NO320806B1

NO320806B1 - C-21 modifiserte epothiloner, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning.

Info

Publication number: NO320806B1
Application number: NO20014017A
Authority: NO
Inventors: Gerhard Hofle; Soong-Hoon Kim; Gregory Vite; Nicole Glaser; Thomas Leibold
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; Biotechnolog Forschung Gmbh
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 2001-08-17
Publication date: 2006-01-30
Also published as: EE200100437A; MXPA01008374A; GEP20033067B; IL144501A0; RU2253652C2; AR028815A1; KR20010102199A; PL350179A1; NO20014017D0; DK1157023T3; CZ20012991A3; PL212545B1; JP2002537395A; CO5140093A1; ID29829A; HK1038923B; HUP0200076A2; DE60006649D1; AU3234800A; JP4598957B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører C-21 modifiserte epothiloner, fremgangsmåte for fremstilling derav samt farmasøytisk sammensetning.

Epothiloner er makrocykliske laktoner med nyttige antisopp og cytotoksiske egenskaper. Deres virkning, som i tilfellet med Taxol R, er basert på stabilisering av mikrotubuli, og som et resultat blir spesifikke tumorer og andre hurtigdelende celler inhibert. Typiske epothiloner bærer en metyltiazolylsidekjede, en 12,13-dobbeltbinding (C, D), et 12,13-epoksid (A, B) og et proton (A, C) eller en metylgruppe (B, D) på C-12; sammenlign for eksempel Review Angew. Chem. 1998, 110, 89-92 og 2120-2153 og Hetercycles 1998, 48, 2485-2488. Denne oppfinnelsen vedrører en forbindelse med formel I

hvor

P-Q er en karbon-karbondobbelbinding eller et eopoksid;

G er

R er valgt fra gruppen H, Ci-6alkyl og substituert C^alkyl;

R<1> er valgt fra gruppen bestående av

R2 er

G<1> er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, Ci.6alkyl og substituert Ci. ealkyl;

G<2> er H;

G3 er valgt fra gruppen bestående av O, S og NZ<1>;

G4 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci.6alkyl, substituert Ci^alkyl, OZ<2>, NZ<2>Z<3>, Z<2>C=0 og Z<4>S02;

G<5> er valgt fra gruppen bestående av halogen, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z<1>)3<+> og heterocyklo;

G6 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci.6alkyl, substituert Ci^alkyl, CF3, OZ<5>, SZ<5 >og NZ<5>Z<6>;

G<9> er O;

G<11> er H2N, en substituert H2N-gruppe, Ci^alkyl, substituert Ci-6alkyl, aryl og substituert aryl;

Z<1> og Z<6> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Ci-6alkyl, substituert Ci_ 6alkyl, acyl og substituert acyl;

Z<2> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci^alkyl, substituert Ci-6alkyl, aryl, substituert aryl og heterocykel;

Z<3> og Z<5> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Ci.6alkyl, substituert Ci. 6alkyl, acyl, substituert acyl, aryl og substituert aryl;

Z<4> er valgt fra gruppen bestående av d-ealkyl, substituert Ci^alkyl, aryl, substituert aryl og heterocykel;

med den forutsetningen av når R<1> er

kan G<1>, G2, G3 og G<4> ikke samtidig ha følgende betydninger:

G<1> og G2 er H, G3 er O, og G<4> er H eller Z<2>C=0, hvor Z<2> er en alkylgruppe, og med den ytterligere forutsetningen at når G<1> og G<2> er H, er G5 ikke halogen;

hvor en "substituet rCi-6alkyl" er en Ci^alkyl med én til fire substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, triflurometoksy, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, okso, alkanoyl, aryloksy, alkanoyloksy, amino, Ci.6alkylmino, arylamino, aalkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, disubstituerte aminer (hvor de to aminosubstituentene er valgt fra Ci^alkyl, aryl eller aralkyl), alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituert alkanoylamino, substituert arylamino, substituert aralkanoylamino, tiol, Ci.6alkyltio, aryltio, aralkyltio,

cykloalkyltio, heterocyklotio, alkyltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonmido (SO2NH2), substituert sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamyl (CONH2), substituert karbamyl (CONHCi^alkyl, CONHaryl, CONHaralkyl eller tilfeller hvor det er to substituenter på nitrogenatomet valgt fra Ci.6alkyl, aryl eller aralkyl), alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, guanidino og heterocyklo, hvor substituenten på Ci^alkyl er videre substituert vil det være med halogen, Ci^alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl;

en "substituert aryl" er fenyl eller naftyl med én til fire substituenter valgt fra C-i-6alkyl, substituert Ci^alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, aralkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, ureido, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, alkoksykrbonyl, alkyltiono, aryltiono, alkylsulfonyl, sulfonamido og aryloksy, hvor substituenten på aryl eventuelt kan være ytterligere substituert med halogen, hydroksy, Ci.6alkyl, alkoksy, aryl, substituert aryl, substituert C-|.6alkyl og/eller aralkyl; og

en "substituert acyl" er en acylgruppe, hvor resten avledet fra en syre ved fjerning av hydroksyl, er substituert med C^alkyl, substituert Ci^alkyl, cykloalkyl, aryl, substituert aryl, aralkyl, substituert aralkyl og/eller heterocyklo.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse kjennetegnet ved at den har generell formel la

hvor

R er et H-atom eller en metylgruppe,

G<1> er et H-atom, en Ci-ealkyl, en substituert Ci^alkyl eller et halogenatom.

Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse kjennetegnet ved at G<3> er et O-atom, et S-atom eller NZ<1>.

Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse med generell formel Ib

hvor

R er et H-atom eller en metylgruppe,

G<1> er et H-atom, en C-i-6alkyl, en substituert Ci^alkyl eller et halogenatom, og G<2> er et H-atom, en Ci^alkyl eller en substituert Ci^alkyl.

Videre omfatter oppfinnelsen en forbindelse med generell formel Ila

Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse med generell formel llb

hvor

R er et H-atom eller en metylgruppe,

G6 er et H-atom, en Ci-6alkyl eller en substituert Ci.6alkyl.

Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse kjennetegnet ved at den er er valgt fra gruppen bestående av: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(azidometyl)-4-tiazolyll-l-metyletenylH.H-dihydroksy-S.S.IO.^.ie-pentametyM.I?-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>( 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*>(E)]]-16-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [4S-[4R\ 7S<*>. 8R<*>, 9R<*>. 15R<*>(E)]]-16-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. IBS^.H-dihydroksy-S.S.IO,^-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(pentanoyloksy]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(naftoyloksy]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[-2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metyl]-1 -metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(N-propionylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-metylen-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, N-oksid; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksymetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8, 10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-(fenoksymetyl)-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etoksymetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylalfaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>, 11R<*>, 12R<*>. leS^.H-dihydroksy-S.S.IO,^-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2\3\4',6-tetraacetylbetaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(6'-acetylalfaglyukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloksy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(brommetyl>4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R\ 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(5-brom-2-metyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-ioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R<*>. 7S<*>, 8R<*>, 9R<*>. 15R<*>(E)]]-16-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(1H-imidazol-1 -ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11R<*>. 12R<*>. 16S*]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentameytl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etenyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyamino)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>, 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)imino]metyl]-t-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-acetyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>, 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-oksiranyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S\ 11R<*>. 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodetenyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etynyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8 ,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[2-dimetylamino)-etyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -hydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[(dimétylamino)-metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[bis(2-metoksyetyl)-amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S*]]-4-[2-(7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2-tiazolkarboksylsyre; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S*]]-4-[2-(7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1 - propenyl]-2-tiazolkarboksylsyremetylester og farmasøytisk akseptable salter, oppløsningsmidler og hydrater derav. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 9,

hvor P-Q er epoksid og R er metyl,

kjennetegnet ved at en forbindelse med formel 4 eller 5

blir først aktivert og deretter utsatt for en nukleofil forflytning for å oppnå en forbindelse med formel 7

hvor den resulterende forbindelsen med formel 7 blir redusert for å danne en forbindelse med formel 9.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytisk sammensetning med evne til å hemme cellevekst, kjennetegnet ved at den omfatter som en aktiv ingrediens en mengde av minst én forbindelse valgt fra gruppen bestående av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 16, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmidler derav.

Oppfinnelsen vedrører videre en farmasøytisk sammensetning med evne til å hemme cellevekst, kjennetegnet ved at den omfatter som en aktiv ingrediens et anti-cancer eller cytotoksisk middel valgt fra gruppen bestående av: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(azidometylH-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion;

[4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(pentanoyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(naftoyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metyl]-1 -metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(N-propionylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-metylen-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, N-oksid;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksymetyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10SM1R<*>, 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-(fenoksymetyl)-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-[(etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etoksymetyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylalfaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,,3,,4',6,-tetraacetylbetaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(6'-acetylalfaglukosyloksy)metyl]-t-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10SM1R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(brommetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(5-brom-2-metyl-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion;

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(1H-imidazol-1 -ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>f 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-(2-etenyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyimino)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)-imino]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-(2-acetyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-oksiranyl-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodetenyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etynyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[2-(dimetylamino)-etyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[(dimetylamino)-metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[bis(2-metoksyetyl)-amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1 S-[1 R*, 3R<*> (E), 7R*,10S*,11 R*,12R*. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(4-metyl-1 -piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S*]H-[2-(7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2-tiazolkarboksylsyre;

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S*]]-4-[2-(7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-5,9 diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2-tiazolkarboksylsyremetylester

og farmasøytisk akseptable salter, oppløsningsmidler og hydrater derav.

Definisjoner

Nedenfor er det anført definisjoner på forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive denne oppfinnelsen. Disse definisjonene gjelder for betegnelser som de blir anvendt i beskrivelsen, dersom de ikke blir begrenset av spesielle omstendigheter, enten individuelt eller som del av en større gruppe.

Betegnelsen "farmasøytisk aktivt middel" eller "farmasøytiske aktive epothilon" refererer til et epothilon som er farmakologisk aktivt ved behandling av cancer eller andre sykdommer beskrevet heri.

Betegnelsen "alkyl" refererer til eventuelt substituert, lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 7 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkyl" refererer til eventuelt substituerte alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer.

Betegnelsen "substituert alkyl" refererer til en alkylgruppe substituert med for eksempel med en til fire substituenter, så som halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, okso, alkanoyl, aryloksy, alkanoyloksy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, disubstituerte aminer hvor 2 aminosubstituenter er valgt fra alkyl, aryl eller aralkyl, alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituert alkanoylamino, substituert arylamino, substituert aralkanoylamino, tiol, alkyltio, aryltio, aralkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, alkyltiono, aryltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonamido (f.eks. S02NH2), substituert sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamyl (f.eks. CONH2), substituert karbamyl (f.eks. CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl eller tilfeller hvor det er to substituenter på nitrogenet valgt fra alkyl, aryl eller aralkyl), alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, guanidino og heterocykliske grupper, så som indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl og lignende. Når angitt ovenfor hvor substituenten er ytterligere substituert, vil det være med halogen, alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl.

Betegnelsen "acyl" refererer til en rest avledet vanligvis fra en syre ved fjerning av hydroksyl. Eksempler innbefatter acetyl (CH3CO-), benzoyl (C6H5CO-) og fenylsulfonyl (C6H5C02-).

Betegnelsen "substituert acyl" refererer til en substituert acylgruppe hvor resten vanligvis er avledet fra en syre ved fjerning av hydroksyl er substituert med for eksempel alkyl, substituert alkyl, cyklalkyl, substituert cykloalkyl, aryl, substituert aryl, aralkyl, substituert aralkyl og heterocyklisk gruppe.

Betegnelsen "ringsystem" refererer til et eventuelt substituert ringsystem inneholdende en til tre ringer og minst et karbon til karbon dobbeltbinding i minst en ring. Eksempler på ringsystemer innbefatter, men er ikke begrenset til, et aryl eller et delvis eller fullstendig umettet heterocyklisk ringsystem som kan eventuelt være substituert.

Betegnelsen "aryl" refererer til monocykliske eller bicykliske aromatiske hydrokarbongrupper med 6 til 12 karbonatomer i ringdelen, så som fenyl, naftyl, bifenyl og difenylgrupper, som hver kan være eventuelt substituert.

Betegnelsen "substituert aryl" refererer til en arylgruppe substituert med for eksempel en til fire substituenter så som alkyl; substituert alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, aralkylamino, cykloalkylamino, hetereocykloamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, ureido, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, alkoksykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, aryloksy og lignende. Substituenten kan videre være substituert med halogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, aryl, substituert aryl, substituert alkyl eller aralkyl.

Betegnelsen "aralkyl" refererer til en arylgruppe bundet direkte gjennom en alkylgruppe, så som benzyl.

Betegnelsen "substituert alken" og "substituert alkenyl" refererer til en gruppe som har en karbon til karbon dobbeltbinding, som kan være en del av et ringsystem, idet minst en substituent er en lavere alkyl eller substituert lavere alkyl. Andre substituenter er som definert for substituert alkyl.

Betegnelsen "cykloalkyl" refererer til eventuelt substituerte, mettete cykliske hydrokarbonringsystemer, fortrinnsvis inneholdende 1 til 3 ringer og 3 til 7 karboner pr. ring, som videre kan være kondensert med en umettet C3-C7 karbocyklisk ring. Eksempelvise grupper innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl og adamantyl. Eksempler på substituenter innbefatter en eller flere alkylgrupper som beskrevet ovenfor, eller en eller flere grupper beskrevet ovenfor som alkylsubstituenter.

Betegnelsene "heterocykel", "htereocyklisk" og "hetereocyklo" refererer til en eventuell substituert, umettet, delvis mettet eller fullstendig mettet, aromatisk eller ikke aromatisk cyklisk gruppe, for eksempel som er et 4 til 7 leddet monocyklisk, 7 til 11 leddet bicyklisk eller 10 til 15 leddet tricyklisk ringsystem, som har minst et heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring. Hver ring i den heterocykliske gruppen inneholdende et heteroatom kan ha 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer, hvor nitrogen og svovel heteroatomene også kan eventuelt være oksydert og nitrogen heteroatomene kan også eventuelt være kvaternisert. Den heterocykliske gruppen kan være koblet ved et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom.

Eksempler på monocykliske heterocykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazoiinyl, imidazoiidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, idotiazolyl, isotiazolidinyl, fu ryi, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyil, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oksopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiepyranyl, tetrahydrotiepyranylsulfon, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinylsulfoksid, tiomorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydrol-, 1-dioktotienyl, dioksanyl, isotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl og triazolyl, og lignende.

Eksempler på bicykliske heterocykliske grupper innbefatter benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, kinolinyl-N-oksid, tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (så som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,1-b]pyridinyl) eller [2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrokinazolinyl (så som 3,4-dihydro-4-oksokinazolinyl), benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isokromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, kinazolinyl, tetrahydrokinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl, og lignende.

Eksempler på substituenter for betegnelsene "heterocykel", "heterocyklisk" og "heterocyklo" innbefatter en eller flere alkyl eller substituerte alkylgrupper som beskrevet ovenfor, eller en eller flere grupper beskrevet ovenfor som alkyl eller substituerte alkylsubstituenter. Også inkludert er mindre heterocykler, så som epoksider og aziridiner.

Betegnelsen "alkanoyl" refererer til -C(0)-alkyl.

Betegnelsen "substituert alkanoyl" refererer til -C(0)-substituert alkyl. Betegnelsen "aroyl" refererer til -C(0)-aryl.

Betegnelsen "substituert aroyl" refererer til -C(0)-substituert aryl. Betegnelsen "trialkylsilyl" refererer til -Si (alkyl) 2 (aryl).

Betegnelsen "diarylalkylsilyl" refererer til -Si (aryl) 2 (alkyl).

Betegnelsen "heteroatomer" skal innbefatte oksygen, svovel og nitrogen. Betegnelsen "halogen" eller "halo" refererer til fluor, klor, brom og jod.

Forbindelser med formel I til og med IV kan danne salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium, med jordalkaliske metaller så som kalium og magnesium, med organiske baser så som dicykloheksylamin og tributylamin, med pyridin og aminosyrer så som arginin, lysin og lignende. Slike salter kan for eksempel bli oppnådd ved utveksling av karboksylsyreprotoner, dersom de inneholder en karboksylsyre, fra forbindelser med formel I til og med IV med ønsket ion i et medium hvor saltet presipiterer, og i et vandig medium etterfulgt av avdampning. Andre salter kan bli dannet som kjent for fagfolk innenfor dette området.

Forbindelser med formel 1 til og med IV danner salter med forskjellige organiske og uorganiske syrer. Slike slater innbefatter de som blir dannet med hydrogenklorid, hydrogenbromid, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre og forskjellige andre (f.eks. nitrater, fosfater, borater, tartrater, citrater, suksinater, benzoater, askorbater, salicylater og lignende). Slike salter blir dennet ved omsetning av en forbindelse ifølge formel I til og med IV i en ekvivalent mengde av syren i et medium hvor saltet presipiterer og i et vandig medium etterfulgt av avdampning.

I tillegg kan zwitterioner ("indre salter") bli dannet og er inkludert innenfor betegnelsen salter som anvendt heri.

Promedikamenter og solvater av forbindelsene ifølge formel I til og med IV kommer også i betraktning heri. Betegnelsen promedikament, som anvendt heri, angir en forbindelse som ved administrering til individet, gjennomgår kjemisk omdanning ved metabolske eller kjemiske prosesser for å tilveiebringe en forbindelse med formel I til og med IV, eller et salt og/eller solvat derav. For eksempel kan forbindelser med formel I til og med IV danne en karboksylatestergurppe. Karkoksylatestere blir hensiktsmessig dannet ved forestring av eventuelle karboksylsyrefunksjonaliteter til stede på angitte ringstruktur(er). Solvater av forbindelsene med formel I til og med IV er fortrinnsvis hydrater.

Forskjellige former av promedikamenter er velkjente innenfor fagområdet. For eksempler på slike promedikamentleveringsderivater, se:

a) Design of Prodruas. H. Bundgaard (editor),

Elsevier (1985);

b) Methods in Enzvmoloqy. K. Widder et al.

(editors), Academic Press, Vol. 42, 309-396

(1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development.

Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard (editors),

Chapter 5, "Design and Application of

Prodrugs", 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliverv Reviews.

8,1,38 (1992);

e) H. Bundgaard, J. of Pharm. Sciences. 77, 285

(1988); og

f) N, Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull.. 32, 692

(1984).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som multiple-optiske, geometriske og stereoisomerer. Forbindelsene vist heri er angitt for en optisk orientering, men inkludert i foreliggende oppfinnelse er alle isomerer og blandinger derav.

Anvendelse og anvendbarhet

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mikrotubulus-stabiliserende midler. De er dermed nyttige for behandling av forskjellige cancerformer og andre proliferative sykdommer som inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende;

carcinom, inkludert de i blære, bryst, tarm, nyre, lever, lunge, ovarie, bukspyttkjertel, mave, serviks, tyroid og hud; inkludert skuamos cellecarcinom, hematopoietiske tumorer med lymfelinje, inkluderer leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-celle lymfom, T-celle lymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burketts lymfom; hematopoietiske tumorer av myeloidlinje, inkluderer akutte og kroniske myelogene leukemier og promyelocytiske leukemier;

tumorer av mesenchymal opprinnelse, inkludert fibrosakromer og rabdomyosarkom;

andre tumorer, inkludert melanom, seminom, tetracarcinom, neuroblastom og gliom;

tumorer i sentralt og perifert nervesystem, inkludert astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannom;

tumorer av mesenchymal opprinnelse, inkludert fibrosarkom, rabdomyssarkom og osteosakrom; og

andre tumorer, inkludert melanom, xenoderm pigmentosum, keratoactantom, seminom, tyroid follikulær cancer og teratokarsinom.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen vil også inhibere angiogenese for derved å påvirke veksten av tumorer og forhindre behandling av tumorer og tumor-relaterte forstyrrelser. Slike anti-angiogeneseegenskaper til forbindelsene med formel I til og med IV vil også være nyttige for behandling av andre tilstander som reagerer overfor anti-angiogenesemidler og kan inkludere visse former for blindhet relatert til retinalvaskularisering, artritt, spesielt inflammtorisk artritt, multiple sklerose, restinose og psoriasis.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen vil indusere eller inhibere apoptose, en fysiologisk celledødprosess som er kritisk for normal utvikling og homeostase. Endringer av apoptotiske reaksjonsveier bidrar til patogenesen av forskjellige humane sykdommer. Forbindelser med formel I til og med IV, som modulatorer av apoptose, vil være nyttige for behandling av forskjellige humane sykdommer med avvik i apoptose som inkluderer, men er ikke begrenset til, cancer og precancerøse lesjoner, immunresponsrelaterte sykdommer, virale infeksjoner, degenerative sykdommer i muskelskjelettsystem og nyresykdom.

Den effektive mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som kan administreres kan bli bestemt av fagfolk innenfor dette området og innbefatter eksempler på doseringsmengder for et menneske fra omtrent 0,05 til 200 mg/kg /dag, som kan bli administrert i en enkeltdose eller i form av individuelt oppdelte doser, så som fra 1 til 4 ganger pr. dag. Det er foretrukket at forbindelsene blir administrert i dosering som er mindre enn 100 mg/kg/dag, i en enkeltdose eller i 2 til 4 oppdelte doser. Det er å bemerke at det spesifikke doseringsnivå og frekvens av dosering for et bestemt individ kan bli variert og vil avhenge av forskjellige faktorer som innbefatter aktiviteten av den spesifikke forbindelsen som blir anvendt, metabolsk stabilitet og virkningslengden til den forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og dietten til individet, måte og tid for administrering, ekskresjonsrate, medikamentkombinasjon og hvor alvorlig den bestemte tilstanden er. Foretrukne individer for behandling innbefatter dyr, fortrinnsvis pattedyrarter så som mennesker, og husdyr så som hunder, katter og lignende, som er utsatt for ovennevnte forstyrrelser.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre terapeutiske midler som beskrevet nedenfor, og kan bli formulert, for eksempel, ved anvendelse av konvensjonelle faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler, samt farmasøytiske additiver av en type hensiktsmessig for ønsket administreringsmåte (f.eks. eksipienter, bindemidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksmidler osv.) ifølge teknikker som de som er velkjente innenfor fagområdet farmasøytisk formulering eller anvendt innen farmasøytisk praksis.

Forbindelsene med formel I til og med IV kan bli administrert på en hvilken som helst måte, for eksempel, oralt, så som i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere; sublingualt; bukalt, parenteralt, så som ved subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal injeksjon eller infusjonsteknikker (f.eks. som steril injiserbar vandig eller ikke-vandig løsning eller suspensjon); nasalt, så som ved inhaleringsspray; topisk, så som i form av en krem eller salve; eller rektalt så som i form av suppositorier; i doseringsenhetsformuleringer inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler. Foreliggende forbindelser kan for eksempel bli administrert i en form egnet for øyeblikkelig frigjøring eller utvidet frigjøring. Øyeblikkelig frigjøring eller utvidet frigjøring kan bli oppnådd ved anvendelse av egnete farmasøytiske sammensetninger omfattende foreliggende forbindelser, eller, spesielt når det gjelder utvidet frigjøring, ved anvendelse av innretninger så som subkutane implantater eller osmosepumper. Foreliggende forbindelser kan også bli administrert liposomalt. For eksempel kan den aktive forbindelsen bli anvendt i en sammensetning så som en tablett, kapsel, løsning eller suspensjon inneholdende omtrent 5 til omtrent 500 mg pr. enhetsdosering av en forbindelse eller blanding av forbindelser ifølge formel I eller II eller i en topisk form (0,01 til 5 vekt-% forbindelse med formel I og II, en til fem behandlinger pr. dag). De kan bli blandet på en konvensjonell måte med en fysiologisk akseptabel beholder eller bærer, eksipient, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksmiddel osv., eller med en topisk bærer. Forbindelsene med formel I til og med IV kan også bli formulert i sammensetninger så som sterile løsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Omtrent 0,1 til 500 mg av en forbindelse med formel I til IV kan bli blandet med en fysiologisk akseptabel beholder, bærer, eksipient, bindekonserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel osv. i en enhetsdoserings-form som anvendt innen det farmasøytiske område. Mengde av aktiv substans i disse sammensetningene eller preparatene er fortrinnsvis slik at en egnet dosering i angitt område blir oppnådd.

Eksempler på sammensetninger for oral administrering innbefatter suspensjoner som kan inneholde, for eksempel, mikrokrystallinsk cellulose for å blande en mengde, algininsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose som et viskositetsfremmende middel og søtningsstoffer eller smaksstoffer som de som er kjent innenfor fagområdet; og tabletter med øyeblikkelig frigjøring som kan inneholde for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og/eller laktose og/eller andre eksipienter, bindemidler, utvidende midler, desintegreringsmidler, fortynningsmidler og smøremidler som de som er kjent innenfor fagområdet. Støpte tabletter, komprimerte tabletter eller fryse-tørkete tabletter er eksempler på former som kan bli anvendt. Eksempler på sammensetninger innbefatter de som formulerer foreliggende forbindelse(r) med hurtigoppløsende fortynningsmidler så som mannitol, laktose, sukrose og/eller cyklodekstriner. Også inkludert i slike formuleringer kan være eksipienter med høy molekylvekt så som cellulose (avicel) eller polyetylenglykoler (PEG). Slike formuleringer kan også innbefatte en eksipient for å behjelpe slimhinneadhesjon så som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), natriumkarboksymetylcellulose (SCMC), maleinsyreanhydridkopolymer (f.eks. Gantrez), og midler for å kontrollere frigjøring så som polyakrylkopolymer (f.eks. Carbopol 934). Smøremidler, glidemidler, smaksmidler, farvemidler og stabiliserende midler kan også bli tilsatt for å lette fremstilling og anvendelse.

Eksempler på sammensetninger for nasal aerosol eller inhalerings-administrering innbefatter løsninger i saltvann som for eksempel kan inneholde benzylalkohol eller andre egnete konserveringsmidler, absorpsjonsfremmende midler for å forsterke biotilgjengeligheten, og/eller andre solubiliserings- eller dispergeringsmidler som de som er kjent innenfor fagområdet.

Eksempler på sammensetninger for parenteral administrering innbefatter injiserbare løsninger eller suspensjoner som for eksempel kan inneholde egnete ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, så som kremofor, mannitol, 1,3-butanediol, vann, Ringers løsning, en isotonisk natriumkloridløsning eller andre egnete dispergeringsmidler eller fuktmidler og suspenderingsmidler, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider, og fettsyrer, inkludert oljesyre.

Eksempler på sammensetninger for rektal administrering innbefatter suppositorier som for eksempel kan inneholde en egnet ikke-irriterende eksipient, så som kakaosmør, syntetiske glyseridestere eller polyetylenglykoler, som er faste ved vanlig temperatur, men flytende og/eller oppløses i rektalhulrommet for å frigjøre medikamentet.

Eksempler på sammensetninger for topisk administrering innbefatter en topisk bærer så som Plastibase (mineralolje gelblandet med polyetylen). For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert topisk for å behandle plakk assosiert med psoriasis og kan følgelig bli formulert som en krem eller salve.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli administrert enten alene eller i kombinasjon med andre anti-cancer og cytotoksiske midler og behandlinger nyttige for behandling av cancer eller andre proliferative sykdommer. Spesielt nyttige er anti-cancer og cytotoksiske medikamentkombinasjoner hvor det andre valgte medikamentet virker på en annen måte i en annen fase av cellecyklusen, f.eks.

S fasen, enn foreliggende forbindelse med formel I til og med IV som utøver deres effekt ved G2-M fasen. Eksempler på klasser av anti-cancer og cytotoksiske midler innbefatter, men er ikke begrenset til: alkyleringsmidler, så som nitrogensennep, alkylsulfonater, nitrosoureaer, etyleniminer og triazener; antimetabolitter, så som folatt antagonister, purinanaloger og pyrimidinanaloger; antibiotika, så som antracykliner, bleomysiner, mitomysin, daktinomysin og plisamysin; enzymer, så som L-asparaginase; farnesylproteintransferaseinhibitorer; hormonelle midler, så som glukokortikoider, østrogener/antiøstrogener, androgener/antiandrogener, progestiner og luteniserende hormon-frigjørende hormonantagonister, oktreotidacetat; mikrotubul-disruptermidler, så som ekteinaskidiner eller deres analoger og derivater; mikrotubul-stabiliserende midler, så som paklitaksel (Taxol®), dosetaksel (Taxotere®), og epothiloner A-F eller deres analoger eller derivater; plante-avledete produkter, så som vinkaalkalodier, epipodofyllotoksiner, taksaner; og topoisomerase-inhibitorer; prenyl-proteintransferaseinhibitorer; og hjelpemidler så som hydroksyurea, prokarbazin, mitotan, heksametylmelamin, plantina koordinerignskomplekser så som sisplatin og karboplatin; og andre midler anvendt som anti-cancer og cytotoksiske midler så som biologisk responsmodifiserende midler, vekstfaktorer; immunmodulerende midler og monoklonale antistoffer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt sammen med bestrålningsterapi.

Representative eksempler på disse klassene av anti-cancer og cytotoksiske midler innbefatter mekloretaminhydroklorid, cyklofosfamid, klorambusil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozokin, tiotepa, dakarbazin, metotreksat, tioguanin, merkapterpurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluorurasil, doksorubisinhydroklorid, danunorubisin, idarubisin, bleomysinsulfat, mitomysin C, aktinomysin D, safrasiner, saframysiner, kinokarsiner, diskodermolider, vinkristin, vinblastin, vinorelbintartrat, etoposid, teniposid, paklitaksel, tamoksifen, estramustin, estramustinfosfatnatrium, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiner, dinyeser, levamisol, aflakon, interferon, interleukiner, aldesleukin, filgrastim, sargramostim, rituksimab, BCG, tretinoin, irinotekanhydroklorid, betametoson, gemsitabinhydroklorid, altretamin og topoteka og hvilke som helst analoger eller derivater derav.

Foretrukne medlemmer av disse klassene innbefatter paklitaksel, sisplatin, karboplatin, doksorubisin, karminomysin, daunorubisin, aminopterin, metotreksat, metopterin, mitomysin C, ekteinaskidin 743, porfiromysin, 5-fluorouracil, 6-mertkaptopurin, gemsitabin, cytosinarabinosid, podofyllotoksin eller podofyllotoksinderivater så som etoposid, etoposidfosfat eller teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin og leurosin.

Eksempler på anti-cancer og andre cytotoksiske midler innbefatter følgende: epothilonderivater som til stede i tysk patent nr. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 og WO 00/00485; cyklinavhengige kinaseinhibitorer som til stede i WO 99/24416; og prenyl-proteintransferaseinhibitorer som til stede i WO 97/30992 og WO 98/54966.

Kombinasjonene kan også bli formulert eller koadministrert med andre terapeutiske midler som er valgt for deres spesielle anvendelse ved administreringsterapier assosiert med ovennevnte tilstander. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli formulert med midler for å forhindre kvalme, hypersinsitivitet og maveirritasjon, så som antiemetiks og Hi og H2 antihistaminer.

Ovennevnte terapeutiske midler, når anvendt i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli anvendt i de mengdene som er indikert i Physicians' Desk Reference (PDR) eller som bestemt av fagfolk innenfor dette området.

Generelle metoder for fremstilling

(A) Epothilonderivater I til III

Foreliggende oppfinnelse rettet mot fremstilling av epothilonderivatene la, Ib,

Ila, Hb og III hvor hydrogenatomene til C-21 metylgruppen er blitt substituert delvis eller fullstendig med andre grupper G<1> til G<11>. R kan være hydrogen eller metyl, P-Q en C, C dobbeltbinding eller et epoksid.

Følgende generelle formel viser epothilonkjernen inkludert -CH= gruppen i posisjon 17 (C17 karbonatom) mens formlene la, Ib, Ila, Hb og III refererer til forbindelser som har nevnte epothilonkjerne pluss en av substituentene vist i kombinasjon med symbolene til disse forbindelsene la, Ib, Ila, Hb og III.

G<1> = H, halogen, CN, alkyl, substituert alkyl G2 = H, alkyl, substituert alkyl

G<3> = O, S, NZ<1>

G4 = N, alkyl, substituert alkyl, OZ<2>, NR<2>Z<3>. Z<2>C=0, Z<4>S02, eventuelt substituert glykosyl

G<5> = halogen, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z<1>)3<+>, heteroaryl G6 = H, alkyl, substituert alkyl, CF3, OZ<5>, SZ<5>, NZ5^ G<7> = CZ7, N

G<8> = H, halogen, alkyl, substituert alkyl, OZ<10>, SZ<10>, NZiozn

G<9> = O, S, -NH-NH-, -N=N-

G<10>= N, CZ<12>

G<11> = H2N, substituert H2N, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl

Z<1> = H, alkyl, substituert alkyl, acyl, substituert acyl

Z2 er H, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterocykisk gruppe

Z<3> = H, alkyl, subsittuert alkyl, acyl, substituert acyl, aryl, substituert aryl

Z4 = alkyl, subsittuert alkyl, aryl, substituert

aryl, heterocyklisk gruppe

Z<5> = H, alkyl, substituert alkyl, acyl, substituert acyl, aryl, substituert aryl

Z<6>= H, alkyl, substituert alkyl, acyl, substituert acyl

Z<7> = H, halogen, alkyl, subsitturt alkyl, aryl, substituert aryl, OZ<8>, SZ<8>, NZ<8>Z<9>

Z<8> = H, alkkyl, substituert alky, acyl, substituert acyl, aryl, substituert aryl

Z<9> = H, alkyl, substituert alkyl, acyl, substituert acyl

Z<10> = H, alkyl, substituert alkyl, acyl, substituert acyl, aryl, substituert aryl

Z<11> = H, alkyl, substituert alkyl, acyl, substituert

acyl

Z1<2> = H, halogen, alkyl, substituert alkkyl, aryl

substituert aryl.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt fra forbindelsene og ifølge de generelle metodene beskrevet i følgende skjeamer 1 til 8. Alle substituenter er som definert i skjemaene som følger eller som definert ovenfor.

Begynnende fra ubeskyttet, 3,7-hydroksy eller, for eksempel, TMS-beskyttete epothiloner A-C (1), 21-hydroksyepothiloner (4) kan bli oppnådd fra N-oksider (2), idet fremstillingen er beskrevet i WO 98/38192 og inkorporert heri som om det hele er blitt angitt (skjema 1). N-oksidene (2) blir omsatt med syrehalider og baser, fortrinnsvis p-toluensulfonsyrehalider og 2,6-lutidin, for å tilveiebringe 21-halogenepothiloner (3). Deoksygenering av epoksidene (4) ifølge kjente metoder tilveiebringer 21-hydroksyepothilonene C og D (5).

Alternativt kan (4) og (5) bli oppnådd ved biotransformasjon (21-hydroksylering) av epothilonene A-D ved hjelp av for eksempel Sorangium

cellulosum stammer som beskrevet i WO 98/22461 eller av Actinomyces sp. stamme 15847 som beskrevet i PCT/US99/27954 som er inkorporert som referanse heri som om det hele er blitt angitt. 3,7-OH beskyttet eller ubeskyttet epothilon 3,4, 5 (skjema 1) (se for eksempel WO 97/19086) vil nedenfor bli angitt for fremstilling av derivater av strukturelle typer I - III.

a) Forbindelsene 3 og 7 kan bli oppnådd fra forbindelsene 4 og 5 ved i) en

aktivering, for eksempel, med TosHal/pyridin, etterfulgt av ii) en nukleofil fortrengning

med halidanioner (forbindelse 3) N3, N=C=S, CN, NC eller SH anioner (forbindelse 7) for OH; NaN3 er for eksempel anvendt for å introdusere N3 og AgCN for eksempel for å introdusere en isonitrilgruppe.

b) Forbindelse 6 kan bli oppnådd fra forbindelse 4 eller 5, forbindelse 8 fra forbindelse 3 eller 7 (X = SH), og forbindelse 10 fra forbindelse 9 ved omsetning av

utgangsforbindelsen med et middel med formel R<1> Hal i nærvær av en base, hvor R<1 >kan eventuelt være substituert med alkyl, acyl, eventuelt substituert aryl-sulfonyl eller eventuelt substituert glykosyl for fremstilling av en forbindelse (6), alkyl eller acyl for fremstilling av forbindelser (8) eller (10). Dersom forbindelse 9 blir omsatt med midler ifølge formlene R1 Hal og R<2>Hal (R<1> og R2 = alkyl eller acyl), resulterer forbindelse 11; og dersom forbindelse 9 blir omsatt med midler ifølge formlene R1 Hal, R<2>Hal og R<3>Hal (R<1>, R<2> og R<3> = alkyl), resulterer forbindelse 12.

c) Forbindelse 9 kan bli oppnådd fra forbindelse 7 for X = N3 ved i) reduksjon f.eks. med H2 og Lindlar katalysator/EtOH eller ii) med fosfiner, f.eks. PMe3 etterfulgt

av NH3 aq.

a) Forbindelse 2 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 1 med et oksyderingsmiddel, så som m-klorperbenzosyre. b) og c) Forbindelse 4 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 2 med (b) et acyleringssystem omfattende, f.eks. (b) (CF3CO)20/2,6-lutidin etterfulgt av (c)

MeOH/NH3 aq.

d) Forbindelse 7 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 4 med difenylfosforylazid (DPPA)/diazabicykloundeken (DBU). e) Forbindelse 9 (P-Q = epoksid) kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 7 med et fosfin, f.eks. PME3 etterfulgt av NH3 aq. f) Forbindelse 10 hvor P-Q = epoksid, kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 9 med (tBuOCO)20/Net3. g) Forbindelse 10 hvor P-Q = C-C dobbeltbinding, kan bli oppnådd ved reduksjon av forbindelse 10 med P-Q = epoksid ved anvendelse av WCIe/nBuLi. h) Forbindelse 9 (P-Q = dobbeltbinding) kan bli oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelse med med P-Q = C=C dobbeltbinding og R<1> = tBuOCO ved anvendelse av

trifluoreddiksyre (TFA).

a) Forbindelse 6 kan bli oppnådd fra forbindelse 4 ved acylering med p-tosylklorid/Hunig base. b) Forbindelse 7 med uladet epoksid kan bli oppnådd fra forbindelse 6 ved substitusjon med cyanid, f.eks. KCN/18-kron-6. c) Forbindelse 7 med P-Q = C=C dobbeltbinding kan bli oppnådd fra forbindelse 7 med P-Q = epoksid ved reduksjon ved anvendelse av WCIe/nBuLi. d) Forbindelse 7 med uforandret epoksid kan bli oppnådd fra forbindelse 6 ved substitusjon med imidazol i nærvær av base, f.eks. K2CO3.

Skjema 5 kan bli illustrert som følger (en utelatt epothilonkjerne inkludert -CH= gruppen i posisjon 17 betyr at denne delen av molekylet ikke har vært involvert i reaksjonen som illustrert).

a) Forbindelse 13 kan bli oppnådd ved oksidasjon av forbindelse 4 eller 5 med f.eks. MnC*2. b) Forbindelse 14 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 13 med CH2N2. c) Forbindelse 15 kan bli oppnådd ved å utsette forbindelse 13 for en Wittig-type reaksjon. d) Forbindelse 16 kan bli oppnådd ved behandling av forbindelse 13 med et reaksjonssystem omfattende CrCfe og CHHab. e) Forbindelse 17 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 16 med BuLi og RHal (R = H, alkyl eller acyl). f) Forbindelse 18 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 13 med CH2N2 for 18 (R = H på C21 substituenten) eller Me2SOCHR for 18 (R = H, alkyl). g) Forbindelse 19 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 13 med R<2>MgHal eller R<2>Li (R2 = alkyl). h) Forbindelse 20 kan bli oppnådd ved oksidering av forbindelse 18 med f.eks. Mn02.

i) Forbindelse 21 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 20 med R<1>MgHal eller R1 Li (R<1> = alkyl).

k) Forbindelse 22a, 22b eller 22c kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 13 med H2NR, hvor R = OR<1> og R<1> = hydrogen, alkyl eller aryl for forbindelse (22a); R = N(R<2>)2 og R2 = hydrogen, alkyl eller acyl for forbindelse (22b) og R = alkyl eller aryl for forbindelse 22c.

I) Forbindelse 23 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 13 med en CN kilde, f.eks. HCN.

m) Forbindelsene 10 og 11 kan bli oppnådd ved reduktiv aminering av 13 med HNR1R2 og f.eks. NaBH3CN, hvor R<1> og R2 = H, alkyl.

a) Forbindelse 24 kan bli oppnådd ved oksidering av forbindelse 13 med f.eks. Ag20 i THF/vann (THF/vann-forhold, for eksempel, 9:1). b) Forbindelse 25 kan bli oppnådd ved metylering av forbindelse 24 med f.eks. CH2N2 i etylacetat. c) Forbindelse 26 kan bli oppnådd ved reaksjon av forbindelse 25 med et overskudd av R<1>MgHal eller R1 Li (R<1> = alkyl). d) Forbindelse 27 kan bli oppnådd ved acylering av forbindelse 26 med R<2>Hal (R<2> = acyl) i nærvær av en base, f.eks. DMAP. e) Forbindelse 28 kan bli oppnådd ved først aktivering av karboksygruppen i 24 med f.eks. etylklorfarmat/Net.3 og andre reaksjon med R<1>NH2 (R<1> = hydrogen,

alkyl eller aryl) i THF.

f) Forbindelse 29 kan bli oppnådd ved dehydrering av forbindelse 28 (R<1> = hydrogen) med f.eks. POCI2/Net3.

a) Forbindelse 31 (R3 = acyl) kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 19 eller 21 med et aktivert karboksylsyrederivat, f.eks. RCOHal (R3 = RCO) i nærvær

av en base.

b) Forbindelse 20 kan bli oppnådd ved oksidering av forbindelse 19 (R<1> = hydrogen, R2 = alkyl) med f.eks. Mn02. c) Forbindelse 34 kan bli oppnådd ved kondensering av forbindelse 20 med H2NR3 (R3 = hydrogen, alkyl, aryl OR eller NRR<4> med R og R<4> = alkyl, aryl). d) Forbindelse 35 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 34 (R<3> = alkyl, aryl) med R<1>MgHal eller R1 Li (R<1> og R2 = alkyl). 3) Forbindelse 32 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 20 (R2 = CF3) med i) H2NopTos og ii) NH3 (fl.). f) Forbindelse 36 kan bli oppnådd ved å utsette forbindelse 20 for en reduktiv aminering. g) Forbindelse 38 kan bli oppnådd ved alkylering eller acylering av forbindelse 35 med R<5>Hal (R5 = alkyl eller acyl) i nærvær av en base. h) Forbindelse 33 kan bli oppnådd ved oksidasjon av forbindelse 32 med f.eks. Ag20.

i) Forbindelse 37 kan bli oppnådd ved alkylering eller acylering av forbindelse 36 med R<3>Hal (R<3> = alkyl eller acyl) i nærvær av en base.

(B) Epothilonderivater IV

Oppfinnelsen er videre rettet mot fremstilling av epothilonderivater IV som har

foregående formel IV hvor symbolene har følgende betydning:

P-Q er en C, C dobbeltbinding eller et epoksid,

R er et H atom eller en metylgruppe, og

G<11> er en H2N gruppe, en substituert H2N gruppe, en alkylgruppe, en substituert arylgruppe.

Fremstilling og rearrangering av N-acylepothilon-N-oksider

Fremstilling av epothilon-N-oksider (2) (P-Q) = epoksid) og deres rearrangement til 21-acyloksyetothilon i følgende formel 6 er blitt beskrevet i WO 98/38192, idet den fulle teksten er inkorporert heri som referanse.

Skjema 8 kan bli illustrert som følger (en utelatt epothilonkjerne inkludert - CH= gruppen i posisjon 17 betyr at denne delen av molekylet ikke har vært involvert i reaksjonen som illustrert). P-Q representerer et epoksid eller en C, C dobbeltbinding, R er et hydrogenatom eller en metylgruppe.

a) Forbindelsene 3 og 6 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 2 med R1S02CI i nærvær av en base (R<1> = eventuelt substituert alkyl eller eventuelt

substituert aryl).

b) Forbindelsene 6 og IVa/b kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse 2 med et aktivert karboksylsyrederivat, f.eks. karboksylsyreanhydrid. c) Forbindelse 4 kan bli oppnådd ved omsetning av forbindelse IVa/b ved en nukleofil NuH eller Nu".

Esterene 6 er nyttige mellomprodukter for et stort antall epothiloner som er blitt ytterligere modifisert ved posisjon C-21.

Hvis for eksempel 2 blir omsatt med for eksempel eddiksyreanhydrid, kan en ny uventet mellomproduktforbindelse IV bli funnet etter en kort reaksjonsperiode, mens IV blir fullstendig overført til 6 etter en lengre reaksjonsperiode. Dersom reaksjonen blir avbrutt ved et riktig tidspunkt, kan IV bli isolert kromatografisk som to diastereomerer I Va og I Vb.

Forbindelser av type IV er enda ikke blitt beskrevet. Strukturen kan lett bli avledet fra deres spektroskopiske data og deres påfølgende reaksjoner.

For preparative formål er deres reaksjon med nukleofiler som fører til C-21 substituerte epothiloner 6 av spesiell viktighet; Nu = for eksempel karbon-, nitrogen-, oksygen-, svovel- og halogen-subsitutenter.

Eksempler

Følgende eksempler illustrerer praktisering av oppfinnelsen.

Eksempel 1

Omdanning av epothilon B til epothilon F

(i) 1,98 g (3,90 mmol) av epothilon B ble plassert under argon og oppløst i 60 ml tørr CH2CI2. Til denne løsningen ble det tilsatt 0,720 mCPBA (4,17 mmol, 1,07 ekvivalenter). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 60 ml NaHCC>3, og ekstrahert med 3x75 ml CHCI3. Den organiske fasen ble vasket med 100 ml vann etterfulgt av 70 ml 5% Na2S03 (aq) og deretter 70 ml saltvann. Den organiske fasen ble derettet tørket over Na2S04. Rå reaksjonsprodukt ble kromatografert ved anvendelse av silikagel eluerende med 2%MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe 0,976 g N-oksid (48%) som et hvitt luftig faststoff. (ii) Til et forseglbart rør under argon ble det tilsatt 0.976 g N-oksid (1,86 mmol) oppløst i 35 ml tørr CH2CI2, 2,6-lutidin (1,73 ml, 14,88 mmol, 8 ekvivalenter) og (CF3CO)20 (1,84 ml, 13,02 mmol, 7 ekvivalenter). Røret ble forseglet og oppvarmet ved 70°C i 25 min. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet fjernet under en strøm av argon, etterfulgt av konsentrering til noen få ml mørkegul løsning under vakuum. Reaksjonen ble fortynnet med 25 ml MeOH, og 2,9 ml 28% NH4OH (aq) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 45°C i 20 min. og deretter avkjølt til romtemperatur. Råproduktet ble konsentrert på roterende avdamper og kromatografert ved anvendelse av silikagel eluerende med 4% MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe 0,815 g epothilon F (84%).

Eksempel 2

Syntese av 21-azidoepothiloner 7

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(azidometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = CH3, G<1> = G<2> = H, g<5> = N3 / formel Ib)

Til en omrørt løsning av epothilon F fra eksempel 1 ovenfor (957 mg, 1,83 mmol) i 20,0 ml tetrahydrofuran ved 0°C under argon ble det tilsatt 0,47 ml difenylfosforylazid (604 mg, 2,19 mmol, 1,2 ekivalenter). Blandingen ble omrørt i omtrent 3 min. 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (0,27 ml, 278 mg, 1,83 mmol, 1 ekv.) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C. Etter 2 timer ble blandingen varmet til 25°C og omrørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml etylacetat og vasket med 50 ml H20. Det vandige laget ble ekstrahert med 35 ml etylacetat. Kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble kromatografert ved anvendelse av silikagel eluert med 50% etylacetat i heksaner for å tilveiebringe 913 mg (91%) 21-azidoepothilon B, som en klar, farveløs olje. MS (ESI<+>): 549,3 (M+H)<+>; <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 6,59 (bs, 17-H), 7,04 (s, 19-H), 4,63 (s, 21-H2); HRMS (DCI); C27H40N4O6S: [M<*>] beregnert 549,2747, funnet 549,2768.

Eksempel 3

Syntese av 21-aminoepothiloner 9

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = CH3, G<1> = G2 = G<4> = Z<1>= H, G3 = NZ<1 >/' formel la)

Lindlar katalysator, 18,0 mg, ble suspendert i 500 [ i\ etanol i en H2 atmosfære og ble mettet. Deretter ble 15,9 mg (29,0 umol) 21-azidoepothilon B fra eksempel 2 ovenfor, oppløst i en etanol-metanolblanding tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble suspensjonen filtrert gjennom celitt og vasket med etylacetat. Løsningsmidlet ble fjernet fra den organiske fasen og tørket i høyt vakuum. Rensing av råproduktet ble utført gjennom PSC (løsningsmiddel: CHfeCb/metanol 90:10), hvorpå 12,3 mg (81%) 21-aminoepothilon B og 1 mg (6%) edukt ble oppnådd.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 6,58 (bs, 17-H), 7,05 (s, 19-H), 4,15 (s, 21-H2); HRMS (DCI); C27H42N2O6S: [M+H<*>] beregnet 522,2764, funnet 522, 2772.

Eksempel 4

Syntese av 21 -aminoepothiloner 9 (alternativ)

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av 21-azidoepothilon B (eksempel 2) (1,070 g,

1,950 mmol) i 30,0 ml tetrahydrofuran under argon ble det tilsatt 0,22 ml trimetylfosfin (0,163 g, 2,145 mmol, 1,1 ekv.). H20 (5,5 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C. Etter 3 timer var azidet fullstendig konsumert, og 3 ml 28% vandig NH4OH (ag) ble tilsatt for å fullføre omdanningen av fosforylimin til amin. Etter omrøring ved 25°C i 1 time ble løsningsmidlene fjernet under vakuum. Råmaterialet ble kromatografert ved anvendelse av silikagel eluert med 1% Et3N, 2,5% MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe 924 (91%) 21-aminoepothilon B, som et hvitt faststoff. MS (ESI<+>): 523,3 (M+H)<+>

Eksempel 5

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>,11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en løsning av 21-aminoephotilon B (126 mg, 0,24 mmol) i metanol (4,0 ml) ble det tilsatt trietylamin (67 jxl, 0,48 mmol, 2 ekv.) og di-t-butyldikarbonat (65 mg, 0,3 mmol, 1,25 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. TLC indikerte tap av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert / vakuum og kromatografert på silikagel med 5% MeOH i CHCI3 som elueringsmiddel for å tilveiebringe 164 mg (100%) 21-aminoephotilon B som et hvitt faststoff.

Eksempel 6

[4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>, 9R<*>. 15R<*>. (E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]metyl]-r-tiazolyl]-1-m dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13 (Z) -cykloheksadeken-2,6-dion

Vannfri tetrahydrofuran (3,0 ml) ble plassert i en ovnstørket flaske under argon og avkjølt til -78°C. Under argonstrøm ble WCI6 (206 mg, 0,52 mmol, 2 ekv.) tilsatt til kald tetrahydrofuran etterfulgt av n-butyllitium (0,650 ml 1,6 M løsning i heksaner, 1,04 mmol, 4 ekv.). Reaksjonsflasken ble fjernet fra -78°C avkjølingsbadet og omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min. Reaksjonen ble deretter plassert inn i et 0°C bad og omrørt i ytterligere 5 minutter før tilsetning av en løsning av 21-aminoephotilon B (azeotropbehandlet over natt fra toluen / vakuum til tørrhet) (164 mg, 0,26 mmol, 1 ekv.) i tetrahydrofuran (1,5 ml). Reaksjonen ble opprettholdt ved 0°C i 45 min. TLC viste forbruk av det meste av utgangsmaterialet. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHC03 (5 ml) og fordelt mellom mettet vandig NaHC03 (25 ml) og CH2CI2 (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. Kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, konsentrert / vakuum og renset ved kromatografi på silikagel først med 7% MeOH i CHCI3, og deretter i en andrekolonne eluert med 50% etylacetat i heksaner for å oppnå 65 mg (41%) 21-N-BOC-aminoephotilon D. MS (ESI<+>): 607,3 (M+H)<+>; MS (ESI_): 605,3 (M-H)"

Eksempel 7

[4S-[4R<*>, 7S<*>. 8R<*>, 9R<*>. 15R<*>. (E) ]]-16-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13 (Z) - cykloheksadeken-2,6-dion

Ved 0°C ble 21-N-BOC-aminoepothilon D (98 mg, 0,16 mmol) behandlet med en på forhånd avkjølt løsning av 10% trifluoreddiksyre i CH2CI2 (4,0 ml). Etter 40 min. ble reaksjonen varmet til omgivelsestemperatur, og etter ytterligere 20 minutter ble kun trifluoreddiksyre (0,6 ml) tilsatt. Etter ytterligere 50 minutter ble en ytterligere mengde (0,5 ml) trifluoreddiksyre tilsatt. Reaksjonen ble bestemt til å være 50% fullført 1,75 timer senere, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat (50 ml) og mettet vandig NH4OH (50 ml), og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og deretter kromatografert på silikagel eluerende først med kun etylacetat etterfulgt av 10% MeOH i etylacetat med 1% trifluoreddiksyre for å oppnå 16,8 mg (38%) av ønsket 21-aminoepothilon D som en klar film sammen med 45 mg 21-N-BOC-aminoepothilon D. MS (ESI<+>): 506,3 (M+H)<+>; MS (ESI"): 504,3 (M-H)-

Eksempler på syntese av 21-acyloksyepothiloner 6 er gitt i eksemplene 8 til 10.

EKSEMPEL 8

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(pentanoyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = G<1> = G2 = H, G<3> = 0, G<4><=> Z<2>C=0, Z<2> = n-Bu / formel la)

Til en løsning av 20 mg (39 prnol) epothilon A-A/-oksid i 100 CH2CI2 ble det tilsatt 83,0 |il (419 umol) valerinsyreanhydrid og 20,0 ^l (172 ^mol) 2,6-lutidin. Reaksjonsbadet bie omrørt i 30 minutter ved 75°C, løsningsmidlet ble fjernet og tørket i høyt vakuum. Rensing av råproduktet ble utført ved anvendelse av preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: CH3CN/H20 50:50) for oppnåelse av 9 mg (40%) epothilon-E-21 valerat.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 6,60 (s, 17-H), 7,14 (s, 19-H), 5,35 (s, 21-H2), 3,62 (t, 2'-H2), 1,6-1,7 (m, 3'-H2), 1,3-1,4 (m, 4'-H2), 0,91 (t, 5'-H3). HRMS (El); C31H47N08S: beregnet 593,3022, funnet 593,3007.

EKSEMPEL 9

Eksempel: [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(naftoyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = G<1> = G<2> = H, G<3> = 0, G<4><=> Z<2>C=0, Z2 = naftyl / formel la)

Epothilon A-/V-oksid, 21 mg (41 |amol) ble løst opp i 80 \ i\ CH2CI2 og 10 jil (86 umol) 2,6-lutidin og 82,0 ^l (129 umol) 2-natoylkloridløsning (300 mg/ml CH2CI2) ble tilsatt. Reaksjonsbatchen ble omrørt i 10 minutter ved 75°C. Den rå blandingen ble renset ved preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: t-butylmetyleter/heksan 1:2 med 1% metanol). Separeringen ga 8 mg (29%) epothilon E-21 naftoylat.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3); 8 = 6,64 (s, 17-H), 7,19 (s, 19-H), 5,67 (s, 21-H2), 8,09 (dd, 3'-H), 7,96 (d, 4'-H), 7,89 (dd, 5'-H), 7,89 (dd, 6'-H), 7,58 (m, 7'-H), 7,58 (m, 8'-H), 8,67 (s, 9'-H); HRMS (DCI); C37H45NO3S: [M<*>] beregnet 663,2866, funnet 663,2877.

EKSEMPEL 10

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metyl]-1 -metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = G<1> = G2 = H, G3 = 0, G4 = Z<3>C=0, Z<3> = 3', 6' -dioksaheksyl / formel la)

2-(2-metoksyetoksy)eddiksyre, 100 \ x\ (880 umol), blir løst opp i en 16,6 ml THF. Deretter blir 137,6 ul (880,0 \ imo\) 2,4,6-triklorbenzoylklorid og 135 \ i\

(968 umol) trietylamin tilsatt. Batchen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, hvorpå et farveløst presipitat ble utviklet. Reaksjonsløsingen ble sentrifugert og 120 jxl av supernatanten ble tilsatt til en løsning av 23 mg (45 ul) epothilon E i 400 ul THF. Deretter ble 8,4 mg (46 umol) dimetylaminopyridin tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Rensing av råproduktet ble utført gjennom preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: f-butylmetyleter/heksan 1:2 + 2% metanol). Dermed ble14,7 mg (52%) 21-(3', 6'-dioksaheptanoyl)-epothilon E isolert.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 6,60 (bs, 17-H), 7,16 (s, 19-H), 5,42 (s, 21-H2), 4,52 (s, 2'-H2), 3,74 (m, 3'-H2), 3,58 (m, 4'-H2), 3,37 (s, 5'-H3); HRMS (DCI): C31H47NCM0S: [M+H<*>] beregnet 626,2999, funnet 626,2975.

Et eksempel på syntese av 21-acylaminoepothiloner 10 er gitt i følgende eksempel 11.

EKSEMPEL 11

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8, 10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(N-propionylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = H, G<1> = G<2> = H, G<3> = NZ<1>, Z<1><=> H, G<4> = Z<2>C=0, Z<2> = Et / formel la)

Trietylamin, 70 jil, (500 |imol) ble løst opp i 250 jd absolutt THF og deretter avkjølt til 0°C med isvann. Deretter ble 53 \ i\ (400 umol) metylklorformat tilsatt til denne løsningen. Etter omtrent 5 minutter ble 25 (il (334 umol) propionsyre dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10-15 minutter. Blandingen ble opparmet til romtemperatur, og presipitatet ble sentrifugert ut. Deretter ble 47(il av supernatanten tilsatt til en løsning av 13 mg (26 |imol) 21-aminoepothilon A i 250 \ i\ absolutt THF og 5,4 |al (39,0 jimol) trietylamin. Etter 20 minutter ble den rå batchen renset ved preparativ TLC (løsningsmiddel: CH2CI2/MeOH 90:10). Dermed ble 11,2 mg (76%) 21-aminoepothilon A-propionamid oppnådd.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 6,57 (bs, 17-H), 7,07 (s, 19-H), 2,28 (q, 2'-H2), 1,18(3'-H3), 6,29 (t.NH); HR-MS (El): C29H44N07S: beregnet 564,2869, funnet 564,2854.

Syntese av epothiloner IV og 21-acyloksyepothiloner 6 er beskrevet i eksemplene 12 til 18 som følger nedenfor.

Derivatene 6 er beskrevet i DE 199 07 588.3 og kan bli oppnådd generelt fra flere-trinnsmetoden fra 2, mens følgende fremgangsmåte tilsvarer DE 199 30 111.5, og begge er inkorporert heri i sin helhet.

EKSEMPEL 12

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-metylen-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, N-oksid

(Formlene IVa og IVb: R = H, G11=CH3

102 mg (0,2 mmol) av forbindelse 2 ble løst opp i 2 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet i 5 min. til 75°C. Deretter ble reaksjonsmediet konsentrert ved

30°C/1 mbar til en viskøs olje og separert på silikagel Si 60 (løsningsmiddel: heksan/metyl-tert-butyleter/metanol 66:33:1); i tillegg til 65 mg (41%) 6 17 mg (11%) ble hver av IVa og IVb eluert.

IVa: farveløs olje; DC:Rf = 0,66 (diklormetan/metanol 95:5); UV (MeOH); ^maks(e) = 203 (13800), 267 (13200), 315 nm (5000); [a]D<21> = 185,1 (c = 0,94 i CHCb/MeOH 1:1); IR (KBr): v = 3446, 2965, 2936, 2877,1742, 1691 cm-<1>;

<1>H-NMR (CDCI3); 8 = 2,43 (dd, J = 14,8, 3,7 H-2a); 2,53 (dd, 14,8, 10,2, H-2b); 4,13 (m, 3-H); 3,33 (d, J = 6,4, 3-OH); 1,86 (dt, J = 15,0, 7,8, 14-Ha); 2,08 (m, 14-Hb); 5,39 (dd, J = 7,8, 2,2, 15-H); 6,23 (sbr, 17-H); 6,95 (s, 19-H); 5,18 (s, 21-Ha), 5,71 (sbr,21-Hb); 2,26 (Sbr, 27-H3); 2,12 (s, CH3CO); <13>C-NMR (CDCI3): 8 =73,4(C-3); 52,8 (C-4); 151,5 (C-16); 116,0 (C-17); 158,0 (C-18); 88,7 (C-19); 166,9 (C-20); 107,2 (C-21); 20.7 (C-22); 170,2, 21,2 (acetyl); HPLC/ESI-MS (acetonitril/0,02 M ammoniumacetatbuffer pH 7, pos. ioner): m/z 569 [M + NH4<4>].

IVb: farveløs olje; DC : Rr = 0,69 (betingelser som ovenfor); [a]D<21> = 119,6 (c = 1,1; CHCIa/MeOH 1:1); 1H-NMR (CDCI3): 1,90 (m, 14-Ha); 2,09 (m, 14-Hb); 5,42 (dd,J= 7,8, 2,2, 15-H); 6,92 (s, 19-H); 2,23 (s, 27-H3); 2,10 (s, CH3CO); <13>C-NMR(CDCI3): 150,8 (D-16); 116,5 (C-17); 17,2 (C-27); 170,3 21,0 (acetyl);

EKSEMPEL 13

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-metoksymetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (6a, R = H, Nu = OCH3)

14 mg (25 |amol) IVa eller IVb (R = fra eksempel 12 ovenfor ble oppvarmet i

1 ml metanol i 30 min. til 75°C, konsentrert under vakuum og separert ved preparativ HPLC (RP-18, CH3CN/H201:1).

Utbytte 2,5 mg (19%)

Rf (CH2CI2/MeOH): 0,33

<1>H-NMR (CDCI3); 8 = 4,71 (s, 21-CH2), 3,49 (s, 21-OCH3);

<13>C-NMR (CDCI3): 8 59,1 (OCH3); 71,5 (C-21); 167,8 (C-20); DCI-MS (i-butan: <m>/z = 524,2609 [m + H<+>], for C27H41NO7S beregnet 524,2604

EKSEMPEL 14

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-(fenoksymetyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

6,6 mg (11,7 umol) A/-acetyl-21-metylenepothilon A /V-oksid ble løst opp i

1,5 ml diklormetan og behandlet med 11,1 mg (120 jimol) fenol oppløst i 300 jai diklormetan. Etter omrøring av blandingen ved 75°C i to timer ble løsningsmidlene avdmapet, og råprodukt ble renset ved preparativ TLC (løsningsmiddel: CH2CI2/metanol 95:5) for å tilveiebringe 1,8 mg (30%) 21-fenoksyepothilon B.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3); delta = 6,59 (bs, 17-H), 6,99 (s, 19-H), 4,21 (s, 21-H2), 6,78 og 7,16 (d, d, aromat. H); HR-MS (DCI): C28H43N07S, [M+H<*>] beregnet 538,2839, funnet 538,2832.

EKSEMPEL 15

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[(etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-1 -metylethenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (8, R = CH3, R<1> = C2H5)

20 mg av forbindelse 2 (R = CH3) ble overført med eddiksyreanhydrid til en blanding av 6 (R<1> = acetyl) og IVa og IVb fra eksempel 12 ovenfor og konsentrert under vakuum til en olje. Denne oljen ble løst opp i 100 |il etylmerkaptan og oppvarmet i 1 time til 105°C. Videre ble blandingen brakt til tørrhet under vakuum, og den tørkete resten ble separert ved preparativ DC (silikagel, petroleumeter/etylacatat 1:1). Utbytte 5 mg (25%)

Rf (petroleter/etylacetat 1:1): 0,48

<1>H-NMR(CDCI3): 5 = 3,98 (s, 21-CH2); 1,24, 2,60 (t, q, 21-SC2H5), (s, 21-OCH3); DCI-MS (i-butan); <m>/z = 554.

EKSEMPEL 16

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etoksymetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

10 mg (19,7 |imol) epothilon E ble løst opp i en blanding av 100 ul diklormetan og 300 \ i\ dietyleter og behandlet med 54,6 mg (236 umol) sølv (l)-oksid og 47,6 ul (590 jj,mol) jodetan. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom celitt og avdampet til tørrhet. Rensing av råproduktet ble oppnådd ved preparativ TLC (løsningsmiddel: CH2CI2/metanol 95:5) for å tilveiebringe 8,8 mg (83,4%) 21-etoksyepothilon A.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): delta = 6,60 (br, 17-H), 7,11 (s, 19-H), 4,75 (s, 21-H2), 3,65(q, r-H2), 1,27(1,2^3); HR-MS (DCI): C^NOyS, [M+H<+>] beregnet 538,2839, funnet 538,2832.

EKSEMPEL 17

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetyalfaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-betrametyl-3-[1-metyl-2-[2-(2\ 3', 4', 6'-tetraacetylbetaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-4,9-dion

Epothilon E (50 mg, 98 umol) og tetrametylurea (46 383 |imol) løst opp i

200 ml tørr CH2CI2, ble tilsatt til en suspensjon av sølv trifluormetansulfonat (101 m, 393 umol) og pulverformig molekylærsikt 4Å (500 mg) i 2 ml tørr CH2CI2. Blandingen ble omrørt under N2 atmosfære i 1 time ved romtemperatur. p-D-acetobromoglukose (121 mg, 295 \ imo\) oppløst i 200 jai tørr CH2CI2 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt, filtrert gjennom celitt og konsentrert. Rensing ved reversfasekromatografi (CH3CN/H20 48:52) og påfølgende silikagel (CH2CI2/ metanol 95:5) ga alfaglukosid (4,2 mg, 5%) og p-glukosid (5,6 mg, 6%) som farveløse faststoffer,

alfaglukosid;

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); delta = 6,58 (bs, 17-H), 7,11 (s, 19-H), 4,82 (s, 2I-H2), 5,74 (d, r-H), 4,38 (ddd, 2'-H), 5,19(1,3^-1), 4,90 (dd, 4'-H), 3,94 (dt, 5'-H), 4,20 (m, 6'-H2); DCI-MS (120 eV, NH4<+>): 857 [M+NH4<+>].

betaglukosid;

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): delta = 6,59 (bs, 17-H). 7,14 (s, 19-H), 4,92 (d, 21-Ha), 5,06 (d, 21-Hb), 4,69 (d, V-H), 5,08 (t, 2'-H), 5,20 (t, 3'-H), 5,11 (t, 4'-H), 3,71 (m, 5'-H), 4,13 (dd, 6'-Ha), 4,25 (dd, 6'-Hb); DCI-MS (120 eV, NH4<+>): 857 [M+NH4*].

EKSEMPEL 18

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R\ 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10-12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(6'-acetylalfaglukosyloksy)mety]-4-tiåzolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

p-glukosid oppnådd ovenfor (4,8 mg, 5,8 jimol) ble løst opp i 50 ul DMSO. Fosfatbuffer (4 ml, 20 mM, pH=7) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble sonifikert i 5 minutter. Griseleveresterase (0,3 ml, Boehringer Mannheim) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og kombinerte organiske ekstrakter ble konsentrert. Rensing ved reversfasekromatografi (CH3CN/H20 38:62) ga 1 mg (24% ) av glukosidet.

<1>H-NMR (600 MHz, CDCI3): delta = 6,62 (bs, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 4,95 (d, 21-Ha), 5,14 (d, 21-Hb), 4,53 (d, V-H), 3,45 (dd, 2'-H), 3,57 (t, 3'-H), 3,42 (t, 4'-H), 3,50 (m, 5'-H), 4,30 (dd, 6'-H) 4,48 (dd, 6'-Hb) 2,12 (s, acetyl-H3).

Syntesen av 21-sulfonyloksyepothiloner 6 er angitt i eksemplene 19 og 20 som følger.

EKSEMPEL 19

Eksempel: [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,1 6-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(p-toluensulfonoksy)metyl]-4-tiazolyl]etenylH,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = Me, G<1>=G<2>=H, G<3>=0, G<4>=Z<4>S02, Z<4> =p-toluoyl / forme/ la)

Til en omrørt løsning av 104 mg epothilon F (199 umol, 1 ekv.) i 5 ml CH2CI2 ved 0°C under argon ble det tilsatt 0,17 ml N,N-diisopropyletylamin (993 umol,

5 ekv.) etterfulgt av 45 mg p-toluensulfonylklorid (238 umol, 1,2 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 47 timer for å muliggjøre fullstendig konsumering av utgangsmaterialet. Reaksjonen ble helt i 40 ml mettet vandig NaHC03. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). Kombinerte oganiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble kromatografert ved anvendelse av 50% etylacetat i heksaner for å tilveiebringe 18 mg (16%) 21-klorepothilon B og 85 mg (63%) 21-tosyloksyepothilon B, som en klar olje. MS (ESI<+>): 678,4 (M+H)<+>

En reaksjon av epothilon A med p-toluensulfonylklorid på en analog måte førte til dannelsen av 21-tosyloksyepothilon A. En reaksjon av epothilon A-N-oksid med p-toluensulfonylklorid førte til dannelsen av en blanding av 21-tosyloksyepothilon A og 21-klorepothilon A som ble separert ved kromatografi.

21-tosyloksyepothilon A:

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 6,54 (bs, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 5,29 (s, 21-H2), 7,82 (d, 2\ 6'-H), 7,34 (dm, 3', 5-H), 2,44 (s, 7"-H3).

21-klorepothilon A:

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (bs, 17-H), 7,16 (s, 19-H), 4,81 (s, 21-H2), HRMS (DCI); CzeHasNOeS: [M+H<*>] beregnet 528,2187, funnet 528,2154

EKSEMPEL 20

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(brommetyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10-12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(5-brom-2-metyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

45 mg (91 jimol) epothilon A ble løst opp i 8 ml absolutt THF i en atmosfære av N2 og avkjølt til minus 90°C. 61 \ i\ (407 umol) tetrametyletylendiamin og 270 \ i\

(406 |j.mol) t-butyllitium i heksan ble tilsatt. Etter ti minutter omrøring ved minus 90°C ble 21 ] x\ (406 jxmol) brom tilsatt. Etter 5 minutter røring ble reaksjonen stoppet med 10 ml mettet ammoniumkloridløsning ved minus 90°C. Blandingen ble varmet til romtemperatur med fortsatt omrøring og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat og avdampet til tørrhet. Separering ved preparativ HPLC ga 2,6 mg (5%) 21-bromepothilon A og 2,1 mg (4,0%) 19-bromepothilon A.

<1>H-NMR (600 MHz, CDCI3): delta = 6,58 (s, 17-H), 7,17 (s, 19-H), 4,70 (s, 21-H2); HR-MS (DCI): C26H38N06SBr, [M+NH4<+>] beregnet 589,1916 <79>Br, funnet 591,1903 81Br.

EKSEMPEL 21

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

(i) Ved hjelp av en Katada-reaksjon bie epothilon B-N oksid rearrangert til epothilon F. Til en omrørt løsning av 104 mg epothilon F (199 umol, 5 ekv.) i 5,0 ml CH2CI2 ved 0°C under argon ble det tilsatt 0,17 ml, n,n-diisopropyletylamin

(0,993 mmol, 5 ekv.) etterfulgt av tilsetning av 0,045 g p-toluensulfonylklorid (238 umol, 1,2 ekv.) Blandingen ble omrørt ved 25°C i 47 timer for å muliggjøre fullstendig forbruk av utgangsmaterialet (SM). Blandingen ble deretter helt inn i 40 ml

mettet vandig NaHC03. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). Kombinenrte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble deretter kromatografert ved anvendelse av 50% etylacetat i heksaner for å tilveiebringe 18 mg C21 klorid (16%) og 85 mg av ønsket tosylat (63%) som en klar olje. (ii) Til en omrørt løsning av 84 mg SM fra ovenfor (124 jimol, 1 ekv.) i 3,50 ml CH2CI2 under argon ved 25°C ble det tilsatt 40 mg KCN (620 umol, 5 ekv.) og 33 mg 18-kron-6 (124 |imol, 1 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 15 timer hvorpå utgangsmaterialet ble fullstendig oppbrukt. Blandingen ble deretter direkte applisert på en silikagelkolonne og kromatografert ved anvendelse av 2:1 etylacetat:heksaner som et elueringsmiddel for å tilveiebringe 41 mg av ønsket nitril (61%) som et farveløst faststoff.

Eksempel 22

[4S-[4R<*>. 7S<*>, 8R<*>, 9R<*>. 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13 (Z)-cykloheksadeken-2,6-dion

Vannfri tetrahydrofuran (5,0 ml) ble plassert i en ovns-tørket flaske under argon og avkjølt til -78°C. Under argonstrøm, ble WCI6 (300 mg, 0,756 mmol, 2 ekv.) tilsatt til kald tetrahydrofuran etterfulgt av n-butyllitium (0,946 ml 1,6 M løsning i heksaner, 1,51 mmol, 4 ekv.). Reaksjonsflasken ble fjernet fra -78°C avkjølingsbad og omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble deretter plassert inn i et 0°C bad og omrørt i ytterligere 5 minutter. I en separat flaske ble 21-cyanoepothilon B (72 mg, 0,135 mmol) på forhånd azeotropbehandlet over natt fra toluen / vakuum til tørrhet og avkjølt i is til 0°C, og den klare grønne wolfram reagensløsningen (2,12 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble opprettholdt ved 0°C i

20 minutter. TLC viste fjerning av utgangsmaterialet. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHC03 (10 ml) og fordelt mellom mettet vandig NaHC03 (20 ml) og etylacetat (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Kombinerte organiske lag ble vasket med vann (25 ml) og saltvann (15 ml) og deretter tørket over Na2S04 før konsentrering /' vakuum. Råmaterialet ble renset ved kromatografi på silikagel med 40% etylacetat i heksaner for å oppnå 43 mg (61 %) 21-cyanoepothilon D. MS(ESI<+>): 516,3 (M+H)<+>

Eksempel 23

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(1H-imidazol-1 -ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,01,0]heptandekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av 6 mg 21-tosyloksyepothilon B (8,9 (imol, 1 ekv.) i

1,0 ml dimetylformamid under argon ble det tilsatt imidazol (4,8 mg, 71 ^mol, 8 ekv.) og K2C03 (12,3 mg, 0,0890 mmol, 10 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet / vakuum og reaksjonsblandingen ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% Et3N, 3% MeOH i CHCI3 som elueringsmiddel for å tilveiebringe 1,4 mg (27%) 21-imidazolinepothilon B som en klar olje. MS (ESI<+>): 574,4 (M+H)<+>

Et eksempel på syntese av epothilon-20-karbaldehyder 13 er gitt i følgende eksempler 24 og 25.

Eksempel 24

Eksempel: [1S-[1R<*>( 3R<*>. (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptdekan-5,9-dion (G6 = H, G9 = O / formel Ub)

Epothilon E, 58 mg (114 umol), ble løst opp i 1 ml CH2CI2. Ved intervaller på 10 minutter ble 295 mg (3,4 mmol) magandioksid tilsatt tre ganger, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 40 minutter ble mangandioksid filtrert ut og vasket med metanol. Kombinerte orgoaniske faser ble avdampet til tørrhet, og råproduktet ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: t-butylmetyleter/heksan med 3% metanol). Dermed 36 mg (62%) epothilon A-20-karbaldehyd oppnådd.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): delta = 6,67 (S, 17-H), 7,53 (S, 19-H), 9,98 (d, 21-H); HRMS (DCI): C26H37NO7S: [M + H<+>] beregnet 508,2369, funnet 508,2367.

Eksempel 25

[1S-[1R<*>. 3R<*>, (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptdekan-5,9-dion

Epothilon F (180 mg, 344 umol, 1 ekv.) ble løst opp i CH2CI2 under argon. Mangandioksid (900 mg, 10,3 mmol, 30 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved 25°C i 2 timer. Ytterligere mangandioksid (400 mg, 4,60 mmol, 13,4 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, skyldt med CH2CI2 og deretter konsentrert /' vakuum. Råmaterialet ble kromatografert på silikagel eluerende med 50% etylacetat i heksaner for å tilveiebringe 92 mg (51%) 21-formylepothilon B som et farveløst faststoff. ESI-MS: 522,3

(M+H)<+>

Syntese av 21-alkylidenepothilon 15 er gitt i eksempel 26 som følger.

Eksempel 26

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*>. (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etenyl-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptdekan-5,9-dion (R = H, G<6> = G<8> = Z = H, G<7> = CZ<7>/ formel Ub)

Metyiinstandylid (Fluka), 50 mg, ble behandlet med 17 mg metyifosfoniumbromid og suspendert i 500 fal absolutt THF. Batchen ble plassert i et ultralydbad i 2-3 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur. Når reaksjons-utløsningen hadde utviklet en klar, gul farve, ble suspensjonen dråpevis tilsatt til en løsning av 15,2 mg (30 umol) A-aldehyd i 100 \ i\ absolutt THF. Etter 1 time ble batchen fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. Den organiske fasen ble avdampet og tørket i høyt vakuum. Separering av den rå blandingen ble utført gjennom preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: t-butylmetyleter/heksan 1:2 + 1% metanol). Dermed ble 1,7 mg (11%) 20-vinylepothilon A isolert.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3)L 8 6,59 (bs, 17-H), (7,04) (s, 19-H), 6,86 (dd, 21-H), 6,05 (d, 1'-Hb), 5,55 (d, 1'-Ha); HRMS (DCI): C27H39NO6S: [M + H<*>] beregnet 506,2576, funnet 506,2589.

Syntese av 21-iminoepothiloner 22 er gitt i følgende eksempel.

Eksempel 27

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*>. (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyimino)-4-tiazolyl]-1 -metylethenylj-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (R = G6 = H, G<7> = N, G<8> = OZ10, Z10= Me / formel Ila)

Pyridin, 10 \ A (124 ^mol), og 113 jil (54 umol) O-metylhydroksyammoniumkloridløsning (40 mg/ml) ble tilsatt til en løsning av 25 mg (49 |imol) epothilon A-21-aldehyd i 200 ul metanol. Etter omrøring av reaksjonsbatchen i 1 time ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet og resten tatt opp i etylacetat. Den organiske fasen ble ekstrahert en gang med vann og tørket med Na2S04. Rensing av råproduktet ble utført ved hjelp av preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: f-butylmetyleter/heksan 1:2 med 1% metanol). Dermed ble 9 mg (36%) (21E)- og 7 mg (27%) (21Z) -21-(A/-metoksyimino)-epothilon A oppnådd.

(21E)-isomer

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 6,61 (bs, 17-H), 7,12 (s, 19-H), 8,22 (s, 21-H), 4,01 (s,1'-H3),

(21Z)-isomer

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 6,65 (bs, 17-H), 7,36 (bs, 19-H), 7,86 (d, 21-H), 4,15 (s, 1'-H3).

HRMS (DCI): C27H40N2O7S : [M + H<*>] beregnet 537,2634, funnet 537,2637.

Eksempel 28

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)immino]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Epothilon A-21-aldehyd (19 mg, 38 |imol) ble løst opp i 1 ml tørr CH2CI2. Pulverformige molekykære sikter 4 Å og benzylamin (4,5 mg, 41 ^mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, filtrert gjennom celitt og konsentrert. Rensing på silikagel (CH2Cl2/metanol 95:5) ga 21-benzyliminoepothilon A (10 mg, 45%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta = 6,62 (bs, 17-H), 7,21 (s, 19-H), 8,46 (s, 21-H), 4,87 (d, 1'-H2).

Eksempel 29

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-acetyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (G<6> = Me, G9 = O /' formel Ub) og 20-(21,22-epoksyetyl)-epothilon A (G<1>=H, G<2>, G<5>=CH2-0 i formel Ib)

Epothilon A-21-aldehyd (eksempel 28), 10 mg (20 umol), ble løst opp i 200 ul CH2CI2, et overskudd diazometan i eter ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble reaksjonsbatchen avdampet og separert ved anvendelse av preparativ TLC (silikagel 60, løsningsmiddel: C^Cb/metanol 95:5). Dermed ble 4,5 mg (44%) 21-acetylepothilon A og 1,9 mg (19%) 20-eplksyetylepohtilon A oppnådd.

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-acetyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion:

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 6,62 (bs, 17-H), 7,45 (s, 19-H), 2,71 (s, 1'-H3. [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S\ 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-(2-oksiranyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion: <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 6,58 (bs, 17-H), 7,09 (s, 19-H), 4,22 (t, 21-H), 3,00 (m, r-Ha), 3,23 (dd, 1'-Hb).

Eksempel 30

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-]2-[2-(2-jodetenyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenylj-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til 26 mg (49 |imol) jodmetyltrifenylfosfoniumjodid suspendert i 1 ml absolutt THF, ble 49 \ i\ (49 jxmol) av en løsning av natriumheksametyldisilazan i THF tilsatt. Etter omrøring i ett minutt ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til minus -78°C, 14 ^l (80 umol) HMPA og deretter en løsning av 20 mg (40 jimol) epothilon A 21-aldehyd i 0,2 ml absolutt THF tilsatt. Ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter og deretter stoppet med 1 ml mettet ammoniumkloridløsning. Etter varming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, det organiske laget ble separert, tørket med natriumsulfat og avdampet til tørrhet. Separering ble oppnådd ved preparativ HPLC for å tilveiebringe 8,4 mg (34%) (20Z)-jodvinyl og 2 mg (8%) (20E)-jodvinyl-analogen. E-isomer

<1>H-NMR (600 MHz, CDCI3): delta = 6,56 (s, 17-H), 7,07 (s, 19-H), 7,53 (d, 21-H), 7,39 (d, 1'-H);

Z-isomer

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta = 6,63 (bs, 17-H), 2,71 (s, 19-H), 7,82 (dd, 21-H), 7,03(d, r-H2);HR-MS (DCI): C27H38NO6SI, [M+H<+>] beregnet632,1543, funnet 632,1593.

Eksempel 31

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etynyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

18,5 \ i\ (131 |imol) diisopropylamin oppløst i 0,4 ml absolutt THF ble behandlet ved minus 10°C med 70 \ i\ (105 umol) n-butyllitium i heksan. Etter en time ved 0°C ble 17 mg (28 umol) (20Z)-jodvinylderivat i 0,5 ml absolutt THF tilsatt til løsningen. Etter en times omrøring ved 0°C ble reaksjonen stoppet med 2 ml mettet ammoniumkloridløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen avdampet til tørrhet og separert ved preparativ HPLC. Utbytte 2,4 mg (36%).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): delta = 6,60 (bs, 17-H), 7,15 (s, 19-H), 3,46 (s, 21-H); HR-MS (DCI): C27H37NO6S, [M+NH/] beregnet 521,2685, funnet 521,2696.

Eksempler på syntese av 21-alkylaminoepothiloner 10 og 11 er gitt i eksemplene 32 til 36 som følger.

Eksempel 32

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(metylamino)metyl-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av epothilon B-21 -aldehyd (17 mg, 0,033 mol) i 2,0 ml CH3CN under argon ved 0°C ble det tilsatt en 2,0 M løsning av metylamin (0,16 ml, 0,326 mmol, 10 ekv.). Etter 15 min. ble 6 mg NaBH3CN (0,098 mmol, 3 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Eddiksyre ble deretter dråpevis tilsatt til løsningen omtrent hadde pH 7. Etter at blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, ble 20 ml 28% vandig NH4OH(aq) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter ekstrahert med 75 ml etylacetat. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble deretter kromatografert ved anvendelse av silikagel eluert med 1% Et3N, 2% MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe 8 mg (47%)21-N-aminoepothilon B som en sløret olje. MS (ESI<+>): 537,4 (M+H)<+>

Eksempel 33

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[2-(dimetylamino)etyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av epothilon B-21-aldehyd (15 mg, 0,029 mmol) i 2,0 ml CH+3CN under argon ved 25°C ble det tilsatt N,N-dimetyletylendiamin (31 ul,

0,288 mmol, 10 ekv.). Etter 10 min. ble 5 mg NaBH3CN (0,086 mmol, 3 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. AcOH ble deretter dråpevis tilsatt helt til løsningen var omtrent pH 7. Etter at blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, ble 20 ml 28% vandig NH2OH(aq) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter ekstrahert med 75 ml etylacetat. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble deretter kromatografert ved anvendelse av silikagel eluert med 1% Et3N, 5% MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe 5,8 mg (34%)

21-(2-N,N-dimetylaminoetyl)aminoepothilon B som en klar olje. MS (ESI<+>): 594,5

(M+H)<+>

Eksempel 34

[1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[(dimetylamino)metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av amin (19 mg, 0,0363 mmol) i 1,0 ml CH3CN under argon ble det tilsatt formaldehyd (0,04 ml 37% vandig løsning, 0,1817 mmol, 5 ekv. og 7 mg NaBH3CN (0,1089 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble omrørt i 20 minutter. Eddiksyre (1 dråpe) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 40 minutter. Rå reaksjonsblanidng ble påført direkte til en silikagelkolonne og eluert med 1% Et3N, 1% MeoH i CHCI3 for å tilveiebringe 2,5 mg (12%) 21-N,N-dimetylaminoepothilon B.

MS (ESI<+>): 551,4 (M+H)<+>

Eksempel 35

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S\ 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[bis(2-metoksyetyl)amino]metyl]-4-tiaozolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av aldehyd (6,8 mg, 0,013 mmol) i 2,0 ml CH3CN under argon ved 0°C ble det tilsatt bis-(2-metoksyetyl)amin (19 jil, 0,130 mmol, 10 ekv.). Etter 15 minutter ble 2,5 mg NaBH3CN (0,039 mmol, 3 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Eddiksyre ble deretter dråpevis tilsatt helt til løsningen var omtrent pH 7. Etter at blandingen var blitt omrørt i ytterligere 2 timer, ble deretter 10 ml 28% vandig NH4OH(aq) tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 5 minutter og deretter ekstrahert med 75 ml etylacetat. Det organiske laget ble så tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble deretter kromatografert ved anvendelse av silikagel eluert med 1% Et3N, 1% MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe 5,6 mg (67%) 21-(bis-2-metoksyetyl)aminoepothilon B som en olje. MS (ESI<+>): 639,5 (M+H)<+>

Eksempel 36

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(4-metyl-1 -piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion

Til en omrørt løsning av aldehyd (11 mg, 0,0211 mmol) i 1,0 ml CH3CN under argon ble det tilsatt 1-metylpiperazin (21 mg, 0,2109 mmol, 10 ekv.) og NaBH3CN

(4 mg, 0,0633 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble omrørt i 20 minutter. Eddiksyre ble deretter tilsatt dråpevis helt til løsningen var omtrent pH 7. Etter at blandingen var blitt omrørt i ytterligere 2 timer, ble 10 ml 28% vandig NH4OH(aq) tilsatt. Blandingen ble så ekstrahert med CH2CI2 (2 x 75 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble deretter kromatografert ved anvendelse av silikagel eluert med 1% Et3N, 5% MeOH i CHCI3 for å tilveiebringe

10.7 mg (84%) 21-(N-metylpiperazin)aminoepothilon B som en hvit skummet olje.

MS (ESI<+>): 606,4 (M+H)<+>

Eksempel 37

Eksempel: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-4-[2-(7,11-dihydroksy-8,8,10,1 2-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1 - propenyl]-2-tiazolkarboksylsyre (G<6>=OZ<5>, Z<5>= H, G<9> = O /' formel Ub)

[1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>, 16S<*>]]-4-[2-(7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2-tiazolkarboksylsyremetylester (G<6>=OZ<5>, Z<5>= Me, G<9> = O / formel Ub)

Epothilon A-21-aldehyd, 8,0 mg (16 umol), ble løst opp i 300 \ i\ av en THF/vann-blanding (9:1), og 24,0 mg (194 umol) sølv (I) oksid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet fjernet og resten ble tatt opp i etylacetat. Avdampning av løsningsmidlet ga ustabil karboksylsyre som var karakterisert ved HPLC/ESI-MS: tr = 13.8 min; <m>/z = 522 (M-H)_ (RP-18 silikagel, CH3CN (10 mm NH4OAc buffer gradient 10:90 til 45:55). Den organiske fasen ble fortrinnsvis ikke avdampet, men vasket to ganger med 0,1% saltsyre og en gang med vann og deretter behandlet med et overskudd diazometan. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble råproduktet renset ved preparativ HPLC (nukleosil 100, løsningsmiddel: f-butylmetyleter/heksan 1:2 med 1% metanol), hvorpå 2,5 mg (30%) epothilon A-21-karboksylsyremetylester ble oppnådd.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 6,73 (bs,17-H), 7,42 (s, 19-H), 4,00 (s, r-H3), HRMS (DCI): C27H39N08S : [M + H<+>] beregnet 357,2396, funnet 537,2408.

Eksempel 38

Biologisk karakterisering av epothilonderivater

Cytostatisk aktivitet

Epothilonderivater inhiberer veksten av pattedyrcellekulturer, og også celellinjer som er resistente overfor andre cyklostatika.

Vekstinhibisjon av transformerte celler fra muse- og humant carcinom og leukemicellelinjer

Vekstinhibisjon av følgende cellelinjer ble målt i mikrotiterplater: L929 (DSM ACC 2), musebindevevsfibroblaster; KB-3,1 (DSM ACC 158), humant serviks-carcinom; KB-V1 (DSM ACC 149), humant serviks-carcinom, mulitple medikament-resistent; PC-3 (ATCC CRL 1435), humant prostata adenocarcinom; SK-OV-3 (ATCC HTB-77), humant ovarieadenocarcinom; A-549 (DSM ACC 107), humant lungecarcinom; K-562 (ATCC CCL-243), human kronisk myelogen leukemi; U-937 (DSM ACC 5), human histocytisk lymfom. Cellelinjer ble oppnådd fra DSM (German Collection of Microorganismes und Cell Cultures), Braunschweig, Tyskland, eller ATCC (American Type Culture Collection), Rockville, MD, USA.

Alikvoter av suspenderte celler (50000/ml) ble gitt til en serie fortynning av inhibitor. Som en parameter på vekst, ble reduksjonen av MTT 3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid) målt, eller når det gjelder leukemiceller, ble den til WST-1 (Boehringer Mannheim, Tyskland), etter inkubasjonsperioden på 5 dager. Resulterende verdier var relatert til kontrollceller hvortil kun løsningsmidlet metanol var blitt tilsatt. Disse verdiene ble satt til 100%. IC50 (konsentrasjon som forårsaket en vekstreduksjon på 50%) var avledet fra inhibisjonskurvene (prosentandel MTT reduksjon avhengig av inhibitorkonsentrasjon).

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor P-Q er en karbon-karbondobbelbinding eller et eopoksid; G er R er valgt fra gruppen H, Ci^alkyl og substituert Ci^alkyl; R<1> er valgt fra gruppen bestående av R2 er G<1> er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, d-6alkyl og substituert Ci-6alkyl; G2 er H; G3 er valgt fra gruppen bestående av O, S og NZ<1>; G4 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci.6alkyl, substituert C^alkyl, OZ<2>, NZ<2>Z<3>, Z<2>C=0 og ^802; G5 er valgt fra gruppen bestående av halogen, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z<1>)3<+> og heterocyklo; G6 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci.6alkyl, substituert Ci-6alkyl, CF3, OZ<5>, SZ<5 >og NZ<5>Z<6>; G<9> er O; G<11> er H2N, en substituert H2N-gruppe, Ci.6alkyl, substituert Ci.6alkyl, aryl og substituert aryl; Z<1> og Z<6> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, C-|.6alkyl, substituert C-i-6alkyl, acyl og substituert acyl; Z<2> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci.6alkyl, substituert Ci.6alkyl, aryl, substituert aryl og heterocykel; Z<3> og Z<5> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, C-i^alkyl, substituert Ci-6alkyl, acyl, substituert acyl, aryl og substituert aryl; Z<4> er valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, substituert Ci^alkyl, aryl, substituert aryl og heterocykel; med den forutsetningen av når R<1> er kan G<1>, G2, G<3> og G<4> ikke samtidig ha følgende betydninger: G<1> og G<2> er H, G<3> er O, og G<4> er H eller Z<2>C=0, hvor Z<2> er en alkylgruppe, og med den ytterligere forutsetningen at når G<1> og G<2> er H, er G5 ikke halogen; hvor en "substituert Ci.6alkyl" er en Ci^alkyl med én til fire substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, triflurometoksy, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, okso, alkanoyl, aryloksy, alkanoyloksy, amino, Ci^alkylmino, arylamino, aalkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, disubstituerte aminer (hvor de to aminosubstituentene er valgt fra Ci.6alkyl, aryl eller aralkyl), alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituert alkanoylamino, substituert arylamino, substituert aralkanoylamino, tiol, Ci_6alkyltio, aryltio, aralkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, alkyltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonmido (SO2NH2), substituert sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamyl (CONH2), substituert karbamyl (CONHCi^alkyl, CONHaryl, CONHaralkyl eller tilfeller hvor det er to substituenter på nitrogenatomet valgt fra C^alkyl, aryl eller aralkyl), alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, guanidino og heterocyklo, hvor substituenten på Ci^alkyl er videre substituert vil det være med halogen, Ci.6alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl; en "substituert aryl" er fenyl eller naftyl med én til fire substituenter valgt fra 6alkyl, substituert Ci^alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, alkoksy, cykloalkyloksy, heterocyklooksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, aralkylamino, cykloalkylamino, heterocykloamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, cykloalkyltio, heterocyklotio, ureido, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, alkoksykrbonyl, alkyltiono, aryltiono, alkylsulfonyl, sulfonamido og aryloksy, hvor substituenten på aryl eventuelt kan være ytterligere substituert med halogen, hydroksy, Ci^alkyl, alkoksy, aryl, substituert aryl, substituert Ci^alkyl og/eller aralkyl; og en "substituert acyl" er en acylgruppe, hvor resten avledet fra en syre ved fjerning av hydroksyl, er substituert med Ci.6alkyl, substituert Ci^alkyl, cykloalkyl, aryl, substituert aryl, aralkyl, substituert aralkyl og/eller heterocyklo.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har generell formel la hvor R er et H-atom eller en metylgruppe, G<1> er et H-atom, en Ci-6alkyl, en substituert Ci^alkyl eller et halogenatom.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at G3 er et O-atom.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at G3 er et S-atom.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved a t G3 er NZ<1>.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har generell formel Ib hvor R er et H-atom eller en metylgruppe, G<1> er et H-atom, en Ci^alkyl, en substituert Ci_6alkyl eller et halogenatom, og G2 er et H-atom, en C-i-6alkyl eller en substituert Ci.6alkyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved a t G5 er en N3-gruppe.

8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at G5 er en NCS-gruppe.

9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at G5 er en SH-gruppe.

10. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at G5eren CN-gruppe.

11. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at G5 er en NC-gruppe.

12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at G5 er en heterocyklisk gruppe.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a t den har formel Ila

14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a t den har generell formel Hb hvor R er et H-atom eller en metylgruppe, G6 er et H-atom, en Ci_6alkyl eller en substituert Ci^alkyl.

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har generell formel IV hvor R er et H-atom eller en metylgruppe.

16. Forbindelse, karakterisert ved a t den er valgt fra gruppen bestående av: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(azidometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*>(E)]]-16-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [4S-[4R<*>, 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*>(E)]]-16-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>, 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(pentanoyloksy]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(naftoyloksy]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[-2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metyl]-1 -metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10SM1R<*>. 12R<*>. 16S*]]-7,1 l-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(N-propionylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-metylen-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, N-oksid; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksymetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-(fenoksymetyl)-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etoksymetyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylalfaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,,3',4,,6-tetraacetylbetaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(6'-acetylalfaglyukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloksy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(brommetyl)-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(5-brom-2-metyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-ioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1 S-[1 R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R\ 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*>(E)]]-16-[2-[2-(cyanometylH-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(1H-imidazol-1 -ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etenyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyamino)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)imino]metyl]-t-tiazolyl]etenyl]-4,17 dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-acetyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-oksiranyl-4-tiazolyl)etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodetenyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-8,8J0J2-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,^ heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etynyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8I10J2-tetrametyl-4J7-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S*]]-7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[2-dimetylamino)-etyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -hydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-[(dimetylamino)-metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[bis(2-metoksyetyl)-amino]metyl]-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(4-metyl-1 -piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-4-[2-(7,11-dihydroksy-8,8,10,1 2-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1 - propenyl]-2-tiazolkarboksylsyre; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S*]]-4-[2-(7,11 -dihydroksy-8,8,1 0,12-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2-tiazolkarboksylsyremetylester og farmasøytisk akseptable salter, oppløsningsmidler og hydrater derav.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 9, hvor P-Q er epoksid og R er metyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel 4 eller 5 blir først aktivert og deretter utsatt for en nukleofil forflytning for å oppnå en forbindelse med formel 7 hvor den resulterende forbindelsen med formel 7 blir redusert for å danne en forbindelse med formel 9.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at (i) aktiveringen blir utført med TosHal (Tos = toluensulfonyl, Hal = Cl, Br eller I) og pyridin og den nukleofile forflytningen med NaN3 eller (ii) aktivering og nukleofil forflytning blir utført med diazabicykloundeken (DBU) og difenylfosforylazid (DPPA).

19. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at reduksjonen blir utført (i) som en hydrogenering ved hjelp av en Lindlar katalysator eller (ii) med et fosfin.

20. Farmasøytisk sammensetning med evne til å hemme cellevekst, karakterisert ved at den omfatter som en aktiv ingrediens en mengde av minst én forbindelse valgt fra gruppen bestående av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 16, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmidler derav.

21. Farmasøytisk sammensetning med evne til å hemme cellevekst, karakterisert ved at den omfatter som en aktivt ingrediens et anti-cancer eller cytotoksisk middel valgt fra gruppen bestående av: [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(azidometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>. 9R<*>. 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]metyl]-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [4S-[4R<*>. 7S<*>. 8R<*>, 9R<*>. 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1-oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(pentanoyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(naftoyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17<lioksabicykb [14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-[[(2-metoksyetoksy)acetyloksy]metyl]-1 -metyl-4-tiazolyl]etenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(N-propionylamino)m dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-metylen-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, N-oksid; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksymetyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,1 6-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-(fenoksymetyl)-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicykio[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[(etyltio)metyl]-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(etoksymetyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylalfaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(2,,3',4,,6,-tetraacetylbetaglukosyloksy)metyl]-4-tiazolyl]-etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>, 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-[2-[(6'-acetylalfaglukosyloksy)metyl]-t-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloksy)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-(brommetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1 ,'0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(5-brom-2-metyl-4-tiazolyl)-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R*, 12R<*>, 16S<*>]]-3-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R<*>, 7S\ 8R<*>. 9R<*>, 15R<*> (E)]]-16-[2-[2-(cyanometyl)-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-4,8-dihydroksy-5,5,7,9,13-pentametyl-1 -oksa-13(Z)-cykloheksadeken-2,6-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(1H-imidazol-1 -ylmetyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-formyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etenyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R\ 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(metoksyimino)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[[(fenylmetyl)-imino]metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,1 7-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-acetyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-3-[1-metyl-2-(2-oksiranyl-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-3-[2-[2-(2-jodetenyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-8,8,10,12-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-(2-etynyl-4-tiazolyl)-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>, 10S<*>. 11 R*, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[[[2-(dimetylamino)-etyl]amino]metyl]-4-tiazolyl]-1-metyletenyl]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentøme 4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-3-[2-[2-[(dimetylamino)-metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>, 11R<*>. 12R\ 16S<*>]]-3-[2-[2-[[bis(2-metoksyetyl)-amino]metyl]-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10SM1R<*>. 12R<*>. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,1 6-pentametyl-3-[1 -metyl-2-[2-[(4-metyl-1 -piperazinyl)metyl]-4-tiazolyl]etenyl]-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[1R<*>. 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11 R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-4-[2-(7,11-dihydroksy-8,8,10,1 2-tetrametyl-5,9-diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1 - propenyl]-2-tiazolkarboksylsyre; [1S-[1R<*>, 3R<*> (E), 7R<*>. 10S<*>. 11R<*>, 12R<*>. 16S<*>]]-4-[2-(7,11-dihydroksy-8,8,10,12-tetrametyl-5,9 diokso-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1 - propenyl]-2-tiazolkarboksylsyremetylester og farmasøytisk akseptable salter, oppløsningsmidler og hydrater derav.