JP2002537395A - C−21変性エポチロン化合物 - Google Patents
C−21変性エポチロン化合物Info
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Abstract
Description
日出願)およびDE 199 30 111.5(1999年7月1日出願)に
基づく優先権を主張するものであり、これら出願の内容をそっくりそのまま参考
までに本明細書に導入する。
つ大環状ラクトン化合物である。これら化合物の作用は、タキソール(Taxol、
登録商標)の場合のように、微小管の安定化に基づき、その結果として、特に腫
瘍や他の急速に分裂する細胞が阻害される。典型的なエポチロン化合物は、メチ
ルチアゾリル側鎖、12,13−二重結合(C,D)、12,13−エポキシド
(A,B)およびC−12のプロトン(A,C)またはメチル基(B,D)を有
する[たとえば、「Review Angew.Chem.」(110、89−92および2
120−2153、1998年)および「Heterocycles」(48、2485−
2488、1998年)参照]。
テロアリールの群から選ばれ; G6はH、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5 Z6の群から選ばれ; G7はCZ7またはN; G8はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10、および
NZ10Z11の群から選ばれ; G9はO、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選ばれ; G10はNまたはCZ12; G11はH2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換
アリールの群から選ばれる。
キル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ; Z2はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の
群から選ばれ; Z3,Z5,Z8およびZ10はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アル
キル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ; Z4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群か
ら選ばれ; Z7はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、O
Z8、SZ8およびNZ8Z9の群から選ばれる。
ルの群から選ばれる。但し、R1が
G4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)の意義を同時に有することはで
きない。
ルキル基、アシル基または置換アシル基である。
H原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素
環基、Z3はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル
基、およびZ4はアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基ま
たは複素環基であって、但し、G1,G2,G3およびG4は、G1およびG2 =H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル
基)の意義を同時に有することはできない。
環基である。
または置換アシル基、およびZ6はH原子、アルキル基または置換アルキル基で
ある。
、置換アルキル基、アリール基もしくは置換アリール基、またはOZ8、SZ8 もしくはNZ8Z9基、Z8はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基
または置換アシル基、およびZ9はH原子、アルキル基または置換アルキル基;
および G8はHもしくはハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基またはOZ10 、SZ10もしくはZ10Z11基で、Z10はH原子、アルキル基、置換アル
キル基、アシル基、置換アシル基、アリール基または置換アリール基、およびZ11 はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基であ
る。
または置換アシル基、およびZ6はH原子、アルキル基または置換アルキル基;
および G9はOもしくはS原子または−N=N−基である。
キル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
または置換アリール基である。
または添加剤を加えて含有またはから成る抗真菌剤に関する。 さらに本発明は、本発明に係る化合物およびこれに必要に応じて担体、希釈剤
または添加剤を加えて含有またはから成る、腫瘍疾患および成長障害の処置用治
療剤に関する
義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、本明細書において個別に
または大なる基の一部として用いる語句に適用される。 語句“医薬的に活性な作用物質”または“医薬的に活性なエポチロン”とは、
癌または本明細書記載の他の疾患の処置に薬理学的に活性なエポチロンを指称す
る。 語句“アルキル”とは、炭素数1〜20、好ましくは1〜7の、必要に応じて
置換される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。
基を指称し、該置換基としては、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロ
オキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ
、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン(ここで、2つのアミノ置換基はアルキル
、アリールまたはアラルキルから選ばれる)、アルカノイルアミノ、アロイルア
ミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、
置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキ
ルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチ
オノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキ
ルスルホニル、スルホンアミド(たとえばSO2NH2)、置換スルホンアミド
、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(たとえばCONH2)、置換カル
バミル(たとえばCONH・アルキル、CONH・アリール、CONH・アラル
キルまたは窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる2つの置
換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グア
ニジノおよびヘテロシクロ(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど)等が挙げられる。ここで、
置換基がさらに置換されている場合の置換基として、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、アリールまたはアラルキルを用いる。
指称する。具体例としては、アセチル(CH3CO−)、ベンゾイル(C6H5 CO−)、およびフェニルスルホニル(C6H5SO2−)が挙げられる。 語句“置換アシル”とは、一般的に酸からヒドロキシルを除去して誘導される
基が置換された置換アシル基を指称し、該置換基としては、たとえばアルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール
、アラルキル、置換アラルキルおよび複素環が挙げられる。 語句“環系(ring system)”とは、1〜3つの環および少なくとも1つの環
に少なくとも1つのC−C二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系を
指称する。環系の具体例としては、これらに限定されるものでないが、必要に応
じて置換されてもよい、アリールまたは部分的もしくは完全不飽和の複素環式環
系が挙げられる。
ジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルお
よびジフェニル基が挙げられ、これらはいずれも、必要に応じて置換されてよい
。 語句“置換アリール”とは、たとえば1〜4個の置換基で置換されたアリール
基を指称し、該置換基としては、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアル
キルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シク
ロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、ア
リールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等が挙げ
られる。かかる置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ア
リール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
し、たとえばベンジルが挙げられる。 語句“置換アルケン”および“置換アルケニル”とは、C−C二重結合を有し
、環系の一部となりうる基を指称し、かつ少なくとも1つの置換基が低級アルキ
ルまたは置換低級アルキルである。他の置換基については、置換アルキルの場合
の記載に準じる。 語句“シクロアルキル”とは、好ましくは1〜3つの環を含有し、環1つ当り
の炭素数3〜7で、さらに不飽和のC3−C7炭素環式環と縮合していてもよい
、必要に応じて置換される飽和環式炭化水素環系を指称する。かかる基の具体例
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマ
ンチルが挙げられる。上記置換基の具体例としては、上述の1個以上のアルキル
基、またはアルキル置換基として上述した1個以上の基が挙げられる。
員モノ環式、7〜11員ジ環式または10〜15員トリ環式の環系であって、少
なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、必要に
応じて置換される、不飽和、部分飽和または完全飽和の芳香族または非芳香族環
式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有してよく、この
場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテ
ロ原子にあっては、必要に応じて4級化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ
原子のいずれかまたは炭素原子にて結合しうる。
ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル
、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジ
ニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリ
ドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・ス
ルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラ
ヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエ
タニル、チイラニル、トリアジニルおよびトリアゾリル等が挙げられる。
ンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニ
ル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、
キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフ
ロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,
3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たと
えば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、
ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒド
ロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル
・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソイ
ンドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリド
ピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリ
ジル、チエノチエニル等が挙げられる。
例としては、上述の1個以上のアルキルもしくは置換アルキル基、またはアルキ
ルもしくは置換アルキル置換基として上述した1個以上の基が挙げられる。また
小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。 語句“アルカノイル”とは、−C(O)−アルキルを指称する。 語句“置換アルカノイル”とは、−C(O)−置換アルキルを指称する。 語句“アロイル”とは、−C(O)−アリールを指称する。
を指称する。 語句“ジアリールアルキルシリル”とは、−Si(アリール)2(アルキル)
を指称する。 語句“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄および窒素を包含する。 語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称す
る。
リチウム)、アルカリ土類金属(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、有
機塩基(たとえばジシクロヘキシルアミンおよびトリブチルアミン)、ピリジン
、およびアミノ酸(たとえばアルギニン、リシン等)と共に塩を形成しうる。か
かる塩は、式I〜IVの化合物から、カルボン酸を含有する場合、カルボン酸プ
ロトンを、該塩が析出する媒体中、または水性媒体中で所望イオンに交換した後
、蒸発を行なうことによって得ることができる。他の塩については、当業者にと
って公知の如く形成することができる。
塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸によって形成した酸、および他の塩(たとえば硝酸塩、リン酸塩
、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩
、サリチル酸塩等)が挙げられる。かかる塩は、式I〜IVの化合物を、該塩が
析出する媒体中、または水性媒体中で当量の上記酸と反応させた後、蒸発を行な
うことにより形成される。
含まれる。 また本発明において、式I〜IVの化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も
意図される。本発明で用いるプロドラッグとは、被険者に投与したときに、代謝
または化学的プロセスによる化学変換を受けて、式I〜IVの化合物、またはそ
の塩および/または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。たとえば、式I〜
IVの化合物は、カルボキシレートエステル成分を形成しうる。カルボキシレー
トエステルは、開示される環構造に見られるカルボン酸官能基のいずれかをエス
テル化することによって、便宜的に形成される。式I〜IVの化合物の溶媒化合
物は、水和物が好ましい。
リバリー誘導体の具体例については、下記文献を参照。 a)H.Bundgaard編「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985年
) b)K.Widderら編「Methods in Enzymology」(Vol.42、309−
396、1985年、Academic Press) c)Krosgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編「A Textbook of Dru
g Design and Development」(チャプター5、113−191、1991
年),“プロドラッグの設計と適用” d)H.Bundgaardの「Advanced Drug Delivery Reviews」(8、 1−38、1992年) e)H.Bundgaardの「J.of Pharm.Sciences」(77、285、19
88年) および f)N.Kakeyaらの「Chem.Pharm.Bull.」(32、692、1984
年)
。本明細書記載の化合物は、1つの光学配位で示されているが、全ての異性体お
よびその混合物も本発明の技術的範囲に含まれる。
に限定されるものでないが、以下に示すものを含む、種々の癌および他の増殖疾
患の処置に有用である: 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮
膚のそれらを含む癌腫(鱗状細胞癌腫を含む); 白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球白血病、B−細胞リンパ腫、T
−細胞リンパ腫、ホジキンス(Hodgkins)リンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、
毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様系統の造血腫瘍; 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様系統の造血
腫瘍; 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍; 黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽腫および神経膠腫を含む、他の癌腫; 星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経線維腫を含む、中枢および末梢神
経系の腫瘍; 線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍; 黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺小胞癌および奇形癌
を含む、他の腫瘍。
し、かつ腫瘍および腫瘍関連障害の処置を付与する。式I〜IVの化合物のこの
ような抗脈管形成特性は、抗脈管形成剤に応答する他の疾患の処置にも有用であ
り、かかる他の疾患としては、これらに限定されるものでないが、特定形態の失
明関連の網膜血管新生、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄およ
び乾癬が挙げられる。
胞死プロセスを誘発または抑制する。アポプトシス経路の変化は、種々のヒト疾
患の病因を助長する。式I〜IVの化合物は、アポプトシスのモジュレータとし
て、アポプトシスにおいて異常を持つ種々のヒト疾患の処置に有用で、かかるヒ
ト疾患としては、これらに限定されるものでないが、癌および前癌病変、免疫応
答関連疾患、ウイルス感染、筋骨格系の変性疾患および腎疾患が挙げられる。
望まないが、癌あるいは他の増殖疾患以外の症状を処置するのにも使用しうる。
かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、ヘルペスウイルス、ポ
ックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデ
ノウイルスなどのウイルス感染;全身性紅斑性狼瘡;免疫仲介糸球体腎炎、慢性
関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病などの自己免疫疾患;
アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色
素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性などの神経変性障害;AIDS;脊髄形
成異常症候群;再生不良性貧血;虚血性損傷関連心筋梗塞;発作および再灌流損
傷;再狭窄;不整脈;アテローム硬化症;トキシン誘発もしくはアルコール誘発
肝臓疾患;慢性貧血および再生不良性貧血などの血液病;骨粗しょう症および関
節炎などの筋骨格系の変性疾患;アスピリン感受性副鼻腔炎;嚢胞性線維症;多
発性硬化症;腎疾患;および癌痛が挙げられる。
れかの処置を必要とする被険体、好ましくは哺乳類(特にヒト)を処置する方法
を提供するが、該方法は、上記処置を必要とする被険体に対し、処置に有効量の
式I〜IVの化合物の少なくとも1種を投与する工程から成る。かかる方法にお
いて、本発明化合物と共に、下記に記載の如き他の治療剤を使用してもよい。本
発明方法において、かかる他の治療剤を、本発明化合物の投与の前、同時にまた
は後に投与されてよい。
トの場合の用量としては、約0.05〜200mg/kg/日が挙げられ、1日
当り1回用量または2〜4回の分割用量で投与されてよい。化合物の投与は、1
00mg/kg/日以下の用量にて、1日1回用量または2〜4回の分割用量で
行なうのが好ましい。個々の被検体に対する特定の用量レベルや投与頻度は変化
させることができ、かつ使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性およ
び作用長さ、被検体の種類、年令、体重、全般的健康状態、性別および規定食、
投与の型式および時間、排泄速度、薬物組合せ、および個々の症状の厳しさに左
右されることが理解されよう。処置に好ましい被検体としては、上述の障害にか
かり易い動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳類、およびイヌ、ネコなどの家畜
が挙げられる。
くとも1種の該処置に有効な量、および医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈
剤から成る医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、以下に記載の他の治療剤
を含有してもよく、またたとえば、医薬配合の分野で周知の技法または許容医薬
実務が要求する技法などに従って、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤
、並びに所望投与の型式に適するタイプの添加成分(たとえば賦形剤、結合剤、
保存剤、安定化剤、フレーバー等)を用いて配合することができる。
ニュールまたは粉剤の形状などの経口投与;舌下投与;バッカル投与;皮下、静
脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによる非経口投与(たとえ
ば殺菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で);吸入噴霧などによる鼻内
投与;クリームまたは軟膏の形状などの局所投与;または坐剤の形状などの直腸
投与で、かつ非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤含有の投与単位
製剤で投与しうる。
よい。即座放出または長期放出は、本発明化合物含有の適当な医薬組成物の使用
によって、あるいは特に長期放出の場合では、皮下インプラントまたは浸透ポン
プなどの装置の使用によって達成しうる。また本発明化合物は、リポソームで投
与してもよい。たとえば、活性物質は、単位剤形当り約5〜500mgの式Iお
よびIIの化合物の1種または混合物を含有する錠剤、カプセル剤、溶液または
懸濁液などの組成物において、または局所用剤形において(式IおよびIIの化
合物0.01〜5重量%、1日当り1〜5回の処置)利用することができる。
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、または局所用担体と共
に配合されてよい。また式I〜IVの化合物は、非経口投与の場合殺菌溶液また
は懸濁液などの組成物に調合することもできる。約0.1〜500mgの式I〜
IVの化合物を、許容医薬実務が要求するような単位投与剤形にて、生理学的に
許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤等と共に調合さ
れてよい。これらの組成物もしくは製剤における活性物質の量は、上記範囲の適
当な用量が得られるように設定することが好ましい。
ス、沈澱防止剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤のメチルセル
ロース、および当該分野で公知といった甘味剤またはフレーバーを含有しうる懸
濁液;およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステ
アリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当該分野で公知
といった他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しう
る即座放出錠剤が包含される。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤も、使用
しうる剤形の具体例である。
ル、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンと配合したもの
が挙げられる。またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース[ア
ビセル(avicel)]またはポリエチレングリコール(PEG)を含ませてもよい
。またかかる配合物は、粘膜密着性を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロ
ピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(SCMC)、無水マレイン酸コポ
リマー(たとえばGantrez)、および放出をコントロールする作用物質、たとえ
ばポリアクリル酸コポリマー(たとえばCarbopol934)を含有してもよい。
また加工や使用を容易にするため、潤滑剤、グライダント、フレーバー、着色剤
および安定化剤を加えてもよい。
ルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促
進剤、および/または当該分野で公知といった他の可溶化または分散剤を含有し
うる食塩水の溶液が挙げられる。 非経口投与用の具体的な組成物としては、たとえば適当な非毒性で非経口に許
容しうる希釈剤または溶剤、たとえばクレモホア(cremophor)、マンニトール
、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または
他の適当な分散または湿潤および沈澱防止剤(合成のモノもしくはジグリセリド
やオレイン酸を含む脂肪酸を包含)を含有しうる、注射用の溶液または懸濁液が
挙げられる。
で液化および/または溶解して、薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤、たとえ
ばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含有
しうる坐剤が挙げられる。 局所投与用の具体的な組成物は、プラスチベース(Plastibase)(鉱油をポリ
エチレンでゲル化したもの)などの局所担体を含有する。たとえば、本発明化合
物は乾癬に伴なう斑を処置するのに局所投与することができ、その場合、クリー
ムまたは軟膏で配合されてよい。
殖疾患の処置に有用な療法と組合せて投与することができる。特に抗癌および細
胞毒薬の組合せが有用で、ここで、第2の選ばれる薬物は、G2−M相で効果を
発揮する式I〜IVの本発明化合物とは異なる方法で、あるいは異なる細胞周期
の相、たとえばS相で作用する。
が、たとえばナイトロジエンマスタード、アルキルスルホネート化合物、ニトロ
ソウレア化合物、エチレンイミン化合物およびトリアゼン化合物などのアルキル
化剤;葉酸塩アンタゴニスト、プリン類縁体およびピリミジン類縁体などの代謝
拮抗薬;アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシ
ンおよびプリカマイシンなどの抗生物質;L−アスパラギナーゼなどの酵素;フ
ァルネシル−蛋白トランフェラーゼ抑制剤;グルココルチコイド、エストロゲン
/アンチエストロゲン、アンドロゲン/アンチアンドロゲン、プロゲスチン、お
よび黄体形成ホルモン−放出ホルモン・アンタゴニスト,オクトレオチド(octr
eotide)アセテートなどのホルモン剤;エクテインアスシジン(ecteinascidins
)またはその類縁体および誘導体などの微小管−崩壊剤;パクリタキセル[タキ
ソール(Taxol、登録商標)]、ドセタキセル[タキソテレ(Taxotere、登録
商標)]、およびエポチロンA−Fまたはその類縁体もしくは誘導体などの微小
管−安定化剤;ビンカ・アルカロイド、エピポドフィロトキシン化合物、タキサ
ン化合物などの植物−由来生成物;トポイソメラーゼ抑制剤;プレニル−蛋白ト
ランスフェラーゼ抑制剤;ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトーテン、ヘ
キサメチルメラミン、プラチナ配位錯体(たとえばシスプラチンおよびカルボプ
ラチン)などの雑作用物質;並びに抗癌剤および細胞毒剤として用いる他の作用
物質、たとえば生物学的応答改質剤、成長因子、免疫モジュレータおよびモノク
ローナル抗体が挙げられる。また本発明化合物は、放射線療法といっしょに使用
することもできる。
れるものでないが、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル
、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、
セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキサート、
チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビ
ン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イ
ダルビシン、硫酸ブレオマイシン、ミトマイシンC、アクチノマイシンD、サフ
ラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ジスコデルモリド、ビンクリスチン、
ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセ
ル、タモキシフェン、エストラマスチン、エストラマスチン・リン酸ナトリウム
、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ジイネセス(diyneses
)、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデ
スロイキン、フィルグラスチン、サルグラモスチン、リチュキシマブ(rituxima
b)、BCG、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメトゾン、塩酸ゲムシタ
ビン、アルトレタミン、トポテカおよびこれらの類縁体もしくは誘導体が挙げら
れる。
パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマ
イシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、
ミトマイシンC、エクテインアスシジン743、ポーフイロマイシン、5−フル
オロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシン・アラビノシド
、ポドフイロトキシンまたはポドフイロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、
リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロシンが挙げられる。
2.8、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929
、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO
99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/
27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/543
30、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、
WO99/67252、WO99/67253およびWO00/00485に見
られるエポチロン誘導体;WO99/24416に見られるサイクリン依存キナ
ーゼ抑制剤;およびWO97/30992およびWO98/54966に見られ
るプレニル−蛋白トランスフェラーゼ抑制剤が挙げられる。
関して選択される他の治療剤といっしょに調合または同時投与することができる
。たとえば、本発明化合物は、吐気、過敏症および胃刺激を防止する作用物質、
たとえば制吐藥やH1およびH2抗ヒスタミン藥と共に調合しうる。
デスク・リファレンス(the Physicians' Desk Reference)(PDR)に
記載の、あるいはその他当業者が決定する量で使用されてよい。
に指向されるが、ここで、C−21メチル基の水素原子は、他の基G1〜G11 で部分または完全に置換されている。Rは水素もしくはメチル、P−Q、C,C
二重結合またはエポキシドであってよい。 以下に示す一般式は、17位(C17炭素原子)に−CH=基を有するエポチ
ロン核(core)を示すが、式Ia,Ib,IIa,IIbおよびIIIは、上記
エポチロン核プラスこれら化合物Ia,Ib,IIa,IIbおよびIIIの記
号の組合せで示される置換基の1つを有する化合物を指称する。
アリール G6=H、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5、NZ5Z6 G7=CZ7、N G8=H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10、NZ1 0 Z11 G9=O、S、−NH−NH−、−N=N−
ール Z1=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル Z2=H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環 Z3=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換ア
リール Z4=アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環 Z5=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換ア
リール Z6=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル
Z8、SZ8、NZ8Z9 Z8=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換ア
リール Z9=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル Z10=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換
アリール Z11=H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル Z12=H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール
によって製造することができる。全ての置換基は、以下の反応式中の記載と、あ
るいは上記と同意義である。
−C(1)から出発して、21−ヒドロキシエポチロン化合物(4)をN−オキ
シド(2)から得ることができ、該N−オキシド(2)の製造は、WO98/3
8192に記載され、かつ本明細書に導入する(反応式1)。N−オキシド(2
)を酸ハライドおよび塩基、好ましくはp−トルエンスルホン酸ハライドおよび
2,6−ルチジンと反応させて、21−ハロエポチロン化合物(3)を得る。公
知の方法に従い、エポキシド(4)の脱酸素を行って、21−ヒドロキシエポチ
ロン化合物CおよびD(5)を得る。
m菌株の助けで、あるいはPCT/US99/27954に記載のActinomyces
sp.菌株15847により、エポチロン化合物A−Dの生体内変化(21−ヒ
ドロキシル化)によって、(4)および(5)を得ることができる。3,7−O
H保護または未保護エポチロン3、4、5(反応式1)(たとえばWO97/1
9086参照)は、以下に示す構造タイプI−IIIの誘導体の製造に役立つ。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。
化を行なった後、ii)ハライドアニオン(化合物3)N3,N=C=S、CN
、NCまたはOHの場合SHアニオン(化合物7)による求核性置換を行ない、
たとえばNaN3を用いてN3を導入し、かつたとえばAgCNを用いてイソニ
トリル基を導入することによって、化合物3および7を得ることができる。
物8、および化合物9より化合物10を、以下の手順によって製造することがで
きる。すなわち、出発化合物を塩基の存在下、式:R1Halの薬剤[ここで、
R1は化合物(6)の製造の場合で必要に応じて置換されるアルキル、アシル、
必要に応じて置換されるアリール−スルホニルまたは必要に応じて置換されるグ
リコシル;化合物(8)または(10)の製造の場合でアルキルまたはアシルで
あってよい]と反応させる。
はアシル)の薬剤と反応させると、化合物11が生成し;化合物9を式:R1H
al、R2HalおよびR3Hal(R1,R2およびR3=アルキル)の薬剤
と反応させると、化合物12が生成する。
/EtOHによる還元、またはii)ホスフィン、たとえばPMe3、次いでN
H3水溶液による還元によって、化合物9を得ることができる。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。
より、化合物2を得ることができる。 b)およびc)化合物2を、たとえば(b)(CF3CO)2O/2,6−ル
チジン、次いで(c)MeOH/NH3水溶液からなるアシル化システムと反応
させることにより、化合物4を得ることができる。 d)化合物4をジフェニルホスホリル・アジド(DPPA)/ジアザビシクロ
ウンデセン(DBU)と反応させることにより、化合物7を得ることができる。
ることにより、化合物9(P−Q=エポキシド)を得ることができる。 f)化合物9を(tBuOCO)2O/NEt3と反応させることにより、P
−Q=エポキシドの化合物10を得ることができる。 g)P−Q=エポキシドの化合物10をWCl6/nBuLiで還元すること
により、P−Q=C,C二重結合の化合物10を得ることができる。 h)P−Q=C,C二重結合およびR1=tBuOCOの化合物10を、トリ
フルオロ酢酸(TFA)で脱保護することにより、化合物9(P−Q=二重結合
)を得ることができる。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。
、化合物6を得ることができる。 b)化合物6より、シアニド(たとえばKCN)/18−クラウン−6による
置換によって、エポキシドのままの化合物7を得ることができる。 c)P−Q=エポキシドの化合物7より、WCl6/nBuLiによる還元で
、P−Q=C,C二重結合の化合物7を得ることができる。 d)化合物6より、塩基(たとえばK2CO3)の存在下イミダゾールによる
置換で、エポキシドのままの化合物7を得ることができる。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。
得ることができる。 b)化合物13をCH2N2と反応させることにより、化合物14を得ること
ができる。 c)化合物13をビッティッヒ型反応に付すことにより、化合物15を得るこ
とができる。 d)化合物13をCrCl2およびCHHal3からなる反応システムで処理
することにより、化合物16を得ることができる。 e)化合物16をBuLiおよびRHal(R=H、アルキルまたはアシル)
と反応させることにより、化合物17を得ることができる。 f)化合物13を、18(C21置換基上、R=H)の場合CH2N2と、ま
たは18(R=H、アルキル)の場合Me2SOCHRと反応させることにより
、化合物18を得ることができる。 g)化合物13をR2MgHalまたはR2Li(R2=アルキル)と反応さ
せることにより、化合物19を得ることができる。
ことができる。 i)化合物20をR1MgHalまたはR1Li(R1=アルキル)と反応さ
せることにより、化合物21を得ることができる。 k)化合物13をH2NR[ここで、化合物(22a)の場合R=OR1およ
びR1=水素、アルキルまたはアリール;化合物(22b)の場合R=N(R2 )2およびR2=水素、アルキルまたはアシル;および化合物(22c)の場合
R=アルキルまたはアリール]と反応させることにより、化合物22a,22b
または22cを得ることができる。 l)化合物13をCN源、たとえばHCNと反応させることにより、化合物2
3を得ることができる。 m)化合物13のHNR1R2(ここで、R1およびR2=H、アルキル)お
よびたとえばNaBH3CNによる還元性アミノ化によって、化合物10および
11を得ることができる。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。
Ag2Oで酸化することにより、化合物24を得ることができる。 b)化合物24を酢酸エチル中、たとえばCH2N2でメチル化することによ
り、化合物25を得ることができる。 c)化合物25を過剰のR1MgHalまたはR1Li(R1=アルキル)と
反応させることにより、化合物26を得ることができる。
シル)でアシル化することにより、化合物27を得ることができる。 e)最初に化合物24のカルボキシル基をたとえばクロロギ酸エチル/NEt3 で活性化し、次にTHF中R1NH2(R1=水素、アルキルまたはアリール
)と反応させることにより、化合物28を得ることができる。 f)化合物28(R1=水素)をたとえばPOCl3/NEt3で脱水し、化
合物29を得ることができる。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。
ばRCOHal(R3=RCO)と反応させることにより、化合物31(R3=
アシル)を得ることができる。 b)化合物19(R1=水素、R2=アルキル)をたとえばMnO2で酸化す
ることにより、化合物20を得ることができる。 c)化合物20とH2NR3(R3=水素、アルキル、アリール、ORまたは
NRR4、RおよびR4=アルキル、アリール)の縮合により、化合物34を得
ることができる。 d)化合物34(R3=アルキル、アリール)をR1MgHalまたはR1L
i(R1およびR2=アルキル)と反応させることにより、化合物35を得るこ
とができる。
でアルキル化またはアシル化して、化合物38を得ることができる。 h)化合物32のたとえばAg2Oによる酸化によって、化合物33を得るこ
とができる。 i)化合物36を塩基の存在下、R3Hal(R3=アルキルまたはアシル)
でアルキル化またはアシル化して、化合物37を得ることができる。
れるが、該式IV中の各記号は以下に示す意義を有する: P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基;および G11はH2N基、置換H2N基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基
または置換アリール基である。
6の21−アシルオキシエポチロンへの転移反応については、WO98/381
92に記載されている。
ポチロン核の省略は、分子中のこの部分が反応式中に示される反応に関与してい
ないことを意味する。P−QはエポキシドまたはC,C二重結合で、Rは水素原
子またはメチル基である。
るアルキルまたは必要に応じて置換されるアリール)と反応させることにより、
化合物3および6を得ることができる。 b)化合物2を活性化カルボン酸誘導体、たとえば無水カルボン酸と反応させ
ることにより、化合物6およびIVa/bを得ることができる。 c)化合物IVa/bを求核試薬NuHまたはNu−と反応させることにより
、化合物4を得ることができる。 エステル6は、さらにC−21位を変性した多数のエポチロン化合物の有用な
中間体生成物である。
新しい予想外の中間体化合物IVを発見することができ、一方、長期の反応時間
後には化合物IVは完全に化合物6に転位する。反応を適切な時点で中断すれば
、化合物IVをクロマトグラフィーにより、2つのジアステレオマーIVaおよ
びIVbとして単離することができる。
およびその後の反応から、明らかに推論することができる。 製造目的のため、C−21置換エポチロン化合物6に導く求核試薬との反応は
、特別に重要であり;Nuはたとえば炭素、窒素、酸素、硫黄およびハロゲン−
置換基である。
0mlの乾燥CH2Cl2に溶解する。この溶液に、0.720gのmCPBA(4.
17ミリモル、1.07当量)を加える。混合物を25℃で5.5時間撹拌せしめ
る。反応混合物に60mlのNaHCO3を加えて反応を抑え、75ml×3のCH
Cl3で抽出する。有機相を100mlの水で洗った後、70mlの5%Na2SO3 水溶液、次いで70mlの塩水で洗う。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥す
る。粗反応生成物をシリカゲルにて、2%MeOH/CHCl3で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、0.976gのN−オキシド(48%)を白色のふわふわ
した固体で得る。
した0.976gのN−オキシド(1.86ミリモル)、2,6−ルチジン(1.7
3ml、14.88ミリモル、8当量)および(CF3CO)2O(1.84ml、13
.02ミリモル、7当量)を加える。チューブを密封し、70℃で25分間加熱
する。混合物を冷却せしめ、アルゴン流下で溶媒を除去した後、減圧濃縮して数
mlの暗黄色溶液とする。反応液を25mlのMeOHで希釈し、2.9mlの28%N
H4OH水溶液を加える。混合物を45℃に20分間加熱し、次いで室温まで冷
却する。粗生成物を回転エバポレータで濃縮し、シリカゲルにて4%MeOH/
CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、0.815gのエポチロンF
(84%)を得る。
−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタ
メチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオ
ン(式Ib中、R=CH3、G1=G2=H、G5=N3)
3ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、0.47mlのジフェニルホスホ
リル・アジド(604mg、2.19ミリモル、1.2当量)を加える。混合物を約
3分間撹拌する。次いで1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エ
ン(0.27ml、278mg、1.83ミリモル、1当量)を加え、混合物を0℃で
撹拌する。2時間後、混合物を25℃に加温し、20時間撹拌する。
を35mlの酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上で乾
燥し、減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、50%酢酸エチル/ヘキサンで
溶離するクロマトグラフィーに付して、913mg(91%)の21−アジド−エ
ポチロンBを透明無色油状物で得る。MS(ESI+):549.3(M+H)
+。 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)、
7.04(s、19−H)、4.63(s、21−H2) HRMS(DCI):C27H40N4O6S、[M+]計算値549.27
47、実測値549.2768
−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタ
メチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオ
ン(式Ia中、R=CH3、G1=G2=G4=Z1=H、G3=NZ1)
0mgを懸濁し、飽和にする。次いで、エタノール/メタノール混合物中に溶解し
た実施例2の15.9mg(29.0μモル)の21−アジド−エポチロンBを加え
る。室温で30分間撹拌後、懸濁液をセライト(Celite)で濾過し、酢酸エチ
ルで洗う。有機相から溶媒を除去し、高減圧下で乾燥する。粗生成物の精製をP
SC(溶剤:CH2Cl2/メタノール=90:10)を介して行なうと、12.
3mg(81%)の21−アミノ−エポチロンBおよび1mg(6%)の遊離体が得
られる。 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.58(bs、17−H)、
7.05(s、19−H)、4.15(s、21−H2) HRMS(DCI):C27H42N2O6S、[M+H]+ 計算値522.
2764、実測値522.2772
16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチ
ル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
)(1.070g、1.950ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下、0.22mlのト
リメチルホスフィン(0.163g、2.145ミリモル、1.1当量)を加える。
次いでH2O(5.5ml)を加え、混合物を25℃で撹拌せしめる。3時間後、
アジドは完全に消費され、3mlの28%NH4OH水溶液を加えて、ホスホリル
イミンのアミンへの変換を完了する。25℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧除去す
る。粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N、2.5%MeOH/CHCl3で溶離
するクロマトグラフィーに付して、924mg(91%)の21−アミノ−エポチ
ロンBを白色固体で得る。MS(ESI+):523.3(M+H)+。
16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−
ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシ
クロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(67μl、0.48ミリモル、2当量)
およびジ−t−ブチル−ジカーボネート(65mg、0.3ミリモル、1.25当量
)を加える。反応混合物を2時間撹拌する。TLCにより、出発物質の損失が認
められる。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて溶離剤として5%MeOH
/CHCl3を用いるクロマトグラフィーに付して、164mg(100%)の2
1−アミノ−エポチロンBを白色固体で得る。
2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]
−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,
7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2
,6−ジオン アルゴン下のオーブン乾燥フラスコに、無水テトラヒドロフラン(3.0ml)
を入れ、−78℃に冷却する。この冷テトラヒドロフランに、アルゴン流下WC
l6(206mg、0.52ミリモル、2当量)を加えた後、n−ブチルリチウム(
1.6Mヘキサン溶液、0.650ml、1.04ミリモル、4当量)を加える。−
78℃冷却浴から反応フラスコを取出し、周囲温度で、15分間撹拌する。
ラン(1.5ml)中の21−アミノ−エポチロンB(トルエンより一夜減圧共沸
して乾燥)(164mg、0.26ミリモル、1当量)の溶液を加える。反応液を
0℃で45分間維持する。TLCにより、出発物質のほとんどの消費が示される
。飽和NaHCO3水溶液(5ml)で反応を抑え、飽和NaHCO3水溶液(25
ml)とCH2Cl2(50ml)間に分配する。水性相をCH2Cl2で3回抽出す
る。
て最初に7%MeOH/CHCl3で、次いで第2カラムにより50%酢酸エチル
/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、65mg(41%)の21−
N−BOC−アミノ−エポチロンDを得る。MS(ESI+):607.3(M
+H)+;MS(ESI−):605.3(M−H)−。
2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,
8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)
−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン
℃にて、10%トリフルオロ酢酸/CH2Cl2の予め冷却した溶液(4.0ml)
で処理する。40分後、反応液を周囲温度まで加温せしめ、20分後にトリフル
オロ酢酸(0.6ml)を加える。さらに50分後、追加量(0.5ml)のトリフル
オロ酢酸を加える。
。残渣を酢酸エチル(50ml)および飽和NH4OH水溶液(50ml)に溶かし
、酢酸エチル(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4
上で乾燥し、次いでシリカゲルにて、最初に酢酸エチルで、次いで10%MeO
H/酢酸エチル/1%トリフルオロ酢酸で溶離するクロマトグラフィーに付して
、16.8mg(38%)の所望21−アミノ−エポチロンDを、45mgの21−
N−BOC−アミノ−エポチロンDと共に、透明被膜状で得る。MS(ESI+ ):506.3(M+H)+;MS(ESI−):504.3(M−H)−。
す。 実施例8 例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* ,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾ
リル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−
5,9−ジオン(式Ia中、R=G1=G2=H、G3=O、G4=Z2C=O
、Z2=n−Bu)
シドの溶液に、83.0μl(419μモル)の無水吉草酸および20.0μl(1
72μモル)の2,6−ルチジンを加える。反応液バッチを75℃で30分間撹
拌し、溶媒を除去し、高減圧下で乾燥する。粗生成物の精製を分取HPLC(N
ucleosil 100、溶剤:CH3CN/H2O=50:50)で行ない、9mg(
40%)のエポチロン−E−21バレレートを得る。 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.60(s、17−H)、
7.14(s、19−H)、5.35(s、21−H2)、3.62(t、2'−H2 )、1.6−1.7(m、3'−H2)、1.3−1.4(m、4'−H2)、0.
91(t、5'−H3) HRMS(EI):C31H47NO8S、計算値593.3022、実測値
593.3007
3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリ
ル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,
9−ジオン(式Ia中、R=G1=G2=H、G3=O、G4=Z2C=O、Z2 =ナフチル) 80μlのCH2Cl2中にエポチロンA・N−オキシド(21mg、41μモル
)を溶解し、10μl(86μモル)の2,6−ルチジンおよび82.0μl(12
9μモル)の2−ナフトイルクロリド溶液(300mg/ml、CH2Cl2中)を
加える。
sil、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2および1%メタノー
ル)で精製する。分離を行なって、8mg(29%)のエポチロンE−21ナフト
イレートを得る。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.64(s、17−H)、
7.19(s、19−H)、5.67(s、21−H2)、8.09(dd、3'−
H)、7.96(d、4'−H)、7.89(dd、5'−H)、7.89(dd、
6'−H)、7.58(m、7'−H)、7.58(m、8'−H)、8.67(s、
9'−H) HRMS(DCI):C37H45NO3S、[M+]計算値663.286
6、実測値663.2877
キシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテ
ニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.
1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=G1=G2=H、G3=
O、G4=Z3C=O、Z3=3',6'−ジオキサヘキシル) 2−(2−メトキシエトキシ)酢酸(100μl、880μモル)を1.6mlの
THFに溶解する。次いで、137.6μl(880.0μモル)の2,4,6−ト
リクロロベンゾイルクロリドおよび135μl(968μモル)のトリエチルア
ミンを加える。
遠心分離し、120μlの上層液を、400μlのTHF中の23mg(45μモル
)のエポチロンEの溶液に加える。次いで、8.4mg(46μモル)のジメチル
アミノピリジンを加え、混合物を室温で20分間撹拌する。
チルエーテル/ヘキサン=1:2+2%メタノール)で行なう。このようにして
14.7mg(52%)の21−(3',6'−ジオキサヘプタノイル)−エポチロン
Eを単離する。 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.60(bs、17−H)
、7.16(s、19−H)、5.42(s、21−H2)、4.52(s、2'−
H2)、3.74(m、3'−H2)、3.58(m、4'−H2)、3.37(s
、5'−H3) HRMS(DCI):C31H47NO10S、[M+H+]計算値626.
2999、実測値626.2975
。 実施例11 例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* ,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チ
アゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカ
ン−5,9−ジオン(式Ia中、R=H、G1=G2=H、G3=NZ1、Z1
=H、G4=Z2C=O、Z2=Et)
し、次いで氷水で0℃に冷却する。この溶液に、53μl(400μモル)のク
ロロギ酸メチルを加える。約5分後、25μl(334μモル)のプロピオン酸
を滴下し、混合物を10〜15分間撹拌する。混合物を室温まで加熱し、沈殿物
を遠心分離する。
0μモル)のトリエチルアミン中の13mg(26μモル)の21−アミノ−エポ
チロンAの溶液に加える。20分後、粗バッチを分取TLC(溶剤:CH2Cl
2/MeOH=90:10)で精製する。このようにして11.2mg(76%)の
21−アミノ−エポチロンA−プロピオンアミドを得る。 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.57(bs、17−H)
、7.07(s、19−H)、2.28(q、2'−H2)、1.18(3'−H3
)、6.29(t、NH) HRMS(EI):C29H44N2O7S、計算値564.2869、実測
値564.2854
、以下の実施例12〜18に記載する。 誘導体6は、DE 199 07 588.3に記載され、かつ一般に、化合
物2より多段アプローチによって、DE 199 30 111.5に対応する
方法を追行して得ることができる。
ン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8
,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタ
デカン−5,9−ジオン・N−オキシド(式IVaおよびIVb中、R=H、G
11=CH3) 102mg(0.2ミリモル)の化合物2を、2mlの無水酢酸に溶解し、75℃
に5分間加熱する。次いで、反応媒体を30℃/1mバールで濃縮して粘稠油状
物とし、シリカゲルSi60にて、分離(溶剤:ヘキサン/メチル・t−ブチル
エーテル/メタノール=66:33:1)し、加えて、それぞれ65mg(41%
)および617mg(11%)のIVaおよびIVbを溶離する。
5:5);UV(MeOH):λmax(ε)=203(13800)、267(1
3200)、315nm(5000);[α]D 21=185.1(c=0.94、
CHCl3/MeOH=1:1中) IR(KBr):υ=3446、2965、2936、2877、1742、
1691cm−1 1H−NMR(CDCl3):δ=2.43(dd、J=14.8、3.7、H−
2a)、2.53(dd、14.8、10.2、H−2b)、4.13(m、3−H
)、3.33(d、J=6.4、3−OH)、1.86(dt、J=15.0、7.
8、14−Ha)、2.08(m、14−Hb)、5.39(dd、J=7.8、2.
2、15−H)、6.23(sbr、17−H)、6.95(s、19−H)、5.1
8(s、21−Ha)、5.71(sbr、21−Hb)、2.26(sbr、27−H3 )、2.12(s,CH3CO) 13C−NMR(CDCl3):δ=73.4(C−3)、52.8(C−4)
、151.5(C−16)、116.0(C−17)、158.0(C−18)、
88.7(C−19)、166.9(C−20)、107.2(C−21)、20.
7(C−22)、170.2、21.2(アセチル) HPLC/ESI−MS(アセトニトリル/0.02M酢酸アンモニウム緩衝
剤,pH7、陽イオン):m/z569[M+NH4 +]
14−Hb)、5.42(dd、J=7.8、2.2、15−H)、6.92(s、
19−H)、2.23(s、27−H3)、2.10(s、CH3CO) 13C−NMR(CDCl3):δ=150.8(C−16)、116.5(C
−17)、17.2(C−27)、170.3、21.0(アセチル)
ル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメ
チル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
(6a、R=H、Nu=OCH3) 14mg(25μモル)のIVaまたはIVb(R=実施例12より)を1mlの
メタノール中、30分間加熱して75℃とし、減圧濃縮し、分取HPLC(RP
−18、CH3CN/H2O=1:1)で分離する。収量2.5mg(19%)。 Rf(CH2Cl2/MeOH)=0.33 1H−NMR(CDCl3):δ=4.71(s、21−CH2)、3.49(
s、21−OCH3) 13C−NMR(CDCl3):δ=59.1(OCH3)、71.5(C−2
1)、167.8(C−20) DCI−MS(i−ブタン):m/z=524.2609[M+H+]、C2
7H41NO7S、計算値524.2604
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテ
ニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオ
ン 6.6mg(11.7μモル)のN−アセチル−21−メチレン−エポチロンA・
N−オキシドを、1.5mlのジクロロメタンに溶解し、300μlのジクロロメタ
ンに溶解した11.1mg(120μモル)のフェノールで処理する。混合物を7
5℃で2時間撹拌後、溶媒を蒸発し、粗生成物を分取TLC(溶剤:CH2Cl
2/メタノール=95:5)で精製して、1.8mg(30%)の21−フェノキ
シ−エポチロンBを得る。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)
、6.99(s、19−H)、4.21(s、21−H2)、6.78および7.1
6(d,d、芳香族H) HR−MS(DCI):C28H43NO7S、[M+H+]計算値538.
2839、実測値538.2832
ル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16
−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,
9−ジオン(8、R=CH3、R1=C2H5) 20mgの化合物2(R=CH3)を無水酢酸で変換して、6(R1=アセチル
)と実施例12のIVaおよびIVbの混合物とし、減圧濃縮して油状物とする
。この油状物を100μlのエチルメルカプタンに溶解し、105℃に1時間加
熱する。さらに、混合物を減圧乾燥に付し、乾燥残渣を分取DC(シリカゲル、
石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で分離する。収量5mg(25%)。 Rf(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)=0.48 1H−NMR(CDCl3):δ=3.98(s、21−CH2)、1.24、
2.60(t、q、21−SC2H5)、(s、21−OCH3) DCI−MS(i−ブタン):m/z=554
16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−
メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン 100μlのジクロロメタンおよび300μlのジエチルエーテルの混合物に、
10mg(19.7μモル)のエポチロンEを溶解し、54.6mg(236μモル)
の銀(I)−オキシドおよび47.6μl(590μモル)のヨードエタンで処理
する。室温で一晩中撹拌後、混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。粗生成
物の精製を、分取TLC(溶剤:CH2Cl2/メタノール=95:5)で行な
って、8.8mg(83.4%)の21−エトキシ−エポチロンAを得る。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.60(br、17−H)
、7.11(s、19−H)、4.75(s、21−H2)、3.65(q、1'−
H2)、1.27(t、2'−H3) HR−MS(DCI):C28H43NO7S、[M+H+]計算値538.
2839、実測値538.2832
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グル
コシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビ
シクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グ
ルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサ
ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
93μモル)およびモレキュラーシーブ4Å粉末(500mg)の懸濁液に、20
0mlの乾燥CH2Cl2に溶解したエポチロンE(50mg、98μモル)および
テトラメチル尿素(46μl、383μモル)を加える。混合物をN2雰囲気下
室温にて1時間撹拌する。200μlの乾燥CH2Cl2に溶解したβ−D−アセ
トブロモグルコース(121mg、295μモル)を加える。反応混合物を室温で
一晩中撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。逆相クロマトグラフィー(CH3 CN/H2O=48:52)、次いでシリカゲル(CH2Cl2/メタノール=
95:5)で精製して、アルファ−グルコシド(4.2mg、5%)およびβ−グ
ルコシド(5.6mg、6%)を無色固体で得る。
、7.11(s、19−H)、4.82(s、21−H2)、5.74(d、1'−
H)、4.38(ddd、2'−H)、5.19(t、3'−H)、4.90(dd
、4'−H)、3.94(dt、5'−H)、4.20(m、6'−H2) DCI−MS(120eV、NH4 +):857[M+NH4 +] ベータ−グルコシド: 1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)
、7.14(s、19−H)、4.92(d、21−Ha)、5.06(d、21
−Hb)、4.69(d、1'−H)、5.08(t、2'−H)、5.20(t、
3'−H)、5.11(t、4'−H)、3.71(m、5'−H)、4.13(dd
、6'−Ha)、4.25(dd、6'−Hb) DCI−MS(120eV、NH4 +):857[M+NH4 +]
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)
メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1
.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン 上記で得たβ−グルコシド(4.8mg、5.8μモル)を50μlのDMSOに
溶解する。ホスフェート−緩衝剤(4ml、20mM、pH=7)を加え、反応混合
物を5分間超音波処理する。ブタレバーのエステラーゼ(0.3ml、Boehringer
Mannheim)を加え、さらに撹拌を3時間続ける。混合物を酢酸エチルで抽出
し、コンバインした有機抽出物を濃縮する。逆相クロマトグラフィー(CH3C
N/H2O=38:62)で精製を行ない、1mg(24%)のグルコシドを得る
。 1H−NMR(600MHz、CDCl3):δ=6.62(bs、17−H)
、7.15(s、19−H)、4.95(d、21−Ha)、5.14(d、21
−Hb)、4.53(d、1'−H)、3.45(dd、2'−H)、3.57(t
、3'−H)、3.42(t、4'−H)、3.50(m、5'−H)、4.30(d
d、6'−Ha)、4.48(dd、6'−Hb)、2.12(s、アセチル−H3 )
よび20に示す。 実施例19 例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* ,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメ
チル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチ
ル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0
]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式Ia中、R=Me、G1=G2=H、G3=
O、G4=Z4SO2、Z4=p−トルオイル)
撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、0.17mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(993μモル、5当量)、次いで45mgのp−トルエンスルホニルクロリド
(238μモル、1.2当量)を加える。混合物を25℃で47時間撹拌して、
出発物質の消費を完了せしめる。反応液を40mlの飽和NaHCO3水溶液に注
ぐ。水性層をCH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を
Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。粗物質を50%酢酸エチル/ヘキサン
を用いるクロマトグラフィーに付して、18mg(16%)の21−クロロ−エポ
チロンBおよび85mg(63%)の21−トシルオキシ−エポチロンBを透明油
状物で得る。MS(ESI+):678.4(M+H)+。
21−トシルオキシ−エポチロンAを形成する。エポチロンA・N−オキシドを
p−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、21−トシルオキシ−エポチロ
ンAおよび21−クロロ−エポチロンAの混合物を形成し、これらをクロマトグ
ラフィーで分離する。
、7.15(s、19−H)、5.29(s、21−H2)、7.82(d、2',
6'−H)、7.34(dm、3',5−H)、2.44(s、7'−H3) 21−クロロ−エポチロンA: 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H)
、7.16(s、19−H)、4.81(s、21−H2) HRMS(DCI):C26H38NO6S、[M+H+]計算値528.2
187、実測値528.2154
16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4
,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−
メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン 45mg(91μモル)のエポチロンAを、N2雰囲気中8mlの無水THFに溶
解し、−90℃に冷却する。61μl(406μモル)のテトラメチルエチレン
ジアミンおよび270μl(406μモル)のt−ブチルリチウム/ヘキサンを
加える。−90℃で10分の撹拌後、21μl(406μモル)の臭素を加える
。
を抑える。撹拌を続けながら、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。分取HPLCによる分離で
、2.6mg(5%)の21−ブロモ−エポチロンAおよび2.1mg(4.0%)の
19−ブロモ−エポチロンAを得る。 1H−NMR(600MHz、CDCl3):δ=6.58(s、17−H)、
7.17(s、19−H)、4.70(s、21−H2) HR−MS(DCI):C26H38NO6SBr、[M+NH4 +]計算値
589.1916 79Br、実測値591.1903 81Br
16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタ
メチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−
ジオン
ンFに転位する。5.0mlのCH2Cl2中の104mgのエポチロンF(1
99μモル、5当量)の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、0.17mlのN,N
−ジイソプロピル−エチルアミン(0.993ミリモル、5当量)、次いで0.
045gのp−トルエンスルホニルクロリド(238μモル、1.2当量)を加
える。混合物を25℃で47時間攪拌して、出発物質(SM)の消費を完了せし
める。次いで混合物を40mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。水性層をCH2 Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上
で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質を、50%酢酸エチル/ヘキサンを用い
るクロマトグラフィーに付して、18mgのC21クロリド(16%)および8
5mgの所望トシレート(63%)を透明油状物で得る。
ン下25℃にて、40mgのKCN(620μモル、5当量)および33mgの
18−クラウン(crown)−6(124μモル、1当量)を加える。混合物を2
5℃で15時間攪拌せしめ、この時点で出発物質は完全に消費される。次いで混
合物を直接シリカゲルカラムに装入し、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2
:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、41mgの所望ニトリル(61%
)を無色固体で得る。
2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,
8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(
Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン
)を入れ、−78℃に冷却する。アルゴン流下、冷テトラヒドロフランにWCl6 (300mg、0.756ミリモル、2当量)を加えた後、n−ブチルリチウ
ム(1.6Mヘキサン溶液、0.946ml、1.51ミリモル、4当量)を加
える。反応フラスコを−78℃冷却浴から取出し、周囲温度で15分間攪拌する
。次いで反応液を0℃浴に入れ、さらに5分間攪拌する。分離フラスコにおいて
、トルエンより予め減圧共沸した21−シアノ−エポチロンB(72mg、0.
135ミリモル)を氷浴で0℃に冷却し、明緑色タングステン試薬溶液(2.1
2ml)を加える。
る。飽和NaHCO3水溶液(10ml)で反応を抑え、飽和NaHCO3水溶
液(20ml)と酢酸エチル(50ml)間に分配する。水性相を酢酸エチルで
3回抽出する。コンバインした有機層を水(25ml)および塩水(15ml)
で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥してから、減圧濃縮する。粗物質をシリカ
ゲルにて、40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで精製して
、43mg(61%)の21−シアノ−エポチロンDを得る。MS(ESI+)
:516.3(M+H)+。
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾー
ル−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,1
0,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]
ヘプタデカン−5,9−ジオン
ロンB(8.9μモル、1当量)の攪拌溶液にアルゴン下、イミダゾール(4.
8mg、71μモル、8当量)およびK2CO3(12.3mg、0.0890
ミリモル、10当量)を加える。混合物を25℃で5時間攪拌せしめる。溶媒を
減圧除去し、反応混合物をシリカゲルにて、溶離剤として1%Et3N,3%M
eOH/CHCl3を用いるクロマトグラフィーに付して、1.4mg(27%
)の21−イミダゾリン−エポチロンBを透明油状物で得る。MS(ESI+)
:574.4(M+H)+。
び25に示す。 実施例24 例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* ,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチル
エテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4
,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン (式IIb中、G6=H、G9=O) エポチロンE58mg(114μモル)を、1mlのCH2Cl2に溶解する
。10分間隔で、295mg(3.4ミリモル)の二酸化マンガンを3回加え、
混合物を室温で攪拌する。40分後、二酸化マンガンを濾去し、メタノールで洗
う。
00、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサンおよび3%メタノール)で精
製する。このようにして、36mg(62%)のエポチロンA−20−カルバル
デヒドを得る。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):デルタ=6.67(s、17−
H)、7.53(s、19−H)、9.98(d、21−H) HRMS(DCI):C26H37NO7S、[M+H+]計算値508.2
369、実測値508.2367
16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
)を加え、反応液を25℃で2時間攪拌する。
え、反応液を2時間以上攪拌する。混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で
リンスし、次いで減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、50%酢酸エチル/
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、92mg(51%)の21−
ホルミル−エポチロンBを無色固体で得る。ESI−MS:522.3(M+H
)+。
す。 実施例26 例:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* ,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチル
エテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4
,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン (式IIa中、R=H、G6=G8=Z7=H、G7=CZ7)
メチルホスホニウムブロミドで処理し、500μlの無水THFに懸濁する。バ
ッチを超音波浴に2〜3分間入れ、次いで室温で攪拌する。反応溶液が明黄色に
発色したとき、懸濁液を、100μlの無水THF中の15.2mg(30μモ
ル)のA−アルデヒドの溶液に滴下する。1時間後、バッチを水希釈し、ジクロ
ロメタンで3回抽出する。
sil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2+1%メタ
ノール)で行なう。このようにして、1.7mg(11%)の20−ビニル−エ
ポチロンAを単離する。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.59(bs、17−H
)、7.04(s、19−H)、6.86(dd、21−H)、6.05(d、
1’−Hb)、5.55(d、1’−Ha) HRMS(DCI):C27H39NO6S、[M+H+]計算値506.2
576、実測値506.2589
)−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメ
チル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジ
オン (式IIa中、R=G6=H、G7=N、G8=OZ10、Z10=Me)
アルデヒドの溶液に、ピリジン10μl(124μモル)と、113μl(54
μモル)のO−メチルヒドロキシアンモニウムクロリド溶液(40mg/ml)
を加える。反応バッチを室温で1時間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル
に溶かす。有機相を水で1回抽出し、Na2SO4で乾燥する。
チルエーテル/ヘキサン=1:2および1%メタノール)によって行なう。この
ようにして、9mg(36%)の(21E)−および7mg(27%)の(21
Z)−21−(N−メトキシイミノ)−エポチロンAを得る。
)、7.12(s、19−H)、8.22(s、21−H)、4.01(s、1
’−H3) (21Z)−異性体 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.65(bs、17−H
)、7.36(bs、19−H)、7.86(d、21−H)、4.15(s、
1’−H3) HRMS(DCI):C27H40N2O7S、[M+H+]計算値537.
2634、実測値537.2637
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−
チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタ
デカン−5,9−ジオン エポチロンA−21−アルデヒド(19mg、38μモル)を、1mlの乾燥
CH2Cl2に溶解する。モノキュラー・シーブス4Å粉末およびベンジルアミ
ン(4.5mg、41μモル)を加える。
ルにて精製を行ない(CH2Cl2/メタノール=95:5)、21−ベンジル
イミノ−エポチロンA(10mg、45%)を得る。 1H−NMR(300MHz、CDCl3):デルタ=6.62(bs、17
−H)、7.21(s、19−H)、8.46(s、21−H)、4.87(d
、1’−H2)
エテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4
,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(式
IIb中、G6=Me、G9=O)および20−(21,22−エポキシエチル
)−エポチロンA(式Ib中、G1=H、G2,G5=CH2−O) エポチロンA−21−アルデヒド(実施例28)10mg(20μモル)を、
200μlのCH2Cl2に溶解し、過剰のジアゾメタン/エーテルを加え、混
合物を室温で攪拌する。15分後、反応バッチを蒸発し、分取TLC(シリカゲ
ル60、溶剤:CH2Cl2/メタノール=95:5)を用いて分離する。この
ようにして、4.5mg(44%)の21−アセチル−エポチロンAおよび1.
9mg(19%)の20−エポキシエチル−エポチロンAを得る。
16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン: 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.62(bs、17−H
)、7.45(s、19−H)、2.71(s、1’−H3) [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]4,
17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン: 1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ=6.58(bs、17−H
)、7.09(s、19−H)、4.22(t、21−H)、3.00(m、1
’−Ha)、3.23(dd、1’−Hb)
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニ
ル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラ
メチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−
ジオン 1mlの無水THFに懸濁した26mg(49μモル)のヨードメチルトリフ
ェニルホスホニウム・ヨージドに、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン/TH
Fの溶液49μl(49μモル)を加える。室温で1分間攪拌後、混合物を−7
8℃に冷却し、14μl(80μモル)のHMPA、次いで0.2mlの無水T
HF中の20mg(40μモル)のエポチロンA・21−アルデヒドの溶液を加
える。同温度で反応混合物を30分間攪拌し、次いで1mlの飽和塩化アンモニ
ウム溶液で反応を抑える。
トリウムで乾燥し、蒸発乾固する。分取HPLCで分離を行なって、8.4mg
(34%)の(20Z)−ヨードビニルおよび2mg(8%)の(20E)−ヨ
ードビニル類縁体を得る。 E−異性体 1H−NMR(600MHz、CDCl3):デルタ=6.56(s、17−
H)、7.07(s、19−H)、7.53(d、21−H)、7.39(d、
1’−H) Z−異性体 1H−NMR(300MHz、CDCl3):デルタ=6.63(bs、17
−H)、7.21(s、19−H)、7.82(dd、21−H)、7.03(
d、1’−H2) HR−MS(DCI):C27H38NO6SI、[M+H+]計算値632
.1543、実測値632.1593
16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン 0.4mlの無水THFに溶解した18.5μl(131μモル)のジイソプ
ロピルアミンを、−10℃にて70μl(105μモル)のn−ブチルリチウム
/ヘキサンで処理する。0℃で1時間後、該溶液に、17mg(27μモル)の
(20Z)−ヨードビニル誘導体/0.5mlの無水THFを加える。0℃で1
時間の攪拌後、2mlの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑える。
する。収量2.4mg(36%)。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):デルタ=6.60(bs、17
−H)、7.15(s、19−H)、3.46(s、21−H) HR−MS(DCI):C27H37NO6S、[M+NH4 +]計算値52
1.2685、実測値521.2696
の実施例32〜36に示す。 実施例32 [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメ
チル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾ
リル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン
−5,9−ジオン
.033ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、2.0Mメチルアミン溶
液(0.16ml、0.326ミリモル、10当量)を加える。15分後、6m
gのNaBH3CN(0.098ミリモル、3当量)を加え、混合物を0℃で3
0分間攪拌せしめる。次いで溶液がほぼpH7となるまで、酢酸を滴下する。混
合物をさらに2時間攪拌後、20mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合
物を5分間攪拌し、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2S
O4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N
,2%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、8mg(
47%)の21−N−メチルアミノ−エポチロンBを濁った油状物で得る。MS
(ESI+):537.4(M+H)+
16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ
]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキ
シ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[
14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
.029ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下25℃にて、N,N−ジメチルエチ
レンジアミン(31μl、0.288ミリモル、10当量)を加える。10分後
、5mgのNaBH3CN(0.086ミリモル、3当量)を加え、混合物を2
5℃で30分間攪拌せしめる。
時間攪拌後、20mlの28%NH4OH水溶液を加える。混合物を5分間攪拌
し、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し
、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3N,5%MeOH
/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、5.8mg(34%)の
21−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)アミノ−エポチロンBを透明油状
物で得る。MS(ESI+):594.5(M+H)+。
16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリ
ル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,
16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカ
ン−5,9−ジオン
拌溶液にアルゴン下、ホルムアルデヒド(0.04mlの37%水溶液、0.1
817ミリモル、5当量)および7mgのNaBH3CN(0.1089ミリモ
ル、3当量)を加える。混合物を20分間攪拌せしめる。酢酸(1滴)を加え、
混合物をさらに40分間攪拌する。粗反応混合物を直接シリカゲルカラムに適用
し、1%Et3N,1%MeOH/CHCl3で溶離して、2.5mg(12%
)の21−N,N−ジメチルアミノ−エポチロンBを得る。MS(ESI+):
551.4(M+H)+。
16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチ
ル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8
,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.
1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、ビス(2−メトキシエチル)アミン(19μ
l、0.130ミリモル、10当量)を加える。15分後、2.5mgのNaB
H3CN(0.039ミリモル、3当量)を加え、混合物を0℃で30分間攪拌
せしめる。次いで溶液がほぼpH7となるまで、酢酸を滴下する。
混合物を5分間攪拌し、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2 SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、1%Et3 N,1%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付して、5.
6mg(67%)の21−(ビス−2−メトキシエチル)アミノ−エポチロンB
を油状物で得る。MS(ESI+):639.5(M+H)+。
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメ
チル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチ
ル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.
0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
の攪拌溶液にアルゴン下、1−メチルピペラジン(21mg、0.2109ミリ
モル、10当量)およびNaBH3CN(4mg、0.0633ミリモル、3当
量)を加える。混合物を20分間攪拌せしめる。次いで溶液がほぼpH7となる
まで、酢酸を滴下する。混合物をさらに2時間攪拌後、10mlの28%NH4 OH水溶液を加える。混合物をCH2Cl2(75ml×2)で抽出する。有機
層をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで粗物質をシリカゲルにて、
1%Et3N,5%MeOH/CHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、10.7mg(84%)の21−(N−メチルピペラジン)アミノ−エポチ
ロンBを白色泡状油状物で得る。MS(ESI+):606.4(M+H)+。
−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.
0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸
(式IIb中、G6=OZ5、Z5=H、G9=O) [1S−[1R*,3R*(E),7R*.10S*,11R*,12R*,
16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テ
トラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]
ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチ
ルエステル(式IIb中、G6=OZ5、Z5=Me、G9=O)
THF/水(9:1)混合物に溶解し、24.0mg(194μモル)の酸化銀
(I)を加える。反応混合物を室温で、12時間攪拌する。次いで溶媒を除去し
、残渣を酢酸エチルに溶かす。溶媒の蒸発により、不安定なカルボン酸を得、こ
れをHPLC/ESI−MSで特性決定する:tr=13.8分;m/z=52
2(M−H)−(RP−18シリカゲル、CH3CN/10mM−NH4OAc
緩衝剤勾配=10:90〜45:55)。好ましくは有機相を蒸発せず、0.1
%塩酸で2回、水で1回洗い、過剰のジアゾメタンで処理する。
Nucleosil 100、溶剤:t−ブチルメチルエーテル/ヘキサン=1:2およ
び1%メタノール)で精製して、2.5mg(30%)のエポチロンA−21−
カルボン酸メチルエステルを得る。 1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ=6.73(bs、17−H
)、7.42(s、19−H)、4.00(s、1’−H3) HRMS(DCI):C27H39NO8S、[M+H+]計算値537.2
396、実測値537.2408
制に抵抗性のある細胞系の成長も抑制する。
29(DSM ACC 2),マウスの結合組織線維芽細胞;KB−3.1(D
SM ACC 158),ヒトの頸部癌腫;KB−V1(DSM ACC 14
9),ヒトの頸部癌腫,多種薬物−抵抗性;PC−3(ATCC CRL 14
35),ヒトの前立腺腺癌;SK−OV−3(ATCC HTB−77),ヒト
の卵巣腺癌;A−549(DSM ACC 107),ヒトの肺癌腫;K−56
2(ATCC CCL−243),ヒトの慢性骨髄性白血病;U−937(DS
M ACC5),ヒトの組織球リンパ腫。細胞系は、ドイツ、ブラウンシュバイ
クのDSM(微生物および細胞培養のドイツ収集所)、またはU.S.A.、M
D、ロックビルのATCC(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)
から入手した。
。成長のパラメータとして、我々は、5日の培養期間後にMTT(3−[4,5
−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム・ブロ
ミド)の減少、または白血病細胞の場合は、WST−1(ドイツのBoehringer
Mannheim)の減少を評価した。得られる値は、メタノール溶剤のみを加えた対照
細胞に関係する。これらの値を100%に定める。IC50(50%の成長減少
を引起す濃度)は、抑制曲線(抑制剤濃度に依存するMTT減少の百分率)から
得られる。
Claims (30)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; Gは 【化2】 RはH、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ; R1は 【化3】 からなる群から選ばれ; R2は 【化4】 G1はH、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ; G2はH、アルキルおよび置換アルキルの群から選ばれ; G3はO、SおよびNZ1の群から選ばれ; G4はH、アルキル、置換アルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4 SO2、および必要に応じて置換されるグリコシルの群から選ばれ; G5はハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテ
ロアリールの群から選ばれ; G6はH、アルキル、置換アルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5 Z6の群から選ばれ; G7はCZ7またはN; G8はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、OZ10、SZ10、および
NZ10Z11の群から選ばれ; G9はO、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選ばれ; G10はNまたはCZ12; G11はH2N、置換H2N、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換
アリールの群から選ばれ; Z1,Z6,Z9およびZ11はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アル
キル、アシルおよび置換アシルの群から選ばれ; Z2はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の
群から選ばれ; Z3,Z5,Z8およびZ10はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アル
キル、アシル、置換アシル、アリールおよび置換アリールの群から選ばれ; Z4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび複素環の群か
ら選ばれ; Z7はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、O
Z8、SZ8およびNZ8Z9の群から選ばれ;および Z12はH、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリー
ルの群から選ばれ、但し、R1が 【化5】 のとき、G1,G2,G3およびG4は、G1およびG2=H、G3=Oおよび
G4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)の意義を同時に有することはで
きない] で示される化合物。 - 【請求項2】 一般式: 【化6】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基; G1はH原子、アルキル基または置換アルキル基またはハロゲン原子; G2はH原子、アルキル基または置換アルキル基; G3はO原子、S原子またはNZ1基で、Z1はH原子、アルキル基、置換ア
ルキル基、アシル基または置換アシル基;および G4はH原子、アルキル基、置換アルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2 C=O基、Z4SO2基または必要に応じて置換されるグリコシル基で、Z2は
H原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基または複素
環基、Z3はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル
基、およびZ4はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたは複素
環基であって、但し、G1,G2,G3およびG4は、G1およびG2=H原子
、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)の意
義を同時に有することはできない] で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 G3がO原子である請求項2に記載の化合物。
- 【請求項4】 G3がS原子である請求項2に記載の化合物。
- 【請求項5】 G3がNZ1である請求項2に記載の化合物。
- 【請求項6】 一般式: 【化7】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基; G1はH原子、アルキル基または置換アルキル基またはハロゲン原子; G2はH原子、アルキル基または置換アルキル基;および G5はハロゲン原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基または複素
環基である] で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 G5がN3基である請求項6に記載の化合物。
- 【請求項8】 G5がNCS基である請求項6に記載の化合物。
- 【請求項9】 G5がSH基である請求項6に記載の化合物。
- 【請求項10】 G5がCN基である請求項6に記載の化合物。
- 【請求項11】 G5がNC基である請求項6に記載の化合物。
- 【請求項12】 G5が複素環基である請求項6に記載の化合物。
- 【請求項13】 一般式: 【化8】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基; G6はH原子、アルキル基、置換アルキル基もしくはCF3、OZ5、SZ5 またはNZ5Z6基で、Z5はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基
または置換アシル基、およびZ6はH原子、アルキル基または置換アルキル基; G7はCZ7基またはN原子で、Z7はHもしくはハロゲン原子、アルキル基
、置換アルキル基、アリール基もしくは置換アリール基、またはOZ8、SZ8 もしくはNZ8Z9基、Z8はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基
または置換アシル基、およびZ9はH原子、アルキル基または置換アルキル基;
および G8はHもしくはハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基またはOZ10 、SZ10もしくはNZ10Z11基で、Z10はH原子、アルキル基、置換ア
ルキル基、アシル基、置換アシル基、アリール基または置換アリール基、および
Z11はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または置換アシル基で
ある] で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項14】 一般式: 【化9】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基; G6はH原子、アルキル基、置換アルキル基もしくはCF3、OZ5、SZ5 またはNZ5Z6基で、Z5はH原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基
または置換アシル基、およびZ6はH原子、アルキル基または置換アルキル基;
および G9はOもしくはS原子または−N=N−基である] で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項15】 G9がO原子である請求項14に記載の化合物。
- 【請求項16】 一般式: 【化10】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基;および G10はN原子またはCZ12基で、Z12はHもしくはハロゲン原子、アル
キル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基である] で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項17】 G10がN原子である請求項16に記載の化合物。
- 【請求項18】 G10がCZ12基である請求項16に記載の化合物。
- 【請求項19】 一般式: 【化11】 [式中、P−QはC,C二重結合またはエポキシド; RはH原子またはメチル基;および G11はH2N基、置換H2N基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基
または置換アリール基である] で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項20】 [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,1
1R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チ
アゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11-ジヒドロキシ−8,8,10,12,
16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン
−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチ
ル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11-ジ
ヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシク
ロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[
2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]
−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,
7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2
,6−ジオン; [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[
2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,
8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)
−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル
]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9
−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]
エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−
ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシ
エトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル
−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]
ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾ
リル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−
5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−
4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,1
0,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカ
ン−5,9−ジオン・N−オキシド; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)
−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル
−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテ
ニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオ
ン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]
−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペ
ンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−
ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−
メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グル
コシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビ
シクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グ
ルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサ
ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)
メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1
.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]
−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘ
プタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4
,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−
メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチ
ル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[
2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,
8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)
−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾー
ル−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10
,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタ
デカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)
−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル
−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チア
ゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン
−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニ
ル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメ
チル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル
]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9
−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ
]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキ
シ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.
1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリ
ル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16
−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,
9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチ
ル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,
8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]
ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]
−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘ
プタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラ
メチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデ
カン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラ
メチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデ
カン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステ
ル;および これらの医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物および水和物 からなる群から選ばれる化合物。 - 【請求項21】 G1およびG2がH原子、G3がNZ1、およびZ1およ
びG4がH原子である一般式Iaに相当する、式: 【化12】 の化合物の製造法であって、式4または5: 【化13】 の化合物を先ず活性化した後、求核置換に付して式: 【化14】 の化合物を得、該式7の化合物を還元して、P−QがCH=CまたはCH...
C、ここで、...はエポキシドO橋を持つC−C単結合、Rが水素原子または
メチル基およびXがN3である式9の化合物を形成することを特徴とする製造法
。 - 【請求項22】 (i)活性化をTosHal(Hal=Cl、BrまたはI)およ
びピリジンを用いて行ない、求核置換をNaN3を用いて行なうか、または(ii)
活性化と求核置換をジアザビシクロウンデセン(DBU)およびジフェニルホス
ホリルアジド(DPPA)を用いて行なう請求項21に記載の製造法。 - 【請求項23】 還元を、(i)リンドラー触媒の助けによる水素添加とし
て、または(ii)ホスフインによって行なう請求項21に記載の製造法。 - 【請求項24】 活性成分として、請求項1に記載の一般式Iの化合物、請
求項2に記載の一般式Iaの化合物、請求項6に記載の一般式Ibの化合物、請
求項13に記載の一般式IIaの化合物、請求項14に記載の一般式IIbの化
合物、請求項16に記載の一般式IIIの化合物、請求項19に記載の一般式I
Vの化合物およびこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選ばれる少なく
とも1種;および医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤の1種以上から
成る医薬組成物。 - 【請求項25】 活性成分として抗癌剤または細胞毒剤である少なくとも1
種の化合物を含有する請求項24に記載の医薬組成物。 - 【請求項26】 抗癌剤または細胞毒剤が、[1S−[1R*,3R*(E
),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−
(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11-ジヒド
ロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[
14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチ
ル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11-ジ
ヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシク
ロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[
2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]
−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,
7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2
,6−ジオン; [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[
2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,
8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)
−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル
]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9
−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]
エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−
ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシ
エトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル
−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]
ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾ
リル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−
5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−
4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,1
0,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカ
ン−5,9−ジオン・N−オキシド; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)
−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル
−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテ
ニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオ
ン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]
−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペ
ンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−
ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−
メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−アルファ−グル
コシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビ
シクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(2',3',4',6'−テトラアセチル−ベータ−グ
ルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサ
ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[(6'−アセチル−アルファ−グルコシルオキシ)
メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1
.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]
−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘ
プタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4
,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−
メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−
4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メ
チルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチ
ル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[
2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,
8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)
−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾー
ル−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10
,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタ
デカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)
−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル
−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チア
ゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン
−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−
[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニ
ル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメ
チル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテ
ニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−
ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル
]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9
−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ
]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキ
シ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.
1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリ
ル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16
−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,
9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチ
ル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,
8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]
ヘプタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル
−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]
−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘ
プタデカン−5,9−ジオン; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラ
メチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデ
カン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸; [1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラ
メチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデ
カン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステ
ル;および これらの医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物および水和物 からなる群から選ばれる請求項24に記載の医薬組成物。 - 【請求項27】 癌または他の増殖疾患を処置する請求項24に記載の医薬
組成物の用途。 - 【請求項28】 脈管形成を抑制する請求項24に記載の医薬組成物の用途
。 - 【請求項29】 アポプトシスを誘発する請求項24に記載の医薬組成物の
用途。 - 【請求項30】 癌または他の増殖疾患の処置に有用な別の治療剤と、同時
にまたは連続して癌または他の増殖疾患を処置する、請求項27に記載の医薬組
成物の用途。
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