JP2002540154A - オキシラニルエポチロン化合物からアジリジニルエポチロン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、オキシラニルエポチロン化合物からアジリジニルエポチロン化合物を製造するための立体特異的方法およびこの方法で誘導される中間体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は1999年3月29日出願の米国特許仮出願第60/126,936号からの優先権を
主張し、この仮出願はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

【０００２】技術の分野 本発明はエポチロン誘導体を製造するための立体特異的方法およびそのための
中間体に関する。

【０００３】背景技術 エポチロン化合物は、薬学的分野において有用性を提供するマクロライド化合
物である。例えば、式：

【化２４】 で示されるエポチロンＡおよびＢは、パクリタキセル（登録商標タキソール（Ｔ
ＡＸＯＬ））と類似の微小管安定化作用を示し、したがって腫瘍細胞または他の
過増殖性細胞疾患などの増殖速度の速い細胞に対する細胞毒性を示すことが明ら
かにされている〔Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567-15
69 (1996)参照〕。

【０００４】 エポチロンＡおよびＢの誘導体および類縁体が合成され、様々な癌および他の
異常増殖疾患を治療するために用いられている。そのような類縁体はHofle らの
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, No. 13/14 (1996)；1993年5月27日公開の
国際公開公報第93/10121号および1997年5月29日公開の国際公開公報第97/19086
号；ならびにNicolaou らの Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19,
2097-2103 (1997)；およびSu らの Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No
. 19, 2093-2096 (1997)に開示されている。

【０００５】 安定性のために、エポチロンＡおよびＢのエポキシド部分をその対応するアジ
リジン体に変換することが望ましいと考えられる。しかし、R. Zamboni および
J. RokachのTetrahedron Letters, 331-334 (1983)；およびY. Ittah らの J. O
rg. Chem., 43, 4271-4273 (1978)の方法などの、この変換を生じさせる通常の
方法では、反対の立体配置を有する分子が生じる。本発明者らは今回、出発物質
の立体配置を保持するエポチロン化合物の合成方法を見いだした。

【０００６】発明の概要 本発明は立体特異的アジリジニルエポチロン化合物およびそこで誘導される中
間体を製造するための方法である。本発明は式：

【化２５】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５はＨまたはアルキルの群から選ばれ、
Ｒ_１およびＲ_２がアルキルであるときは連結してシクロアルキルを形成すること
ができ； Ｒ_６はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキ
ル、またはヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ_７はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールからなる群か
ら選ばれ；および Ｐ_１はＨ、アルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アロ
イル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリ
ールアルキルシリル、トリアリールシリルの群から選ばれる］ で示される化合物ＶＩの製造法であって、 （ａ）式：

【化２６】 ［式中、Ｒ_１−６およびＰ_１は前述の定義のとおりである］ の化合物Ｉをハロゲン化金属塩の少なくとも１種と反応させて、式：

【化２７】 の化合物ＩＩを形成し； （ｂ）（ａ）の生成物をアジド塩の少なくとも１種と反応させて、式：

【化２８】 の化合物ＩＩＩを形成し； （ｃ）（ｂ）の生成物を用いてミツノブ反応を行なって、式：

【化２９】 の化合物ＩＶを形成し； （ｄ）（ｃ）の生成物のエステル基を開裂して（cleaving）、式：

【化３０】 の化合物Ｖを形成し；次いで （ｅ）（ｄ）の生成物を還元剤により還元し、環化させて式ＶＩで示される立
体特異体の化合物を形成することを特徴とする製造法に指向される。

【０００７】発明の詳細な説明 定義 本発明を説明するために用いられる様々な語句の定義を以下に列挙する。これら
の定義は、特定の場合に特に他に限定のない限り、本明細書にわたって個々にま
たはより大なる基の一部として用いられる語句に適用される。

【０００８】 「薬学的に活性な物質」または「薬学的に活性なエポチロン」なる語句は、本
明細書に記載の癌または他の疾患の治療において薬理学的に活性なエポチロンを
指称する。

【０００９】 「アルキル」なる語句は、炭素原子１から２０個、好ましくは炭素原子１から
７個の、任意に置換された直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。「低級
アルキル」なる表現は、炭素原子１から４個の任意に置換されたアルキル基を指
称する。

【００１０】 「置換アルキル」なる語句は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロ
オキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ
、ヘテロシクロアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリール、またはアラ
ルキルから選ばれる二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラ
ルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラル
カノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シ
クロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラ
ルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニ
ル、スルホンアミド（例えばＳＯ_２ＮＨ_２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ_２）、置換カルバミル（例えば
ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルまたは窒素上にアル
キル、アリールもしくはアラルキルから選ばれる２個の置換基がある場合）、ア
ルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノならびにインドリル
、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリ
ミジルおよびこれらに類似のものなどのヘテロシクロなどの１から４個の置換基
によって置換されたアルキル基を指称する。前述の定義中、置換基がさらに置換
されていると記載されている場合、置換はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
リール、またはアラルキルによる。

【００１１】 「アリール」なる語句は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニ
ル基などの、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香
族炭化水素基であって、そのそれぞれが任意に置換されていてもよい基を指称す
る。

【００１２】 「置換アリール」なる語句は、例えば、アルキル；置換アルキル、ハロ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアル
キルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シク
ロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、ア
リールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシおよびこ
れらに類似のものなどの１から４個の置換基によって置換されたアリール基を指
称する。置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換ア
リール、置換アルキルまたはアラルキルによってさらに置換されていてもよい。

【００１３】 「アラルキル」なる語句は、ベンジルなどの、アリール基がアルキル基を介し
て直接結合するものを指称する。

【００１４】 「置換アルケン」および「置換アルケニル」なる語句は、炭素−炭素二重結合
を有し、環系の一部となりうる基を指称し、かつ少なくとも１個の置換基が低級
アルキルまたは置換低級アルキルである。他の置換基については、置換アルキル
の場合に定義されたとおりである。

【００１５】 「シクロアルキル」なる句語は、好ましくは１から３個の環を含有し、環１つ
当り３から７個の炭素を含み、不飽和Ｃ_３〜Ｃ_７炭素環とさらに縮合していても
よい任意に置換された飽和環状炭化水素環系を指称する。かかる基の具体例とし
て、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチ
ルが含まれる。例示的な置換基には一つもしくは複数の前述のアルキル基、また
は一つもしくは複数のアルキル置換基としての前述の基が含まれる。

【００１６】 「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」なる語句は、任意に置換さ
れた、不飽和、部分飽和、または完全飽和の芳香族または非芳香族環状基であっ
て、例えば、４から７員環の単環式、７から１１員環の二環式、または１０から
１５員環の三環式環構造であって、少なくとも１個の炭素原子含有環において少
なくとも１個のヘテロ原子を有する基を指称する。ヘテロ原子を含む複素環基の
各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘ
テロ原子を有していてもよく、ただし窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化さ
れていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていてもよい。複素環基は
いかなるヘテロ原子または炭素原子にも結合することができる。

【００１７】 例示的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾ
リル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾ
リジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチア
ゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、
２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル
、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド
、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１
，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チ
イラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル、ならびにこれらに類似のものが
含まれる。

【００１８】 例示的な二環式複素環基には、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラ
ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル
、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キ
ノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３
−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］、またはフロ［２，３−ｂ
］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４
−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルなど）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイ
ソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾ
チエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン
、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル
、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キ
ナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノ
チエニル、およびこれらに類似のものが含まれる。

【００１９】 例示的な置換基には、前述の一つもしくは複数のアルキル基またはアルキル置
換基としての前述の一つもしくは複数の基が含まれる。同様に、エポキシドおよ
びアジリジンなどのより小さいヘテロシクロも含まれる。

【００２０】 「アルカノイル」なる語句は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指称する。

【００２１】 「置換アルカノイル」なる語句は、−Ｃ（Ｏ）−置換アルキルを指称する。

【００２２】 「アロイル」なる語句は、−Ｃ（Ｏ）−アリールを指称する。

【００２３】 「置換アロイル」なる語句は、−Ｃ（Ｏ）−置換アリールを指称する。

【００２４】 「トリアルキルシリル」なる語句は、−Ｓｉ（アルキル）_３を指称する。

【００２５】 「アリールジアルキルシリル」なる語句は、−Ｓｉ（アルキル）_２（アリール
）を指称する。

【００２６】 「ジアリールアルキルシリル」なる語句は、−Ｓｉ（アリール）_２（アルキル
）を指称する。

【００２７】 「ヘテロ原子」なる語句は、酸素、硫黄および窒素を含む。

【００２８】 「ハロゲン」または「ハロ」なる語句は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
指称する。

【００２９】 式ＶＩの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属
、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルア
ミンおよびトリブチルアミンなどの有機塩基、ピリジンならびにアルギニン、リ
ジンおよびこれらに類するものなどのアミノ酸と塩を形成することもできる。そ
のような塩は例えば、式ＶＩの化合物から、カルボン酸を含む場合、カルボン酸
プロトンを、該塩が析出する媒体中、または水性媒体中で所望のイオンに交換し
た後、蒸発を行なうことによって得ることができる。他の塩については、当業者
にとって公知の如く形成することができる。

【００３０】 式ＶＩの化合物は様々な有機および無機酸との塩を形成する。そのような塩に
は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸と形成される塩、および様々な他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サ
リチル酸塩等）が含まれる。そのような塩は、式ＩからＩＶの化合物を、該塩が
析出する媒体中、または水性媒体中で当量の上記酸と反応させた後、蒸発を行な
うことにより形成される。

【００３１】 加えて、両性イオン（「内部塩」）も形成することができ、これらも本明細書
において用いられる塩なる用語に含まれる。

【００３２】 式ＶＩの化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物も本明細書において企図さ
れる。本明細書において用いられるプロドラッグなる用語は、対象者に投与され
ると代謝または化学的プロセスによる化学的変換を受け、式ＩからＩＶの化合物
を生じる化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和化合物を指す。例えば、
式ＩからＩＶの化合物はカルボン酸エステル部分を形成することができる。カル
ボン酸エステルは、開示された環構造上に見られるいかなるカルボン酸官能基を
エステル化することによっても都合よく形成される。式ＩからＩＶの化合物の溶
媒和化合物は、好ましくは水和物である。

【００３３】 様々な形のプロドラッグが当技術分野において公知である。そのようなプロド
ラッグ送達誘導体については下記を参照されたい： ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier (1985)； ｂ）Methods in Enzymology, K. Widder ら (ed.), Academic Press, Vol. 42
, 309-396 (1985)； ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen および
H. Bundgaard (ed.), Chapter 5, "プロドラッグの設計と応用" 113-191 (1991
)； ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)； ｅ）H. Bundgaard, J. of Pharm. Science, 77, 285 (1988)；および ｆ）N. Kakeya らの Chem. Pharm. Bull., 32 692 (1984)

【００３４】 本発明の化合物は複数の光学、幾何および立体異性体として存在しうる。本明
細書において示された化合物は一つの光学的配向について図示されているが、す
べての異性体およびその混合物が本発明に含まれる。

【００３５】使用および有用性 本発明の化合物は微小管安定化物質である。したがって、これらは下記のもの
を含む様々な癌および他の増殖性疾患の治療において有用であるが、下記の疾患
に限定されることはない： − 扁平上皮癌を含む、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、
子宮頚、甲状腺および皮膚のものを含む癌腫； − 白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫
、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリン
パ腫およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系統の造血腫瘍； − 急性および慢性骨髄性白血病ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造
血腫瘍； − 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍； − 黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
− 星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢および末
梢神経系の腫瘍； − 線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨癌を含む間葉由来の腫瘍；ならびに − 黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞状癌および奇
形癌を含む他の腫瘍。

【００３６】 本発明の化合物は脈管形成の阻害も示し、それにより腫瘍の増殖に影響をおよ
ぼし、腫瘍および腫瘍関連障害の治療を提供する。式ＶＩの化合物のそのような
抗脈管形成性も、網膜血管新生に関連する特定の型の失明、関節炎、特に炎症性
関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬を含む抗脈管形成物質に反応性の他の
状態の治療においても有用であると思われるが、これらの状態に限定されること
はない。

【００３７】 本発明の化合物は、正常な発生およびホメオスタシスのために非常に重要な生
理的細胞死プロセスであるアポトーシスを誘導または阻害すると考えられる。ア
ポトーシス経路の変化は様々なヒト疾患の病因に寄与している。アポトーシス調
節物質としての式ＶＩの化合物は、癌および前癌病変、免疫応答関連疾患、ウイ
ルス感染症、筋骨格系の変性疾患および腎疾患を含むアポトーシスに異常のある
様々なヒト疾患の治療において有用であると思われるが、これらの状態に限定さ
れることはない。

【００３８】 いかなるメカニズムまたは形態にも縛られようとすることなく、本発明の化合
物は癌または他の増殖性疾患以外の状態を治療するためにも用いることができる
。そのような状態には、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−
バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスなどのウイルス感染症
；全身性エリテマトーデス、免疫仲介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、
炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病などの自己免疫疾患；アルツハイマー病、
ＡＩＤＳ関連痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊
髄病性筋萎縮および小脳変性などの神経変性障害；ＡＩＤＳ；脊髄異形成症候群
；再生不良性貧血；心筋梗塞に関連する虚血性傷害；卒中および再灌流傷害；再
狭窄；不整脈；アテローム性動脈硬化症；毒素誘発性またはアルコール誘発性肝
疾患；慢性貧血および再生不良性貧血などの血液学的疾患；骨粗鬆症および関節
炎などの筋骨格系の変性疾患；アスピリン感受性鼻副鼻腔炎；嚢胞性線維症；多
発性硬化症；腎疾患；ならびに癌性疼痛が含まれるが、これらに限定されること
はない。

【００３９】 本発明はしたがって、前述の状態のいずれか、特に癌または他の増殖性疾患の
治療を必要とする対象者、好ましくは哺乳動物、特にヒトを治療するための方法
であって、それを必要とする対象者に、そのために有効な量の、少なくとも一つ
の式Ｉおよび式ＩＩの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。下記のもの
などの他の治療薬を、本発明の方法における本発明の化合物と共に用いることも
できる。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物投与
の前、同時、または後に投与することができる。

【００４０】 本発明の化合物の有効な量は、当業者によって決めることができ、ヒトの場合約
０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日の例示的用量が挙げられ、１日一回用量、ま
たは２から４回の分割用量で投与してもよい。好ましくは本化合物は１００ｍｇ
／ｋｇ／日以下の用量で、１回用量または２から４回の分割用量で投与する。任
意の特定の対象者に対する特定の用量および投与頻度は変動することがあり、用
いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝上の安定性および作用期間、対象者
の種、年齢、体重、全身の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排出
速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の状態の重症度に応じて異なることは理
解されると思われる。治療のための好ましい対象者には、前述の障害に罹ってい
る動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物種、およびイヌ、ネコ等の家畜が含
まれる。

【００４１】 本発明は、癌または他の増殖性疾患を治療するために有効な量の、そのような
治療が可能な、少なくとも一つの式ＶＩの化合物と、薬学的に許容される媒体ま
たは希釈剤とを含む薬学的組成物も提供する。本発明の組成物は下記の他の治療
薬を含むこともでき、例えば通常の固体または液体の媒体または希釈剤、ならび
に所望の投与様式に適した型の薬学的添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、着香剤等）を、製剤分野において公知の技術または公認の製剤業務
によって要求される技術などに従って用いることにより、調合することもできる
。

【００４２】 式ＶＩの化合物は、いかなる適当な手段によっても、例えば錠剤、カプセル剤
、顆粒剤または粉剤の形でなどの経口；舌下；口腔内；皮下、静脈内、筋肉内、
または胸骨内注射もしくは注入法（例えば、滅菌注射水溶液もしくは非水性溶液
または懸濁液として）によるなどの非経口；吸入噴霧によるなどの経鼻；クリー
ムもしくは軟膏の形でなどの局所；あるいは坐剤の形でなどの直腸内に、非毒性
の薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む単位用量製剤で投与することもで
きる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形で投与する
こともできる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適当な薬学的
組成物を用いることにより、または特に持続放出の場合には、皮下埋め込み物も
しくは浸透圧ポンプなどの装置を用いることにより、達成することができる。本
発明の化合物はリポソームによって投与することもできる。例えば、活性物質を
、単位用量当たり約５から約５００ｍｇの式ＶＩの化合物もしくは複数の化合物
の混合物を含む錠剤、カプセル剤、溶液もしくは懸濁液などの組成物中、または
局所製剤（０．０１から５重量％の式ＶＩの化合物、１日に１から５回）中で用
いることができる。これらは薬学的に許容される媒体もしくは担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤、着香剤等と共に、または局所用担体と共に通常の様式
で調合することができる。式ＶＩの化合物は、非経口投与のための滅菌溶液また
は懸濁液などの組成物に調合することもできる。公認の製剤業務によって要求さ
れるとおりに、約０．１から５００ｍｇの式ＶＩの化合物を、生理的に許容され
る媒体、担体、賦形剤、結合剤保存剤、安定化剤等と共に単位用量製剤に調合す
ることもできる。これらの組成物または調製物における活性物質の量は、好まし
くは示された範囲の適当な用量が得られるような量である。

【００４３】 経口投与のための例示的組成物には、例えばかさを与えるための微晶性セルロ
ース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤と
してのメチルセルロース、および当技術分野において公知のものなどの甘味料ま
たは着香剤を含むことができる懸濁剤と；例えば微晶性セルロース、リン酸二カ
ルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／もしくは乳糖ならびに
／または当技術分野において公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩
壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる即時放出錠とが含まれる。成形錠
剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が用いることのできる例示的剤形である。例示
的組成物には、一つまたは複数の本発明の化合物をマンニトール、乳糖、ショ糖
および／またはシクロデキストリンなどの速やかに溶解する希釈剤と共に調合す
るものが含まれる。そのような調合物に同様に含まれるものには、セルロース（
アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤があ
る。そのような調合物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えばＧａｎｔｒｅｚ）などの粘
膜付着を助けるための賦形剤、およびポリアクリル系共重合体（例えばＣａｒｂ
ｏｐｏｌ ９３４）などの放出を制御するための物質も含んでいてもよい。潤滑
剤、すべり剤、着香剤、着色剤および安定化剤も、製造および使用を容易にする
ために加えることができる。

【００４４】 経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的組成物には食塩水溶液が含まれ
、これは例えばベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラ
ビリティを増強するための吸収促進剤、および／または当技術分野において公知
のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含んでいてもよい。

【００４５】 非経口投与のための例示的組成物には注射溶液または懸濁液が含まれ、これは
例えばクレモホール、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶
液、等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤
もしくは溶媒、または合成モノ−もしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含
む脂肪酸を含む、他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁剤を含んでいてもよい
。

【００４６】 直腸内投与のための例示的組成物には坐剤が含まれ、これは例えばカカオ脂、
合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦
形剤であって、常温では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して
薬物を放出する賦形剤を含んでいてもよい。

【００４７】 局所投与のための例示的組成物はプラスチベース（ポリエチレンと共にゲル化
された鉱油）などの局所用担体を含む。例えば、本発明の化合物は乾癬に関連す
る斑を治療するために局所的に投与することができ、それ自体でクリームまたは
軟膏として調合することもできる。

【００４８】 本発明の化合物は、単独、または癌もしくは他の増殖性疾患の治療において有
用な他の抗癌および細胞毒性物質もしくは治療との組み合わせのいずれかで投与
することができる。特に有用であるのは、選ばれた第二の薬物が、Ｇ_２−Ｍ期で
効果を発揮する式ＩおよびＩＩの本発明の化合物とは異なる様式または細胞周期
の異なる期、例えばＳ期で作用する、抗癌および細胞毒性薬物の組み合わせであ
る。抗癌および細胞毒性物質のクラスの例には次のものが含まれるが、これらに
限定されることはない：ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニト
ロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；葉酸拮抗
物質、プリン類縁体、およびピリミジン類縁体などの代謝拮抗物質；アンスラサ
イクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカ
マイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル蛋白
質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロ
ゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン
放出ホルモン拮抗物質、酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；エクテイナシジ
ンまたはその類縁体および誘導体などの微小管崩壊剤；パクリタキセル（登録商
標タキソール）、ドセタキセル（登録商標タキソテール）、およびエポチロンＡ
〜Ｆまたはその類縁体もしくは誘導体などの微小管安定化剤；ビンカアルカロイ
ド、エピポドフィロトキシン、タキセンなどの植物由来製品；ならびにトポイソ
メラーゼ阻害剤；プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤；ならびにヒドロキ
シウレア、プロカルバジン、ミトーテン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン
およびカルボプラチンなどのプラチナ配位錯体などの種々の物質；ならびに生体
反応変更物質、成長因子などの抗癌および細胞毒性物質として用いられる他の物
質；免疫調節物質、およびモノクローナル抗体。本発明の化合物は放射線療法と
共に用いることもできる。

【００４９】 抗癌および細胞毒性物質のこれらのクラスの代表的な例には、塩酸メクロレタ
ミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド、
ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チ
オテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、
フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル
、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、
マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカ
ルシン、ディスコデルモリデス、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノ
レルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エスト
ラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロ
イプロリド、プテリジン、ジイン、レバミゾール、アフラコン、インターフェロ
ン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチ
ム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメトゾン、
塩酸ジェムシタビン、アルトレタミン、およびトポテカならびにそのいかなる類
縁体または誘導体も含まれるが、これらに限定されることはない。

【００５０】 これらのクラスの好ましいメンバーには、パクリタキセル、シスプラチン、カル
ボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテ
リン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテイナシジン
７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、
ジェムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはエトポシド
、リン酸エトポシドもしくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メル
ファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、およ
びロイロシンが含まれるが、これらに限定されることはない。

【００５１】 抗癌および他の細胞毒性物質の例には下記のものが含まれる：ドイツ特許第41
38042.8号；国際公開公報第97/19086号、国際公開公報第98/22461号、国際公開
公報第98/25929号、国際公開公報第98/38192号、国際公開公報第99/01124号、国
際公開公報第99/02224号、国際公開公報第99/02514号、国際公開公報第99/03848
号、国際公開公報第99/07692号、国際公開公報第99/27890号、および国際公開公
報第99/28324号；国際公開公報第99/43653号、国際公開公報第99/54330号、国際
公開公報第99/54318号、国際公開公報第99/54319号、国際公開公報第99/65913号
、国際公開公報第99/67252号、国際公開公報第99/67253号、および国際公開公報
第00/00485号に記載のエポチロン誘導体；国際公開公報第99/24416号に記載のサ
イクリン依存性キナーゼ阻害剤；および国際公開公報第97/30992号および国際公
開公報第98/54966号に記載のプレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤。

【００５２】 本発明の組み合わせは、前述の状態に関連する治療を施与する際に、それらの
特定の有用性によって選ばれた他の治療薬と共に調合するか、または同時投与す
ることもできる。例えば、本発明の化合物は、制吐剤、ならびにＨ_１およびＨ_２ 抗ヒスタミン剤などの、悪心、過敏症、および胃刺激を予防するための物質と共
に調合することができる。

【００５３】 前述の治療薬は、本発明の化合物との組み合わせで用いられるとき、医師用添
付文書集（ＰＤＲ）に示されているか、または当分野の通常の技術の一つによっ
て別に決められた量で用いることができる。

【００５４】製造法 本発明の化合物は下記の反応式に記載の化合物から、下記の反応式に記載の方
法によって製造することができる。

【００５５】 式ＶＩの化合物は反応式Ｉに示すとおり、式Ｉの化合物から製造することがで
きる。

【００５６】 反応式Ｉ：

【化３１】

【００５７】 Ｐ_１が水素であり、Ｒ_１−５がメチルであり、かつＲ_６が２−メチル−４−チ
アゾリルである式Ｉの水酸基は、例えばトリエチルシリルエーテルにより、当技
術分野において公知の方法を用いて任意に保護することができる。当技術分野に
おいて公知で、上でＰ_１と定義された、他の水酸基保護基も用いることができる
（T.W. Greene および P.G.M. Wutsの Protective Groups in Organic Synthesi
s, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991参照）。Ｘがハロゲンである式Ｉ
Ｉの化合物は、式Ｉの化合物から、ハロゲン化セシウム、ハロゲン化リチウム、
ハロゲン化マグネシウム、およびハロゲン化亜鉛などのハロゲン化金属塩であっ
て、臭化リチウム、臭化マグネシウム、臭化亜鉛、および塩化亜鉛を含むが、こ
れらに限定されることはないハロゲン化金属塩との処理によって製造することが
できる。より好ましくは、ハロゲン化金属塩は臭化マグネシウムである。式ＩＩ
Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ
化テトラアルキルアンモニウム、またはアジ化トリアルキルシリルなどのアジド
塩との処理によって製造することができる。好ましくはアジド塩はアジ化ナトリ
ウムである。Ｒ_７がアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールで
ある式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物からミツノブ反応（O. Mitsunobu お
よび M. Yamadaの Bull. Chem. Soc. Japan 40: 2380 (1967)参照)により、トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸塩、および４−ニトロ安息香酸などのカ
ルボン酸を用いて製造することができる（D.L. Hughesの Organic Reactions, V
olume 42, L. Paquetteら編, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992：およ
びS.F. Martin および J.A. Dodgeの Tetrahedron Letters, 3017 (1991)参照）
。式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物の一つから、例えばアンモニアのメタノール
溶液を用いたエステル基の加水分解またはアンモノリシスによって製造すること
ができる。水酸化ナトリウム、メタノール中シアン化カリウム、およびメタノー
ル中炭酸カリウムなどの、エステル開裂の他の方法は当技術分野において公知で
ある（T.W. Greene および P.G.M. Wutsの Protective Groups in Organic Synt
hesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 87-104参照）。任意に
、Ｐ_１が水酸基保護基である式Ｖの化合物は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢
酸を用いて、またはアセトニトリル中フッ化水素、フッ化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム、もしくはＴＨＦ／水中の酢酸などの当技術分野において公知の他の
方法を用いて脱保護することができる。水酸基保護基はアルカノイル、置換アル
カノイル、アロイル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、ジアリールアルキルシリル、またはトリアリールシリルでありうる。好
ましくは水酸基保護基はトリアルキルシリルであり、より好ましくは保護基はト
リエチルシリルである。Ｐ_１がトリエチルシリル以外の保護基である場合、当技
術分野において公知の脱保護法を用いることができる（T.W. Greene および P.G
.M. Wutsの Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, In
c., New York, 1991, pp. 10-142参照）。トリアリール−またはトリアルキルホ
スフィンなどの還元剤による式Ｖの化合物のアジド基の還元と、その後の環化に
より、Ｒ_１−５がメチルであり、かつＲ_６が２−メチル−４−チアゾリルである
式ＶＩの化合物が得られる。

【００５８】 反応式２：

【化３２】 別法として、Ｐ_１が水酸基保護基であり、かつＲ_８がアルキル、置換アルキル
、アリール、または置換アリールである式Ｖの化合物は、アルキル−、置換アル
キル−、アリール−、または置換アリールスルホニルクロリドと処理することに
よってアルキル−、置換アルキル−、アリール−、または置換アリールスルホン
酸エステルＶＩＩに変換することができる。式ＶＩＩの化合物のアジド基を、ト
リアリール−またはトリアルキルホスフィンなどの還元剤を用いて還元し、続い
て環化させることにより、式ＶＩ（Ｒ_１−５はメチルで、Ｒ_６は２−メチル−４
−チアゾリル）などの本発明の化合物が得られる。水素、リンドラー触媒（Ｐｄ
、ＣａＣＯ_３／Ｐｂ）、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ、塩化第一スズ、硫化水素
、および１，３−プロパンジチオールを含む他のアジド還元剤が当技術分野にお
いて公知であるが、これらに限定されることはない。

【００５９】 反応式３：

【化３３】 別法として、Ｐ_１が水酸基保護基である式ＩＩＩの化合物は、例えばトリフェ
ニルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素と処理することによってＸがハロゲンで
ある式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。塩化チオニルまたは三臭化リ
ンなどの、水酸基をハロゲンに変換するための他の試薬は当技術分野において公
知である（R.C. Larockの Comprehensive Organic Transformations, VCH Publi
shers, Inc., New York, 1989, pp. 352-359参照）。式ＶＩＩＩの化合物のアジ
ド基を、トリアリール−またはトリアルキルホスフィンなどの還元剤を用いて還
元し、続いて環化させることにより、式ＶＩ（Ｒ_１−５はメチルで、Ｒ_６は２−
メチル−４−チアゾリル）などの本発明の化合物が得られる。水素、リンドラー
触媒（Ｐｄ、ＣａＣＯ_３／Ｐｂ）、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ、塩化第一スズ
、硫化水素、および１，３−プロパンジチオールを含む他のアジド還元剤が当技
術分野において公知であるが、これらに限定されることはない。

【００６０】実施例１

【化３４】 ［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１
６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３
−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−オキサ
−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

【００６１】 Ａ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊ ，１６Ｓ^＊］］−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−
（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−７，１１−ビス［（トリエチルシ
リル）オキシ］−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−
５，９−ジオン

【化３５】

【００６２】 ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、エポチロンＡ（１０．３９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）、およびイミダ
ゾール（７．１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）にＥｔ_３ＳｉＣｌ（２５ｍｌ、１４９ｍ
ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を５５℃で６．５時間加熱した後、減圧
濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、有機抽出物をＮａＨＣ
Ｏ_３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して減圧濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、５．０ｘ３０ｃｍ、ヘキサンから１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）により精製して化合物Ａを白色固体で得た（１
５．１ｇ、＞９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：（Ｍ＋Ｈ）^＋７２２。

【００６３】 Ｂ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｓ^＊，１６Ｒ ^＊ （Ｅ）］］−１４−ブロモ−１３−ヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチ
ル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
，８−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１−オキサシクロヘキサデカン−
２，６−ジオン

【化３６】

【００６４】 アルゴン雰囲気下−２０℃の前述の化合物Ａ（２．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＢｒ_２・ＯＥｔ_２（３ｘ１．１ｇ、合計１
２ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１５から−５℃の間に保ちながら２時間ごとに３
回に分けて加えた。７時間後、反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液（４０ｍＬ）
および食塩水（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で注
意深く抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）て減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィ（ＳｉＯ_２、４．５ｘ２５ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンの勾配溶出）により精製して化合物Ｂを白色固体で得た［１．０ｇ、４５％（
出発物質の０．６ｇの回収に基づき６７％；＜２％の他のＣ１３−ＯＨ／Ｃ１２
−Ｂｒ位置異性体が検出された］。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：（Ｍ＋Ｈ）^＋８０２。

【００６５】 Ｃ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊，１６Ｒ ^＊ （Ｅ）］］−１４−アジド−１３−ヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチ
ル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
，８−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１−オキサシクロヘキサデカン−
２，６−ジオン

【化３７】

【００６６】 アルゴン雰囲気下、前述の化合物Ｂ（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、
得られた懸濁液を４３℃に加温した。３６時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、２．５ｘ１５ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンの勾配溶出）により直接精製して化合物Ｃを白色の泡で得た（０
．１４ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：（Ｍ＋Ｈ）^＋７６５。

【００６７】 Ｄ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１３Ｒ^＊，１４Ｒ^＊，１６Ｒ ^＊ （Ｅ）］］−１４−アジド−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メ
チル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−［（４−ニトロ
ベンゾイル）オキシ］−４，８−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１−オ
キサシクロヘキサデカン−２，６−ジオン

【化３８】

【００６８】 アルゴン雰囲気下、前述の化合物Ｃ（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液に、４−ニトロ安息香酸（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル
（５２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で１．５時
間撹拌し、減圧濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、２．
５ｘ１０ｃｍ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）により精製して
化合物Ｄを白色の泡で得た（０．１０ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：９１４
．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【００６９】 Ｅ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１３Ｒ^＊，１４Ｒ^＊，１６Ｒ ^＊ （Ｅ）］］−１４−アジド−１３−ヒドロキシ−５，５，７，９−テトラメチ
ル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
，８−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１−オキサシクロヘキサデカン−
２，６−ジオン

【化３９】

【００７０】 アルゴン雰囲気下、２５℃で、前述の化合物Ｄ（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）をメタノール中２．０Ｍアンモニア（１ｍＬ）で４時間処理した。溶媒を減圧
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１．５ｘ１０ｃｍ、１
０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）により直接精製して化合物Ｅを白
色の泡で得た（７１ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：７６５．５（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：７６３．３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【００７１】 Ｆ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１３Ｒ^＊，１４Ｒ^＊，１６Ｒ ^＊ （Ｅ）］］−１４−アジド−４，８，１３−トリヒドロキシ−５，５，７，９
−テトラメチル−１６−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エ
テニル］−１−オキサシクロヘキサデカン−２，６−ジオン

【化４０】

【００７２】 アルゴン雰囲気下、０℃で、化合物Ｅ（１５ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン中２０％トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）で１０分間処理した。反応混合物を
一定の窒素気流下、０℃で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ _２ 、１ｘ５ｃｍ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３の勾配溶出）により精製して化
合物Ｆを薄膜で得た（９ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５３７．３（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【００７３】 Ｇ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊ ，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル
−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−オ
キサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

【化４１】

【００７４】 アルゴン雰囲気下、化合物Ｆ（９ｍｇ、１７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）
溶液にトリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、６７μｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を４５℃で４時間加温し、溶媒を一定の窒素気流下で除去した。残渣を円形ク
ロマトグラフィ（１ｍｍ ＳｉＯ_２ ＧＦローター、２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ_３の勾配溶出）により精製して標題化合物を薄膜で得た（４ｍｇ、５０％）
。

【００７５】実施例２ ［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１
６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル−３
−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−オキサ
−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

【００７６】 Ａ．［４Ｓ−［４Ｒ^＊，７Ｓ^＊，８Ｒ^＊，９Ｒ^＊，１３Ｓ^＊，１４Ｒ^＊，１６Ｒ ^＊ （Ｅ）］］−１４−アジド−５，５，７，９−テトラメチル−１６−［１−メ
チル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−１３−［（メチルスル
ホニル）オキシ］−４，８−ビス［（トリエチルシリル）オキシ］−１−オキサ
シクロヘキサデカン−２，６−ジオン

【化４２】

【００７７】 前述の化合物１Ｅ（１．０４７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１３
ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．７６４ｍｌ、５．４
８ｍｍｏｌ）と、続いて塩化メタンスルホニル（０．３１８ｍｌ、４．１１ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液
（５０ｍｌ）で停止させ、有機相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し，Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して化合物２Ａを得た（１．１３０ｇ、９８％）
。これをさらに精製することなくステップ２Ｂに用いた。

【００７８】 Ｂ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊ ，１６Ｓ^＊］］−８，８，１０，１２−テトラメチル−３−［１−メチル−２−
（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−７，１１−ビス［（トリエチルシ
リル）オキシ］−４−オキサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカ
ン−５，９−ジオン

【化４３】

【００７９】 前述の化合物２Ａ（１．１３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−
Ｈ_２Ｏ（１２：１、２４ｍＬ）に溶解し、トリメチルホスフィン（２．６８ｍｌ
、ＴＨＦ中１Ｍ）と室温で３時間処理した。次いで混合物を４５℃で１０時間加
温し、残存するアミノメシラートをアジリジンに変換した。揮発性物質を減圧除
去し、残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１
００％酢酸エチル）にかけて化合物１Ｂを得た（０．８２ｇ、８５％）。

【００８０】 Ｃ．［１Ｓ−［１Ｒ^＊，３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊ ，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２−テトラメチル
−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−オ
キサ−１７−アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン

【化４４】

【００８１】 前述の化合物２Ｂ（３．４４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍ
ｌ）に溶解し、−２０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２ 中１０％）で処理した。反応混合物を０℃まで徐々に加温し、１時間後に飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）で反応停止させた。有機相を酢酸エチル（３ｘ１
００ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（１０0ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して
減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３から
１０％メタノール／ＣＨＣｌ_３）により精製して化合物２Ｃを得た（２．１２ｇ
、９０％）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キム・スンフン アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、イースト・ラン・ドライ ブ13126番 (72)発明者 アリシア・レゲイロ−レン アメリカ合衆国06457コネチカット州ミド ルタウン、タウン・リッジ・ドライブ8222 番 (72)発明者 グレゴリー・ディ・バイト アメリカ合衆国08560ニュージャージー州 タイタスビル、コンティネンタル・レイン 28番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB01 CC20 EE01 FF02 GG03 HH04 4C063 AA01 BB03 CC80 DD62 EE05 4C086 AA03 AA04 CB22 ZB26 ZB27

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５はＨまたはアルキルの群から選ばれ、
   Ｒ_１およびＲ_２がアルキルであるときは連結してシクロアルキルを形成すること
   ができ； Ｒ_６はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキ
   ル、またはヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ_７はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールからなる群か
   ら選ばれ；および Ｐ_１はＨ、アルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アロ
   イル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリ
   ールアルキルシリル、トリアリールシリルの群から選ばれる］ で示される化合物ＶＩの製造法であって、 （ａ）式： 【化２】 ［式中、Ｒ_１−６およびＰ_１は前述の定義のとおりである］ の化合物Ｉをハロゲン化金属塩の少なくとも１種と反応させて、式： 【化３】 の化合物ＩＩを形成し； （ｂ）（ａ）の生成物をアジド塩の少なくとも１種と反応させて、式： 【化４】 の化合物ＩＩＩを形成し； （ｃ）Ｒ_７が前述の定義のとおりである（ｂ）の生成物を用いてミツノブ反応
   を行って、式： 【化５】 の化合物ＩＶを形成し； （ｄ）（ｃ）の生成物のエステル基を開裂して式： 【化６】 の化合物を形成し；次いで （ｅ）（ｄ）の生成物を還元剤により還元し、環化させて式ＶＩで示される立
   体特異体の化合物を形成することを特徴とする製造法。
2. 【請求項２】 工程（ｃ）または（ｄ）の生成物をさらなる反応の前に脱保
   護する請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ_１−６およびＰ_１は請求項１の定義のとおりである］ で示される化合物。
4. 【請求項４】 式： 【化８】 ［式中、Ｒ_１−７およびＰ_１は請求項１の定義のとおりである］ で示される化合物。
5. 【請求項５】 式： 【化９】 ［式中、Ｒ_１−６およびＰ_１は請求項１の定義のとおりである］ で示される化合物。
6. 【請求項６】 式： 【化１０】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５はＨまたはアルキルの群から選ばれ、
   Ｒ_１およびＲ_２がアルキルであるときは連結してシクロアルキルを形成すること
   ができ； Ｒ_６はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキ
   ル、またはヘテロシクロからなる群から選ばれ；および Ｐ_１はＨ、アルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アロ
   イル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリ
   ールアルキルシリル、トリアリールシリルの群から選ばれる］ で示される化合物ＶＩの製造法であって、 （ａ）式： 【化１１】 ［式中、Ｒ_１−６およびＰ_１は前述の定義のとおりである］ の化合物Ｖをアルキル−、置換アルキル−、アリール−、または置換アリールス
   ルホニルハライドと反応させて、式： 【化１２】 の化合物ＶＩＩを形成し；次いで （ｂ）Ｒ_７がアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである
   （ａ）の生成物を還元剤により還元し、環化させて式ＶＩで示される立体特異体
   の化合物を形成することを特徴とする製造法。
7. 【請求項７】 式： 【化１３】 ［式中、Ｒ_１−７およびＰ_１は請求項６の定義のとおりである］ で示される化合物。
8. 【請求項８】 式： 【化１４】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５はＨまたはアルキルの群から選ばれ、
   Ｒ_１およびＲ_２がアルキルであるときは連結してシクロアルキルを形成すること
   ができ； Ｒ_６はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキ
   ル、またはヘテロシクロからなる群から選ばれ；および Ｐ_１はＨ、アルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アロ
   イル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリ
   ールアルキルシリル、トリアリールシリルの群から選ばれる］ で示される化合物ＶＩの製造法であって、 （ａ）式： 【化１５】 ［式中Ｒ_１−６は前述の定義のとおりであり、Ｐ_１は保護基である］ の化合物ＩＩＩをトリフェニルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素と反応させて
   、式： 【化１６】 の化合物ＶＩＩＩを形成し；次いで （ｂ）Ｘがハロゲンである（ａ）の生成物を還元剤により還元し、環化させて
   式ＶＩで示される立体特異体の化合物を形成することを特徴とする製造法。
9. 【請求項９】 式： 【化１７】 ［式中、Ｒ_１−６およびＰ_１は請求項８の定義のとおりである］ で示される化合物。
10. 【請求項１０】 （ａ）式： 【化１８】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５はＨまたはアルキルの群から選ばれ、
    Ｒ_１およびＲ_２がアルキルであるときは連結してシクロアルキルを形成すること
    ができ； Ｒ_６はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキ
    ル、またはヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ_７はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールからなる群か
    ら選ばれ；および Ｐ_１はＨ、アルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アロ
    イル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリ
    ールアルキルシリル、トリアリールシリルの群から選ばれる］ の化合物Ｉをハロゲン化金属塩の少なくとも１種と反応させて、式： 【化１９】 の化合物ＩＩを形成し； （ｂ）（ａ）の生成物をアジド塩の少なくとも１種と反応させて、式： 【化２０】 の化合物ＩＩＩを形成し； （ｃ）（ｂ）の生成物を用いてミツノブ反応を行なって、式： 【化２１】 の化合物ＩＶを形成し； （ｄ）（ｃ）の生成物のエステル基を開裂して、式： 【化２２】 の化合物Ｖを形成し；次いで （ｅ）（ｄ）の生成物を還元剤により還元し、環化させて式： 【化２３】 の立体特異体の化合物を形成することを特徴とする化合物の製造法。