KR20010102199A - Ｃ-21 변형 에포틸론 - Google Patents

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KR20010102199A
KR20010102199A KR1020017010421A KR20017010421A KR20010102199A KR 20010102199 A KR20010102199 A KR 20010102199A KR 1020017010421 A KR1020017010421 A KR 1020017010421A KR 20017010421 A KR20017010421 A KR 20017010421A KR 20010102199 A KR20010102199 A KR 20010102199A
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니콜 글라세르
토마스 라이볼드
그레고리 비테
숭훈 김
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게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프)
스티븐 비. 데이비스
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Abstract

본 발명은 티아졸 치환체가 변형된 에포틸론, 그의 제조 방법 및 이들 에포틸론을 함유하는 항진균제 또는 치료제에 관한 것이다.

Description

Ｃ-21 변형 에포틸론 {C-21 Modified Epothilones}
에포틸론은 유용한 항진균성 및 세포독성이 있는 매크로시클릭 락톤이다. 이들의 작용은, 탁솔 (Taxol (등록상표))의 경우와 같이, 미소관의 안정화에 기초하고, 그 결과로서 특히 종양 및 다른 빠르게 분열하는 세포를 억제한다. 통상의 에포틸론은 C-12 상에 메틸티아졸릴 측쇄, 12,13-이중결합 (C, D), 12,13-에폭시드 (A, B) 및 양성자 (A, C) 또는 메틸기 (B, D)를 갖는다 (예를 들어 문헌 (Angew. Chem. 1998, 110, 89-92 및 2120-2153 및 Heterocycles 1998, 48, 2485-2488)을 참고하여 비교한다).
본 출원은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 1999년 2월 22일자로 출원된 DE 199 07 588.3호 및 1999년 7월 1일 자로 출원된 DE 199 30 111.5호를 우선권으로 주장한다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합이거나 또는 에폭시드이고,
G는또는이고,
R은 H, 알킬 및 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고,
R1은로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는이고,
G1은 H, 할로겐, CN, 알킬 및 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고,
G2는 H, 알킬 및 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고,
G3은 O, S 및 NZ1의 군으로부터 선택되고,
G4는 H, 알킬, 치환된 알킬, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2및 임의로 치환된 글리코실의 군으로부터 선택되고,
G5는 할로겐, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z1)3 +및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고,
G6은 H, 알킬, 치환된 알킬, CF3, OZ5, SZ5및 NZ5Z6의 군으로부터 선택되고,
G7은 CZ7또는 N이고,
G8은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OZ10, SZ10, NZ10Z11의 군으로부터 선택되고,
G9는 O, S, -NH-NH- 및 -N=N-의 군으로부터 선택되고,
G10은 N 또는 CZ12이고,
G11은 H2N, 치환된 H2N, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치한된 아릴의 군으부터 선택되고;
Z1, Z6, Z9및 Z11은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 치환된 아실의 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Z2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로고리의 군으로부터 선택되고,
Z3, Z5, Z8및 Z10은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴 및 치환된 아릴의 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로고리의 군으로부터 선택되고,
Z7은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OZ8, SZ8및 NZ8Z9의 군으로부터 선택되고,
Z12는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴의 군으로부터 선택되되;
단, R1이인 경우, G1, G2, G3및 G4는 동시에 G1및 G2가 H이고, G3이 0이고, G4가 H 또는 Z2C=O (여기서, Z2는 알킬기임)는 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
G3은 O 원자, S 원자 또는 NZ1기 (여기서, Z1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이고,
G4는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, OZ2기, NZ2Z3기, Z2C=O기, Z4SO2기 (여기서, Z2는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 헤테로고리기이고, Z3은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로고리기임) 또는 임의로 치환된 글리코실기이되;
단, G1, G2, G3및 G4는 동시에 G1및 G2가 H 원자이고, G3이 0 원자이고, G4가 H 원자 또는 Z2C=O (여기서, Z2는 알킬기임)는 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
G5는 할로겐 원자, N3기, NCS기, SH기, CN기, NC기 또는 헤테로고리기이다.
또한, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IIa>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G6은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 CF3, OZ5, SZ5또는 NZ5Z6기 (여기서, Z5는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z6은 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기임)이고,
G7은 CZ7기 (여기서, Z7은 H 또는 할로겐 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이거나 OZ8, SZ8또는 NZ8Z9기이고, Z8은 H 원자 또는 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z9는 H 원자, 알킬기 또는 치환된알킬기임) 또는 N 원자이고,
G8은 H 또는 할로겐 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 OZ10, SZ10또는 NZ10Z11기 (여기서, Z10은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기, 치환된 아실기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, Z11은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이다.
또한, 본 발명은 화학식 IIb의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IIb>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G6은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 CF3, OZ5, SZ5또는 NZ5Z6기 (여기서, Z5는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z6은 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기임)이고,
G9는 O 또는 S 원자이거나 -N=N-기이다.
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G10은 N 원자 또는 CZ12기 (여기서, Z12는 H 또는 할로겐 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기임)이다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
식 중,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G11은 H2N기, 치환된 H2N기, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물로 이루어졌거나, 그 외에 임의의 담체, 희석제 또는 첨가제를 함유하는 항진균제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물로 이루어졌거나, 그 외에 임의의 담체, 희석제 또는 첨가제를 함유하는, 종양 질환 및 성장 장애를 치료하는 치료제에 관한 것이다.
<발명의 상세한 설명>
정의
본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 열거하였다. 이 정의는 구체적인 예로 달리 제한하지 않는 한, 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어들에 적용된다.
"제약학적으로 활성인 제제" 또는 "제약학적으로 활성인 에포틸론"이란 용어는 암 또는 본 명세서에 기술된 다른 질환을 치료하는데 약리학적으로 활성인 에포틸론을 의미한다.
"알킬"이란 용어는 탄소 원자수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 7의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬"이란 표현은 탄소 원자수 1 내지 4의 임의로 치환된 알킬기를 의미한다.
"치환된 알킬"이란 용어는 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 할로,트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환된 아민 (2개의 아미노 치환체는 알킬, 아릴 또는 아랄킬, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아랄카노일아미노로부터 선택됨), 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예, SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예, CONH2), 치환된 카르바밀 (예, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아랄킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 존재하는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로류, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 상기 기재된 경우 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아랄킬로 추가로 치환된다.
"아실"이란 용어는 산으로부터 히드록실을 제거하여 통상 유도된 라디칼을 의미한다. 예로서 아세틸 (CH3CO-), 벤조일 (C6H5CO-) 및 페닐술포닐 (C6H5SO2)이 있다.
"치환된 아실"이란 용어는 산으로부터 히드록실을 제거하여 통상 유도된 라디칼이 예를 들어, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬 및 헤테로고리로 치환된 아실기를 의미한다.
"고리계"란 용어는 1 내지 3개의 고리를 함유하고, 1개 이상의 고리중에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 고리계를 의미한다. 고리계의 예로서, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리계가 있다.
"아릴"이란 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 의미하며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 아릴"이란 용어는 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴기를 의미한다. 치환체는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
"아랄킬"이란 용어는 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기, 예를 들어 벤질을 의미한다.
"치환된 알켄" 및 "치환된 알케닐"이란 용어는 탄소-탄소 이중결합이 있는잔기를 의미하며, 이것은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬인 하나 이상의 치환체를 갖는 고리계의 일부일 수 있다. 다른 치환체는 치환된 알킬로서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"이란 용어는 바람직하게는 불포화 C3-C7카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는 고리 1 내지 3개를 함유하며, 고리 1개 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 있다. 대표적인 치환체로는 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 알킬기, 또는 상기한 알킬 치환체와 같은 하나 이상의 기가 있다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"란 용어는 예를 들어 하나 이상의 탄소 원자 함유 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계인 임의로 치환된 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 의미한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 질소 및 황 헤테로 원자는 또한 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 또한 임의로 4가화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 술폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 있다.
대표적인 비시클릭 헤테로시클릭기로는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐, 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜,퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 있다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"란 용어의 대표적인 치환체로는 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 알킬 또는 치환된 알킬기 또는 알킬 또는 알킬 치환체로서 상기 기재한 하나 이상의 기가 있다. 보다 작은 분자량의 헤테로시클로, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘이 또한 포함된다.
"알카노일"이란 용어는 -C(O)-알킬을 의미한다.
"치환된 알카노일"이란 용어는 -C(O)-치환된 알킬을 의미한다.
"아로일"이란 용어는 -C(O)-아릴을 의미한다.
"치환된 아로일"이란 용어는 -C(O)-치환된 아릴을 의미한다.
"트리알킬실릴"이란 용어는 -Si(알킬)3을 의미한다.
"아릴 디알킬실릴"이란 용어는 -Si(알킬)2(아릴)을 의미한다.
"디아릴 알킬실릴"이란 용어는 -Si(아릴)2(알킬)을 의미한다.
"헤테로 원자"라는 용어는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민 및 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 예를 들어 카르복실산을 함유하는 경우, 염이침전된 매질 또는 수성 매질에서 화학식 I 내지 IV의 화합물로부터 카르복실산 양성자를 목적하는 이온으로 교환시키고, 증발시켜 수득할 수 있다. 다른 염은 당업자들에게 공지된 바와 같이 형성시킬 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 다양한 유기 및 무기산과 염을 형성한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 다양한 기타 산으로 형성된 것 (예, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)이다. 이러한 염은 염이 침전된 매질 또는 수성 매질 중에서 당량의 산 중에서 화학식 I 내지 IV의 화합물을 반응시킨 후 증발시킴으로써 형성된다.
또한, 쯔비터 이온 ("내부염")이 형성될 수 있고, 본 명세서에 사용된 용어 염에 속한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 프로드러그 및 용매화물 또한 본 발명에 속한다. 본 명세서에 사용되는 프로드러그란 용어는 환자에게 투여시에 화학식 I 내지 IV, 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 생성하도록 대사적 또는 화학적 방법에 의해 화학적 전환이 수행되는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 카르복실레이트 에스테르 잔기를 형성할 수 있다. 카르복실레이트 에스테르는 개시된 고리 구조(들) 상에서 발견되는 어떠한 카르복실산 관능기이든지 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 바람직하게는, 화학식 I 내지 IV의 용매화물은 수화된다.
다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 프로드러그 유도체는 예를 들어 하기를 참고로 한다.
a) 문헌 (H. Bundgaard (editor), Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)) 및
b) 문헌 (K. Widder (editor) 등, Methods in Enzymology, Vol. 42, 309-396면 (Acamedic Press, 1985)),
c) 문헌 (Krosgaard Larsen & H. Bundgaard (editor), A Textbook of Drug Design and Development, 5장, "Design and Application of Prodrugs," 113-191 (1991)),
d) 문헌 (H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)),
e) 문헌 (H. Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)), 및
f) 문헌 (N. Kakeya 등, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)).
본 발명의 화합물은 다중 광학적, 기하학적 및 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 나타낸 화합물이 하나의 광학적 배향으로 나타나는 반면, 본 발명내에서는 모든 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용도 및 유용성
본 발명의 화합물은 미세관 안정화제이다. 따라서, 이들은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기의 질환을 포함하는 다양한 암 및 다른 세포증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
- 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선 및 피부암을 포함하는 암종, 편평세포 암종을 포함하는 암종,
- 백혈병, 급성 림프 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 백혈병, T-세포 백혈병, 호즈킨 (Hodgkin) 림프종, 비호즈킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 부켓 (Burketts) 림프종을 포함하는 림프 관련 조혈 종양,
- 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 관련 조혈 종양,
- 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중배엽 기원의 종양,
- 흑색종, 정상피종, 테트라토암종, 신경모세포종 및 교종을 포함하는 다른 종양,
- 성상세포종, 신경모세포종, 교종 및 슈반노마스종을 포함하는 중심 및 주변 신경계의 종양
- 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중배엽 기점의 종양, 및
- 흑색종, 색소성(色素性) 건피증, 각화 극세포종, 정상피종, 갑상샘소포암 및 테트라토암종을 포함하는 다른 종양.
본 발명의 화합물은 또한 혈관형성을 억제하므로, 종양 성장에 영향을 미치고, 종양 및 종양 관련 질환을 치료한다. 화학식 I 내지 IV의 화합물의 이러한 항-혈관생성 특성은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 망막 혈관신생, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다중 경화증, 재발협착증 및 건선에 관한 맹검의 특정 형태를 포함하는 항-혈관생성제에 반응하는 다른 조건 처리에 또한 유용할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 정상 전개 및 항상성에 중요한 물리학적 세포사멸 과정인 아팝토시스를 유도하거나 억제할 것이다. 아팝토시스 경로의 변형은 다양한 인간 질환의 병인론에 기여한다. 아팝토시스의 조절자로서 화학식 I 내지 IV의 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 암 및 전암성 병변, 면역 반응 관련 질환, 바이러스 감염, 근골계의 퇴행성 질환 및 신장 질환을 포함하는 아팝토시스에 이상이 있는 다양한 인간 질환을 치료하는데 유용할 것이다.
임의의 메카니즘 또는 형태학에 관련되지 않기를 바라면서, 본 발명의 화합물은 암 또는 다른 세포증식성 질환 이외의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질병은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 바이러스 감염, 예를 들어 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스, 자동면역 질환, 예를 들어 전신성 홍반성 낭창, 면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장염 및 자동면역 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수근위축 및 소뇌변성, AIDS, 척수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 허혈증 관련 심근경색증, 졸중 및 재관류 손상, 재발협착증, 부정맥, 동맥경화증, 독성-유도성 또는 알콜 유도성 간질환, 간세포성 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈, 근골계 퇴행성 질환, 예를 들어 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염, 다낭섬섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환, 및 암 통증을 포함한다.
본 발명은 상기 질환, 특히 암 또는 다른 세포증식성 질환의 치료를 필요로하는 환자, 바람직하게는 포유동물 및 특히 인간에게 적어도 1종의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 다른 치료제, 예를 들어 하기 기술된 것들은 본 방법에서 본 발명의 화합물과 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물(들)을 투여하기 이전 동시에 함께, 또는 그 후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 인간에게 있어서 전형적인 투여량은 1회 투여로 또는 일일 1회 내지 4회로 각각 나누어 투여할 수 있는 약 0.05 내지 200 mg/kg/일이다. 바람직하게는, 화합물을 100 mg/kg/일보다 적은 투여량으로 1회 투여, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 임의의 특정 환자에 대한 특별한 투여 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용된 특이적 화합물의 활성, 이러한 화합물 작용의 대사적 안정성 및 범위, 종, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 환자의 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 비율, 약물 조합, 및 특정 상태의 심도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 이해할 것이다. 치료를 위한 바람직한 환자는 상기 언급한 질환이 있는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물종, 예를 들어 인간, 및 애완 동물, 예를 들어 개, 고양이 등을 포함한다.
본 발명은 또한 암 또는 다른 세포증식성 질환을 치료 유효량으로 치료할 수 있는 1종 이상의 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기 기술된 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적합한 형태의 제약학적 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등)를 예를 들어 당업계에 공지된 제약학적 제제 또는 허용된 제약학적 수행에 의해 요구되는 기술에 따라 사용하여 제제화할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 경구, 예를 들어 정제형, 캡슐제형, 과립형 또는 분말형, 설하, 구강, 비경구, 예를 들어 피하, 정맥, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 비강, 예를 들어 흡입 분무, 국소적, 예를 들어 크림 또는 연고 형태, 또는 직장내, 예를 들어 좌약의 형태, 무독성의 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 속방형 또는 서방형에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 속방형 또는 서방형은 본 발명의 화합물 또는 특히, 서방형의 경우, 피하 이식 또는 삼투성 펌프를 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 단위 투여량 당 화학식 I 및 II의 화합물들의 혼합물 약 5 내지 약 500 mg을 함유하는 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐제, 용액 또는 현탁액으로 또는 국소 형태 (화학식 I 및 II의 화합물 0.01 내지 5 중량%, 일일 1회 내지 5회 치료)로 사용할 수 있다. 이들은 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등 또는 국소적 담체와 함께 통상의 방법으로 혼합될 수 있다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 또한 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액과같은 조성물로 제제화될 수 있다. 화학식 I 내지 IV의 화합물 약 0.1 내지 500 mg은 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제 등과 제약학적 용도로 허용되는 단위 투여 형태로 혼합할 수 있다. 이들 조성물 또는 제제 중의 활성 물질의 양은 바람직하게는 적합한 투여량이 지시된 범위내로 얻어지는 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 전형적인 조성물은 예를 들어, 당업계에 공지된 벌크를 부여하는 미결정질 셀룰로오스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점도 강화제로서의 메틸 셀룰로오스 및 감미료 또는 풍미제를 함유할 수 있는 현탁액, 및 예를 들어 당업계에 공지된 미결정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘 및(또는) 락토오스 및(또는) 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 속방형 정제를 포함한다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제가 사용될 수 있는 전형적인 형태이다. 전형적인 조성물은 본 발명의 화합물을 빠르게 용해하는 희석제, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및(또는) 시클로덱스트린과 제제화시킨 것들을 포함한다. 또한, 고 분자량 부형제, 예를 들어 셀룰로오스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 이러한 제제에 포함시킬 수 있다. 이러한 제제는 또한 점막 부착을 돕는 부형제, 예를 들어 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레산 무수 공중합체 (예, 간트레즈 (Gantrez)) 및 폴리아크릴산 공중합체 (예, 카르보폴 (Carbopol) 934)와 같은 조절 방출제를 포함할 수 있다. 윤활제, 활제, 향료, 착색제 및 안정화제는 용이한 제조 및 용도를 위해 첨가할 수 있다.
비강 분무 또는 흡입 투여를 위한 전형적인 조성물은 식염수 중의 용액, 예를 들어 당업계에 공지된 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 강화시키는 흡수 촉진제 및(또는) 다른 용해제 또는 분산제를 포함한다.
비경구 투여를 위한 전형적인 조성물은, 예를 들어 적합한 무독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어 크레모포어, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 염화 나트륨 등장액, 또는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드 및 올레산을 포함하는 지방산을 비롯한 다른 적합한 분산 또는 습윤 및 현탁화제를 함유하는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여용의 전형적인 조성물은, 예를 들어 상온에서 고체이지만, 직장내에서 액체화 및(또는) 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 무자극 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약을 포함한다.
국소 투여용의 전형적인 조성물은 국소적 담체, 예를 들어 플라스티베이스 (Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건선과 관련된 플라크를 치료하기 위해 국소 투여될 수 있고, 따라서, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항암 및 세포독성제 및 암 치료 또는 다른 세포증식성 질환의 치료에 유용한 치료제와 배합하여 투여할 수 있다. 세포주기 G2-M기에 작용하는 본 발명의 화학식 I 내지 IV의 화합물에 비해, 선택한두번째 약물이 다른 방법 또는 세포 주기의 다른 기, 예를 들어 S기에 작용하는 항암제 및 세포독성 약물의 배합은 특히 유용하다. 항암제와 세포독성제의 전형적인 종류는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 나이트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠, 항대사제, 예를 들어 폴레이트 길항제, 퓨린 동족체, 및 피리미딘 동족체, 항생제, 예를 들어 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신, 효소, 예를 들어 L-아스파라기나제, 파네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 호르몬제, 예를 들어 글루코코르티코이드, 에스트로겐/안티에스트로겐, 안드로겐/안티안드로겐, 프로게스틴, 및 루테인화 호르몬-방출 호르몬 길항제, 옥트레오티드 아세테이트, 미소관-분해제, 예를 들어 엑타이나시딘 또는 그의 동족체 및 유도체, 미소관-안정화제, 예를 들어 파클리탁셀 (Taxol (등록상표)), 도세탁셀 (Taxotere (등록상표)) 및 에포틸론 A-F 또는 그의 동족체 또는 유도체, 식물에서 유도된 생성물, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산, 및 토포이소머라제 억제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 및 이종혼합제 (miscellaneous), 예를 들어 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 백금 배위체, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴, 및 항암제 및 세포독성제로 사용되는 다른 물질, 예를 들어 생물학적 반응 개질제, 성장 인자, 면역 조절자, 및 모노클로날 항체가 있다. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 함께 사용할 수 있다.
항암제 및 세포독성제의 대표적인 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메클로레타민 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드, 부술판, 카르부스틴, 로무스틴, 세스틴, 스트렙토조신, 티오테파, 다카르바진, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 머캡토퓨린, 플루다라빈, 펜타스타틴, 클라드리빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 독소루비신, 히드로클로라이드, 다우노루비신, 이다루비신, 블레오마이신 술페이트, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사프라신, 사프라마이신, 퀴노카르신, 디스코더몰리드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈 타르트레이트, 에토포시드, 테니포시드, 파클리탁셀, 타목시펜, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 플루타미드, 부세레린, 류프롤리드, 테리딘, 디이네스, 레바미솔, 아플라콘, 인터페론, 인터루킨, 알데스루킨, 필그라스팀, 사르그라모스팀, 리툭시마브, BCG, 트레티노인, 이리노테칸 히드로클로라이드, 베타메토손, 겜시타빈 히드로클로라이드, 알트레타민 및 토포테카 및 그들의 임의의 동족체 또는 유도체가 있다.
이들 종류의 바람직한 구성원은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑타이나시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캡토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신 및 류로신이 있다.
항암제 및 다른 세포독성제의 예는 하기를 포함한다: 독일 특허 제 4138042.8호, WO 97/19086호, WO 98/22461호, WO 98/25929호, WO 98/38192호, WO99/01124호, WO 99/02224호, WO 99/02514호, WO 99/03848호, WO 99/07692호, WO 99/27890호, WO 99/28324호, WO 99/43653호, WO 99/54330호, WO 99/54318호, WO 99/54319호, WO 99/65913호, WO 99/67252호, WO 99/67253호 및 WO 00/00485호에 밝혀진 에포틸론 유도체, WO 99/24416호에 밝혀진 시클린 의존성 키나제 억제제, 및 WO 97/30992호 및 WO 98/54966호에 밝혀진 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제.
본 발명의 배합물은 또한 상기 언급한 증상과 관련된 치료제를 투여함에 있어서 특히 유용하여 선택되는 다른 치료제와 제제화되거나 공동 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오심, 과민성 및 위염을 예방하는 제제, 예를 들어 진토제, 및 H1및 H2항히스타민제로 제제화될 수 있다.
상기 치료제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 때, 의사용의약품집 (Physicians' Desk Reference, PDR)에 표시된 양으로 사용하거나, 아니면 당업자에 의해 결정될 수 있다.
제조의 일반적 방법
(A) 에포틸론 유도체 I 내지 III
본 발명에서, C-21 메틸기의 수소 원자를 다른 기 G1내지 G11로 부분 또는 완전 치환시켜 에포틸론 유도체 Ia, Ib, IIa, IIb 및 III를 제조한다. R은 수소 또는 메틸일 수 있고, P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드일 수 있다.
하기의 화학식은 에포틸론 코어가 -CH=기를 위치 17 (C17 탄소 원자)에 포함하는 반면, 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb 및 III는 이들의 화합물의 치환체와 상기 에포틸론 코어가 결합된 화합물을 의미한다.
식 중,
G1은 H, 할로겐, CN, 알킬, 치환된 알킬이고,
G2는 H, 알킬, 치환된 알킬이고,
G3는 O, S, NZ1이고,
G4는 H, 알킬, 치환된 알킬, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2, 임의로 치환된 글리코실이고,
G5는 할로겐, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z1)3 +, 헤테로아릴이고,
G6은 H, 알킬, 치환된 알킬, CF3, OZ5, SZ5, NZ5Z6이고,
G7은 CZ7, N이고,
G8은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OZ10, SZ10, NZ10Z11이고,
G9는 O, S, -NH-NH-, -N=N-이고,
G10은 N, CZ12이고,
G11은 H2N, 치환된 H2N, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴이되;
Z1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실이고,
Z2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리이고,
Z3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴이고,
Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리이고,
Z5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴이고,
Z6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실이고,
Z7은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OZ8, SZ8, NZ8Z9(여기서, Z8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴이고, Z9는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실임)이고,
Z10은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴이고,
Z11은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실이고,
Z12는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 8에 기술된 화합물로부터 일반적 방법으로 제조할 수 있다. 모든 치환체는 하기 반응식에 정의된 것과 같거나, 상기 정의된 것과 같다.
보호되지 않은 3,7-히드록시 또는, 예를 들어 TMS-보호 에포틸론 A-C (1)로부터 출발하여, 21-히드록시에포틸론 (4)는 N-옥시드 (2)로부터 수득할 수 있었고, 그의 제조 방법은 WO 98/38192호에 기술되어 있으며, 그의 전문이 본 명세서에 포함된다. N-옥시드 (2)는 산 할로겐화물 및 염기, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산 할라이드 및 2,6-루티딘과 반응시켜 21-할로에포틸론 (3)을 얻는다. 공지된 방법에 따른 에폭히드 (4)의 데옥시화로 21-히드록시에포틸론 C 및 D (5)를 수득한다.
별법으로, (4) 및 (5)는 에포틸론 A-D를 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는, WO 98/22461호에 기술된 바와 같은소란지움 셀룰로숨(Sorangium cellulosum) 균주 또는 PCT/US99/27954에 기술된 바와 같은악티노마이시스종(Actinomyces sp.) 균주 15847을 사용하여 생체전환 (21-히드록실화)시켜 얻을 수 있다. 3,7-OH 보호 또는 비보호 에포틸론 3, 4, 5 (반응식 1) (예를 들어 WO 97/19086호 참고)는 하기의 구조형 I 내지 III의 유도체의 제조를 위해 제공할 것이다.
반응식 2는 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을 의미함).
a) 화합물 3 및 7은 화합물 4 또는 5로부터 i) 예를 들어, TosHal/피리딘으로 활성화시키고, 이어서 ii) 할로겐화물 음이온 (화합물 3) N3, N=C=S, CN, NC 또는 SH 음이온 (화합물 7)으로 OH를 친핵성 치환시켜 수득할 수 있으며, NaN3는 예를 들어 이소니트릴기를 도입하기 위해 N3및 AgCN을 도입시키는데 사용한다.
b) 화합물 6은 화합물 4 또는 5로부터, 화합물 8은 화합물 3 또는 7 (X = SH)로부터, 화합물 10은 화합물 9로부터 염기의 존재하에 출발물질을 화학식 R1Hal(여기서, R1은 화합물 6의 제조를 위한 임의로 치환된 알킬, 아실, 임의로 치환된 아릴-술포닐 또는 임의로 치환된 글리코실, 화합물 8 또는 10의 제조를 위한 알킬 또는 아실일 수 있음)의 제제와 반응시켜 얻을 수 있다. 화합물 9를 화학식 R1Hal 및 R2Hal (여기서, R1및 R2는 알킬 또는 아실임)의 제제와 반응시켜, 화합물 11을 얻고, 화합물 9를 화학식 R1Hal, R2Hal, R3Hal (여기서, R1, R2및 R3은 알킬임)의 제제와 반응시켜 화합물 12를 얻는다.
c) 화합물 9는 X가 N3인 화합물 7로부터 i) 예를 들어 H2및 린들라 촉매/EtOH로, 또는 ii) 포스핀, 예를 들어 PMe3에 이어서 NH3수용액으로 환원시켜 얻을 수 있다.
반응식 3은 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을 의미함).
a) 화합물 2는 화합물 1을 산화제, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산과 반응시켜 얻을 수 있고,
b)와 c) 화합물 4는 화합물 2를 예를 들어 (b) (CF3CO)2O/2,6-루티딘에 이어서 (c) MeOH/NH3수용액을 포함하는 아실화계와 반응시켜 얻을 수 있다.
d) 화합물 7은 화합물 4를 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)/디아자비시클로운데센 (DBU)과 반응시켜 얻을 수 있다.
e) P-Q가 에폭시드인 화합물 9는 화합물 7을 포스핀, 예를 들어 PME3에 이어서 NH3수용액으로 환원시켜 얻을 수 있다.
f) P-Q가 에폭시드인 화합물 10은 화합물 9를 (tBuOCO)2O/NEt3과 반응시켜 얻을 수 있다.
g) P-Q가 탄소-탄소 이중 결합인 화합물 10은 WCl6/nBuLi를 이용하여 P-Q가 에폭시드인 화합물 10을 환원시켜 얻을 수 있다.
h) P-Q가 이중 결합인 화합물 9는 트리플루오로아세트산 (TFA)을 이용하여 P-Q가 탄소-탄소 이중 결합이고, R1이 tBuOCO인 화합물 10을 탈보호시켜 얻을 수 있다.
반응식 4는 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을 의미함).
a) 화합물 6은 화합물 4를 p-토실클로라이드/휘니그 (Huenig)염기로 아실화시켜 얻을 수 있다.
b) 변화하지 않은 에폭시드가 있는 화합물 7은 화합물 6을 시아나이드, 예를 들어 KCN/18-크라운 (crown)-6으로 치환시켜 얻을 수 있다.
c) P-Q가 탄소-탄소 이중 결합인 화합물 7은 WCl6/nBuLi를 이용하여 P-Q가 에폭시드인 화합물 7을 환원시켜 얻을 수 있다.
d) 변하지 않은 에폭시드가 있는 화합물 7은 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재하에 화합물 6을 이미다졸로 치환시켜 얻을 수 있다.
반응식 5는 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을 의미함).
a) 화합물 13은 화합물 4 또는 5를 예를 들어 MnO2로 산화시켜 얻을 수 있다.
b) 화합물 14는 화합물 13을 CH2N2와 반응시켜 얻을 수 있다.
c) 화합물 15는 화합물 13을 비티그형 (Wittig type) 반응시켜 얻을 수 있다.
d) 화합물 16은 화합물 13을 CrCl2및 CHHal3를 포함하는 반응계로 처리하여 얻을 수 있다.
e) 화합물 17은 화합물 16을 BuLi 및 RHal (R = H, 알킬 또는 아실)로 반응시켜 얻을 수 있다.
f) 화합물 18은 화합물 13을 화합물 18 (C21 치환체 상의 R = H)을 위해 CH2N2와 반응시키거나 화합물 18 (R = H, 알킬)을 위해 Me2SOCHR과 반응시켜 얻을 수 있다.
g) 화합물 19는 화합물 13을 R2MgHal 또는 R2Li (R2= 알킬)과 반응시켜 얻을 수 있다.
h) 화합물 20은 화합물 19를 예를 들어 MnO2로 산화시켜 얻을 수 있다.
i) 화합물 21은 화합물 20을 R1MgHal 또는 R1Li (R1= 알킬)과 반응시켜 얻을 수 있다.
k) 화합물 22a, 22b 또는 22c는 화합물 13을 H2NR (여기서, R은 OR1이고, R1은 화합물 22a의 수소, 알킬 또는 아릴이고, R은 N(R2)2이고, R2는 화합물 22b의 수소, 알킬 또는 아실이고, R은 화합물 22c의 알킬 또는 아릴임)과 반응시켜 얻을 수 있다.
l) 화합물 23은 화합물 13을 CN 공급원, 예를 들어 HCN과 반응시켜 얻을 수 있다.
m) 화합물 10 및 11은 화합물 13을 HNR1R2(여기서, R1및 R2는 H, 알킬임) 및예를 들어 NaBH3CN으로 환원적 아민화시켜 얻을 수 있다.
반응식 6은 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을 의미함).
a) 화합물 24는 화합물 13을 예를 들어 THF/물 (THF/물 비율은, 예를 들어 9:1임) 중 Ag2O로 산화시켜 얻을 수 있다.
b) 화합물 25는 화합물 24를 예를 들어 에틸 아세테이트 중 CH2N2로 메틸화시켜 얻을 수 있다.
c) 화합물 26은 화합물 25를 과량의 R1MgHal 또는 R1Li (R1= 알킬)로 반응시켜 얻을 수 있다.
d) 화합물 27은 염기, 예를 들어 DMAP의 존재하에 화합물 26을 R2Hal (R2= 아실)로 아실화시켜 얻을 수 있다.
e) 화합물 28은 우선 화합물 24의 카르복시기를 예를 들어 에틸 클로로포르메이트/NEt3으로 활성화시키고, 두번째로 THF 중 R1NH2(R1= 수소, 알킬 또는 아릴)으로 반응시켜 얻을 수 있다.
f) 화합물 29는 화합물 28 (R1= 수소)을 예를 들어 POCl3/NEt3로 탈수시켜 얻을 수 있다.
반응식 7은 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을 의미함).
a) 화합물 31 (R3= 아실)은 염기의 존재하에 화합물 19 또는 21을 활성화 카르복실산 유도체, 예를 들어 RCOHal (R3= RCO)와 반응시켜 얻을 수 있다.
b) 화합물 20은 화합물 19 (R1= 수소, R2= 알킬)를 예를 들어 MnO2로 산화시켜 얻을 수 있다.
c) 화합물 34는 화합물 20을 H2NR3(R3= 수소, 알킬, 아릴이고, R 및 R4가알킬, 아릴인 OR 또는 NRR4)로 축합시켜 얻을 수 있다.
d) 화합물 35는 화합물 34 (R3= 알킬, 아릴)를 R1MgHal 또는 R1Li (R1및 R2= 알킬)과 반응시켜 얻을 수 있다.
e) 화합물 32는 화합물 20 (R2= CF3)을 i) H2NOpTos 및 ii) NH3(fl.)과 반응시켜 얻을 수 있다.
f) 화합물 36은 화합물 20을 환원적 아민화시켜 얻을 수 있다.
g) 화합물 38은 염기의 존재하에 화합물 35를 R3Hal (R3= 알킬 또는 아실)로 알킬화 또는 알실화시켜 얻을 수 있다.
h) 화합물 33은 화합물 32를 예를 들어 Ag2O로 산화시켜 얻을 수 있다.
i) 화합물 37은 염기의 존재하에 화합물 36을 R5Hal (R5= 알킬 또는 아실)로 알킬화 또는 알실화시켜 얻을 수 있다.
(B) 에포틸론 유도체 IV
또한 본 발명은 하기 화학식 IV의 에포틸론 유도체 IV의 제조에 관한 것이다.
<화학식 IV>
여기서,
P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G11은 H2N기, 치환된 H2N기, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
N-아실에포틸론-N-옥시드의 제조 및 전위
에포틸론-N-옥시드 (2) (P-Q = 에폭시드)의 제조 방법과 이들의 화학식 6의 21-아실옥시에포틸론으로의 전위는, 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 98/38192호에 기술되어 있다.
<화학식 6>
반응식 8은 하기와 같이 나타낼 수 있다 (위치 17에 -CH=기를 포함하는 생략된 에포틸론 코어는 분자의 이 부분이 나타낸 바와 같이 반응에 포함되지 않았음을의미함). P-Q는 에폭시드 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고, R은 수소 원자 또는 메틸기이다.
a) 화합물 3 및 6은 염기의 존재하에 화합물 2를 R1SO2Cl (R1= 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴)과 반응시켜 얻을 수 있다.
b) 화합물 6 및 IVa/b는 화합물 2를 활성화 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복실산 무수물과 반응시켜 얻을 수 있다.
c) 화합물 4는 화합물 IVa/b를 친핵체 NuH 또는 Nu-와 반응시켜 얻을 수 있다.
에스테르 6은 C-21 위치에서 더 변형되는 다수의 에포틸론에 유용한 중간 생성물이다.
예를 들어, 화합물 2가 예를 들어 아세트산 무수물과 반응하면, 예기치 않은 새로운 중간 화합물 IV가 짧은 반응 시간 후에 발견될 수 있는 반면, 화합물 IV는 더 긴 반응 시간 후에야 화합물 6으로 완전히 전환된다. 반응을 적합한 시점에서 방해하면, 화합물 IV는 크로마토그래피로 두개의 부분입체이성질체 IVa 및 IVb로서 단리할 수 있다.
화합물 IV는 아직 기술된 적이 없다. 구조는 그의 분광기 데이터 및 그의 후속 반응으로부터 명백히 추론할 수 있다.
제조 목적으로, 친핵체로 반응시켜 C-21 치환된 에포틸론 6을 유도하는 것은 특히 중요하다, Nu는 예를 들어 탄소-, 질소-, 산소-, 황- 및 할로겐-치환체이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 본 발명의 수행 방법을 설명한다.
<실시예 1>
에포틸론 B의 에포틸론 F로의 전환
(i) 에포틸론 B 1.98 g (3.90 mmol)을 아르곤하에 두고, 건조 CH2Cl260 ㎖에용해시켰다. 이 용액에 mCPBA (4.17 mmol, 1.07 당량) 0.720 g을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO360 ㎖로 켄칭하고, CHCl33x75 ㎖로 추출하였다. 유기상을 물 100 ㎖, 5% Na2SO3(수용액) 70 ㎖, 이어서 염수 70 ㎖로 세척하였다. 이어서, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 반응 생성물을 CHCl3중 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 N-옥시드 (48%) 0.976 g을 백색의 보풀성 고체로서 얻었다.
(ii) 아르곤하에, 재봉합할 수 있는 튜브에 건조 CH2Cl235 ㎖, 2,6-루티딘 (1.73 ㎖, 14.88 mmol, 8 당량) 및 (CF3CO)2O (1.84 ㎖, 13.02 mmol, 7 당량) 중에 용해된 N-옥시드 (1.86 mmol) 0.976 g을 첨가하였다. 튜브를 봉합하고, 70 ℃에서 25분간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아르곤 스트림하에 용매를 제거하고, 이어서 진공하에 암황색 용액 수 ㎖로 농축시켰다. 반응물을 MeOH 25 ㎖로 희석하고, 28% NH4OH(수용액)2.9 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 45 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, CHCl3중 4% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 에포틸론 F 0.815 g (84%)을 얻었다.
<실시예 2>
21-아지도-에포틸론 7의 합성
실시예: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ib 중 R = CH3, G1= G2= H, G5= N3)
0 ℃에서 아르곤하에 테트라히드로푸란 20.0 ㎖ 중 상기 실시예 1로부터의 에포틸론 F의 교반된 용액 (957 mg, 1.83 mmol)에 디페닐포스포릴 아지드 (604 mg, 2.19 mmol, 1.2 당량) 0.47 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 약 3분간 교반하였다. 이어서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.27 ㎖, 278 mg, 1.83 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖로 희석시키고, H2O 50 ㎖로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 35 ㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 21-아지도-에포틸론 B 913 mg (91%)을 투명한 무색의 오일로서 얻었다. MS (ESI+): 549.3 (M+H)+,
<실시예 3>
21-아미노-에포틸론 9의 합성
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ia 중 R = CH3, G1= G2= G4= Z1= H, G3= NZ1)
린들라 촉매 18.0 mg을 H2분위기하에 에탄올 500 μℓ에 현탁시키고, 포화시켰다. 이어서, 에탄올-메탄올 혼합물 중에 용해시킨 상기 실시예 2로부터의 21-아지도-에포틸론 B 15.9 mg (29.0 μmol)을 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 유기상으로부터 제거하고, 고진공에서 건조시켰다. 조생성물을 PSC (용매: CH2Cl2/메탄올 90:10)를 통해 정제하여 21-아미노-에포틸론 B 12.3 mg (81%) 및 추출물 1 mg (6%)을 얻었다.
<실시예 4>
21-아미노-에포틸론 9의 합성 (별법)
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 테트라히드로푸란 30.0 ㎖ 중 21-아지도-에포틸론 B (실시예 2) (1.070 g, 1.950 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸포스핀 (0.163 g, 2.145 mmol, 1.1 당량) 0.22 ㎖를 첨가하였다. 이어서, H2O (5.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3시간 후에, 아지드를 완전히 소모시키고, 28% 수성 NH4OH(수용액)3 ㎖를 첨가하여 포스포릴 이민을 아민으로 완전히 전환시켰다. 25 ℃에서 1시간동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 1% Et3N, CHCl3중 2.5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 21-아미노-에포틸론 B 924 mg (91%)을 백색의 고체로서 얻었다. MS (ESI+): 523.3 (M+H)+
<실시예 5>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
메탄올 (4.0 ㎖) 중 21-아미노-에포틸론 B (126 mg, 0.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (67 μℓ, 0.48 mmol, 2 당량) 및 디-t-부틸-디카르보네이트 (65 mg, 0.3 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 손실을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 용출액으로서 CHCl3중 5% MeOH의 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 21-아미노-에포틸론 B 164 mg (100%)을 백색의 고체로서 얻었다.
<실시예 6>
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온
무수 테트라히드로푸란 (3.0 ㎖)을 아르곤 하의 오븐 건조 플라스크에 두고, -78 ℃로 냉각시켰다. 아르곤 스트림 하에, WCl6(206 mg, 0.52 mmol, 2 당량)을 냉 테트라히드로푸란에 첨가하고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 0.650 ㎖, 1.04 mmol 4 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 -78 ℃ 냉욕으로부터 제거하고, 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃ 욕에 두고,테트라히드로푸란 (1.5 ㎖) 중 21-아미노-에포틸론 B (진공하에 톨루엔으로부터 밤새 공비시켜 건조시킴)의 용액 (164 mg, 0.26 mmol, 1 당량)을 첨가하기 전 5분간 더 교반하였다. 반응물을 0 ℃에서 45분간 유지시켰다. TLC는 출발 물질의 대부분이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)와 CH2Cl2(50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 우선 CHCl3중 7% MeOH의 실리카 겔 상의 크로마토그래피로, 이어서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 두번째 컬럼으로 정제하여 21-N-BOC-아미노-에포틸론 D 65 mg (41%)를 얻었다. MS (ESI+): 607.3 (M+H)+, MS (ESI-): 605.3 (M-H)-
<실시예 7>
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온
0 ℃에서 21-N-BOC-아미노-에포틸론 D (98 mg, 0.16 mmol)를 CH2Cl2(4.0 ㎖)중 10% 트리플루오로아세트산의 예비 냉각된 용액으로 처리하였다. 40분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 추가로 20분 후 순수 트리플루오로아세트산 (0.6 ㎖)을 첨가하였다. 50분 후, 추가량 (0.5 ㎖)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응이 1.75시간 후에 50% 완결된 것으로 가정하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 포화 수성 NH4OH (50 m)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 우선 순수 에틸 아세테이트와, 이어서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH와 1% 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 21-N-BOC-아미노 에포틸론 D 45 mg과 함께 목적하는 21-아미노-에포틸론 D 16.8 mg (38%)을 투명한 필름으로서 얻었다. MS (ESI+): 506.3 (M+H)+, MS (ESI-): 504.3 (M-H)-
21-아실옥시-에포틸론 6의 합성의 예를 실시예 8 내지 10에 나타내었다.
<실시예 8>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(펜타노일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ia 중 R = G1= G2= H, G3= O, G4= Z2C = O, Z2= n-Bu)
CH2Cl2100 μℓ중 에포틸론 A-N-옥시드 20 mg (39 μmol)의 용액에 발레르산 무수물 83.0 μℓ(419 μmol) 및 2,6-루티딘 20.0 μℓ(172 μmol)을 첨가하였다.반응 욕을 30분간 75 ℃에서 교반하고, 용매를 제거하고, 고진공에서 건조시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC를 이용하여 (뉴클레오실 100, 용매: CH3CN/H2O 50:50) 정제하여 에포틸론-E-21 발레레이트 9 mg (40%)를 얻었다.
<실시예 9>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(나프토일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ia 중 R = G1= G2= H, G3= O, G4= Z2C = O, Z2= 나프틸)
에포틸론 A-N-옥시드 21 mg (41 μmol)을 CH2Cl280 μℓ에 용해시키고, 2,6-루티딘 10 μℓ(86 μmol) 및 2-나프토일 클로라이드 용액 (300 mg/㎖ CH2Cl2) 82.0 μℓ (129 μmol)을 첨가하였다. 반응 욕을 10분간 75 ℃에서 교반하였다. 조 혼합물을 예비 HPLC (뉴클레오실 100, 용매: t-부틸메틸 에테르/헥산 1:2와 1% 메탄올)로 정제하였다. 분리하여 에포틸론 E-21 나프토일레이트 8 mg (29%)를 얻었다.
<실시예 10>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-[[(2-메톡시에톡시)아세틸옥시]메틸]-1-메틸-4-티아졸릴]에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ia 중 R = G1= G2= H, G3= O, G4= Z3C = O, Z3= 3',6'-디옥사헥실)
2-(2-메톡시에톡시)아세트산 100 μℓ(880 μmol)을 THF 1.6 ㎖에 용해시켰다. 이어서, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 137.6 μℓ(880.0 μmol) 및 트리에틸아민 135 μℓ(968 μmol)을 첨가하였다. 무색의 침전물이 전개되는 동안, 1시간동안 실온에서 배치를 교반하였다. 반응 용액을 원심분리하고, 상청액 120 μℓ를 THF 400 μℓ중 에포틸론 E 23 mg (45 μmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 디메틸아미노피리딘 8.4 mg (46 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 조 생성물을 예비 HPLC (뉴클레오실 100, 용매: t-부틸메틸 에테르/헥산 1:2와 2% 메탄올)를 통하여 정제하였다. 따라서,21-(3',6'-디옥사헵타노일)-에포틸론 E 14.7 mg (52%)을 단리하였다.
21-아실아미노-에포틸론 10의 합성예를 하기 실시예 11에 나타내었다.
<실시예 11>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(N-프로피오닐아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ia 중 R = H, G1= G2= H, G3= NZ1, Z1= H, G4= Z2C = O, Z2= Et)
트리에틸아민 70 μℓ(500 μmol)을 순수 THF 250 μℓ에 용해시키고, 이어서 빙수로 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 클로로포르메이트 53 μℓ(400 μmol)을 이 용액에 첨가하였다. 약 5분 후, 프로피온산 25 μℓ(334 μmol)을 적가하고, 혼합물을 10 내지 15분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 침전물을 원심분리하였다. 이어서, 상청액 47 μℓ를 순수 THF 250 μℓ및 트리에틸아민 5.4 μℓ (39.0 μmol) 중 21-아미노-에포틸론 A 13 mg (26 μmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 조 배치를 예비 TLC (용매: CH2Cl2/MeOH 90:10)로 정제하였다.따라서, 21-아미노-에포틸론 A-프로피온아미드 11.2 mg (76%)을 얻었다.
에포틸론 IV 및 21-아실옥시에포틸론 6의 합성을 하기 실시예 12 내지 18에 기술하였다.
유도체 6은 DE 199 07 588.3호에 기술되어 있으며, 화합물 2로부터 다단계 유사법으로 통상 얻을 수 있는 반면, 하기 방식은 DE 199 30 111.5호에 상응하고, 두 문헌 모두는 전문이 본 명세서에 포함된다.
<실시예 12>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-아세틸-2,3-디히드로-2-메틸렌-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, N-옥시드 (화학식 IVa 및 IVb : R = H, G11= CH3)
화합물 2의 102 mg (0.2 mmol)을 아세트산 무수물 2 ㎖에 용해시키고, 5분간 75 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 30 ℃/1 mbar에서 점성 오일로 농축시키고, 실리카 겔 Si 60 (용매: 헥산/메틸-tert-부틸에테르/메탄올 66:33:1) 상에서분리하고, 화합물 IVa 65 mg (41%) 및 화합물 IVb 17 mg (11%)를 용출시켰다.
<실시예 13>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온 (6a, R=H, Nu=OCH3)
상기 실시예 12의 화합물 IVa 또는 IVb 14 mg (25 μmol)을 메탄올 1 ㎖에서 30분동안 75 ℃로 가열하고, 진공하에 농축시키고, 예비 HPLC (RP-18, CH3CN/H2O1:1)로 분리시켰다. 수율 2.5 mg (19%).
<실시예 14>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-(페녹시메틸)-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
N-아세틸-21-메틸렌 에포틸론 A N-옥시드 6.6 mg (11.7 μmol)을 디클로로메탄 1.5 ㎖에 용해시키고, 디클로로메탄 300 μℓ에 용해시킨 페놀 11.1 mg (120 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 75 ℃에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 예비 TLC (용매: CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 21-페녹시-에포틸론 B 1.8 mg (30%)를 얻었다.
<실시예 15>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(에틸티오)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (8, R = CH3, R1= C2H5)
화합물 2 (R = CH3) 20 mg을 아세트산 무수물과 함께 화합물 6 (R1= 아세틸)과 실시예 12의 화합물 IVa 및 IVb의 혼합물로 바꾸고, 진공하에 오일로 농축하였다. 이 오일을 에틸머캡탄 100 μℓ에 용해시키고, 1시간동안 105 ℃로 가열하였다. 또한, 혼합물을 진공하에 건조시키고, 건조된 잔류물을 예비 DC (실리카 겔, 석유 에테르/에틸아세테이트 1:1)로 분리시켰다. 수율 5 mg (25%)
<실시예 16>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(에톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
에포틸론 E 10 mg (19.7 μmol)을 디클로로메탄 100 μℓ와 디에틸에테르 300 μℓ의 혼합물에 용해시키고, 은(I)-옥시드 54.6 mg (236 μmol) 및 요오도에탄 47.6 μℓ(590 μmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 예비 TLC (용매:CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 21-에톡시-에포틸론 A 8.8 mg (83.4%)를 얻었다.
<실시예 17>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2,3,4,6-테트라아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2',3',4',6'-테트라아세틸-베타-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
에포틸론 E (50 mg, 98 μmol) 및 테트라메틸우레아 (46 μℓ, 383 μmol)을 건조 CH2Cl2200 ㎖에 용해시키고, 건조 CH2Cl22 ㎖ 중 은 트리플루오로메탄술포네이트 (101 ㎖, 393 μmol) 및 분말형 분자체 4 Å (500 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 N2분위기하에서 1시간동안 실온에서 교반하였다. 건조 CH2Cl2200 μℓ에 용해시킨 β-D-아세토브로모글루코스 (121 mg, 295 μmol)를 첨가하였다.반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 역상 크로마토그래피 (CH3CN/H2O 48:52)와 이어서 실리카 겔 (CH2Cl2/메탄올 95:5)로 정제하여, α-글루코시드 (4.2 mg, 5%) 및 β-글루코시드 (5.6 mg, 6%)를 무색의 고체로서 얻었다.
α-글루코시드:
β-글루코시드:
<실시예 18>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(6'-아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
상기에서 수득한 β-글루코시드 (4.8 mg, 5.8 μmol)를 DMSO 50 μℓ에 용해시켰다. 포스페이트 완충액 (4 ㎖, 20 mM, pH=7)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 초음파 처리하였다. 돼지 간 에스테라제 (0.3 ㎖, 베링거 만하임 제품)를 첨가하고, 3시간 더 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 농축하였다. 역상 크로마토그래피 (CH3CN/H2O 38:62)로 정제하여 글루코시드 1 mg (24%)를 얻었다.
21-술포닐옥시-에포틸론 6의 합성을 하기 실시예 19 및 20에 나타내었다.
<실시예 19>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 Ia의 R=Me, G1=G2=H, G3=O, G4=Z4SO2, Z4=p-톨루오일)
0 ℃에서 아르곤하에 CH2Cl25 ㎖ 중 에포틸론 F (199 μmol, 1 당량) 104 mg의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (993 μmol, 5 당량) 0.17 ㎖에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (238 μmol, 1.2 당량) 45 mg을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 47시간동안 교반하여 출발 물질을 완전히 소모시켰다. 반응물을포화 수성 NaHCO340 ㎖에 부었다. 수성층을 CH2Cl2(3x50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 21-클로로-에포틸론 B 18 mg (16%) 및 21-토실옥시-에포틸론 B 85 mg (63%)를 투명한 오일로서 얻었다. MS (ESI+): 678.4 (M+H)+
에포틸론 A와 p-톨루엔술포닐클로라이드를 유사 방식으로 반응시켜 21-토실옥시-에포틸론 A를 형성시켰다. 에포틸론 A-N-옥시드와 p-톨루엔술포닐클로라이드를 반응시켜 21-토실옥시-에포틸론 A와 21-클로로-에포틸론 A의 혼합물을 형성시켜 크로마토그래피로 분리하였다.
21-토실옥시-에포틸론 A:
21-클로로-에포틸론 A:
<실시예 20>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(브로모메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-브로모-2-메틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
에포틸론 A 45 mg (91 μmol)을 N2분위기 하에 순수 THF 8 ㎖에 용해시키고, -90 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 테트라메틸에틸렌디아민 61 μℓ(406 μmol) 및 t-부틸리튬 270 μℓ(406 μmol)을 첨가하였다. -90 ℃에서 10분간 교반한 후, 브롬 21 μℓ (406 μmol)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, -90 ℃에서 반응물을 포화 암모늄클로라이드 용액 10 ㎖로 켄칭하였다. 혼합물을 연속으로 교반하면서 실온으로 가온하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 예비 HPLC로 분리하여 21-브로모-에포틸론 A 2.6 mg (5%) 및 19-브로모-에포틸론 A 2.1 mg (4.0%)을 얻었다.
<실시예 21>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
(i) 카타다 반응으로 에포틸론 B-N 옥시드를 에포틸론 F로 전위시켰다. 아르곤하에 0 ℃에서 CH2CH25.0 ㎖ 중 에포틸론 F (199 μmol, 5 당량) 104 mg의 교반된 용액에 n,n-디이소프로필-에틸 아민 (0.993 mmol, 5 당량) 0.17 ㎖를 첨가하고, 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (238 μmol, 1.2 당량) 0.045 g을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 47시간동안 교반하여 출발 물질 (SM)을 완전히 소모시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO340 ㎖에 부었다. 수성층을 CH2Cl2(3x50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 C21 클로라이드 (16%) 18 mg 및 목적하는 토실레이트 (63%) 85 mg을 투명한 오일로서 얻었다.
(ii) 아르곤하에 25 ℃에서 CH2Cl23.50 ㎖ 중 상기로부터의 출발물질 (124 μmol, 1 당량) 84 mg의 교반된 용액에 KCN (620 μmol, 5 당량) 40 mg 및 18-크라운-6 (124 μmol, 1 당량) 33 mg을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 15시간동안 교반시키는데, 이 때 출발 물질이 완전히 소모된다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔컬럼에 직접 로딩하고, 2:1 에틸 아세테이트:헥산을 용출액으로서 사용하는 크로마토그래피로 목적하는 니트릴 (61%) 41 mg을 무색의 고체로서 얻었다.
<실시예 22>
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온
무수 테트라히드로푸란 (5.0 ㎖)을 아르곤하에 오븐-건조 플라스크에 두고, -78 ℃로 냉각시켰다. 아르곤류 하에, WCl6(300 mg, 0.756 mmol, 2 당량)을 냉 테트라히드로푸란에 첨가하고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 0.946 ㎖, 1.51 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 -78 ℃ 냉욕으로부터 제거하고, 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃ 욕에 두고, 5분간 더 교반하였다. 분리 플라스크에서, 진공에서 톨루엔과 밤새 미리 공비 건조시킨 21-시아노-에포틸론 B (72 mg, 0.135 mmol)를 얼음에서 0 ℃로 냉각시키고, 밝은 녹색의 텅스텐 시약 용액 (2.12 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 20분간 유지시켰다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10 ㎖)로 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)와 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (25 ㎖) 및 염수 (15 ㎖)로 세척하고, 이어서 진공에서 농축시키기 전 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 물질을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 21-시아노-에포틸론 D 43 mg (61%)을 얻었다. MS (ESI+): 516.3 (M+H)+
<실시예 23>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤 하에 디메틸포름아미드 1.0 ㎖ 중 21-토실옥시-에포틸론 B (8.9 μmol, 1 당량) 6 mg의 교반된 용액에 이미다졸 (4.8 mg, 71 μmol, 8 당량) 및 K2CO3(12.3 mg, 0.0890 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 5시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 용출액으로서 CHCl3중 1% Et3N, 3% MeOH를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 21-이미다졸린-에포틸론 B 1.4 mg (27%)을 투명한 오일로서 얻었다. MS (ESI+): 574.4 (M+H)+
에포틸론-20 카르발데히드 13의 합성예를 하기 실시예 24 및 25에 나타내었다.
<실시예 24>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 IIb에서 G6= H, G9= O)
에포틸론 E 58 mg (114 μmol)을 CH2Cl21 ㎖에 용해시켰다. 10분 후, 이산화 망간 295 mg (3.4 mmol)을 3회 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 이산화 망간을 여과하여 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 증발 건조시키고, 조 생성물을 예비 HPLC (뉴클레오실 100, 용매: t-부틸메틸 에테르/헥산과 3% 메탄올)를 사용하여 정제하였다. 따라서, 에포틸론 A-20-카르발데히드 36 mg (62%)을 얻었다.
<실시예 25>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
에포틸론 F (180 mg, 344 μmol, 1 당량)을 아르곤 하에 CH2Cl2에 용해시켰다. 이산화 망간 (900 mg, 10.3 mmol, 30 당량)을 첨가하고, 반응물을 25 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 추가로 이산화 망간 (400 mg, 4.60 mmol, 13.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 2시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 21-포르밀-에포틸론 B 92 mg (51%)를 무색의 고체로서 얻었다. ESI-MS: 522.3 (M+H)+
21-알킬리덴 에포틸론 15의 합성을 하기의 실시예 26에 나타내었다.
<실시예 26>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 IIa에서, R = H, G6= G8= Z7= H, G7= CZ7)
메틸 인스탄드-일리드 (플루카) 50 mg를 브롬화 메틸포스포늄 17 mg으로 처리하고, 순수 THF 500 μℓ에 현탁시켰다. 배치를 2 내지 3분간 초음파욕에 두고, 이어서 실온에서 교반하였다. 반응 용액이 밝은 황색으로 전개될 때, 현탁액을 순수 THF 100 μℓ중 A-알데히드 15.2 mg (30 μmol)의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 배치를 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 고진공하에서 건조시켰다. 조 혼합물을 예비 HPLC (뉴클레오실 100, 용매: t-부틸메틸 에테르/헥산 1:2 + 1% 메탄올)를 통하여 분리하였다. 따라서, 20-비닐-에포틸론 A 1.7 mg (1.1%)을 단리하였다.
21-이미노-에포틸론 22의 합성을 하기의 실시예에 나타내었다.
<실시예 27>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시이미노)-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 IIa에서, R = G6= H, G7= N, G8= OZ10, Z10= Me)
피리딘 10 μℓ(124 μmol) 및 O-메틸히드록시암모늄 클로라이드 용액 (40 mg/㎖) 113 μℓ(54 μmol)를 메탄올 200 μℓ중 에포틸론 A-21-알데히드 25 mg (49 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 욕을 1시간동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 물로 1회 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC (뉴클레오실 100, 용매: t-부틸메틸 에테르/헥산 1:2와 1% 메탄올)로 정제하였다. 따라서, (21E)-21-(N-메톡시이미노)-에포틸론 A 9 mg (36%) 및 (21Z)-21-(N-메톡시이미노)-에포틸론 A 7 mg (27%)을 얻었다.
(21E)-이성질체
(21Z)-이성질체
<실시예 28>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[[(페닐메틸)이미노]메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
에포틸론 A-21-알데히드 (19 mg, 38 μmol)을 건조 CH2Cl2에 용해시켰다. 분말형 분자체 4Å 및 벤질아민 (4.5 mg, 41 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 CH2Cl2/메탄올 95:5) 상의 정제로 21-벤질이미노-에포틸론 A (10 mg, 45%)를 얻었다.
<실시예 29>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (화학식 IIb에서, G6= Me, G9= O) 및 20-(21,22-에폭시에틸)-에포틸론 A (화학식 Ib에서 G1= H, G2,G5= CH2-O)
에포틸론 A-21-알데히드 (실시예 28) 10 mg (20 μmol)을 CH2Cl2200 μℓ에 용해시키고, 에테르 중 과량의 디아조메탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 반응 배치를 증발시키고, 예비 TLC (실리카 겔 60, 용매: CH2Cl2/메탄올 95:5)를 이용하여 분리하였다. 따라서, 21-아세틸-에포틸론 A 4.5 mg (44%) 및 20-에폭시에틸-에포틸론 A 1.9 mg (19%)를 얻었다.
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-옥시라닐-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온:
<실시예 30>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(2-요오도에테닐)-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
순수 THF 1 ㎖ 중에 현탁시킨 요오도메틸트리페닐포스포늄 요오다이드 26 mg (49 μmol)에 THF 중 소듐 헥사메틸디실라잔의 용액 49 μℓ(49 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 1분간 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, HMPA 14 μℓ(80 μmol)와 이어서 순수 THF 0.2 ㎖ 중 에포틸론 A 21-알데히드 20 mg (40 μmol)의 용액을 첨가하였다. 동일 온도에서, 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 포화 염화 암모늄 용액 1 ㎖로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 예비 HPLC로 분리시켜 (20Z)-요오도비닐 8.4 mg (34%) 및 (20E)-요오도비닐 유사체 2 mg (8%)를 얻었다.
E-이성질체
Z-이성질체
<실시예 31>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-에티닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
순수 THF 0.4 ㎖에 용해시킨 디이소프로필아민 18.5 μℓ(131 μmol)을 -10 ℃에서 헥산 중 n-부틸리튬 70 μℓ(105 μmol)로 처리하였다. 1시간 후, 0 ℃에서 순수 THF 0.5 ㎖ 중 (20Z)-요오도비닐 유도체 17 mg (27 μmol)을 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 교반 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 2 ㎖로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 증발 건조시키고, 예비 HPLC로 분리하였다. 수율 2.4 mg (36%).
21-알킬아미노-에포틸론 10 및 11의 합성예를 하기 실시예 32 내지 36에 나타내었다.
<실시예 32>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 0 ℃에서 CH3CN 2.0 ㎖ 중 B-21-알데히드 (17 mg, 0.033 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민 (0.16 ㎖, 0.326 mmol, 10 당량)의 2.0 M 용액을 첨가하였다. 15분 후, NaBH3CN (0.098 mmol, 3 당량) 6 mg을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 용액이 약 pH 7이 될 때까지 아세트산을 적가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반한 후, 28%의 수성 NH4OH(수용액)20 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 75 ㎖로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 CHCl3중 1% Et3N, 2% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 21-N-메틸아미노-에포틸론 B 8 mg (47%)를 탁한 오일로서 얻었다. MS (ESI+): 537.4 (M+H)+
<실시예 33>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥시비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 25 ℃에서 CH3CN 2.0 ㎖ 중 에포틸론 B-21-알데히드 (15 mg, 0.029 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (31 μℓ, 0.288 mmol, 10당량)을 첨가하였다. 10분 후, NaBH3CN (0.086 mmol, 3 당량) 5 mg을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 용액이 약 pH 7이 될때까지, AcOH를 적가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반한 후, 28% 수성 NH4OH(수용액)20 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 75 ㎖로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 CHCl3중 1% Et3N, 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 21-(2-N,N-디메틸아미노에틸)아미노-에포틸론 B 5.8 mg (34%)을 투명한 오일로서 얻었다. MS (ESI+): 594.5 (M+H)+
<실시예 34>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥시비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 CH3CN 1.0 ㎖ 중 아민 (19 mg, 0.0363 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드 (37% 수용액 0.04 ㎖, 0.1817 mmol, 5 당량) 및 NaBH3CN (0.1089 mmol, 3 당량) 7 mg을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하였다. 아세트산 (1 방울)을첨가하고, 혼합물을 40분간 더 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하고, CHCl3중 1% Et3N, 1% MeOH로 용출시켜 21-N,N-디메틸아미노-에포틸론 B 2.5 mg (12%)를 얻었다. MS (ESI+): 551.4 (M+H)+
<실시예 35>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[비스(2-메톡시에틸)아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥시비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 0 ℃에서 CH3CN 2.0 ㎖ 중 알데히드 (6.8 mg, 0.013 mmol)의 교반된 용액에 비스-(2-메톡시에틸)아민 (19 μℓ, 0.130 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 15분 후, NaBH3CN (0.039 mmol, 3 당량) 2.5 mg을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 용액이 약 pH 7이 될 때까지 아세트산을 적가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반한 후, 28%의 수성 NH4OH(수용액)10 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 75 ㎖로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 CHCl3중 1% Et3N, 1% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 21-(비스-2-메톡시에틸)아미노-에포틸론 B 5.6 mg (67%)을 오일로서 얻었다. MS (ESI+): 639.5 (M+H)+
<실시예 36>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥시비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 CH3CN 1.0 ㎖ 중 알데히드 (11 mg, 0.0211 mmol)의 교반된 용액에 메틸피페라진 (21 mg, 0.2109 mmol, 10 당량) 및 NaBH3CN (4 mg, 0.0633 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하였다. 이어서, 용액이 약 pH 7이 될때까지 아세트산을 적가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반한 후, 28%의 수성 NH4OH(수용액)10 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2x75 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 CHCl3중 1% Et3N, 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 21-(N-메틸피페라진)아미노-에포틸론 B 10.7 mg (84%)를 백색의 포말형 오일로서 얻었다. MS(ESI+): 606.4 (M+H)+
<실시예 37>
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 (화학식 IIb에서 G6= OZ5, Z5= H, G9= O)
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 메틸 에스테르 (화학식 IIb에서 G6= OZ5, Z5= Me, G9= O)
에포틸론 A-21-알데히드 8.0 mg (16 μmol)을 THF/물 혼합물 (9:1) 300 μℓ에 용해시키고, 은 (I) 옥시드 24.0 mg (194 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용매를 증발시켜, HPLC/ESI-MS: tr= 13.8 분, m/z = 522 (M-H)-(RP-18 실리카 겔, CH3CN (10 mM NH4OAc 완충액 구배 10:90 내지 45:55))로 특징되는 불안정한 카르복실산을 얻었다. 바람직하게는 유기상을 증발시키지 않고, 0.1% 염산으로 2회, 물로 1회 세척하고, 이어서 과량의 디아조메탄으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 예비 HPLC (뉴클레오실 100, 용매: t-부틸메틸 에테르/헥산 1:2와 1% 메탄올)로 정제하여 에포틸론 A-21-카르복실산 메틸 에스테르 2.5 mg (30%)를 얻었다.
<실시예 38>
에포틸론 유도체의 생물학적 특성
세포증식억제 활성
에포틸론 유도체는 포유 동물 세포 배양 및 또한 다른 항 세포증식억제성인 세포주의 성장을 억제한다.
마우스 및 인간 암종 및 백혈병 세포주의 전환 세포 성장 억제
하기 세포주의 성장 억제를 미량역가 플레이트로 측정하였다: L929 (DSM ACC 2), 마우스 결합 조직 섬유아세포, KB-3.1 (DSM ACC 158), 인간 경부암종, KB-V1 (DSM ACC 149), 인간 경부암종, 다약제 내성, PC-3 (ATCC CRL 1435), 인간 전립선 선암종, SK-OV-3 (ATCC HTB-77), 인간 난소 선암종, A-549 (DSM ACC 107), 인간 폐암종, K-562 (ATCC CCL-243), 인간 만성 골수성 백혈병, U-937 (DSM ACC 5), 인간 조직구 림프종. 세포주는 독일 브라운슈바이그 소재 DSM (German Collection of Microorganisms und Cell Cultures) 또는 미국 메사추세스주 록빌 소재 ATCC (American Type Culture Collection)로부터 얻었다.
현탁된 세포 (50000/㎖)의 분액을 억제제의 연속 희석액에 넣었다. 성장의 변수로서, 본 발명자들은 5일간의 배양 기간 후, MTT 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드의 감소, 또는 백혈병 세포의 경우, WST-1 (독일 베링거 만하임 제품)의 감소를 측정하였다. 결과치는 메탄올 용매만을 첨가한 대조 세포였다. 이들 값을 100%로 하였다. IC50(50%로 성장이 감소되는 농도)을 억제 곡선 (억제 농도에 따른 MTT 감소 백분률)으로부터 얻었다.
화합물 L929 마우스 KB-3.1 경부 KB-V1* 경부 PC-3-전립선 SK-OV-3-난소 A-549 폐 K-562/U-937 백혈병
IC50[ng/㎖]
21-클로로-에포 A[3] 170 60 8 10 12 (K-562)
에포 A-20-카르발독심 [22a] 7
에포 A-20-카르발데히드 히드라존 12
21-아지도-에포 A [22b] 6
21-아미노-에포 A [9] 8 4 30 3 4 3 (U-937)
20-비닐-에포 A [15] 3 3 3 0.4 1 1.5 (U-937)
21-아지도-에포 B [7] 0.6 0.5 0.5 0.4
21-아미노-에포 B [9] 0.5 0.4 1.5 1.5
* 다중내성 세포주

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합이거나 또는 에폭시드이고,
    G는또는이고,
    R은 H, 알킬 및 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고,
    R1은로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는이고,
    G1은 H, 할로겐, CN, 알킬 및 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고,
    G2는 H, 알킬 및 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고,
    G3은 O, S 및 NZ1의 군으로부터 선택되고,
    G4는 H, 알킬, 치환된 알킬, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2및 임의로 치환된 글리코실의 군으로부터 선택되고,
    G5는 할로겐, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z1)3 +및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고,
    G6은 H, 알킬, 치환된 알킬, CF3, OZ5, SZ5및 NZ5Z6의 군으로부터 선택되고,
    G7은 CZ7또는 N이고,
    G8은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OZ10, SZ10, NZ10Z11의 군으로부터 선택되고,
    G9는 O, S, -NH-NH- 및 -N=N-의 군으로부터 선택되고,
    G10은 N 또는 CZ12이고,
    G11은 H2N, 치환된 H2N, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치한된 아릴의 군으부터 선택되고;
    Z1, Z6, Z9및 Z11은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 치환된 아실의 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    Z2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로고리의 군으로부터 선택되고,
    Z3, Z5, Z8및 Z10은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴 및 치환된 아릴의 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로고리의 군으로부터 선택되고,
    Z7은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OZ8, SZ8및 NZ8Z9의 군으로부터 선택되고,
    Z12는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴의 군으로부터 선택되되;
    단, R1이인 경우, G1, G2, G3및 G4는 동시에 G1및 G2가 H이고, G3이 0이고, G4가 H 또는 Z2C=O (여기서, Z2는 알킬기임)는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
    G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
    G3은 O 원자, S 원자 또는 NZ1기 (여기서, Z1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이고,
    G4는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, OZ2기, NZ2Z3기, Z2C=O기, Z4SO2기 (여기서, Z2는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 헤테로고리기이고, Z3은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로고리기임) 또는 임의로 치환된 글리코실기이되;
    단, G1, G2, G3및 G4는 동시에 G1및 G2가 H 원자이고, G3이 0 원자이고, G4가 H 원자 또는 Z2C=O (여기서, Z2는 알킬기임)는 아니다.
  3. 제2항에 있어서, G3이 0 원자인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, G3이 S 원자인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, G3이 NZ1인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
    G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
    G5는 할로겐 원자, N3기, NCS기, SH기, CN기, NC기 또는 헤테로고리기이다.
  7. 제6항에 있어서, G5가 N3기인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, G5가 NCS기인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, G5가 SH기인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, G5가 CN기인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, G5가 NC기인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, G5가 헤테로고리기인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물.
    <화학식 IIa>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G6은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 CF3, OZ5, SZ5또는 NZ5Z6기 (여기서, Z5는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z6은 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기임)이고,
    G7은 CZ7기 (여기서, Z7은 H 또는 할로겐 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이거나 OZ8, SZ8또는 NZ8Z9기이고, Z8은 H 원자 또는 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z9는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기임) 또는 N 원자이고,
    G8은 H 또는 할로겐 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 OZ10, SZ10또는 NZ10Z11기 (여기서, Z10은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기, 치환된 아실기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고, Z11은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물.
    <화학식 IIb>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G6은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 CF3, OZ5, SZ5또는 NZ5Z6기 (여기서, Z5는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고, Z6은 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기임)이고,
    G9는 O 또는 S 원자이거나 -N=N-기이다.
  15. 제14항에 있어서, G9가 O 원자인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G10은 N 원자 또는 CZ12기 (여기서, Z12는 H 또는 할로겐 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기임)이다.
  17. 제16항에 있어서, G10이 N 원자인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, G10이 CZ12기인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    식 중,
    P-Q는 탄소-탄소 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G11은 H2N기, 치환된 H2N기, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
  20. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온,
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(펜타노일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(나프토일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-[[(2-메톡시에톡시)아세틸옥시]메틸]-1-메틸-4-티아졸릴]에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(N-프로피오닐아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-아세틸-2,3-디히드로-2-메틸렌-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, N-옥시드,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-(페녹시메틸)-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(에틸티오)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(에톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2,3,4,6-테트라아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2',3',4',6'-테트라아세틸-베타-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(6'-아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(브로모메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-(브로모-2-메틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-에테닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시이미노)-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[[(페닐메틸)이미노]메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-옥시라닐-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(2-요오도에테닐)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-에티닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[비스(2-메톡시에틸)아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-티아졸릴]-에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 메틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매 및 수화물.
  21. 하기 화학식 4 또는 5의 화합물을 우선 활성화시키고, 이어서 친핵성 치환시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻고, 생성된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성시키는, 제2항에 기재된 화학식 Ia (여기서, G1및 G2는 H 원자이고, G3은 NZ1이고, Z1및 G4는 H 원자임)에 상응하는 하기 화학식 9의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 9>
    식 중, P-Q는 CH=C 또는 CH...C이고, 여기서 ...는 에폭시드 O 가교결합이 있는 탄소-탄소 단일 결합이고, R은 수소 원자 또는 메틸기이고, X는 N3이다.
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    <화학식 7>
  22. 제21항에 있어서, (i) TosHal (여기서, Hal은 Cl, Br 또는 I임) 및 피리딘으로 활성화시키고, NaN3로 친핵성 치환시키거나, (ii) 디아자비시클로운데센 (DBU) 및 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)로 활성화 및 친핵성 치환시키는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 환원을 (i) 린들라 (Lindlar) 촉매를 사용한 수소화로 또는 (ii) 포스핀을 사용하여 수행하는 방법.
  24. 활성 성분으로서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 제2항에 따른 화학식 Ia의 화합물, 제6항에 따른 화학식 Ib의 화합물, 제13항에 따른 화학식 IIa의 화합물, 제14항에 따른 화학식 IIb의 화합물, 제16항에 따른 화학식 III의 화합물, 제19항에 따른 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물, 및 1종 이상의 그의 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 활성 성분으로서 1종 이상의 항암제 또는 세포독성제인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 항암제 또는 세포독성제가
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온,
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(펜타노일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(나프토일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-[[(2-메톡시에톡시)아세틸옥시]메틸]-1-메틸-4-티아졸릴]에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(N-프로피오닐아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-아세틸-2,3-디히드로-2-메틸렌-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, N-옥시드,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-(페녹시메틸)-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(에틸티오)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(에톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2,3,4,6-테트라아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2',3',4',6'-테트라아세틸-베타-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(6'-아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(브로모메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-(브로모-2-메틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-에테닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시이미노)-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[[(페닐메틸)이미노]메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-옥시라닐-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(2-요오도에테닐)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-에티닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[비스(2-메톡시에틸)아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-4-티아졸릴]-에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산,
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  27. 암 또는 다른 세포증식성 질환을 치료하기 위한 제24항에 따른 제약 조성물의 용도.
  28. 혈관형성을 억제하기 위한 제24항에 따른 제약 조성물의 용도.
  29. 세포소멸을 유도하기 위한 제24항에 따른 제약 조성물의 용도.
  30. 제27항에 있어서, 제약 조성물이 암 또는 다른 세포증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 사용되는 용도.
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