PL212545B1 - Modyfikowane epofilony C-21 o wzorze Ia lub Ib oraz sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 9 - Google Patents
Modyfikowane epofilony C-21 o wzorze Ia lub Ib oraz sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 9Info
- Publication number
- PL212545B1 PL212545B1 PL350179A PL35017900A PL212545B1 PL 212545 B1 PL212545 B1 PL 212545B1 PL 350179 A PL350179 A PL 350179A PL 35017900 A PL35017900 A PL 35017900A PL 212545 B1 PL212545 B1 PL 212545B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydroxy
- dioxabicyclo
- dione
- heptadecane
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Epofilony są makrocyklicznymi laktonami o użytecznych właściwościach przeciwgrzybicznych i cytotoksycznych. Działanie ich jest oparte, tak jak w przypadku TaxoluR, na stabilizacji mikrotubuli, jako wynik hamowania rozwoju szybko dzielących się komórek, zwłaszcza nowotworowych. Typowe epofilony zawierają w łańcuchu bocznym metylotiazol, 12,13-podwójne wiązanie (C,D), wiązanie 12,13-epoksydowe (A,B) i grupę protonową (A,C) lub metylową (B,D) na węglu C-12; na przykład, przedstawia je publikacja Review Angew. Chem. 1998, 110, 89-92 i 2120-2153 oraz Heterocycles 1998, 48, 24-885-2488.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze ogólnym Ia lub Ib
gdzie
P-Q oznacza wiązanie podwójne wiązanie CC lub wiązanie epoksydowe,
R oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
1
G1 oznacza atom wodoru;
2
G2 oznacza atom wodoru;
PL 212 545 B1
G3 oznacza atom tlenu lub NZ1; gdzie Z1 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkiloamino, C1-6alkoksyl;
G4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę Z2C=O, naftyl; grupę Z4SO2; gdzie Z2 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej C1-6alkil ewentualnie podstawioną przez C1-6alkoksyl, i gdzie Z4 oznacza fenyl;
G5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej N3, CN, grupę piperazynylową podstawioną grupą C1-6alkilową, grupę imidazolu.
Korzystnie, w związku o wzorze Ia, R oznacza atom wodoru lub metyl. Korzystnie, w związku o wzorze lb, R oznacza atom wodoru lub metyl.
Korzystnie, w związku o wzorze la lub Ib, G5 oznacza grupę CN lub N3.
Przedmiotem wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej następujące związki;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Azydometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(pentanoiloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(naftoiloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metylo]-1-metylo-4-tiazolilo]etenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(N-propionyloamino)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-Acetylo-2,3-dihydro-2-metyleno-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-metoksymetylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5.9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-(fenoksymetylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(etylotio)metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(etoksymetylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylo-alfa-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]hepta-dekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(2',3',4',6'-tetraacetylo-beta-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(6'-acetylo-alfa-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo-[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(p-toluenosulfonyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo-[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(bromometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-bromo-2-metylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-formylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-etenylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 212 545 B1
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyimino)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[[(fenylometylo)imino]metylo]-4-tiazoliloetenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-(2-oksiranylo-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodoetenylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(2-etenylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Ester metylowy kwasu [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-Dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-3-ylo)-1-propenylo]-2-tiazolokarboksylowego;
oraz ich farmaceutyczne akceptowalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze 9,
który polega na tym, że związek o wzorze 4 lub 5
(i) najpierw aktywuje się poprzez reakcję ze związkiem TosHal, w którym Hal oznacza Cl, Br lub I, oraz pirydyny, a następnie poddaje reakcji nukleofilowego przemieszczenia przy pomocy NaN3, albo (ii) aktywacje i przemieszczenie nukleofilowe prowadzi się za pomocą diazobicykloundekanu (DBU) i azydu difenylofosforylu (DPPA), do wytworzenia związku 7,
PL 212 545 B1
po czym, wytworzony związek o wzorze 7 poddaje się reakcji redukcji poprzez (i) reakcję uwodornienia przy pomocy katalizatora Lindlar'a/EtOH, albo (ii) reakcji z fosfiną a następnie NH3 do wytworzenia związku o wzorze 9.
Związki o wzorze I mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych takich jak wapń lub magnez, z zasadami organicznymi takimi jak dicykloheksyloamina i tributyloamina, z pirydyną i aminokwasami takimi jak arginina, lizyna i podobne. Powyższe sole mogą być otrzymane poprzez wymianę protonów kwasu karboksylowego, jeżeli zawierają kwas karboksylowy, ze związków o wzorze I z wymaganym jonem w środowisku, w którym sól wytrąca się w postaci osadu, lub w środowisku wodnym po odparowaniu. Sole można otrzymać metodami znanymi ze stanu techniki.
Związki o wzorze I mogą tworzyć różne sole kwasowe organiczne lub nieorganiczne. Sole takie są utworzone z chlorowodorkiem, bromowodorkiem, kwasem metanosulfonowym, kwasem hydroksyetanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosullfonowym, kwasem toluenosulfonowym, i wieloma innymi (są to przykładowo azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany i tym podobne). Sole otrzymuje się w reakcji związku o wzorze I z kwasem w ilościach równoważnikowych w środowisku, w którym sól wytrąca się w postaci osadu, lub w środowisku wodnym po odparowaniu.
Związki według wynalazku są środkami stabilizującymi mikrotubule. Są bardzo użyteczne w leczeniu różnego rodzaju nowotworów i innych schorzeń związanych z proliferacją, obejmując następujące stany chorobowe;
- raki, w tym raka pęcherza moczowego, raka sutka, okrężnicy, nerek, wątroby, raka płuc, w tym drobnokomórkowego raka płuc, raka przełyku, raka pęcherzyka żółciowego, jajników, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy, stercza i skóry, w tym raka płaskokokomórkowego,
- nowotwory ukł adu krwiotwórczego linii limfoidalnej, w tym biał aczkę , ostrą biał aczkę limfocytową, ostrą białaczkę Iimfoblastyczną, białaczkę limfatyczną z komórkami B, białaczkę limfatyczną z komórkami T, ziarnicę złoś liwą (chłoniaka Hodgkina), chłoniaka nieziarniczego, białaczkę kosmatokomórkową i chłoniaka Burkitta,
- nowotwory układu krwiotwórczego linii mieloidalnej, w tym ostre i przewlekłe białaczki szpikowe, zespół mielodysplastyczny i białaczkę promielocytową,
- nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, w tym wł ókniakomię saka i mięśniakomię saka prążkowanego,
- inne nowotwory w tym czerniaka, nasieniaka, potworniaka złośliwego, nerwiaka niedojrzałego i glejaka;
- nowotwory oś rodkowego i obwodowego ukł adu nerwowego, obejmują ce gwiaź dziaka, nerwiaka niedojrzałego, glejaka i nerwiaka osłonkowego; oraz
- nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, w tym włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego oraz kostniakomięsaka;
PL 212 545 B1
- inne nowotwory, w tym czerniaka, skóry pergaminowo barwnikową , rogowiaka kolczystokomórkowego, nasieniaka, raka pęcherzyka tarczycy i potworniaka złośliwego.
Związki według wynalazku mogą także hamować rozwój naczyń, poprzez oddziaływanie na wzrost nowotworów i biorąc udział w leczeniu nowotworów i zaburzeń związanych z nowotworami. Własności związków według wynalazku, takie jak hamowanie rozwoju naczyń, mogą być użyteczne w leczeniu innych stanów chorobowych, w których stosuje się ś rodki przeciwko rozwojowi naczyń obejmując, ale nie ograniczając do nich, ślepotę związaną z siatkówkowym unaczynieniem, zapalenie stawów, zwłaszcza reumatoidalne, stwardnienie rozsiane, nawrót zwężenia i łuszczyca.
Związki według wynalazku mogą także pobudzać lub hamować apoptozę, proces fizjologicznego umierania komórek krytyczny dla normalnego rozwoju i homeostazy. Odmiany apoptozowych ścieżek przyczyniają się do wielu patogenez w ludzkich schorzeniach.
Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w leczeniu stanów chorobowych innych niż rak i choroby proliferacyjne. Takie stany chorobowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, wirusowe zakażenia takie jak zakażenia wirusem opryszczki, wirusem ospy, Epsteina-Barra, Sindbis, i adenowirusem; choroby autoimmunologiczne takie jak toczeń rumieniowaty, zapalenie kłębuszków nerkowych na tle autoimmunologicznym, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, zapalnej choroby jelit i cukrzycy pochodzenia autoimmunologicznego; schorzenia neurodegeneracyjne, między innymi choroba Alzheimera, otępienie związane z AIDS, choroby Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego, barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, zaniku mięśni kolcowych i zwyrodnienia móżdżku, AIDS; zespoły mielodysplazji, niedokrwistości aplastycznej, uszkodzenia niedokrwiennego spowodowanego zawałem mięśnia sercowego, udaru i uszkodzenia reperfuzyjnego, arytmii, miażdżycy tętnic, chorób wątroby wywołanych toksynami lub alkoholem, chorób hematologicznych, między innymi niedokrwistości przewlekłej i aplastycznej, chorób degeneracyjnych układu mięśniowo-szkieletowego, w tym mię dzy innymi osteoporozy i zapalenia stawów, wraż liwego na aspirynę zapalenia nosa i zatok, mukowiscydozy, stwardnienia rozsianego, chorób nerek i bólu nowotworowego.
Skuteczna ilość związku według wynalazku może być określona przez specjalistę z danej dziedziny, przykładowa ilość dawki dla człowieka mieści się w zakresie od 0,05 do 200 mg/kg/dzień, i może być podawana w pojedynczej jednorazowej dawce lub w dawkach podzielonych, na przykład 1-4 razy dziennie. Korzystne dawkowanie wynosi co najmniej 100 mg/kg/dzień, w dawce jednorazowej albo 2-4 krotnie podzielonej. Poziom dawki i częstość dawkowania może być różna dla poszczególnych osobników i zależy od wielu czynników jak aktywność stosowanego konkretnego związku, stabilność metaboliczna, czas działania związku, gatunek, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dieta osobnika poddawanego leczeniu, tryb i czas podawania, stopień wydalania, kompozycji leku, i innych szczególnych warunków. Korzystnie, obiektem leczenia wyż ej wymienionych schorzeń są zwierzęta, bardziej korzystnie ssaki, a najbardziej korzystnie ludzie, i zwierzęta domowe takie jak psy, koty i tym podobne.
Związki według wynalazku mogą być formułowane w kompozycję farmaceutyczną znajdującą zastosowanie do leczenia raka lub innych schorzeń związanych z proliferacją.
Przedmiotowe związki mogą być podawane w postaci kompozycji doustnie w formie tabletek, kapsułek, granulek, proszku lub zawiesin; podjęzykowo; policzkowo; pozajelitowo, np. podskórnie, dożylnie, domięśniowo, technikami iniekcji wewnątrzmostkowej lub infuzji (np. w postaci jałowych wodnych lub nie-wodnych roztworów albo zawiesin do iniekcji); donosowo, w postaci rozpylonego płynu do inhalacji; domiejscowo, w postaci kremu lub maści; lub odbytniczo w postaci czopków.
Związki według wynalazku mogą znajdować zastosowanie jako takie albo w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub przeciw-rakowymi użytecznymi w leczeniu raka lub innych schorzeń związanych z proliferacją. Szczególnie korzystne są połączenia leku cytotoksycznego i przeciwrakowego, w których drugi dobrany lek działa w inny sposób lub w innej fazie cyklu komórkowego, np. w fazie S, wówczas zwią zek wedł ug wynalazku zwię ksza wspólne dział anie leków w fazie G2M. Przykładami środków cytotoksycznych i przeciw-rakowych są, ale nie ograniczając do nich, środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy, sulfoniany alkilowe, nitrozomoczniki, etylenoiminy, i triazyny; antymetabolity, takie jak antagoniści soli kwasu foliowego, analogi puryny, i analogi pirymidyny; antybiotyki, takie jak antracykliny, bleomycyny, mitomycyna, daktinomycyna, i plikamycyna; enzymy, takie jak L-asparaginy; inhibitory transferazy farnezylo-proteinowej; środki hormonalne, takie jak glukokortikoidy, estrogeny/przeciwestrogeny, androgeny/przeciwandrogeny, progestyny, oraz antagoniści hormonu uwalniającego luteinizacyjny hormon, octan oktreotydu; środki rozrywające mikrotubule takie jak ekteinascydyny lub ich analogi i pochodne; środki stabilizujące mikrotubule takie jak pakliitaksel (TakPL 212 545 B1 sol®), docetaksel (Taksotere®), i epofilony A-F lub ich analogi albo pochodne; produkty roślino-pochodne, takie jak alkaloidy vinca, epipodofilotoksyny, taksany; oraz inhibitory topoizomerazy; inhibitory transferazy prenylo-proteinowej, oraz środki różnorodne takie jak hydroksymocznik, prokarbazyna, mitotan, heksametylomelamina, kompleks koordynacyjny platyny taki jak cisplatyna i karboplatyna; i inne środki stosowane jako środki przeciw-rakowe i cytotoksyczne takie jak biologiczne modyfikatory odpowiedzi, czynniki wzrostu; modulatory odporności, i monoklonalne przeciwciała. Związki według wynalazku mogą być także stosowane w połączeniu z terapią radioaktywną.
Przykładami związków o działaniu cytotoksycznym i przeciwrakowym, są chlorowodorek mechloretaminy, cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, Lomustina, semustina, streptozycyna, tiotepa, dekarbazyna, metotreksat, tioguanina, merkaptopuryna, fludarabina, peltastatyna, kladribin, cytarabina, fluorouracyl, chlorowodorek doksorubicyny, daunorubiccyna, idarubicuna, siarczan bleomycyny, mitomycyna C, aktynomycyna D, safracyna, saframycyna, kinokarcyna, diskodermolides, winkrysyna, winklastyna, winian winorelbiny, etopozyd, tenipozyd, paklitaksel, tamoksyfen, estramustyna, siarczan sodowy estramustyny, flutamid, buserelina, leuprolid, pterydyna, dinezez, lewamizol, aflokon, interferon, interleukiny, aldezleukina, filgrastym, sargramostym, rytuksymab, BCG, tretinoina, chlorowodorek irynotekanu, betametozon, chlorowodorek gemcytabiny, altretamina, i topoteka oraz ich analogi i pochodne.
Związki według wynalazku nadają się do formułowania z innymi środkami leczniczymi wybranymi dla ich szczególnych właściwości do odpowiedniego zastosowania w stanach chorobowych wyżej wymienionych, oraz także ze związkami zapobiegającymi wymiotom, nadwrażliwości, podrażnieniu żołądka, takimi jak środki przeciw-wymiotne, oraz H1 i H2 przeciwhistaminowe.
Ogólne metody wytwarzania
Związki według wynalazku można wytworzyć metodami przedstawionymi na Schematach 1-4. Wszystkie podstawniki mają znaczenia wyżej podane.
Schemat 1
R
I
Zgodnie ze Schematem 1, jako substrat wyjściowy stosuje się niezabezpieczony 3,7-hydroksy, lub przykładowo epofilon A-C zabezpieczony TMS (1), z którego otrzymuje się N-tlenek (2), sposób
PL 212 545 B1 jego otrzymywania jest opisany w publikacji WO 98/38192 włączonej do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik. Związek N-tlenkowy (2) poddany reakcji z chlorkiem kwasowym i zasadą, korzystnie z chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego i 2,6-lutydyną, prowadzi do otrzymania 21-halogenku epofilonu (3). Usunięcie znanymi metodami wiązania epoksydowego związku (4) prowadzi do otrzymania 21-hydroksyepofilonów C i D (5).
Alternatywnie, ze związku (2) można otrzymać związki (4) i (5) poprzez reakcję biotransformacji (21-hydroksylowanie) epofilonów A-D przy pomocy przykładowo, szczepów Sorangium cellulosum jak opisano w publikacji WO 98/22461, lub za pomocą szczepu 15847 Actinomyces jak przedstawiono w publikacji PCT/US99/27954 włączonej do niniejszego zgł oszenia jako odnośnik. Epofilon 3, 4, 5 z zabezpieczoną lub niezabezpieczone grupą OH na pozycji 3,7 (Schemat 1) (patrz na przykład WO 97/19086) będą stosowane w procesach wytwarzania związków I.
Schemat 2
Na schemacie pominięto rdzeń cząsteczki epofilonu zawierającą grupę -CH= na pozycji 17, ponieważ ta część cząsteczki epofilonu nie bierze udziału w reakcji.
PL 212 545 B1 (a) Związek 3 i 7 otrzymuje się ze związku 4 lub 5 poprzez
i) aktywację, na przykład z TosHal/pirydyna, następnie poprzez ii) nukleofilowe przemieszczenie z anionami halogenku (zwią zek 3), N3, H=C=S, CN, NC lub anionem SH (związek 7) dla OH; do wprowadzenia grupy N3 stosuje się przykładowo NaNO3, do prowadzenia grupy izonitrylowej stosuje się przykładowo AgCN.
b) Związek 6 można otrzymać ze związku 4 lub 5, związek 8 można otrzymać ze związku 3 lub 7 (X = SH), oraz związek 10 można otrzymać poprzez reakcję związku 9 ze związkiem o wzorze R1Hal w obecności zasady, gdzie R1 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, acyl, ewentualnie podstawiony arylosulfonyl, lub ewentualnie podstawiony glikozyl, otrzymując związek (6), gdy R1 oznacza alkil lub acyl to otrzymuje się związek (8) lub (10). Jeżeli związek (9) podda się reakcji ze związkiem R1Hal lub R2Hal (R1 i R2 oznaczają alkil lub acyl), otrzymuje się związek 11. Jeżeli związek (9) podda się reakcji ze związkiem R1Hal, R2Hal lub R3Hal (R1, R2 i R3 oznaczają alkil), otrzymuje się związek 12.
c) Związek 9 można otrzymać ze związku 7 dla X=N3 poprzez reakcję i) redukcji np. stosując H2 katalizator Lindlar'a/EtOH, albo ii) w reakcji z fosfiną, np. PMe3, następnie NH3 aq.
Schemat 3
Na schemacie pominięto rdzeń cząsteczki epofilonu zawierającą grupę -CH= na pozycji 17, ponieważ ta część cząsteczki epofilonu nie bierze udziału w reakcji.
a) Związek 2 można otrzymać poprzez reakcję związku 1 ze środkiem utleniającym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy.
b) i c) Związek 4 można otrzymać poprzez reakcję związku 2 ze środkiem acylującym, np. (CF3CO)2O/ 2,6-lutydyna, a następnie MeOH/NH3 aq.
d) Związek 7 można otrzymać poprzez reakcję związku 4 z azydem difenylofosforylu (DPPA)/diazobicykloundekan (DBU).
e) Związek 9 (P-Q oznacza epoksyd) można otrzymać poprzez reakcję redukcji związku 7 z fosfiną, np. PME3, następnie NH3 aq.
f) Związek 10 (P-Q oznacza epoksyd) można otrzymać poprzez reakcję związku 9 z (tBuOCO)2O/ NEt3.
g) Związek 10, w którym P-Q oznacza dwa atomy węgla połączone podwójnym wiązaniem tzn.
C=C, można otrzymać w reakcji redukcji związku 10, w którym P-Q oznacza epoksyd, stosując WCl6/nBuLi.
PL 212 545 B1
h) Związek 9, w którym P-Q oznacza podwójne wiązanie, można otrzymać usuwając grupy ochronne w związku 10, w którym P-Q oznacza C=C oraz R1 oznacza tBuOCO, stosując kwas trifluoroctowy (TFA).
Schemat 4
Na schemacie pominięto rdzeń cząsteczki epofilonu zawierającą grupę -CH= na pozycji 17, ponieważ ta część cząsteczki epofilonu nie bierze udziału w reakcji.
a) Związek 6 można otrzymać ze związku 4 poprzez acylację środkiem chlorek p-tosylu/zasada Hunig'a.
b) Związek 7 z niezmienioną grupą epoksy można otrzymać ze związku 6 poprzez reakcję podstawienia cyjankiem, np. KCN/18-krown-6.
c) Związek 7, w którym P-Q oznacza dwa atomy węgla połączone podwójnym wiązaniem tzn. C=C, można otrzymać w reakcji redukcji związku 7, w którym P-Q oznacza epoksyd, stosując WCl6/nBuLi.
d) Związek 7 z niezmienioną grupą epoksy można otrzymać ze związku 6 poprzez reakcję podstawienia imidazolem w obecności zasady, np. K2CO3.
Sposób wytwarzania i przegrupowania N-tlenków N-acyloepofilonu
Wytwarzanie N-tlenków epofilonu (2) (P-Q oznacza grupę epoksydową) i ich przegrupowanie do 21-acyloksyepofilonu o wzorze 6 opisano w publikacji WO 98/38192, który jest włączony do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik.
PL 212 545 B1
Na schemacie pominięto rdzeń cząsteczki epofilonu zawierającą grupę -CH= na pozycji 17, ponieważ ta część cząsteczki epofilonu nie bierze udziału w reakcji. P-Q oznacza dwa atomy węgla z podwójnym wiązaniem (tzn. C=C) lub wiązanie epoksydowe, R oznacza wodór lub metyl.
a) Związki 3 i 6 można otrzymać w reakcji związku 2 z R1SO2CI w obecności zasady (R1 oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub ewentualnie podstawiony aryl).
b) Związek 6 można otrzymać w reakcji związku 2 z aktywną pochodną kwasu karboksylowego, np. bezwodnikiem kwasu karboksylowego.
Estry 6 stanowią użyteczne produkty pośrednie do wytworzenia dużej ilości epofilonów, które następnie modyfikowane są na pozycji C-21.
P r z y k ł a d y
Niżej przedstawione przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając do nich.
P r z y k ł a d 1
Konwersja Epofilonu B w Epofilon F
(i) 1,98 g (3,90 mmol) Epofilonu B umieszczono w atmosferze argonu i rozpuszczono w 60 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Dodano 0,720 mg mCPBA (4,17 mmol, 1,07 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5,5 godzin w temperaturze 25°C. Po zgaszeniu 60 ml NaHCO3, ekstrahowano chlorometanem 3 x 75 ml. Fazę organiczną przemyto 100 ml wody, potem 70 ml 5% Na2SO3 aq., a następnie 40 ml solanką. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4. Produkt reakcji oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 2% MeOH w CHCl3. Otrzymano N-tlenek związku tytułowego w postaci pulchnej białej substancji stałej. (0,976 g, 48%).
(ii) Do szczelnej rury w atmosferze argonu dodano 0,976 g otrzymanego N-tlenku (1,86 mmol) rozpuszczonego w 35 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Dodano 2,6-lutydynę (1,73 ml, 14,88 mmol, 8 równoważników) i (CF3CO)2O (1,84 ml, 13,02 mmol, 7 równoważników). Rurę szczelnie zamknięto i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 25 minut. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, rozpuszczalnik usunięto w atmosferze strumienia argonu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnie12
PL 212 545 B1 niem do kilku ml ciemno żółtego roztworu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 25 ml MeOH, dodano 2,9 ml 28% wodnego roztworu NH4OH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C przez 20 min., następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Surowy produkt zatężono na wyparce obrotowej, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 4% MeOH w CHCl3. Otrzymano 0,815 g EpofiIonu F (84%).
P r z y k ł a d 2
Synteza 21-azydo-epofilonu 7
Przykład; [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Azydometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(R = CH3, G1 = G2 = H, G5 = N3 we wzorze Ib)
Do mieszanego Epofilonu F z Przykładu 1 (957 mg, 1,83 mmol) umieszczonego w 20,0 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu dodano 0,47 ml azydu difenylofosforylu (604 mg, 2,19 mmol, 1,2 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez około 3 minuty. Następnie dodano 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-an (0,27 ml, 278 mg, 1,83 mmol, 1 równoważnik), mieszano w temperaturze 0°C. Po 2 godzinach mieszaninę ogrzano do temperatury 25°C i mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml octanu etylu i przemyto 50 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano 35 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 50% octan etylu w heksanie. Otrzymano 913 mg (91%) 21-azydo-epofilonu B, w postaci przezroczystego, bezbarwnego oleju.
MS (ESI+); 549,3 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.59 (bs, 17H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21-H2);
HRMS (DCI); C27H40N4O6S: [M+] obliczono 549.2747, znaleziono 549.2768.
P r z y k ł a d 3
Synteza 21-amino-epofilonu 9
Przykład; [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(R = CH3, G1 = G2 = G4 = Z1 = H, G5 = NZ1 we wzorze la)
Katalizator Lindlar'a, 18,0 mg zawieszono w 500 μL etanolu w atmosferze wodoru i nasycono. Dodano 15,9 mg (29,0 μmol) 21-azydo-epofilon B z Przykładu 2 rozpuszczony w mieszaninie etanol-metanol. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, zawiesinę przesączono przez Celit, potem przemyto octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto z fazy organicznej i wysuszono w wysokiej próżni. Surowy produkt oczyszczono metodą PSC (rozpuszczalnik; dichlorometan/metanol 90:10), otrzymano 12,3 mg (81%) amino-epofilonu B, oraz 1 mg (6%), 12,3 mg substancji wydzielonej.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; = 6.58 (bs, 17-H), 7.05 (s, 19-H), 4.15 (s, 21-H2);
HRMS (DCI); C27H42N2O6S: [M+H+] obliczono 522.2764, znaleziono 522.2772.
P r z y k ł a d 4
Synteza 21-amino-epofilonu 9 (alternatywna)
Przykład; [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 212 545 B1
Do mieszanego roztworu 21-azydo-epofilonu B (z Przykładu 2) (1,070 g, 1,950 mmol) w 30,0 ml tetrahydrofuranu w atmosferze argonu, dodano 0,22 ml trimetylofosfiny (0,163 g, 2,145 mmol, 1,1 równoważnika). Dodano wodę (35,5 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 3 godzinach azyd całkowicie przereagował, dodano 3 ml 28% wodnego roztworu NH4OH w celu całkowitej konwersji iminy fosforylu do aminy. Mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 1% Et3N, 2,5% MeOH w CHCl3. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. (924 mg, 91%).
MS (ESI+); 523,3 (M+H)+
P r z y k ł a d 5
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo-
Do roztworu 21-amino-epofilonu B (126 mg, 0,24 mmol) w metanolu (4,0 ml) dodano trietyloaminę (67 gL, 0,48 mmol, 2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Chromatografia cienkowarstwowa TLC pokazała całkowite przereagowanie substratu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% MeOH w CHCl3. Otrzymano związek tytułowy 21-amino-epofilon B w postaci białej substancji stałej. (164 mg, 100%).
P r z y k ł a d 6
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-1-oksa-13(Z)-cykloheksadekano-2,6-dion;
Bezwodny tetrahydrofuran (3,0 ml) umieszczono w wyprażonej kolbie w atmosferze argonu i oziębiono do temperatury -78°C. W strumieniu argonu dodano WCl6 (206 mg, 0,52 mmol, 2 równoważniki) do oziębionego tetrahydrofuranu, następnie dodano n-butylolit (0,65 ml 1,6 M roztwór w heksanie, 1,04 mmol, 4 równoważniki). Kolbę reakcyjną usunięto z łaźni oziębiającej -78°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie umieszczono na łaźni w temperaturze 0°C i mieszano przez 5 minut przed dodaniem roztworu 21-amino-epofilonu B (osuszanego przez całą noc w próżni metodą azeotropową z toluenem) (164 mg, 0,26 mmol, 1 równoważniki) w tetrahydrofuranie (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez 45 minut. Chromatografia TLC pokazała, że większość materiału wyjściowego przereagowała. Reakcję zgaszono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml), podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i dichlorometan (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod próżnią, oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 7% MeOH w CHCl3, następnie ponownie eluowano na kolumnie 50% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 21-N-BOC-amino-epofilon D. (65 mg, 41%).
MS (ESI+); 607,3 (M+H)+; MS (ESI-); 605,3 (M-H)-
PL 212 545 B1
P r z y k ł a d 7
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(Aminometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-1-oksa-13(Z)-cykloheksadekano-2,6-dion;
21-N-BOC-amino-epofilon D (98 mg, 0,16 mmol) potraktowano w temperaturze 0°C wcześniej ochłodzonym roztworem 10% kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie (4,0 ml). Po 40 minutach, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po kolejnych 20 minutach dodano kwas trifluorooctowy (0,6 ml). Po 50 minutach, dodano kolejną ilość kwasu trifluorooctowego (0,5 ml). Stopień przereagowania mieszaniny reakcyjnej po 1,5 godzinie wynosi 50%, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość umieszczono w octanie etylu (50 ml) i nasyconym wodnym roztworem NH4OH (50 ml), następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent najpierw octan etylu, potem 10% MeOH w octanie etylu z 1% kwasem trifluorooctowym. Otrzymano 16,8 mg (38%) 21-amino-epofilonu D w postaci przeźroczystej błonki, i 45 mg 21-N-BOC-amino-epofilonu D (0,28 g, 87%).
MS (ESI+); 506,3 (M+H)+; MS (ESI-); 504,3 (M-H)-
Przykłady 8-10 przedstawiają syntezy 21-acyloksy-epofilonów 6
P r z y k ł a d 8
1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(pentanoiloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(R = G1 = G2 = H, G3 = O, G4 = Z2C = O, Z2 = n = Bu we wzorze la)
Do roztworu 20 mg (39 mol) epofilonu A-N-tlenek w 100 μL CH2Cl2, dodano 83 ąL, (419 umol) bezwodnika kwasu walerianowego i 20,0 ąL (172 ąmol) 2,6-lutydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 30 minut, rozpuszczalnik usunięto, pozostałość wysuszono w wysokiej próżni. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; CH3CN/H2O 50:50. Otrzymano 9 mg (40%) walerianu epofilon-E-21.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.60 (s, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.35 (s, 21-H2), 3.62 (t, 2'-H2), 1.6-1.7 (m, 3'-H2), 1.3-1.4 (m, 4'-H2), 0.91 (t, 5'-H3).
HRMS (El); C31H47NO8S: obliczono 593.3022, znaleziono 593.3007.
P r z y k ł a d 9
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(naftoiloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(R = G1 = G2 = H, G3 = O, G4 = Z2C = O, Z2 = naftyl we wzorze la)
N-tlenek epofilonu A, 21 mg (41 ąmol), rozpuszczono w 80 ąL CH2Cl2 i 10 ąL (86 ąmol) 2,6-lutydyny, dodano 82,0 ąL (129 ąmol) roztworu chlorku 2-naftoilu (300 mg/mL CH2Cl2). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 10 minut, rozpuszczalnik usunięto, pozostałość wysuszono w wysokiej próżni. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; eter t-butylometylowy/heksan 1:2 z 1% metanolem). Otrzymano 8 mg (29%) naftyIanu epofilonu-E-21.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; = 6.64 (s, 17-Η), 7.19 (s, 19-Η), 5.67 (s, 21-Η2), 8.09 (dd, 3'-Η), 7.96 (d, 4'-Η), 7.89 (dd, 5'-Η), 7.89 (dd, 6'-Η), 7.58 (m, 7'-Η), 7.58 (m, 8'-Η), 8.67 (s, 9'-H);
HRMS (DCI); C37H45NO3S: [Μ+] obliczono 663.2866, znaleziono 663.2877.
P r z y k ł a d 10
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metylo]-1-metylo-4-tiazoliIo]etenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadekano-5,9-dion;
(R = G1 = G2 = H, G3 = O, G4 = Z2C = O, Z3 = 3',6'-dioksaheksyl we wzorze la)
Kwas 2-(2-metoksyetoksy)octowy, 100 ąL (880 ąmol), rozpuszczono w 1,6 ml THF. Następnie dodano chlorek 2,4,6-trichlorobenzoilu 135 ąL (968 ąmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 212 545 B1 godzinę w temperaturze pokojowej aż do wytrącenia bezbarwnego osadu. Mieszaninę odwirowano i 120 μΐ supernatantu dodano do roztworu 23 mg (45 μ mol) epofilonu E w 400 μΙ. THF. Następnie dodano 8,4 mg (46 μ^Όβ dimetyloaminopirydyny, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; eter t-butylometylowy/heksan 1:2 z 2% metanolem). Otrzymano 14,7 mg (52%) 21-(3',6'-dioksaheptanoilo)epofilonu-E.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; = 6.60 (bs, 17-H), 7.16 (S, 19-H), 5.42 (s, 21-H2), 4.52 (s, 2'-H2), 3.74 (m, 3Ή2), 3.58 (m, 4'-H2), 3.37 (s, 5'-H3);
HRMS (DCI); C31H47NO10S: [M+H+] obliczono 626.2999, znaleziono 626.2975.
Przykład 11 przedstawia syntezę 21-acyloaminoepofiIonu-10
P r z y k ł a d 11
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(N-propionyloamino)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion (R = H, G1 = G2 = H, G3 = NZ1, Z1 = H, G4 = Z2C = O, Z2 = etyl we wzorze la)
Trietyloaminę, 70 ąL·, (500 μmol) rozpuszczono w 250 μL absolutnego THF i oziębiono do temperatury 0°C za pomocą wody z lodem. Do roztworu dodano 53 μΐ (400 μ mol) chloromrówczanu metylu. Po około 5 minutach wkroplono 25 μΐ (334 μmol) kwasu propionowego, mieszaninę mieszano przez następne 10-15 minut. Następnie ogrzano do temperatury pokojowej i wytrącony osad odwirowano. 47 μΐ supernatantu dodano do roztworu 13 mg (26 μmol) 21-amino-epootilonu A w 250 ml absolutnego THF i 5,4 μΐ (39 μmol) trietyloaminy. Po 20 minutach surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent CH2Cl2/MeOH 90:10). Otrzymano 11,2 mg (76%) propionamidu 21-amino-epofilonu A.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.57 (bs, 17-H), 7.07 (s, 19-H), 2.28 (q, 2'-H2), 1.18 (3'-H3), 6.29 (t, NH);
HRMS (El); C29H44N2O7S: obliczono 564.2869, znaleziono 564.2854.
Przykłady 12-18 przedstawiają syntezy epofilonów IV oraz 21-acyloksyepofilonów-6
Pochodne 6 są opisane w DE 199 07 588.3 i mogą być wytworzone ogólną metodą z wieloetapowej syntezy 2, podczas gdy poniższy sposób odpowiada metodzie z opisu DE 199 30 111.5, obie publikacje są włączone do opisu jako publikacje odnoszące się to stanu techniki.
P r z y k ł a d 12
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-Acetylo-2,3-dihydro-2-metyleno-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion,
N-tlenek
102 mg (0,2 mmol) związku 2 rozpuszczono w 2 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewano przez 5 minut do temperatury 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod ciśnieniem 30°C/l mbar do postaci lepkiego oleju i oddzielono na żelu krzemionkowym 60 (rozpuszczalnik; heksan//eter metylo-tert-butylowy/metanol 66:33:1); eluowano 65 mg (41%) i 617 mg (11%) związków o wzorze IVa i IVb.
Związek IVa; bezbarwny olej; DC: Rf = 0,66 (dichlorometan.metanol 95:5); UV (MeOH); λΠ3Χ (ε) = 203
[a]D 21 = 185,1 (c = 0.94 w CHCl3/MeOH 1:1);
IR (KBr); ν = 3446, 2965, 2936, 2877, 1742, 1691 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ: 2.43 (dd, J = 14,8, 3.7 H-2a); 2.53 (dd 14.8, 10.2, H-2b); 4.13 (m, 3H); 3.33 (d, J = 6.4, 3-OH); 1.86 (dt, J = 15,0, 7.8, 14-Ha); 2.08 (m, 14-Hb); 5.39 (dd, J = 7.8, 2.2, 15-H); 6.23 (sbr, 17-H); 6.95 (s, 19-H); 5.18 (s, 21-Ha); 5.71 (sbr, 21-Hb); 2.26 (Sbr, 27-H3); 2.12 (s,CH3CO);
13C NMR (CDCl3) δ; 73.4 (C-3); 52.8 (C-4); 151.5 (C-16); 116.0 (C-17); 158.0 (C-18); 88.7 (C-19); 166.9 (C-20); 107.2 (C-21); 20.7 (C-2 2); 170.2, 21.2 (acetyl);
HPLC/ESI-MS (acetonitryl/0.02 M octan amonu bufor o pH 7, pos. Jony); m/z 569 [M+NH4+]
Związek IVb; bezbarwny olej; DC: Rf = 0,69 (warunki jak wyżej); [a]D 21 = 119,6 (c =1.1; CHCl3/MeOH 1:1);
1H NMR (CDCl3) δ; 1.90 (m, 14-Ha); 2.09 (m, 14-Hb); 5.42 (dd, J =7.8, 2,2, 15-H); 6.92 (s, 19-H); 2.23 (s, 27-H3); 2.10 (s, CH3CO);
13C NMR (CDCl3) δ; 150.8 (C-16); 116.5 (C-17); 17.2 (C-27); 17 0.3, 21.0 (acetyl);
P r z y k ł a d 13
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-metoksymetylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 212 545 B1 (6a, R = H, Nu = OCH3) mg (24 μmol) związku IVa lub IVb (R = z Przykładu 12) ogrzewano w 1 ml metanolu przez 30 minut do temperatury 75°C, zatężono pod próżnią, wyodrębniono za pomocą chromatografii preparatywnej HPLC (RP-18, CH3CN/H2O 1:1). Wydajność: 2,5 mg (19%). Rf (CH2Cl2/MeOH): 0,33 1H NMR (CDCl3) δ; 4.71 (s, 21-CH2); 3.49 (s, 21-OCH3);
13C NMR (CDCl3) δ; 59.1 (OCH3); 71.5 (C-21); 167.8 (C-20);
DCI-MS; (i-butan: m/z = 524.2609 [M+H+], dla C27H441NO7S obliczono 549.2747, znaleziono 524.2604.
P r z y k ł a d 14
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-(fenoksymetylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
6,6 mg (11,7 μmol) N-tlenku N-acetylo-21-metyleno-epofilonu A rozpuszczono w 1,5 ml dichlorometanu i potraktowano 11,1 mg (120 μmol) fenolu rozpuszczonego w 300 μL dichlorometanu. Całość mieszano w temperaturze 75°C przez 2 godziny, następnie rozpuszczalnik usunięto, otrzymano surowy produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii preparatywnej TLC (rozpuszczalnik CH2Cl2/metanol 95:5). Otrzymano 1,8 mg (30%) 21-fenoksy-epofilonu B.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.59 (bs, 17-H), 6.99 (s, 19-H), 4.21 (s, 21-H2), 6.78 und 7.16 (d, d, aromat. H);
HRMS (DCI); C28H43NO7S: [M+H+] obliczono 538.2839, znaleziono 538.2832.
P r z y k ł a d 15
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(etylotio)metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion (8, R = CH3, R1 = C2H5) mg związku 2 (R = CH3) przeniesiono za pomocą bezwodnika kwasu octowego do mieszaniny związku 6 (R1 = acetyl) i związku IVa i IVb z Przykładu 12, zatężono pod próżnią do postaci oleju. Otrzymany olej rozpuszczono w 100 μL etylomerkaptanu i ogrzewano w temperaturze 105°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wysuszono do suchej pozostałości pod próżnią, a następnie poddano chromatografii preparatywnej DC (żel krzemionkowy, eter naftowy/acetylooctan 1:1). Wydajność 5 mg (25%).
Rf (eter naftowy/acetylooctan 1:1): 0,48 1H NMR (CDCl3) δ; 3.98 (s, 21-CH2); 1.24, 2.60 (t, q, 21-SC2H5), (s, 21-OCH3); DCI-MS; (i-butan: m/z = 554.
P r z y k ł a d 16
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(etoksymetylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion mg (19,7 gmol) epofilonu E rozpuszczono w mieszaninie 100 μL dichlorometanu i 300 μL eteru dietylowego i potraktowano 54,6 mg (236 μmol) tlenku srebra (I) z 47,6 μl (590 μmol) jodoetanu. Po mieszaniu przez całą noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę przesączono przez Celit i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii preparatywnej TLC (rozpuszczalnik CH2Cl2/metanol 95:5). Otrzymano 8,8 mg (83,4%) 21-fenoksy-epofilonu A.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.60 (br, 17-H), 7.11 (s, 19-H), 4.75 (s, 21-H2), 3.65 (q, 1'-H2), 1.27 (t, 10 2'-H3);
HRMS (DCI); C28H43NO7S: [M+H+] obliczono 538.2839, znaleziono 538.2832.
P r z y k ł a d 17
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylo-alfa-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(2',3',4',6'-tetraacetyIo-beta-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
PL 212 545 B1
Epofilon E (50 mg, 98 gmol) i tetrametylomocznik (46 gL, 383 gmol) rozpuszczonego w 200 ml bezwodnego CH2Cl2 dodano do zawiesiny trifluorometanosulfonianu srebra (101 gL, 393 gmol) i sit molekularnych 4A (500 mg) w 2 ml bezwodnego CH2Cl2. Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano β-D-acetobromoglukozę (121 mg, 295 gmol) rozpuszczoną w 200 gL, bezwodnego CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym przesączono przez Celit i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii z fazą zwrotną (CH3CN/H2O 48:52), a następnie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/metanol 95:5), otrzymano α-glukozyd (4,2 mg, 5%) i β-glukozyd (5,6 mg, 6%) w postaci bezbarwnych substancji stałych.
α-glukozyd;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.58 (bs, 17-H), 7.11 (s, 19-H), 4.82 (s, 21-H2), 5.74 (d, 1'-Η), 4.38 15 (ddd, 2'-Η), 5.19 (t, 3'-Η), 4.90 (dd, 4'-Η), 3.94 (dt, 5'-Η), 4.20 (m, 6'-H2); (DCI-MS) (120 eV, NH+);
857 [M+NH+].
β-glukozyd;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.59 (bs, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 4.92 (d, 21-Ha), 5.06 (d, 21-Hb), 4.69 (d, 1'-Η), 5.08 (t, 2' -Η), 5.20 (t, 3' -Η), 5.11 (t, 4Ή), 3.71 (m, 5' -Η), 4.13 (dd, 6' -Ha), 4.2 5 (dd, 6' -Hb);
(DCI-MS) (120 eV, NH+); 857 [M+NH+].
P r z y k ł a d 18
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(6'-acetylo-alfa-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
Wyżej otrzymany β-glukozyd (4,8 mg, 5,8 gmol) rozpuszczono w 50 gL, DMSO. Dodano bufor fosforanowy (4 ml, 20 mM, pH-7), mieszaninę reakcyjną poddawano przez 5 minut działaniu dźwięków. Dodano esterazę pochodzącą z wątroby świni (0,3 ml, Boehringer Mannhein) i kontynuowano mieszanie przez 3 godziny. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii z fazą zwrotną (CH3CN/H2O 38: 62), otrzymano 1 mg glukozydu (24%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ; 6.62 (bs, 17-H), 10 7.15 (s, 19-Η), 4.95 (d, 21-Ha), 5.14 (d, 21-Hb), 4.53 (d, 1'-Η), 3.45 (dd, 2'-Η), 3.57 (t, 3'-Η), 3.42 (t, 4'-H), 3.50 (m, 5'-Η), 4.30 (dd, 6'-Ha), 4.48 (dd, 6'-Hb), 2.12 (s, acetyl-H3).
Przykłady 19-20 przedstawiają syntezy 21-sulfonyloksy-epofilonów-6
P r z y k ł a d 19
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(p-toluenosulfonyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]-heptadekano-5,9-dion (R = Me, G1 = G2 = H, G3 = O, G4 = Z4SO2, Z2 = p-toluoil we wzorze la)
PL 212 545 B1
Do mieszanego roztworu 104 mg epofilonu-F (199 μmol, 1 równoważnik) w 5 ml CH2CH2 w temperaturze 0°C dodano w atmosferze argonu 0,17 ml diizopropyloetyloaminy (993 μmol, 5 równoważników), następnie dodano 45 mg chlorku p-toluenosulfonowego (235 μmol, 1,2 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 47 godzin aż do całkowitego przereagowania materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną wylano do 40 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CH2 (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii, stosując jako eluent 50% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 18 mg (16%) 21-chloro-epofilonu B oraz 85 mg (63%) 21-tozyloksy-epofilon-B, w postaci przezroczystego oleju.
MS (ESI+); 678,4 (M+H)+
W reakcji epofilonu A z chlorkiem p-toluenosulfonylu prowadzonej w analogiczny sposób otrzymuje się 21-tozyloksy-epofilon A. W reakcji N-tlenku epofilonu A z chlorkiem p-toluenosulfonylu otrzymuje się mieszaninę 21-tozyloksy-epofiIonu A i 21-chloro-epofilonu A, które rozdzielono metodą chromatograficzną.
21-tozyloksy-epofilonu A;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.54 (bs, 17-H), 7.15 (s, 19-H), 5.29 (s, 21-H2), 7.82 (d, 2', 6'-Η), 7.34 (dm, 3', 5-H), 2.44 (s, 7'-H3).
21-chloro-epofilonu A;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H2); HRMS (DCI); C26H38NO6S: [M+H+] obliczono 528.2157, znaleziono 528.215.
P r z y k ł a d 20
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(bromometyIo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(5-bromometylo-2-metylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
mg (91 gmol) epofilonu A rozpuszczono w 8 ml absolutnego THF w atmosferze azotu i oziębiono do temperatury 90°C. Dodano 61 gL (406 gmol) tetrametyloetylenodiaminy i 270 gL (406 gmol) t-butylolitu w heksanie. Mieszano w temperaturze 90°C przez 10 minut, następnie dodano 21 gL (406 gmol) bromu. Po 5 minutach mieszania reakcję zgaszono 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w temperaturze 90°C. Następnie, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej podczas ciągłego mieszania, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchej pozostałości. Po rozdzieleniu metodą chromatografii preparatywnej HPLC otrzymano 2,6 mg (5%) 21-bromo-epofilonu A oraz 2,1 mg (4%) 19-bromo-epofilonu A.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ; 6.58 (s, 17-H), 7,17 (s, 19-H), 4 4.70 (s, 21 (s, 21-H2);
HRMS (DCI); C26H38NO6SBr: [M+NH+] obliczono 589.1916, znaleziono 589.1903 81Br.
P r z y k ł a d 21
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-[-3-[2-[2-(cyjanometylo)-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion
(i) N-tlenek epofilonu B przekształcono w epofilon F za pomocą reakcji Katada. Do mieszanego roztworu 104 mg epofilonu F (199 gmol, 5 równoważników) w 5,0 ml CH2CH2 dodano w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 0,17 ml n,n-diizopropylo-etyloaminy (0,993 mmol, 5 równoważników), następnie dodano 0,045 g chlorku p-toluenosulfonowego (238 gmol, 1,2 równoważników). Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 47 godzin aż do całkowitego przereagowania substratów (SM). Następnie mieszaninę wylano do 40 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CH2 (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii, stosując jako
PL 212 545 B1 eluent 50% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 18 mg (16%) 21-chloro-epofilonu oraz 85 mg (63%) 21-tozyloksy-epofilonu, w postaci przezroczystego oleju.
(ii) Do mieszanego roztworu 84 mg SM otrzymanego wyżej (124 μ mol, 1 równoważnik) w 3,5 ml CH2CH2 w atmosferze argonu w temperaturze 25°C, dodano 40 mg KCN (620 μmol, 5 równoważników) oraz 33 mg 18-krown-6 (124 μmol, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 15 godzin, w czasie tym nastąpiło całkowite przereagowanie produktu wyjściowego. Mieszaninę załadowano do kolumny z żelem krzemionkowym i poddano chromatografii stosując jako eluent octanem etylu:heksan w stosunku 2:1, otrzymano 41 mg oczekiwanego nitrylu ((61%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d 22
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R,15R*(E)]]-16-[2-[2-(cyjanometylo)-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametylo-1-oksa-13(Z)-cykloheksadekano-2,6-dion;
Bezwodny tetrahydrofuran (5,0 ml) umieszczono w wyprażonej kolbie w atmosferze argonu i oziębiono do temperatury -78°C. W strumieniu argonu dodano WCl6 (300 mg, 0,756 mmol, 2 równoważniki) do oziębionego tetrahydrofuranu, następnie dodano n-butylolit (0,946 ml 1,6 M roztwór w heksanie, 1,51 mmol, 4 równoważniki). Kolbę reakcyjną usunięto z łaźni oziębiającej -78°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie umieszczono na łaźni w temperaturze 0°C i mieszano przez 5 minut. W oddzielnej kolbie umieszczono 21-amino-epofilon B, osuszanego przez całą noc w próżni metodą azeotropową z toluenem, (72 mg, 0,135 mmol) i oziębiono lodem do temperatury 0°C, dodano jasno zielony roztwór odczynnika wolframowego (2,12 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w przez 20 minut w temperaturze 0°C. Chromatografia TLC pokazała, że większość materiału wyjściowego przereagowała. Reakcję zgaszono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml), podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i octan etylu (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (25 ml) i solanką (15 ml), wysuszono nad Na2SO4, zatężono pod próżnią, surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent40% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 43 mg (61%) 21-cyjano-epofilonu D.
MS (ESI+); 516,3 (Μ+Η)+;
P r z y k ł a d 23
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(1H-imidazol-1-ilometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do mieszanego roztworu 6 mg 21-tozyloksy-epofilonu B (8,9 μmol, 1 równoważnik) w 1,0 ml dimetyloformamidzie w atmosferze argonu dodano imidazol (4,8 mg, 71 μmol, 8 równoważników) i K2CO3 (12,3 mg, 0,0890 μmol, 10 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1% Et3N, 3% MeOH w CHCl3. Otrzymano 21-imidazolino-epofilon B w postaci przezroczystego oleju. (1,4 mg, 27%). MS (ESI+); 574,4 (M+H)+
Przykłady 24-25 przedstawiają syntezy 20-karboaldehydów 13 epofilonu-20
PL 212 545 B1
P r z y k ł a d 24
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-formylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(G6 = H, G9 = O we wzorze IIb)
Epofilon E, 58 mg (114 ąL) rozpuszczono w 1 ml CH2CH2. Dodano trzykrotnie, z przerwami 10 minutowymi, 295 mg (3,4 mmol) dwutlenku manganu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 40 minutach dwutlenek manganu odfiltrowano i przemyto metanolem. Połączone warstwy organiczne odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; eter t-butylometylowy/heksan z 3% metanolem). Otrzymano 36 mg (62%) 20-karboaldehydu-epofilonu-A.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.67 (s, 17-H), 7.53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H); HRMS (DCI); C26H37NO7S: [M+H+] obliczono 508.2369, znaleziono 508.2367.
P r z y k ł a d 25
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-formylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16- pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Epofilon F (180 mg 344 ąmol, 1 równoważnik) rozpuszczono w CH2CH2 w atmosferze argonu. Dodano dwutlenek manganu (900 mg, 10,3 mmol, 30 równoważników), mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Dodano ponownie dwutlenek manganu (400 mg, 4,6 mmol, 13,4 równoważników) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit, przemyto CH2CH2, zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 50% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 92 mg 951%) 21-formylo-epofilonu B w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS-ESI; 522,3 (M+H)+. Przykład 26 przedstawia syntezę 21-alkilideno-epofilonu 15.
P r z y k ł a d 26
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-etenylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(R = H, G6 = G8 = Z7 = H, G7 = CZ7 we wzorze IIa)
Ylid metylu (Fluka), 50 mg potraktowano 17 mg bromku metylofosfoniowego i zawieszono w 500 ąL absolutnego THF. Mieszaninę umieszczono na łaźni ultradźwiękowej na 2-3 minuty i mieszano w temperaturze pokojowej. Kiedy roztwór reakcyjny osiągnął jasno żółtą barwę, zawiesinę wkroplono do roztworu 15,2 mg (30 ąL) A-aldehydu w 100 ąL absolutnego THF. Po 1 godzinie, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem. Fazę organiczną odparowano, pozostałość wysuszono w wysokiej próżni. Mieszaninę surowego produktu rozdzielono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; eter t-butylometylowy/heksan 1.2 + 1% metanol). Otrzymano 1,7 mg (11%) 20-winylo-epofilonu-A.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; = 6.59 (bs, 17-H), (7.04) (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6.05 (d, 1'-Hb), 5.55 (d, 1'Ha);
HRMS (DCI); C27H39NO6S: [M+H+] obliczono 506.2576, znaleziono 506.2589.
Przykład 27 przedstawia syntezę 21-imino-epofilonu 22.
P r z y k ł a d 27
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyimino)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(R = G6 = H, G7 = N, G8 = OZ10, Z10 = Me we wzorze IIa)
Pirydynę, 10 ąL (124 ąmol), i 113 ąL (54 ąmol) roztworu chlorku O-metylohydroksyamoniowego (40 mg/ml) dodano do roztworu 25 mg (49 ąmol) 21-aldehydu epofilonu A w 200 ąL metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość umieszczono w octanie etylu. Fazę organiczną ekstrahowano jednorazowo wodą i wyPL 212 545 B1 suszono nad Na2SO4. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; eter t-butylometylowy/heksan z 1% metanolem). Otrzymano 9 mg (36%) (21E)- i 7 mg (27%) (21Z)-21-(N-metoksyimino)-epofilonu-A.
(21E)-izomer;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H3), (21Z)-izomer;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.65 (bs, 17-H), 7.36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'-H3).
HRMS (DCI); C27H40N2O7S: [M+H+] obliczono 537.2634, znaleziono 537.2637.
P r z y k ł a d 28
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[[(fenylometylo)imino]metylo]-4-tiazoliloetenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
21-aldehyd epofilonu A (19 mg, 38 gmol) rozpuszczono w 1 ml bezwodnego CH2CH2. Dodano sproszkowane sita molekularne 4A i benzyloaminę (4,5 mg, 41 gmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, przesączono przez Celit i zatężono. Po oczyszczeniu na żelu krzemionkowymi CH2CH2/metanol 95:5) otrzymano 21-benzylimino-epofilon A (10 mg, 45%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.62 (bs, 17-H), 7.21 (s, 19-H), 8.46 (s, 21-H), 4.87 (d, 1'-H2).
P r z y k ł a d 29
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(G6 = Me, G9 = O we wzorze IIa) oraz 20-(21,22-epoksyetylo)epofilon A (G1 = H, G2, G5 = CH2-O we wzorze Ib)
21-aldehyd epofilonu A (Przykład 28), 10 mg (20 gmol), rozpuszczono w 200 gL CH2CH2, dodano nadmiar diazometanu w eterze i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach, mieszaninę reakcyjną odparowano i rozdzielono za pomocą chromatografii TLC na żelu krzemionkowym 60 (CH2CH2/metanol 95:5), otrzymano 21-acetylo-epofilon A (4,5 mg, 44%) oraz 1,9 mg (19%) 20-epoksyetylo-epofilon A.
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12- tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ; 6.62 (bs, 17-H), 7.45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H3).
1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo2-(2-oksiranylo-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.58 (bs, 17-H), 7.09 (s, 19-Η), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'-Ha), 3.23 (dd, 1'-Hb).
P r z y k ł a d 30
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodoetenylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do 26 mg (49 gmol) jodku jodometylotrifenylofosfoniowego w 1 ml absolutnego THF, dodano 49 gL (49 gmol) roztworu heksametylodisilazanu sodu w THF. Po mieszaniu przez 1 minutę w temperaturze pokojowej, mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C, dodano 14 gL (80 gmol) HMPA i roztwór 20 mg (400 gmol) 12-aldehydu epofilonu A w 0,2 ml absolutnego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym zgaszono 1 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4, i odparowano do suchej pozostałości. Po rozdzieleniu za pomocą chromatografii preparatywnej HPLC otrzymano 8,4 mg (34%) izomer epofilonu (20Z)-jodowinylu oraz 2 mg (8%) izomeru (20E)-jodowinylu.
Izomer E 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ; 6.56 (s, 17-H), 7.07 (s, 19-H), 7.53 (d, 21-H), 7.39 (d, 1'-H);
Izomer Z 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.63 (bs, 17-H), 7.21 (s, 19 Η), 7.82 (dd, 21-H), 7.03 (d, 1'-H2).
HRMS (DCI); C27H58NO6SI: [M+] obliczono 6329.1543, znaleziono 632.1593.
P r z y k ł a d 31
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(2-etenylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
18,5 gL (131 gmol) diizopropyloaminy rozpuszczonej w 0,4 gL absolutnego THF potraktowano 70 gL (105 gmol) n-butylolitu w heksanie w temperaturze -70°C przez 18 godzin. Po upływie jednej
PL 212 545 B1 godziny do roztworu dodano w temperaturze 0°C 17 mg (27 μmol) pochodnej (20Z)-jodowinylowej w 0,5 ml absolutnego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez jedną godzinę, po czym reakcję zgaszono 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną odparowano do suchej pozostałości. Produkt wydzielono za pomocą chromatografii preparatywnej HPLC, otrzymano 2,4 mg (36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.60 (bs, 17-H), 7.15 (s, 19-H), 3.46 (s, 21-H); HRMS (DCI); C27H37NO6S: [M+NH+4] obliczono 521.2685, znaleziono 521.2696.
Przykład 32-36 przedstawia syntezę 21-alkiloimino-epofilonow 10 i 11.
P r z y k ł a d 32
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(metyloamino)metylo]-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do mieszanego roztworu 21-aldehydu epofilonu B (17 mg, 0,033 mmol) w 2,0 ml CH3CN dodano w atmosferze argonu 2,0 M roztwór metyloaminy (0,16 ml, 0,326 mmol, 10 równoważników) w temperaturze 0°C. Po upływie 15 minut dodano 6 mg NaBH3CN (0,098 mmol, 3 równoważniki), mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Wkroplono kwas octowy aż do uzyskania pH około 7. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 2 godziny, dodano 20 ml 28% wodnego roztworu NH4OH(aq). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie ekstrahowano 75 ml octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1% Et3N, 2% MeOH w CHCl3. Otrzymano 21-metyloamino-epofilon B w postaci mętnego oleju. (8 mg, 47%).
MS (ESI+); 537,4 (M+H)+
P r z y k ł a d 33
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(dimetyloamino)etylo]amino]metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do mieszanego roztworu 21-aldehydu epofilonu B (15 mg, 0,029 mmol) w 2,0 ml CH3CN dodano w atmosferze argonu N,N-dimetyloetylenodiaminę (31 μΐ, 0,288 mmol, 10 równoważników) w temperaturze 25°C. Po upływie 10 minut dodano 5 mg NaBH3CN (0,086 mmol, 3 równoważniki), mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 30 minut. Wkroplono kwas octowy aż do uzyskania pH około 7. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 2 godziny, dodano 20 ml 28% wodnego roztworu NH4OH(aq). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie ekstrahowano 75 ml octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1% Et3N, 5% MeOH w CHCl3. Otrzymano 21-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)amino-epofilon B w postaci przeźroczystego oleju. (5.8 mg, 34%). MS (ESI+); 594,5 (M+H)+
PL 212 545 B1
P r z y k ł a d 34
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(dimetyloamino)metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do mieszanego roztworu aminy (19 mg, 0,0363 mmol) w 1,0 ml CH3CN dodano w atmosferze argonu formaldehyd (0,04 mL 37% wodny roztwór 0,1817 mmol, 5 równoważników) oraz 7 mg NaBH3CH (0,1089 mmol, 3 równoważniki). Mieszano przez 20 minut. Dodano 1 kroplę kwasu octowego i mieszano przez 40 minut.
Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1% Et3H, 1% MeOH w CHCl3. Otrzymano 21-N,N-dimetyloamino-epofilon B. (2.5 mg, 12%).
MS (ESI+); 551,4 (M+H)+
P r z y k ł a d 35
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[Bis(2-metoksyetylo)amino]metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do mieszanego roztworu aldehydu (6,8 mg, 0,013 mmol) w 2,0 ml CH3CN dodano w atmosferze argonu bis-(2-metoksyetylo)aminę (19 gL, 0,130 mmol, 10 równoważników) w temperaturze 0°C. Po upływie 15 minut dodano 2,5 mg NaBH3CN (0,039 mmol, 3 równoważniki), mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Wkroplono kwas octowy aż do uzyskania pH około 7. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 2 godziny, dodano 10 ml 28% wodnego roztworu NH4OH(aq). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, następnie ekstrahowano 75 ml octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1% Et3N, 1% MeOH w CHCl3. Otrzymano 21-(Bis-2-metoksyetylo)amino-epofilon B w postaci oleju. (5.6 mg, 67%). MS (ESI+); 639,5 (M+H)+
P r z y k ł a d 36
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10R*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(4-metyl-1-piperazynylo)metylo]-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Do mieszanego roztworu aldehydu (11 mg, 0,0211 mmol) w 1,0 ml CH3CN dodano w atmosferze argonu 1-metylopiperazynę (21 mg, 0,2109 mmol, 10 równoważników) oraz 4 mg NaBH3CN (0,0633 mmol, 3 równoważniki). Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Wkroplono kwas octowy aż do uzyskania pH około 7. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 2 godziny, dodano 10 ml 28% wodnego roztworu NH4OH(aq). Mieszaninę ekstrahowano CH2CH2 (2 x75 ml). Fazę organiczną
PL 212 545 B1 wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1% Et3N, 5% MeOH w CHCl3. Otrzymano 21-(N-metylopiperazyno)amino-epofiIon B w postaci pienistego oleju. (10,7 mg, 84%).
MS (ESI+); 606,4 (M+H)+
P r z y k ł a d 37
Kwas [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-Dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo [14.1.0]heptadekano-3-ylo)-1-propenylo]-2-tiazolokarboksylowy
Ester metylowy kwasu [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-Dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-3-ylo)-1-propenylo]-2-tiazolokarboksylowego
21-aldehyd epofilonu A, 8,0 mg (16 ąmol) rozpuszczono w 3 00 ąL mieszaniny THF/woda (9:1) i dodano 24,0 mg (194 ąmol) tlenku srebra (I). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość umieszczono w octanie etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano niestabilny kwas karboksylowy o następującej charakterystyce; HPLC/ESI-MS: tr = 13,8 min; m/z = 522 (M-H)- (RP-18 żel krzemionkowy, CH3CN (10 mM bufor NH4)Ac o gradiencie 10:90 do 45:55). Korzystnie, fazę organiczną nie poddano procesowi odparowania, ale przemyto dwukrotnie 0,1% kwasem chlorowodorowym i jednorazowo wodą. Następnie potraktowano nadmiarem diazometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po usunięciu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (Nucleosil 100, rozpuszczalnik; eter t-butylometylowy/heksan z 1:2 z 1% metanolem). Otrzymano 2,5 mg (30%) estru metylowego kwasu 21-epofilonu A.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 6.73 (bs, 17-H), 7.42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H3), HRMS (DCI); C27H39NO8S: [M+H+] obliczono 537.2396, znaleziono 537.2408.
P r z y k ł a d 38
Biologiczna charakterystyka pochodnych epofilonu
Działanie cytostatyczne
Pochodne epofilonu hamują wzrost hodowli komórkowych ssaka, a także Iini komórkowych, które są oporne na inne cyklostatyki.
Zahamowanie wzrostu przekształconych komórek rakowych mysich i ludzkich oraz białaczki
Zahamowanie wzrostu następujących linii komórkowych mierzono na mikropłytkach; L929 (DSM ACC 2), fibroblasty tkanki łącznej myszy; KB-3.1 (DSM ACC 158), rak szyjki macicy ludzkiej; KB-V1 (DSM ACC 149), rak szyjki macicy ludzkiej, oporny na wiele leków; PC-3 (ATCC CRL 1435), gruczolakorak prostaty; SK-OV-3 (ATCC HTB-77), rak jajnika; A-549 (DSM ACC 107), rak płuc; K-562 (ATCC CCL-243), białaczka pochodzenia szpikowego w stanie przewlekłym; U-937 (DSM ACC 5), ludzki chłoniak histocytyczny. Linie komórkowe otrzymano z DSM (Niemiecka Kolekcja Mikroorganizmów oraz Hodowle Komórkowe), Braunschweig, Niemcy, lub ATCC (Amerykańska Kolekcja Hodowli Komórkowych), Rockville, MD, USA. Podwielokrotności zawieszonych komórek (50000//ml) rozcieńczono inhibitorem. Jako parametr wzrost, mierzono redukcję MTT bromku 3-[4,5-dimetylotiazol-2-ilo]-2,5-difenylotetrazolu, albo w przypadku komórek białaczki, WST-1 (Boehringer Mannheim, Niemcy) po 5-dniowym okresie inkubacji. Uzyskane wartości odniesiono do komórek kontrolnych, do których dodano tylko rozpuszczalnik metanol. Wartości odniesiono do 100%. Określono IC50 (stężenie powodujące redukcję wzrostu komórek o 50%) na podstawie krzywych hamowania wzrostu (procent redukcji MTT w zależności od stężenia inhibitora).
Związek | L929 mysz | KB-3.1 szyjka | KB-V1* szyjka | PC-3 prostata | SK-OV-3 jajnik | A-549 płuco | K-562/U-937 białaczka |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
IC50[ng/ml] | |||||||
21-chloroepo A [3] | 170 | 60 | 8 | 10 | 12 (K-562) | ||
epo A-20- karboaldokym [22a] | 7 | ||||||
Epo A-20- karboaldehyd hydrazon | 12 |
PL 212 545 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
21-azydoepo A [22b] | 6 | ||||||
21-aminoepo A [9] | 8 | 4 | 30 | 3 | 4 | 3 (U-937) | |
20-winyloepo A [15] | 3 | 3 | 3 | 0,4 | 1 | 1,5 (U-937) | |
21-azydoepo BB [7] | 0,6 | 0,5 | 0,5 | 0,4 | |||
21-aminoepo B [9] | 0,5 | 0,4 | 1,5 | 1,5 |
• linia komórkowa wielooporna
Claims (7)
1. Związki o wzorze ogólnym Ia lub Ib gdzie
P-Q oznacza wiązanie podwójne wiązanie CC lub wiązanie epoksydowe,
R oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
1
G oznacza atom wodoru;
2
G oznacza atom wodoru;
3 1 1
G oznacza atom tlenu lub NZ; gdzie Z ma znaczenie wybrane z grupy obejmują cej wodór, C1-6alkil, C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkiloamino, C1-6alkoksyl;
G4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę Z2C=O, naftyl; grupę Z4SO2; gdzie 2
Z ma znaczenie wybrane z grupy obejmują cej C1-6alkil ewentualnie podstawioną przez C1-6alkoksyl, i gdzie Z4 oznacza fenyl;
G5 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej N3, CN, grupę piperazynylową podstawioną grupą C1-6alkilową, grupę imidazolu;
2. Związek według zastrz. 1, w którym we wzorze Ia, R oznacza atom wodoru lub metyl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym we wzorze lb, R oznacza atom wodoru lub metyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym G5 oznacza grupę N3.
5. Związek według zastrz. 1, w którym G5 oznacza grupę CN.
6. Związek wybrany z grupy obejmującej;
Związek wybrany z grupy składającej się z następujących związków; [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Azydometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 212 545 B1 [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(pentanoiloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(naftoiloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metylo]-1-metylo-4-tiazolilo]etenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(N-propionyloamino)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-Acetylo-2,3-dihydro-2-metyleno-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-metoksymetyło)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-(fenoksymetylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(etylotio)metylo]-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(etoksymetylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylo-alfa-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(2',3',4',6'-tetraacetylo-beta-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(6'-acetylo-alfa-glukozyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-[2-[(p-toluenosulfonyloksy)metylo]-4-tiazolilo]etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(bromometylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-bromo-2-metylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-formylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-etenylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyimino)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-[2-[[(fenylometylo)imino]metylo]-4-tiazoliloetenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetylo-4-tiazolilo)-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-3-[1-metylo-2-(2-oksiranylo-4-tiazolilo)etenylo]-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodoetenylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(2-etenylo)-4-tiazolilo]-1-metyloetenylo]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
Ester metylowy kwasu [1S-[1R*,3R*,(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-Dihydroksy-8,8,10,12-tetrametylo-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-3-ylo)-1-propenylo]-2-tiazolokarboksylowego;
oraz ich farmaceutyczne akceptowalne sole.
PL 212 545 B1
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze 9, znamienny tym, że związek o wzorze 4 lub 5 (i) najpierw aktywuje się poprzez reakcję ze związkiem TosHal, w którym Hal oznacza Cl, Br lub I, oraz pirydyny, a następnie poddaje reakcji nukleofilowgo przemieszczenia przy pomocy NaN3, albo (ii) aktywacje i przemieszczenie nukleofilowe prowadzi się za pomocą diazobicykloundekanu (DBU) i azydu difenylofosforylu (DPPA), do wytworzenia związku 7,
PL 212 545 B1 po czym, wytworzony związek o wzorze 7 poddaje się reakcji redukcji poprzez (i) reakcję uwodornienia przy pomocy katalizatora Lindlar'a/EtOH, albo (ii) reakcji z fosfiną a następnie NH3 do wytworzenia związku o wzorze 9.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999107588 DE19907588A1 (de) | 1999-02-22 | 1999-02-22 | C-21 Modifizierte Epothilone |
DE1999130111 DE19930111A1 (de) | 1999-07-01 | 1999-07-01 | C-21 Modifizierte Epothilone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350179A1 PL350179A1 (en) | 2002-11-18 |
PL212545B1 true PL212545B1 (pl) | 2012-10-31 |
Family
ID=26051995
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350179A PL212545B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-17 | Modyfikowane epofilony C-21 o wzorze Ia lub Ib oraz sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 9 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6262094B1 (pl) |
EP (1) | EP1157023B1 (pl) |
JP (1) | JP4598957B2 (pl) |
KR (1) | KR100685336B1 (pl) |
CN (1) | CN1205208C (pl) |
AR (1) | AR028815A1 (pl) |
AT (1) | ATE254615T1 (pl) |
AU (1) | AU771089B2 (pl) |
BG (1) | BG64987B1 (pl) |
BR (1) | BR0008379A (pl) |
CA (1) | CA2360452C (pl) |
CO (1) | CO5140093A1 (pl) |
CZ (1) | CZ301498B6 (pl) |
DE (1) | DE60006649T2 (pl) |
DK (1) | DK1157023T3 (pl) |
EE (1) | EE04852B1 (pl) |
ES (1) | ES2209831T3 (pl) |
GE (1) | GEP20033067B (pl) |
HK (1) | HK1038923B (pl) |
HU (1) | HUP0200076A3 (pl) |
ID (1) | ID29829A (pl) |
IL (1) | IL144501A0 (pl) |
LT (1) | LT4944B (pl) |
LV (1) | LV12755B (pl) |
MX (1) | MXPA01008374A (pl) |
MY (1) | MY120601A (pl) |
NO (1) | NO320806B1 (pl) |
NZ (1) | NZ513629A (pl) |
PE (1) | PE20001546A1 (pl) |
PL (1) | PL212545B1 (pl) |
PT (1) | PT1157023E (pl) |
RU (1) | RU2253652C2 (pl) |
SK (1) | SK287200B6 (pl) |
TR (1) | TR200102401T2 (pl) |
TW (1) | TWI270546B (pl) |
UY (1) | UY26024A1 (pl) |
WO (1) | WO2000050423A1 (pl) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU229833B1 (en) | 1996-11-18 | 2014-09-29 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
DE69734362T2 (de) * | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
GB9810659D0 (en) * | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
US6780620B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
US6589968B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
IL154986A0 (en) * | 2000-09-22 | 2003-10-31 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Triazolo-epothilone derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof |
JP2005500974A (ja) * | 2000-10-13 | 2005-01-13 | ザ ユニバーシテイ オブ ミシシッピー | エポシロン類及び関連類似体の合成 |
SK8552003A3 (en) * | 2001-01-25 | 2004-06-08 | Bristol Myers Squibb Co | Parenteral formulation containing epothilone analogs |
US6893859B2 (en) | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
HUP0400041A2 (hu) * | 2001-02-20 | 2004-04-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására |
HUP0303175A2 (hu) | 2001-02-20 | 2003-12-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására |
CA2440555A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
KR20040078123A (ko) * | 2002-01-14 | 2004-09-08 | 노파르티스 아게 | 에포틸론 및 대사길항물질을 포함하는 조합물 |
TW200303202A (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
US6900331B2 (en) * | 2002-03-01 | 2005-05-31 | University Of Notre Dame | Derivatives of epothilone B and D and synthesis thereof |
SI1485090T1 (sl) * | 2002-03-08 | 2008-06-30 | Novartis Ag | Kombinacija vključujoča derivat epotilona in imidazotetrazinon |
MXPA04008707A (es) * | 2002-03-08 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden derivados de epotilona y agentes de alquilacion. |
DK1483251T3 (da) | 2002-03-12 | 2010-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyano-epothilon-derivater |
WO2003077903A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
TW200403994A (en) * | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
NZ536178A (en) * | 2002-05-01 | 2007-10-26 | Novartis Ag | Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases |
TW200400191A (en) * | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
ES2281692T3 (es) | 2002-08-23 | 2007-10-01 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Sintesis de epotilones, sus intermediarios, sus analogos y sus usos. |
US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
TWI291464B (en) | 2002-09-23 | 2007-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B |
CA2499682A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Kosan Biosciences, Inc. | Epo d + 5-fu/gemcitabine |
EP1594854B1 (en) | 2003-02-06 | 2010-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
US20050171167A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
EP1559447A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism |
GB0405898D0 (en) | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) * | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
US7432373B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
KR20070084325A (ko) * | 2004-11-18 | 2007-08-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법 |
EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
JP2009516753A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 高度に効力を持つエポチロンの化学合成 |
US7348325B2 (en) | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
NZ572836A (en) | 2006-05-16 | 2011-12-22 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
WO2008109075A2 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to ctla-4 antagonists |
JP2010528115A (ja) * | 2007-05-25 | 2010-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エポチロン化合物およびアナログの製造方法 |
US8449886B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases |
CA2722371C (en) * | 2008-04-24 | 2016-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of epothelone d in treating tau-associated diseases including alzheimer's disease |
US20090311187A1 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for predicting patient response to modulation of the Co-stimulatory pathway |
US8119129B2 (en) * | 2008-08-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with dasatinib for the treatment of proliferative diseases |
AU2009350151B2 (en) | 2009-07-20 | 2015-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
PL2496567T3 (pl) | 2009-11-05 | 2018-01-31 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nowe benzopiranowe modulatory kinazy |
SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
US20130064831A1 (en) | 2010-05-17 | 2013-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
WO2011145035A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
EP3566719A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-11-13 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
SG194718A1 (en) | 2011-05-04 | 2013-12-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel compounds as modulators of protein kinases |
CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
CN107082779A (zh) | 2012-03-30 | 2017-08-22 | 理森制药股份公司 | 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物 |
CN104768962B (zh) | 2012-11-17 | 2017-04-05 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
WO2014144715A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
EP3066127A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
CA2969665A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-cs1 and anti-pd1 antibodies to treat cancer (myeloma) |
EA035888B1 (ru) | 2015-06-29 | 2020-08-27 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Режимы дозирования иммунотерапевтических средств и их комбинаций |
CN105153177B (zh) * | 2015-09-28 | 2017-08-08 | 湖南大学 | 呋喃并色满肟烯/炔丙基醚及其制备方法与应用 |
WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE75883C (de) | W. schulte in Siegen und F. A. SAPP in Hillnhütten, Kreis Siegen | Ofen zur Erzeugung von Cyanammonium | ||
DE301115C (pl) | ||||
DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
EP1440973A3 (de) | 1995-11-17 | 2004-10-20 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Epothilonderivate, Herstellung und Mittel |
DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
JP2001500851A (ja) | 1996-08-30 | 2001-01-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物 |
DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
HU229833B1 (en) * | 1996-11-18 | 2014-09-29 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
DE69734362T2 (de) | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
US6380394B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
DE19707303B4 (de) | 1997-02-11 | 2006-05-11 | Mitteldeutsches Bitumenwerk Gmbh | Verfahren zur Gewinnung von Mikrowachsen, Paraffinen und Ölen aus Altkunststoffen oder Altkunststoffgemischen |
CA2281105A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-09-03 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epothilones with a modified side chain |
DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
US6348551B1 (en) | 1997-04-18 | 2002-02-19 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Selective olefin metathesis of bifunctional or polyfunctional substrates in compressed carbon dioxide as reaction medium |
DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
JP2001510189A (ja) | 1997-07-16 | 2001-07-31 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | チアゾール誘導体、その製造法および使用 |
DE59814067D1 (de) | 1997-08-09 | 2007-09-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US6498257B1 (en) * | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
EP1140928A4 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | MICROBIAL CONVERSION METHOD FOR PRODUCING AN EPOTHILONE |
-
2000
- 2000-02-17 CA CA2360452A patent/CA2360452C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 ES ES00910219T patent/ES2209831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 AU AU32348/00A patent/AU771089B2/en not_active Ceased
- 2000-02-17 EE EEP200100437A patent/EE04852B1/xx unknown
- 2000-02-17 NZ NZ513629A patent/NZ513629A/xx unknown
- 2000-02-17 SK SK1078-2001A patent/SK287200B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 MX MXPA01008374A patent/MXPA01008374A/es active IP Right Grant
- 2000-02-17 PL PL350179A patent/PL212545B1/pl unknown
- 2000-02-17 KR KR1020017010421A patent/KR100685336B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 HU HU0200076A patent/HUP0200076A3/hu unknown
- 2000-02-17 AT AT00910219T patent/ATE254615T1/de active
- 2000-02-17 CZ CZ20012991A patent/CZ301498B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 DE DE60006649T patent/DE60006649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 CN CNB008039461A patent/CN1205208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 WO PCT/US2000/004068 patent/WO2000050423A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-17 IL IL14450100A patent/IL144501A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 US US09/506,481 patent/US6262094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 JP JP2000601003A patent/JP4598957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 GE GEAP20006055A patent/GEP20033067B/en unknown
- 2000-02-17 TR TR2001/02401T patent/TR200102401T2/xx unknown
- 2000-02-17 EP EP00910219A patent/EP1157023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 DK DK00910219T patent/DK1157023T3/da active
- 2000-02-17 RU RU2001125435/04A patent/RU2253652C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 BR BR0008379-8A patent/BR0008379A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 ID IDW00200101797A patent/ID29829A/id unknown
- 2000-02-17 PT PT00910219T patent/PT1157023E/pt unknown
- 2000-02-17 TW TW089102732A patent/TWI270546B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 MY MYPI20000629A patent/MY120601A/en unknown
- 2000-02-22 AR ARP000100744A patent/AR028815A1/es unknown
- 2000-02-22 PE PE2000000140A patent/PE20001546A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 UY UY26024A patent/UY26024A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 CO CO00012008A patent/CO5140093A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-17 NO NO20014017A patent/NO320806B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 BG BG105830A patent/BG64987B1/bg unknown
- 2001-08-23 LV LV010126A patent/LV12755B/xx unknown
- 2001-08-24 LT LT2001086A patent/LT4944B/lt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-22 HK HK02100498.5A patent/HK1038923B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL212545B1 (pl) | Modyfikowane epofilony C-21 o wzorze Ia lub Ib oraz sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 9 | |
CA2352505C (en) | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents | |
PT1089998E (pt) | Derivados de epotilona e sua síntese e utilização | |
US20020058286A1 (en) | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof | |
US7317100B2 (en) | Epothilone derivatives | |
US7645891B2 (en) | 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations | |
EP1567524B1 (en) | Thia-epothilone derivatives for the treatment of cancer | |
US7553859B2 (en) | Macrocycles for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |