氯、溴及碘。 式Ϊ至IV之化合物可與驗金屬（如鈉、鉀及鋰）、與 鹼土金屬（如鈣及鎂）、與有機鹼（二環己胺、三丁胺、 吼陡）及與胺基酸（如精胺酸、賴胺酸）等反應形成鹽。 此種鹽’例如，藉由將式I至！V之化合物中之羧酸質子（ ________- 16-_ 本紙張尺度朗巾目國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) ' 1270546 A7 B7 五、發明說明（14) 若其包含一羧酸）與介質或水性介質中之預期離子交換（ 其中形成之鹽會沉澱）接著蒸發而製得。其它鹽可以習知 此技藝人士所知方法加以形成。 式I至IV化合物與各種不同之有機及無機酸形成鹽。 此種鹽包括與氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、硫 酸、乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸及 其他酸（如硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸 、苯甲酸、抗壞血酸、水楊酸等）所形成者。此種鹽係藉 由式I至IV化合物與相同當量酸於介質或與水性介質中反 應（其中所形成鹽會沉澱）接著蒸發而製得。 另外，會形成兩性離子內鹽"）及此處所指之鹽亦 包括內鹽。 式I至IV化合物之前藥及溶劑化物說明於下。此處前 藥"係指一化合物經投服於個體後經由新陳代謝進行化學轉 換或化學程序而產生式I至IV化合物或其鹽及/或溶劑化 物。例如，式I至IV化合物可形成羧酸酯。羧酸酯習知係 經由將環結構上任何羧酸官能基酯化而形成者。式I至IV 化合物之溶劑化物較佳爲水合物。 先前技藝中已知各種不同形式之前藥，此前藥衍生物 之實例見： a ) Design of Prodrugs, H.Bundgaard (編輯）， Elsevier ( 1 985 )； b ) Methods in Enzymology, K. Widder 等人（編輯） ,Academic Press,Vol.42, 309-396 ( 1985 )； _ ____-17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---：---T-----·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !1 訂·!------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ____B7_ 五、發明說明（15 ) c ) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen 及 H. Bundgaard (編輯），Chapter 5， ''Design and Application of Prodrugs," 113-191 (1991) » d ) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivry Reviews, 8, 1 -3 8 ( 1 992 )； I e ) H. Bundgaard, J. of Pharm. Sciences, 77，2 8 5 ( 1988 );及 f ) N. Kakeya 等人，Chem. Pharm. Bull., 3 2，692 ( 1984 )。 本發明化合物可存在光學、幾何及立體異構物。此處 所示化合物爲一光學構型，但本發明包括所有異構物及混 合物。 用途及利用性 本發明化合物係微管穩定劑，因此可用於治療如下所 述（但不限於）之各種不同的癌症及其他增生性疾病上： -癌，包括膀胱、乳房、結腸、腎、肝、肺、卵巢、胰 臟、胃、頸、甲狀腺及皮膚之癌；包括鱗狀細胞癌； -淋巴系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血 病、急性淋巴母細胞性白血病、B -細胞性淋巴瘤、T -細胞性淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、 毛細胞性淋巴瘤及Burkett氏淋巴瘤； -骨髓系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病及前 骨髓細胞性白血病； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；----；------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 18 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ______B7_ 五、發明說明（l6 ) -間充質起端之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； -其它腫瘤；包括黑素瘤、精原細胞瘤、四聯生育瘤（ tetiratocaircinoma)、神經母細胞瘤及神經膠質瘤； -中央及周圍神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神經 母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤； -間充質起端之腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨 肉瘤；以及 -其它腫瘤，包括黑素瘤、皮膚色素瘤（xenoderma pigmentosum)、角質棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡瘤 及四聯生育瘤（tetratocarcinoma)。 本發明化合物亦可抑制血管生成，因此可影響腫瘤的 生長及提供腫瘤及腫瘤相關失調症之治療。式I至IV化合 物之此種抗血管生成的性質可用於治療其他抗血管生成劑 所治療之症狀，包括（但不限於）相關於視網膜血管形成 之某些形式的失明、關節炎（特別是炎症性關節炎）、多 發性硬化、再狹窄及牛皮癖。 本發明化合物可引發或抑制脫噬作用，其爲正常發展 及穩態中重要的生理細胞死亡程序。脫噬路徑之改變會導 致各種不同疾病之發病機制。式I至IV化合物在作爲脫噬 作用之調節劑上可用於治療脫噬作用改變之各種不同人類 疾病，包括（但不限於）癌及癌前期病變、免疫反應相關 疾病、病毒性傳染病、肌及骨骼系統的變性疾病及腎臟病 〇 爲了不受任何機制或型態所限制，本發明化合物亦可 ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；—：-----裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 _____B7___ 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 用於治療除了癌症或其他增生性疾病以外之病症。此類症 狀包括（但不限於）病毒性傳染病（如疱疹病毒、痘病毒 、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒及腺病毒）、自身免疫 疾病（如全身性紅斑性狼瘡、經免疫調節的腎小球性腎炎 、類風濕性關節炎、牛皮癖、炎症性腸病及自身免疫糖尿 病）、神經變性病症（如Alzheimer氏病、A I D S相關的 癡呆症、Parkinson氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化、視網膜 色素變性、脊髓性肌萎縮及小腦退化）、A I D S、脊髓 發育不良徵候群、再生障礙性貧血、缺血性損傷相關的心 肌梗塞、中風及再灌注損傷、再狹窄、心律不整、動脈粥 樣硬化、毒素引發的或酒精引發的肝病、血液上的疾病（ 如慢性貧血及再生障礙性貧血）、肌及骨骼系統的變性疾 病（如骨質疏鬆症及關節炎）、阿司匹林敏感的鼻竇炎、 胰囊性纖維變性、多發性硬化、腎臟病及癌症病痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明因此提供一種於一個體（較佳是哺乳動物，特 別是人類）中治療如上所述病症（特別是癌症或其他增生 性疾病）之方法，其包括將有效量之式I至IV化合物中至 少一化合物投服於所需個體。其他治療藥劑（如下文所述 者）可於此方法中與本發明化合物一起使用。在本發明方 法中，其他治療藥劑可在本發明化合物之前、同時或之後 投服。 熟悉此項技藝人士可測量得知對於人類本發明化合物 之有效量爲約0·05至200mg/kg/天，其可以 單一劑量或多次劑量（如每天1至4次）加以投服。較佳 -9门- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 五、發明說明（18) 投服劑量爲低於1 0 Omg/k g/天（單一劑量或分成 2至4次劑量）。可了解對於特定個體之劑量及投服次數 係不同的，且與下列因素有關：所用特定化合物之活性、 所用化合物之新陳代謝穩定性及作用時間、個體之類別、 年紀、體重、健康狀態、性別及飮食狀態、投服之模式及 時間、排泄速率、藥物組合、特定病症之嚴重性。所治療 個體較佳爲動物，更佳爲哺乳動物（如人類）及飼養的動 物（如狗、貓等）。 本發明亦提供藥學組成物，其包含可用於治療癌症或 其他增生性疾病之有效量的式I至IV化合物中至少一者， 及藥學上可接受載劑或稀釋劑。本發明組成物可包含如下 所述之其他治療藥劑，及根據熟悉藥學配方人士或藥學實 務所接受之技術，本發明組成物可用習知固體或液體載劑 或稀釋劑以及預期投服模式適當之藥學添加劑（例如賦形 劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、加味劑等）加以配方。 式I至IV化合物可經由任何適當方式加以投服，例如 ，口服（如錠劑、膠囊、顆粒或粉末的形式）、舌下投服 、非經腸投服（如皮下、靜脈、肌內或胸骨內注射或輸注 技術，如用無菌可注射水溶液或非水性溶液或懸浮液）、 經鼻投服（如藉由吸入噴霧）、局部投服（如以乳膏或軟 膏的形式）或經直腸投服（如栓劑的形式），及其劑量配 方係包含無毒、藥學上可接受載劑或稀釋劑。本發明化合 物，例如，可以立即釋放或持續釋放之適當形式加以投服 。立即釋放或持續釋放可藉由使用包含本發明化合物之適 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !丨丨 丨· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----^ « — — — — — — I— . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 _ B7___ 五、發明說明（19 ) 當藥學組成物而達到，或者在持續釋放的情況下，可使用 如皮下植入物或滲透性泵。本發明化合物亦可經由微脂粒 投服。例如，活性物質可以如錠劑、膠囊、溶液或懸浮液 形式之組成物（每份劑量包含約5至約5 0 0 m g之式I 及Π化合物或混合物）使用，或者以局部劑型（〇 · 〇 1 至5重量％式I及Π化合物，每天塗1至5次）使用。可 用習知方式與生理學上可接受載劑或載體、賦形劑、黏合 劑、防腐劑、穩定劑、加味劑等混合或與局部用載體混合 。式I至IV化合物可以配方成如無菌溶液或懸浮液之組成 物以用於非經腸投服。如藥學上實務之要求，約〇 · 1至 5 0 0 m g之式I至IV化合物可與生理學上可接受載劑或 載體、賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、加味劑等配製 成單位劑型。這些組成物或製劑中活性物質含量較佳爲如 上所述者。 用於口服之模範組成物包括懸浮液，其可包含如習知 此項技藝者所知者，例如，用於結塊之微晶纖維素、作爲 懸浮劑之藻朊酸或藻朊酸鈉、作爲黏度增進劑之甲基纖維 素及增甜劑及加味劑；以及立即釋放錠劑可包含如習知此 項技藝者所知者，例如，微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、 硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、延展劑 、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。模塑錠劑、壓縮錠劑或凍乾 錠劑爲可使用之模範劑型。模範組成物包括將本發明化合 物與快速溶解稀釋劑（如甘露糖醇、乳糖及/或環糊精） 加以混合配方。在此種組成物中亦可包括高分子量賦形劑 ________ - 22 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨^----1------ I----— —訂 - - - ---11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇) ，如纖維素（avicel )或聚乙二醇（p e G )。此種組成 物亦可包括增加黏著力之賦形劑，如羥丙基纖維素（ Η P C )、經丙甲基纖維素（HPMC)、竣甲基纖維素 鈉（S C M C )、順丁烯二酸酐聚合物（如Gantrez )及控 制釋放之添加劑，如聚丙烯酸系聚合物（如Carbopol 934 ) 。爲了製造及使用上之便利，亦可加入潤滑劑、加味劑、 染色劑及穩定劑。 經鼻投服或經由吸入之模範組成物包括鹽之水溶液， 其可包含，例如，苄醇或其他適當防腐劑、增進生物利用 性之吸收促進劑，及/或其他熟悉此項技藝者所知之增溶 劑或分散劑。 用於非經腸投服之模範組成物包括注射溶液或懸浮液 ，其可包含，例如，適當無毒、非經腸投服可接受之稀釋 劑或溶劑，如eremophor、甘露糖醇、1，3 — 丁二醇、水 、Ringer溶液、等滲壓氯化鈉溶液，或其它適當分散劑或 濕潤劑及懸浮劑（包括合成單-或二甘油酯），及脂肪酸 (包括油酸）。 用於直腸投服之模範組成物包括栓劑，其包含，例如 ，適當之不產生過敏之賦形劑，如椰子油、合成甘油酯或 聚乙二醇，其在室溫下爲固體，但在直腸腔中會液化及/ 或溶解以釋放藥物。 用於局部投服之模範組成物包括局部用載體，如以聚 乙烯膠化之礦物油。例如，本發明化合物可局部投服以治 療牛皮癬伴隨之斑，及可配方成乳膏或軟膏。 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁)

裝---— — — — — 訂 II 華 J - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___Β7___ 五、發明說明（21) 本發明化合物可單獨投服或與其他抗癌劑及細胞毒性 劑混合使用，其可有效地治療癌症或其他增生性疾病。特 別有用之抗癌及細胞毒性藥物混合物爲其中所選用第二藥 物以不同方式作用或在不同細胞週期相（如S相）中作用 ，而本發明式I至IV化合物在G2 - Μ相中作用。抗癌劑及 細胞毒性劑之實例包括（但不限於）烷基化劑（如氮芥、 烷基磺酸鹽、亞硝基脲、氮雜環丙烷及三氮烯）、抗代謝 物（如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物）、抗生 素（如蒽環類抗生素、博萊黴素（bleomycins )、絲裂黴 素（mitomycin)、更生黴素（dactinomycin)及普卡黴素 (plicamycin ))、酶（如L —天冬醯胺酶）、法呢基—蛋 白質轉移酶抑制劑、激素（如糖皮質激素、雌激素/抗雌 激素、雄激素/抗雄激素、黃體素、黃體生成素釋放激素 拮抗劑、奧曲肽醋酸鹽、微管-分裂劑（如ecteinascidins 或其類似物及衍生物）、微管穩定劑（如紫杉醇（Taxol® )、多舍他昔（docetaxel) ( Taxotere®)及依波司酮A — F或其類似物或衍生物）、植物衍生產物（如長春花生物 驗、epipodophyllotoxins、taxanes)及局部異構轉化酶抑 制劑、異戊烯-蛋白質轉移酶抑制劑及各種不同藥劑（如羥 脲、鹽酸甲基爷肼、雙氯苯二氯、六甲基三聚氰胺、鉑配 位錯合物（如順鉛及碳鉑），以及其他抗癌劑及細胞毒性 劑（如生物應答改良劑、生長因子）、免疫調節劑及單細 胞系抗體。本發明化合物亦可與放射療法一起使用。 抗癌劑及細胞毒性劑種類之代表性實例包括（但不限 __-94-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I1II4I — — — I--------— — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___ B7___ 五、發明說明（22) 於）氮芥鹽酸鹽、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖（ melphalan)、異環磷醯胺、白消安（busulfan)、卡莫司 汀（carmustin)、洛莫司汀（lomustine)、沙姆司汀（ semustine)、鏈佐星（streptozocin)、泰替帕（thiotepa )、甲嗉咪唑胺、甲胺蝶呤、硫代鳥嘌呤、锍基嘌呤、氟 達拉濱（fludarabine)、偏塔汀（pentastatin)、克拉君 賓（claddbm)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿黴素（ doxorubicin)鹽酸鹽、柔紅黴素（daunorubicin)、伊達比 星（idarubicin)、博萊黴素（bleomycin)硫酸鹽、絲裂 黴素C ( mitomycin C)、放線菌素D、沙若星（safracins )、沙法黴素（saframycins )、D奎啉卡星（quinocarcins ) 、迪可德莫奈（discodermolides)、長春新鹼、長春花驗 、長春瑞賓（vinorelbine)酒石酸鹽、依托泊苷（ etoposide)、替尼泊苷（teniposide)、紫杉醇、他莫昔芬 (tamoxifen)、雌莫司丁（ estramustine)、雌莫司丁磷 酸鈉、氟他胺（flutamide)、布舍瑞林（buserelin)、亮 丙里德（leuprolide)、蝶陡、ίδ施（diyneses)、左施咪 口坐（levamisole)、氟卡（aflacon)、因特福隆（ interferon )、白介素、aldesleukin、 filgrastim、 sargramostim、rituximab、BCG、tretinoin、伊立替康（ irinotecan)鹽酸鹽、倍他米松（betamethosone)、吉西他 濱（gemcitabine)鹽酸鹽、六甲蜜胺（altretamine)及托 普替卡（topoteca )以及任何類似物或衍生物。 這些種類較佳者包括（但不限於）紫杉醇、順鉑、碳 ___^25.；__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --一---一------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 五、發明說明（23) 鈾、阿黴素（doxorubicin)、卡米黴素（carminornycin) 、柔紅黴素（daunorubicin)、胺蝶呤、甲胺蝶呤、甲蝶d令 、絲裂黴素C、ecteinascidin 743、泊非黴素（ porfiromycin ) , 5—氟尿嘧啶、6—锍基嘌呤、吉西他濱 (gemcitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、鬼臼毒素（ podophyllotoxin)或鬼臼毒素衍生物（如依托泊苷（ etoposide)、依托泊苷磷酸鹽或替尼泊苷（teniposide)) 、美法侖（melphalan)、長春花鹼、長春新鹼、 leurosidine、長春地辛及 leurosine。 抗癌劑及其他細胞毒性劑之實例包括述於下列申請案 之依波司酮衍生物··德國專利第4 1 3 8 0 4 2 · 8號、 W 〇 9 7 / 1 9 0 8 6 、W〇 9 8 / 2 2 4 6 1 > W 〇 9 8 / 2 5 9 2 9 、W〇 9 8 / 3 8 1 9 2 、 W 〇 9 9 / 0 1 1 2 4 、W〇 9 9 / 0 2 2 2 4 W 〇 9 9 / 0 2 5 1 4 、W〇 9 9 / 0 3 8 4 8 W 〇 9 9 / 0 7 6 9 2 、W〇 9 9 / 2 7 8 9 0 W 〇 9 9 / 2 8 3 2 4 、W〇 9 9 / 4 3 6 5 3 W 〇 9 9 / 5 4 3 3 0 、W〇 9 9 / 5 4 3 1 8 W 〇 9 9 / 5 4 3 1 9 、W〇 9 9 / 6 5 9 1 3 W 〇 9 9 / 6 7 2 5 2 、W〇 9 9 / 6 7 2 5 3 及 W 〇 0 〇 / 〇 0 4 8 5 :述於W〇 9 9 / 2 4 4 1 之週期相關性激酶抑制劑 :以及述於 W 〇 9 7 / 3 0 9 9 2 及W〇 9 8 / 5 4 9 6 6 之 苯丙基（prenyl ) -蛋白質轉移酶抑制劑。 _ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 裝--------訂·！ 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24) 本發明組合物亦可與其他治療樂劑（可治療上述病症 者）組合配方或共同投服。例如，本發明化合物可與藥劑 加以配方以避免噁心、過敏性及胃刺激性，如止吐藥以及 H i和Η 2抗組胺藥。 當與本發明化合物組合使用時，上述治療藥劑之用量 係如 Physsicians' Desk Reference ( P D R )所示或熟悉此 項技藝者計算而得者。 製備方法說明 (A )依波司酮衍生物I至皿 本案係關於依波司酮I a、I b、Π a、Π b及ΠΙ的 製備方法，其中C - 2 1甲基之氫原子係部分或全部被其 他基團G1至G11所取代。R爲氫或甲基，P — Q爲C、 C雙鍵或環氧基。

下式示包括在位置1 7 (C 1 7碳原子）上一 CH = 之依波司酮核心，其中式I a、I b、Π a、Π b及m係 指該依波司酮核心加上示於I a、I b、Π a、Π b及IE 之取代基。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------y-----裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 _B7 五、發明說明（25)

G 1 = Η、鹵素、C N、烷基、經取代烷基 G 2二Η、烷基、經取代烷基 G 3 =〇、S、Ν Ζ 1 G 4 = Η、烷基、經取代烷基、〇Ζ 2、Ν Ζ 2 Ζ 3、 Ζ 2 C =〇、Ζ 4 S〇2、選擇性經取代糖基 G5 =鹵素、Ns、NCS、SH、CN、NC、 N ( Z 1 ) 3 +、雜芳基 G 6 = Η、烷基、經取代烷基、C F 3、〇Z 5、S Z 、N Z 5 Z 6

G 7 二 C Z 7、N _-28-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --1 — — 4 — — — — — — — — — — II ^ -------I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 、發明說明（26) B7

G Η、鹵素、烷基、 S Ζ 、Ν Ζ 1 0 Ζ 1 1 G 9 =〇、s、〜Ν Η G 1 0 - Ν ' C Ζ 1 2 G 1 1 經取代烷基、〇Ζ =Η 2 Ν、經取仵 基、經取代芳g 2 N、k基、經取代烷基 芳 環基 Η、院基、經取 基、醯基、經取代 Η、烷基、經取代户其 ^代醞基 乂代k基、芳基、經取代芳基 雜 Η、烷基、經取代 基、經取代芳基 烷基、醯基、經取代醯基、芳 Ζ Ζ 基、經取代芳基 ζ 6 = H、烷基 Ζ 7 = ti、鹵素 烷基、經取代焓| _ Ν k ^、芳基、經取代芳基、 Η、烷基 '經取代烷基、醯基 基、雜環基 經取代醯基、芳 基、〇Ζ S Ζ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 Ζ 8 Η、垸基、 基、經取代芳基 Z = Η、院基、 ζ 1Q = η、烷基 芳基、經取代芳基 ζ 1 1二H、烷基 Ζ 1 2 = η、鹵素 經取代烷基、醯基 院基、經取代烷基 Ν Ζ 8 ζ 9 經取代烷基、醯基、經取代醯基、芳 經取代醯基 # _、經取代芳 經取代烷基、醯基、經取代醯基 糸二取代丨兀基、醯基、經取代醯基' 經取代烷基、醯基 烷基、經取代烷基 -29 經取代醯基 芳基、經取代 —0— i-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 A7 1270546 _ _B7 五、發明說明（27) 方基 本發明化合物可藉由下文所述流程圖1至8加以製備 。流程圖中所有取代基定義如下或如上所定義。 從未經保護3，7 -羥基或，例如，T M S -經保護 依波司酮Α — C ( 1 )開始，可從Ν -氧化物（2 )製得 2 1 -羥基依波司酮（4 ) ’此製備方法述於 W Ο 9 8 / 3 8 1 9 2且倂入本文爲參考資料（流程圖 1) —氧化物（2)與醯基鹵及鹼反應，製得21 - 鹵基依波司酮（3 )。根據已知方法，將環氧化物（4 ) 去氧化，製得2 1 —羥基依波司酮C及D (5)。 或者，藉由用，例如，纖維堆囊菌菌株（述於 W Ο 98/22461)或放線菌屬菌株15847 ( 述於PCT/US99/27954)，將依波司酮a— D生物轉化（2 1 -羥基化）則製得（4 )及（5 )，此 倂入本文爲參考資料。3，7 - 〇 Η經保護或未經保護依 波司酮3、4、5 (流程圖1 )(例如見 W Ο 9 7/1 9 0 8 6 )係用於下文中所述結構I — m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上 備 製 之 物 生 衍 30 -Ί . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1270546 _B7 五、發明說明（28) 流程圖1

Η

RIQ

RIQ

Ha丨=鹵素

O OH Ο

Ο OH Ο

4

--^----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 31 - 1270546 A7 B7

R10 S

a) S1 I 五、發明說明（29) 流程圖2 流程圖2述於下（其中省略之包含位置17上-CH =基團的依波司酮核心係指分子中之此部份不參予反應）

R1s S、 6 R1 =：)：完基，醯基， 3 x=鹵素： 8 R1 =烷基，醯基 (經取代)院基-，' 7 X = n3, n=c=s, sh, 、、 (經取代)芳基-磺醯基 (經取代)4唐基 —-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mit X = N3 CN, NC, N/^ C)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7___ 五、發明說明（3〇) a)化合物3及7之製備方式如下：化合物4或5藉 由i )用丁 〇 s H a 1 /吡啶行活化作用，接著Π )用鹵 化物離子（化合物3)、N3、N=C = S、CN、NC或 S Η離子（化合物7 )進行〇 Η之親核取代；n a N 3係用 於加入N 3及A g C N係用於加入異腈基。 b )化合物6係自化合物4或5加以製備，化合物8 係自化合物3或7 ( X = S Η )加以製備，及化合物1 〇 係自化合物9加以製備，其中在鹼存在下藉由起始化合物 與式R 1 H a 1 (其中R 1是選擇性經取代烷基、醯基、選 擇性經取代芳基-磺醯基或選擇性經取代糖基）反應，則 製得化合物（6)，與式RiHal (其中ri是烷基或醯 基）反應，則製得化合物（8 )或（1 〇 )。若化合物9 與式RiHa 1及R2Ha 1 (R1及=烷基或醯基）反 應，製得化合物1 1 ;若化合物9與式RiHa 1、 R2Ha 1及R2Ha丨（Rl、R2及R3=烷基）反應， 製得化合物1 2。 c)化合物9可自化合物7 (其中χ = Ν3)製得，其 係藉由i )使用Η 2及Lindlar催化劑/ £丨〇Η進行還原 反應，或者ii )使用膦，如P M e 3接著用Ν η 3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -S3- ------------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1270546 B7 __ 五、發明說明（32) e )化合物9 ( Ρ — Q二環氧基）之製得係藉由用膦 (如P M e 3 )接著用例如N Η 3將化合物7還原。 f )化合物1 〇 ( Ρ — Q =環氧基）係藉由使化合物 9與（t Bu〇C〇）2〇/NE t3反應而製得。 g)化合物1〇 (p — Q = C = C雙鍵）之製得係藉 由用WCl6/nBuLi將化合物10 (P — Q=環氧基 )還原。 h )化合物9 ( P - Q二雙鍵）之製得係藉由用三氟 乙酸（TFA)將化合物10 (P — Q二C = C雙鍵’R1 =tBu〇C〇）去保護。 —----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

4 1270546 __Β7_ 五、發明說明（33) 流程圖4 流程圖4述於下（其中省略之包含位置1 7上- CH =基團的依波司酮核心係指分子中之此部份不參予反應） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ν0 7(p-q=A) 7

C)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a )化合物6係藉由用對甲苯磺醯氯/HU n i g鹼 將化合物4醯基化而製得。 b )化合物7 (具有環氧基）係藉由用氰化物（如 KCN/18-C一6冠狀醚）使化合物6行取代反應而 製得。 c )化合物7 ( P — Q二C = C雙鍵）係藉由用 WCl6/nBuLi使化合物7 (P — Q=環氧基）進行 還原反應而製得。 _-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 五、發明說明（34) d )化合物7 (具有環氧基）係藉由 K 2 C〇3 )的存在下用咪唑使化合物6行 ^ 丁取代反應而製得 〇 流程圖5述於下（其中省略之包含位置1 7上_CH =基團的依波司酮核心係指分子中之此部份不參予反應） 如 流程圖5

qv s h3c 14

Ml 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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15 R =烷基，芳基

- ------------•裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 37- 1270546 A7 ______B7 _ 五、發明說明（35) a )化合物1 3係藉由用，例如Μ η〇2將化合物4或 5氧化而製得。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) b )化合物1 4係藉由使C Η 2 Ν 2與化合物1 3反應 而製得。 c )化合物1 5係藉由使化合物1 3進行Wittig反應 而製得。 d)化合物1 6係藉由用包含C r C 1 2及 C Η H a 1 3之反應系統處理化合物1 3而製得。 e )化合物1 7係藉由使BuL i及RHa 1與化合 物1 6反應而製得。 ί )化合物1 8之製備係藉由使化合物1 3與 CH2N2反應而製得18 (R = H，在C2 1之取代基上 )或者使化合物1 3與MesSOCHR反應而製得1 8 ( R = Η，烷基），。 g )化合物1 9係藉由使化合物1 3與R 2 M g H a 1 或R2Li (R2二烷基）反應而製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h )化合物2 0係藉由用，例如，Μ η〇2，使化合物 1 9行氧化反應而製得。 i )化合物2 1係藉由使化合物2 0與R 1 M g H a 1 或RiL i (R1^烷基）反應而製得。 k)化合物22a、22b或22c之製備係藉由使 化合物1 3與H2NR反應，其中R二OR1及R1^氫、 烷基或芳基則製得化合物2 2 a ;其中R = N ( R 2 ) 2及 R 2 =氫、烷基或醯基則製得化合物2 2 b ;以及其中R = ____^38_：_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1270546 B7_ 五、發明說明（36) 烷基或芳基則製得化合物2 2 c。 1 )化合物2 3係藉由使化合物1 3與C Η來源（如 H C Ν )反應而製得。 m)化合物1 0及1 1係藉由用HNR1!^2 (其中 R 1及R 2 = Η、烷基）及例如N a B Η 3 C N使化合物 1 3行還原胺化反應而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1270546 A7 _B7_五、發明說明（37)流程圖6流程圖6述於下（其中省略之包含位置1 7上- CH 二基團的依波司酮核心係指分子中之此部份不參予反應）

C) R1 = H f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

27 R1 =垸基,R2 =酿基 —-—,—裝--------訂---------------J^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -40- A7 1270546 B7__— 一 五、發明說明（3δ) a )化合物2 4係藉由用’例如於T H F /水中之 A g 0 2 ( T H F /水之比，例如爲9 : 1 )將化合物1 3 氧化而製得。 b )化合物2 5係藉由用’例如於乙酸乙酯中之 C Η 2 N 2使化合物2 5甲基化而製得。 c )化合物2 6係藉由使化合物2 5與過多之 RiMgHal或(R1^烷基）反應而製得。 d )化合物2 7係藉由在鹼（例如DMAP )存在下 用R 2 H a 1將化合物2 6醯基化而製得。 e )化合物2 8之製備如下：先用例如氯甲酸乙酯/ NE t 3將2 4上之羧基活化，接著與RlNH (Rl =氫 、烷基或芳基）反應。 f )化合物2 9之製備係藉由用例如P〇C 1 3/ N E t 3將化合物2 8 ( R 1 =氫）去氫化而製得。 —------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

J -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1270546 A7 B7 五、發明說明（39) 流程圖7

流程圖7述於下（其中省略之包含位置1 7上- CH =基團的依波司酮核心係指分子中之此部份不參予反應） 〇

RlV^N^y 19, 21 \^a) /r1 = H 只1 =叶烷基^^ r2 =烷基

37 R3=烷基，酸篆 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J. · 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（40) a )化合物3 1 (R3=醯基）係藉由在鹼之存在下使 化合物1 9或2 1與經活化羧酸衍生物（如R C〇H a 1 (R3 = RC〇））反應而製得。 b )化合物2 0係藉由用’例如Μ η〇2將化合物1 9 氫，R2 =烷基）氧化而製得。 c )化合物3 4係藉由使化合物2 0與 H2Nr3 (r3=氫、烷基、芳基或NRR4，其中R及 R 4 =烷基、芳基）行縮合反應而製得。 d )化合物3 5係藉由使化合物3 4 ( R 3 =烷基、芳 基）與RiMgHa 1或R1!^ i (R1及R2 =烷基）反應 而製得。 e )化合物3 2係藉由使化合物2 0 ( R 2 = C F 3 ) 與i ) H2N〇pT〇 s及ϋ) NH3 (流體）反應而製得 〇 f )化合物3 6係藉由使化合物2 0進行還原胺化反 應而製得。 g )化合物3 8係藉由使化合物3 5與 R5Ha 1 (R5=烷基或醯基）在鹼的存在下反應而製得 〇 h )化合物3 3係藉由用例如A g 2〇將化合物3 2氧 化而製得。 i )化合物3 7係藉由在鹼之存在下用 R 3 H a 1 ( R 3二烷基或醯基）將化合物3 6烷基化或醯 基化而製得。 ___-43-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華 -i . 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41) (Β )依波司酮衍生物！ν

Η 再者，本發明係關於依波司酮衍生物！V之製備，依波 司酮衍生物係如上式所示，其中 P — Q爲C、C雙鍵或環氧基， R是Η或甲基，以及 G 1 1是Η 2 Ν基、經取代Η 2 Ν基、烷基、經取代院基 、芳基或經取代芳基。 N -醯基依波司酮- N -氧化物之製備及重整 依波司酮一 N —氧化物（2) (P - Q=環氧基）之 製備及其重整至下式6之21-醯氧基依波司酮係述於 W 0 98/38192，其倂入本文爲參考資料。

R

- 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —* —^-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7

五、發明說明（42) 流程圖8

C)

Nu 流程圖8述於上（其中省略之包含位置1 7上一 CH =基團的依波司酮核心係指分子中之此部份不參予反應） 。P — Q是烷氧基或C、C雙鍵，R是氫或甲基。 a)化合物3及6係藉由在鹼之存在下使化合物2$ R 1 S〇2 C 1 ( R 1 =選擇性經取代烷基或選擇性經取代 芳基）反應而製得。 b )化合物6及IV a / b係經由化合物2與經活化續 酸衍生物（如羧酸酐）反應而製得。 c )化合物4係經由化合物IV a / b與親核劑N u H 或N u —反應而製得。 酯6爲製備多種依波司酮（其在位置C 一 2 1上進％ — -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — t — — I — — — I — 11 - — — I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43) 步被改質）之有效的中間產物。 例如，若2與例如乙酸酐反應，在短反應時間會形成 新穎不被預期的中間化合物IV，在較長反應時間後化合物 IV會完全轉變成6。若反應在適當時間點被中斷，則可經 由層析單離出二非對映異構物IV a及IVb之IV。 化合物IV之型態未加以描述，從其分光鏡數據及其後 反應可淸楚得知其結構。 在製備目的上，其與親核劑反應而產生c — 2 1經取 代之依波司酮6係重要的；N u =例如爲c —、N —、 〇一、S —及鹵素一取代基。 實例 下列實例係用以說明本發明’而非限制本發明。 實例1

依波司酮B轉變成依波司酮F

0.720g 之 mCPBA(4.17mm〇1， 1 · 0 7當量）。所得混合物在2 5 t攪样5 5小日f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^----a-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44) 反應混合物以6 0 m L N a H C〇3驟冷，及以3 X 7 5 mL之CHC 13萃取。有機相先後以lOOmL水及70 mL 5 % Na2S〇3(aq)淸洗，然後以70 m L鹽水淸洗。用N a 2 S〇4乾燥有機相。粗反應產物進 行層析（使用矽膠並以2 % M e〇Η於C H C 1 3中之溶 液洗提），製得0 · 9 7 6 g白色鬆軟固體狀之N -氧化 物（4 8 % )。 (ϋ )於氬中至可再密封之試管加入溶解於3 5 m L 乾 CH2C12、2，6 —二甲基吡啶（1 · 73mL， 14.88mmol ，8 當量）及（CF3C〇）2〇（ 1 · 84mL，1 3 · 02mmo 1 ，7 當量）中之 0 · 97 6g 之 N—氧化物（1 · 86mmo 1)。將該 試管密封及在7 0 °C下加熱2 5分鐘。將混合物冷卻及在 氬流中移除溶劑，接著在真空下將之濃縮至一些m L之深 頁色彳谷液。用2 5mL Me OH稀釋反應物及加入 2 . 9 m L 2 8 % NH4〇H(aq)。將混合物加熱至 4 5 °C達2 0分鐘，然後冷卻至室溫。粗產物在旋轉蒸發 器上濃縮及加以層析（使用矽膠並以4 % M e Ο Η於 CHC 13中之溶液洗提），製得0 · 8 1 5 g依波司酮F (84%)。 實例2 合成21-疊氮基一依波司酮7 〔IS — 〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- —^----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

N 1270546 A7 _B7 五、發明說明（45) 11R*，12R*，16S*〕〕- 3 -〔2 -〔2 -（疊 氮甲基）一 4 一噻唑基〕一1—甲基乙烯基〕一7，1 1 -二羥基—8，8，10，12，16 —五甲基一 4，

17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 — 二酮（式 lb 中，R = CH3，G'sG

至0 °c下及氬中之依波司酮F (取自實例1 ( 9 5 7 mg，1 · 83mmo 1)於20 · OmL四氫呋喃中之 經攪拌溶液加入0 · 4 7 m L二苯基磷醯疊氮化物（ 6041118，2.19111111〇1，1.2當量）。攪拌混 合物約3分鐘，然後加入1，8 -二氮雜雙環〔5 · 4 . 0〕^ ^碳—7 — 嫌（0 · 27mL，278mg， 1 · 83mmo 1 ，1當量），然後在〇°C下攪拌混合物

。2小時後，將混合物溫熱至2 5 °C然後攪拌2 0小時。 反應混合物以1 5 0 m L乙酸乙酯稀釋及以5 0 m L Η 2 0淸洗。水層以3 5 m L乙酸乙酯萃取。有機層經由 N a 2 S 0 4乾燥及在真空下濃縮。粗物質加以層析（使用 矽膠並以5 0 %乙酸乙酯於己烷中之溶液洗提），製得 9 1 3mg澄淸無色油之2 1 -疊氮基一依波司酮B ( 9 1%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —Λ—I—I—^----11—t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- A7 B7 1270546 五、發明說明（4ό)

Ms(ESI+) ： 549 . 3 (M + H) + ; lH〜NMR (300MHz，CDCls) ; 5 = 6，59(bs，17- H)， 7-〇4(s，19- H) ’ 4· 63 (s，21 - H2) ;HRMS (DCI)； C 2 7 H 4 〇 N 4 0 6 S · 〔M+〕計算値 549 .2747, 實驗値5 4 9 · 2 7 6 8。 實例3 合成2 1 -胺基一依波司酮9 〔1S-〔1R*，3R*(E)，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-3-〔2-〔2-(胺 甲基）一4 —噻唑基〕一 1—甲基乙烯基〕一7，1 1 一 二羥基一8，8，1 0，1 2，1 6 —五甲基一4，1 7 一*氧雑雙ί哀〔14 · 1 · 〇〕十七碳院—5，9 一二醒 (式 I a 中，R=CH3，G1 二 G2=G4=Z1 = H， G 3 - N Z 1 ) 在H2環境中，L i nd 1 a r觸媒（18 · 〇mg) 懸浮於5 0 0 /z L乙醇中並爲飽和的。然後，加入 15 · 9mg (29 · 0//mo 1) 21— 疊氮基一依波 司酮B (取自實例2 )溶解於乙醇-甲醇混合物中之溶液 。在室溫攪拌3 0分鐘後，懸浮液經由塞里塑料過濾，及 以乙酸乙酯淸洗。移除有機相之溶劑並在高真空下乾燥。 __ ______-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） —-----------Αν ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47) 粗產物經由P S C (溶劑：C Η 2 C 1 2 /甲醇 90: 1 0 )純化，製得2 1 -胺基—依波司酮Β及1 m g ( 6 % )離析物。 'H-NMR (300MHz，CDC13) ； 5 -6.58(bs，17 — Η)， 7.05(s，19- Η)， 4.15(s，21— H2); HRMS (DCI) ； C27H42N2〇6S ： 〔M + H+〕 計算値522 · 2764，實驗値522 · 2772。 實例4 合成2 1 —胺基一依波司酮9 (另一選擇） 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 3 —〔2 —〔2 -（胺 甲基）一 4 —噻唑基〕—1 一甲基乙烯基〕一7，1 1 — 二羥基—8，8，10，12，16 —五甲基一4，17 一二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮

於氬中，至2 1 -疊氮基一依波司酮B (取自實例2 )(1.070g， 1.95 0 mmol)於 30.0 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 1270546 A7 B7 五、發明說明（48) m L四氫呋喃中之經攪拌溶液加入〇 . 2 2 m L三甲基膦 (0.1632，2.145111111〇1，1.1當量）。 然後加入水（5 · 5 m L )，所得混合物在2 5 °C下攪拌 。3小時後，疊氮化物完全反應掉，加入3 m L 2 8 % N Η 4〇H ( a Q )以使磷醯亞胺完全轉變成胺。在2 5 °C攪 拌1小時後，在真空下移除溶劑。粗物質加以層析（使用 矽膠並以 1% E t 3 N . 2.5% Me OHM CHC 13中之溶液洗提），製得924mg (9 1%)白 色固體之2 1—胺基-依波司酮B °MS (ES 1+): 523 · 3 (M + H)+。 實例5 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-3-〔2-〔2-〔〔 〔（1 ，1—二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕甲基〕一4 一 噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕—7，1 1 一二羥基一8， 8，10，12，16 —五甲基一 4，17 —二氧雜雙環 〔14· 1.0〕十七碳烷—5，9 一二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 訂---- 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

至21—胺基—依波司酮B (126mg，〇 · 24 m m ο 1 )於甲醇（4 · 0 m L )中之溶液加入三乙胺（ ____________________ __________-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) 67 (L，0 · 48mm〇 1 ，2 當量）及二一桌二丁基 —二碳酸酯（65mg，0 · 3mmo 1 ，1 · 25 虽里 )。攪拌反應混合物2小時。T L C顯示沒有起始物質。 反應混合物在真空下濃縮及加以層析（使用矽膠並以5 % 以6〇11於（：11(：13中之溶液洗提），製得I64mg( 1 00%)白色固體之2 1 —胺基一依波司酮B ° 實例6 〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E) 〕〕一16 —〔2 —〔2 —〔 〔 〔 （1 ，1—二甲基乙氧 基）羰基〕胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯 基〕—4，8 —二經基—5，5，7，9，13 —五甲基 —1—氧雜一 13 (Z)—環十六碳烯一 2，6 —二酮 於氬中，將無水四氫呋喃（3 · 0 m L )置於經烘箱 乾燥之燒瓶中並冷卻至- 7 8 °C。在氬流中，先後將 WC16 (206mg，0 · 52mmo 1 ，2 當量）及丁 基鋰（0 · 6 5 0 m L之於己烷中的1 · 6 Μ溶液， 1 · 04mmo 1 ，4當量）加至冷的四氫咲喃中。反應 燒瓶自- 7 8 °C冷浴中移開，及在室溫下攪拌1 5分鐘。 然後將反應置於0 °C浴中，在加入2 1 —胺基一依波司酮 B (在真空下於甲苯中共沸整夜至乾燥）（1 6 4mg， 0 · 26mmo 1 ，1當量）於四氫呋喃中之溶液前另攪

拌5分鐘。反應維持在0 °C下4 5分鐘。T L C顯示大部 分起始物質已被用掉。用N a H C〇3飽和水溶液（5 m L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I----------裝--------訂--------- S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- 1270546 A7 ----B7_____ 五、發明說明（5〇） )驟冷反應物，及反應物在N a H C Ο 3飽和水溶液（2 5 mL)及CH2C Is (50mL)中分配。水相用 C Η 2 C 1 2萃取3次。混合有機層經由N a 2 S〇4乾燥， 在真空下濃縮，及在矽膠上層析純化之（先用M e〇Η於 C H C 1 3中的7 %溶液洗提，然後在第二管柱用乙酸乙酯 於己烷中的5 0 %溶液洗提），製得6 5 m g ( 4 1 % ) 2 1— N — BOC —胺基一依波司酮 D〇MS (ESI+) :607.3 (M + H) + ;MS(ESI— ) ·· 6 0 5 · 3 ( Μ - Η )- 實例7 〔4S —〔4R*，7S*，8R 氺，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一16 —〔2 —〔2 —(胺甲基）一4 —噻唑基〕— 1 一甲基乙烯基〕一4，8-二羥基一5，5，7，9， 13 —五甲基—1—氧雜—13 (Z)—環十六碳烯一 2 -一酮

在0°C下用10%三氟乙酸於CH2C 12 (4 · 0 m L )中之預冷卻溶液處理2 1 — N — B〇C 一胺基一依 波司酮D (98mg ，〇· 16mmo 1) 。40分鐘後 ，反應物溫熱至室溫，另2 0分鐘後，加入三氟乙酸（ ______ -53-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7_____ 五、發明說明（51 ) 0 · 6mL) 。50分鐘後，另加入0 · 5mL三氟乙酸 。反應係5 0 %完全，1 · 7 5小時後，在真空下移除溶 劑。殘餘物以乙酸乙酯（5 0 m L )及N Η 4〇Η ( 5 0 m L )吸收之，及以乙酸乙酯萃取之（3 x 5 0 m L )。 混合的有機層經由N a 2 S 0 4乾燥，然後在矽膠上層析純 化（先後用乙酸乙酯及1 0 % M e〇Η於C H C 1 3中的 溶液洗提），製得1 6 · 8 m g ( 3 8 % )澄淸膜之2 1 一胺基一依波司酮D之預期產物及45mg 21—N-B〇C 一胺基依波司酮D°MS (ESI+) :506.3 (M + H) + ;MS(ESI— ) :504.3 (Μ - Η )— 2 1 -醯氧基一依波司酮6之合成示於實例8至1 〇 〇 實例8 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1—二羥基一 8 ，8，10，12 —四甲基一3 —〔1—甲基一2 —〔2 一〔（戊醯氧基）甲基〕—4 —噻唑基〕乙烯基〕一 4’ 17—二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一 二酮（式 I a 中，R = G1==G2：=H，G3 = 〇，G4r= Z2C = 〇，Z2=正丁基） 至20mg (39//mo 1)依波司酮A — N —氧化 物於100//L CH2Cl2中之溶液加入83 · 〇 (L ___-54-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 1270546 A7 B7 五、發明說明（52) (419//mo 1)戊酸酐及 20 · 0 (L (172// m ο 1 ) 2，6 —二甲基吡啶。在7 5 °C下攪拌反應物 3 0分鐘，在高真空下移除溶劑及乾燥。使用製備 Η P L C ( Nucleosil 100 ，溶劑：CH3CN/H2〇 5 0 : 5 0 )進行粗產物之純化，製得9 m g ( 4 0 % ) 依波司酮一 E — 2 1戊酸酯。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) ; 5 = 6.60(s，17 — Η)， 7.14(s，19— Η)， 5.35(s，21— Η2)， 3 · 6 2 ( t ’ 2 - Η 2 ) ’ 1.6-1.7(m，3^— H2)， 1.3-1.4(m，4^-H2)， 0·91(ΐ，5^—Η3)。 H R M S ( E I ) ; C31H47N〇8S :計算値 593. 3022，實驗値 593 .3007。 實例9 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1—二羥基—8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一3 —〔1—甲基一2 — 〔2 —〔（萘甲醯氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4 ，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 ____- 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ______B7 __ 五、發明說明（53) —二酮（式 I a 中，R = G1 = G2 = H，G3 = 〇，G4 = Z2C = 〇，z2=萘基） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 依波司酮A — N —氧化物（2 lmg，4 1 //mo 1 )溶於 80#L CH2CI2 及 1Q//L (86//mo 1 )2，6 —二甲基吡啶中，加入82 · 0//L (129// mo 1 ) 2 —萘甲醯氯溶液（3 0 Omg/mL C Η 2 C 1 2 )。在7 5 °C下攪拌反應物1 〇分鐘。粗產物 經由製備Η P L C ( Nucleosil 100，溶劑：第三丁甲 醚/己烷1 ·· 2，含1 %甲醇）純化，製得8 m g ( 2 9 %)依波司酮E—21萘甲醯酯。 實例1 0 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—3 一〔2 —〔2 —〔〔 （2 —甲氧乙氧基）乙醯氧基〕甲基 〕一 1_甲基一4_噻唑基〕乙烯基〕一8，8，10， 12 -四甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 十七碳烷—5，9 —二酮（式I a中，R = G1 = G2 = H ，= 〇，g4=Z3c = 〇，z3=3,，6,—二氧雜己 基） 2 — (2 —甲氧乙氧基）乙酸、100#L(880 //mol)溶於1.6mL THF。然後加入 1 3 7 . 6 // L 880.0//mol) 2，4，6 —三 氯苯甲醯氯及135#L (968//mo 1)三乙胺。反 __56__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（54) 應物在室溫下攪拌1小時，期間形成無色沉澱物。將反應 溶液離心，並將1 2 0 # L上淸液加至2 3 m g ( 4 5 // mo 1 )依波司酮E於400//L THF中之溶液。然 後，加入8 · 4 m g ( 4 6 // m ο 1 )二甲胺吡啶，混合 物在室溫下攪拌2 0分鐘。經由製備Η P L C純化粗產物 (Nucleosil 100，溶劑：第三丁甲醚/己烷1 : 2 + 2% 甲醇），單離出 14 · 7mg (52%) 21-( 3'，6'—二氧雜己醯基）—依波司酮E。 'H-NMR (300MHz，CDC13) ； 5 = 6.60 (bs，17 — Η)， 7.16(S，19—H)， 5.42(s，21— H2)， 4-52 (s5 2"— H2)， 3.74(m，3〜H2)， 3 . 58 (m, 4"— H2)， 3.37(s，5^— H3); HRMS (DCI) ： C31H47NO10S ：〔M + H+〕 計算値626 · 2999，實驗値626 · 2975。 2 1—醯胺基—依波司酮1 〇之合成示於實例1·1 ° 實例1 1 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 訂---- 華 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55)11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—8 ，8 ，1〇 ，12 —四甲基一3 —〔1—甲基—2 —〔2 —〔（N -丙醯胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷_5， 9 —二酮 (式 I a 中，R = H，G1 = G2 = H，G3 = NZ1，Z1 = H，G4 二 Z2C = 〇，Z2=Et) 70/zL三乙胺（500//mo 1)溶解於250 β L T H F中，然後用冰水將之冷卻至〇 °C。然後，將 53/zL (400//mo 1)氯甲酸甲酯加至此溶液中。 約5分鐘後，逐滴加入2 5 // L ( 3 3 4 // m ο 1 )丙酸 ，及攪拌混合物1 0 - 1 5分鐘。將混合物加熱至室溫及 將沉澱物離心掉。然後，4 7 // L上層淸液加至1 3 m g (26 //mol) 21 —胺基一依波司酮A於250#L THF及5 · 4//L (39 · 0#mo 1)三乙胺中之溶 液。2 0分鐘後，粗產物經由製備T L C (溶劑： C Η 2 C 1 2 /M e〇Η 9 0 : 1 〇 )加以純化。因此’ 製得11 · 2mg (76%) 2 1—胺基—依波司酮A — 丙醯胺。 'H-NMR (300MHz，CDCls) ; 5二 6.57(bs，17— Η)， 7.07(s，19— Η)， 2.28(q，2^-H2)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 訂----- 華 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5ό) 1·18(3>— Η3)， 6 · 2 9 ( t，Ν Η ); HR — MS (El) : C29H44N2〇7S :計算値 56 4·2869，實驗値564.2854。 依波司酮IV及2 1 -醯氧基依波司酮6之合成係述於 下文實例1 2至1 8。 衍生物6述於DE 199 07 588.3及從 2之多步驟方式可加以製得，如下方法係對應於 DE 199 30 111.5，而二者均倂入本文。 實例1 2 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一3 —〔2 — (3 —乙醯 基一 2 ’ 3 —二氯一 2 —伸甲基一4 —嚷哩基）一 1—甲 基乙烯基〕—7，11—二羥基—8，8，10，12 — 四甲基一4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 烷—5，9 —二酮，N -氧化物 (式 IVa 及 IVb 中，R = H，GH^CHs) 10 2mg (0 · 2mmo 1)化合物 2 溶於 2mL 乙酸酐及加熱5分鐘至7 5 °C。然後，反應介質在3 0°C / 1 m b a r濃縮至黏稠油及在矽膠S i 6 0 (溶劑： 己烷/甲基一第三丁基醚/甲醇 66 : 33 : 1)上分 離，洗提出 65mg (41%)之 IVa 及 6 17mg ( _____ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------*-----裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（57) 1 1 % )之 IV b。 IVa :無色油；DC: Rf = 〇 · 66 (二氯甲烷/甲醇 95:5) ;UV(Me〇H): AmaxCa) = 203 (13800) ，267( 1 3 2 0 0 )，315nm(5000) ； [ α ] 〇 2 1 = 185.1 (c = 〇. 94 in CHC la/MeOH 1:1) ;IR(KBr):v = 3446，2965， 2936^2877^1742^16910111-1) 'H-NMR (CDC Is) ； 5 = 2.43(dd，J = 14，8，3.7H— 2a)； 2.53(dd，14.8，10.2，H— 2b)； 4.13(m，3— H); 3.33(d，J=6.4，3 —〇H)； 1.86(dt，J = 15，0，7.8，14 — Ha) ;2.08(m，14 — Hb); 5.39(dd，J = 7.8，2.2，15— H)； 6.23(sbr，17— H); 6.95(s，19— H); 5.18(s，21— Ha)； 5.71(sbr，21— Hb); 2.26(sbr，27 — H3); 2.12(s，CH3C〇）； 13C-NMR (CDC 13) :5 = -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 1270546 A7 _B7_ 五、發明說明（58) 7 3 . 4 ( C - 3 ) ； 5 2 . 8 ( C - 4 ); 1 5 1 . 5 ( C - 1 6 ) ；116.〇(C-17); 158.0 (C— 18) :88.7 (C— 19); 166.9(C — 20);107.2(C — 21); 2 0 . 7 ( C - 2 2 ) ;170.2， 2 1.2( acetyl ) ;HPLC/ESI— MS (乙腈/ 0 · 0 2 M乙酸胺緩衝劑p H 7，正離子）：m / z 569〔M + NH4+〕。 iv b :無色油；D C : R f = 0 · 6 9 (如上所述條件 )；[α]〇21=119 . 6 (c = l . 1 ； CHCla/ M e 〇 H 1:1); 'H-NMR (CDC la): 1.90(m，14 — Ha)； 2.09(m，14 — Hb); 5.42(dd，J=7.8，2，2，15 — H)； 6.92(s，19— H)； 2.23(s，27 — H3); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝---- 訂----- i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 \)/ 〇C 3 ΗC S Γ\ο c Dc /(\ R M N -c 6 IX IC /IV8ο5 τ-Η

c56 IX 23ο7 τ-Η 例 3 xly72 Ic /(V27 )1 基;醯} 乙7 (1 ο s

氺Sο 1± *61 R7Ε /(V 氺 R3 氺 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 _B7_ 五、發明說明（59) 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—3 一〔2_〔2 —(甲氧甲基）一4 —噻唑基〕一1—甲基 乙烯基〕一8 ，8，10 ，12 —四甲基一4，17 —二 氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮（式 6 a 中，R = H ，Nu = 〇CH3) 14mg (25 (mo l)IVa 或 IVb (取自實例 12)在lmL甲醇中加熱30分鐘至75 °C，在真空下 濃縮及用製備HPLC分離（RP— 18，CH3CN/ Η 2 〇：1 )。 產量：2.5mg(19%)

Rf (CH2C l2/MeOH) :0.33 'H-NMR (CDC la) ； (5 = 4.71(s，21 — CH2); 3.49(s，21— 〇CH3); 13C-NMR (CDC la) ： 5 = 59.1(〇CH3);71.5(C — 21); 167 . 8 CC-20)； DCI— MS (異丁烷：m/z = 524 · 2609 〔m + H +〕 ，for C 2 7 H 4 i N 〇 7 S 計算値 5 2 4.2 6 0 4 實例1 4 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， _-62-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------λ-----裝--------訂--------- S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60) 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—8 ，8 ，10 ，工2 ，16— 五甲基一3 — 〔 1—甲基一2 一〔2 —(苯氧甲基）一4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4， 17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 〇〕十七碳烷一 5，9 一 二酮 6 · 6mg (11 · 7//m〇 1) N —乙醯基一21 伸甲基一依波司酮A N -氧化物溶於1 · 5 m L二氯 甲院中及用11 · lmg (120/zmo 1)苯酚溶於 3 0 0 // L二氯甲烷中之溶液處理。所得混合物在7 5 °C 下攪拌2小時後’溶劑被蒸發掉，及粗產物以製備τ L C (溶劑：C Η 2 C 1 2 /甲醇 9 5 : 5 )純化，製得 1 · 8mg (30%) 2 1 -苯氧基—依波司酮Β。 H- NMR (400MHz，CDC I3) ; delta = 6.59(bs，17 — H) ，6.99(s，19— Η )’4.21(s’21 — Η 2 )， 6 · 7 8 und 7 · 1 6 ( d，d，aromat. H ); HR — MS(DCI) :C28H43N〇7S，〔M + H + 〕計算値 538 · 2839，實驗値 538 · 2832。 實例1 5 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 3 —〔2 —〔2 —〔（ 乙硫基）甲基〕_4 —噻唑基〕一1 一甲基乙烯基〕一 7 _____ -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華 -ΜΊ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61) ，1 1一二羥基一8，8，1 〇，1 2，1 6 —五甲基一 4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5， 9 —二酮（式 8 中，R=CH3，Ι^ = (：2Η5) 用乙酸酐將2 0mg化合物2 (R = CH3)轉變成6 (R1^乙醯基）及IVa及IVb (見實例2 )之混合物，然 後在真空下濃縮成油。將此油溶於1 0 0 // L乙基硫醇中 及加熱1小時至1 0 5 °C。另外，將所得混合物在真空下 乾燥，乾燥的殘餘物經由製備D C (矽膠，石油醚/乙酸 乙酯 1:1)分離。產率5mg(25%)。 石油醚/乙酸乙酯 1:1):0.48 R f ( petrolether/ethylacetate 1:1):0.48 'h-nmr (CDC la) ;5 = 3.98(s，21 — CH2);1.24， 2.60(t，d，21 — SC2H5) (s，21 — 〇 C H 3 ) ； D C I — M S ( I-butane ) :m/z = 554 〇 實例1 6 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕- 3-〔2 —〔2 —〔（ 乙氧甲基）一 4 —噻11坐基〕一1 一甲基乙儲基〕一7， 11—二羥基一8，8，10，12 —四甲基一4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮 -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -af I I L · ·裝 訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62) 1 0 m g ( 1 9 · 7 // m〇1 )依波司酮E溶於 1 0 0 // L二氯甲烷及3 0 0 // L二乙醚之混合物中，以 及用 54 · 6mg (23 6//mo 1)銀（I) 一 氧化物 及47 · 6//L (590//mo 1)碘基乙烷處理之。在 室溫下攪拌整夜後，混合物經由塞里塑料過濾及蒸發至乾 燥。粗產物經由製備T L C (溶劑：C Η 2 C 1 2 /甲醇 95:5)純化，製得 8.8mg (83.4 % ) 2 1 一乙氧基一依波司酮A。 'H-NMR (400MHz ^ CDC 13) ; delta = 6.60(br，17 — Η)， 7.11(s，19— Η)， 4.75(s，21— H2)， 3.65(q，1^— H2)，1.27(t，2〜H3 )；H R - M S ( D C I ) ： C28H43NO7S ^ [ M + H+〕計算値 538 · 2839，實驗値 538 · 2832 ο 實例1 7 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—8 ，8 ，10，12 —四甲基一3 —〔1—甲基一2 — 〔2 一〔（2，3，4，6_四乙醯基一（一葡糖氧基）甲基 〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕—4，1 7 -二氧雜雙環〔 -65- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華 -T* · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1270546 A7 B7 五、發明說明（63) 14.1.0〕十七碳烷一5，9一二酮 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一3 —〔1—甲基一2 —〔2 —〔（2，，3^，4，，6'—四乙醯基一（一葡糖氧基）甲 基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕—4，1 7 —二氧雜雙環〔 14 · 1 · 0〕十七碳院—5，9 一二酮 Η

(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) :ί . -rv ·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依波司酮E (50mg，98//mo 1)及四甲基脲 (46//L，383//mo 1)溶於 200mL 乾 CH2CI2中，及加至三氟甲基磺酸銀（lOlmg， 3 9 3 // m 0 1 )之懸浮液中，於2 m L乾C H 2 C 1 2中 用分子篩4 A ( 5 0 0 m g )粉末化。所得混合物在Ν 2環 境中及室溫下攪拌1小時，加入/5 - D -乙醯溴葡糖（ 121mg，295#mo 1)溶於 200//L 乾 C Η 2 C 1 2中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌整夜，先 後用逆相層析（CH3CN/H2〇 48 : 52)及矽膠 (C Η 2 C 1 2 /甲醇 9 5 : 5 )純化，製得具有/3 一葡 糖脊（4 · 2mg ’ 5%)及 /3 —葡糖脊（5 · 6mg， 6 % )之無色固體。 -66 - 訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1270546 A7 B7 五、發明說明（64 ) α -葡糖苷： 'H-NMR (300MHz ^ CDCla delta 6.58(bs，17—H) 7.11(s，19 一 Η)， 4 4 4

8 2 ( s，2 1 — Η 2 ) 7 4 ( d，1 > - Η )， 38(ddd，2/—H 9 Η 9 4 d 4 . 2 0 ( m -H 2 )； DCI—MS (120eV，NH 8 5 7 [ M + N H 4 + ]。 A -葡糖苷： 'H-NMR (400MHz 6.59(bs，17—H) C D C 1 ;delta = --1----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 4 5 4 5 1 4 ( s，1 9 — H ) 92(d，21— Ha 0 6 ( d 6 9 ( d 0 8 ( t 2 0 ( t 1 1 ( t 2 1 - H b ) 1 ^ - H )， 2 ^ - H )， 3 ^ - H )， 4 / — H )， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 _ B7_ 五、發明說明（65 ) 3. 71 (m，5、Η)， 4.13(dd，6^— Ha)， 4.25(dd，6/— Hb); DCI— MS (120eV，NH4+)： 8 5 7 [ M + N H 4 + ]。 實例1 8 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕- 7，11-二氫-8， 8 ，10 ，12—四甲基一3 — 〔1—甲基一2 — 〔2 — 〔（6^—乙醯基一 α —葡糖氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕 乙烯基〕_4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 〇〕十七 碳院一 5，9 一 —^嗣 將如上所製得/3 -葡糖苷（4 · 8mg，5 . 8 //mo 1)溶於50//L DMS ◦中，加入磷酸鹽一緩 衝劑（4 m L，2 0 m Μ，p Η = 7 )。反應混合物以 fr波振動5分鐘。加入豬肝醋酶（0 · 3mL，Boehringer MannHeim )，及另外持續攪拌3小時。混合物以乙酸乙酯 萃取及將混合的有機萃取液濃縮。用逆相層析（C Η 3 C N / Η 2 0 38 : 62)純化，製得 lmg (24%)葡糖 甘。 'H-NMR (600MHz，CDC Is) ; delta = 6.62(bs，17— H)， -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 五、發明說明（66) 7.15(s，19-H)， 4.95(d，21— Ha)， 5.14(d，21— Hb)， 4.53(d，l>-H)， 3.45(dd，2〜H)， 3.57(t，3/—H)， 3·42(ΐ，4>— H)， 3.50(m，5/— H)， 4.30(dd，6>— Ha)， 4.48(dd，6>— Hb)， 2.12(3，乙醯基一：《3)。 2 1 —磺醯氧基一依波司酮6的合成示於實例1 9及 2 0° 實例1 9 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—8 ，8，10，12，16 —五甲基一3 —〔 1—甲基一2 —〔2 —〔（對甲苯磺醯氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙 烯基〕—4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 烷—5，9 —二酮 (式 I a 中，R = Me ，Gi 二 G2 = H ，G3：=〇，G4 = Z4S〇2，z4=對甲苯醯基） -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 —--------Β7 五、發明說明（67 )

於氬中，在0°C下先後將0 · 17mL N，N —二 異丙乙胺（993//mo 1 ，5當量）及45mg對甲苯 磺醯氯（238//mo 1 ，1 · 2當量）加至l〇4mg 依波司酮F (199//mo 1 ，1當量）於5mL C H 2 c 1 2中之經攪拌溶液。混合物在2 5 °C下攪拌4 7 小時以使起始物完全反應掉。反應物倒至4 0 m L N a H C〇3飽和水溶液。水層以C Η 2 C 1 2 ( 3 X 5 0

m L )萃取。混合的有機層經由N a 2 S〇4乾燥及在真空 下濃縮。粗產物用5 0 %乙酸乙酯於己烷中之溶液層析， 製得澄淸油之1 8 m g ( 1 6 % ) 2 1 -氯—依波司醒B

及8 5mg (6 3%) 2 1 -甲苯磺醯氧基一依波司酮B °MS(ESI+) :678·4(Μ + Η) + 依波司酮Α與對甲苯磺醯氯以類似方式反應，形成 2 1 -甲苯磺醯氧基一依波司酮A。依波司酮A — N —氧 化物與對甲苯磺醯氯反應，形成2 1 一甲苯磺醯氧基一依 波司酮A及2 1 -氯-依波司酮A，並經由層析加以分離 2 1 —甲苯磺醯氧基一依波司酮A : __-70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11J— -------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（68 ) 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) ； 5 = 6.54(bs，17 — Η)， 7.15(s，19— Η)， 5.29(s，21— Η2)， 7.82(d，2>，6/— Η)， 7.34(dm，3>，5— Η)， 2.44(sj7^-H3)。 2 1—氯一依波司酮A: 'H-NMR (300MHz ， CDCls) ; 5 = 6.59(bs，17 — H)， 7.16(s，19—H)， 4.81(s，21— H2)， HRMS (DCI) : C26H38N〇6S : 〔M + H+〕 計算値528 · 2187，實驗値528，2154。 實例2 0 〔IS —〔1R 氺，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 — 〔2 — 〔2 —(溴 甲基）一4 —噻唑基〕一1—甲基乙烯基〕一7，1 1 — 二羥基一8，8，10，12 —四甲基一4，17 —二氧 雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 3 —〔2 — (5 —溴一 _-71 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------Aw ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69) 2 —甲基一 4 一噻唑基）一 1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 —二羥基一8，8，10，12 —四甲基一4，17 —二 氧維雙5g〔l4 · 1 · 0〕十七碳院一 5 ’ 9 — —*爾 於氮環境中，45mg (91//mo 1)依波司酮A 溶於8mL THF並冷卻至—90°C。加入61//L ( 406//mo 1)四甲基二胺及 270//L (406 // m ο 1 )第三丁基鋰於己烷中之溶液。於一 9 0 °C下攪 拌10分鐘後，加入21//L (406//mo 1)溴。攪 拌反應物5分鐘後以在一 9 0 °C下之1 0 m L氯化銨飽和 水溶液驟冷。混合物溫熱至室溫，同時持續攪拌，及以乙 酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。用製備 HPLC分離，製得2 · 6mg (5%) 21—溴—依波

司酮A及2·lmg(4·0%)19-溴—依波司酮A 〇 'H-NMR (600MHz，CDC13) ; 5 = 6.58(s，17 — Η)， 7.17(s，19— Η)， 4.70(s，21— H2); HR — MS (DCI) : C26H38N〇6SBr，〔M + N H 4 +〕計算値5 8 9 · 1 9 1 6 7 9 B r，實驗値 5 9 1.1 9 0 3 81Br。 實例2 1 _____-72-_ 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱1 — 11--------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ____B7 _ 五、發明說明（70) 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一3 —〔2 —〔2-（氰 甲基）一4 一噻唑基〕一 1—甲基乙烯基〕一 7，1 1 一 二羥基—8，8，10，12，16 —五甲基一4，17 一二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 —二酮

(i )將K a t ' a d a反應依波司酮B - N氧化物重組 成依波司酮F。在0°C及氬中，先後將0 · 1 7mL η ，η —二異丁基—乙胺（0 · 993mmo 1 ，5 當量） 及0 · 045g對甲苯磺醯氯（238//mo 1 ，1 · 2 當量）加入。混合物在2 5 °C下攪拌4 7小時以使起始物 質（S Μ )完全消耗掉。然後將混合物倒入4 0 m L N a H C〇3飽和水溶液中。水層以C Η 2 C 1 2 ( 3 X 5 0 m L )萃取。混合的有機層經由N a 2 S〇4乾燥及在 真空下濃縮。使用5 0 %乙酸乙酯之己烷溶液層析粗物質 ，製得18mg C21氯化物（16%)及85mg澄 淸油之預期甲苯磺酸鹽（6 3 % ) ° (η)於氬中及25°C下，至上述84mg (124 //mol ，1 當量）於 3 · 5〇mL CH2C12 中之經 攪拌溶液中加入40mg KCN (620//mo 1 ，5 當量）及33mg 18 — C — 6冠狀醚（124 __-73-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂----— II-- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7__;_ 五、發明說明（71 ) V m 〇 1 ，1當量）。混合物在2 5 °C下攪拌1 5小時， 在此期間攪拌物質完全消耗掉。然後將混合物倒至矽膠管 柱及層析之（使用2 : 1乙酸乙酯：己烷爲洗提液），製 得4 lmg無色固體之預期腈（61%)。 實例2 2 〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕—16 —〔2 —〔2 —(氰甲基）一4 —噻唑基〕一 1 —甲基乙烯基〕—4，8 —二羥基一5，5，7，9， 13 —五甲基—1 一氧雜—13 (Z)—環十六碳烯一 2 ，6 —二酮

將無水四氫呋喃（5 · 0 m L )置於於氬中之經烘箱 乾燥之燒瓶中並冷卻至- 7 8 °C。在氬流中，先後將 WC16 (300mg，〇 · 756mmo 1 ，2 當量）及 正丁基鋰（0 · 9 4 6 m L之於己烷中的1 · 6 Μ溶液， 1 · 5 lmmo 1 ，4當量）加至冷四氣呋喃中。自 - 7 8 °C冷浴中移開反應燒瓶及在室溫下攪拌1 5分鐘。 然後將反應置於0 °C浴中並另攪拌1 5分鐘。在另一燒瓶 中，21—氰基一依波司酮B (72mg，〇 · 135 mmo 1 )事先在真空下與甲苯中共沸整夜至乾燥，在冰 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___Β7__ 五、發明說明（72) 中冷卻至0 °C，及加入淡綠色鎢試劑溶液（2 · 1 2 m L )。反應維持在0 °C下2 0分鐘。T L C顯示起始物質反 應掉了。用N a H C〇3 ( 1 〇 m L )飽和水溶液驟冷反應 ，並在NaHC〇3 (20mL)飽和水溶液及乙酸乙酯（ 5 0 m L )間分配。用乙酸乙酯萃取水相3次。混合的有 機層用水（2 5mL)及鹽水（1 5mL)淸洗，然後用 N a 2 S〇4乾燥，之後於真空下濃縮。粗物質經由層析（ 在矽膠上使用4 0 %乙酸乙酯於己烷中的溶液）製得4 3 mg (61%) 21—氰基—依波司酮 D。MS (ESI + ):516·3(Μ + Η) + 實例2 3 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1 一二羥基一 3 一〔2 —〔2 -（1H—咪唑一 1—基甲基）一 4 —噻唑 基〕一 1 一 甲基乙烯基〕一8，8，10，12，16 — 五甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 院_ 5，9 —二酮

在氬中，至6mg 2 1 -甲苯磺醯氧基—依波司酮 B (8 · 9 (mo 1 ，1當量）於1 · 〇mL二甲基甲醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- I I L.-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -75-_ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7_ 五、發明說明（73 ) 胺中之經攪拌溶液加入咪唑（4 . 8 m g，7 1 μ m ο 1 ，8 當量）及 K2C〇3 (12 · 3mg，0 · 0890 m m ο 1 ，1 〇當量）。混合物在2 5 °C下攪拌5小時。 在真空中移除溶劑，及將反應混合物層析（在矽膠上使用 1 % Et3N及3% ¥6〇11於〇11(：13中的溶液） 製得1 · 4 m g ( 2 7 % )澄淸油之2 1 -咪唑啉一依波 司酮 B°MS(ESI+) : 574.4 (M + H) + 依波司酮一 2 0 -甲醛1 3之合成示於下文實例2 4 及2 5。 實例2 4 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2— (2 —甲醯 基一 4 一噻唑基）_1 一甲基乙烯基〕—7，1 1—二羥 基—8，8，10，12 —四甲基一4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮（式nb中 ，G 6 = Η，G 9 =〇） 依波司酮E (58mg，114#mo 1)溶於1 m L CH2CI2中。在10分鐘期間，295mg ( 3 . 4 m m 0 1 )二氧化鎂分3次加入及在室溫下攪拌混 合物。4 0分鐘後，將二氧化鎂過濾掉，及用甲醇淸洗。 混合的有機相蒸發至乾燥及使用製備Η P L C ( Nucleosil 100，溶劑：第三丁基甲基醚/己烷（含3%甲醇）） 純化，製得3 6 m g ( 6 2 % )依波司酮A — 2 0 —甲醛 ___-76-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----II — — — Ii — — — — — — ^' — — — — — — 1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 五、發明說明（74) 〇 'H-NMR (400 MHz ，CDCls) ； delta = 6.67(S，17— Η)， 7.53(S，19— Η)， 9.98(d，21— Η)； HRMS(DCI) ： C26H37NO7S ： 〔M + H+〕 計算値508 · 2369，實驗値508 · 2367。 實例2 5 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 — (2 —甲醯 基一4 —噻唑基）一1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1—二羥 基—8，8，10，12，16 —五甲基一4，17 —二 氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝---- 訂----- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

於氬中將依波司酮F (180mg，344//mo 1 ，1當量）溶於CH2C12中。加入二氧化鎂（900 mg，10 · 3mmo 1 ，30當量）及在25°C下攪拌 反應物2小時。另加入二氧化鎂（400mg，4 · 60 m m 0 1 ，1 3 . 4當量）及攪拌反應物2小時。混合物 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1270546 __Β7___ 五、發明說明（75 ) 經由塞里塑料過濾，以c Η 2 C 1 2淸洗，然後在真空下濃 縮。粗物質經由層析（在矽膠上使用5 0 %乙酸乙酯於己 烷中的溶液）製得9 2mg ( 5 1%)無色固體之2 1 — 甲醯基—依波司酮B。ES I — MS : 5 2 2 · 3 ( M + Η ) + 2 1 -亞烷基依波司酮1 5之合成示於下文實例2 6 實例2 6 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 — (2 —乙烯 基一4 一噻唑基）一1—甲基乙烯基〕一 7，1 1—二羥 基一8，8，10，12 —四甲基一4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮（式na中 ，R = H，G6 二 G8=Z7 = H，G7=CZ7) 用1 7mg溴化甲基鱗處理5 〇mg之Methyl instand-ylicUFluka ) ， 及 懸浮於 5 0 0 // L 丁 H F中。反應物置 於超音波浴中2 - 3分鐘，然後在室溫中攪拌。當反應溶 液變成棕黃色，將所得懸浮液逐滴加至1 5 · 2 m g ( 30//mo 1) A —醛於 l〇〇#L THF 中之溶液。 1小時後，反應物以水稀釋，及用二氯甲烷萃取3次。將 有機相蒸發及在高真空下乾燥。經由製備HPLC ( Nucleosil 100，溶劑：第三丁基甲基醚/己烷 1 : 2+1%甲醇）分離粗物質，因此，1·7mg (11% __-78-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —ί—i-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1270546 五、發明說明（76 ) )2〇—乙烯基一依波司酮A被單離出。 1h〜NMR (400 MHz ，CDC13) ; 5 = 6.59(bs，17-H)， (7 · 0 4 ) (s，19- H)， 6.86(dd，21-H)， 6.〇5(d，l>-Hb)， 5.55(d，l>- Ha)； H R M S ( D C I ) ： C 2 7 H 3 9 N 0 6 S ：〔M + H” 計算値506 · 2576，實驗値506 · 2589。 2 1 -亞胺基-依波司酮2 2之合成示於下列實例。 實例2 7 〔IS —〔1R*，3R*(E)，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—3 —〔2 —〔2 —（甲氧亞胺基）一 4 —噻嗤基〕一 1 一甲 基乙燦基〕一8 ’ 8 ’ 10’ 12 —四甲基一4 ，17 — 二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮（ 式 na 中，R = G6 = H，G7 = n ，G8 = 〇zi〇 ，Z" =M e ) 10 (L (124//mo 1)吡卩定及 113#L ( 5 4 #mo 1 )之氯化—鄰—甲羥基銨溶液（4 Omg/ mL)加至 25mg (49//mol)依波司酮 A— 21 ____-79-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------- I I I I I Aw - I I I----訂------I I — Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 _______B7_____ 五、發明說明（77 ) 一醛於2 0 0 // L甲醇中之溶液。反應物在室溫下攪拌1 小時後，移除溶劑及殘餘物吸收於乙酸乙酯中。有機相以 水萃取1次，及以N a 2 S 0 4乾燥。粗產物經由製備 Η P L C ( Nucleosil 1〇〇,溶劑：第三丁基甲基醚/ 己烷 1 : 2 + 1 %甲醇）純化，製得9 m g ( 3 6 % ) (2lE) -及 7mg(27%) ( 2 1 Z ) - 2 1 -( N —甲氧亞胺基）一依波司酮A。 (2 1 E ) -異構物 'H-NMR (300MHz j CDC Is) ; 5 = 6.6l(bs，17—H)， 7.12(s，19- H)， 8.22(s，21— H)， 4.01(s，l>— H3)， (2 1 Z )—異構物 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is) ; 5二 6.65(bs，17-H)， 7.36(bs，19— H)， 7.86(d，21— H)， 4 · 1 5 ( s，1 > — H 3 )。 HRMS (DCI) ： C 2 7 H 4 〇 N 2 0 7 S ：〔M + H+〕 計算値537 · 2634，實驗値537 · 2637。 -80-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --Ϊ---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7______ 五、發明說明（78 ) 實例2 8 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基-8 ，8 ，10 ，12-四甲基一3 —〔1—甲基一 2 —〔2 一〔〔（苯甲基）亞胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基 〕—4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷— 5，9 —二酮 依波司酮 A— 21-醛（19mg，38 (mo 1) 溶於1 m L乾C Η 2 C 1 2中。加入粉末分子篩4 (及苄胺 (4 · 5mg，4 1//mo 1 )。反應混合物在室溫下攪 拌4 5分鐘，經由塞里塑料過濾及加以濃縮。在矽膠上純 化（CH2CI2/甲醇 95:5)，製得21—苄胺基 —依波司酮A(l〇mg，45%)。 'H-NMR (300MHz ， CDCls) ; 5 = 6.62(bs，17 — Η)， 7.21 (s，19— Η)， 8.46(s，21-H)， 4.87(d，l〜H2)。 實例2 9 〔IS —〔1R*，3R 氺（E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 — (2 —乙醯 基一 4 —噻唑基）—1 一甲基乙烯基〕一7，1 1 一二羥 __-81 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 ------B7_____ 五、發明說明（79 ) 基—8 ，8 ，1〇，12 —四甲基一 4，17 —二氧雜雙 fe〔l4 · 1 · 0〕十七碳院—5，9 一二丽（式nb中 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 20 —（2 1 ，22 —環氧乙基）一依波司酮A (式lb 中，G1 二 H，G2，G5=CH2 —〇） 依波司酮A— 21—醛（實例28，10mg，20 1)溶於200/zL CH2C12中，加入重氮甲 烷於乙醚中之溶液，混合物在室溫下攪拌。1 5分鐘後， 將反應物蒸發及使用製備TLC (矽膠60，溶劑： CH2C12/甲醇 95:5)分離。因此，製得4·5 mg (44%) 2 1 —乙醯基—依波司酮A及1 . 9mg (1 9%) 2 0_環氧乙基—依波司酮A。 〔IS -〔1R*，3R*(E)，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 — (2 —乙醯 基一 4 一噻唑基）一1 一甲基乙烯基〕—7 ’ 1 1 一二經 基一8，8，10，12 —四甲基一4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 —二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (300MHz，CDCls) ; 5 = 6.62(bs，17 — H)， 7.45(s，19— Η)， 2.71(s，1'— H3)。 〔IS -〔1R*，3R*(E)，7R*，l〇S*， _ -82-__ 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^格(210 x 297公釐1 " 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（80) 11R*，12R*，16S*〕〕一7，11 一 二羥基—8 ，8 ，ι〇，12 —四甲基一3 — 〔1—甲基—2 — (2 —環氧乙基一4 一噻唑基）乙烯基〕一 4，1 了―二氧雜 又王我〔14 · 1 · 0〕十七碳院一 5，9 —二酮 'H-NMR (300MHz，CDci3) = 6.58(bs，17-H)， 7.09(s，19— Η)， 4.22(t，21 - Η)， 3·〇〇(ιη，1'— Ha)， 3.23(dd，l^-Hb)。 實例3 0 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R 氺，l〇s*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，ii—二經基—3 一〔2 -〔2 -（2 —碘乙烯基）〜4 —噻π坐基〕—i — 甲基乙烯基〕一8，8，10，12 —四甲基一 4 ，17 一二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮 至26mg (49//mo 1)碘化碘甲基三苯基鱗懸 浮於1 m L T H F中之懸浮液加入六甲基二矽胺烷於 T H F中之溶液。在室溫下攪拌1分鐘後，混合物冷卻至 —78°C，及先後加入 14//L (80//mo 1 ) HMPA 和 20mg (40//mo 1)依波司酮 A 2 1 一醛於0 · 2 m L T H F中之溶液。在相同溫度下攪拌 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----------·裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ------B7___ 五、發明說明（⑴） 反應混合物3 0分鐘，然後用1 m L氯化銨飽和水溶液驟 冷。溫熱至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，分離有 機層，用硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。經由製備Η P L C加 以分離，製得8.4mg(34%) (20Z) —碘乙烯 基及2mg (8%) (20E)—碘乙烯基同系物。 E -異構物 'H — NMR (600MHz，CDCls) ; delta = 6.56(s，17 — H)， 7.07(s，19— Η)， 7.53(d，21— Η)， 7.39(d，l/— Η)； Z —異構物 'H-NMR (300MHz，CDC13) ; delta = 6.63(bs，17 — H)， 7.21(s，19—H)， 7.82(dd，21— H)， 7.03(d，l>— H2)； HR- MS(DCI) ： C2tH38N〇6S I，〔M + H+〕計算値 6 32 · 1543，實驗値 632 · 1593 實例3 1 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------I.--I I IAW ^ -------丨訂--------IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 -—- 五、發明說明（82 ) 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 — (2 —乙炔 基一 4 —噻唑基）—1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1—二羥 基一8，8，10，12 —四甲基一 4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 18 · 5//L (131/zmo 1)二異丙胺溶於 0 . 4 m L THF中之溶液在 一 l〇°C下以70//L (1 0 5//mo 1 )正丁基鋰於己烷中之溶液處理。在〇 。(：下 1 小時後，將 1 7 m g ( 2 7 // m 〇 1 ) ( 2 0 Z ) 一碘乙烯基衍生物於0·5mL THF中之溶液加入。 在0 °C下攪拌1小時後，反應物以2 m L氯化錢飽和水溶 液驟冷。反應混合物以乙酸乙酯萃取，有機相蒸發至乾燥 ，及經由製備HPLC分離。產率：2·4mg(36% )。 'H-NMR (400MHz ， CDCI3) ; δ = 6.60(bs，17— Η)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.15(s，19— Η)， 3.46(s，21— Η)； HR — MS(DCI) ： C27H37NO6S ^〔M + N H 4 +〕計算値5 2 1 · 2 6 8 5，實驗値 5 2 1.2 6 9 6 ° 2 1 -烷胺基一依波司酮1 〇及1 1之合成示於下文 _ -85-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ___B7__ 五、發明說明（83 ) 實例3 2至3 6。 實例3 2 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基—8 ，8，10，12 ，16 —五甲基一3 —〔1—甲基一2 一〔2 —〔（甲胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5， 9 —二酮

在氬中及0°C下，至依波司酮B — 2 1 —醛（1 7 mg，0.〇33mmol)於 2.0mL CH3CN 中 之經攪拌溶液加入2 · 〇 Μ甲胺溶液（0 · 1 6 m L， 0 · 326mmo 1 ，1〇當量）。15分鐘後，加入6 mg NaBH3CN (〇 · 〇98mmo 1 ，3 當量）， 所得混合物在〇 °C下攪拌3 0分鐘。然後逐滴加入乙酸直 到溶液達約p Η 7。混合物另攪拌2小時後，加入2 0 mL之28% NH4〇H(a(1)。攪拌混合物5分鐘，然 後用7 5 m L乙酸乙酯萃取。有機層經由N a 2 S〇4乾燥 及在真空下濃縮。粗物質經由層析純化（於矽膠上使用1 % E t 3 N、2 % M e〇Η於C H C 1 3中之溶液洗提 ___-^86-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） —I— -------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1270546 A7 ___B7_____ 五、發明說明（84 ) )，製得8mg (47%)混濁油之2 1 — N —甲胺基一 依波司酮 B°MS(ESI+) :537·4(Μ + Η) + 實例3 3 〔IS -〔1R*，3R*(E)，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 3 -〔2-〔2 —〔〔 〔2 —（甲胺基）乙基〕胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕一 1—甲基乙烯基〕一7，11—二羥基一8，8，10， 12，16 —五甲基—4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 • 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 mg，〇.〇29mmol)於 2.0mL CH3CN 中 之經攪拌溶液加入N，N -二甲伸乙基二胺（3 1 // L， 0 · 288mmo 1 ，10當量）。10分鐘後，加入5 mg NaBH3CN(0.086mm〇l ，3 當量）， 所得混合物在2 5 °C下攪拌3 0分鐘。然後逐滴加入 A c〇Η直到溶液達約p Η 7。混合物另攪拌2小時後， 加入20mL之28% NH4〇H(aci)。攪拌混合物5 分鐘，然後用7 5 m L乙酸乙酯萃取。有機層經由 N a 2 S〇4乾燥及在真空下濃縮。粗物質經由層析純化（ ___-87-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------L-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ______B7__ 五、發明說明（85) 於矽膠上使用1% E t 3 N . 5 % Me〇H於 CHC 13中之溶液洗提），製得5 · 8mg (34%)澄 淸油之2 1 —（ 2 — N，N —二甲胺乙基）胺基一依波司 酮 B°MS(ESI+) :594·5(Μ + Η) + 實例3 4 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕- 3 -〔2 -〔2 -〔( 二甲胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕— 7，1 1—二羥基一8，8，1 0，1 2，1 6 —五甲基 —4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5 ，9 -二酮

在氬中至胺（19mg ，〇 ·〇363mmo 1)於 1 · 0 m L C Η 3 C N中之經攪拌溶液加入甲醛（ 0 · 〇4mL 之 37%水溶液，〇· 1817mmo 1 ， 5當量）及7mg NaBH3CN(〇.l〇89 m m ο 1 ，3當量）。攪拌所得混合物2 0分鐘。加入乙 酸（1滴）及混合物另攪拌4 0分鐘。粗反應混合物直接 倒至矽膠管柱及以1% E t 3 N , 1 % Me〇H於 CHC13中之溶液洗提，製得2 · 5mg (12%) 21 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----1-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ______B7 _ 五、發明說明（86 ) —N，N —二甲胺基一依波司酮B °MS (ES 1+): 5 5 1 · 4 ( M + Η ) + 實例3 5 〔IS —〔1R 氺，3R*(E) ，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-3 —〔2 —〔2—〔〔 雙（2 —甲氧乙基）胺基〕甲基〕一4 一噻唑基〕一 1 一 甲基乙烯基〕一7，1 1 一二羥基一8，8，10，12 ，16 —五甲基一4，17 —二氧雜雙環〔14 ·1 · 0 〕十七碳烷一 5，9 一二酮

mmo 1 )於2 · OmL CHsCN中之經攪拌溶液加入 雙一（2 —甲氧乙基）胺（19 (L，〇 · 130 mmo 1 ，1〇當量）。15分鐘後，加入2 · 5mg

NaBHsCN (0 . 〇39mmo 1 ，3 當量），所得混 合物在0 °C下攪拌3 0分鐘。然後逐滴加入乙酸直到溶液 達約p Η 7。混合物另攪拌2小時後，加入1 0 m L之 2 8 % N Η 4 Ο H ( a Q )。攪拌混合物5分鐘，然後用 7 5 m L乙酸乙酯萃取。有機層經由N a 2 S〇4乾燥及在 真空下濃縮。粗物質經由層析純化（於矽膠上使用1 % -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------S.-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87) E t 3 N . 1 % ^16〇11於〇11(：13中之溶液洗提）， 製得5 · 6mg (67%)油狀之21—(雙—2 —甲氧 乙基）胺基—依波司酮B °MS (ES 1+) : 639 · 5 (M + Η ) + 實例3 6 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7 ’ 11—二經基—8 ，8，10，12，16—五甲基一3 —〔1—甲基一2 一〔2 —〔 （4 一甲基一1—哌嗪基）甲基〕一 4 —噻唑 基〕乙烯基〕—4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕 十七碳烷一 5，9 一二酮

1 . 0 m L C Η 3 C N中之經攪拌溶液加入1 —甲基哌嗪 (21mg，0.2109mmol ，1〇當量）及

NaBH3CN(4mg，0.0633mmol ，3當量 )。攪拌所得混合物2 0分鐘。然後逐滴加入乙酸直到溶 液達約P Η 7。混合物另攪拌2小時後，加入1 0 m L之 2 8 % N Η 4〇H ( a Q )。混合物然後用以C Η 2 C 1 2萃 取（2x75mL)。有機層經由Na2S〇4乾燥及在真 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —卜—ί-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（88 ) 空下濃縮。粗物質經由層析純化（於矽膠上使用1 % E t 3 N . 5 % 1^6〇11於〇11(：13中之溶液洗提）， 製得10 · 7mg (84%)白色泡沬油之2 1 —（N — 甲哌嗉）胺基一依波司酮B。M S ( E S I + ): 6 0 6 . 4 ( Μ + Η ) + 實例3 7 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕- 4—〔2 — (7，11 —二羥基一8，8，10，12 —四甲基一5，9 一二酮 基—4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷— 3 —基）一 1 一丙烯基〕一 2 —噻唑羧酸（式Hb中，G = 〇Z5，Z5 = H，G9 = 〇） 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 4 —〔2 — (7，11 —二羥基一8，8，10，12 —四甲基一5，9 —二酮 基—4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷— 3 —基）一 1 一丙烯基〕一 2 —噻唑羧酸甲酯（式nb中 ，G6 = 〇Z5，Z5 = Me，G9 = 〇） 將依波司酮A— 21—醛（8 · Omg，16 //mo 1)溶於 300#L THF /水混合物（9 : 1 )，及加入 24.0mg(194//mol)銀（I)氧 化物。反應混合物在室溫下攪拌1 2小時。移除溶劑，殘 餘物以乙酸乙酯吸收。蒸發溶劑，製得不穩定之羧酸，其 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------i-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 __B7_ 五、發明說明（89) 之 HPLC/ESI— MS : tr 二 13 · 8 分鐘；m/ ζ = 522 (Μ— Η) — (RP— 18 矽膠，CHsCN : 1 0 m M NH4〇ac緩衝梯度1〇：90至45 : 55 )。較佳地不將有機相蒸發掉，但以0 · 1 %氫氯酸淸洗 2次及以水淸洗1次，然後用過多的重氮甲烷處理。在室 溫下攪拌混合物1 0分鐘。移除溶劑後，粗產物經由製備 Η P L C ( Nucleosil 100，溶劑：第三丁基甲基醚/ 己烷1 : 2 + 1 %甲醇）純化，製得2 · 5 m g ( 3 0 % )依波司酮A — 2 1 —羧酸甲酯。 4 — NMR (400MHz，CDCls) ; 5 = 6.73(bs，17 — Η)， 7.42(s，19— Η)， 4.00(s，l/— H3)， HRMS (DCI) ： C27H39NO8S ： 〔M+H+〕 計算値537 · 2396，實驗値537 · 2408。 實例3 8 依波司酮衍生物之生物特性 抑制細胞生長之活性 依波司酮衍生物抑制哺乳動物細胞培養之生長，及抑 制可抵抗其他細胞週期調節物之細胞系之生長。 鼠及人類癌及白血病細胞系之經轉變細胞系的生長抑制 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——ί-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A7 ____B7___ 五、發明說明（9C)) 下列細胞系之生長抑制係於微量盤中測量：L 9 2 9 (D S M ACC 2 )，鼠結締組織細胞；K B — 3 . 1 ( D S M ACC 158)，人類頸癌；KB — VI ( D S M ACC 149)，人類頸癌，抵抗多藥 物；PC — 3(ATCC CRL 1 4 3 5 )，人類前 列腺癌；SK —〇V— 3 (ATCC HTB — 77)， 人類卵巢癌；A— 549 (DSM ACC 107)， 人類肺癌；K— 562 (ATCC CCL — 243)， 人類慢性骨髓白血病；U — 937 (DSM ACC 5 )，人類組織細胞淋巴瘤。上述細胞系係得自D S Μ (德 國菌種中心），Br auns chwe i g，德國，或者 A T C C (美國菌種中心），Rockville，M D，美國。 經懸浮細胞（5 0 0 0 0 /m 1 )分成數部分並進行 抑制劑之連續稀釋。測量Μ T T (溴化3 —〔 4，5 -二 甲基噻唑一 2 —基〕一2，5 —二苯基四唑鏺）之減少， 以作爲生長之參數，在白血病細胞之情況下，W S Τ - 1 (Boehringer Mannheim，德國）係經過5天的培養。所得 數値係關於控制組細胞，其中只加入溶劑甲醇；這些數値 係定爲100%。IC50 (使生長減少50%之濃度） 係得自抑制曲線（相關於抑制劑濃度之Μ Τ T減少的百分 比）。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---r---i-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 化合物 L929 鼠 KB-3.1 頸 KB-V11 頸 IC5〇[/] PC-3 前列腺 L] SK-OV-3 卵巢 A-549 肺 K-562/U- 937 白血病 21-氯-依波 斯酮A[3] 170 60 8 10 12(K- 562) 依波斯酮A-20-甲醛肟 [22a] 7 依波斯酮A-20-甲醛腙 12 21-依波斯酮 A[22b] 6 21-胺基-依 波斯酮A[9] 8 4 30 3 4 3(U-937) 20-乙烯基-依波斯酮 A[15] 3 3 3 0.4 1 1.5(U- 937) 21-疊氮基· 依波斯酮 B[7] 0.6 0.5 0.5 0.4 21-胺基-依 波斯酮B[9] 0.5 0.4 1.5 1.5 1270546 五、發明說明（91 ) ---r---£-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 多抵抗細胞系 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 2W54& Α8 Β8 C8 D8 公 口

   附件4 A : 第89 1 02732號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年9月8 日修正 種具有式I之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· )- [270546六、申請專利範圍 G 2 是 Η ; G3係選自〇及ΝΖ1 ; Α8 Β8 C8 D8 G 4係選自Η、C -6 烷基（可經一個二（C 烷基 )胺基或<3卜6烷氧基取代）、Z2C = 〇、Z4S〇2及 葡糖基（可經一至四個乙醯基取代）； G5係選自N3、CN、NC及雜環基（該雜環基爲咪 唑基或4 一甲基一哌嗪基）； G 6係選自Η、C ! - 6烷基及〇Z 5 ; G 9是〇； G 1 1是C a - 6烷基； Z 1係選自Η及C i - 6烷基（可經一個C : - 6烷氧基取 代）； Z 2係選自Η、C ! - 6烷基、苯基、萘基及3,6-二氧雜 己基； Ζ 4是苯基（可經一個C Ζ 5 是 Η ; 惟當R 1是 -4 烷基取代）； (請先閲-#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G4— G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = H，G3 = 〇及 G4 = H 或 Z2C = 〇，其 中Z2=C]-6院基’及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-2 - 1270546 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 當G 1及G 2爲Η。 項之化合物，其具有式I 2 .如申請專利範圍第 G

   (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 其中之符號具有如下意義： ?一0是（：、（：雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G 1 是 Η ; G 2 是 Η ; G3是〇及ΝΖ1 ;其中Ζ1係選自11及（：1-6烷基（ 可經一個C : - 6烷氧基取代）；以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G 4係選自Η、C ! - 6烷基（可經一個二（C ! - 4烷基 )胺基或Ci-6烷氧基取代）、Z2C = 〇、Z4S〇2及 葡糖基（可經一至四個乙醯基取代）； 其中Z 2係選自Η、C】—6烷基、苯基、萘基及3,6-二 氧雜己基；及 Ζ 4是苯基（可經一個C 2 — 4烷基取代）； 惟G 1、G 2、G 3及G 4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = H，G3 = 〇及 G4 = H 或 Z2C = 〇，其 中Z 2 = C】-6 j：完基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-3 - 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中G 3是〇。 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中G 3是 N Z 1。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式I b

   其中之符號具有如下意義： P—Q是C、 C雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G 1 是 Η ; G 2是Η ;以及 G5係選自N3、CN、NC及雜環基（該雜環基爲咪 哗基或4 一甲基一哌嗦基）。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中G 5是Ν 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 7 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中G 5是C Ν 〇 8 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中G 5是N C 〇 9 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中G 5是雜環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-4 - [270546 A8 B8 C8 D8 、申請專利乾圍 基（該雜環基爲咪唑基或4 一甲基一哌嗪基）。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式 Π b

   (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中之符號具有如下意義： P—Q是C、 C雙鍵或環氧基； R是Η或甲基； G6係選自H、Ci-6烷基及0Ζ5;以及 G 9是〇。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IV

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A8 B8 C8 D8穴、申請專利範圍 G1】是Cl- 6院基。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕- 3 -〔2 -〔2 —(疊 氮甲基）一 4 一噻唑基〕一 1—甲基乙烯基〕一 7，1 1 —二羥基一8，8，1 0，1 2，1 6 —五甲基一4， 17 —二氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷一 5，9一 二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，1 6 S * )〕一3 -〔2 —〔2 -（胺 甲基）一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一7 ，1 1 一 二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一4，17 一二氧雜雙環〔14 ·,1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，1 6 S * ]〕一3-〔2-〔2-〔〔 〔（1 ， 1一二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕甲基〕一4一 噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一7，1 1-二羥基一8， 8，10，12 ，16 —五甲基一 4，17 —二氧雜雙環 〔14. 1.0〕十七碳烷一 5，9 —二酮； 〔4S—〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5 R * ( E) 〕〕一 16 — 〔2 — 〔2 — 〔 〔 〔 （1 ，1 一 二甲基 乙氧基）羰基〕胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基 乙烯基〕一4，8 —二羥基一 5，5，7，9，13—五 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 甲基一 1 一氧雜一1 3 (Z) —環十六碳烯一 2，6 —二 酮； 〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*( E) 〕〕一 16 —〔2 —〔2 -(胺甲基）一4 —噻唑基 〕一1 —甲基乙烯基〕一 4，8 —二羥基一 5 ，5 ，7， 9 ，13 —五甲基一1 一氧雜一13 (Z)—環十六碳燒 一 2，6 - 二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11 一二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1 一甲基一2 — 〔2 一〔（戊醯氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4， 17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一 二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基—8 ，8 ，10 ，12 — 四甲基一 3 — 〔1 一 甲基一 2 — 〔2 一〔（萘甲醯氧基）甲基〕一 4 —噻唑基〕乙烯基〕一 4 ，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11 一 二羥基—3 一 〔2 — 〔2 — 〔〔 （2 —甲氧乙氧基）乙醯氧基〕甲基 〕一 1 一甲基一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 8 ，8 ，10 ， 12 —四甲基一4 ，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-7 - 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 十七碳院—5，9 一二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 — 四甲基一3 — 〔1—甲基一 2 — 〔2 —〔（N —丙醯胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5， 9 —二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-3-〔2 -（3 —乙醯 基一 2 ，3 —二氫一2 —伸甲基一 4 一噻唑基）一 1 一甲 基乙烯基〕一7 ，1 1 一二羥基一 8 ，8 ，1〇，12 — 四甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳 烷一5，9 —二酮，N -氧化物； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1—二羥基一 3 一 〔2 —〔2 — （甲氧甲基）一4 —噻唑基〕一1—甲基 乙烯基〕一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一4，17 —二 氧雜雙環〔14. 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 ，16 — 五甲基一3 — 〔1 一甲基 一2 一〔2 —（苯氧甲基）一4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4， 17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一 二酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-8 - 46057 2 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 11R*，12R*，16S*〕〕一3 —〔2—〔2-〔（ 乙硫基）甲基〕一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 7 ，11 一二羥基一 8 ，8 ，10，12 ，16 —五甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5， 9 -二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，1 6 S * ]〕-3 —〔2 -〔2 —〔( 乙氧甲基）一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一7， 11 一 二羥基一8 ，8 ，10 ，12 -四甲基一 4，17 一二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基一8 ，8 ，10 ，12 -四甲基一 3 - 〔1 一甲基一2 - 〔2 一〔（2 ，3 ，4 ，6 —四乙醯基一α —葡糖氧基）甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一4，1 7 —二氧雜雙環〔 14.1.0〕十七碳烷—5，9 —二酮 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一3 — 〔1 一甲基一2 — 〔2 一〔（2，，3’，4’，6’一四乙醯基一 /3 —葡糖氧基）甲 基〕一4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4，1 7 -二氧雜雙環〔 14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 9 - 1270546 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ( 1 S 一〔 1 R 氺 ，3 R * ( E ) 5 7 R 氺 ，1 0 S * Ϊ 1 1 R 氺， 1 2 R 氺 9 1 6 S *〕 ) — 7 5 1 1 — 二 羥基一 8 8 5 1 0 ，1 2 — 四 甲基一 3 — 〔 1 一 甲 基 — 2 _〔 2 — [ ( 6 乙醯 基 — -a 一葡糖 氧 ,基 ) 甲 基 ] 一 4 — 噻唑 基 乙 烯 基 ) 一 4 5 1 7 —二氧 雜 雙 環 ( 1 4 • 1 • 0〕 十 七 碳 烷 — 5 ，9 - 一 酮 ( 1 S 一〔 1 R 氺 ，3 R * ( E ) ， 7 R 氺： ，1 0 S * 1 1 R 氺， 1 2 R 氺 ， 1 6 S *〕 ] — 7 1 1 1 — 二 羥基一 8 8 1 0 ，1 2 1 6 -五 甲 基 — 3 — ( 1 — 甲 基一 2 — ( 2 一 C (對 甲 苯 磺 醯氧基 ) 甲 基 ] — 4 — 噻 D坐 :基〕 乙 燒 基 ] 一 4 ，1 7 — 二 氧雜雙 垣 [ 1 4 • 1 • 〇 ] 十七 碳 院 — 5 ， 9 · -二酮 j ( 1 S 一〔 1 R 氺 ，3 R * ( E ) 7 R 氺5 1 0 S * 5 1 1 R 氺， 1 2 R 氺 5 1 6 S *〕 ] 一 3 — 〔 2 一 [ 2 一（ 溴 甲 基 ) 一 4 一噻丨 α坐 基 ] 一 1 - 甲 基 乙 Μ 基 ] — 7 11 一 二 羥 基 一 8 ，8 5 1 0 ，12 — 四 甲 基 一 4 1 7 -二 氧 雜雙環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷—5，9 —二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 -（5 —漠一 2 —甲基一 4 —噻唑基）一1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1 —二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 4 ，17 —二 氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一3 — 〔2 — 〔2 —(氰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1〇 - (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁)

   46 5702 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1 一 二羥基一8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基一 4 ，1 7 一二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮 〔4S—〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*( E) 〕〕一 16 —〔2 —〔2 —(氰甲基）一4 —噻唑基 〕一 1 —甲基乙烯基〕一 4，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ， 9 ，13 —五甲基—1 一氧雜—13 (Z) —環十六碳燃 一 2，6 - 二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11 一二羥基一 3 一〔2 —〔2— (1H —咪唑一 1—基甲基）一 4 一噻哩 基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 8 ，8 ，10，12 ，16 — 五甲基一 4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 烷—5，9 —二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11R*，12R*，16S*〕〕一3 —〔2— (2 —甲醯 基一 4 一噻唑基）一 1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二羥 基一8 ，8 ，10，12 —四甲基一4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 — （2 — 甲醯 基—4 一噻唑基）一 1—甲基乙烯基〕一 7，1 1—二羥 基一 8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基一4 ，1 7 —二 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· H · 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一3 —〔2 —（2 — 乙烯 基一 4 一噻唑基）一 1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二羥 基一 8 ，8 ，1 0，1 2 —四甲基一 4 ，1 7 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 —二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基一 3 一〔2 —〔2 —(甲氧亞胺基）一 4 一噻唑基〕一1 一甲 基乙烯基〕一 8 ，8 ，10，12 —四甲基一 4，17 — 二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-7，11 一 二羥基-8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1 一甲基一2 — 〔2 一〔〔（苯甲基）亞胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基 〕一4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷— 5，9 一 二酮； 〔1S -〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，1〇S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 3 —〔2 — (2 — 乙醯 基一 4 一噻唑基）一 1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1 一二羥 基一 8 ，8，10 ，12 —四甲基一 4 ，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔IS —〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基一 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1270546 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1—甲基一2 — (2 —環氧乙基—4 一噻唑基）一乙烯基〕一4，1 7 —二氧 雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1 一二羥基一 3 一 〔2 —〔2— (2 —碘乙烯基）一 4 —噻唑基〕一1 — 甲基乙烯基〕一8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一4 ，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一5，9 —二酮 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 — (2 —乙炔 基_4 —噻唑基）—1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1—二經 基一 8 ，8，10，12 —四甲基一4，1 7 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 7，11 一 二羥基—8 ，8 ，10 ，12 ，16-五甲基一3 — 〔1—甲基一2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —〔2 —〔（甲胺基）甲基〕一4 —噻唑基〕乙烯基〕一 4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳烷一 5， 9 —二酮； 〔1S -〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S”〕一 3 -〔2—〔2 -〔〔 〔2 — （二甲胺基）乙基〕胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕 —1—甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二羥基—8 ，8 ，10 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 1270546 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，12 ，16 —五甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； [1 S -〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S”〕-3-〔2-〔2-〔( 二甲胺基）甲基〕一 4 —噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1—二羥基一8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基 一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷一 5 ，9 一 二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕—3—〔2—〔2—〔〔 雙（2 —甲氧乙基）胺基〕甲基〕一4 —噻唑基〕一 1 — 甲基乙烯基〕一 7，11 一二羥基一8 ，8，10，12 ，16-五甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0 〕十七碳烷—5，9 一二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1 一 二羥基—8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一 3 — 〔1—甲基一 2 一〔2 —〔 （4 一甲基一1 一派嗪基）甲基〕一 4 一噻嗤 基〕乙烯基〕一 4，17 -二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕 十七碳院一 5，9 一二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 4 一〔2 -（7，11 一二羥基一8，8 ，10 ，12 —四甲基一 5 ，9 一二酮 基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳烷一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· *)4 - (請先聞·#背面之注意事項再填寫本頁) *1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [270546 R I

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 一基）一 1 一丙烯基〕_2 一噻唑羧酸； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 4 —〔2 — (7，11 —二羥基一 8，8，10 ，12 —四甲基一 5 ，9 一二酮 基一 4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷— 3 —基）一 1 一丙烯基〕一 2 —噻唑羧酸甲酯，以及 其藥學上可接受鹽、溶劑化物及水合物。 1 3 · —種製備式9化合物之方法， Ο P一Q = R = H, CH, 式9化合物對應於式I a化合物，其中G 1與G 2是Η G3是ΝΖ1，及Ζ1與G4是Η， 其中，式4或5化合物

   本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-15 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   1270546 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~、申請專利範圍 R

   先行活化反應，接著進行親核置換反應，製得式7化 合物

   其中（i )活化反應係用T 〇 s H a 1 ( H a 1 = C 1、B r或I )及吡啶進行，以及親核置換反應係用 N a N 3進行，或者（ϋ )活化反應及親核置換反應係用二 氮雜雙環十一碳烯（DBU)及二苯磷醯疊氮（DPPA )進行， 所得式7化合物進行還原反應而形成式9化合物，其 中 P — Q=CH = C或CH...C (其中…是具有環氧基〇 橋之C 一 C單鍵）， R = Η或甲基，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-16 · (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁)

   1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X = N 3， (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 其中還原反應係（i )在L i n d 1 a r催化劑之輔 助下行氫化反應，或者（ΰ )用膦進行。 1 4 · 一種用於治療癌症或其他增生性疾病、用於抑 制血管生成及用於誘導脫噬作用之藥學組成物，其包含作 爲活性成分之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其中 該如申請專利範圍第1項之化合物係選自： 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕- 3—〔2 -〔2 -（疊 氮甲基）一4 一噻卩坐基〕一 1 一甲基乙嫌基〕一 7，1 1 —二羥基一 8，8，1 0，1 2，1 6—五甲基一4， 17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一 二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11R*，12R*，1 6 S * ]〕一3一〔2-〔2—(胺 甲基）一 4 一噻唑基〕一 1—甲基乙烯基〕一 7，1 1 一 二羥基一 8，8，10，12，16 —五甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 9 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-3 -〔2-〔2乂〔〔 〔（1 ，1一二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕甲基〕一4一 噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二羥基一 8， 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4現格（210X297公釐）-_ 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 ，1〇，12 ，16 —五甲基一 4 ，17 —二氧雜雙環 〔14 .1.0〕十七碳烷—5，9 —二酮； (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 〔4S—〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*( E)〕〕一 16 —〔2 -〔2 -〔〔〔（1，1 - 二甲基 乙氧基）羰基〕胺基〕甲基〕一4 一噻唑基〕一 1—甲基 乙烯基〕一4，8 —二羥基—5 ，5 ，7，9 ，1 3 —五 甲基一 1 一氧雜一 1 3 (Z)—環十六碳烯一2，6 —二 酮； 〔4S—〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*( E) 〕〕一 16 —〔2 —〔2 —(胺甲基）一 4 一噻 π坐基 〕一 1 —甲基乙烯基〕一 4，8 —二羥基一5 ，5 ，7， 9 ，13 —五甲基一 1 一氧雜一13 (Ζ) —環十六碳燃 —2，6 - 二酮； 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-7，11—二羥基一8 ，8 ，10 ，12 — 四甲基一3 — 〔1 一甲基一2 — 〔2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一〔（戊醯氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一4， 17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一 二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11 一 二羥基—8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1 一 甲基一 2 — 〔2 一〔（萘甲醯氧基）甲基〕一 4 —噻唑基〕乙烯基〕一 4 ，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-18 - 1270546 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 —二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 1 1R*，1 2R*，16S*〕〕— 7，1 1—二羥基一 3 一 〔2 —〔2 —〔〔 （2 —甲氧乙氧基）乙醯氧基〕甲基 〕-1 一甲基一 4 —噻唑基〕乙烯基〕一8 ，8 ，10， 12 —四甲基一4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕 十七碳院一5，9 一二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-7，11—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1—甲基一 2 — 〔2 一〔（N —丙醯胺基）甲基〕一 4 —噻唑基〕乙烯基〕一 4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳烷-5， 9 —二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 —（3 —乙醯 基一2 ，3 —二氨一 2 —伸甲基—4 一嚷哩基）一1 一甲 基乙烯基〕一7，1 1—二羥基一 8，8，1 0，1 2-四甲基一4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 院一 5，9 一二酮，N -氧化物； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-7，11 一二羥基一 3 一 〔2- 〔2 — （甲氧甲基）一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基 乙烯基〕一8 ，8 ，1 0 ，1 2 —四甲基一4 ，1 7 —二 氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 —二酮； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-19- 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1—二羥基一 8 7 酮 ，基t 2 甲環 1 氧雙 ， 苯雜 o C 氧 2 I 基， 甲4 I I [1基 | 烯 3乙-Γ /\ 一基3 基 ο 33唑 甲噻 · 五_1 一 4 . 6 . 4 烷 碳 七 S 氺 R 氺 S ο rH 氺 R 7 \1/ Ε /{\ 氺 R 氺 } R 基 1 硫 1 乙 氺 R 2 基 甲 基 唑 噻- 4 ， 環 8 雙 - 雜 基氧 ί 羥二 I 二 I ; S I 7 酮 1 1 lilt 1 ， I ， 4 9 氺 R IX 3 基 烯 乙 基 甲 I IX ? /—\ 2 ο 1 · ， γΉ ο . 1 4 基 5 甲 I 五烷 - 碳 6 七 ο ΤΧ 氺 R 7 Nly E 氺 R 7 ----------- (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 訂 * 基 R 甲 1 氧 1 乙 氺 R 2 基 唑 噻 2基 ί烯 -乙 3基 I甲 ]- 7 基環 羥雙 二雜 I 氧 4 r-Η 4 9 I , 基 5 甲 I 四烷 - 碳 2 七 7 酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 氺 R E Γν 氺 R 氺 S ο 1± 氺 R 7 氺 R 2 rH 氺 R TX 1 基 甲 四 I 2 1± ο IX Γ—Η 基 羥 \3/ 2 I 基 甲 基 甲 \_/ 基環 氧雙 唐雜 ㈣冑I 二 ^ -一 7 基1 醯， 乙 I c J Γ -一基烷 ㊀烯碳 ， 乙七 4 J十 ， 基 3 3 唑 ο ， 噻 · 2 | 1 (4 . ( I 4 I /—\ |—I 4 二 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）六4規格（210父297公釐）-20- 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11 一 二羥基—8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1—甲基一2 — 〔2 一〔（2，，3’，4’，6’一四乙醯基一 /3 —葡糖氧基）甲 基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4，1 7 —二氧雜雙環〔 14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11 一 二羥基—8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 - 〔1-甲基一2 — 〔2 —〔（6’一乙醯基一 α —葡糖氧基）甲基〕一 4 一噻唑基 〕乙烯基〕一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十 七碳.院一 5，9 一二嗣； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11 一二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 ，16 — 五甲基一3 — 〔1—甲基一 2 一〔2 —〔（對甲苯磺醯氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙 烯基〕一 4，17 -二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 烷一 5，9 一 二酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12尺*，163*〕〕-3-〔2-〔2-（溴 甲基）一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1 一 二羥基一8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一4，17 —二氧 雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-21 - 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 -（5 - 溴― 2 —甲基一4 一噻唑基）一1—甲基乙烯基〕一 7 ，1 1 二羥基一 8 0 1 2 —四甲基一4 7 -二 氧雜雙環〔14. 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E)，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 3—〔2 —〔2 -（氰 甲基）一 4 一噻唑基〕一1—甲基乙烯基〕一 7 ，1 1 一 二羥基一 8，8，10，12，16 —五甲基一 4，17 一二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 請 先 閲 面 之 注 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5R*( E) 〕〕一 16 —〔2 —〔2 —（氰甲基）一 4 一 噻唑基 〕一1 —甲基乙烯基〕一4，8 —二羥基一 5 ，5 ，7， 9 ，13 —五甲基一 1 一氧雜一 13 (Z)—環十六碳烯 一 2，6 - 二酮； 〔1S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1 一 二羥基—3 一〔2 —〔2 —（1H —咪唑一 1 一基甲基）一4 一噻唑 基〕一 1 一 甲基乙烯基〕一 8 ，8 ，10 ，12 ，16 — 五甲基一4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳 烷—5，9 —二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 — 〔2—（2 — 甲醯 基一 4 一噻唑基）一1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 22 - 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基一8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 一二酮； (請先閲部背面之注意事項再填寫本頁) 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R·*，10S*， 11R*，12R*，1 6 S * )〕一 3 —〔2 -（2-甲醯 基—4 一噻唑基）—1 一甲基乙烯基〕一 7 ，1 1—二經 基一8 ，8 ，10，12，16 —五甲基一4，17 —二 氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 —二酮； 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 —（2 —乙烯 基一 4 一噻唑基）一1_甲基乙烯基〕一7，1 1—二羥 基一8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11 一二羥基一 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一〔2 —〔2 —（甲氧亞胺基）一4 一噻唑基〕一1 一甲 基乙烯基〕一8 ，8 ，10，12 —四甲基一4 ，17 — 二氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 3 — 〔1一 甲基一 2 - 〔2 一〔〔（苯甲基）亞胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基 〕一4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一 二酮； [1 S - 〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*， 1〇S*， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-23 - 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 11R*，12R*，16S”〕-3 -〔2 -（2 -乙醯 基一 4 —噻唑基）—1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二經 基一 8 ，8 ，1 0，1 2 —四甲基一 4 ，1 7 —二氧雜雙 環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷-5，9 一二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，1 2R*，16S*〕〕- 7，1 1—二羥基—8 ，8 ，10 ，12 — 四甲基一 3 — 〔1—甲基一2 - (2 —環氧乙基一4 —噻唑基）一乙烯基〕一 4，1 7 —二氧 雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 —二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11-二羥基-3 一〔2 —〔 2— (2 —碘乙條基）一 4 —噻卩坐基〕一1 一 甲基乙烯基〕一 8 ，8 ，1 0 ，1 2 —四甲基一4 ，1 7 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮 CIS-〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一3 —〔2— (2 —乙炔 基—4 一噻唑基）—1 一甲基乙烯基〕—7，11—二羥 基一 8 ，8 ，10，12-四甲基一4，17 —二氧雜雙 環〔14 · 1 . 0〕十七碳烷一 5，9 一二酮； (1 S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-7，11—二羥基—8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一 3 — 〔1—甲基一2 一 〔2 — 〔（甲胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-24 - 1270546 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5 ， 9 —二酮； 〔1S—〔1.R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕—3—〔2-〔2-〔〔 〔2 — （二甲胺基）乙基〕胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕 —1 —甲基乙烯基〕一7，1 1 —二羥基一8 ，8 ，1 0 ，12 ，16 —五甲基一 4，17-二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷—5，9 —二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕) - 3 - [ 2 - ( 2 -[( 二甲胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕一 1 一甲基乙烯基〕一 7，1 1 一二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基 一 4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳院一5 ，9 -二酮； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 -〔2 -〔〔 雙（2—甲氧乙基）胺基〕甲基〕一 4—噻唑基〕一1一 甲基乙烯基〕一7，11 一二羥基一 8，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 . 0 〕十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕— 7，1 1—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12 ，16-五甲基一3 — 〔1—甲基一 2 —〔2 —〔（ 4 一甲基一 1 一哌嗪基）甲基〕一 4 —噻唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、1T 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-25 - 1270546 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基〕乙烯基〕—4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 . 0〕 十七碳烷一 5，9 一二酮； 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 1 1R*，12R*，16S*〕〕- 4—〔2 -（7，11 —二羥基一8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一 5 ，9 —二酮 基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 . 1 · 0〕十七碳烷— 3 —基）一 1 一丙烯基〕—2 —噻唑羧酸； 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕] - 4 -〔2 — (7，11 一二羥基一 8，8，1 0，1 2 — 四甲基一5 ，9 一二酮 基一 4，17 —二氧雜雙環〔14 · 1 · 0〕十七碳烷一 3 —基）一 1 一丙烯基〕—2 —噻唑羧酸甲酯，以及 其藥學上可接受鹽、溶劑化物及水合物。 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-26 -