SK287200B6 - C-21 modifikované epotilóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a použitie - Google Patents

Abstract

Sú opísané epotilóny s modifikovaným tiazolovým substituentom, všeobecného vzorca (I), kde substituenty majú význam vysvetlený v opise, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom. Uvedené zlúčeniny nachádzajú použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie rakoviny a ďalších proliferačných ochorení, na inhibíciu angiogenézy a na indukciu apoptózy.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka C-21 modifikovaných epotilónov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a použitie týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Epotilóny sú makrocyklické laktóny s použiteľnými antifungálnymi a cytotoxickými vlastnosťami. Ich pôsobenie, ako je tomu v prípade Taxolu^R, sa zakladá na stabilizácii mikrotubulov, čím sa inhibujú najmä tumory a ďalšie rýchlo sa deliace bunky. Zvyčajné epotilóny nesú na uhlíku C-12 metyltiazolylový vedľajší reťazec, dvojitú väzbu 12,13 (C, D), 12,13-epoxidovú skupinu (A, B) a protón (A, C) alebo metylovú skupinu (B, D), pozri napríklad Rewiew Angew. Chem., 110, 89 - 92 a 2120 - 2153 (1998) a Heterocycles, 48, 2485 - 2488 (1998).

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I)

(I), v ktorom

P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

alebo

R sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, R¹ sa volí z prípadov

G'°=C a

^R2je ·Ζγ°>

o

G¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina.

G² je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina,

G³ je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NZ¹,

G⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OZ², NZ²Z³, Z²CO, Z⁴SO₂ alebo prípadne substituovaná glykozylová skupina,

G⁵ je skupina N₃, NCS, SH, CN, NC, N(Z')₃ ⁺ alebo heteroarylová skupina,

G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵ alebo NZ⁵Z⁶,

G⁷ je CZ⁷ a atóm dusíka,

G⁸ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OZ¹⁰, SZ¹⁰ alebo NZ^IOZ¹¹,

G⁹ je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH-NH- alebo -N=N-,

G¹⁰ jc atóm dusíka alebo skupina CZ¹²,

G¹¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina,

Z¹, Z⁶, Z⁹ a Z¹¹ sú navzájom nezávisle zvolené z atómu vodíka, alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, acylovej skupiny a substituovanej acylovej skupiny,

Z² sa zvoli z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina,

Z³, Z⁵, Z⁸ a Z¹⁰ sú navzájom nezávisle zvolené z atómu vodíka, alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, acylovej skupiny, substituovanej acylovej skupiny, arylovej skupiny a substituovanej arylovej skupiny,

Z⁴ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina,

Z' je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, skupina OZ⁸, SZ⁸ alebo NZ⁸Z⁹ a

Z¹² je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina s podmienkou, že keď R¹ je

G—G³

G¹, G², G³ nemôžu mať súčasne nasledujúce významy:

G¹ a G² = H, G³ = O a G⁴ = H alebo Z²C=O, kde Z² = alkylová skupina.

Predmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina všeobecného vzorca (la)

v ktorom

P-Q sú dva atómy uhlíka spojené dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

G¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo atóm halogénu,

G² je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina,

G³ je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NZ¹,

Z¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

G⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, skupina OZ², NZ²Z³, Z²C=O, Z²SO₄ alebo prípadne substituovaná glykozylová skupina, kde

Z² je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina,

Z³ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

Z⁴ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina, s podmienkou, že G¹, G², G³ a G⁴ nemôžu mať súčasne nasledujúce významy: G¹ a G² = atóm vodíka, G³ = = atóm kyslíka a G⁴ atóm vodíka alebo Z²C=O, kde Z² = alkylová skupina.

Predmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina všeobecného vzorca (lb)

v ktorom

P-Q sú 2 atómy uhlíka spojené dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

G¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo atóm halogénu,

G² je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina a

G⁵ je atóm halogénu, skupina N₃, skupina NCS, skupina SH, skupina CN, skupina NC alebo heterocyklická skupina.

Predmetom tohto vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecného vzorca (Ha)

v ktorom

P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵ alebo NZ⁵Z⁶, v ktorých

Z⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

Z⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina,

G⁷ je skupina CZ⁷ alebo atóm vodíka, kde

Z⁷ je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, alebo skupina OZ⁸, SZ⁸ alebo NZ⁸Z⁹, v ktorej Z⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

Z⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a G⁸ je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylová skupina alebo skupina OZ¹⁰, SZ¹⁰ alebo NZ^IOZ, v ktorých

Z¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina a

Z¹¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina.

Predmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina všeobecného vzorca (Ilb)

v ktorom

P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵ alebo NZ⁵Z⁶, v ktorých

Z⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

Z⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina a

G⁹ je atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina -N=N-.

Predmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina všeobecného vzorca (III)

v ktorom

P-Q je dvojica atómov uhlíka spojená dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

G¹⁰ je atóm dusíka alebo skupina CZ¹², v ktorej

Z¹² je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina 20 alebo substituovaná arylová skupina.

Predmetom tohto vynálezu je taktiež zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

R

v ktorom

P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina a

G¹¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina.

Predmetom tohto vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (9), ktorý zodpovedá 30 uvedenému všeobecnému vzorcu (la), v ktorom G¹ a G² sú atómy vodíka, G³ je skupina NZ¹ a Z¹ a G⁴ sú atómy vodíka,

O

R = H, CHO), ktorého podstata spočíva v tom, že zlúčenina všeobecného vzorca (4) alebo (5)

(5) sa najprv aktivuje a potom sa podrobí nukleofilnému vytesneniu s obdržaním zlúčeniny všeobecného vzorca (7)

R

X = N₃, N=OS, SH, CN, NC a výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (7) sa redukuje s vytvorením zlúčeniny všeobecného vzorca (9), v ktorom P-Q je CH=C alebo CH...C, kde ...je jednoduchá väzba C-C s epoxidovým O-mostíkom, R=atóm vodíka alebo metylová skupina a X=N₃.

Predmetom tohto vynálezu je rovnako farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ako účinnú zložku určité množstvo aspoň jednej zlúčeniny zvolenej z opísaných skupín alebo farmaceutický prijateľnú soľ týchto zlúčenín a jednu alebo viacej farmaceutický prijateľných nosných látok, pomocných látok alebo zried’ovacích prostriedkov.

Predmetom tohto vynálezu je napokon použitie zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie rakoviny a ďalších proliferačných ochorení, na inhibíciu angiogenézy a na indukciu apoptózy.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Definície

Vysvetľujú sa definície rôznych pojmov použitých na opis tohto vynálezu. Tieto definície platia pre tieto pojmy a používajú sa v celom opise, ak nie sú iné obmedzenia v špecifických prípadoch, buď jednotlivo, alebo pre časť označenia väčšej skupiny.

Pojem „farmaceutický účinný prostriedok“ alebo „farmaceutický účinný epotilón“ sa týka epotilónu, ktorý je farmakologicky účinný pri liečbe rakoviny alebo iných ochorení, ktoré sa tu opisujú.

Pojem „alkylová skupina“ sa týka prípadne substituovaných uhľovodíkových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 20 atómami uhlíka, prednostne s 1 až 7 atómami uhlíka. Pojem „nižšia alkylová skupina“ sa týka prípadne substituovaných alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka.

Pojem „substituovaná alkylová skupina“ sa týka alkylovej skupiny substituovanej napríklad jedným až štyrmi substituentmi, ako je atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylové skupina, alkoxyskupina, cykloalkyloxyskupina, heterocyklooxyskupina, oxoskupina, alkanoylová skupina, aryloxyskupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, disubstituované amíny, v ktorých sa 2 aminosubstituenty volia z prípadov alkylová skupina, arylová skupina alebo aralkylová skupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, aralkanoylaminoskupina, substituovaná alkanoylaminoskupina, substituovaná arylaminoskupina, substituovaná aralkanoylaminoskupina, tiolová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, aralkyltioskupina, cykloalkyltioskupina, heterocyklotioskupina, alkyltionoskupina, aryltionoskupina, aralkyltionoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aralkylsulfonylová skupina, sulfónamidoskupina (napríklad SO₂NH₂), substituovaná sulfónamidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamylová skupina (napríklad skupina CONH₂), substituovaná karbamylová skupina (napríklad CONH-alkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-aralkylová skupina alebo prípady, kde sa dva substituenty na atóme dusíka zvolia z prípadov alkylová skupina, arylová skupina alebo aralkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, guanidinoskupina a heterocyklické skupiny, ako indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a podobne. Ak sa poznamenáva, že je substituent ďalej substituovaný, bude substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou alebo aralkylovou skupinou.

Pojem „acylová skupina“ sa týka skupiny odvodenej zvyčajne z kyseliny odstránením hydroxylovej skupiny. Príklady zahŕňajú acetylovú skupinu (CH₃CO-), benzoylovú skupinu (C_SH₅CO-) a fenylsulfonylovú skupinu (C₆H₅SO2-).

Pojem „substituovaná acylová skupina“ sa týka substituovanej acylovej skupiny, ktorá sa zvyčajne odvodzuje z kyseliny odstránením hydroxylovej skupiny a ktorá je substituovaná napríklad alkylovou skupinou, substituovanou alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, substituovanou cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, substituovanou aralkylovou skupinou alebo heterocyklickou skupinou.

Pojem „kruhový systém“ sa týka prípadne substituovaného kruhového systému obsahujúceho jeden až tri kruhy a aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka aspoň v jednom kruhu. Príklady kruhových systémov zahŕňajú, ale bez obmedzenia, arylový alebo čiastočne, alebo úplne nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý môže byť prípadne substituovaný.

Pojem „arylová skupina“ sa týka monocyklických alebo bicyklických aromatických uhľovodíkových skupín majúcich v kruhovej časti 6 až 12 atómov uhlíka, ako je fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina a difenylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná.

Pojem „substituovaná arylová skupina“ sa týka arylovej skupiny substituovanej napríklad jedným až štyrmi substituentmi, ako je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkyloxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, tiolová skupina, alkyltioskupina, cykloalkyltioskupina, heterocyklotioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karbamylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkyltionoskupina, aryltionoskupina, alkylsulfonylová skupina, sulfónamidoskupina, aryloxyskupina a podobne. Substituent môže byť ďalej substituovaný atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou, substituovanou alkylovou skupinou alebo aralkylovou skupinou.

Pojem „aralkylová skupina“ sa týka arylovej skupiny pripojenej priamo prostredníctvom alkylovej skupiny, ako je benzylová skupina.

Pojem „substituovaný alkén“ alebo „substituovaná alkenylová skupina“ sa týka zvyšku majúceho dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka, ktorá môže byť časťou kruhového systému a v ktorej aspoň jeden substituent je nižšia alkylová skupina alebo substituovaná nižšia alkylová skupina. Ostatné substitucnty sú podľa definície pre substituovanú alkylovú skupinu.

Pojem „cykloalkylová skupina“ sa týka prípadne substituovaného nasýteného cyklického uhľovodíkového kruhového systému, prednostne s 1 až 3 kruhmi a 3 až 7 atómami uhlíka na kruh, ktorý môže byť ďalej kondenzovaný s nenasýteným C₃-C₇ karbocyklickým kruhom. Príklady skupín zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyk looktylovú skupinu, cyklodecylovú skupinu, cyklododecylovú skupinu a adamantylovú skupinu. Príklady substituentov zahŕňajú jednu alebo viacej alkylových skupín, ako sa opisujú, alebo jednu, alebo viacej opísaných skupín pre substituenty alkylovej skupiny.

Pojmy „heterocyklická zlúčenina“, „heterocyklický“ a „heterocyklo“ sa vzťahujú k prípadne substituovanej, čiastočne nasýtenej alebo úplne nasýtenej aromatickej alebo nearomatickej cyklickej skupine, ktorá je napríklad 4- až 7-členným monocyklickým, 7- až 11-členným bicyklickým alebo 10- až 15-členným tricyklickým kruhovým systémom, v ktorom je aspoň jeden heteroatóm aspoň v jednom kruhu obsahujúcom atómy uhlíka. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúci niektorý heteroatóm môže mať jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené z prípadov atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť aj prípadne oxidované a atómy dusíka môžu byť tiež prípadne v kvartérnej forme. Heterocyklická zlúčenina môže byť pripojená ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka.

Príklady monocyklických heterocyklických skupín zahŕňajú pyrolidinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxetanylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, izoxazolinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, furylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, tienylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 2-oxopiperazinylovú skupinu, 2-oxopiperidinylovú skupinu, 2-oxopyrolidinylovú skupinu, 2-oxyzepinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, pyridylovú skupinu, N-oxo-pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidmylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylsulfónovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolmylovú skupinu, tiomorfolinylsulfoxidovú skupinu, tiomorfolinylsulfónovú skupinu, 1,3-dioxolánovú skupinu, tetrahydro-l,l-dioxotienylovú skupinu, dioxanylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, tietanylovú skupinu, tiranylovú skupinu, triazinylovú skupinu a triazolylovú skupinu a podobne.

Príklady bicyklických heterocyklických skupín zahŕňajú benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, skupinu chinolinyl-N-oxidu, tetrahydroizochinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, chromonylovú skupinu, kumarinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, furopyridinylovú skupinu (ako je furo[2,3-c]pyridylová skupina, furo[3,l-b]pyridylová skupina alebo ľuro[2,3-b]pyridylová skupina), dihydroizoindolylovú skupinu, dihydrochinazolinylovú skupinu (ako je 3,4-dihydro-4-oxochinazolinylová skupina), benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzodiazinylovú skupinu, benzofurazanylovú skupinu, benzotiopyranylovú skupinu, benzotriazolylovú skupinu, benzopyrazolylovú skupinu, dihydrobenzofurylovú skupinu, dihydrobenzotienylovú skupinu, dihydrobenzotiopyranylovú skupinu, dihydrobenzotiopyranylsulfónovú skupinu, dihydrobenzopyranylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperonylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyridopyridylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tienofurylovú skupinu, tienopyridylovú skupinu, tienotienylovú skupinu a podobne.

Príklady substituentov pre pojmy „heterocyklická zlúčenina“, „heterocyklický“ alebo „heterocyklo“ zahŕňajú jednu alebo viacej alkylových alebo substituovaných alkylových skupín, ako sa opisujú, alebo jednu, alebo viacej opisovaných skupín, ako sú alkylové skupiny alebo substituované alkylové substituenty. Tieto pojmy tiež zahŕňajú menšie heterocyklické útvary, ako sú epoxidy a aziridíny.

Pojem „alkanoylová skupina“ sa týka -C(O)-alkylovej skupiny.

Pojem „substituovaná alkanoylová skupina“ sa týka skupiny -C(O)-(substituovaná alkylová) skupina.

Pojem „aroylová skupina“ sa týka -C(O)-(arylovej) skupiny.

Pojem „substituovaná aroylová skupina“ sa týka skupiny -C(O)-(substituovaná arylová) skupina.

Pojem „trialkylsilylová skupina“ sa týka skupiny -Si(alkyl)₃.

Pojem „aryldialkylsilylová skupina“ sa týka skupiny -Si(alkyl)₂(aryl).

Pojem „diarylalkylsilylová skupina“ sa týka skupiny -Si(aryl)₂(alkyl).

Pojem „heteroatómy“ zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka.

Pojem „halogén“ alebo „halo“ sa týka fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (f) až (IV) môžu vytvárať soli s alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík a lítium, s kovmi alkalických zemín, ako je vápnik a horčík, s organickými bázami, ako je dicyklohexylamín a tributylamín, s pyridínom a s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a podobne. Tieto soli je možné získať napríklad výmenou protónov karboxylovej kyseliny, ak tieto zlúčeniny obsahujú karboxylovú kyselinu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IV) s požadovaným iónom v prostrediach, v ktorých sa soľ zráža, alebo vo vodnom prostredí s následným odparením. Ostatné soli je možné vytvárať spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) tvoria soli s radom organických a anorganických kyselín. Tieto soli zahŕňajú soli vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou metánsul iónovou, kyselinou hydroxyetánsulfónovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou maleínovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou a radom ďalších (napríklad nitráty, fosfáty, boráty, tartaráty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobne). Tieto soli sa tvoria reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) s ekvivalentným množstvom kyseliny v médiu, v ktorom sa soľ zráža, alebo vo vodnom prostredí s následným odparením.

Navyše je možné vytvárať zwiterióny („vnútorné soli“) a tie je možné zahrnúť pod pojem soli v tom zmysle, v ktorom sa tu používa.

Liekové prekurzory a solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IV) sú tiež predmetom týchto úvah. Pojem prekurzor lieku, ako sa tu používa, označuje zlúčeninu, ktorá po podaní subjektu podlieha chemickej premene metabolickými alebo chemickými dejmi za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) alebo jej soli, a/alebo jej solvátu. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) môžu vytvárať karboxylátový esterový zvyšok. Karboxylátové estery sa vhodným spôsobom vytvárajú esterifikáciou akýchkoľvek funkčných skupín karboxylových kyselín prítomných na opísanej kruhovej štruktúre (štruktúrach). Solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IV) sú prednostne hydráty.

V odbore sú dobre známe prekurzory liekov. Ohľadne príkladov takýchto derivátov na podávanie prekurzorov pozri

a) Design of Products, H. Bundgaard (redakcia), Elsevier (1985),

b) Methods in Enzymology, K. Widder a kol. (redakcia), Academic Press, diel 42, 309 - 396 /1985),

c) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard (redakcia), Kapitola 5, „Design and Application of Prodrugs“, 113 - 191 (1991),

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1 - 38 (1992),

e) H. Bundgaard, J. of Pharm. Sciences, 77, 285 (1988) a

f) N. Kakeya a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu jestvovať ako viacnásobné optické izoméry, geometrické izoméry a stereoizoméry. Tieto zlúčeniny sa tu znázorňujú pre jednu optickú orientáciu, ale tento vynález zahŕňa všetky izoméry a ich zmesi.

Priemyselná použiteľnosť

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú prostriedky stabilizujúce mikrotubuly. Sú preto použiteľné pri liečení radu karcinómov a ďalších proliferativnych ochorení vrátane, ale bez obmedzenia, nasledujúcich:

- karcinóm vrátane karcinómu močového mechúra, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, pľúc, vaječníkov, pankreasu, žalúdka, krčka maternice, štítnej žľazy a kože vrátane skvamózneho bunkového karcinómu,

- hematopoetické tumory lymfoidného radu vrátane leukémie, akútnej lymfocytámej leukémie, akútnej lymfoblastickej leukémie, B-bunkového lymfómu, T-bunkového lymfómu, Hodgkinovho lymfómu, ne-Hodgkinového lymfómu, vláknitobunkového lymfómu a Burkettovho lymfómu,

- hematopoetické tumory myeloidného radu vrátane akútnych a chronických leukémií a promyelocytickej leukémie,

- tumory mezenchymálneho pôvodu, vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu,

- ďalšie tumory vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, neuroblastómu a gliómu,

- tumory centrálnej a periférnej nervovej sústavy vrátane astrocytómu, neuroblastómu, gliómu a schwannómov,

- tumory mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu, rabdomyosarkómu a osteosarkómu a

- ďalšie tumory vrátane melanómu, xenoderma pigmentosum, keratoaktantómu, seminómu, tyroidného folikulámeho karcinómu a teratokarcinómu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu budú tiež inhibovať angiogenézu a tým ovplyvňovať rast tumorov a poskytovať liečenie tumorov a porúch súvisiacich s tumormi. Tieto antiangiogénne vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IV) sú tiež použiteľné pri liečbe ďalších stavov citlivých na antiangiogénne prostriedky vrátane, ale bez obmedzenia, istých foriem slepoty, týkajúcich sa retinálnej vaskularizácie, artritídy, najmä zápalovej artritídy, sklerózy multiplex, restenózy a psoriázy.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyvolávajú alebo inhibujú apoptózu, fyziologický proces zániku buniek kritický pre normálny vývoj a homeostázu. Pozmenenie apoptických dejov prispieva k patogenéze radu ľudských ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) ako modulátory apoptózy sú použiteľné na liečbu ľudských ochorení s odchýlkami pri apoptóze vrátane, ale bez obmedzenia, karcinómu a prekanceróznych poškodení, chorôb vzťahujúcich sa k imunitnej odpovedi, vírusových infekcii, degeneratívnych ochorení muskuloskeletálneho systému a ochorenia obličiek.

Bez úmyslu viazať sa na akýkoľvek mechanizmus alebo morfológiu je možné uvažovať, že sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež môžu použiť na liečbu iných stavov, ako je rakovina alebo iné proliferatívne choroby. Tieto stavy zahŕňajú, ale bez obmedzenia, vírusové infekcie, ako sú infekcie spôsobené herpes vírusom, poxvírusom, Epstein-Barrovým vírusom, Sindbisovým vírusom a adenovírusom, autoimunitné choroby, ako je systémový lupus erythematosus, imunitné sprostredkovaná glomerulonefritída, reumatická artritída, psoriáza, zápalové črevné ochorenia a autoimunitný diabetes mellitus, neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, demencia súvisiaca s AIDS, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, retinitis pigmentosa, spinálna svalová atrofia a degenerácia mozočka, AIDS, myelodysplastické syndrómy, aplastickú anémiu, ischemické poškodenia súvisiace s infarktom myokardu, mŕtvicou a reperfuzne poškodenia, restenózu, arytmiu, aterosklerózu, ochorenia pečene súvisiace s toxínmi alebo alkoholom, hematologické choroby, ako je chronická anémia a aplastická anémia, degeneratívne ochorenia svalového kostrového systému, ako je osteoporóza a artritída, rinosinusitídu citlivú na aspirín, cystickú fíbrózu, sklerózu multiplex, ochorenie ľadvín a bolesť pri rakovine.

Tento vynález teda poskytuje spôsob liečby subjektu, prednostne cicavcov a najmä ľudí, ktorí potrebujú túto liečbu vzhľadom na akýkoľvek opísaný stav, najmä nádor alebo ďalšie proliferačné ochorenie, ktoré zahŕňa krok podávania subjektu, ktorý túto liečbu potrebuje, aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) v účinnom množstve. Ďalšie terapeutické prostriedky, ako sú tie, ktoré sa opisujú, je možné použiť pri tomto spôsobe spoločne so zlúčeninami podľa tohto vynálezu. V spôsobe uskutočnenia tohto vynálezu sa môže podávať ďalší terapeutický prostriedok (prostriedky) pred podávaním, súčasne s podávaním alebo po podávaní zlúčeniny (zlúčenín) podľa tohto vynálezu.

Účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu môže stanoviť ten, kto má bežnú skúsenosť v odbore, a toto množstvo zahŕňa napríklad dávkové množstvá pre človeka od približne 0,05 do 200 mg/kg/d, ktoré sa môže podávať v jednej dávke alebo vo forme jednotlivých dávok, ako napríklad od 1 x do 4 x denne. Prednostne sa zlúčeniny podávajú v dávke nižšej ako 100 mg/kg/d, v jednotlivej dávke alebo v dvoch až štyroch čiastkových dávkach. Je nutné si uvedomiť, že špecifická hladina dávky a frekvencia dávkovania pre akýkoľvek konkrétny subjekt sa môže meniť a bude závislá od radu faktorov vrátane aktivity použitej špecifickej látky, metabolickej stability a trvania pôsobenia tejto zlúčeniny, druhu, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a diéty subjektu, režimu a času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liekov a závažnosti konkrétneho stavu. Preferované subjekty na liečenie zahŕňajú zvieratá, najlepšie druhy cicavcov, ako sú ľudia a domáce zvieratá, ako sú psy, mačky, a podobne, trpiace opísanými poruchami.

Tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) až (IV) schopnú liečby rakoviny alebo ďalšej proliferatívnej choroby v množstve účinnom za týmto cieľom a farmaceutický prijateľné vehikulum alebo zrieďovací prostriedok. Prípravky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ďalšie terapeutické prostriedky, ako sa opisujú a môžu sa formulovať napríklad použitím konvenčných tuhých alebo kvapalných pomocných látok, alebo zrieďovacich prostriedkov rovnako tak, ako aj farmaceutických aditív typu vhodného na režim požadovaného podávania (napríklad pomocné látky, spojivá, konzervačné prostriedky, stabilizačné prostriedky, príchute a podobne) spôsobmi, ktoré sú dobre známe v odbore farmaceutickej prípravy alebo ktoré sa požadujú v rámci prijatej farmaceutickej praxe.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IV) je možné podávať akýmikoľvek vhodnými prostriedkami, napríklad perorálne, ako je tomu vo forme tabliet, toboliek, granúl alebo práškov, sublingválne, bukálne, parenterálne, ako je tomu subkutánnymi, intravenóznymi, intramuskulárnymi alebo intrastemálnymi injekciami alebo infúziami (napríklad vo forme sterilných injekčných vodných alebo nevodných roztokov, alebo suspenzií), nazálne, ako je tomu pri inhalačnom spreji, lokálne, napríklad vo forme krému alebo masti, alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov, v dávkach jednotlivých prostriedkov obsahujúcich netoxické farmaceutický prijateľné vehikulá alebo zrieďovacie prostriedky. Tieto zlúčeniny sa môžu napríklad podávať vo forme vhodnej na okamžité uvoľňovanie alebo predĺžené uvoľňovanie. Okamžité alebo predĺžené uvoľňovanie je možné dosiahnuť použitím vhodných farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu alebo, najmä v prípade predĺženého uvoľňovania, použitím zariadenia, ako sú subkutánne implantáty alebo osmotické čerpadlá. Tieto zlúčeniny je možné podávať lipozomálne. Napríklad je možné účinnú zložku používať v prípravku, ako je tableta, tobolka, roztok alebo suspenzia obsahujúca približne 5 až približne 500 mg/jednotkovú dávku zlúčeniny alebo zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) alebo v lokálnej forme (0,01 až 5 hmotnostných % zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) na jedno až päť podaní denne). Môžu sa pripravovať konvenčným spôsobom s fyziologicky prijateľným vehikulom alebo nosnou látkou, pomocnou látkou, spojivom, konzervačným prostriedkom, stabilizačným prostriedkom, príchuťou alebo s nosičom na miestne podávanie. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IV) je možné tiež pripravovať v prostriedkoch, ako sú sterilné roztoky alebo suspenzie na parenterálne podávanie. Približne 0,1 až 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (IV) je možné pripravovať vo fyziologicky prijateľnom vehikule, nosiči, pomocnej látke, spojive, konzervačnom prostriedku, stabilizačnom prostriedku atď., v jednotkovej dávkovej forme, ako vyžaduje prijatá farmaceutická prax. Množstvo účinnej látky v týchto prostriedkoch alebo prípravkoch je prednostne také, aby sa získalo vhodné dávkovanie v danom rozmedzí.

Príklady prípravku na perorálne podávanie zahŕňajú suspenzie, ktoré môžu obsahovať napríklad mikrokryštalickú celulózu na zväčšenie objemu, kyselinu algínovú alebo alginát sodný ako suspenzačný prostriedok, metylcelulózu ako prostriedok na zvýšenie viskozity a sladidlá alebo príchute známe v odbore a tablety s okamžitým uvoľňovaním môžu obsahovať napríklad mikrokryštalickú celulózu, dikalciumfosfát, škrob, stearát horečnatý a/alebo laktózu, a/alebo ďalšie pomocné látky, spojivá, nastavovacie prostriedky, prostriedky urýchľujúce rozpad, zrieďovacie prostriedky a mazivá, ako sú tie, ktoré sú známe v odbore. Liate tablety, lisované tablety alebo tablety získané mrazovým sušením sú príklady foriem, ktoré je možné použiť. Príklady prostriedkov zahŕňajú tie, ktoré sa pripravujú zo zlúčeniny (zlúčenín) podľa tohto vynálezu s zrieďovacími prostriedkami, ktoré sa rýchlo rozpúšťajú, ako je manitol, laktóza, sacharóza a/alebo cyklodextríny. V týchto prípravkoch sa tiež môžu používať vysokomolekulárne pomocné látky, ako sú celulózy (avicel) alebo polyetylénglykoly (PEG). Takéto prípravky môžu tiež zahŕňať pomocné látky napomáhajúce adhézii k sliznici, ako je hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), sodná soľ karboxymetylcelulózy (SCMC), kopolymér anhydridu kyseliny maleínovej (napríklad Gantrez) a prostriedky na riadené uvoľňovanie, ako je polyakrylový kopolymér (napríklad Carbopol 934). Mazivá, leštiace prostriedky, príchute, farbivá a stabilizátory j e možné tiež pridávať na uľahčenie prípravy a použitie.

Príklad prípravkov na nosné aerosólové alebo inhalačné podávanie zahŕňajú roztoky vo fyziologickom roztoku, ktoré môžu napríklad obsahovať benzylalkohol alebo iné vhodné konzervačné prostriedky, prostriedky podporujúce absorpciu na zvýšenie biologickej dostupnosti a/alebo ďalšie solubilizačné alebo dispergačné prostriedky, ako sú tie, ktoré sú známe v odbore.

Príklady prípravku na parenterálne podávanie zahŕňajú injekčné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu napríklad obsahovať netoxické parenterálne prijateľné zrieďovacie prostriedky alebo rozpúšťadlá, ako je kremofór, manitol, 1,3-butándiol, Ringerov roztok, izotonický roztok chloridu sodného alebo iné dispergačné alebo zmáčacie a suspenzačné prostriedky vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín, vrátane kyseliny olejovej.

Príklady prípravkov na rektálne podávanie zahŕňajú čapíky, ktoré môžu napríklad obsahovať vhodnú nedráždivú pomocnú látku, ako je kakaové maslo, syntetické estery glycerolu alebo polyetylénglykoly, ktoré sú tuhé pri bežnej teplote, ale skvapalňujú alebo sa rozpúšťajú v rektálnej dutine s uvoľňovaním lieku. Príklady prípravku na lokálne podávanie zahŕňajú nosič na lokálne podávanie, ako je Plastibase (minerálny olej želatinizovaný s polyetylénom). Napríklad je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávať lokálne na liečenie plakov spojených so psoriázou a v tomto prípade sa môže pripravovať ako krém alebo masť.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné podávať buď samostatne, alebo v kombinácii s inými protinádorovými alebo cytotoxickými prostriedkami a spôsobmi liečby použiteľnými pri terapii nádorov alebo ďalších proliferatívnych ochorení. Najmä použiteľné sú protirakovinové a cytotoxické liekové kombinácie, v ktorých druhý zvolený liek pôsobí iným spôsobom alebo v inej fáze bunkového cyklu, napríklad v S fáze, ako tieto zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (IV), ktoré pôsobia vo fáze G₂-M. Príklady skupín protinádorových a cytotoxických prostriedkov zahŕňajú, ale bez obmedzenia, alkylačné prostriedky, ako sú yperit, alkylsulfonáty, nitrózomočoviny, etylénimíny a triazény, antimetabolity, ako sú antagonisty foliátov, purínové analógy a pyrimidínové analógy, antibiotiká, ako sú antracyklíny, bleomycín, mitomycín, daktinomycín a plikamycin, enzýmy, ako je L-asparagináza, inhibítory farnezylproteíntransferázy, hormonálne prostriedky, ako sú glukokortikoidy, estrogény/antiestrogény, androgény/antiandrogény, progestíny a hormonálne antagonisty uvoľňovania luteinizačného hormónu, oktreotidacetát, prostriedky na narušenie tubulov, ako sú ekteinascidíny alebo ich analógy a deriváty, prostriedky na stabilizáciu mikrotubulov, ako je paklitaxel (Taxol^R), docetaxel (Taxotere^R) a epotilóny a-F alebo ich analógy, alebo deriváty, látky rastlinného pôvodu, ako sú alkaloidy vinea, epipodofylotoxíny, taxány a inhibítory transferázy, fenylproteíntransferázové inhibítory a rôzne prostriedky, ako je hydroxymočovina, prokarbazín, mitotán, hexametylmelamin, koordinačné komplexy platiny, ako je cisplatina a karboplatina a ďalšie prostriedky používané ako protinádorové a cytotoxické prostriedky, ako sú modifikátory biologickej odpovede, rastové faktory, imunitné modulátory a monoklonálne protilátky. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné použiť v spojení s terapiou žiarením.

Reprezentatívne príklady týchto skupín protinádorových a cytotoxických prostriedkov zahŕňajú, ale bez obmedzenia mechloretamínhydrochlorid, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepu, dakarbazín, methotrexat, tioguanín, merkaptopurín, fludarabin, pentastatín, kladribín, cytarabín, fluóruracil, doxorubicínhydrochlorid, daunorubicín, idarubicín, leomycínsulfát, mitomycín C, aktinomycín D, safracíny, saframycíny, chinokarcíny, diskodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbintartarát, etopozid, tenipozid, paklitaxel, tamoxifén, estramustín, sodnú soľ estramustínfosfátu, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridíny, diynesy, levamisol, aflakon, interferon, interleukíny, aldesleukín, filgrastim, sargramostin, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekanhydrochlorid, betamethoson, gemcitabinhydrochlorid, altretamín a topotekan a akýkoľvek ich analóg alebo derivát.

Preferovanými látkami týchto skupín sú, ale bez obmedzenia, paklitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicín, karminomycín, daunorubicín, aminopterin, methotrexat, methopterín, mitomycín C, ekteinascidín 743, porfiromycín, 5-fluóruracil, 6-merkaptopurín, gemcitabín, cytozínarainozid, podofylotoxín alebo podofylotoxínové deriváty, ako je etopozid, etopozidfosfát alebo tenipozid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin a leurosin.

Príklady protinárodorých a ďalších cytotoxických prostriedkov zahŕňajú nasledujúce: epotilónové derivá ty, ktoré sa opisujú v nemeckom patente č. 4138042.8, WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 a WO 00/00485, cyklín-dependentne kinázové inhibitory opisované vo WO 99/24416 a prenylproteín transferázové inhibitory opisované vo WO 97/30992 a WO 98/54966.

Kombinácie podľa tohto vynálezu je tiež možné pripravovať alebo podávať spolu s inými terapeutickými prostriedkami, ktoré sa volia vzhľadom na ich konkrétnu použiteľnosť pri liečení v súvislosti s opísanými stavmi. Napríklad je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu pripravovať s prostriedkami na prevenciu nevoľnosti, precitlivenosti a dráždení žalúdka, ako sú antiemetiká a antihistaminiká II i a H₂.

Opísané terapeutické prostriedky na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu je možné použiť v množstvách určených v Physicians Desk Reference (PDR) alebo inak stanovených tým, kto má skúsenosť v odbore.

Všeobecné spôsoby prípravy (A) Epotilónové deriváty I až III

Tento vynález sa zameriava na prípravu epotilónových derivátov la, Ib, Ha, Iľb a III, v ktorých je metylová skupina C-21 čiastočne alebo úplne substituovaná inými skupinami G¹ až G¹¹. R môže byť atóm vodíka alebo metylová skupina, P-Q dvojica uhlíkov spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina.

Nasledujúci všeobecný vzorec ukazuje epotilónové jadro vrátane skupiny -CH= v polohe 17 (atóm uhlíka C17), zatiaľ čo všeobecné vzorce (la), (Ib), (Ha) a (III) sa týkajú zlúčenín majúcich toto epotilónové jadro plus jeden zo substituentov ukázaných v kombinácii so symbolmi týchto zlúčenín la, Ib, Ha, Ilb a III.

R

O)

G¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina,

G² je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina,

G³ je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NZ¹,

G⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OZ², NZ²Z³, Z²C=O, Z⁴SO₂, prípadne substituovaná glykozylová skupina,

G⁵ je atóm halogénu, skupina N₃, NCS, SH, CN, NC. N(Z')₃ ⁺, heteroarylová skupina,

G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵, NZ⁵Z⁶,

G⁷ je skupina CZ⁷, atóm dusíka,

G⁸ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OZ¹⁰, SZ¹⁰, ΝΖ'θΖ¹¹,

G⁹ je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH-NH-, -N=N-,

G¹⁰ je atóm dusíka, skupina CZ¹²,

G¹¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,

Z¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina,

Z² je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina,

Z³ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,

Z⁴ alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina,

Z⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,

Z⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina,

Z⁷ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, skupina OZ⁸, skupina SZ⁸, skupina NZ⁸Z⁹,

Z⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,

Z⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina,

Z¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,

Z¹¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina,

Z¹² je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné pripraviť zo zlúčenín s použitím všeobecných spôsobov opísaných v nasledujúcich schémach 1 až 8. Všetky substituenty sa definujú v týchto schémach alebo zodpovedajú opísaným definíciám.

S použitím epotilónov A-C 1 s nechránenými hydroxylovými skupinami v polohách 3,7 alebo napríklad epotilónov chránených TMS ako východiskových látok je možné získať 21-hydroxyepotilóny 4 z N-oxidov 2, ich príprava sa opisuje v publikácii WO 98/38192, ktorá sa tu zahŕňa v plnom znení (schéma 1). N-oxidy 2 reagujú s halogénmi kyselín a bázami, prednostne s halogénmi kyseliny p-toluénsulfónovej a s 2,6-lutidínom za získania 21-halogénepotilónov 3. Deoxygenácia epoxidov 4 podľa známych spôsobov poskytuje 21-hydroxyepotilóny C a D 5.

Alternatívne je možné získať 4 a 5 biotransformáciou (21-hydroxyláciou) epotilónov A-D pomocou napríklad kmeňov Sorangium cellulosum, ako sa opisuje v publikácii WO 98/22461 alebo kmeňu Actinomyces sp. 15847, ako sa opisuje v publikácii PCT/US99/27954, ktoré sa tu zahŕňajú v plnom znení formou odkazu. Epotilón 3, 4, 5 s chránenými 3,7-hydroxylovými skupinami alebo nechránené epotilóny (schéma 1) (pozri napríklad WO 97/19086) poslúžia ďalej na prípravu derivátov štruktúrnych typov I až III.

Schéma 1

Schéma 2

Schému 2 je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilônové jadro vrátane skupiny

-CH= v polohe 17 znamená, že táto časť molekuly sa nezúčastňuje znázornených reakcií).

6 R1 = Alkyl, Acyl,	3	X = Halogén
(substŕt.) Alkyl-,	7	X = N3, N=C=S, SH,
(substit.) Aryl-sulfonyl		CN, NC,
(subst)-Glykozyl		\?>N

R¹ = Alkyl, Acyl mit X = N₃

c)

b)

R²

R¹ = Alkyl, Acyl,

R¹, R² = Alkyl, Acyl

R¹, R², R³ = Alkyl

a) Zlúčeniny 3 a 7 je možné získať zo zlúčenín 4 alebo 5 i) aktiváciou, napríklad pomocou TosHal/pyridínu s nasledujúcim ii) nuklcofilným vytesnením halogénovými aniónmi (zlúčenina 3), aniónmi skupinou N₃, N=C=S, CN, NC alebo SH (zlúčenina 7) namiesto hydroxylovej skupiny, NaN₃ sa používa napríklad na zavedenie N₃ a kyanid strieborný napríklad na zavedenie izonitrilovej skupiny.

b) Zlúčeninu 6 je možné získať zo zlúčeniny 4 alebo 5, zlúčeninu 8 zo zlúčeniny 3 alebo 7 (X = Síl) a zlúčeninu 10 zo zlúčeniny 9 reakciou východiskovej zlúčeniny s činidlom všeobecného vzorca (R¹ Hal) v prítomnosti bázy, kde R¹ môže byť prípadne substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, prípadne substituovaná arylsulfonylová skupina alebo prípadne substituovaná glykozylová skupina na prípravu zlúčeniny 6, alkylová alebo acylová skupina na prípravu zlúčenín 8 alebo 10. Pokiaľ zlúčenina 9 reaguje s činidlami vzorcov (R’Hal) a (R²Hal) (R¹ a R² sú alkylová skupina alebo acylová skupina), získa sa zlúčenina 11 a ak zlúčenina 9 reaguje s činidlami vzorcov (R'Hal), (R²Hal) a (R³Hal) (R¹, R² a R³ sú alkylové skupiny), získa sa zlúčenina 12.

c) Zlúčeninu 9 je možné získať zo zlúčeniny 7 pre X = N₃ i) redukciou, napríklad vodíkom a Lindlarovým katalyzátorom v etanole alebo ii) alebo reakciou s fosfínmi, napríklad PMe₃ a následne s vodným amoniakom.

Schéma 3

Schému 3 je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilónové jadro vrátane skupiny -CH= v polohe 17 znamená, že sa táto časť molekuly nezúčastňuje znázornenej reakcie).

BOCNH

(P-Q= C=C)

a) Zlúčeninu 2 je možné získať reakciou zlúčeniny 1 s oxygenačným činidlom, ako je kyselina m-chlórperbenzoová.

b) a c) Zlúčeninu 4 je možné získať reakciou zlúčeniny 2 s (b) acylačným systémom obsahujúcim naprí5 klad (b) (CF₃CO)₂O/2,6-lutidín a následne (c) metanol/vodný amoniak.

d) Zlúčeninu 7 ie možné získať reakciou zlúčeniny 4 s difenylfosforylazidom (DPPAj/diazabicykloundecénom (DBU),

e) Zlúčeninu 9 (P-Q = epoxidová skupina) je možné získať redukciou zlúčeniny 7 s fosílnom, napríklad PME₃ a následne reakciou s vodným amoniakom.

f) Zlúčeninu 10 s P-Q = epoxidová skupina je možné získať reakciou zlúčeniny 9 s (íerc-BuOCO)₂O/NEt₃.

g) Zlúčeninu 10 s P-Q = dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou je možné získať redukciou zlúčeniny 10 s P-Q = epoxidová skupina s použitím WCl₆/n-butyllítia.

h) Zlúčeninu 9 (P-Q = dvojitá väzba) je možné získať odstránením chrániacej skupiny zlúčeniny 10 s P-Q = dvojica atómov uhlíka s dvojitou väzbou a R¹ = íerc-BuOCO s použitím kyseliny trifluóroctovej.

Schéma 4

Schému 4 je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilónové jadro vrátane skupiny -CH= v polohe 17 znamená, že sa táto časť molekuly nezúčastňuje znázornenej reakcie).

I“

a) Zlúčeninu 6 je možné získať zo zlúčeniny 4 acyláciou zmesi p-tosylchlorid/Hunigova báza.

b) Zlúčeninu 7 s nezmenenou epoxidovou skupinou je možné získať zo zlúčeniny 6 substitúciou kyanidom, napríklad kyanid draselný/18-crown-6.

c) Zlúčeninu 7 s P-Q = dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou je možné získať zo zlúčeniny 7 s P-Q = epoxidová skupina redukciou zmesi WCl₆/n-butyllítium.

d) Zlúčeninu 7 s nezmenenou epoxidovou skupinou je možné získať zo zlúčeniny 6 substitúciou imidazolom v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného.

Schému 5 je možné ilustrovať nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilónové jadro vrátane skupiny 10 -CH= v polohe 17 znamená, že sa táto časť molekuly nezúčastňuje znázornenej reakcie).

Schéma 5

R¹

10,11 R¹, R² = H, Alkyl

R = Alkyl, Aryl

X = Halogén

Y = H, Halogén

e)

R² = Alkyl 21 R¹. R² = Alkyl

R = H, Alkyl, Acyl

a) Zlúčeninu 13 je možné získať oxidáciou zlúčeniny 4 alebo 5 oxidom manganičitým.

b) Zlúčeninu 14 je možné získať reakciou zlúčeniny 13 s CH₂N₂.

c) Zlúčeninu 15 je možné získať podrobením zlúčeniny 13 Wittigovej reakcii.

d) Zlúčeninu 16 je možné získať spracovaním zlúčeniny 13 reakčným systémom obsahujúcim chlorid chromitý a CHHal₃.

e) Zlúčeninu 17 je možné získať reakciou zlúčeniny lós butyllítiom a RHal (R = atóm vodíka, alkylová skupina alebo acylová skupina).

f) Zlúčeninu 18 je možné získať reakciou zlúčeniny 13 s CH₂N₂ pre 18 (R = atóm vodíka na substituente C21) alebo Me₂SOCHR pre 18 (R = atóm vodíka, alkylová skupina).

g) Zlúčeninu 19 je možné získať reakciou zlúčeniny 13 s R²MgHal alebo R²Li (R² = alkylová skupina).

h) Zlúčeninu 20 je možné získať oxidáciou zlúčeniny 19, napríklad oxidom manganičitým.

i) Zlúčeninu 21 je možné získať reakciou zlúčeniny 20 s R’MgHal alebo R'Lí (R¹ = alkylová skupina).

k) Zlúčeniny 22a, 22b a 22c je možné získať reakciou zlúčeniny 13 s H₂NR, kde R = OR¹ a R* = atóm vodíka, alkylová skupina alebo arylová skupina pre zlúčeninu (22a), R = N(R²)₂ a R² = atóm vodíka, alkylová skupina alebo acylová skupina pre zlúčeninu (22b) a R = alkylová skupina alebo arylová skupina pre zlúčeninu 22c.

l) Zlúčeninu 23 je možne získať reakciou zlúčeniny 13 so zdrojom kyanoskupiny, napríklad s kyanovodíkom.

m) Zlúčeniny 10 a 11 je možné získať redukčnou amináciou 13 s HNR’R² a napríklad nátriumkyanobórhydridom, kde R¹ a R² = atóm vodíka, alkylová skupina.

Schéma 6

Schému 6 je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilónové jadro vrátane skupiny -CH- v polohe 17 znamená, že sa táto časť molekuly nezúčastňuje reakcie).

a)

R¹ = H, Alkyl, Aryl

c)

R¹ = Alkyl

0)

R¹ = Alkyl, R² = Acyt

a) Zlúčeninu 24 je možné získať oxidáciou zlúčeniny 13, napríklad oxidom strieborným v zmesi tetrahydrofurán/voda (pomer tetrahydrofurán/voda, napríklad 9:1).

b) Zlúčeninu 25 je možné získať metyláciou zlúčeniny 24, napríklad CH₂N₂ v etylacetáte.

c) Zlúčeninu 26 je možné získať reakciou zlúčeniny 25 s prebytkom R’MgHal alebo R'Lí (R¹ = alkylová 5 skupina).

d) Zlúčeninu 27 je možné získať acyláciou zlúčeniny 26 s R²Hal (R² = acylová skupina) v prítomnosti bázy, napríklad DMAP.

e) Zlúčeninu 28 je možné získať najskôr aktiváciou karboxylovej skupiny v 24, napríklad etylchlórmravčanom/trietylamínom a ďalšou reakciou s R'NH₂ (R¹ atóm vodíka, alkylová skupina alebo arylová skupina) v tetrahydrofuráne.

f) Zlúčeninu 29 je možné získať dehydratáciou zlúčeniny 28 (R¹ = atóm vodíka) napríklad oxychloridom fosforečným/trietylamínom.

Schéma 7

Schému 7 je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilónové jadro vrátane skupiny

-CH= v polohe 17 znamená, že sa táto časť molekuly nezúčastňuje znázornenej reakcie).

R³ = Alkyl, Acyl

R³ = H, Alkyl, Acyl

R^s = Alkyl. Acyl

a) Zlúčenina 31 (R³ = acylová skupina) sa môže získať reakciou zlúčeniny 19 alebo 21 s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny, napríklad RCOHal (R³ = RCO) v prítomnosti bázy.

b) Zlúčeninu 20 je možné získať oxidáciou zlúčeniny 19 (R¹ = atóm vodíka, R² = alkylová skupina) napríklad oxidom manganičitým.

c) Zlúčeninu 34 je možné získať kondenzáciou zlúčeniny 20 s H₂NR³ (R’ = atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, skupina OR alebo NRR⁴ s R a R⁴ = alkylová skupina, arylová skupina).

d) Zlúčeninu 35 je možné získať reakciou zlúčeniny 34 (R³ = alkylová skupina, arylová skupina) s R'MgHal alebo R'Li (R¹ a R² = alkylová skupina).

e) Zlúčeninu 32 je možné získať reakciou zlúčeniny 20 (R² = CF³) s i) H₂NOpTos a ii) amoniakom.

f) Zlúčeninu 36 je možné získať podrobením zlúčeniny 20 redukčnej aminácii.

g) Zlúčeninu 38 je možné získať alkyláciou alebo acyláciou zlúčeniny 35 s R⁵Hal (R⁵ = alkylová skupina alebo acylová skupina) v prítomnosti bázy.

h) Zlúčeninu 33 je možné získať oxidáciou zlúčeniny 32, napríklad oxidom strieborným.

i) Zlúčeninu 37 je možné získať alkyláciou alebo acyláciou zlúčeniny 36 pomocou R³Hal (R³ = alkylová skupina alebo acylová skupina) v prítomnosti bázy.

(B) Epotilónové deriváty IV

Ďalej sa tento vynález zameriava na prípravu epotilónových derivátov IV znázorneného všeobecného vzorca (IV), v ktorom

P-Q je dvojica atómov uhlíka spojená dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

R je atóm vodíka alebo metylová skupina a

G¹¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina.

Príprava a prešmyk N-acylepotilón-N-oxidov

Príprava epotilón-N-oxidov (2) (P-Q = epoxidová skupina) a ich prešmyk na 21-acyloxyepotilón nasledujúceho všeobecného vzorca (6) sa opisuje v publikácii WO 98/38192, ktorej plný text sa tu zahŕňa formou odkazu.

R

Schému 8 je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom (vynechané epotilónové jadro vrátane skupiny -CH= v polohe 17 znamená, že sa táto časť molekuly nezúčastňuje znázornenej reakcie). P-Q predstavuje epoxidovú skupinu alebo dvojicu atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou, R je atóm vodíka alebo metylová skupina.

a) Zlúčeniny 3 a 6 je možné získať reakciou zlúčeniny 2 s R'SO₂C1 v prítomnosti bázy (R¹ = prípadne substituovaná alkylová skupina alebo prípadne substituovaná arylová skupina).

b) Zlúčeniny 6 a IVa/b je možné získať reakciou zlúčeniny 2 s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny, napríklad s anhydridom karboxylovej kyseliny.

c) Zlúčeninu 4 je možné získať reakciou zlúčeniny IVa/b s nukleofilným prostriedkom NuH alebo Nu.

Estery 6 sú medziprodukty použiteľné pre rad epotilónov, ktoré sú ďalej modifikované v polohe C-21.

Ak napríklad 2 reaguje s acetanhydridom, je možné po krátkom čase získať nový neočakávaný medziprodukt IV a pritom sa 4 úplne transformuje na 6 pri dlhšom čase reakcie. Ak sa reakcia preruší v správnom čase, je možné chromatograficky izolovať IV vo forme dvoch diastereomérov IVa a IVb.

Zlúčeniny typu IV neboli dosiaľ opísané. Štruktúru je možné zrejme odvodiť od ich spektroskopických údajov a ďalších reakcií.

Na preparatívne účely je najmä dôležitá ich reakcia s nukleofilnými činidlami, ktoré vedú k C-21 substituovaným epotilónom 6, Nu = napríklad substituenty s uhlíkom, dusíkom, kyslíkom, sírou a halogénom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce neobmedzujúce príklady slúžia na ilustráciu praktického uskutočnenia tohto vynálezu.

Príklad 1

Prevedenie epotilónu B na epotilón F

(i) 1,98 g (3,90 mmol) epotilónu B sa umiestni pod atmosféru argónu a rozpustí v 60 ml suchého dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa pridá 0,720 g mCPBA (4,17 mmol, 1,07 ekvivalentov). Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 5,5-hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridá 60 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje chloroformom, 3 x 75 ml. Organické fázy sa premyjú 100 ml vody a následne 70 ml vodného 5 % roztoku siričitanu sodného a ďalej 70 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa následne vysuší síranom sodným. Surový reakčný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli elúciou 2 % metanolom v chloroforme za získania 0,976 g N-oxidu (48 %) vo forme bielej nadýchanej látky.

(ii) Do znovu zataviteľnej trubice sa pod atmosférou argónu pridá 0,976 g N-oxidu (1,86 mmol), rozpusteného v 35 ml suchého dichlórmetánu, 2,6-lutidínu (1,73 ml, 14,88 mmol, 8 ekvivalentov) a anhydridu kyseliny trifluóroctovej (1,84 ml, 13,02 mmol, 7 ekvivalentov). Trubica sa zataví a zahrieva pri teplote 70 °C počas 25 minút. Zmes sa nechá ochladiť a rozpúšťadlo sa odstráni pod prúdom argónu s následným odparením na niekoľko mililitrov tmavožltej tekutiny vo vákuu. Reakčná zmes sa zriedi 25 ml metanolu a pridá sa 2,9 ml 28 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa zahrieva na teplotu 45 °C počas 20 minút a následne sa ochladí na izbovú teplotu. Surový produkt sa odparí na rotačnej odparke a chromatografuje sa s použitím silikagélu elúciou 4 % metanolom v chloroforme za získania 0,815 g epotilónu F (84 %).

Príklad 2

Príprava 21 -azidoepotilónov 7

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Azidometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = CH₃, G¹ = G² = H, G⁵ = N₃ vo všeobecnom vzorci (lb))

K miešanému roztoku epotilónu F z príkladu 1 (957 mg, 1,83 mmol) v 20,0 ml tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote pridá pod atmosférou argónu 0,47 ml difenylfosforylazidu (604 mg, 2,19 mmol, 1,2 ekvivalentov). Zmes sa mieša približne počas 3 minút, potom sa pridá l,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-én (0,27 ml, 278 mg, 1,83 mmol, 1 ekvivalent) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C. Po 2 hodinách sa zmes zahreje na teplotu 25 °C a mieša sa počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 150 ml etylacetátu a premyje 50 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 35 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Surová látka sa podrobí chromatografii na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne za získania 913 mg (91 %) 21-azidoepotilónu B vo forme čírej bezfarebnej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 549,3 (M+H)⁺.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,59 (široký s, 17-H), 7,04 (s, 19-H), 4,63 (s, 21-H₂).

HRMS (DCI) C27H₄₀N₄O₆S): [M⁺] vypočítaná hodnota 549,2747, nájdená hodnota 549,2768.

Príklad 3

Príprava 21 -aminoepotilónov 9

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = CH₃, G¹ = G² = = G⁴ = Z¹ = H, G³ = NZ¹ vo všeobecnom vzorci (la))

Lidnlarov katalyzátor, 18,0 mg sa suspenduje v 500 μΐ etanolu pod atmosférou vodíka a zmes sa nasýti vodíkom. Potom sa pridá 15,9 mg (29, 0 pmol) 21-azidoepotilónu B z príkladu 2 rozpusteného v zmesi etanol-metanol. Po miešaní počas 30 minút pri izbovej teplote sa suspenzia filtruje cez celit a premyje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa z organickej fázy odparí a vysuší vo vysokom vákuu. Purifikácia surového produktu sa uskutoční chromatografiou PSC (rozpúšťadlo dichlórmetán/metanol 90 : 10), pri ktorom sa získa 12,3 mg (81 %) 21-aminoepotilónu B 1 mg (6 %) aduktu.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,58 (široký s, 17-H), 7,05 (s, 19-H), 4,15 (s, 21-H₂).

HRMS (DCI) C₂₇H₄₂N₂O₆S: [M+H⁺] vypočítaná hodnota 522,2764, nájdená hodnota 522,2772.

SK 287200 Bfi

Príklad 4

Príprava 21-aminoepotilónov 9 (alternatívny spôsob)

Príklad: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,l 1-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku 21-azidoepotilónu B (príklad 2) (1,070 g, 1,950 mmol) v 30,0 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou argónu pridá 0,22 ml trimetylfosfínu (0,163 g, 2,145 mmol, 1,1 ekvivalentu). Následne sa pridá voda (5,5 ml) a zmes sa mieša pri teplote 25 °C. Po 3 hodinách sa azid úplne spotrebuje a pridajú sa 3 ml 28 % vodného roztoku hydroxidu amónneho na dokončenie prevedenia fosforylimínu na amín. Po miešaní pri teplote 25 °C počas 1 hodiny sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu. Surová látka sa podrobí chromatografii na silikagéli elúciou 1 % trietylamínom a 2,5 % metanolom v chloroforme za získania 924 mg (91 %) 21-aminoepotilónu B vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 523,3 (M+H)⁺.

Príklad 5 [lS-[lR*,3R*,(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[(l,l-Dimetyletoxy)-karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,l l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K roztoku 21-aminoepotilónu B (126 mg, 0,24 mmol) v metanole (4,0 ml) sa pridá trietylamín (67 μΐ, 0,48 mmol, 2 ekvivalenty) a di-rerc-butyldikarbonát (65 mg, 0,3 mmol, 1,25 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Chromatografia na tenkej vrstve ukazuje úbytok východiskovej látky. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a podrobí chromatografii na silikagéli elúciou 5 % metanolom v chloroforme za získania 164 mg (100 %) 21-aminoepotilónu B vo forme bielej tuhej látky.

Príklad 6 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-amino]metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentametyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecén-2,6-dión

Bezvodý tetrahydrofurán (3,0 ml) sa umiestni do banky vysušenej v sušiarni pod atmosférou argónu a ochladí sa na teplotu -78 °C. Pod prúdom argónu sa k chladnému tetrahydrofuránu pridá chlorid volfrámový (206 mg, 0,52 mmol, 2 ekvivalenty) a následne n-butyllítium (0,650 ml). 1,6 M roztok v hexáne, (1,04 mmol, 4 ekvivalenty). Reakčná banka sa odstráni z chladiaceho kúpeľa a mieša sa pri izbovej teplote počas 15 minút. Reakčná zmes sa potom umiestni do kúpeľa pri teplote 0 °C a mieša sa počas ďalších 5 minút pred prídavkom roztoku 21-aminoepotilónu B (azeotropická destilácia cez noc z toluénu vo vákuu do vysušenia) (164 mg, 0,26 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne (1,5 ml). Reakčná zmes sa udržiava pri teplote 0 °C počas 45 minút. Chromatografia na tenkej vrstve má spotrebu väčšiny východiskového materiálu. Reakcia sa ukončí prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a dichlórmetán (50 ml). Vodná fáza sa extrahuje 3 x dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia sa vo vákuu a purifikujú chromatografiou na silikagéli, najskôr 7 % metanolom v chloroforme a následne na druhom stĺpci eluovanom 50 % etylacetátom v hexáne za získania 65 mg (41 %) 21-N-BOC-aminoepotilónu D.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 607,3 (M l H)⁺, (ESľ): 605,3 (M-H)'.

Príklad 7 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*,(E)]]-16-[2-[l-(Aminometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentametyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecén-2,6-dión

21-N-BOC-Aminoepotilón D (98 mg, 0,16 mmol) sa pri teplote 0 °C spracuje vopred ochladeným roztokom 10 % kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne (4,0 ml). Po 40 minútach sa reakčná zmes nechá zahriať na izbovú teplotu a po ďalších 20 minútach sa pridá samotná kyselina trifluóroctová (0,6 ml). Po 50 minútach sa pridá ďalšie množstvo (0,5 ml) kyseliny trifluóroctovej. Reakciu je možné považovať z 50 % za ukončenú po 1,75 hod. a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (50 ml) a nasýteným vodným roztokom hydroxidu amónneho (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a následne sa podrobia chromatografii na silikagéli elúciou najskôr samotným etylacetátom a potom 10 % roztokom metanolu v etylacetáte s obsahom 1 % kyseliny trifluóroctovej za získania 16,8 mg (38 %) požadovaného 21-aminoepotilónu D vo forme číreho filmu spolu so 45 mg 21-N-BOC-aminoepotilónu D.

Hmotnostná spektrometria (ES1⁺): 506,3 (M+H)⁺, (ESP): 504,3 (M-H)‘.

Príklady prípravy 21-acyloxyepotilónov 6 sa opisujú v príkladoch 8 a 10.

Príklad 8

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(pentanoyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = G¹ = G² = = H, G³ = O, G⁴ = Z²C=O, Z² = n-Bu vo všeobecnom vzorci (la))

K roztoku 20 mg (30 pmol) epotilón-A-N-oxidu v 100 μΐ dichlórmetánu sa pridá 83,0 μΐ (419 μιηοΐ) anhydridu kyseliny Valérovej a 20,0 μΐ (172 μπιοί) 2,3-lutidínu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 75 °C, rozpúšťadlo sa odparí a vysuší vo vysokom vákuu. Purifikácia surového produktu sa uskutoční preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo: acetonitril/voda 50 : 50) za získania 9 mg (40 %) valerátu epotilónu-E-21.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,60 (s, 17-H), 7,14 (s, 19-H), 5,35 (s, 21-H₂), 3,62 (t, 2'-H₂), 1,6-1,7 (m, 3'-H₂), 1,3-1,4 (m, 4'-H₂), 0,91 (t, 5'-H₃).

HRMS (EI) C₃iH4₇NO₈S: vypočítaná hodnota 593,3022, nájdená hodnota 593,3007.

Príklad 9

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(naftoyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R - G¹ = G² = H, G³ = O, G⁴ = Z²C=O, Z² = naftyl vo všeobecnom vzorci (la))

Epotilón-A-N-oxid (21 mg, 41 pmol) sa rozpustí v 80 μΐ dichlórmetánu a 10 μΐ (86 pmol) 2,6-lutidínu a pridá sa 82,0 μΐ (129 pmol) roztoku 2-naftoylchloridu (300 mg/ml v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote 75 °C. Surová zmes sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo: íerc-butylmetyléter/hexán 1 : 2 s obsahom 1 % metanolu). Separácia poskytuje 8 mg (29 %) epotilón-E-21-naftoylátu.

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,64 (s, 17-H), 7,19 (s, 19-H), 5,67 (s, 21-H₂), 8,09 (dd, 3'-H), 7,96 (d, 4'-H), 7,89 (dd, 5'-H), 7,89 (dd, 6'-H), 7,58 (m, 7'-H), 7,58 (m, 8'-H), 8,67 (s, 9'-H).

HRMS (DCI): C₃7H4₅NO₃S: [M⁺] vypočítaná hodnota 663,2866, nájdená hodnota 663,2877.

Príklad 10

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-3-[2-[2-[[(2-metoxyetoxy)acetyloxy]metyl]-l-metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = = G¹ = G² = H, G³ = O, G⁴ = Z³C=O, Z³ = 3 ',6'-dioxahexyl vo všeobecnom vzorci (la))

Kyselina 2-(2-metoxyetoxy)octová, 100 μΐ (880 pmol) sa rozpustí v 1,6 ml tetrahydrofuránu. Následne sa pridá 137,6 μΐ (880,0 pmol) 2,4,6-trichlórbenzoylchloridu a 135 pl (968 pmol) trietylamínu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri izbovej teplote a pritom sa vytvára bezfarebná zrazenina. Reakčný roztok sa centrifuguje a pridá sa 120 pl supematantu k roztoku 23 mg (45 pmol) epotilónu E v 400 pl tetrahydrofuránu. Potom sa pridá 8,4 mg (46 μ mol) dietylaminopyridínu a zmes sa mieša počas 20 minút pri izbovej teplote. Purifikácia surového produktu sa uskutoční preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo: terc-butylmetyléter/ hexán 1 : 2 s obsahom 2 % metanolu). Tým sa izolyje 14,7 mg (52 %) 21-(3 ',6 '-dioxaheptanoyl)epotilónu E.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,60 (široký s, 17-H), 7,16 (s, 19-H), 5,42 (s, 21-H₂), 4,52 (s, 2'-H₂), 3,74 (m, 3'-H₂), 3,58 (m, 4'-H₂), 3,37 (s, 5'-H₃).

HRMS (DCI): C₃iH₄₇NO₁₀S: [M+H⁴] vypočítaná hodnota 626,2999, nájdená hodnota 626,2975.

Príklady syntézy 21-acylaminoepotilónov 10 sa opisujú v nasledujúcom príklade 11.

Príklad 11

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(N-propionylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = H, G¹ = = G* = H, G³ = NZ¹, Z¹ = H, G⁴ = Z²C=O, Z² = etyl vo všeobecnom vzorci (la))

Trietylamín (70 pm, 500 pmol) sa rozpusti v 250 μΐ absolútneho tetrahydrofuránu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C ľadovou vodou. Potom sa k tomuto roztoku pridá 53 μΐ (400 umol) metylchlórmravčanu. Približne po 5 minútach sa pridáva 25 μΐ (334 pmol) kyseliny propiónovej a zmes sa mieša počas ďalších 10 až 15 minút. Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a zrazenina sa oddelí centrifugáciou. Následne sa pridá 47 μΐ supematantu k roztoku 13 mg (26 pmol) 21-aminoepotilónu A v 250 μΐ absolútneho tetrahydrofuránu a 5,4 μΐ (39 μπιοί) trietylamínu. Po 20 minútach sa surová zmes purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (rozpúšťadlo, dichlórmetán/metanol 90 : 10). Tým sa získa 11,2 mg (76 %) 21-aminoepotilón-1-propiónamidu.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,57 (široký s, 17-H), 7,07 (s, 19-H), 2,28 (q, 2'-H₂), 1,18 (3'-H₃), 6,29 (t, NH).

Hmotnostná spektrometria HR-MS (EI): vypočítaná hodnota 564,2869, nájdená hodnota

564,2854.

Príprava epotilónov IV a 21-acyloxyepotilónov 6 sa opisuje v nasledujúcich príkladoch 12 až 18.

Deriváty 6 sa opisujú v DE 199 07 88.3 a je možné získať ich spôsobom uskutočneným v niekoľkých krokoch z 2, zatiaľ čo nasledujúci spôsob zodpovedá DE 199 30 111.5 a oba tieto opisy sa tu zahŕňajú formou odkazu v plnom znení.

Príklad 12

Príklad: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-Acetyl-2,3-dihydro-2-metylén-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,11 -dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión-N-oxid (všeobecný vzorec (IV) a (IVb): R = H, G¹¹ = CH₃)

102 mg (0,2 mmol) zlúčeniny 2 sa rozpustí v 2 ml acetanhydridu a zahrieva počas 5 minút na teplotu 75 °C. Potom sa reakčná zmes odparí pri 30 °C/0,l kPa na viskóznu olejovitú kvapalinu a separuje na silikagéli Si 60 (rozpúšťadlo: hexán/metyl-ŕerc-butyléter/metanol 66 : 33 : 1). Navyše k 65 mg (41 %) sa eluuje po 6,17 mg (11 %) látky IVa a IVb.

IVa: bezfarebná olejovitá kvapalina.

Chromatografia DC: R_f = 0,66 (dichlórmetán/metanol 95 : 5).

Ultrafialová spektrometria (MeOH): λ_1η1χ(ε) = 203 (13800), 267 (13200), 315 nm (5000).

Špecifická otáčavosť [a]_D ²¹ = 185,1 (c = 0,94 v CHCl₃/MeOH 1 : 1)

Infračervená spektrometria (KBr): 3446, 2965, 2936, 2877, 1742, 1691 cm’¹.

’H NMR (CDC1₃): δ 2,43 (dd, J = 14,8, 3,7 H-2A), 2,53 (dd, 14,8, 10,2, H-2b), 4,13 (m, 3-H), 3,33 (d, J = = 6,4, 3-OH), 1,86 (dt, J = 15,0, 7,8, 14-Ha), 2,08 (m, 14-Hb), 5,39 (dd, J = 7,8, 2,2, 15-H), 6,23 (sbr, 17-H), 6,95 (s, 19-H), 5,18 (s, 21-Ha), 5,71 (sbr, 21-Hb), 2,26 (sbr, 27-H₃), 2,12 (s, CH₃CO), ¹³C NMR (CDC1,): δ 73,4 (C-3), 52,8 (C-4), 151,5 (C-16), 116,0 (C-17), 158,0 (C-18), 88,7 (C-19), 166,9 (C-20, 107,2 (C-21), 20,7 (C-22), 170,2, 21,2 (acetyl).

HPLC/ESI-MS (acetonitril/0,02 M pufer octanu amónneho pH 7, kladné ióny: m/z 569 [M + Nlf⁴].

IVb: bezfarebná olejovitá kvapalina.

Chromatografia DC: R_f = 0,69 (podmienky pozri skôr).

Optická otáčavosť [a]_D ²¹ = 119,6 (c = 1,1, CHCť/MeOlI 1 : 1).

‘H NMR (CDC1₃): 1,90 (m, 14-Ha), 2,09 (m, 14-Hb), 5,42 (dd, J = 7,8, 2,2, 15-H), 6,92 (s, 19-H), 2,23 (s, 27-H₃), 2,10 (s, CH₃CO), ¹³C NMR (CDC1₃): 150,8 (C-16), 116,5 (C-17), 17,2 (C-27), 170,3,21,0 (acetyl).

Príklad 13

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7_>ll-Dihydroxy-3-[2-[2-(metoxymetyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (6a, R = H, Nu = OCH₃) mg (25 μπιοί) zlúčeniny IVa alebo IVb (R podľa príkladu 12) sa zahrieva v 1 ml metanolu počas 30 minút na teplotu 75 °C, odparí vo vákuu a oddelí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (RP-18, CH₃CN/H₂O 1 : 1). Výťažokje 2,5 mg (19 %).

Rf(CH₂Cl₂/MeOH): 0,33.

'H NMR (CDC1₃): δ 4,71 (s, 21-CH₂), 3,49 (s, 21-OCH₃), ¹³C NMR (CDC1₃): δ 59,1 (OCH₃), 71,5 (C-21), 167,8 (C-20).

DCI-MS (izobután): m/z = 524,2609 [M+H]⁺, pre Q7H41NO7S vypočítaná hodnota 524,2604.

Príklad 14 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-(fenoxymety1)-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

6,6 mg (11,7 μπιοί) N-acetyl-21-metylénepotilón-A-N-oxidu sa rozpustí v 1,5 ml dichlórmetánu a spracuje 11,1 mg (120 pmol) fenolu rozpusteného v 300 μΐ dichlórmetánu. Po miešaní zmesi pri teplote 75 °C počas 2 hodín sa rozpúšťadlá odparia a surový produkt sa purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (rozpúšťadlo: dichlórmetán/metanol 95 : 5) za získania 1,8 mg (30 %) 21-fenoxyepotilónu B.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,59 (široký s, 17-H), 6,99 (s, 19-H), 4,21 (s, 21-H₂), 6,78 a 7,16 (d, d, aromat. H).

HR-MS (DCI): C₂₈H₄₃NO7S, [M+H¹] vypočítaná hodnota 538,2839, nájdená hodnota 538,2832.

Príklad 15

Príklad: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(Etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (8, R = CH₃, R¹ = = C₂H₅) mg zlúčeniny 2 (R = CH₃) sa transformuje acetanhydridom na zmes 6 (R¹ = acetyl) a IVa a IVb z príkladu skôr a odparí vo vákuu na olejovitú kvapalinu. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v 100 μΐ etylmerkaptanu a zahrieva počas 1 hodiny na teplotu 105 °C. Ďalej sa zmes odparí do sucha vo vákuu a vysušený zvyšok sa oddelí preparatívnou chromatografiou DC (silikagél, zmes petroléter/etylacetát 1:1). Výťažok 5 mg (25 %).

R_f (petroléter/etylacetát 1 : 1): 0,48.

‘H NMR (CDC1₃): δ 3,98 (s, 21-CH₂), 1,24, 2,69 (t, q, 21-SC₂H₅), (s, 21-OCH₃).

DCI-MS (izobután): m/z = 554.

Príklad 16 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Etoxymetyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,l 1-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]-heptadekán-5,9-dión mg (19,7 pmol) epotilónu E sa rozpustí v zmesi 100 μΐ dichlórmetánu a 300 μΐ dietyléteru a spracuje sa 54,6 mg (236 pmol) oxidu strieborného a 47,6 μΐ (590 pmol) jódetánu. Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa zmes prefiltruje cez celit a odparí sa do sucha. Purifikácia surového produktu sa uskutoční preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (rozpúšťadlo: dichlórmetán/metanol 95 : 5) za získania 8,8 mg (83,4 %) 21 -etoxyepotilónu A.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,60 (široký s, 17-H), 7,11 (s, 19-H), 4,75 (s, 21-H₂), 3,65 (q, 1 '-H₂), 1,27 (t,2'-H₃).

HR-MS (DCI): C₂₈H₄₃NO7S, [M+H⁺], vypočítaná hodnota 538,2839, nájdená hodnota 538,2832.

Príklad 17 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetyl-alfa-glukozyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-(2',3',4',6'-tetraacetyl-beta-glukozyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

Epotilón E (50 mg, 98 μιποί) a tetrametylmočovina (46 μΐ, 383 μιηοΐ) rozpustené v 200 ml suchého dichlórmetánu sa pridajú k suspenzii trifluórmetánsulfonátu strieborného (101 mg, 393 μ mol) a práškovaného molekulárneho sita 0,4 nm (500 mg) v 2 ml suchého dichlórmetánu. Zmes sa mieša pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa β-D-acetobrómglukóza (121 mg, 295 pmol) rozpustená v 200 μΐ suchého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, prefiltruje sa cez celit a odparí sa. Purifíkácia chromatografiou s reverznými fázami (acetonitril/voda 48 : 52) a následne na silikagéli (dichlórmetán/metanol 95 : 5) poskytuje alfa-glukozid (4,2 mg, 5 %) a β-glukozid (5,6 mg, 6 %) vo forme bezfarebných tuhých látok.

alfa-glukozid:

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,58 (široký s, 17-H), 7,11 (s, 19-H), 4,82 (s, 21-H₂), 5,74 (d, ľ-H), 4,38 (ddd, 2'-H), 5,19 (t, 3'-H). 4,90 (dd, 4'-H), 3,94 (dt, 5Ή), 4,20 (m, 6'-H₂).

DCI-MS (120 eV, NH₄ ⁺): 857 [M+NH^.

beta-glukozid:

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,59 (široký s, 17-H), 7,14 (s, 19-H), 4,9 (d, 21-Ha), 5,06 (d, 21-Hb), 4,69 (d, ľ-H), 5,08 (t, 2'-H), 5,20 (t, 3'-H), 5,11 (t, 4'-H), 3,71 (m, 5'-H), 4,13 (dd, 6'-Ha), 4,25 (dd, 6'-Ha), 4,25 (dd, 6'-Hb).

DCI-MS (120 eV, NH₄ ⁺): 857 [M+NH/J.

Príklad 18 [1S,[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(6'-acetyl-alfa-glukozyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

Získaný β-glukozid (4,8 mg, 5,8 μηιοί) sa rozpusti v 50 μΐ dimetylsulfoxidu. Fosfátový pufer (4 ml, 20 mM, pH 7) sa pridá a reakčná zmes sa vystaví účinku ultrazvuku počas 5 minút. Pridá sa bravčová pečeňová esteráza (0,3 ml, Boehringer Mannheim) a miešanie pokračuje počas ďalších 3 hodín. Zmes sa extrahuje etylacetátom a spojené organické extrakty sa odparia. Purifíkácia chromatografiou s reverznými fázami (acetonitril/voda 38 : 62) poskytuje 1 mg (24 %) glukozidu.

'H NMR (600 MHz, CDC1₃): δ 6,62 (široký s, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 4,95 (d, 21-Ha), 5,14 (d, 21-Hb), 4,53 (d, ľ-H), 3,45 (dd, 2'-H), 3,57 (t, 3'-H), 3,42 (t, 4'-H), 3,50 (m, 5’-H), 4,30 (dd, 6'-Ha), 4,48 (dd, 6'-Ha), 2,12 (s, acetyl-H₂).

Príprava 21-sulfonyloxyepotilónov 6 sa opisuje v nasledujúcich príkladoch 19 a 20.

Príklad 19

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(p-toluénsulfonyloxy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = Me, G¹ = G² = H, G^J = O, G⁴ = Z⁴SO₂, Z⁴ = p-toluoyl vo všeobecnom vzorci (la))

O OH O

K miešanému roztoku 104 mg epotilónu F (199 μηιοί, 1 ekvivalent) v 5 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu sa pridá 0,17 ml N,N'-diizopropyletylamínu (993 μηιοί), 5 ekvivalentov) a následne 45 mg p-toluénsulfonylchloridu (238 μιηοΐ), 1,2 ekvivalentov). Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 47 hodín a dosiahne sa úplná spotreba východiskovej látky. Reakčná zmes sa vyleje do 40 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Surová látka sa podrobí chromatografii s použitím 50 % etylacetátu v hexáne za získania 18 mg (16 %) 21-chlórepotilónu B a 85 mg (63 %) 21-tosyloxyepotilónu B vo forme čírej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 678,4 (M+H)⁺.

Reakcia epotilónu A s p-toluénsulfonylchloridom vedie analogickým spôsobom k tvorbe 21-tosyloxyepotilónu A. Reakcia epotilón-A-N-oxidu s p-toluénsulfonylchloridom poskytuje zmes 21-tosyloxyepotilónu 1 a 21-chlórepotilónu A, ktoré sa oddeľujú chromatograficky.

21-Tosyloxyepotilón A ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,54 (široký s, 17-H), 7,15 (s, 19,H), 5,29 (s, 21-H₂), 7,82 (d, 2',6'-H), 7,34 (dm, 3',5-H), 2,44 (s, 7'-H₃).

21-chlórepotilón A 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,59 (široký s, 17-H), 7,16 (s, 19-H), 4,81 (s, 21-H₂).

HRMS (DCI): C₂₆H₃₈NO₆S: [M+H ] vypočítaná hodnota 528,2187, nájdená hodnota 528,2154.

Príklad 20 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Brómmetyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[5-(Bróm-2-metyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión mg (91 μ mol) epotilónu A sa rozpustí v 8 ml absolútneho tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka a ochladí na teplotu -90 °C. Pridá sa 61 pl (406 umol) tetrametyletyléndiamínu a 270 μΐ (406 umol) terc-butyllítia v hexáne. Po 10 minútach miešania pri teplote -90 °C sa pridá 21 μΐ (406 pmol) brómu. Po 5 minútach miešania sa pridá 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho pri teplote -90 °C. Zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu pri pokračujúcom miešaní a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Separácia preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou poskytuje 2,6 mg (5 %) 21-brómepotilónu A a 2,1 mg (4,0 %) 19-brómepotilónu A.

'H NMR (600 MHz, CDC1₃): δ 6,58 (s, 17-H), 7,17 (s, 19-H), 4,70 (s, 21-H₂).

HR-MS (DCI): C₂6H₃₈NO₆SBr, [M+NH/] vypočítaná hodnota 589,1916 ⁷⁹Br, nájdená hodnota 591,1903 ⁸'Br.

Príklad 21 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Kyanometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

(i) Katadovou reakciou sa uskutoční prešmyk epotilón-B-N-oxidu na epotilón F. K miešanému roztoku 104 mg epotilónu F (199 pmol, 5 ekvivalentov) v 5,0 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu pridá 0,1 ml n,n-diizopropyletylamínu (0,993 mmol, 5 ekvivalentov) a následne 0,045 g p-toluénsulfonylchloridu (238 pmol, 1,2 ekvivalentov). Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 47 hodín k dosiahnutiu úplnej spotreby východiskových látok. Zmes sa následne naleje do 40 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Surová látka sa následne podrobí chromatografii zmesou 50 % etylacetát v hexáne za získania 18 mg C21 chloridu (16 %) a 85 mg požadovaného tosylátu (63 %) vo forme čírej olejovitej kvapaliny.

(ii) K miešanému roztoku 84 mg východiskovej látky z opísanej prípravy (124 pmol, 1 ekvivalent) v 3,50 ml dichlórmetánu sa pod atmosférou argónu pri teplote 25 °C pridá 40 mg kyanidu draselného (620 pmol, 5 ekvivalentov) a 33 mg 18-crown-6 (124 pmol, 1 ekvivalent). Zmes sa nechá miešať pri teplote 25 °C počas 15 hodín a v priebehu tejto doby sa východisková látka úplne spotrebuje. Zmes sa potom nanesie na silikagélový stĺpec a podrobí chromatografii zmesou etylacetát: hexán 2 : 1 za získania 41 mg požadovaného nitrilu (61 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.

Príklad 22 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(Kyanometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentametyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecén-2,6-dión

Bezvodý tetrahydrofurán (5,0 ml) sa umiestni do banky vysušenej v sušiarni pod atmosférou argónu a ochladí na teplotu -78 °C. Pod prúdom argónu sa k chladnému tetrahydrofuránu pridá chlorid volfrámový (300 mg, 0,756 mmol, 2 ekvivalenty) a následne n-butyllítium (0,946 ml, 1,6 M roztoku v hexáne, 1,51 mmol, 4 ekvivalenty). Reakčná banka sa odstráni z chladiaceho kúpeľa a mieša sa pri izbovej teplote počas 15 minút Potom sa umiestni do kúpeľa 0 °C a mieša sa počas ďalších 5 minút. V oddelenej banke sa podrobí 21-kyanoepotilón B (72 mg, 0,135 mmol) azeotropickej destilácii cez noc z toluénu vo vákuu do vysušenia, ochladí sa v ľade na teplotu 0 °C a pridá sa jasnozelený roztok volfrámového činidla (2,12 ml). Reakčná zmes sa udržiava počas 20 minút pri teplote 0 °C. Chromatografia na tenkej vrstve vykazuje vymiznutie východiskovej látky. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a uskutoční sa rozdelenie medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a etylacetát (50 ml). Vodná fáza sa extrahuje tri razy etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml) a vysušia síranom sodným s následným odparením vo vákuu. Surová látka a purifikuje chromatografiou na silikagéli 40 % etylacetátom v hexáne za získania 43 mg (61 %) 21-kyanoepotilónu D.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 516,3 (M+H)⁺.

Príklad 23 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,1 l-Dihydroxy-3-[2-[2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku 6 mg 21-tosyloxyepotilónu B (8,9 pmol), 1 ekvivalent) v 1,0 ml dimetylformamidu sa pod atmosférou argónu pridá imidazol (4,8 mg, 71 μηιοί, 8 ekvivalentov) a uhličitan draselný (12,3 mg, 0,0890 mmol, 10 ekvivalentov). Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a reakčná zmes sa podrobí chromatografii na silikagéli zmesou 1 % trietylamínu, 3 % metanolu v chloroforme za získania 1,4 mg (27 %) 21-imidazolinepotilónu B vo forme čírej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ĽSI⁺): 574,4 (M+H)⁺.

Príklady prípravy epotilón-20-karbaldehydov 13 opisujú nasledujúce príklady 24 a 25.

Príklad 24

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*-]]-3-[2-[2-(2-Formyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (G₆ = H, G⁹ = O vo všeobecnom vzorci (Ilb))

Epotilón (58 mg, 114 μπιοί) sa rozpustí v 1 ml dichlórmetánu. V intervaloch 10 minút sa 3 x pridáva oxid manganičitý (295 mg, 3,4 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Po 40 minútach sa oxid manganičitý odfiltruje a premyje metanolom. Spojené organické fázy sa odparia do sucha a surový produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo: íerc-butylmetyléter/hexán s 3 % metanolu). Získa sa 36 mg (62 %) epotilón-A-20-karbaldehydu.

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,67 (s, 17-H), 7,53 (s, 19-H), 9,98 (d, 21-H).

HRMS (DCI): C₂₆H₃₇NC>7S: [M+H⁺] vypočítaná hodnota 508,2369, nájdená hodnota 508,2367.

Príklad 25 [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 1 OS *, 11 R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-Formyl-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,l 7-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión

Epotilón F (180 mg, 344 gmol, 1 ekvivalent) sa rozpustia v dichlórmetáne pod atmosférou argónu. Pridá sa oxid manganičitý (900 mg, 10,3 mmol, 30 ekvivalentov) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Pridá sa ďalší oxid manganičitý (400 mg, 4,60 mmol, 13,4 ekvivalentov) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín. Zmes sa prefiltruje cez celit, premyje dichlórmetánom a odparí vo vákuu. Surová látka sa podrobí chromatografii na silikagéli elúciou 50 % etylacetátom v hexáne za získania 92 mg (51 %) 21-formylepotilónu B vo forme bezfarebnej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria ESI-MS: 522,3 (M+H)⁺.

Príprava 21-alkylidénepotilónov 15 sa opisuje v príklade 26.

Príklad 26

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Etenyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión (R = H, G⁶ = G⁸ = Z⁷ = H, G⁷ = = CZ⁷ vo všeobecnom vzorci (Ha))

Metylinstandylid (Fluka), 50 mg, sa spracuje 17 mg metylfosfónium-bromidu a suspenduje v 500 μΐ absolútneho tetrahydrofuránu. Táto dávka sa umiestni do ultrazvukového kúpeľa počas 2 až 3 minút a následne sa mieša pri izbovej teplote. Keď v reakčnej zmesi vznikne jasnožlté zafarbenie, pridáva sa táto suspenzia po kvapkách do roztoku 15,2 mg (30 gmol) A-aldehydu v 100 μΐ absolútneho tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa zriedi vodou a extrahuje 3 x dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí a vysuší vo vysokom vákuu. Oddelenie surovej látky sa uskutoční preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo: ŕerc-butylmetyléter/ hexán 1:2+1% metanolu). Tým sa izoluje 1,7 mg (11 %) 20-vinylepotilónu A.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,59 (široký s, 17-H), (7,04), (s, 19-H), 6,86 (dd, 21-H), 6,05 (d, ľ-Hb), 5,55 (d, 1 '-Ha).

HRMS (DCI): C₂7H₃₉NO₆S: [M+H³] vypočítaná hodnota 506,2576, nájdená hodnota 506,2589.

Prípravu 21-iminoepotilónov 22 opisuje nasledujúci príklad.

Príklad 27

Príklad: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-3-[2-[2-(metoxyimino)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (R = G⁶ = H, G⁷ = N, G⁸ = = OZ¹⁰, Z¹⁰ = Me vo všeobecnom vzorci (Ha))

Pyridín 10 μΐ (124 gmol) a 113 gl (54 gmol) roztoku O-metylhydroxy-amóniumchloridu (40 mg/ml) sa pridá k roztoku 25 mg (49 gmol) epotilón-A-21-aldehydu v 200 gl metanolu. Po miešaní zmesi počas 1 hodiny pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Organická fáza sa extrahuje raz vodou a vysuší síranom sodným. Purifikácia surovej látky sa uskutoční preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo: terc-butylmetyléter/hexán 1 : 2 s 1 % metanolu). Získa sa tak 9 mg (36 %) (21E)- a 7 mg (27 %) (21Z)-21-(N-metoxyimino)epotilónu A.

(21 E)-izomér ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,61 (široký s, 17-H), 7,12 (s, 19-H, 8,22 (s, 21-H), 4,01 (s, 1 ’-H₃). (21Z)-izomér 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,65 (široký s, 17-H), 7,36 (široký s, 19-H), 7,86 (d, 21-H), 4,15 (s, ľ-H₃).

HRMS (DCI): C27H40N2O7S: [M+H ] vypočítaná hodnota 537,2634, nájdená hodnota 537,2637.

Príklad 28 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)imino]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

Epotilón-A-21 -aldehyd (19 mg, 38 gmol) sa rozpustí v 1 ml suchého dichlórmetánu. Pridajú sa práškové molekulárne sitá 0,4 nm a benzylamín (4,5 mg, 41 gmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 45 minút, prefiltruje sa cez celit a odparí sa. Purifikácia na silikagéli (dichlórmetán?' metanol 95 : 5) poskytuje 21-benzyliminoepotilón A (10 mg, 45 %).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,62 (široký s, 17-H), 7,21 (s, 19-H), 8,46 (s, 21-H), 4,87 (d, ľ-H₂).

Príklad 29

Príklad: [1 S-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,l lR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Acetyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión (G⁶ = Mc, G⁹ = O vo všeobecnom vzorci (Ilb)) a 20-(2l,22-epoxyetyl)epotilón A (G¹ = H, G², G⁵ = CH₂-O vo všeobecnom vzorci (Ib))

Epotilón-A-21-aldehyd (príklad 28), 10 mg (20 gmol) sa rozpustí v 200 gl dichlórmetánu, pridá sa nadbytok diazometánu v éteri a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Po 15 minútach sa reakčná zmes odparí a oddelí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (silikagél 60, rozpúšťadlo. Dichlórmetán/ metanol 95 : 5).

Získa sa tak 4,5 mg (44 %) 21-acetylepotilónu A a 1,9 mg (19 %) 20-epoxyetylepotilónu A.

SK 287200 Β6 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Acetyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]-heptadekán-5,9-dión ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,62 (široký s, 17-H), 7,45 (s, 19-H), 2,71 (s, 1'- Hj).

[lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-(2-oxiranyl-4-tiazolyl)etenyl] -4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]-heptadekán-5,9-dión ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,58 (široký s, 17-H), 7,09 (s, 19-H), 4,22 (t, 21-H), 3,00 (m, 1 '-Ha), 3,23 (dd, 1 -Hb).

Príklad 30 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,1 l-Dihydroxy-3-[2-[2-(2-jódetenyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K 26 mg (49 pmol) jódmetyltrifenylfosfóniumjodidu suspendovanému v 1 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá 49 μΐ (49 pmol) roztoku sodnej soli hexametyldisilazánu v tetrahydrofuráne. Po miešaní počas 1 minúty pri izbovej teplote sa zmes ochladí na teplotu -78 °C, pridá sa 14 μΐ 80 pmol) HMPA a následne roztok 20 mg (40 pmol) epotilón-A-21 -aldehydu v 0,2 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Pri rovnakej teplote sa reakčná zmes mieša počas 30 minút a následne sa pridá 1 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po zahriatí na izbovú teplotu sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Separácia sa uskutoční preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania 8,4 mg (34 %) (20Z)-jódvinylového analógu a 2 mg (8 %) (20E)-jódvinylového analógu.

E-Izomér ‘H NMR (600 MHz, CDC1₃): δ 6,56 (s, 17-H), 7,07 (s, 19-H), 7,53 (d, 21-H), 7,39 (d, l'-H).

Z-lzomér ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,63 (široký s, 17-H), 7,21 (s, 19-H), 7,82 (dd, 21-H), 7,03 (d, ľ-H₂).

HR-MS (DCI): C₂7H₃₈NO₆SI, [M+H⁺] vypočítaná hodnota 632,1543, nájdená hodnota 632,1593.

Príklad 31 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Etinyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]-heptadekán-5,9-dión

18,5 μΐ (131 μιηοΐ) diizopropylamínu rozpusteného v 0,4 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa spracuje pri -10 °C 70 μΐ (105 μηιοΙ) n-butyllítia v hexáne. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa k roztoku pridá 17 mg (27 μπιοί) (20Z)-jódvinylového derivátu v 0,5 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po 1 hodine miešania pri teplote 0 °C sa reakcia ukončí prídavkom 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa odparí do sucha a oddelí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou. Výťažok je 2,4 mg (36 %).

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,60 (široký s, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 3,46 (s, 21-H).

HR-MS (DCI): C₂7H₃₇NO₆S, [M+NH₄'] vypočítaná hodnota 521,2685, nájdená hodnota 521,2696.

Príklady príprava 21-alkylaminoepotilónov 10 a 11 sa opisujú v príkladoch 32 až 36, ktoré nasledujú.

Príklad 32 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku epotilón-B-21-aldehydu (17 mg, 0,033 mmol) v 2,0 ml acetonitrilu sa pod atmosférou argónu pri teplote 0 °C pridá 2,0 M roztok metylamínu (0,16 ml, 0,326 mmol, 10 ekvivalentov). Po 15 minútach sa pridá 6 mg nátriumkyanobórhydridu (0,098 mmol, 3 ekvivalenty) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa po kvapkách pridáva kyselina octová do dosiahnutia pH roztoku približne 7. Po miešaní zmesi počas ďalších 2 hodín sa pridá 20 ml 28 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa extrahuje 75 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Surová látka sa potom podrobí chromatografii s použitím silikagélu elúciou chloroformom, ktorý obsahuje 1 % trietylamínu a 2 % metanolu, za získania 8 mg (47 %) 21-N-metylaminoepotilónu B vo forme zakalenej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 537,4 (M+H)⁺.

Príklad 33 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(Dimetylamino)etyl]-amino]metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,l l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku epotilón-B-21-aldehydu (15 mg, 0,029 mmol) v 2,0 ml acetonitrilu sa pod atmosférou argónu pri teplote 25 °C pridá N,N-dimetyletyléndiamín (31 μΐ, 0,288 mmol, 10 ekvivalentov). Po 10minútach sa pridá 5 mg nátriumkyanobórhydridu (0,086 mmol, 3 ekvivalenty) a zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 30 minút. Potom sa po kvapkách pridáva kyselina octová do dosiahnutia hodnoty pH približne 7. Po miešaní zmesi počas ďalších 2 hodín sa pridá 20 ml 28 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa extrahuje 75 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Surová látka s potom podrobí chromatografii na silikagéli, elúciou chloroformom obsahujúcim 1 % trietylamínu a 5 % metanolu za získania 5,8 mg (34 %) 21-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-aminoepotilónu-B vo forme čírej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 594,5 (M+H)⁺.

Príklad 34 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(Dimetylamino)metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,11 -dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku amínu (19 mg, 0,0363 mmol) v 1,0 ml acetonitrilu sa pod atmosférou argónu pridá formaldehyd (0,04 ml 37 % vodného roztoku, 0,1817 mmol, 5 ekvivalentov) a 7 mg nátriumkyanobórhydridu (0,1089 mmol, 3 ekvivalenty). Zmes sa mieša počas 20 minút. Pridá sa kyselina octová (1 kvapka) a zmes sa mieša ďalších 40 minút. Surová reakčná zmes sa nanesie priamo na stĺpec silikagélu a eluuje chloroformom obsahujúcim 1 % trietylamínu a 1 % metanolu za získania 2,5 mg (12 %) 21-N,N-dimetylaminoepotilónu B.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 551,4 (M+H)⁺.

Príklad 35 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[bis(2-Metoxyetyl)amino]-metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,l l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku aldehydu (6,8 mg, 0,013 mmol) v 2,0 ml acetonitrilu sa pod atmosférou argónu pri teplote 0 °C pridá bis-(2-metoxyetyl)amin (19 μΐ, 0,130 mmol, 10 ekvivalentov). Po 15 minútach sa pridá nátriumkyanobórhydrid (0,039 mmol, 3 ekvivalenty) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa pridáva po kvapkách kyselina octová do dosiahnutia pH približne 7. Po miešaní zmesi počas ďalších 2 hodín sa pridá 10 ml 28 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa extrahuje 75 ml etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Surová látka sa následne podrobí chromatografíi s použitím silikagélu eluovaného chloroformom obsahujúcim 1 % trietylamínu a 1 % metanolu za získania 5,6 ml (67 %) 21-(bis-2-metoxyetyl)aminoepotilónu B vo forme olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 639,5 (M+H)⁺.

Príklad 36 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

K miešanému roztoku aldehydu (11 mg, 0,0211 mmol) v 1,0 ml acetonitrilu sa pod atmosférou argónu pridá 1-metylpiperazín (21 mg, 0,2109 mmol, 10 ekvivalentov) a nátriumkyanobórhydrid (4 mg, 0,0633 mmol, 3 ekvivalenty). Zmes sa nechá miešať počas 20 minút. Potom sa po kvapkách pridáva kyselina octová do dosiahnutia pH roztoku približne 7. Po miešaní zmesi počas ďalších 2 hodín sa pridá 10 ml 28 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 75 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Surová látka sa následne podrobí chromatografíi na silikagéli elúciou chloroformom obsahujúcim 1 % trietylamínu a 5 % metanolu za získania 10,7 mg (84 %) 21-(N-metylpiperazín)amino-epotilónu B vo forme bielej penivej olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria (ESI⁺): 606,4 (M+H)⁺.

Príklad 37 [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-3-yl)-l-propenyl]-2-tiazolkarboxylová kyselina (G⁶ = OZ⁵, Z⁵ = H, G⁹ = O vo všeobecnom vzorci (Ilb))

Metylester [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS* llR*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-3-yl)-l-propenyl]-2-tiazolkarboxylovej kyseliny (G⁶ = OZ⁵, Z⁵ = Me, G⁹ = O vo všeobecnom vzorci (Ilb))

Epotilón-A-21 -aldehyd (8,0 mg, 16 μηιοί) sa rozpustí v 300 μΐ zmesi tetrahydrofurán/voda (9 : 1) a pridá sa 24,0 mg (194 μηιοί) oxidu strieborného. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Odparenie rozpúšťadla poskytuje nestabilnú karboxylovú kyselinu, ktorú je možné charakterizovať pomocou HPLC/ESI-MS: retenčný čas t_r = 13,8 min., m/z = = 522 (M-H)' (silikagél, acetonitril/10 nM pufer octanu amónneho, gradient 10 : 90 až 45 : 55). Je výhodné organickú fázu neodparovať, ale premyť dva razy 0,1 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej a jednou vodou a následne spracovať nadbytkom diazometánu. Zmes sa mieša počas 10 minút pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Nucleosil 100, rozpúšťadlo íerc-butylmetyléter/ hexán 1 : 2 s 1 % metanolu), pri ktorej sa získa 2,5 mg (30 %) metylesteru epotilón-A-21 -karboxylovej kyseliny.

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,73 (široký s, 17-H), 7,42 (s, 19-H), 4,00 (s, 1 '-H₃).

HRMS (DCI): C27H₃₉NO8S, [M+H⁺] vypočítaná hodnota 537,2396, nájdená hodnota 537,2408.

Príklad 38

Biologická charakterizácia epotilónových derivátov

Cytostatická aktivita

Epotilónové deriváty inhibujú rast cicavčích bunkových kultúr a tiež bunkových línií, ktoré sú rezistentné na iné citostatiká.

Inhibícia rastu transformovaných buniek, bunkových línií myšieho a ľudského karcmómu a leukémie

Na mikrotitračných platniach sa merajú nasledujúce bunkové línie: L929 (DSM ACC 2), fibroblasty myšieho spojivového tkaniva, KB-3.1 (DMS ACC 158), ľudský karcinóm krčka maternice, KB-V1 (DMS ACC 149), ľudský karcinóm krčka maternice rezistentný na viacej liekov, PC-3 (ATCC CRL 1435), ľudský ade nokarcinóm prostaty, SK-OV-3 (ATCC HTB-77), ľudský adenokarcinóm vaječníkov, A-549 (DSM ACCC 107), ľudský karcinóm pľúc, K-562 (ATCC CCL-243), ľudská chronická myelogénna leukémia, U-937 (DSM ACC 5), ľudský histiocytový lymfóm. Tieto bunkové línie pochádzajú od DSM (Germán Collection of Microorganisms a Celí Cultures), Braunschweig, SRN, alebo ATCC (Američan Type Culture Collection), Rockville, MD, USA.

Alikvóty suspendovaných buniek (50 000/ml) sa pridávajú k sériovo riedeniam inhibítora. Ako parameter rastu sa meria redukcia MTT 3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazóliumbromidu alebo v prípade leukemických buniek WST-1 (Boehringer Mannheim, SRN), po inkubačnej dobe 5 d. Výsledné hodnoty sa vzťahujú ku kontrolným bunkám, ku ktorým sa pridáva iba rozpúšťadlo metanol. Tieto hodnoty sa považujú za 100 %. IC50 (koncentrácia spôsobujúca zníženie rastu o 50 %) sa odvodzuje z kriviek inhibície (percento redukcie MTT v závislosti od koncentrácie inhibítora).

Zlúčenina	L929 myší	KB-3.1 kŕčok maternice	KB-VI* kŕčok maternice	PC-3 prostata	Sk-OV-3 vaječníky	A- 549 pľúca	K 562/U937 leukémia
IC5o [ng/ml
21-chlorepo A [3]	170	60	8			10	12 (K-562)
epo-A-20-karbaldoxím [22a]	7
epo-A-20-karbaldehyd- hydrazón	12
21-azidoepo A [22b]	6
21-aminoepo A [9]	8	4	30	3	4		3 (U-937)
20-vinylepo A [15]	3	3	3	0,4	1		1,5 (U-937)
21-azidoepo B [7]	0,6	0,5	0,5	0,4
21-aminoepo B [9]	0,5	0,4	1,5	1,5

*Multirezistentná bunková línia

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom

   P-Q je dvojica atómov uhlíka, spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

   R je atóm vodíka, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, R¹ je zvolený z

   G¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina,

   G² je atóm vodíka, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina,

   G³ je atóm kyslíka, atóm síry a skupina NZ¹,

   G⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OZ², NZ²Z³, Z²CO, Z⁴SO₂ a prípadne substituovaná glykozylová skupina,

   G⁵ je skupina N₃, NCS, SH, CN, NC, N(Z')₃ ⁺ a heteroarylová skupina,

   G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵ a NZ⁵Z⁶,

   G⁷ je CZ⁷ alebo atóm dusíka,

   G⁸ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina OZ¹⁰, SZ¹⁰, NZ¹⁰Z,

   G⁹ je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH-NH- alebo -N=N-,

   G¹⁰ je atóm dusíka alebo skupina CZ¹²,

   G¹¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina a substituovaná arylová skupina,

   Z¹, Z⁶, Z⁹ a Z¹¹ sú navzájom nezávisle zvolené z atómu vodíka, alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, acylovej skupiny a substituovanej acylovej skupiny,

   Z² je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina a heterocyklická skupina,

   Z³, Z⁵, Z⁸ a Z¹⁰ sú navzájom nezávisle zvolené z atómu vodíka, alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, acylovej skupiny, substituovanej acylovej skupiny, arylovej skupiny a substituovanej arylovej skupiny,

   Z⁴ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina,

   Z⁷ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, skupina OZ⁸, SZ⁸ a NZ⁸Z⁹ a

   Z¹² je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina a substituovaná arylová skupina s podmienkou, že keď R¹ znamená

   G¹, G², G³ nemôžu mať súčasne nasledujúce významy:

   G¹ a G² = H, G³ = O a G⁴ = H alebo Z²C=O, kde Z² = alkylová skupina.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la)

   R I i O, (la)

   O OH v ktorom

   P-Q sú dva atómy uhlíka spojené dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

   R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

   G¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo atóm halogénu,

   G² je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina,

   G³ je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NZ¹,

   Z¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

   G⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, skupina OZ², NZ²Z³, Z²C=O, Z*SO₄ alebo pripadne substituovaná glykozylová skupina, kde

   Z² je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina,

   Z³ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

   Z⁴ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo heterocyklická skupina, s podmienkou, že G¹, G², G³ a G⁴ nemôžu mať súčasne nasledujúce významy: G¹ a G² = atóm vodíka, G³ = = atóm kyslíka a G⁴ = atóm vodíka alebo Z²C=O, kde Z² - alkylová skupina.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej G³ je atóm kyslíka.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej G³ je atóm síry.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej G³ je skupina NZ¹.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ib) v ktorom

   P-Q sú 2 atómy uhlíka spojené dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

   R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

   G¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo atóm halogénu,

   G² je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina a

   G’je skupina N₃, skupina NCS, skupina SH, skupina CN, skupina NC alebo heterocyklická skupina.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorom G⁵ je skupina N₃.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej G³ je skupina NCS.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej G’ je skupina SH.
10. 10. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej G⁵ je skupina CN.
11. 11. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej G⁵ je skupina NC.
12. 12. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej G⁵ je heterocyklická skupina.
13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ha) v ktorom

    P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

    R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

    G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵ alebo NZ Z⁶, v ktorých

    Z⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

    Z⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina,

    G⁷ je skupina CZ⁷ alebo atóm vodíka, kde

    Z⁷ je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, alebo skupina OZ⁸, SZ⁸ alebo NZ⁸Z⁹, v ktorej Z⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

    Z⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a G⁸ je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylová skupina alebo skupina OZ¹⁰, SZ¹⁰ alebo NZ^1OZ^U, v ktorých

    Z¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina, substituovaná acylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina a

    Z¹¹ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina.
14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ilb) v ktorom

    P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

    R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

    G⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina alebo skupina CF₃, OZ⁵, SZ⁵ alebo NZ⁵Z⁶, v ktorých

    Z⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, acylová skupina alebo substituovaná acylová skupina a

    Z⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina a

    G⁹ je atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina -N=N-.
15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej G⁹ je atóm kyslíka.
16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III) v ktorom

    P-Q je dvojica atómov uhlíka spojená dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

    R je atóm vodíka alebo metylová skupina,

    G¹⁰ je atóm dusíka alebo skupina CZ¹², v ktorej

    Z¹² je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina.
17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej G¹⁰ je atóm dusíka.
18. 18. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej G¹⁰ je skupina CZ¹².
19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IV) v ktorom

    P-Q je dvojica atómov uhlíka spojených dvojitou väzbou alebo epoxidová skupina,

    R je atóm vodíka alebo metylová skupina a

    G¹¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina.
20. 20. Zlúčenia podľa nároku 1, zvolená z nasledujúceho zoznamu zlúčenín [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*n-3-[2-[2-(Azidometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometyl-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[(l,l-Dimetyletoxy)-karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl] -1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-amino]metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentametyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecén-2,6-dión [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(Aminometyl)-4-tiazolyl]-l-metyl-etenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentametyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecén-2,6-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(pentanoyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(naftoyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión [1 S-[ 1 R*,3R*(E),7R*, 1 OS *, 1 ÍR*, 12R*, 16S*]]-7,11 -Dihydroxy-3-[2-[2-[[(2-metoxyetoxy)acetyloxy]metyl]-l-metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[(N-propionylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-Acetyl-2,3-dihydro-2-metylén-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión-N-oxid [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-3-[2-[2-(metoxymetyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,1 1-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-(fenoxymetyl)-4-tiazolyl] etenyl] -4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(Etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Etoxymetyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetyl-alfa-glukozyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(2 ',3',4',6'-tetraacetyl-beta-glukozyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(6'-acetyl-alfa-glukozyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(p-toluénsulfonyloxy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Brómmetyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,l 7-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,lIR*,12R*,16S*]]-3-[2-[5-(Bróm-2-metyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Kyanometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(Kyanometyl)-4-tiazolyl]-l-metyl-etenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentametyl-l -oxa-13(Z)-cyklohexadecén-2,6-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-3-[2-[2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Formyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,l 1-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Fonnyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,l 1-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,l 7-dioxabicyklo[14.1,0]-heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-Etenyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-3-[2-[2-(metoxyimino)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1,0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)imino]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Acetyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,l 1-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[l-metyl-2-(2-oxiranyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-3-[2-[2-(2-jódetenyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-Etinyl-4-tiazolyl)-l-metyletenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(Dimetylamino)-etyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl] -7,11 -dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(Dimetylamino)metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,11 -dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[bis(2-Metoxyetyl)amino]-metyl]-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-7,ll-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-[2-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,I7-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1 OS*, 1 lR*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-3-yl)-l-propenyl]-2-tiazolkarboxylová kyselina

    Metylester [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-3-yl)-l-propenyl]-2-tiazolkarboxylovej kyseliny a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
21. 21. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 2, všeobecného vzorca (9), zodpovedajúci všeobecnému vzorcu (la), v ktorom G¹ a G² sú atómy vodíka, G³ je skupina NZ¹ a Z¹ a G⁴ sú atómy vodíka,