JP6744212B2 - ポリペプチドの酵素的結合 - Google Patents
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- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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Description
本出願は、2013年6月21日に出願された米国仮特許出願第61/837,932号(あらゆる図面を含めてその全体が参照によって本明細書中に援用される)の利益を主張する。
本出願は、電子型式の配列表と共に出願されている。配列表は、2014年6月20日に作成された「TGase10 PCT_ST25」という表題の20KBサイズのファイルで提供される。配列表の電子型式の情報は、参照によってその全体が本明細書中に援用される。
a)(例えば、組換え宿主細胞において)+2位置において非グリコシル化、非アスパラギン酸のアミノ酸残基によって隣接された受容体グルタミン残基を(例えば、抗体の一次配列内に)含む抗体を作製するステップと、
b)受容体グルタミン残基を含む前記抗体と、第1級アミンを含む連結試薬とを、受容体グルタミン残基と連結試薬(連結試薬の第1級アミンにおいて)との間に共有結合の形成を引き起こすことが可能なトランスグルタミナーゼ酵素の存在下、連結試薬に連結(共有結合)された受容体グルタミン残基を含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む。
a)(例えば、組換え宿主細胞において)位置297(EU番号付け)に受容体グルタミン残基を(例えば、抗体の一次配列内に)含み、そして位置295(EU番号付け)にグルタミン以外の残基を含む抗体を作製するステップと、
b)受容体グルタミン残基を含む前記抗体と、第1級アミンを含む連結試薬とを、受容体グルタミン残基と連結試薬(連結試薬の第1級アミンにおいて)との間に共有結合の形成を引き起こすことが可能なトランスグルタミナーゼ酵素の存在下、連結試薬に連結(共有結合)された受容体グルタミン残基を含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む。
a)重鎖の位置297(EU番号付け)にグルタミン残基を含み、位置295(EU番号付け)の受容体グルタミンが欠けた抗体または抗体断片を提供するステップと、
b)前記抗体と、対象の部分(Z)を含む連結試薬とを、TGaseの存在下、連結試薬を介して前記対象の部分(Z)に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップであって、(Z)が疎水性化合物、荷電有機化合物および/または少なくとも500、700もしくは800g/molの分子量を有する有機化合物であるステップと
を含む。任意選択で、前記抗体は、N297Q置換およびQ295X置換を含むヒト重鎖および軽鎖定常領域を含み、Xはグルタミン以外の任意のアミノ酸である。任意選択で、Xは、セリン、アラニン、グリシンまたはスレオニンである。任意選択で、Xはアスパラギンである。任意選択で、式IVaまたはIVbの抗体または組成物が得られる。任意選択で、有機溶媒(例えば、有機溶媒、極性溶媒、非極性溶媒、DMSO)は反応混合物中に存在しないか、あるいは10%(v/v)未満、任意選択でさらに5%、4%、3%または2%(v/v)未満で存在する。
a)グルタミン残基ドメインを(例えば、重鎖定常領域内、例えば位置295および/または297において)含む抗体または抗体断片を提供するステップと、
b)前記抗体と、対象の部分(Z)を含む連結試薬とを、TGaseの存在下、連結試薬を介して前記対象の部分(Z)に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップであって、(Z)が疎水性化合物、荷電有機化合物および/または少なくとも500、700もしくは800g/molの分子量を有する有機化合物であり、反応混合物が有機溶媒を含まないか、あるいは10%(v/v)未満、任意選択でさらに5%、4%、3%または2%(v/v)未満の有機溶媒を含有するステップと
を含む。任意選択で、前記抗体は、N297Q置換およびQ295X置換を含むヒト重鎖および軽鎖定常領域を含み、Xはグルタミン以外の任意のアミノ酸である。任意選択で、Xは、セリン、アラニン、グリシンまたはスレオニンである。任意選択で、Xはアスパラギンである。任意選択で、式IVaまたはIVbの抗体または組成物が得られる。
a)重鎖の位置297(EU番号付け)に機能化受容体グルタミン残基を含み、位置295(EU番号付け)の受容体グルタミンが欠けた抗体または抗体断片を提供するステップと、
b)前記抗体と、40モル当量以下、任意選択で20モル当量以下の、対象の部分(Z)または反応基(R)を含む連結試薬とを、TGaseの存在下、連結試薬を介して前記対象の部分(Z)または反応基(R)に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む。任意選択で、前記抗体はN297Q置換およびQ295X置換を含み、Xはグルタミン以外の任意のアミノ酸であり、任意選択でXは保存的な置換である。任意選択で、Xは、セリン、アラニン、グリシンまたはスレオニンである。任意選択で、Xはアスパラギンである。任意選択で、対象の部分(Z)を含む連結試薬は式Iaの化合物である。任意選択で、反応基(R)を含む連結試薬は、式IbまたはIcの化合物である。任意選択で、式IVaまたはIVbの抗体または組成物が得られる。
a)カップリング酵素、例えばトランスアミダーゼの存在下で連結試薬(リンカー)と反応する少なくとも1つの受容体アミノ酸残基(例えば、天然に存在するアミノ酸)を(例えば、定常領域の一次配列内に)有する抗体を提供するステップと、
b)前記抗体と、反応基(R)、任意選択で保護反応基または任意選択で非保護反応基を含む連結試薬(例えば、第1級アミンを含むリンカー)とを、受容体アミノ酸残基と連結試薬(R部分以外において)との間に共有結合の形成を引き起こすことが可能な酵素の存在下、連結試薬を介して反応基(R)に連結(共有結合)された受容体アミノ酸残基を含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと、
を含む。任意選択で、抗体または抗体断片の前記受容体残基は、+2位置において非アスパラギン酸残基によって隣接されている。任意選択で、+2位置の残基は非アスパラギン酸残基である。一実施形態では、+2位置の残基は非アスパラギン酸、非グルタミン残基である。一実施形態では、+2位置の残基は非アスパラギン酸、非アスパラギン残基である。一実施形態では、+2位置の残基は、非負荷電アミノ酸(アスパラギン酸またはグルタミン酸以外のアミノ酸)である。任意選択で、受容体グルタミンは抗体重鎖のFcドメイン内にあり、任意選択でさらにCH2ドメイン内にある。任意選択で、抗体は重鎖N297連結グリコシル化を含まない。任意選択で、受容体グルタミンは位置295にあり、+2位置の残基は、抗体重鎖の位置297(EUインデックス番号付け)の残基である。
a)+2位置において非アスパラギン酸残基によって隣接された少なくとも1つの受容体グルタミン残基を有する抗体を提供するステップと、
b)前記抗体と、反応基(R)を含む第1級アミンを含むリンカー(リシンベースのリンカー)とを、TGaseの存在下、前記リンカーを介して反応基(R)に連結(共有結合)された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む。任意選択で、抗体はヒト重鎖および軽鎖定常領域を有し、重鎖は残基295および/または297にグルタミンを含む。任意選択で、+2位置の残基は非アスパラギン酸残基である。一実施形態では、+2位置の残基は非アスパラギン酸、非グルタミン残基である。一実施形態では、+2位置の残基は非アスパラギン酸、非アスパラギン残基である。一実施形態では、+2位置の残基は、非負荷電アミノ酸(アスパラギン酸またはグルタミン酸以外のアミノ酸)である。任意選択で、受容体グルタミンは抗体重鎖のFcドメイン内にあり、任意選択でさらにCH2ドメイン内にある。任意選択で、抗体は重鎖N297連結グリコシル化を含まない。任意選択で、受容体グルタミンは位置295にあり、+2位置の残基は、抗体重鎖の位置297(EUインデックス番号付け)の残基である。
a)ヒト重鎖および軽鎖定常領域を有する抗体を提供するステップであって、重鎖が、残基295のグルタミンおよびN297X突然変異を含み、Xがアラニン、セリンまたはアルギニンからなる群から選択されるステップと、
b)前記抗体と、反応基(R)を含む第1級アミンを含むリンカー(リシンベースのリンカー)とを、TGaseの存在下、前記リンカーを介して反応基(R)に連結(共有結合)された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む。
a)少なくとも1つの受容体グルタミン残基を有する抗体を提供するステップと、
b)前記抗体と、反応基(R)を含む第1級アミンを含むリンカー(リシンベースのリンカー)とを、TGaseの存在下、前記リンカーを介して反応基(R)に連結(共有結合)された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップであって、反応混合物が有機溶媒を含まないか、あるいは10%(v/v)未満の有機溶媒を含有するか、あるいは5%、4%、3%または2%(v/v)未満の有機溶媒を含有するステップと、
(c)有機溶媒(例えば、少なくとも2%、3%、4%、5%または10%(v/v)の有機溶媒)の存在下、
(i)第1級アミンを含むリンカー(リシンベースのリンカー)を介して反応基(R)に連結された受容体グルタミンを含むステップ(b)の抗体と、
(ii)疎水性、高分子量および/または荷電有機化合物、ならびに反応基Rと反応することができる反応基(R’)を含む化合物と
を、第1級アミンを含むリンカー(リシンベースのリンカー)を介して対象の部分(Z)に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(Z)z)q)r 式IVa
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された5〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的部分または診断的部分である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(Z)z)q)r 式IVa
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された5〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは薬物動態学的特性を改善する部分、治療的部分または診断的部分であり、ここで、Zは、電気的に負荷電の有機化合物、疎水性有機化合物、および/または少なくとも400g/molの分子量を有する有機化合物である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(Z)z)q)r 式IVa
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは、抗体または抗体断片内に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、
ここで、n、XおよびLは、−(C)n−X−Lが合わせて、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された10〜30個の原子、任意選択で10〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含むように選択され、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは薬物動態学的特性を改善する部分、治療的部分または診断的部分であり、ここで、Zは、電気的に負荷電の有機化合物、疎水性有機化合物、および/または少なくとも400g/molの分子量を有する有機化合物である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(Z)z)q)r 式IVa
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは、抗体または抗体断片の重鎖定常領域内に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは薬物動態学的特性を改善する部分、治療的部分または診断的部分であり、ここで、Zは、電気的に負荷電の有機化合物、疎水性有機化合物、および/または少なくとも400g/molの分子量を有する有機化合物である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(R)z)q)r 式II
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって任意選択で置換され、
nは2〜20の範囲の中からの整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Rは反応性部分である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(M)z)q)r 式IVb
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つまたは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Mは独立して、Rまたは(RR’)−L’−(V’−(Y’−(Z)z’)q’)r’であり、
Rは反応性部分であり、
(RR’)は、Rと、相補的反応性部分R’との付加生成物であり、
L’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
V’は独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Y’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは独立して、反応基、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的または診断的部分であり、各ZはYに直接カップリングされるか、またはYが存在しない場合にはVに直接カップリングされるか、またはYおよびVがいずれも存在しない場合はLに直接カップリングされ、
z’、q’およびr’はそれぞれ独立して、1、2、3または4の中から選択される整数である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(R)z)q)r 式II
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって任意選択で置換され、
nは2〜20の範囲の中からの整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Rは反応性部分である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(M)z)q)r 式IVb
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Mは独立して、Rまたは(RR’)−L’−(V’−(Y’−(Z)z’)q’)r’であり、
Rは反応性部分であり、
(RR’)は、Rと、相補的反応性部分R’との付加生成物であり、
L’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
V’は独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Y’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは独立して、反応基、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的または診断的部分であり、各ZはYに直接カップリングされるか、またはYが存在しない場合にはVに直接カップリングされるか、またはYおよびVがいずれも存在しない場合はLに直接カップリングされ、
z’、q’およびr’はそれぞれ独立して、1、2、3または4の中から選択される整数である。
a)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された2〜15個の線状炭素原子、
b)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜15個の線状炭素原子、
c)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜15個の線状炭素原子、
d)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜20個の線状炭素原子、
e)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の線状炭素原子、
f)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の線状炭素原子、または
g)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3、4、5または6個の線状炭素原子
の炭素フレームワークである。任意選択で、線状炭素原子の前記炭素含有フレームワークは非置換である。
G−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(R)z)q)r 式Ib
を有するタンパク質結合連結試薬、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、式中、
GはH、アミン保護基、または結合時には、アミド結合を介して取り付けられた抗体または抗体断片であり、
(C)nは、置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換されており、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、任意選択で、事前の条件的変換に続いて、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって切断または変換されることが可能であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Rは反応性部分である。
R’−L−(V−(Y−(M)z)q)r 式III
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、式中、
R’は反応基であり、
Lは独立して、存在しないか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Mは独立して、Rまたは(RR’)−L’−(V’−(Y’−(Z)z’)q’)r’であり、
Rは反応性部分であり、
(RR’)は、Rと、相補的反応基R’との付加生成物であり、
L’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、1つまたは複数の原子において任意選択で置換された3〜30個の炭素原子の線状フレームワークを含み、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
V’は独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Y’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは独立して、反応基、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的または診断的部分であり、各ZはYに直接カップリングされるか、またはYが存在しない場合にはVに直接カップリングされるか、またはYおよびVがいずれも存在しない場合はLに直接カップリングされ、
z’、q’およびr’はそれぞれ独立して、1、2、3または4の中から選択される整数である。
a)第1のX、L、V、Y、L’、V’、Y’、(RR’)および/またはZ部分を含む式IIの第1の抗体組成物を提供するステップであって、前記第1の抗体組成物中の抗体の少なくとも70%、80%または90%が、抗体1つ当たり(m)個の機能化受容体グルタミン残基(Q)を有し、mが1、2、3、または4から選択される整数であるステップと、
b)第2のX、L、V、Y、L’、V’、Y’、(RR’)および/またはZ部分を含む式IIの第2の抗体組成物を提供するステップであって、前記第2の抗体が、前記第1の抗体のそれぞれのX、L、V、Y、L’、V’、Y’、(RR’)および/またはZ部分とは異なる少なくとも1つのX、L、V、Y、L’、V’、Y’、(RR’)および/またはZ部分を含み、前記第2の抗体組成物中の抗体の少なくとも70%、80%または90%が、抗体1つ当たり(n)個の機能化受容体グルタミン残基(Q)を有し、nが1、2、3、または4から選択される整数であるステップと、
c)第1および第2の抗体組成物を評価するステップと
を含む。任意選択で、nおよびmは等しい。任意選択で、mおよびnは2であり、あるいはmおよびnは4である。
(a)式IIの反応性部分Rを含む機能化受容体グルタミンを含む抗体または抗体断片を固体担体に固定化して、固定化抗体を提供するステップであって、任意選択で、抗体含有サンプルを固体担体へ適用するステップを含むステップと、
(b)ステップ(a)の固定化抗体または抗体断片と、対象の部分Zおよび反応パートナーR’を含む化合物(例えば、式IIIの化合物)とを反応させて、抗体−対象の部分の結合体を生じさせるステップであって、任意選択で、部分Zおよび反応基R’を含む化合物を固体担体へ適用するステップを含むステップと
を含む。任意選択で、本方法はさらに、任意の未反応材料を除去するための洗浄ステップを含む。任意選択で、本方法はさらに、部分Zおよび反応基R’を含む未反応化合物を回収し、そして前記化合物を固体担体に再度適用して、反応基(R)を含む抗体と、反応基(R’)を含む化合物との間の反応のより高度の完了を提供するステップを含む。任意選択で、本方法はさらに、固定化抗体結合体を固体担体から溶出させて、抗体結合体組成物を提供するステップを含む。任意選択で、得られる抗体−対象の部分の結合体は、式IVbの抗体または抗体断片である。
本開示によると、抗体の機能化は部位特異的であり、第1級アミン(例えば、リシンまたはリシン様部分の)と、抗体の受容体グルタミン残基とを介して、あるいはこれらの間で、トランスグルタミナーゼにより生じる。
本明細書で使用される場合、「a」または「an」は1つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲で使用される場合に、「含む(comprising)」という単語と共に使用される際、「a」または「an」という単語は、1つまたは1つよりも多いを意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の(another)」は、少なくとも2番目またはそれ以上を意味し得る。
抗体は、当該技術分野で知られている様々な技術によって作製することができる。通常、抗体は、抗体を得ることが所望されるポリペプチド、またはその断片もしくは誘導体、通常は免疫原性断片を含む免疫原(例えば、ヒトポリペプチド)による非ヒト動物、好ましくはマウスの免疫化によって作製される。抗原による非ヒト哺乳類の免疫化ステップは、マウスにおける抗体の産生を刺激するために当該技術分野で周知の任意方法で実行され得る(例えば、E.Harlow and D.Lane,Antibodies:A Laboratory Manual.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor、NY(1988)を参照。その全開示は参照によって本明細書中に援用される)。免疫化において使用される抗原に向かう抗体を発現するB細胞の産生をもたらす限り、他のプロトコルも使用され得る。また、非免疫化非ヒト哺乳類からのリンパ球が単離され、インビトロで成長され、次に細胞培養において免疫原に暴露され得る。次に、リンパ球は回収され、以下に記載される融合ステップが実行される。好ましいモノクローナル抗体に対して、次のステップは、抗体産生ハイブリドーマを形成するために、免疫化非ヒト哺乳類からの脾細胞の単離、そしてその後の、免疫化細胞を有する脾細胞の融合である。次に、ハイブリドーマコロニーは、ポリペプチド(抗体が所望される)に特異的に結合する抗体の産生についてアッセイされる。アッセイは、通常、比色分析ELISA型アッセイであるが、ハイブリドーマが成長されるウェルに適合可能な任意のアッセイが使用され得る。他のアッセイとしては、ラジオイムノアッセイまたは蛍光活性化細胞ソーティングがある。所望の抗体産生に対して陽性なウェルが調査され、1つまたは複数の別個のコロニーが存在するかどうかを決定する。2つ以上のコロニーが存在すれば、ただ1つの細胞だけが所望の抗体を産生するコロニーを生じさせたことを保証するために、細胞は再クローン化され、成長され得る。所望のモノクローナル抗体を産生するために十分な成長の後、モノクローナル抗体を含有する成長培地(または腹水流体)は細胞から分離され、その中に存在するモノクローナル抗体が精製される。精製は、通常、ゲル電気泳動、透析、タンパク質Aまたはタンパク質G−セファロースを用いるクロマトグラフィ、あるいはアガロースまたはセファロースビーズなどの固体担体に連結された抗マウスIgによって達成される(例えば、Antibody Purification Handbook,Biosciences,出版番号18−1037−46,Edition AC(その開示は参照によって本明細書に援用される)において全て記載される)。
(a)(i)残基295の受容体グルタミン残基、および(ii)位置297のアスパラギンを重鎖内に有する親抗体を提供するステップと、
(b)残基295に受容体グルタミン残基を有し、位置297のN連結グリコシル化を欠いている抗体を作製するために、前記親抗体の位置297に存在するアスパラギンを非グルタミン残基によって置換するステップと
を含む。任意選択で、位置297のアスパラギンを置換するアミノ酸は、アスパラギン酸以外の残基である。任意選択で、位置297のアスパラギンを置換するアミノ酸は正荷電残基、例えばアルギニンである。
(a)(i)残基295の受容体グルタミン残基、および(ii)位置299のスレオニンを重鎖内に有する親抗体を提供するステップと、
(b)残基295に受容体グルタミン残基を有し、位置297のN連結グリコシル化を欠いている抗体を作製するために、前記親抗体の位置299のスレオニンを修飾する(例えば、別のアミノ酸で置換する)ステップと
を含む。
(a)(i)残基295のグルタミン残基、および(ii)位置297のアスパラギンを重鎖内に有する親抗体を提供するステップと、
(b)受容体グルタミン残基を有し、残基297のN連結グリコシル化を欠いており、位置295の受容体グルタミンを欠いている抗体を作製するために、前記親抗体の位置295に存在するグルタミンを任意のアミノ酸(例えば、非グルタミン、保存的な置換、セリン、グリシン、アスパラギン、スレオニン以外)によって置換し、位置297のアスパラギンをグルタミンによって置換するステップと
を含む。
(a)グルタミン操作された抗体を作製するために、1つまたは複数の受容体グルタミン残基を親抗体に導入するステップと、
(b)TGaseの存在下、適切な条件下で、グルタミン操作抗体を式Iの化合物(例えば、式Ia、IbまたはIcの化合物)と反応させ、その結果式II、IVaまたはIVbの抗体が形成されるステップと、
を含む。
(i)グルタミン操作抗体をコードする核酸配列を変異誘発することと、
(ii)グルタミン操作抗体を発現させることと、
(iii)グルタミン操作抗体を単離および精製することと
を含み得る。
本開示の特定の態様は、TGaseの作用により、ポリペプチド、例えば抗体(Ab)の配列内のグルタミン残基(Q)においてポリペプチドに取り付けることができる連結試薬に関する。連結試薬は、抗体上の受容体グルタミンへの結合のためのTGase基質としての役割を果たす第1級アミン、例えば、少なくとも1つの反応基(R)に接続されるリシン誘導体(Lys)(リシンアミノ酸残基またはその機能的等価物を含むがこれらに限定されない)を含有する。一実施形態では、対象の部分(Z)、および任意選択で1つまたは複数の他の基が連結試薬に取り付けられる。一実施形態では、多段階結合プロセスで使用するために、複数の反応基、好ましくは非相補的反応基を連結試薬に取り付けることができる。反応基は、好ましくは、水に対して非感受性であるが、相補的試薬による非常に高転換の付加反応を選択的に受ける官能性である。
G−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(Z)z)q)r 式Ia、
G−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(R)z)q)r 式Ib。
式中、
Gは、H、アミン保護基、またはアミド結合を介して取り付けられた免疫グロブリン(Ab)もしくは他のタンパク質であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、窒素に隣接する炭素は非置換であり、任意選択で、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミド(例えば、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドのO、NまたはS原子を有する)によって置換されており、
nは、2〜20、好ましくは3〜6の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、または存在せず、
Lは結合であるか、または1つまたは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、もしくはオリゴペプチド、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続(Lが結合である場合)であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、任意選択で、事前の条件的変換に続いて、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって切断または変換され得る(例えば、Vの切断は、後でまたは最終的にVに連結される1つまたは複数の部分、例えばZ部分の放出を最終的にもたらす)。いくつかの実施形態では、Vは、「V部分」という表題の以下のセクションに記載されるように、好ましくは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはオリゴペプチドであり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続(Vが結合または結合の連続である場合)であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系(例えば、自己脱離性スペーサー系または非自己脱離スペーサー系)であり、
Zは、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的部分または診断的部分であり、
Rは反応性部分であり、好ましくは、非保護または保護チオール、マレイミド、ハロアセトアミド、o−ホスフェン芳香族エステル、アジド、フルミナート、アルキン、シアニド、アントラセン、1,2,4,5−テトラジン、ノルボルネン、その他の染色または別の方法で電子的に活性化されたアルケン、任意選択で、保護または非保護アミン(Xが存在せず、かつL、V、またはYが結合または結合の連続以外である場合)を含む部分である。代替の実施形態では、Rは、反応性部分、好ましくは、非保護または保護チオール、非保護または保護アミン、マレイミド、ハロアセトアミド、o−ホスフェン芳香族エステル、アジド、フルミナート、アルキン、シアニド、アントラセン、1,2,4,5−テトラジン、ノルボルネン、その他の染色または別の方法で電子的に活性化されたアルケンを含む部分であるが、ただし、n=5かつX、L、VおよびYが存在しない場合にはRがアミンではないことを条件とする。任意選択で、n=4かつX、L、VおよびYが存在しない場合、Rはアミンではない。式Ibの化合物中に2つ以上のR基が存在する場合、R基は、好ましくは、どのR基も任意の他のR基に対する相補的試薬でないように適合性であり得る。
a)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された2〜30個の線状炭素原子、
b)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された2〜15個の線状炭素原子、
c)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜20個の線状炭素原子、
d)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜30個の線状炭素原子、
e)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された5〜15個の線状炭素原子、または
f)1つまたは複数の原子において任意選択で置換された4、5または6個の線状炭素原子
の炭素フレームワークを表す、または含むことができる。
−(C=O)−CH2−S−
Rは反応性部分、例えば、非保護または保護された生体直交型反応に適合性の反応基、例えば、非保護または保護チオール、エポキシド、マレイミド、ハロアセトアミド、o−ホスフェン芳香族エステル、アジド、フルミナート、スルホン酸エステル、アルキン、シアニド、アミノ−チオール、カルボニル、アルデヒド、オキシムおよびヒドラジンの形成が可能な一般的に任意の基、1,2,4,5−テトラジン、ノルボルネン、その他の染色または別の方法で電子的に活性化されたアルケン、置換または非置換シクロアルキン、生体直交型環化付加反応により形成する一般的に任意の反応基、1,3−または1,5−二置換トリアゾール、逆電子要請型Diels−Alder反応により反応することができる任意のジエンまたは歪んだアルケンジエノフィル、保護または非保護アミン、カルボン酸、アルデヒド、またはオキシアミンを含む部分である。
R1は、カルボニル、アルキルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、アルデヒド、アミド、アリールアミド、アルキルハロゲン化物、チオエステル、スルホニルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、置換アリールケトン、およびハロスルホニルから選択され、
R1は、三重結合によって結合される2つの炭素以外のシクロオクチン基上の任意の位置であり得る。
R2およびR3のそれぞれは独立して、(a)H、(b)ハロゲン原子(例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード)、(c)−W−(CH2)n−Z(ここで、nは1〜4の整数(例えば、n=1、2、3、または4)であり、存在する場合、WはO、N、またはSであり、Zはニトロ、シアノ、スルホン酸、またはハロゲンである)、(d)−(CH2)n−W−(CH2)m−R4(ここで、nおよびmはそれぞれ独立して1または2であり、WはO、N、S、またはスルホニルであり、WがO、N、またはSであれば、R4はニトロ、シアノ、またはハロゲンであり、そしてWがスルホニルであれば、R4はHである)、または(e)−CH2)n−R4(ここで、nは1〜4の整数(例えば、n=1、2、3、または4)であり、R4はニトロ、シアノ、スルホン酸、またはハロゲンである)であり、
R1は、カルボニル、アルキルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、アルデヒド、アミド、アリールアミド、アルキルハロゲン化物、チオエステル、スルホニルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、置換アリールケトンおよびハロスルホニルから選択される。R1は、三重結合によって連結される2つの炭素以外のシクロオクチン基上の任意の位置であり得る。
各R1は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトラート、ニトライト、スルファート、およびC1〜C10アルキルまたはヘテロアルキルからなる群から選択され、;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトラート、ニトライト、スルファート、およびC1〜C10有機基からなる群から選択され、Xは、N−R3R4、NH−R4、CH−N−OR4、C−N−NR3R4、CHOR4、またはCHNHR4を表し、そして各R3は水素または有機基を表し、R4はリンカーの連結部分C(または(C)n)を表す。一実施形態では、RまたはR’は、以下のDBCO(ジベンジシクロオクチル)基である:
V部分はリシンベースのリンカーに取り込まれ得る(例えば、任意選択でYを介してLに接続される)。しかしながら、V部分は、その代わりに、あるいはそれに加えて、リシンベースのリンカーに結合された抗体と反応されて対象の部分Zに結合された抗体を形成し得る、対象の部分Zを含む化合物(例えば、式IIIの化合物R’−V−Y−Z)に取り込まれてもよい。任意のV’部分は、V部分と同じようにして定義することができる。
スペーサー系Yは、存在する場合、Vおよび任意選択でLを1つまたは複数の部分Rに、そして式IIIの化合物との反応の後、対象の部分Zに連結する。一実施形態では、Yは存在しない。別の実施形態では、Yは自己脱離スペーサー系である。スペーサー系Yは、例えば、Zまたは一般の化合物の特性を改善するため、適切なカップリング化学を提供するため、あるいはVおよびZ間に空間をつくるために化合物中に取り込むことができる。任意のY’部分は、Y部分と同じようにして定義することができる。
TGファミリーの酵素は、1つのタンパク質のリシンドナー残基と、別のタンパク質の受容体グルタミン残基との間に、プロテイナーゼ抵抗性イソペプチド結合を形成することによって、共有結合性のタンパク質架橋を触媒し、アンモニアの放出を伴う。リシンベースのリンカーに結合される予定の抗体は、N連結グリコシル化を含んでいなくても含んでいてもよい(例えば、グリコシル化部位を含まない抗体、または修飾された全長抗体)。特に残基Q295におけるCH2ドメイン内の受容体グルタミンへの結合の場合、抗体は、N連結グリコシル化を含まないであろう。全長野生型IgG抗体は、自然に、CH2ドメイン内のグルタミン残基へのTGase介在性の結合を妨害および防止する重鎖の残基297にN連結グリコシル化を含む。脱グリコシル化は、任意の適切な方法に従って実行することができる。例えば、PBS緩衝液(PBS(10X):重量2.1gのKH2PO4、90gのNaCl、4.8gのNa2HPO4×2H2Oを1Lのガラス瓶に移し、これに1Lの体積まで水が添加される。PBS1Xを得るために、100mLのPBS(10X)を使用し、水を900mLの体積まで添加する。pHを7.2に調整し、水を1Lまで満たす)中の抗体は、6単位/mgタンパク質のフラボバクテリウム・メニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)由来のN−グリコシダーゼF(PNGase F)(Roche,Switzerland)と共に37℃で一晩インキュベートされる。次に、酵素は、遠心分離−透析(Vivaspin MWCO 50kDa、Vivascience,Winkel,Switzerland)によって除去される。生成物は、LC/MSによって分析することができる。あるいは、抗体は、例えば、残基297、298および/または299(EU番号付け)におけるアミノ酸修飾の結果として、自然にN連結グリコシル化を含ないこともある。CH3ドメイン(CH3ドメインに融合されたTGase認識タグを含む)内の受容体グルタミンへの結合のために、抗体は、N連結グリコシル化を含まない必要はない(含み得る)。
反応性部分Rを含むリシンベースのリンカー(例えば、式Iの化合物)が抗体に結合されたら(例えば、式IIの抗体が得られる)、抗体は、部分Zおよび反応基R’を含む化合物と反応させることができ、それにより、抗体−対象の部分結合体が形成される。通常、結合抗体(例えば、式IIの抗体)は脱保護ステップを受けて非保護反応基(R)を提供する。次に、抗体は、反応パートナーR’を含む化合物と反応される。
R1は、カルボニル、アルキルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、アルデヒド、アミド、アリールアミド、アルキルハロゲン化物、チオエステル、スルホニルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、置換アリールケトンおよびハロスルホニルから選択される。
R1は、三重結合によって結合される2つの炭素以外のシクロオクチン基上の任意の位置であり得る。
R2およびR3のそれぞれは独立して、(a)H、(b)ハロゲン原子(例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード)、(c)−W−(CH2)n−Z(ここで、nは1〜4の整数(例えば、n=1、2、3、または4)であり、存在する場合、WはO、N、またはSであり、Zはニトロ、シアノ、スルホン酸、またはハロゲンである)、(d)−(CH2)n−W−(CH2)m−R4(ここで、nおよびmはそれぞれ独立して1または2であり、WはO、N、S、またはスルホニルであり、WがO、N、またはSであれば、R4はニトロ、シアノ、またはハロゲンであり、そしてWがスルホニルであれば、R4はHである)、または(e)−CH2)n−R4(ここで、nは1〜4の整数(例えば、n=1、2、3、または4)であり、R4はニトロ、シアノ、スルホン酸、またはハロゲンである)であり、
R1は、カルボニル、アルキルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、アルデヒド、アミド、アリールアミド、アルキルハロゲン化物、チオエステル、スルホニルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、置換アリールケトンおよびハロスルホニルから選択される。R1は、三重結合によって連結される2つの炭素以外のシクロオクチン基上の任意の位置であり得る。
各R1は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトラート、ニトライト、スルファート、およびC1〜C10アルキルまたはヘテロアルキルからなる群から選択され、
各R2は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトラート、ニトライト、スルファート、およびC1〜C10有機基からなる群から選択され、Xは、N−R3R4、NH−R4、CH−N−OR4、C−N−NR3R4、CHOR4、またはCHNHR4を表し、そして各R3は水素または有機基を表し、R4はリンカーの連結部分C(または(C)n)を表す。一実施形態では、RまたはR’は、以下のDBCO(ジベンジシクロオクチル)基である:
R’−L’−(V’−(Y’−(Z)z’)q’)r’ 式III
の構造を含み、式中、
R’は反応基、例えば、式Ib、IcまたはIIの反応基Rと少なくとも1つの結合を形成するために相補的な反応基であり、
L’は結合であるか、または1つまたは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
V’は独立して、存在しないか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、任意選択で、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって切断または変換可能であり、Vの切断は最終的に1つまたは複数のZ部分の放出をもたらす。いくつかの実施形態では、Vは、「V部分」という表題の以下のセクションに記載されるように、好ましくは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはオリゴペプチドであり、
Y’は独立して、存在しないか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系(例えば、自己脱離性スペーサー系または非自己脱離スペーサー系)であり、
Zは独立して、R’との反応のための相補的反応基以外の反応基(任意選択で保護される)、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的部分、または診断的部分であり、
q’およびr’は、1、2、3または4の中から選択される整数であり、分枝の度合いを表し、
z’は、1、2、3または4の中から選択される整数である。
部分Zは、YまたはY’へ、または不在のときにはVまたはV’へ、または不在のときにはLへ、または不在のときにはXへ、または不在のときには(C)nへ接続され得る。Y、VまたはLへの接続は、任意選択で、RまたはRR’を介してもよい。接続は、任意の適切な原子を介することができる。一実施形態では、Zは、酸素(例えば、ヒドロキシル基またはカルボキシル基から)、炭素(例えば、カルボニル基から)、窒素(例えば、第1級または第2級アミノ基から)、または硫黄(例えば、スルフヒドリル基から)を介してカップリングされる。一実施形態では、Zは、その治療能力または診断特性が少なくとも部分的に遮断または遮蔽されるような基を介してカップリングされる。化合物が動物、例えば哺乳類の疾患を治療または予防するために使用される場合、Z部分は通常治療的部分である。化合物が診断を行うために使用される場合、あるいは生体外または生体内診断アッセイにおいて使用される場合、Z部分は通常、診断的部分、例えば発色性、蛍光発生性、燐光発生性(phosphorogenic)、化学発光性、または生物発光性化合物である。
R2は、HおよびC1−C8アルキルから選択され、
R3は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8炭素環、アリール、C1〜C8アルキル−アリール、C1〜C8アルキル−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびC1〜C8アルキル−(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、C1〜C8アルキル−アリール、C1〜C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3〜C8複素環およびC1〜C8アルキル−(C3〜C8複素環)から選択され、
R5は、Hおよびメチルから選択され、
あるいはR4およびR5は一緒に炭素環式環を形成し、式−(CRaRb)nを有し、ここで、RaおよびRbは独立して、H、C1〜C8アルキルおよびC3〜C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され、
R6は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、C1〜C8アルキル−アリール、C1〜C8アルキル−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびC1〜C8アルキル−(C3〜C8複素環)から選択され、
各R8は独立して、H、OH、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環およびO−(C1〜C8アルキル)から選択され、
R9は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R10は、アリールまたはC3〜C8複素環から選択され、
Zは、O、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1〜C8アルキルであり、
R11は、H、C1〜C20アルキル、アリール、C3〜C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され、mは1〜1000の範囲の整数であり、
R13はC2〜C8アルキルであり、
R14はHまたはC1〜C8アルキルであり、
R15の各出現は独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3−C1〜C8アルキルであり、
R16の各出現は独立して、H、C1〜C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり、
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3〜C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3〜C8炭素環)から選択され、そして
nは、0〜6の範囲の整数である。
一実施形態では、連結試薬(例えば、式Ia)は、反応基RおよびR’を含む反応ステップを必要とせずに抗体または抗体断片に直接結合される。1つの態様では、抗体または抗体断片は、以下の式IVa
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(Z)z)q)r 式IVa
の機能化グルタミン残基またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、
Qは、抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミド(例えば、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドのO、NまたはS原子)によって任意選択で置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、または存在せず、
Lは結合であるか、または1つまたは複数の原子において置換された好ましくは1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、任意選択で、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって切断または変換され得る(例えば、Vの切断は、後でまたは最終的にVに連結される1つまたは複数の部分、例えばZ部分の放出を最終的にもたらす)。いくつかの実施形態では、Vは、「V部分」という表題の以下のセクションに記載されるように、好ましくは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはオリゴペプチドであり、
Yは独立して、存在しないか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー(例えば、自己脱離性スペーサー系または非自己脱離スペーサー系)であり、
Zは対象の部分であり、任意選択で、薬物動態学的特性を改善する部分、または治療的部分もしくは診断的部分である。好ましくは、Zは細胞毒性抗癌剤、例えば、タキサン、アントラサイクリン、カンプトテシン、エポチロン、マイトマイシン、コンブレタスタチン、ビンカアルカロイド、窒素マスタード、マイタンシノイド、カリキアマイシン、デュオカルマイシン、ツブリシン、アマトキシン、ドラスタチンおよびアウリスタチン、エンジイン、放射性同位体、治療用タンパク質およびペプチド、ならびに毒素またはこれらの断片からなる群から選択される化合物である。
(Q)−NH−(C)n−X−L−(V−(Y−(M)z)q)r 式IVb
の機能化グルタミン残基、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、式中、
Qは、抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
(C)nは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって任意選択で置換され、
nは、2〜20の範囲の中から選択される整数であり、
XはNH、O、Sであるか、または存在せず、
Lは結合であるか、または1つまたは複数の原子において置換された好ましくは1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、任意選択で、炭素含有フレームワークは、線状炭化水素、対称もしくは非対称分枝状炭化水素、単糖、二糖、線状もしくは分枝状オリゴ糖(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、他の天然線状もしくは分枝状オリゴマー(非対称分枝状もしくは対称分枝状)、または任意の連鎖成長もしくは逐次成長重合プロセスから得られる二量体、三量体、もしくはより多量体のオリゴマー(線状、非対称分枝状もしくは対称分枝状)であり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、任意選択で、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって切断または変換され得る(例えば、Vの切断は、後でまたは最終的にVに連結される1つまたは複数の部分、例えばZ部分の放出を最終的にもたらす)。いくつかの実施形態では、Vは、「V部分」という表題の以下のセクションに記載されるように、好ましくは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはオリゴペプチドであり、
Yは独立して、存在しないか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー(例えば、自己脱離性スペーサー系または非自己脱離スペーサー系)であり、
Mは独立して、Rまたは(RR’)−L’−(V’−(Y’−(Z)z’)q’)r’であり、L’、V’、Y’、z’、q’、およびr’のそれぞれは、式IIIにおいて定義される通りであり(または、それぞれL、V、Y、z、qおよびrであると定義され)、
Zは対象の部分であり、任意選択で、薬物動態学的特性を改善する部分、または治療的部分もしくは診断的部分であり、Rは式Iに定義される通りであり、ここで各(RR’)は、式IのRとその相補的な式IIIのR’の付加生成物である(例えば、図1および図2を参照)。
1つの態様では、本開示は、式IIの抗体結合体を調製するための式Iの化合物の使用を提供する。
抗体
chADC1(またはchimADC1)はヒト腫瘍抗原に特異的な抗体であり、chimADC1(またはchADC1)は、マウスで産生されてヒトIgG1アイソタイプに転換されたキメラ抗体である。chCE7はヒトL1−CAMに対して特異的であり、ヒトIgG1のFc部分に融合されたマウスVLおよびマウスVHで構成される(例えば、Jeger et al.,(2010)Angew.Chem.Int.,49,9995−9997およびKnogler et al,(2007)Clin Caner res.,13,603−611を参照)。SGN−35はヒトCD30に対して特異的であり、Maeda et al.2010 Cancer Sci.101(1):224−230および米国特許第7,090,843号明細書に記載されている。chADC1、SGN−35およびchCE7は、アミノ酸残基295(Kabat EU)における重鎖ごとに1つの受容体グルタミン、すなわち全部で2つの受容体グルタミンを有する全長四量体抗体である。他に記載されない限り、BTGカップリング反応で使用されるFc突然変異のないchADC1、SGN−35およびchCE7抗体は、PNGase Fを用いて脱グリコシル化した。
抗体chimADC1およびSGN−35の、N297S突然変異を含有する変異体を構築した。従って、この抗体は、アミノ酸残基295(Kabat EU)において重鎖ごとに1つの受容体グルタミン、すなわち四量体抗体ごとに全部で2つの受容体グルタミンを有し、これをアグリコシル化した。
カダベリン−ダンシル、カダベリン−ビオチンおよびカダベリン−TAMRAは、Zedira(Darmstadt,Germany)から購入した。C2−SAc、C6−SAc、PEG−4−SAcは、実施例1に記載されるように調製した。5−FAMカダベリン(フルオレセイン−5−カルボキサミド)は、Tebu−Bio(Le Perray en Yveline,France)から購入した。DBCO−アミン、DBCO−PEG4−NH2、アジド−PEG4−NH2およびアルキン−PEG4−NH2は、Click Chemistry Tools(Scottsdale,AZ)から購入した。C2−SHおよびC6−SHチオールリンカーは、実施例1に記載されるようにその対応するジスルフィドの還元によって合成した。PEG−4−SHは、ナトリウムメトキシドによるPEG−4−SAcの酢酸基の切断によって合成した。MMAFリンカーは、C6−SHをマレイミド−バリン−シトルリン−PAB−MMAFと反応させ、続いてBoc−脱保護を行うことによって調製した。C2−DOTAおよびC6−DOTAリンカー(マレイミド−DOTAにカップリングされたチオールリンカー)は、C2−SHまたはC6−SHをDOTA−マレイミドと反応させた後、Boc脱保護を行うことによって調製した。同様の手順を用いて、C2−フルオレセイン(フルオレセインマレイミドにカップリングされたC2−チオールリンカー)を調製した。C2−N3およびC6−N3リンカーは、実施例1に記載されるように合成した。
PBS緩衝液(PBS(10X):重量2.1gのKH2PO4、90gのNaCl、4.8gのNa2HPO4×2H2Oを1Lのガラス瓶に移し、水を1Lの体積まで添加する。PBS1Xを得るために、100mLのPBS(10X)を使用し、水を900mLの体積まで添加する。pHを7.2に調整し、1Lまで水を満たす)中の抗体を、6単位/mgタンパク質のフラボバクテリウム・メニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)由来のN−グリコシダーゼF(PNGase F)(Roche,Switzerland)と共に37℃で一晩インキュベートした。次に、遠心分離−透析(Vivaspin MWCO 50kDa、Vivascience,Winkel,Switzerland)によって酵素を除去した。
PBS中の1mg/mLの脱グリコシル化抗体を、80当量のリガンドおよび1U/mLまたは>1U/mLの細菌トランスグルタミナーゼ(BTGase、Zedira,Darmstadt,Germany)と共に37℃で一晩インキュベートした。遠心分離−透析(Vivaspin MWCO 50kDa、Vivascience,Winkel,Switzerland)によって過剰のリガンドおよびBTGaseを除去した。
保護チオールリンカーの脱アセチル化のための方法は、公開された手順(Thermo Scientific)から適応される。0.5Mのヒドロキシルアミン、25mMのEDTAは、リン酸緩衝食塩水(PBS)pH7.2〜8.5中で調製される。1mLの抗体−リンカー結合体が、調製した0.5Mのヒドロキシルアミン100〜200μLと混ぜ合わせられる。混合物は室温で2時間インキュベートされる。次に、脱塩カラム(HiTrap脱塩カラム、5mL、GE Healthcare)を用いて、反応混合物を、10mMのEDTAを含有するPBS中に、精製される。
脱保護抗体−リンカー結合体と、マレイミド機能化毒素とのカップリングは、J.R.Junutula et al.,(2008)Nat Biotechnol 26,925と同様に実行される。SH基につき5当量のマレイミド機能化リガンドが、脱保護抗体−リンカー結合体と混ぜ合わせられる。反応はRTで1.5時間インキュベートされた後、PBS中に脱塩される。
アミン−DBCO(50μM、2部位−突然変異体のための最終濃度;100μMの最終濃度)を、アジド基を有する抗体−リンカー結合体(20μM)に添加し、反応混合物を室温で0.5時間インキュベートすることによって、結合反応を実施した。混合物をLC−MSにより直接分析した。
LC−MS分析は、Waters LCT Premier質量分析計において実施した。65℃に加熱したAeris WIDEPORE XB−C18カラム(3.6μm、100mm×2.1mm;Phenomenex)において、0.5mL/分の流速で、15分間に22%から55%までのAプラス5%溶媒Cの直線的な勾配を用いてサンプルのクロマトグラフィを行った(溶媒A:アセトニトリル+0.1%ギ酸、溶媒B:水+0.1%ギ酸、溶媒C:2−プロパノール)。溶離液は、エレクトロスプレー源を用いてイオン化した。MassLynx4.1によりデータを収集し、MaxEnt1を用いて逆重畳積分を実施した。LC−MS分析の前に、10μgの抗体をDTTと混合した(最終濃度は20mMとすべきである)。Guan−緩衝液(7.5MのGuan−HCl、0.1MのTris−HCl、1mMのEDTA緩衝液pH8.5(濃NH4OH(28%水溶液)の添加により調整))を、50μLの最終体積まで添加した。最後に、5μLの混合物を注入した。
疎水性相互作用クロマトグラフィ(HIC)分析は、TSKgel Butyl−NPRカラム、4.6×35mm、2.5mm粒径(Tosoh Bioscience)を用いるAgilent Technologies 1200シリーズUPLCシステムにおいて、14分間に100%移動相A(25mMのリン酸カリウム1.5Mの(NH4)2SO4)から70%移動相B(25mMのリン酸カリウム、pH7.0、25%イソプロパノール)への直線的な勾配を用いて実行した。流速を1mL/分に設定し、カラム温度を30℃に維持した。Dansylカダベリン基質にカップリングされたchADC1dgl(実施例3を参照)のHIC分析は、UV(280nm)および蛍光(250nmにおけるλ励起、535nmにおけるλ発光)による二重検出を用いて実施した。全体平均薬物負荷またはDAR(薬物抗体比)は、重み係数として成分ピークの積分面積および各ピークの薬物負荷を用いて、加重平均として計算される。
ウエスタンブロット分析:酵素的に修飾された抗体にSDS−PAGE(12.5%)を行い、二フッ化ポリビニリデン(PVDF)膜(Immobilon P、Millipore)に移した。TBST(20mMのTris−HCl、pH7.5、140mMのNaCl、0.05%のTween−20)中で2%ウシ血清アルブミン(BSA)により室温(RT)で2時間ブロッキングした後、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体(1:20000で希釈したHigh Sensitivity Streptavidin−HRP;Beckman Coulter)と共に膜を30分間インキュベートした。膜を15分間TBSTで3回洗浄し、BioradからのImmune−Star Western C Kit化学発光基質を用いて抗体を検出した。
0.1%のRapidgest SF(Waters)および0.96μlの1MのDTTを含有する100μlの50mM重炭酸アンモニウムpH8.0中で、6.67*10−9モルのタンパク質を55℃で30分間インキュベートした。サンプルをRTまで冷却した後、1.92μlの1Mのヨードアセトアミドを添加し、サンプルをRTで40分間インキュベートした。次に、サンプルを5μgのトリプシンにより37℃で一晩消化し、10%アセトニトリル中1%のギ酸で希釈(1:1v/v)し、ACE 3 C18、150×3mmカラムを用いてESI−TOF LC−MSにより分析した。
スペーサー基を有する場合および有さない場合の新規のリシンベースのリンカーの合成
材料および方法
反応に使用した全ての溶媒は、無水グレードでAcros Organics(puriss.、モレキュラーシーブ上で乾燥、H2O<0.005%)から購入し、他に記述されない限り、さらに精製ことなく使用した。抽出、カラムクロマトグラフィおよび薄層クロマトグラフィ(TLC)のための溶媒は、商用グレードで購入した。全ての非水性反応は、火力乾燥したガラス製品および標準的なシリンジ/セプタム技術を用いてアルゴン雰囲気下で実施した。市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。一般に、反応を磁気的に攪拌し、Merck TLCガラスシート(シリカゲル60F254)で実施されるTLCにより監視した。UV光(λ=254nm)によって、あるいはアニスアルデヒド溶液またはKMnO4溶液で染色し手から加熱することによってスポットを可視化した。生成物のクロマトグラフィ精製は、分取カラムクロマトグラフィ用Flukaシリカゲル60を用いて実施した。
DMF(4.9ml)中の2,2’−ジスルファンジイル二酢酸(160mg、0.878mmol)、tert−ブチル(5−アミノ−ペンチル)カルバマート(391mg、1.932mmol)およびDIPEA(920μl、5.27mmol)の溶液に、室温でHBTU(1.33g、3.51mmol)を液滴で添加した。5時間攪拌した後、茶色がかった溶液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水(3×30ml)および塩水(1×30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。CHCl3/EtOH 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、420mg(87%)の黄色の油を得た。これは、室温で静置すると凝固した。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.91(br,2H),4.68(br,2H),3.44(s,4H),3.29(dt,J1=7.2Hz,J2=6.8Hz,4H),3.10(dt,J1=7.7Hz,J2=6.3Hz,4H),1.64−1.31(m,30H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.5,156.1,79.1,42.6,40.2,39.8,29.7,28.8,28.4,23.9。C24H46N4O6S2に対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+551.2932、測定値551.2921。
DMF(4.7ml)中の6,6’−ジスルファンジイルジへキサン酸(250mg、0.849mmol)、tert−ブチル(5−アミノ−ペンチル)カルバマート(412mg、2.038mmol)およびDIPEA(0.890ml、5.09mmol)の溶液に、室温でHBTU(1.29g、3.40mmol)を液滴で添加した。20時間攪拌した後、黄色がかった反応混合物を酢酸エチル(70ml)で希釈し、冷HCl 0.1N(3×50ml)、NaHCO3(飽和)(1×50ml)水(1×50ml)および塩水(1×50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。CHCl3/EtOH 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、525mg(93%)の化合物を黄色の粘着性固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.87(br,2H),4.64(br,2H),3.22(dt,J1=7.3Hz,J2=6.8Hz,4H),3.09(dt,J1=8.1Hz,J2=6.7Hz,4H),2.65(t,J=7.2Hz,4H),2.16(t,J=7.2Hz,4H),1.73−1.59(m,8H),1.55−1.45(m,8H),1.42(s,18H),1.37−1.28(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.9,156.1,79.0,40.2,39.2,38.8,36.5,29.7,29.1,28.8,28.4,28.0,25.3,23.9。C32H62N4O6S2に対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+663.4184、測定値663.4185。
テトラヒドロフラン(7ml)および水(0.74ml)の混合物中のジ−tert−ブチル(((2,2’−ジスルファンジイルビス(アセチル))ビス(アザンジイル))ビス(ペンタン−5,1−ジイル))ジ−カルバマート(390mg、0.478mmol)の溶液に、室温でトリブチルホスフィン(528mg、2.48mmol)を液滴で1分以内に添加した。反応混合物を1時間攪拌してから、揮発性物質を33℃において減圧下で除去した。粗生成物を50mlのベンゼンと共に1回共沸させて水の痕跡を除去し、CHCl3/EtOH 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、わずかに黄色の透明油を得た。ヘキサン/酢酸エチル 2:8を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによって生成物を再度精製して、酸化トリブチルホスフィン副産物を除去した。無色の油としての生成物の最終収量は180mg(91%)であり、これは、−25℃で貯蔵した後、白色固体に凝固した。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.73(br,1H),4.57(br,1H),3.28(dt,J1=7.6Hz,J2=6.9Hz,2H),3.23(d,J=9.0Hz,2H),3.11(dt,J1=8.1Hz,J2=6.6Hz,2H),1.87(t,3J=9.0Hz,1H),1.61−1.47(m,4H),1.43(s,9H),1.40−1.30(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ169.1,156.1,79.1,40.2,39.7,29.7,29.0,28.4,28.3,23.9。C12H24N2O3Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+Na]+299.1400、測定値299.1408。
テトラヒドロフラン(3ml)および水(0.31ml、17.21mmol)の混合物中のジ−tert−ブチル(((6,6’−ジスルファンジイルビス(ヘキサノイル))ビス(アザンジイル))ビス(ペンタン−5,1−ジイル))ジ−カルバマート(196mg、0.296mmolの溶液に、室温でトリブチルホスフィン(272μl、1.035mmol)を液滴で1分以内に添加した。反応混合物を1時間攪拌してから、33℃において揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を50mlのベンゼンと共に1回共沸させて水の痕跡を除去し、クロロホルム/エタノール 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、わずかに黄色の透明油を得た。NMRにより、化合物はトリブチルホスフィン酸化副産物で汚染されていることことが明らかになったので、ヘキサン/酢酸エチル 2:8を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を再度精製し、180mg(91%)の生成物を無色の油として得た。これは、−25℃で貯蔵した後に凝固した。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.88(br,1H),4.57(br,1H),3.23(dt,J1=7.3Hz,J2=6.9Hz,2H),3.09(dt,J1=7.8Hz,J2=6.5Hz,2H),2.52(dt,J1=8.0Hz,J2=7.6Hz,2H),2.16(t,J=7.5Hz,4H),1.69−1.57(m,4H),1.56−1.46(m,4H),1.43(s,9H),1.36−1.28(m,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.8,156.1,79.1,40.2,39.2,36.5,33.6,29.7,29.1,28.4,27.9,25.1,24.4,23.9。C16H32N2O3Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+333.2206、測定値333.2198。
脱気(凍結脱気(freeze−pump−thaw))した酢酸エチル(2.7ml)中のtert−ブチル(5−(2−メルカプトアセトアミド)ペンチル)カルバマート(189mg、0.684mmol)および乾燥炭酸カリウム(189mg、1.368mmol)の混合物に、無水酢酸(77mg、0.821mmol)を添加し、反応を16時間攪拌した。次に反応を酢酸エチル(30ml)で希釈し、ろ過し、冷水(1×15ml)および塩水(1×15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、蒸発乾固させた。CHC3/EtOH 96:4を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、192mg(88%)の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.22(br,1H),4.56(br,1H),3.51(s,2H),3.21(dt,J1=7.1Hz,J2=6.9Hz,2H),3.09(dt,J1=7.6Hz,J2=6.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.54−1.45(m,4H),1.43(s,9H),1.35−1.26(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ190.5,168.0,156.0,79.1,40.3,39.6,33.1,30.3,29.6,29.0,28.4,23.8。C14H26N2O4Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+Na]+341.1505、測定値341.1506。
脱気(凍結脱気)した酢酸エチル(2.2ml)中のtert−ブチル(5−(6−メルカプトヘキサンアミド)ペンチル)カルバマート(180mg、0.541mmol)および乾燥炭酸カリウム(150mg、1.083mmol)の溶液に、無水酢酸(61μl、0.650mmol)を添加し、反応を16時間攪拌した。次に、反応を酢酸エチル(20ml)で希釈し、ろ過し、冷水(1×10ml)および塩水(1×10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、蒸発乾固させた。クロロホルム/エタノール 96:4を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、182mg(90%)の白色固体を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.68(br,1H),4.61(br,1H),3.21(dt,J1=7.3Hz,J2=6.9Hz,2H),3.09(dt,J1=7.7Hz,J2=6.4Hz,2H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),2.30(s,1H),2.14(t,J=7.2Hz,2H),1.67−1.44(m,8H),1.42(s,9H),1.40−1.27(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ196.0,172.8,156.1,79.3,40.2,39.2,36.4,30.6,29.7,29.2,29.1,28.8,28.4,28.3,25.1,23.9。C18H34N2O4Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+375.2312、測定値375.2312。
ジクロロメタン(7.9ml)中のS−(2−((5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)アミノ)−2−オキソエチル)エタンチオアート(189mg、0.594mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.92ml、11.87mmol)を0℃において液滴で添加した。10分間攪拌した後、反応混合物を室温に到達させ、1時間攪拌した。次に、トルエンを添加し(20ml)、揮発性物質を減圧下で除去し、高真空下で30分間残渣を乾燥させ、わずかに黄色の油を定量的に得た。これは、NMRで分析すると十分に純粋であった。油を水中に溶解させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。1HNMR(400MHz,CD3OD):3.60(s,2H),3.20(t,J=6.9Hz,2H),2.91(t,J=7.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.72−1.61(m,2H),1.59−1.50(m,2H),1.45−1.35(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ196.3,170.8,40.7,40.4,33.9,30.1,29.9,28.2,24.6。C9H18N2O2Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+219.1162、測定値219.1171。
ジクロロメタン(6.6ml)中のS−(6−((5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)アミノ)−6−オキソヘキシル)エタンチオアート(187mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.77ml、5.34mmol)を0℃において液滴で添加した。10分間攪拌した後、反応混合物を室温に到達させ、1時間攪拌した。揮発性物質を30℃において減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸させ、高真空下で30分間乾燥させた。凍結乾燥により白色固体(185mg)が得られ、これは、NMRにより十分に純粋であった。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.18(t,J=7.0Hz,2H),2.92(t,J=7.8Hz,2H),2.86(t,J=7.3Hz,2H),2.30(s,3H),2.17(t,J=7.3Hz,2H),1.72−1.50(m,8H),1.45−1.33(m,4H)。13CNMR(100MHz,CD3OD):197.7,176.2,40.7,40.0,37.0,30.64,30.61,30.0,29.8,29.4,28.3,26.6,24.8。C13H26N2O2Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+275.1788、測定値275.1785。
DOTA−マレイミド(25mg、0.032mmol)をアセトニトリル(1ml)中に懸濁させ、トリエチルアミンを添加し(22.59μl、0.162mmol)、5分攪拌した後、透明な無色の溶液が形成された。0.5mlのアセトニトリル中のtert−ブチル(5−(2−メルカプトアセトアミド)ペンチル)−カルバマート(10.54mg、0.038mmol)の溶液を次に添加し、反応を1時間攪拌し、その時点でHPLCにより、出発材料の完全な消費が確認された。反応の監視に使用した溶媒系は次の通りである:水/0.1%TFA(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜5分:0%B、5〜20分:0〜50%B、20〜25分:50%B、25〜30分50〜0%B;UV=214nm;tR=18.3分。次に反応を3mlの水で希釈し、以下の溶媒系:水/0.1%TFA(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜5分:0%B、5〜20分:0〜50%Bを有する分取HPLCにより精製した。生成物は約17分溶出した;XB−C18カラム;UV=214nm。凍結乾燥の後に、生成物が白色固体として得られた(19.7mg、77%収率)。C34H58N8O12Sに対して計算されるESI−MS m/z[M+H]+803.39、測定値803.40。
アセトニトリル(3.5ml)中のDOTA−マレイミド(80mg、0.102mmol)およびトリエチルアミン(52.5mg、0.519mmol)の溶液に、アセトニトリル(1.5ml)中のtert−ブチル(5−(6−メルカプトヘキサンアミド)ペンチル)カルバマート(40.6mg、0.122mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で6時間攪拌した。次に溶媒の約半分を減圧下で除去し、水を添加し(3ml)、以下の溶媒系:水/0.1%TFA(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜5分:0%B、5〜20分:0〜50%v;tR=17.4分;UV=214nm;XB−C18カラムを用いる分取RP HPLCにより混合物を精製した。凍結乾燥の後に、生成物が白色固体として得られた(58mg、57%収率)。C38H66N8O12Sに対して計算されるESI−MS m/z[M+H]+859.46、測定値859.39。
DMF(0.3ml)中のtert−ブチル(5−(2−メルカプトアセトアミド)ペンチル)カルバマート(14.22mg、0.051mmol)の溶液を、5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸(18.32mg、0.043mmol)およびトリエチルアミン(4.29μmol)の溶液に添加し、透明な黄色溶液を室温で3時間攪拌した。この時間の後、反応を水(3ml)で希釈し、以下の溶媒系:水/0.1%HCOOH(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜5分:30%B、5〜20分:30〜80%B;UV=254nm;tR=15.4分;XB−C18カラムを用いる分取RP HPLCにより精製した。凍結乾燥の後に、生成物が鮮黄色固体として得られた(22mg、73%収率)。C36H37N3O10Sに対して計算されるESI−MS m/z[M+H]+704.23、測定値704.05。
2,2’,2’’−(10−(2−((2−(3−((2−((5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)アミノ)−2−オキソエチル)チオ)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)三酢酸(18mg、0.022mmol)を、ジクロロメタン/TFA 1:1(2.7ml)の混合物中に0℃溶解させた。反応混合物をこの温度で10分間攪拌し、次に室温に到達させ、そこで1時間攪拌し、その時点でHPLCにより、出発材料の完全な消費が確認された。揮発性物質を20℃において減圧下で除去し、粗生成物を高真空下で30分間乾燥させた。残渣を1mlの水に溶解させ、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥後に、12.7mg(81%)の白色固体が提供された。使用した溶媒系は5aの場合と同じであった(分析用および分取用HPLCに対してそれぞれ、tR=12.8分およびtR=11.6分)。1HNMR(500MHz,D2O):δ4.26−2.89(br,28H),4.07(dd,J1=9.1Hz,J2=4.1Hz,1H),3.58(d,J=15.3Hz,1H),3.42(d,J=15.3Hz,1H),3.31(dd,J1=19.1Hz,J2=9.1Hz,1H),3.22,(t,J=7.1Hz,2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.74(dd,J1=19.1Hz,J2=4.1Hz,1H),1.72−1.64(m,2H),1.60−1.52(m,2H),1.44−1.36(m,2H)。13CNMR(100MHz,D2O):δ178.8,178.1,171.3,163.0,162.7,117.4,115.1,54.7,40.3,39.4,39.3,38.3,37.1,35.5,34.5,27.7,27.6,26.3,22.9。
C29H51N8O10Sに対して計算されるESI−MS m/z[M+H]+703.34、測定値703.32。
化合物5b(45mg、0.045mmol)を、ジクロロメタン/TFA 1:1(5.4ml)の混合物中に0℃で溶解させ、この温度で10分間攪拌した後、反応混合物を室温に到達させ、2時間攪拌した。次に、揮発性物質を30℃において減圧下で除去し、高真空下で30分間の乾燥によりTFAの痕跡を除去した。残渣を水(4ml)中に溶解させ、5bについて記載した方法を用いる分取RP HPLCにより精製した;tR=13.5分。C33H58N8O10Sに対して計算されるESI−MS m/z[M+H]+759.41、測定値759.40。
ジクロロメタン(2ml)中の5c(10mg、0.014mmol)の氷冷懸濁液に、TFA(200μl、2.60mmol)を液滴で添加し、透明な鮮黄色溶液を0℃で10分間攪拌した後、室温に到達させ、40分間攪拌した。次に、トルエンを添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。以下の系:水/0.1%TFA(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜3分:5%B、3〜10分:5〜25%B、10〜20分:25%B;UV=254nm;tR=15.3分;Xbridgeカラムを用いるセミ分取RP HPLCによって粗生成物を精製した。凍結乾燥の後、生成物は鮮黄色固体として得られた(6.7mg、78%収率)。C31H29N3O8Sに対して計算されるESI−MS m/z[M+H]+604.18、測定値604.04。
化合物7〜9および反応スキームについては、図16Aが参照される。
HBTU(421mg、1.11mmol)を、DMF(4.5ml)中の2−オキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−チアオクタ−デカン−18−酸(300mg、0.925mmol)およびDIPEA(0.32ml、1.85mmol)の溶液にゆっくり添加し、得られた溶液を15分間攪拌した。次に、DMF(0.6ml)中のtert−ブチル(5−アミノペンチル)カルバマート(225mg、1.11mmol)の溶液を液滴で添加し、反応を14時間攪拌した。次に、反応を60mlの酢酸エチルで希釈し、水(2×25ml)および塩水(1×25ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。クロロホルム/エタノール95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、380mg(81%)の生成物を単黄色の油として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.51(br,1H),4.66(br,1H),3.70(t,J=5.8Hz,2H),3.65−3.59(m,12H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),3.21(dt,J1=7.3Hz,J2=6.9Hz,2H),3.12−3.02(m,4H),2.44(t,J=5.8,2H),2.31(s,3H),1.53−1.43(m,4H),1.41(s,9H),1.36−1.27(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ195.4,171.5,156,0,78.9,70.6,70.5,70.3,70.2,70.1,69.7,67.3,40.3,39.0,36.9,30.5,29.6,29.2,28.7,28.4,24.0。C23H44N2O8Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+509.2891、測定値509.2884。
ジクロロメタン(9.7ml)中のS−(2,2−ジメチル−4,12−ジオキソ−3,15,18,21,24−ペンタオキサ−5,11−ジアザヘキサコサン−26−イル)エタンチオアート(370mg、0.73mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(1.1ml、14.55mmol)を添加した。10分間攪拌した後、反応混合物を室温に到達させ、2時間攪拌した。次に揮発性物質を減圧下で除去し、その後高真空下で乾燥させた。薄黄色の油が得られ、NMRで明らかなように、これは十分に純粋であった(定量的な収率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(br,1H),7.23(br,3H),2.33(t,J=5.3Hz,2H),3.69−3.56(m,14H),3.31(dt,J1=7.5Hz,J2=6.1Hz,2H),3.06(t,J=6.7Hz,2H),3.03−2.92(m,2H),2.58(t,J=5.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.77−1.65(m,2H),1.64−1.51(m,2H),1.49−1.38(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ195.7,174.0,70.2,69.99,69.97,69.9,69.8,69.6,67.2,40.0,38.8,35.8,30.4,28.1,27.2,26.0,22.5。C18H36N2O6Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+H]+409.2367、測定値409.2381。
ナトリウムメトキシドの0.5Mメタノール溶液(1.8ml、0.904mmol)を、脱気(凍結脱気)メタノール中の7(92mg、0.181mmol)の溶液に液滴で添加し、反応を室温で3時間攪拌下。Amberlite 120で中和した後、溶液をろ過し、蒸発乾固させた。クロロホルム/エタノール 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、透明な無色の油を得た(75mg、89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.48(br,1H),4.64(br,1H),3.71(t,J=5.7Hz,2H),3.66−3.61(m,12H),3.60(t,J=6.4Hz,2H,前の多重線と部分的に重複する),3.22(q,J1≒J2=7.0,2H),3.09(dt,J1=6.4Hz,J2=7.8Hz,2H),2.68(td,,J1=6.4Hz,J2=8.2Hz,2H),2.45(t,J=5.7Hz,2H),1.59(t,J=8.2Hz,1H),1.55−1.46(m,4H),1.43(s,9H),1.37−1.30(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,156.0,79.0,72.8,70.6,70.5,70.3,70.2,67.3,40.3,39.1,37.0,29.6,29.2,28.4,24.2,24.0。
化合物10〜13および反応スキームについては、図16Bが参照される。化合物11aおよび11bは、文献において既に公開されている手順に従って合成した(11aについては、Brabez N.et al,Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(20),7375−7384、そして11bについては、Kuil J.et al,Organic and Biomolecular Chemistry,2009,7,4088−4094)。
DMF(2.7ml)中の2−アジド酢酸(50mg、0.495mmol)、tert−ブチル(5−アミノ−ペンチル)カルバマート(120mg、0.594mmol)およびDIPEA(128mg、0.989mmol)の溶液に、HBTU(225mg、0.594mmol)を室温でゆっくり添加した。3時間攪拌した後、淡黄色の溶液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、HCl0.5M(3×15ml)および飽和NaHCO3(1×15ml)溶液、水(1×15ml)および塩水(1×15ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。クロロホルム/EtOH 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、透明な無色の油(128mg、91%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.35(br,1H),4.55(br,1H),3.97(s,2H),3.28(dt,J1=7.2Hz,J2=6.9Hz,2H),3.11(dt,J1=7.8Hz,J2=6.5Hz,2H),1.61−1.47(m,4H),1.43(s,9H),1.40−1.31(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ166.5,156.0,79.1,52.7,40.2,39.2,29.7,29.0,28.4,23.9。
HBTU(290mg、0.764mmol)を、DMF(3ml)中の6−アジドへキサン酸(100mg、0.636mmol)およびDIPEA(164mg、1.273mmol)の溶液にゆっくり添加し、得られた溶液を15分間攪拌した。次に、DMF(0.5ml)中のtert−ブチル(5−アミノペンチル)カルバマート(154mg、0.764mmol)の溶液を液滴で添加し、反応を3時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈し、HCl0.5M(3×20ml)および飽和NaHCO3(1×20ml)溶液、水(1×20ml)および塩水(1×20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。クロロホルム/EtOH 95:5を用いるシリカにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、透明な無色の油(189mg、87%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.61(br,1H),4.58(br,1H),3.30−3.20(m,4H),3.10(dt,J1=8.0Hz,J2=6.8Hz,2H),2.16(t,J=7.4Hz,2H),1.56−1.45(m,4H),1.56−1.45(m,4H),1.43(s,9H),1.41−1.29(m,4H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.7,156.1,79.1,51.3,40.2,39.3,36.5,29.8,29.2,28.6,28.4,26.4,25.2,23.9。
ジクロロメタン(0.9ml)中の12a(19.2mg、0.067mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(153mg、1.346mmol)を添加した。10分間攪拌した後、反応混合物を室温に到達させ、2時間攪拌した。次にトルエン(4ml)を添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をトルエンと再度共沸させ、TFAの痕跡を除去してから、HVP下で3時間乾燥させて、薄黄色の油を得た(定量的な収率)。NMRで明らかなように、これは十分に純粋であった。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.87(s,2H),3.24(t,J=7.1Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),1.72−1.63(m,2H),1.62−1.53(m,2H),1.46−1.36(m,2H)。13CNMR(100MHz,CD3OD):δ170.3,53.1,40.7,40.1,30.0,28.3,24.7。
化合物13bは、13aについて上記で説明したものと同様の手順(22.8mg、0.067mmolの12bから出発)に従って合成した。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.29(t,J=6.8Hz,2H),3.19(t,J=7Hz,2H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.20(t,J=7.3Hz,2H),1.73−1.51(m,8H),1.46−1.35(m,4H)。13CNMR(100MHz,CD3OD):δ176.2,52.5,40.7,40.0,37.0,30.1,29.8,28.3,27.5,26.7,24.8。
化合物14〜15および反応スキームは図16Cに示される。
DMF(0.6ml)中のマレイミド−バリン−シトルリン−PAB−MMAF(8.8mg、6.61μmol)の溶液に、6.6μlのトリエチルアミンの0.1MのDMF溶液(0.66μmolのEt3N)を添加した後、アセトニトリル(0.3ml)中のtert−ブチル(5−(6−メルカプトヘキサンアミド)ペンチル)カルバマート(3mg、9.02μmol)の溶液を液滴で添加した。反応を3時間攪拌し、水(2ml)で希釈し、以下の系:水/50mMのNH4HCO3(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜5分:40%B、5−20分:40〜80%B;UV=254nm;tR=10.3分;Xbridgeカラムを用いるセミ分取RP HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、生成物は白色固体として得られた(8.7mg、79%収率)。
化合物14(8mg、4.81μm)をジクロロメタン/TFA 95:5の氷冷溶液(8ml)中に溶解させた。反応混合物を室温に到達させ、40分間攪拌し、その後、トルエンの添加により揮発性物質を減圧下で除去した。高真空下で溶媒の痕跡を除去し、以下の系::水/50mMのNH4HCO3(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B);0〜5分:30%B、5〜20分:30〜70%B;UV=254nm;tR=11.7分;Xbridgeカラムを用いるセミ分取HPLCによって残渣を精製した。凍結乾燥の後、生成物は白色固体として得られた(4.86mg、65%収率)。C79H127N13O17Sに対して計算されるESI−QTOF MS m/z[M+2H]2+781.9670、測定値781.9667。
BTGは、大きい、疎水性および/または荷電ペイロードを有するリンカーを定量的な形で抗体とカップリングさせることができない
1.ダンシルおよびビオチンリンカーのカップリング
ビオチン−カダベリンおよびダンシルカダベリンの構造は以下に示される。
マレイミド−DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)にカップリングされたチオールリンカーの化学構造は、以下に示される(調製物については実施例1を参照)。分子量は構造の下に示される。
モノメチルアウリスタチンF(MMAF)と、バリン−シトルリンジペプチドスペーサー、6−炭素スペーサーおよびPAB自己脱離スペーサーとを含むリンカー(MW1562、C6−MMAFリンカー)をBTGの存在下で、最適化反応条件(80当量のリガンド、6U/mlのBTG、1mg/mlのmAb、37℃)を用いて反応させて、chADC1またはchCE7抗体を修飾した。MMAFリンカーを用いたBTGによる重鎖の定量的な酵素修飾は達成できなかった。主に非修飾のchADC1またはchCE7重鎖が見出され、chADC1については、非修飾重鎖に相当する大きいピーク(70%)と、1つのMMAFリンカーを有する重鎖に相当する微小ピーク(30%)とを有し、chCE7については、非修飾重鎖に相当する大きいピーク(81%)と、1つのMMAFリンカーを有する重鎖に相当する微小ピーク(19%)とを有した。
BTGの最適化反応条件の発見
スペーサーによる改善にもかかわらず、細胞毒性薬物を代表する大きいおよび/または疎水性の有機分子は、受容体グルタミンに対して、BTGにより定量的にカップリングさせる(完全なカップリング)ことができない。最適化反応が定量的カップリングを許容し得る可能性を調査するために、反応パラメータを調査した。
BTG介在性の直接カップリングのために改善されたリシンベースのリンカー
BTGカップリング部位(すなわち、第1級アミン)の近くの大きい、荷電または疎水性の基がBTGカップリング効率に影響する、そしてこれを阻害する可能性を調べるために、スペーサーとして作用する線状炭素含有フレームワークを有するリンカーを検査した。
マレイミド−DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)にカップリングされたスペーサー含有チオールリンカーおよび短いリンカーの化学構造を比較した(調製については実施例1を参照)。分子量は構造の下に示される。
PNGaseF処理はN297の脱アミド化を生じてN297Dを生成する
PNGaseFで処理したモノクローナル抗体は、N297連結グリコシル化を効率的に除去することが知られている。文献(Suzuki et al,Glycoconjugate Journal(1995)12:183−193)によると、PNGaseによるアスパラギニルアミド結合の加水分解は、アスパラギン酸含有ポリペプチド鎖の形成をもたらすことができる。結果として、PNGaseFの触媒作用はBTGのQ295カップリング部位のすぐ近くに脱アミド化N297残基を生じることが可能である。
重鎖内の受容体グルタミンの環境はBTGカップリングに影響を与える
スペーサーによる改善にもかかわらず、細胞毒性薬物を代表する大きいおよび/または疎水性有機分子は、脱グリコシル化chADC1の受容体グルタミンに、BTGにより定量的にカップリングさせる(完全なカップリング)ことができなかった。BTG介在性カップリング部位における抗体のアミノ酸に関する環境がBTGカップリング効率に影響し、これを阻害する可能性を調べるために、アミノ酸置換を有する修飾抗体を検査した。N297連結グリコシル化を除去するためにPNGaseFで処理した抗体は、アスパラギンにおけるPNGaseF誘発性脱アミド化の結果として、残基297にアスパラギン酸を有するであろう。N297連結グリコシル化を回避し、次にアスパラギン酸または他の負荷電残基を回避したN297S置換を有する3つの抗体を作製した:chADC1、SGN−35(抗CD30)およびchCE7。
直接カップリングのためのスペーサーおよび修飾抗体定常領域の組み合わせ
基質の修飾環境(リンカーにおけるスペーサー基の使用により実行)と、BTGカップリング部位の修飾環境(Fcドメイン突然変異体の使用により実行)との組み合わせがBTGカップリングをさらに改善する能力を調査するために、非修飾または修飾キメラ抗体の両方を用いて、スペーサーを有するおよび有さない異なる環状基を含むリンカーを検査した。PNGase脱グリコシル化により生じる負荷電アスパラギン酸の形成を回避するために、修飾抗体は残基N297の突然変異を含有した。また、N297と組み合わせてQ295でも抗体を修飾し、N295、Q297抗体を形成した。
ChADC1 N297S抗体および短いDOTAリンカー(実施例2パート3を参照、C2−DOTAと呼ばれる)または6−炭素スペーサーを含むDOTAリンカー(C6−DOTAと呼ばれる)をBTGの存在下で、最適化反応条件(80当量のリガンド、6U/mlのBTG、1mg/mlのmAb、37℃)を用いて反応させ、抗体を修飾した。最適化反応条件については実施例3を参照されたい。
別の実験では、「PEG」スペーサーを含むジベンジルシクロオクチン(DBCO)リシンベースのリンカー、および短いDBCOリンカーの化学構造を比較した(構造は以下に示される)。
検査したリンカーは、抗体薬物結合体中で使用される代表的な大きい細胞毒性薬物としてのモノメチルアウリスタチンF(MMAF)と、バリン−シトルリンジペプチドスペーサー、6−炭素スペーサーおよびPAB自己脱離スペーサーとを含んだ。構造は以下に示される。分子量は構造の下に示される。
アウリスタチンの直接カップリングのための改善されたプロセス
抗体への直接カップリングのための細胞毒性薬物基質をより少量で含むプロセスを開発するために、種々の量のBTGおよび/またはリンカーを含む様々なプロセスを検査した。簡単に言うと、chADC1 N297SおよびchSGN35 N297S(抗体1つ当たり2つのグルタミン)に対するC6−MMAFリンカーの定量的なBTG介在性カップリングによって、抗体−リンカー結合体を形成した。種々の条件:mAb(1mg/mL)、80当量、40当量、20当量、10当量過剰のDMSO中20mMリンカー基質、4U/mL、2U/mLのBTG、200uLの反応体積、37℃で18.5時間のインキュベーション時間。当量(eq)はmAbのモル濃度に基づいたモル過剰として示され、従って、2つの受容体グルタミンを有するN297S抗体、80当量は受容体グルタミン当たり40倍のモル過剰に相当する。
多段階プロセスのための改善されたリンカー
多段階プロセスがBTGカップリングを改善する能力を調べるために、反応基を含む種々のリシンベースのリンカーを生成した。リシンベースのリンカーは、BTGを介して抗体に結合させことができ、その後、結合抗体と、リシンベースのリンカー上の反応基と反応することができる反応基を含む試薬とを反応させる。種々のリシンベースのリンカーは、BTGによる抗体への定量的なカップリングを可能にするように設計した。リンカーは、第1級アミン(BTG取込みおよびカップリング部位)の近位に環状基、特に多環式または巨大環状基を欠いていた。
多段階プロセス重鎖当たり2つのグルタミンへの定量的なカップリングを達成する
我々は、各抗体重鎖にカップリングされるグルタミンの数を増大させるように多段階プロセスがBTGカップリングを改善する能力を調査した。リシンベースのリンカーを、1段階または多段階の両方で位置295および297の両方に2つの可能な受容体グルタミンを有するように修飾された抗体に結合した。
クリック化学機能化のための改善されたプロセス
より少量の細胞毒性薬物基質を含むプロセスを開発するために、アジド−PEG4−NH2リンカーによって機能化された抗体の反応パートナーの当量を低減した。簡単に言うと、chADC1 N297S(抗体1つ当たり2つのグルタミン)およびchADC1 N297Q(抗体1つ当たり4つのグルタミン)に対してアジド−PEG4−NH2リンカーの定量的なBTG介在性カップリングを行い、その後、相補的反応基および細胞毒性の部分を有する反応パートナーと共にインキュベーションすることによって、抗体−リンカー結合体を形成した。
クリック化学のための改善されたリンカーの安定性
水溶液中のペプチドおよびタンパク質の凝集温度を測定するために設計された熱シフト安定性アッセイを用いて、抗体の凝集傾向に対する種々のリンカーの効果を評価した。Enzo Life Sciences Inc.(NY)から入手可能な「ProteoStat(登録商標)Thermal Shift Stability Assay」キット(TSSA)を、製造業者の使用説明書に従って使用した。簡単に言うと、分析するサンプルを0から100℃まで加熱し、温度の上昇に従って蛍光を読み取る。凝集温度に到達すると、サンプル蛍光の高度の上昇が検出される。この蛍光測定は、480nm励起分子ロータープローブを使用する。これは、広いpH範囲(4〜10)に適合性であり、通常の濃度で存在するポリソルベート80などの界面活性剤に耐性である。
スペーサーおよび切断可能なペプチド(V)部分を有するリンカーは安定かつ有効である
ペプチドリンカーおよび細胞毒性薬物のペイロードを有するリンカーに結合された種々の抗体の効果を、生体外の腫瘍モデルに対する安定性および効力について評価した。
単鎖mAbにおける基質配列タグのBTG介在性カップリング
使用した組換えタンパク質には、scFv(mycタグ化);アフィボディ(二量体、mycタグ化);ナノボディ(mycタグ化;非タグ化)が含まれた。使用したリガンドには、ビオチン−カダベリン(Zedira);デスフェリオキサミン(Sigma Aldrich)が含まれた。酵素:MTGase(Zedira)。Myc−Tag配列:EQKLISEEDL。
可能な受容体グルタミンを評価するために、組換えナノボディ(らくだ科動物由来の単一VHドメイン)をMTGaseおよびビオチン−カダベリンと共にインキュベートし、結果をLC−MSにより分析した。結合体の分析により、非タグ化ナノボディの実質的な標識化が存在しないことが明らかになった(図23A)。従って、MTGは、ナノボディの骨格内に存在するグルタミンを機能化しない。
mycタグ化scFvを、MTGaseおよびビオチン−カダベリンと共にインキュベートし、結果をSDS−PAGE/ウエスタンブロッティングにより分析した。ストレプトアビジン−HRPによりビオチン化scFvを検出することができた(MW 28kDa)。より低分子量を有する分解生成物も検出された。トリプシン消化の後に、修飾ペプチドを同定することができた(表6)。
LC−MS分析により、基質ビオチン−カダベリンおよびダンシル−カダベリンによるmycタグ化二量体アフィボディの定量的な修飾が示された(図23C)。トリプシン消化の後、質量分析によって修飾ビオチン化ペプチドを同定した(表6)。
小さい反応性リンカーのための操作された定常領域
BTGによる基質のカップリングに対する+2位置の種々の残基の影響を評価するために、CH2ドメインにおいて種々の突然変異を含有する、抗体chimADC1の変異体を構築した。上記のN297S突然変異体の場合と同じ一般的な方法を用いてchimADC1突然変異体を作製した。単一および二重突然変異体には、以下の:T299A、T299Q、N297D、N297A、N297H、N297R、Q295N+N297Q、Q295S+N297Qが含まれた。これらを、N297S変異体と共に、比較的小さい非疎水性基質ダンシル−カダベリンのBTGカップリングに対する効果について比較した。使用したカップリング条件は、mAb:0.5mg/mL;リンカー:ダンシル−カダベリン:20当量/受容体グルタミン;BTG:1U/mL;温度37℃であり、評価した時点は72時間にわたった。
大きい疎水性リンカーのための操作された定常領域
突然変異体:N297S、T299A、T299Q、N297D、N297A、N297H、N297R、Q295N+N297Q、Q295S+N297Qを含む実施例15のchimADC1の単一および二重突然変異体を、大きい疎水性NH2−PEG−vc−PAB−MMAEリンカーの結合について検査した。使用したカップリング条件は、mAb:0.5mg/mL;リンカー:ダンシル−カダベリン:10当量/受容体グルタミン;BTG:1U/mL;温度37℃であり、評価した時点は72時間にわたった。
改善された結合プロセス
BTGに対する溶媒の影響を研究するために、異なる量の溶媒(DMSOまたは1,2−プロパンジオール)を含む様々なプロセスを検査した。簡単に言うと、chimADC1 N297S(抗体1つ当たり2つのグルタミン)に対するシクロオクチン−C5NH2リンカーのBTG介在性カップリングによって、異なる条件(mAb(5mg/mL)、DMSOまたは1,2−プロパンジオール中の20当量過剰のリンカー基質(反応体積の1.4〜30%)、2U/mLのBTG、100μLの反応体積、37℃で4日間のインキュベーション時間)下で抗体−リンカー結合体を形成した。反応をLC/MSにより監視した。当量(eq)はmAbのモル濃度に基づいたモル過剰として示され、従って2つの受容体グルタミンを有するN297S抗体の場合、20当量は受容体グルタミン当たり20倍のモル過剰に相当する。
Claims (6)
- 疎水性、高分子量および/または荷電有機化合物を抗体に結合するための方法であって、
a)少なくとも1つの受容体グルタミン残基を有する抗体を提供するステップと、
b)前記抗体と、第1級アミンおよび反応基(R)を含むリンカーとを、TGaseの存在下、前記リンカーを介して前記反応基(R)に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップであって、前記反応混合物が有機溶媒を含まないか、あるいは5%(v/v)未満の有機溶媒を含有するステップと、
(c)有機溶媒の存在下、任意選択で少なくとも5%(v/v)の有機溶媒の存在下、
(i)前記リンカーを介して反応基(R)に連結された受容体グルタミンを含むステップ(b)の抗体と、
(ii)対象の部分(Z)および反応基Rと反応することができる反応基(R’)を含む化合物であって、前記(Z)が、疎水性化合物、荷電有機化合物および/または少なくとも500g/molの分子量を有する有機化合物である化合物と
を、前記リンカーを介して対象の部分(Z)に連結された受容体グルタミンを含む抗体を得るために十分な条件下で反応させるステップと
を含む方法。 - (Q)−NH−C−X−L−(V−(Y−(M)z)q)r 式IVb
(式中、
Qは抗体または抗体断片中に存在するグルタミン残基であり、
Cは置換または非置換アルキルまたはヘテロアルキル鎖であり、任意選択で、前記鎖の任意の炭素は、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S−、チオール、アルキル−C(O)S−、アミン、アルキルアミン、アミド、またはアルキルアミドによって置換され、前記アルキルまたはヘテロアルキル鎖の原子の長さは、任意選択で2〜20個の原子の鎖長を有し;
XはNH、O、Sであるか、存在しないか、または結合であり、
Lは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、
rは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
qは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
zは、1、2、3または4の中から選択される整数であり、
Vは独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Yは独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Mは(RR’)−L’−(V’−(Y’−(Z)z’)q’)r’であり、
(RR’)は、反応性部分Rと相補的反応性部分R’との付加生成物であり、
L’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数の原子において置換された1〜200個の原子の炭素含有フレームワークであり、
V’は独立して、存在しないか、結合または結合の連続であるか、切断不能な部分または条件的に切断可能な部分であり、
Y’は独立して、存在しないか、結合もしくは結合の連続であるか、または1つもしくは複数のスペーサーで構成されたスペーサー系であり、
Zは独立して、反応基、薬物動態学的特性を改善する部分、治療的または診断的部分であり、各ZはY’に直接カップリングされるか、またはY’が存在しない場合にはV’に直接カップリングされるか、またはY’およびV’がいずれも存在しない場合はL’に直接カップリングされ、
z’、q’およびr’はそれぞれ独立して、1、2、3または4の中から選択される整数である)
の構造を有する抗体が得られる、請求項1に記載の方法。 - Zが疎水性化合物である、請求項1または2に記載の方法。
- Zが、タキサン、アントラサイクリン、カンプトテシン、エポチロン、マイトマイシン、コンブレタスタチン、ビンカアルカロイド、窒素マスタード、マイタンシノイド、カリキアマイシン、デュオカルマイシン、ツブリシン、アマトキシン、ドラスタチンおよびアウリスタチン、エンジイン、ピロロベンゾジアゼピン、およびエチレンイミンからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- Zがピロロベンゾジアゼピンである、請求項4に記載の方法。
- Zがアウリスタチンである、請求項4に記載の方法。
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US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
WO2015162563A1 (en) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibody-drug conjugates with high drug loading |
CA2951887A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Cspc Dophen Corporation | Homogenous antibody drug conjugates via enzymatic methods |
WO2016144608A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies conjugatable by transglutaminase and conjugates made therefrom |
WO2017059158A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Transglutaminase variants for conjugating antibodies |
CN108473574A (zh) * | 2015-10-20 | 2018-08-31 | 索伦托治疗有限公司 | 细胞内递送化合物 |
US11786603B2 (en) | 2016-02-26 | 2023-10-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Optimized transglutaminase site-specific antibody conjugation |
CN114191563A (zh) * | 2016-03-02 | 2022-03-18 | 卫材研究发展管理有限公司 | 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法 |
KR102471267B1 (ko) | 2016-03-18 | 2022-11-29 | 럿거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴저지 | 생체내 절단가능한 연결 모이어티에 의해 항-매트립타제 항체에 접합되는 화학요법제를 사용하여 종양 세포를 표적화하는 방법 |
CN109475642B (zh) * | 2016-06-10 | 2023-05-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 赖氨酸缀合的免疫球蛋白 |
EP3272864A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-24 | Paul Scherrer Institut | Solid-phase immobilization of microbial transglutaminase mtg on microbeads for protein conjugation |
JP7330101B2 (ja) | 2016-11-08 | 2023-08-21 | レゲネロン ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | ステロイド及びそのタンパク質コンジュゲート |
CN106589126A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-04-26 | 中国药科大学 | 一种抗人cd24抗体突变体的设计及其应用 |
EP3574016A2 (en) | 2017-01-24 | 2019-12-04 | Innate Pharma | NKp46 BINDING AGENTS |
EP3577138A1 (en) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
MX2019010028A (es) * | 2017-02-28 | 2019-10-14 | Seattle Genetics Inc | Anticuerpos con cisteina mutada por conjugacion. |
US11560384B2 (en) | 2017-05-04 | 2023-01-24 | University Of Utah Research Foundation | Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof |
EA201900561A1 (ru) | 2017-05-18 | 2020-06-02 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Конъюгаты циклодекстрин-белок-лекарственное средство |
US11129790B2 (en) * | 2017-05-19 | 2021-09-28 | Northeastern University | Chemo-enzymatic site-specific modification of peptides and proteins to form cleavable conjugates |
MX2020002995A (es) * | 2017-09-19 | 2020-07-22 | Scherrer Inst Paul | Metodo de conjugacion de transglutaminasa y ligador. |
WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
AU2019265703A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-11-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-MSR1 antibodies and methods of use thereof |
US20210299269A1 (en) * | 2018-06-01 | 2021-09-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use |
US20210244822A1 (en) * | 2018-06-25 | 2021-08-12 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Conjugates with internal and terminal-end heparosan linkages |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
PT3886914T (pt) | 2018-11-30 | 2023-05-05 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorpo compreendendo uma extensão c-terminal de cadeia leve contendo glutamina, conjugados do mesmo, e métodos e utilizações |
EP3894443A2 (en) | 2018-12-12 | 2021-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses |
KR20210114008A (ko) * | 2019-01-08 | 2021-09-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 흔적이 없는 링커 및 이의 단백질-접합체 |
US11634485B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-04-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
US11918649B2 (en) | 2019-09-18 | 2024-03-05 | Molecular Templates, Inc. | PD-L1-binding molecules comprising Shiga toxin a subunit scaffolds |
WO2021127583A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Shal Technologies, Inc. | Selective high affinity ligand diagnostics and therapeutics |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
BR112023000489A2 (pt) * | 2020-07-13 | 2023-03-28 | Regeneron Pharma | Análogos de camptotecina conjugados a um resíduo de glutamina em uma proteína, e seu uso |
EP4208259A2 (en) | 2020-09-04 | 2023-07-12 | NovaRock Biotherapeutics, Ltd. | Nectin-4 antibodies and uses thereof |
US20220306700A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-29 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins comprising shiga toxin a subunit scaffolds and cd8+ t cell antigens |
US20230201364A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-06-29 | Bright Peak Therapeutics Ag | Antibody conjugates and manufacture thereof |
WO2023281480A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Bright Peak Therapeutics Ag | Conjugates of checkpoint inhibitors with il-2, and uses thereof |
WO2023281482A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Bright Peak Therapeutics Ag | Cd20-targeted il-2 and its uses |
WO2023281483A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Bright Peak Therapeutics Ag | Modified tnf-antibodies and uses thereof |
WO2023281479A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Bright Peak Therapeutics Ag | Checkpoint inhibitors conjugated to il-2, and uses thereof |
WO2023161854A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Bright Peak Therapeutics Ag | Immune antigen specific il-18 immunocytokines and uses thereof |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
JPH0665280B2 (ja) | 1987-03-04 | 1994-08-24 | 味の素株式会社 | タンパクゲル化剤及びそれを用いるタンパクのゲル化方法 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6750325B1 (en) | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
US5165424A (en) | 1990-08-09 | 1992-11-24 | Silverman Harvey N | Method and system for whitening teeth |
JP2849773B2 (ja) | 1990-08-27 | 1999-01-27 | 天野製薬株式会社 | ストレプトミセス属由来のトランスグルタミナーゼの製造法 |
US6797492B2 (en) | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
GB9112536D0 (en) | 1991-06-11 | 1991-07-31 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
FR2684103B1 (fr) | 1991-11-22 | 1994-09-02 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes a structure guanidique et composition pharmaceutique les contenant. |
JPH05244982A (ja) | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
ATE249840T1 (de) | 1991-12-13 | 2003-10-15 | Xoma Corp | Verfahren und materialien zur herstellung von modifizierten variablen antikörperdomänen und ihre therapeutische verwendung |
US5869619A (en) | 1991-12-13 | 1999-02-09 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
US5777085A (en) | 1991-12-20 | 1998-07-07 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA |
DE69333718T2 (de) | 1992-01-14 | 2005-12-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Gen, das für eine Fisch-Transglutaminase kodiert |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
WO1995020662A1 (fr) | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Transglutaminase produite par l'huitre du japon |
CU22615A1 (es) | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
ATE329014T1 (de) | 1994-08-26 | 2006-06-15 | Novozymes As | Mikrobielle transglutaminasen, ihre herstellung und ihre verwendung |
WO1996022366A1 (en) | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Novo Nordisk A/S | Transglutaminases from oomycetes |
JP3669390B2 (ja) | 1995-02-09 | 2005-07-06 | 味の素株式会社 | バチルス属細菌由来のトランスグルタミナーゼ |
US5697151A (en) | 1995-08-07 | 1997-12-16 | General Electric Company | Method for repairing partitions of a turbine diaphragm |
US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6323322B1 (en) | 1997-04-30 | 2001-11-27 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
DK1005465T3 (da) | 1997-08-09 | 2007-11-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse |
US6320045B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
AU760562B2 (en) | 1997-12-05 | 2003-05-15 | Scripps Research Institute, The | Humanization of murine antibody |
DE19820599A1 (de) | 1998-05-08 | 1999-11-11 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
AU4775299A (en) | 1998-06-22 | 2000-01-10 | Nicolaou, Kyriacos Costa | Desmethyl epothilones |
WO2000000485A1 (de) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung |
BR9916833A (pt) | 1998-12-22 | 2001-09-25 | Novartis Ag | Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor |
US6596875B2 (en) | 2000-02-07 | 2003-07-22 | James David White | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
DE19908763A1 (de) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
HUP0105478A3 (en) | 1999-02-18 | 2002-08-28 | Schering Ag | 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use |
DE19908760A1 (de) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE19907588A1 (de) | 1999-02-22 | 2000-08-24 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 Modifizierte Epothilone |
US20020058286A1 (en) | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
EP1165067A4 (en) | 1999-03-29 | 2002-06-26 | Bristol Myers Squibb Co | METHOD FOR PREPARING AZYRIDINYLEPOTHIOLONS FROM OXIRANYLEPOTHILONS |
PE20010116A1 (es) | 1999-04-30 | 2001-02-15 | Schering Ag | Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion |
EP1224316A2 (en) | 1999-10-08 | 2002-07-24 | Novartis AG | 13-alkyl epothilone derivatives |
AU2001243372A1 (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
DE10020517A1 (de) | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
AU2001266583A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
EP1303615A2 (en) | 2000-07-25 | 2003-04-23 | Kosan Biosciences, Inc. | Fermentation process for epothilones |
AU2001283275A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-18 | Kosan Biosciences, Inc. | Bio-intermediates for use in the chemical synthesis of polyketides |
UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
US6989450B2 (en) | 2000-10-13 | 2006-01-24 | The University Of Mississippi | Synthesis of epothilones and related analogs |
WO2002032844A2 (de) | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Morphochem Ag | Epothilone-synthesebausteine iii und iv: unsymmetrisch substituierte acyloine und acyloinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zur herstellung von epothilon b, d und epothilonderivaten |
US7090843B1 (en) | 2000-11-28 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
WO2002080846A2 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
US7117096B2 (en) | 2001-04-17 | 2006-10-03 | Abmaxis, Inc. | Structure-based selection and affinity maturation of antibody library |
EP1539233B1 (en) | 2001-07-12 | 2011-04-27 | FOOTE, Jefferson | Super humanized antibodies |
EP1461082A4 (en) | 2001-12-03 | 2006-06-28 | Abgenix Inc | ANTIBODIES AGAINST THE TUMOR ANTIGEN OF CARBON IX ANHYDRASE (CA IX) |
US7393648B2 (en) | 2001-12-03 | 2008-07-01 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies |
JP2003199569A (ja) | 2001-12-17 | 2003-07-15 | Food Industry Research & Development Inst | ストレプトベルティシリウム・ラダカヌムのトランスグルタミナーゼ遺伝子及び該遺伝子によってコードされるトランスグルタミナーゼ |
EP1467758A4 (en) * | 2002-01-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | PREPARATION OF IMMUNOCONJUGATES |
US7135174B2 (en) | 2002-01-07 | 2006-11-14 | Amgen Fremont, Inc. | Antibodies directed to PDGFD and uses thereof |
EP1340498A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
US7375234B2 (en) | 2002-05-30 | 2008-05-20 | The Scripps Research Institute | Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes |
DK2357006T3 (en) | 2002-07-31 | 2015-12-21 | Seattle Genetics Inc | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
CN100439374C (zh) | 2002-08-02 | 2008-12-03 | 诺瓦提斯公司 | 埃坡霉素衍生物 |
DE50302916D1 (de) | 2002-11-11 | 2006-05-18 | Basf Ag | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-KETO-L-GULONSÄURE-C-4 C-10 /sb -ALKYLESTERN |
WO2004043493A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
US8420086B2 (en) * | 2002-12-13 | 2013-04-16 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases |
US20050026263A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | The Regents Of The University Of California | Multi-functional antibodies |
WO2005040219A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Novo Nordisk A/S | Laminin-5 gamma2-binding peptides, related compositions, and use thereof |
CN1938046B (zh) | 2003-11-06 | 2014-03-19 | 西雅图基因公司 | 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 |
JP2007512846A (ja) | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 増加した宿主ストリング含有量を有する変異体タンパク質の生成方法およびその組成物 |
US8361961B2 (en) * | 2004-01-08 | 2013-01-29 | Biogenerix Ag | O-linked glycosylation of peptides |
JP4782700B2 (ja) | 2004-01-20 | 2011-09-28 | カロバイオス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 最低限必須な結合決定基を用いた抗体特異性の移入 |
DK2842576T3 (en) * | 2004-01-21 | 2017-10-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Transglutaminase-mediated peptide conjugation |
WO2005082023A2 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
PL1720881T3 (pl) | 2004-03-01 | 2013-05-31 | Medimmune Ltd | Pochodne 11-hydroksy-5h-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-onu jako kluczowe związki pośrednie do otrzymywania C2 podstawionych pirolobenzodiazepin |
ES2545533T3 (es) | 2004-11-01 | 2015-09-11 | The Regents Of The University Of California | Composiciones y métodos para modificación de biomoléculas |
ES2398568T3 (es) * | 2005-01-06 | 2013-03-20 | Genentech, Inc. | Procedimientos de pronóstio de cáncer |
EP3498289A1 (en) | 2005-07-07 | 2019-06-19 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
WO2007020290A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Novo Nordisk Health Care Ag | Transglutaminase variants with improved specificity |
US20070122408A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-05-31 | The Scripps Research Institute | Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting |
ATE521366T1 (de) | 2006-05-27 | 2011-09-15 | Faulstich Heinz Dr | Anwendung von amatoxin-konjugaten und phallotoxin-konjugaten mit makromolekülen zur krebstherapie und therapie von entzündungen |
US7777008B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-08-17 | Tolerx, Inc. | ILT3 binding molecules and uses therefor |
EP2076557A4 (en) | 2006-08-11 | 2012-08-29 | Starpharma Pty Ltd | POLYLYSINE DENDRIMER CONTRAST AGENT |
JP2010518843A (ja) | 2007-02-22 | 2010-06-03 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | 改善された特異性を有するトランスグルタミナーゼ変異体 |
ATE543835T1 (de) | 2007-07-16 | 2012-02-15 | Genentech Inc | Anti-cd79b-antikörper und immunkonjugate und anwendungsverfahren |
DK2907525T3 (en) | 2007-11-21 | 2018-08-06 | Univ Georgia | DIBENZOCYCLOOCTEN COMPOUNDS FOR BIOORTHOGONAL TRANSMISSIONS |
CN101519404B (zh) | 2008-02-29 | 2016-01-20 | 唐莉 | 15环噻酮衍生物及其制备方法与应用 |
EP2280997A2 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-09 | Xencor, Inc. | Human equivalent monoclonal antibodies engineered from nonhuman variable regions |
WO2010002042A1 (ja) | 2008-07-04 | 2010-01-07 | 国立大学法人 九州大学 | タンパク質ラベル化用酵素基質 |
EP2416805B1 (en) | 2009-04-08 | 2013-07-24 | Heinz Dr. Faulstich | Amatoxin antibody conjugates for the treatment of cancer |
WO2010131733A1 (ja) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | 中外製薬株式会社 | 抗axl抗体 |
AU2010252939B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-06-26 | Morphosys Ag | A collection and methods for its use |
CN102471568A (zh) * | 2009-07-29 | 2012-05-23 | 出光兴产株式会社 | 聚碳酸酯树脂组合物以及其成形品 |
FR2949469A1 (fr) | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN101747326B (zh) | 2010-01-12 | 2012-07-25 | 山东大学 | 18元大环内酯类埃博霉素化合物及其应用 |
MX341687B (es) * | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
ES2581314T3 (es) | 2010-03-02 | 2016-09-05 | Seattle Genetics, Inc. | Métodos de cribado de anticuerpos |
US8349308B2 (en) | 2010-03-26 | 2013-01-08 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof |
EP2558475A1 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-20 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
MA34277B1 (fr) * | 2010-04-15 | 2013-06-01 | Spirogen Developments Sarl | Pyrrolobenzodiazépines et conjugués de celles-ci |
US8859629B2 (en) * | 2010-04-27 | 2014-10-14 | Synaffix B.V. | Fused cyclooctyne compounds and their use in metal-free click reactions |
EP2436398B1 (en) | 2010-09-30 | 2013-01-23 | Heidelberg Pharma GmbH | Amatoxin-conjugates with improved linkers |
JP6105477B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-03-29 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 操作されたポリペプチドコンジュゲートおよびトランスグルタミナーゼを用いてそれを作製する方法 |
MX343337B (es) | 2011-02-15 | 2016-11-01 | Immunogen Inc | Metodos de preparacion de conjugados. |
EP2776470A2 (en) * | 2011-11-11 | 2014-09-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Antibodies specific for trop-2 and their uses |
CA2859444A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Immunogen, Inc. | Use of n-hydroxysuccinimide to improve conjugate stability |
EP2793947B1 (en) | 2011-12-23 | 2021-02-03 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
CA2885315C (en) * | 2012-10-12 | 2020-06-23 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US10036010B2 (en) | 2012-11-09 | 2018-07-31 | Innate Pharma | Recognition tags for TGase-mediated conjugation |
WO2014140300A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
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