KR20020005639A - 옥시라닐 에포틸론으로부터 아지리디닐 에포틸론의 제조방법 - Google Patents

옥시라닐 에포틸론으로부터 아지리디닐 에포틸론의 제조방법 Download PDF

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로버트 엠. 보질러리
숭훈 김
앨리시아 레구이로-렌
그레고리 디. 비테
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스티븐 비. 데이비스
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

본 발명은 옥시라닐 에포틸론 및 그의 중간체로부터 아지리디닐 에포틸론을 제조하는 입체특이적 방법에 관한 것이다.

Description

옥시라닐 에포틸론으로부터 아지리디닐 에포틸론의 제조 방법 {A Process for the Preparation of Aziridinyl Epothilones from Oxiranyl Epothilones}
에포틸론은 제약학 분야에서 유용성이 밝혀진 매크롤리드 (macrolide) 화합물이다. 예를 들어 하기 화학식의 에포틸론 A 및 B는 파클리탁셀 (탁솔 (TAXOL) (등록상표))과 유사한 미세관-안정화 효과가 있으며, 따라서 빠르게 세포증식하는 세포, 예를 들어 종양 세포 또는 다른 과세포증식 세포 질환에 대해 세포독 활성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 문헌 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567-1569 (1996))을 참고한다.
에포틸론 A 및 B의 유도체 및 동족체는 합성되어 다양한 암과 다른 비정상적 세포증식 질환을 치료하는데 사용되어 왔다. 이러한 동족체는 문헌 (Hofle 등, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, No. 13/14 (1996); WO93/10121 published May 27, 1993 및 WO97/19086 published May 29, 1997; 및 Nicolaou 등, Angew Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); 및 Su 등, Angew Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2096 (1997))에 개시되어 있다.
안정화의 이유에서, 에포틸론 A 및 B의 에폭시드 잔기를 그의 상응하는 아지리딘 형태로 전환시키는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 이러한 전환에 영향을 미치는 통상적인 방법, 예를 들어 문헌 (R. Zamboni and J. Rokach, Tetrahedron Letters, 331-334 (1983); 및 Y. Ittah 등, J. Org. Chem., 43, 4271-4273 (1978))의 방법으로 반대의 입체구조를 갖는 분자가 생성된다. 본 출원인은 출발 물질의 입체구조를 갖는 에포틸론을 합성하는 방법을 드디어 발견하였다.
본 출원은 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 1999년 3월 29일 자로 출원된 미국 가출원 제 60/126,936호로부터 우선권을 주장한다.
본 발명은 에포틸론 유도체 및 그의 중간체의 제조를 위한 입체특이적 방법에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 입체특이적 아지리디닐 에포틸론 및 그로부터 유도된 중간체의 제조 방법이다. 본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 할로겐화 금속염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계, (b) 단계 (a)의 생성물을 1종 이상의 아지드염과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계, (c) 단계 (b)의 생성물에 대해 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계, (d) 단계 (c)의 생성물의 에스테르기를 절단하여 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (e) 단계 (d)의 생성물을 환원제로 환원시키고 고리화시켜 입체특이적 형태의 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 VI>
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5는 H 또는 알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우 결합되어 시클로알킬을 형성할 수 있고,
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
P1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 치환된 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴 및 트리아릴실릴의 군으로부터 선택된다.
<발명의 상세한 설명>
정의
본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 열거하였다. 정의는 구체적인 예도 달리 제한되지 않는 한 개별적으로 또는 보다 큰 기의 일부로서 전체 명세서에 사용된 용어들에 적용된다.
"제약학적으로 활성인 물질" 또는 "제약학적으로 활성인 에포틸론"이란 용어는 암 또는 본 명세서에 기술된 다른 질환을 치료하는데 약리학적으로 활성인 에포틸론을 의미한다.
"알킬"이란 용어는 탄소 원자수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 7의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 치환된 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬"이란 표현은 탄소 원자수 1 내지 4의 임의로 치환된 알킬기를 의미한다.
"치환된 알킬"이란 용어는 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환된 아민 (2개의 아미노 치환체는 알킬, 아릴 또는 아랄킬, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노로부터 선택됨), 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐,아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예, SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예, CONH2), 치환된 카르바밀 (예, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아랄킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 존재하는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로류, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 상기 기재된 경우 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아랄킬로 추가로 치환된다.
"아릴"이란 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 의미하며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
"치환된 아릴"이란 용어는 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴기를 의미한다. 치환체는 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
"아랄킬"이란 용어는 알킬기를 통해 직접적으로 결합된 아릴기, 예를 들어 벤질을 의미한다.
"치환된 알켄" 및 "치환된 알케닐"이란 용어는 탄소 탄소 이중결합이 있는 잔기를 의미하며, 이것은 하나 이상의 치환체가 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬인 고리계의 일부일 수 있다. 다른 치환체는 치환된 알킬로서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"이란 용어는 바람직하게는 1 내지 3개의 고리, 및 불포화 C3-C7카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는 고리 1개 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 있다. 대표적인 치환체로는 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 알킬기, 또는 상기한 알킬 치환체와 같은 하나 이상의 기가 있다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및"헤테로시클로"란 용어는 예를 들어 하나 이상의 탄소 원자 함유 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계인 임의로 치환된 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 의미한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 질소 및 황 헤테로 원자는 또한 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 또한임의로 4가화될 수 있다. 헤테로 시클릭기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 술폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 있다.
대표적인 비시클릭 헤테로시클릭기로는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐, 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 있다.
대표적인 치환체로는 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 알킬기 또는 알킬 치환체와 같은 상기 기재한 하나 이상의 기가 있다. 보다 작은 분자량의 헤테로시클로, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘이 또한 포함된다.
"알카노일"이란 용어는 -C(O)-알킬을 의미한다.
"치환된 알카노일"이란 용어는 -C(O)-치환된 알킬을 의미한다.
"아로일"이란 용어는 -C(O)-아릴을 의미한다.
"치환된 아로일"이란 용어는 -C(O)-치환된 아릴을 의미한다.
"트리알킬실릴"이란 용어는 -Si(알킬)3을 의미한다.
"아릴 디알킬실릴"이란 용어는 -Si(알킬)2(아릴)을 의미한다.
"디아릴 알킬실릴"이란 용어는 -Si(아릴)2(알킬)을 의미한다.
"헤테로 원자"라는 용어는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
화학식 IV의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬과, 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘과, 유기 염기, 예를 들어 디시클로셀실아민 및 트리부틸아민과, 피리딘 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 예를 들어 카르복실산을 함유하는 경우, 염이 침전된 배지 또는 수성 배지에서 화학식 IV의 화합물로부터 카르복실산 양성자를 목적하는 이온으로 교환시키고, 증발시켜 수득할 수 있다. 다른 염은 당업자들에게 공지된 바와 같이 형성시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 다양한 유기 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 다양한 기타 산으로 형성된 것 (예, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)이다. 이러한 염은 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 당량의 산 중에서 화학식 I 내지 IV의 화합물을 반응시킨 후 증발시킴으로써 형성된다.
또한, 쯔비터 이온 ("내부염")이 형성될 수 있고, 본 명세서에 사용된 용어 염에 속한다.
화학식 IV의 화합물은 또한 프로드러그 및 용매화물일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 프로드러그란 용어는 환자에게 투여시에 화학식 I 내지 IV, 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 수득하는 대사적 또는 화학적 방법에 의한 화학적 전환을 수행하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 카르복실레이트 에스테르 잔기를 형성할 수 있다. 카르복실레이트 에스테르는 개시된 고리 구조(들) 상에서 발견되는 어떠한 카르복실산 관능기이든지 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 바람직하게는, 화학식 I 내지 IV의 용매화물은 수화된다.
다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 프로드러그 유도체는 예를 들어 하기를 참고로 한다.
a) 문헌 (Design of Prodrugs, H. Bundgaard (editor), Elsevier (1985)),
b) 문헌 (Methods in Enzymology, K. Widder 등 (editors), Acamedic Press, Vol. 42, 309-396면 (1985)),
c) 문헌 (A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard Larsen and H. Bundgaard (editors), Chaper 5, "Design and Application of Prodrugs," 113-191 (1991)),
d) 문헌 (H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)),
e) 문헌 (H. Bundgaard, J. of Pharm. Sciences, 77, 285 (1988)), 및
f) 문헌 (N. Kakeya 등, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)).
본 발명의 화합물은 다중 광학적, 기하학적 및 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 나타낸 화합물이 하나의 광학적 배향으로 나타나는 반면, 본 발명내에서는 모든 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용도 및 유용성
본 발명의 화합물은 미세관 안정화제이다. 따라서, 이들은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기의 질환을 포함하는 다양한 암 및 다른 세포증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
- 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선 및 피부암을 포함하는 암종, 편평세포 암종을 포함하는 암종,
- 백혈병, 급성 림프 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 백혈병, T-세포 백혈병, 호즈킨 (Hodgkin) 림프종, 비호즈킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 부켓 (Burketts) 림프종을 포함하는 림프 관련 조혈 종양,
- 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 관련 조혈 종양,
- 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중배엽 기원의 종양,
- 흑색종, 정상피종, 테트라토암종, 신경모세포종 및 교종을 포함하는 다른 종양,
- 성상세포종, 신경모세포종, 교종 및 슈반노마스종을 포함하는 중심 및 주변 신경계의 종양
- 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중배엽 기점의 종양, 및
- 흑색종, 색소성(色素性) 건피증, 각화 극세포종, 정상피종, 갑상샘소포암 및 테트라토암종을 포함하는 다른 종양.
본 발명의 화합물은 또한 혈관형성을 억제하므로, 종양 성장에 영향을 미치고, 종양 및 종양 관련 질환을 치료한다. 화학식 IV의 화합물의 이러한 항-혈관생성 특성은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 망막 혈관신생, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다중 경화증, 재발협착증 및 건선에 관한 맹검의 특정 형태를 포함하는 항-혈관생성제에 반응하는 다른 조건 처리에 또한 유용할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 정상 전개 및 항상성에 중요한 물리학적 세포사멸 과정인 아팝토시스를 유도하거나 억제할 것이다. 아팝토시스 경로의 변형은 다양한 인간 질환의 병인론에 기여한다. 아팝토시스의 조절자로서 화학식 IV의 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 암 및 전암성 병변, 면역 반응 관련 질환, 바이러스 감염, 근골계의 퇴행성 질환 및 신장 질환을 포함하는 아팝토시스에 이상이 있는 다양한 인간 질환을 치료하는데 유용할 것이다.
임의의 메카니즘 또는 형태학에 관련되지 않기를 바라면서, 본 발명의 화합물은 암 또는 다른 세포증식성 질환 이외의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질병은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 바이러스 감염, 예를 들어 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스, 자동면역 질환, 예를 들어 전신성 홍반성 낭창, 면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장염 및 자동면역 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수근위축 및 소뇌변성, AIDS, 척수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 허혈증 관련 심근경색증, 졸중 및 재관류 손상, 재발협착증, 부정맥, 동맥경화증, 독성-유도성 또는 알콜 유도성 간질환, 간세포성 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈, 근골계 퇴행성 질환, 예를 들어 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염, 다낭섬섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환, 및 암 통증을 포함한다.
본 발명은 상기 질환, 특히 암 또는 다른 세포증식성 질환의 치료를 필요로하는 환자, 바람직하게는 포유동물 및 특히 인간에게 적어도 1종의 화학식 I 및 II의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 다른 치료제, 예를 들어 하기 기술된 것들은 본 방법에서 본 발명의 화합물과 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물(들)을 투여하기 이전 동시에 함께, 또는 그 후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 인간에게 있어서 전형적인 투여량은 1회 투여로 또는 일일 1회 내지 4회로 각각 나누어 투여할 수 있는 약 0.05 내지 200 mg/kg/일이다. 바람직하게는, 화합물을 100 mg/kg/일보다 적은 투여량으로 1회 투여, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 임의의 특정 환자에 대한 특별한 투여 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용된 특이적 화합물의 활성, 이러한 화합물 작용의 대사적 안정성 및 범위, 종, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 환자의 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 비율, 약물 조합, 및 특정 상태의 심도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 이해할 것이다. 치료를 위한 바람직한 환자는 상기 언급한 질환이 있는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물종, 예를 들어 인간, 및 애완 동물, 예를 들어 개, 고양이 등을 포함한다.
본 발명은 또한 암 또는 다른 세포증식성 질환을 치료 유효량으로 치료할 수 있는 1종 이상의 화학식 IV의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기 기술된 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적합한 형태의 제약학적 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등)를 예를 들어 당업계에 공지된 제약학적제제 또는 허용된 제약학적 수행에 의해 요구되는 기술에 따라 사용하여 제제화할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 경구, 예를 들어 정제형, 캡슐제형, 과립형 또는 분말형, 설하, 구강, 비경구, 예를 들어 피하, 정맥, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 비강, 예를 들어 흡입 분무, 국소적, 예를 들어 크림 또는 연고 형태, 또는 직장내, 예를 들어 좌약의 형태, 무독성의 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 속방형 또는 서방형에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 속방형 또는 서방형은 본 발명의 화합물 또는 특히, 서방형의 경우, 피하 이식 또는 삼투성 펌프를 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용하여 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 단위 투여량 당 화학식 IV의 화합물들의 혼합물 약 5 내지 약 500 mg을 함유하는 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐제, 용액 또는 현탁액으로 또는 국소 형태 (화학식 IV의 화합물 0.01 내지 5 중량％, 일일 1회 내지 5회 치료)로 사용할 수 있다. 이들은 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등 또는 국소적 담체와 함께 통상의 방법으로 혼합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 또한 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액과 같은 조성물로 제제화될 수 있다. 화학식 IV의 화합물 약 0.1 내지 500 mg은 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제 등과 제약학적 용도로 허용되는 단위 투여 형태로 혼합할 수 있다. 이들 조성물 또는 제제 중의 활성 물질의 양은 바람직하게는 적합한 투여량이 지시된 범위내로 얻어지는 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 전형적인 조성물은 예를 들어, 당업계에 공지된 벌크를 부여하는 미결정질 셀룰로오스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점도 강화제로서의 메틸 셀룰로오스 및 감미료 또는 풍미제를 함유할 수 있는 현탁액, 및 예를 들어 당업계에 공지된 미결정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘 및(또는) 락토오스 및(또는) 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 속방형 정제를 포함한다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제가 사용될 수 있는 전형적인 형태이다. 전형적인 조성물은 본 발명의 화합물을 빠르게 용해하는 희석제, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및(또는) 시클로덱스트린과 제제화시킨 것들을 포함한다. 또한, 고 분자량 부형제, 예를 들어 셀룰로오스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 이러한 제제에 포함시킬 수 있다. 이러한 제제는 또한 점막 부착을 돕는 부형제, 예를 들어 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레산 무수 공중합체 (예, 간트레즈 (Gantrez)) 및 폴리아크릴산 공중합체 (예, 카르보폴 (Carbopol) 934)와 같은 조절 방출제를 포함할 수 있다. 윤활제, 활제, 향료, 착색제 및 안정화제는 용이한 제조 및 용도를 위해 첨가할 수 있다.
비강 분무 또는 흡입 투여를 위한 전형적인 조성물은 식염수 중의 용액, 예를 들어 당업계에 공지된 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 강화시키는 흡수 촉진제 및(또는) 다른 용해제 또는 분산제를 포함한다.
비경구 투여를 위한 전형적인 조성물은, 예를 들어 적합한 무독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어 크레모포어, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 염화 나트륨 등장액, 또는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드 및 올레산을 포함하는 지방산을 비롯한 다른 적합한 분산 또는 습윤 및 현탁화제를 함유하는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여용의 전형적인 조성물은, 예를 들어 상온에서 고체이지만, 직장내에서 액체화 및(또는) 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 무자극 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약을 포함한다.
국소 투여용의 전형적인 조성물은 국소적 담체, 예를 들어 플라스티베이스 (Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건선과 관련된 플라크를 치료하기 위해 국소 투여될 수 있고, 따라서, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항암 및 세포독성제 및 암 치료 또는 다른 세포증식성 질환의 치료에 유용한 치료제와 배합하여 투여할 수 있다. 세포주기 G2-M기에 작용하는 본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물에 비해, 선택한 두번째 약물이 다른 방법 또는 세포 주기의 다른 기, 예를 들어 S기에 작용하는 항암제 및 세포독성 약물의 배합은 특히 유용하다. 항암제와 세포독성제의 전형적인 종류는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드,알킬 술포네이트, 나이트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠, 항대사제, 예를 들어 폴레이트 길항제, 퓨린 동족체, 및 피리미딘 동족체, 항생제, 예를 들어 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신, 효소, 예를 들어 L-아스파라기나제, 파네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 호르몬제, 예를 들어 글루코코르티코이드, 에스트로겐/안티에스트로겐, 안드로겐/안티안드로겐, 프로게스틴, 및 루테인화 호르몬-방출 호르몬 길항제, 옥트레오티드 아세테이트, 미소관-분해제, 예를 들어 엑타이나시딘 또는 그의 동족체 및 유도체, 미소관-안정화제, 예를 들어 파클리탁셀 (Taxol (등록상표)), 도세탁셀 (Taxotere (등록상표)) 및 에포틸론 A-F 또는 그의 동족체 또는 유도체, 식물에서 유도된 생성물, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산, 및 토포이소머라제 억제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 및 이종혼합제 (miscellaneous), 예를 들어 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 백금 배위체, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴, 및 항암제 및 세포독성제로 사용되는 다른 물질, 예를 들어 생물학적 반응 개질제, 성장 인자, 면역 조절자, 및 모노클로날 항체가 있다. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 함께 사용할 수 있다.
항암제 및 세포독성제의 대표적인 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메클로레타민 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드, 부술판, 카르부스틴, 로무스틴, 세스틴, 스트렙토조신, 티오테파, 다카르바진, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 머캡토퓨린, 플루다라빈, 펜타스타틴, 클라드리빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 독소루비신, 히드로클로라이드, 다우노루비신, 이다루비신, 블레오마이신 술페이트, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사프라신, 사프라마이신, 퀴노카르신, 디스코더몰리드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈 타르트레이트, 에토포시드, 테니포시드, 파클리탁셀, 타목시펜, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 플루타미드, 부세레린, 류프롤리드, 테리딘, 디이네스, 레바미솔, 아플라콘, 인터페론, 인터루킨, 알데스루킨, 필그라스팀, 사르그라모스팀, 리툭시마브, BCG, 트레티노인, 이리노테칸 히드로클로라이드, 베타메토손, 겜시타빈 히드로클로라이드, 알트레타민 및 토포테카 및 그들의 임의의 동족체 또는 유도체가 있다.
이들 종류의 바람직한 구성원은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑타이나시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캡토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신 및 류로신이 있다.
항암제 및 다른 세포독성제의 예는 하기를 포함한다: 독일 특허 제 4138042.8호, WO 97/19086호, WO 98/22461호, WO 98/25929호, WO 98/38192호, WO 99/01124호, WO 99/02224호, WO 99/02514호, WO 99/03848호, WO 99/07692호, WO 99/27890호, WO 99/28324호, WO 99/43653호, WO 99/54330호, WO 99/54318호, WO 99/54319호, WO 99/65913호, WO 99/67252호, WO 99/67253호 및 WO 00/00485호에 밝혀진 에포틸론 유도체, WO 99/24416호에 밝혀진 시클린 의존성 키나제 억제제, 및 WO 97/30992호 및 WO 98/54966호에 밝혀진 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제.
본 발명의 배합물은 또한 상기 언급한 증상과 관련된 치료제를 투여함에 있어서 특히 유용하여 선택되는 다른 치료제와 제제화되거나 공동 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오심, 과민성 및 위염을 예방하는 제제, 예를 들어 진토제, 및 H1및 H2항히스타민제로 제제화될 수 있다.
상기 치료제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 때, 의사용의약품집 (Physicians' Desk Reference, PDR)에 표시된 양으로 사용하거나, 아니면 당업자에 의해 결정될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 기술된 화합물로부터 하기 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 반응식 1에 나타낸 것과 같이 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<반응식 1>
화학식 I (여기서, P1은 수소, R1-5는 메틸, R6은 2-메틸-4-티아졸릴임)의 히드록실기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 예를 들어 트리에틸실릴 에테르로 임의로 보호될 수 있다. 당업계에 공지되고, 상기에 P1로서 정의된 다른 히드록실 보호기도 또한 사용할 수 있다 (참고: T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1991). 화학식 II (여기서, X는 할로겐임)의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 할로겐화 금속염, 예를 들어 할로겐화 세슘, 할로겐화 리튬, 할로겐화 마그네슘 및 할로겐화 아연, 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 브롬화 리튬, 브롬화 마그네슘, 브롬화 아연 및 염화 아연으로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물을 아지드 염, 예를 들어 아지드화 리튬, 아지드화 나트륨, 아지드화테트라알킬암모늄 또는 아지드화 트리알킬실릴로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 아지드 염은 아지드화 나트륨이다. 화학식 IV (여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴임)의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 미쯔노부 반응 (참고: O. Mitsunobu and M. Yamada, Bull. Chem. Soc. Japan 40: 2380 (1967))으로 트리페닐포스핀, 아조디카르복실레이트 및 카르복실산, 예를 들어 4-니트로벤조산 (참고: D. L. Hughes, Organic Reactions, Volume 42, Edited by L. Paquette 등, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1992; 및 S.F. Martin and J.A. Dodge, Tetrahedron Letters, 3017 (1991))을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 예를 들어 메탄올 중 암모니아의 용액을 사용하는 에스테르기의 가수분해 또는 가암모니아분해에 의해 제조할 수 있다. 에스테르 절단의 다른 방법, 예를 들어 메탄올 중 수산화 나트륨, 시안화 칼륨, 및 메탄올 중 탄산 칼륨이 당업계에 공지되어 있다 (참고: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1991, pp. 87-104). 임의로는 화학식 V (여기서, P1은 히드록실 보호기임)의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산, 또는 당업계에 공지된 다른 방법, 예를 들어 아세토니트릴 중 플루오르화 수소, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 THF/물 중 아세트산을 이용하여 탈보호할 수 있다. 히드록실 보호기는 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 치환된 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴 또는 트리아릴실릴일 수 있다. 바람직하게는 히드록실 보호기가 트리알킬실릴, 더욱 바람직하게는 트리에틸실릴이다. P1이 트리에틸실릴과 다른 보호기인 경우, 당업계에 공지된 탈보호 방법을 이용할 수 있다 (참고: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1991, pp. 10-142). 화학식 V의 화합물의 아지도기를 환원제, 예를 들어 트리아릴- 또는 트리알킬포스핀으로 환원시키고, 이어서 고리화시켜 화학식 VI (여기서, R1-5는 메틸이고, R6은 2-메틸-4-티아졸릴임)의 화합물을 얻는다.
<반응식 2>
별법으로 화학식 V (여기서, P1은 히드록실 보호기이고, R8은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴임)의 화합물을 알킬-, 치환된 알킬-, 아릴- 또는 치환된 아릴술포닐 클로라이드로 처리하여 알킬-, 치환된 알킬-, 아릴- 또는 치환된 아릴술포네이트 에스테르 VII로 전환시킬 수 있다. 환원제, 예를 들어 트리아릴- 또는 트리알킬포스핀을 이용하여 화학식 VII의 화합물의 아지도기를 환원시키고,이어서 고리화하여 화학식 VI (여기서, R1-5는 메틸이고, R6은 2-메틸-4-티아졸릴임)의 화합물과 같은 본원 발명의 화합물을 얻는다. 다른 아지드 환원제로는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수소, 린들라 (Lindlar) 촉매 (Pd, CaCO3/Pb), 트리-n-부틸틴 히드라이드, 제1 염화 주석, 황화 수소 및 1,3-프로판디티올이 당업계에 공지되어 있다.
<반응식 3>
별법으로, 화학식 III (여기서, P1은 히드록실 보호기임)의 화합물을 예를 들어 트리페닐포스핀 및 사할로겐화 탄소로 처리하여 화학식 VIII (여기서, X는 할로겐임)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 히드록실기를 할로겐으로 전환시키는 또다른 시약은 당업계에 공지되어 있으며 (참고: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, pp. 352-359), 그의 예로는 염화 티오닐 또는 삼브롬화 인을 들 수 있다. 환원제, 예를 들어 트리아릴-또는 트리알킬포스핀을 이용하여 화학식 VIII의 화합물의 아지도기를 환원시키고, 이어서 고리화하여 화학식 VI (여기서, R1-5는 메틸, R6은 2-메틸-4-티아졸릴임)의 화합물과 같은 본원 발명의 화합물을 얻는다. 다른 아지드 환원제로는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수소, 린들라 촉매 (Pd, CaCO3/Pb), 트리-n-부틸틴 히드라이드, 제1 염화 주석, 황화 수소 및 1,3-프로판디티올이 당업계에 공지되어 있다.
실시예 1
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-옥사-17-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-7,11-비스[(트리에틸실릴)옥시]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
Et3SiCl (25 ㎖, 149 mmol)을 25 ℃에서 DMF (75 ㎖) 중 에포틸론 A (10.39 g, 21 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (55 ㎖, 315 mmol) 및 이미다졸 (7.15 g, 105 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 6.5 시간동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고, 유기 추출물을 NaHCO3(30 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5.0 x 30 cm, 헥산 내지 15％ EtOAc/헥산 구배 용출액)로 정제하여 화합물 A를 백색 고체 (15.1 g, >95％)로서 얻었다. MS (ESI+):(M+H)+722.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-브로모-13-히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,8-비스[(트리에틸실릴)옥시]-1-옥사시클로헥사데칸-2,6-디온
-20 ℃에서 아르곤하에 CH2Cl2(30 ㎖) 중 상기로부터의 화합물 A (2.0 g, 2.8 mmol)의 용액에 내부 온도를 -15 내지 -5 ℃로 유지하면서 MgBr2ㆍOEt2(3 x 1.1 g, 총 12 mmol)을 3회로 나누어 2시간마다 첨가하였다. 7시간 후에, 반응 혼합물을 pH 7의 인산염 완충액 (40 ㎖) 및 염수 (40 ㎖)로 급냉시키고, EtOAc (3 x 100 ㎖)로 조심스럽게 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 4.5 x 25 cm, 10 내지 20％ EtOAc/헥산 구배 용출액)로 정제하여 화합물 B를 백색 고체로서 얻었다 [1.0 g, 45％ (회수된 출발 물질 0.6 g을 기준으로 하여 67％); 2％ 미만의 다른 C13-OH/C12-Br 위치이성질체가 검출됨]. MS (ESI+):(M+H)+802.
C. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14R*,16R*(E)]]-14-아지도-13-히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐]-4,8-비스[(트리에틸실릴)옥시]-1-옥사시클로헥사데칸-2,6-디온
아르곤하에 DMF (2 ㎖) 중 상기로부터의 화합물 B (0.17 g, 0.21 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨 (0.14 g, 2.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 43 ℃로 가온하였다. 36시간 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 2.5 x 15 cm, 10 내지 20％ EtOAc/헥산 구배 용출액)로 직접 정제하여 화합물 C (0.14 g, 88％)를 백색 발포체로서 얻었다. MS (ESI+):(M+H)+765.
D. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-아지도-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-[(4-니트로벤조일)옥시]-4,8-비스[(트리에틸실릴)옥시]-1-옥사시클로헥사데칸-2,6-디온
아르곤하에 THF 중 상기로부터의 화합물 C (0.10 g, 0.13 mmol)의 용액에 순차적으로 4-니트로벤조산 (55 mg, 0.33 mmol), 트리페닐포스핀 (86 mg, 0.33 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (52 ㎖, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5시간동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 2.5 x 10 cm, 10 내지 20％ EtOAc/헥산 구배 용출액)로 정제하여 화합물 D (0.10 g, 86％)를 백색 발포체로서 얻었다. MS (ESI+):914.6 (M+H)+.
E. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-아지도-13-히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,8-비스[(트리에틸실릴)옥시]-1-옥사시클로헥사데칸-2,6-디온
상기로부터의 화합물 D (0.10 g, 0.11 mmol)를 아르곤하에 25 ℃에서 메탄올(1 ㎖) 중의 2.0 M 암모니아로 4시간동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 1.5 x 10 cm, 10 내지 30％ EtOAc/헥산 구배 용출액)로 직접 정제하여 화합물 E (71 mg, 85％)를 백색 발포체로서 얻었다. MS (ESI+):765.5 (M+H)+. MS (ESI-):763.3 (M-H)-.
F. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-아지도-4,8,13-트리히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사시클로헥사데칸-2,6-디온
화합물 E (15 mg, 20 mmol)를 아르곤 하에 0 ℃에서 염화 메틸렌 (0.2 ㎖) 중 20％ 트리플루오로아세트산으로 10분간 처리하였다. 반응 혼합물을 일정한 질소 기류하에 0 ℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 1 x 5 cm, 0 내지 5％ MeOH/CHCl3구배 용출액)로 정제하여 화합물 F (9 mg, 86％)를 필름으로서 얻었다. MS (ESI+):537.3 (M+H)+.
G. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-옥사-17-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
아르곤하에 THF (0.2 ㎖) 중 화합물 F (9 mg, 17 μmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (18 mg, 67 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃로 4시간동안 가온하고, 용매를 질소의 일정한 기류하에 제거하였다. 잔류물을 방사 크로마토그래피 (1 mm SiO2GF 로터, 2 내지 10％ MeOH-CHCl3구배 용출액)로 정제하여 표제의 화합물 (4 mg, 50％)을 필름으로서 얻었다.
실시예 2
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-옥사-17-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
A. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-아지도-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-[(메틸술포닐)옥시]-4,8-비스(트리에틸실릴)옥시]-1-옥사시클로헥사데칸-2,6-디온
상기로부터의 화합물 1E (1.047 g, 1.37 mmol)을 CH2Cl2(13 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.764 ㎖, 5.48 mmol)에 이어서 메탄술포닐클로라이드 (0.318 ㎖, 4.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3수용액 (50 ㎖)으로 급냉하고, 유기상을 CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 화합물 2A (1.130 g, 98％)를 얻었으며, 이를 더이상의 정제 없이 단계 2B에서 사용하였다.
B. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-7,11-비스[(트리에틸실릴)옥시]-4-옥사-17-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
상기로부터의 화합물 2A (1.13 g, 1.34 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란-H2O (12:1, 24 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간동안 트리메틸포스핀 (2.68 ㎖, THF 중 1M)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45 ℃에서 10시간동안 가열하여 남아있는 아미노메실레이트를 아지리딘으로 전환시켰다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 50％ 에틸 아세테이트/헥산 내지 100％ 에틸 아세테이트)하여 화합물 1B (0.82 g, 85％)를 얻었다.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-옥사-17-아자비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
상기로부터의 화합물 2B (3.44 g, 4.78 mmol)을 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (20 ㎖, CH2Cl2중 10％)으로 처리하였다. 반응물을 서서히 0 ℃로 가온하고, 1시간 후에 NaHCO3의 포화 수용액 (75 ㎖)으로 급냉하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖) 및 CHCl3(100 ㎖)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3내지 10％ 메탄올/CHCl3)로 정제하여 화합물 2C (2.12 g, 90％)를 얻었다.

Claims (10)

  1. (a) 하기 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 할로겐화 금속염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계, (b) 단계 (a)의 생성물을 1종 이상의 아지드염과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계, (c) 단계 (b)의 생성물에 대해 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계, (d) 단계 (c)의 생성물의 에스테르기를 절단하여 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (e) 단계 (d)의 생성물을 환원제로 환원시키고 고리화시켜 입체특이적 형태의 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5는 H 또는 알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우결합되어 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    P1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 치환된 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴 및 트리아릴실릴의 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (c) 또는 단계 (d)의 생성물이 다음 반응 전에 탈보호되는 방법.
  3. 제1항에 기재된 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    식 중, R1-6및 P1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 기재된 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    식 중, R1-7및 P1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 기재된 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    식 중, R1-6및 P1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. (a) 하기 화학식 V의 화합물을 알킬-, 치환된 알킬-, 아릴-, 또는 치환된 아릴술포닐 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (b) 단계 (a)의 생성물을 환원제로 환원시키고 고리화시켜 입체특이적 형태의 하기화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 V>
    <화학식 VII>
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5는 H 또는 알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우, 결합되어 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
    P1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 치환된 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴 및 트리아릴실릴의 군으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 기재된 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    식 중, R1-7및 P1은 제6항에 정의된 바와 같다.
  8. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 트리페닐포스핀 및 사할로겐화 탄소와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (b) 단계 (a)의 생성물을 환원제로 환원시키고 고리화시켜 입체특이적 형태의 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 III>
    <화학식 VIII>
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5는 H 또는 알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우, 결합되어 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    P1은 화학식 VI 및 화학식 VIII의 경우 H, 알킬, 치환된 알킬, 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 치환된 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴 및 트리아릴실릴의 군으로부터 선택되고, 화학식 III의 경우 보호기이고,
    X는 할로겐이다.
  9. 제8항에 기재된 하기 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    식 중, R1-6및 P1은 제8항에 정의된 바와 같다.
  10. (a) 하기 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 할로겐화 금속염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계, (b) 단계 (a)의 생성물을 1종 이상의 아지드염과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계, (c) 단계 (b)의 생성물에 대해 미쯔노부 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계, (d) 단계 (c)의 생성물의 에스테르기를 절단하여 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (e) 단계 (d)의 생성물을 환원제로 환원시키고 고리화시켜 입체특이적 형태의 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5는 H 또는 알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우, 결합되어 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    P1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 치환된 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴 및 트리아릴실릴의 군으로부터 선택된다.
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