JP2004529904A - 増殖性疾患の治療のためのエポシロン類似体および化学療法剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
増殖性疾患を治療および予防するのに有用な組成物および方法を開示する。
Description
【0001】
(関連出願の相互参照文献)
本出願は、仮出願(出願番号60/275,801,出願日2001年3月14日;および出願番号60/316,395,出願日2001年8月31日)の優先権を主張し、それらのそれぞれを本明細書に引用する。
【0002】
(技術分野)
本発明は、腫瘍学の分野および改良された化学療法に関する。
【0003】
(背景技術)
本明細書で引用する各文献および公開特許文書の開示されたものは、本明細書に引用する。
【0004】
国立癌研究所では、米国だけにおいてではあるが、3分の1の人々が生涯において癌になると見積もっている。さらに、癌にかかった人のうち約50%〜60%が結局その病気に屈してしまう。この病気の広範な発生は、悪性の治療のための改善された抗癌療法の必要性を強調している。
【0005】
現在認められている広く様々な癌があることから、非常に多くの抗癌剤が体内の癌を消滅させるため開発されてきている。これらの化合物は、正常で健康な細胞に障害を与えないで、悪性の細胞の成長を消滅させ、あるいは阻害する目的から、癌患者に投与される。抗癌剤はそれらの活性機構に基づいて分類されてきている。
【0006】
化学療法剤の1つのタイプに、金属配位錯体としていわれているものがある。このタイプの化学療法剤は、細胞の核内に主なインターストランドDNAクロスリンクを形成し、それにより細胞複製を防いでいると考えられている。結果として、腫瘍の成長は最初抑制され、次いで復帰する。別のタイプの化学療法剤に、アルキル化剤としていわれているものがある。これらの化合物は、分裂している癌細胞のDNAに外来の組成物または分子を挿入することで機能する。これら外来の部分の結果として、癌細胞の通常の機能は乱され、増殖は抑えられる。別のタイプの化学療法剤に、抗悪性腫瘍薬がある。このタイプの薬剤は、癌細胞の成長および拡散を防ぎ、死滅させ、または遮断する。抗癌剤のさらに別のタイプには、非ステロイドアロマターゼ阻害剤、二機能性アルキル化剤などが含まれる。
【0007】
パクリタキセルは、チュブリン重合、そしておそらく細胞分裂中の有糸分裂停止を促進する微小管阻害剤の大分類の1つを表している。タキソール7(パクリタキセル)は優れたインビボ抗腫瘍活性を有することを示し、乳房、卵巣および肺癌を含む様々な癌の治療に用いられている。不幸なことに多くの腫瘍は、パクリタキセルに耐性が発生している。
【0008】
エポシロン類似体をある従前の化学療法剤と組み合わせて用いた場合、相乗的に作用するということを、本発明者は発見している。効果のある組み合わせ化学療法の治療計画(エポシロン類似体を増殖性疾患の治療のために他の抗悪性腫瘍薬と組み合わせる)を提供することが、本発明の目的である。
【0009】
(発明の概要)
本発明は、(1)少なくとも1つの抗増殖剤および(2)式I:
【化1】
[式中、
Qは、
【化2】
からなる群から選択され;
Gは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化3】
からなる群から選択され;
Wは、OまたはNR15であり;
Xは、OまたはH、Hであり;
Yは、O;H、OR16;OR17、OR17;NOR18;H、NHOR19;H、NR20R21;H、H;およびCHR22からなる群から選択され(OR17、OR17は環状ケタールであり得る);
Z1およびZ2は独立して、CH2、O、NR23、S、およびSO2からなる群から選択され(Z1およびZ2の1つだけはヘテロ原子であり得る);
B1およびB2は独立して、OR24、OCOR25、およびO−C(=O)−NR26R27からなる群から選択され、B1がHでありおよびYがOH、Hである場合、それらは6員環のケタールまたはアセタールを形成でき;
Dは、NR28R29、NR30COR31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26およびR27は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、R1およびR2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、R3およびR4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく;
R9、R10、R16、R17、R24、R25およびR31は独立して、H、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され;
R8、R11、R12、R28、R30、R32、およびR33は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され;
R15、R23およびR29は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、R32C=O、R33SO2、ヒドロキシ、O−アルキルまたはO−置換されたアルキルからなる群から選択され;および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが;
ただし、WおよびXが共にOであり;および
R1、R2およびR7がHであり;および
R3、R4およびR6がメチルであり;および
R8がHまたはメチルであり;および
Z1およびZ2がCH2であり;および
Gが1−メチル−2−(置換された−4−チアゾリル)エテニルであり;および
Qが上記で定義される化合物は除かれる]
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む抗増殖性疾患の相乗的治療方法を提供する。
【0010】
式II:
【化4】
[式中、
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Gは
【化5】
であり;
Rは、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
R1は
【化6】
からなる群から選択され;
R2は
【化7】
であり;
G1は、H、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され;
G2は、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
G3は、O、S、およびNZ1の群から選択され;
G4は、H、アルキル、置換されたアルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され;
G5は、ハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールの群から選択され;
G6は、H、アルキル、置換されたアルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5Z6の群から選択され;
G7は、CZ7またはNであり;
G8は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、OZ10、SZ10、NZ10Z11の群から選択され;
G9は、O、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選択され;
G10は、NまたはCZ12であり;
G11は、H2N、置換されたH2N、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z1、Z6、Z9、およびZ11は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され;
Z2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z3、Z5、Z8、およびZ10は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z7は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、OZ8、SZ8、およびNZ8Z9の群から選択され;および
Z12は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが;
ただし、R1が
【化8】
である場合、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H、G3=OおよびG4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
は、本発明の方法および組成物の使用に適したエポシロンの別の例を提供する。
【0011】
本発明の式IIの好ましい化合物は、式IIa:
【化9】
[式中、記号は以下の意味を有する:
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Rは、H原子またはメチル基であり;
G1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり;
G2は、H原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり;
G3は、O原子、S原子またはNZ1基であり(Z1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である);および
G4は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または適宜置換されたグリコシル基であり(Z2は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である);
Z3は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり;および
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが;
ただし、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
である。
【0012】
式IIの特に好ましい化合物は、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(化合物4)およびその医薬的に許容される塩である。
【0013】
本発明の方法に用いられる適した抗増殖剤には、これらに限らないが、アルキル化剤(これらに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む):ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド;代謝拮抗剤(これらに限らないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン;天然産物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ara−C、パクリタキセル(パクリタキセルはタキソール(登録商標)として購入して入手可能)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−a)、エトポシド、およびテニポシド;ナベルビン、CPT−11、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、ロレキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン(droloxafine)および放射線が含まれる。
【0014】
本発明はさらに、少なくとも1つの抗増殖剤、および式Iおよび/またはIIの化合物、および医薬的に許容される担体からなる癌の相乗的な治療のための医薬組成物を提供する。
【0015】
本発明の好ましい態様では、該抗増殖剤は、式Iおよび/またはIIの化合物の投与と同時または前または後に投与される。
【0016】
(発明の詳細な説明)
本発明に従い、増殖性疾患の治療および予防のために、少なくとも1つの付加した抗悪性腫瘍薬と相乗的に組み合わせて、エポシロン類似体を計画された投与の方法を供給する。
【0017】
エポシロンはタキソールの生物学的な効果を擬態し(Bollag et al.,Cancer Research 55: 2325-2333 (1995))、競合的な研究において微小管に結合するタキソールの競合的な阻害剤として作用する。しかしながら、エポシロンが複数の薬物に耐性のある細胞系に対するタキソールと比較した活性においてずっと小さな低下を示す点で、エポシロンはタキソールを超えた十分な利点に興味がある(Bollag et al. (1995))。さらにエポシロンはP糖タンパク質によって、タキソールの場合よりずっと小さな効率で細胞から外に移行される(Gerth et al. (1996))。
【0018】
従って、好ましい態様では、本発明の化学療法的な方法は、他の抗癌剤と組み合わせて、式Iおよび/またはIIのエポシロン類似体の投与からなる。本明細書で開示されるエポシロン類似体は、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて用いられる場合、優れた細胞障害性活性を示す。
【0019】
本発明の方法に用いられる好ましいエポシロン類似体は、式I:
【化10】
[式中、
Qは、
【化11】
からなる群から選択され;
Gは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化12】
からなる群から選択され;
Wは、OまたはNR15であり;
Xは、OまたはH、Hであり;
Yは、O;H、OR16;OR17、OR17;NOR18;H、NHOR19;H、NR20R21;H、H;およびCHR22からなる群から選択され(OR17、OR17は環状ケタールであり得る);
Z1およびZ2は独立して、CH2、O、NR23、S、およびSO2からなる群から選択され(Z1およびZ2の1つだけはヘテロ原子であり得る);
B1およびB2は独立して、OR24、OCOR25、およびO−C(=O)−NR26R27からなる群から選択され、B1がHでありおよびYがOH、Hである場合、それらは6員環のケタールまたはアセタールを形成でき;
Dは、NR28R29、NR30COR31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26およびR27は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、R1およびR2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、R3およびR4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく;
R9、R10、R16、R17、R24、R25およびR31は独立して、H、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され;
R8、R11、R12、R28、R30、R32、およびR33は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され;
R15、R23およびR29は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、R32C=O、R33SO2、ヒドロキシ、O−アルキルまたはO−置換されたアルキルからなる群から選択され;および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが;
ただし、WおよびXが共にOであり;および
R1、R2およびR7がHであり;および
R3、R4およびR6がメチルであり;および
R8がHまたはメチルであり;および
Z1およびZ2がCH2であり;および
Gが1−メチル−2−(置換された−4−チアゾリル)エテニルであり;および
Qが上記で定義される化合物は除かれる]
の化合物である。
【0020】
本発明に用いられる別の好ましいエポシロンは、式II:
【化13】
[式中、
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Gは
【化14】
であり;
Rは、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
R1は
【化15】
からなる群から選択され;
R2は
【化16】
であり;
G1は、H、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され;
G2は、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
G3は、O、S、およびNZ1の群から選択され;
G4は、H、アルキル、置換されたアルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され;
G5は、ハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールの群から選択され;
G6は、H、アルキル、置換されたアルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5Z6の群から選択され;
G7は、CZ7またはNであり;
G8は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、OZ10、SZ10、NZ10Z11の群から選択され;
G9は、O、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選択され;
G10は、NまたはCZ12であり;
G11は、H2N、置換されたH2N、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z1、Z6、Z9、およびZ11は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され;
Z2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z3、Z5、Z8、およびZ10は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z7は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、OZ8、SZ8、およびNZ8Z9の群から選択され;および
Z12は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが;
ただし、R1が
【化17】
である場合、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H、G3=OおよびG4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
の化合物である。
【0021】
本発明の式IIの好ましい化合物は、式Iia:
【化18】
[式中、記号は以下の意味を有する:
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Rは、H原子またはメチル基であり;
G1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり;
G2は、H原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり;
G3は、O原子、S原子またはNZ1基であり(Z1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である);および
G4は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または適宜置換されたグリコシル基であり(Z2は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である);
Z3は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり;および
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが;
ただし、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
である。
【0022】
式IIのさらに好ましい化合物は、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(化合物4)およびその医薬的に許容される塩である。この好ましい化合物(化合物4)は、式:
【化19】
である。
【0023】
式Iの好ましい化合物は、[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(化合物1)およびその医薬的に許容される塩である。この好ましい化合物(化合物1)は、式:
【化20】
である。
【0024】
本発明の化合物を言及する場合、用語「低級アルキル」または「低級アルカ(alk)」(別の基の一部として)は、置換されていない炭素原子が1〜6個のアルキル基、好ましくは炭素原子が1〜4個をいう。
【0025】
用語「アラルキル」とは、低級アルキル基を直接介して結合するアリール基をいう。好ましいアラルキル基はベンジルである。
【0026】
用語「アリール」とは、環の部分に6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素をいう。本明細書におけるアリールの具体的態様は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基である。
【0027】
用語「ヘテロシクロ」は、完全に飽和または不飽和の、芳香環または非芳香環基で、少なくとも1個の炭素原子を含む環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、4〜7員の単環系、7〜11員の二環系、または10〜15員の三環系をいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環には、窒素、酸素および硫黄から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有し得る(窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、適宜酸化されてもよく、窒素はまた適宜四級化されていてもよい)。ヘテロシクロ基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【0028】
単環式ヘテロシクロ基の具体的態様には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【0029】
二環式ヘテロシクロ基の具体的態様には、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリニル)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【0030】
官能基が適宜置換されていると言及されている場合、それは1〜5個、好ましくは1〜3個の以下のような置換基で置換され得る:F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキシ、低級アルカノイル、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二置換されたアミン化合物(2つのアミノ置換基が独立して、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換された低級アルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルキルアノイルアミノ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、低級アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えば、SO2NH2)、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えば、CONH2)、置換されたカルバミル(例えば、CONH−低級アルキル、CONH−アリール、CONH−アラルキル、または窒素上に2つの置換基がある場合独立して低級アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ(例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど)。置換基がさらに置換されている上記で記載されている場合は、F、Cl、Br、I、適宜置換された低級アルキル、ヒドロキシ、適宜置換された低級アルコキシ、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたアラルキルで置換される。
【0031】
本発明の式IおよびIIの化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形状のいずれかであることが考慮される。式Iの化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。式IおよびIIの定義は特に、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。
【0032】
本発明の方法で用いられる得に好ましいエポシロン類似体は、化合物1である[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである。もう一つの好ましいエポシロンは、化合物4である[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである。
【0033】
本発明の具体的態様のエポシロン類似体である化合物1は、半合成エポシロン類似体であり、パクリタキセル(すなわち、微小管安定化剤)に類似する活性の様式を有する。しかしながら、前臨床薬理試験においては、化合物1はいくらかの危機的な局面においてパクリタキセルを超える重要な改善を示している。化合物1は、パクリタキセル感受性(A2780、HCT116およびLS174T)および、より重要なのはパクリタキセル耐性ヒト大腸腫瘍(HCT116/VM46)、卵巣癌(Pat−7およびA2780Tax)および乳癌(Pat−21)モデルに対して、非常に印象深い、広範な抗腫瘍活性スペクトルを示す。化合物1は、経口で効果がある;すなわち、経口投与後生ずる抗腫瘍活性は、該薬剤を非経口投与して生ずる活性に匹敵する。これらの前臨床の効力データで、化合物1がタキソール(登録商標)非感受性および感受性の疾患のタイプにおいて、改善された臨床効果を示すことがわかる。
【0034】
本発明の好ましい態様において、式Iおよび/またはIIの化合物は、少なくとも1つの抗悪性腫瘍薬と共に投与される。
【0035】
本明細書で用いられる用語「抗悪性腫瘍薬」とは、「化学療法剤」および/または「抗増殖剤」と同義であり、癌を防ぎ、または高増殖性細胞を増殖から予防する化合物をいう。(1)DNAの複製の細胞の能力を妨害することおよび(2)癌細胞における細胞死および/またはアポトーシスを誘発することで、抗増殖剤は癌細胞を増殖から防ぐ。
【0036】
抗増殖性細胞毒性剤として用いられ得る化合物の分類には、以下が含まれる:
アルキル化剤(これらに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル化合物、ニトロソウレア化合物およびトリアゼン化合物を含む):ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド。
代謝拮抗剤(これらに限らないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤):メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
天然産物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ara−C、パクリタキセル(パクリタキセルはタキソール(登録商標)として購入して入手可能)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−a)、エトポシド、およびテニポシド。
【0037】
他の抗増殖性細胞毒性剤は、ナベルビン、CPT−11、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、ロレキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン(droloxafine)である。
【0038】
用語「放射線療法」には、これらに限らないが、ビームのような外部から適用されるソースまたは小さな放射性活性を移植のいずれかから到達されるX線またはγ線を含む。
【0039】
微小管に作用する剤は細胞有糸分裂を妨害し、抗増殖性細胞障害性活性として当該技術分野でよく知られている。本発明に有用な微小管に作用する剤は、これらに限らないが、アロコルヒチン(allocolchicine)(NSC 406042)、ハリコンドリンB(NSC 609395)、コルヒチン(NSC 757)、コルヒチン誘導体(例えば、NSC 33410)、ドラスタチン10(NSC 376128)、メイタンシン(NSC 153858)、リゾキシン(NSC 332598)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、NSC 125973)、タキソール(登録商標)誘導体(例えば、誘導体(例えば、NSC 608832)、チオコルヒチン NSC 361792)、トリチルシステイン(NSC 83265)、硫酸ビンブラスチン(NSC 49842)、硫酸ビンクリスチン(NSC 67574)、天然および合成エポシロン体で、これらに限らないが、以下のものが含まれ:エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、デスオキシエポシロンA、デスオキシエポシロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7−11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(米国特許第6,262,094号 2001年7月17日発行に開示)、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4−17−ジオキサビシクロ[14.1.0]−ヘプタデカン−5,9−ジオン(USSN 09/506,481 2000年2月17日出願、実施例7および8に開示)、およびその誘導体;および他の微小管破壊剤が含まれる。別の抗悪性腫瘍薬には、ディスコデルモリド(参照:Service, (1996) Science, 274: 2009)、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4などが含まれる。かかる剤の例はまた、科学文献および特許文献[例えば、以下参照:Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812]に記述されている。
【0040】
本発明の化学療法的方法による治療と共にまたは先立って異常な増殖性細胞を静止させたい場合、ホルモン類およびステロイド類(合成の類似体を含む):17a−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスもまた、該患者に投与され得る。
【0041】
また本発明の組み合わせ化学療法に用いるのに適しているのは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤のような抗血管新生剤であり、抗VEGF抗体のような他のVEGF阻害剤およびZD6474およびSU6668のような小分子も含まれる。ジーンテック(Genetech)からの抗HeR2抗体も利用され得る。適当なEGFR阻害剤は、EKB569(不可逆的阻害剤)である。またそれに含まれるのは、EGFRに免疫特異的なイムクローンの抗体C225、およびsrc阻害剤である。
【0042】
また、抗増殖性細胞分裂停止剤として用いられるのに適したものは、アンドロゲン依存性癌を非増殖性にするカソデックス(登録商標)である。細胞分裂停止剤のもう一つの例は、エストロゲン依存性乳癌の増殖または成長を阻害する抗エストロゲン剤であるタモキシフェンである。細胞増殖性シグナルの伝達の阻害剤は、細胞分裂停止剤である。例えば、上皮細胞成長因子阻害剤、Her−2阻害剤、MEK−1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3阻害剤、Srcキナーゼ阻害剤、およびPDGF阻害剤である。
【0043】
以上述べたとおり、ある抗増殖剤は、血流を遮断して、腫瘍を固形化し、癌に栄養を遮断して癌細胞を静止状態にすることのよる抗血管形成剤および抗血管剤である。アンドロゲン依存性癌を非増殖性にする性腺摘除もまた利用され得る。外科的な血流の破壊より他の方法での飢餓が、もう一つの細胞分裂停止剤の例である。抗血管性細胞分裂停止剤の特に好ましい分類は、コンブレタスタチン類である。他の具体的な細胞分裂停止剤には、METキナーゼ阻害剤、MAPキナーゼ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、インテグリンシグナル伝達の阻害剤、およびインスリン様成長因子受容体の阻害剤を含む。
【0044】
従って、本発明は、様々な癌の相乗的な治療の方法を提供する。当該癌には以下のものが含まれる:但しこれらに限らない:
膀胱(加速性および転移性膀胱癌を含む)、乳房、大腸(結腸直腸癌を含む)、腎臓、肝臓、肺(小細胞および非小細胞の肺癌および肺腺癌)、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(外分泌膵臓癌を含む)、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚(扁平上皮癌を含む)の癌を含む癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む中枢および末梢神経系腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;および
メラノーマ、乾皮症、色素性乾皮症、ケラトアクタントーマ(keratoactanthoma)、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形癌腫を含む他の腫瘍。
【0045】
最も好ましい本発明は、加速性または転移性の、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、非小細胞の肺癌、結腸直腸癌、および乳癌の治療に用いられることである。
【0046】
本発明の好ましい具体的態様においては、癌性の腫瘍の相乗的な治療のための方法を提供する。都合よく、本発明の相乗的な方法で、哺乳類宿主における腫瘍の成長を減らし、腫瘍の負荷を減らし、または腫瘍の退行が生ずる。
【0047】
これらの化学療法剤の大部分の安全で効果的な投与の方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与については、標準的な文献に記載されている。
【0048】
例えば、多くの化学療法剤の投与は、「フィジシャンズ デスク レファレンス」(Physicians’Desk Reference(PDR))に記載されており、例えば1996年版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA)があり;これらの開示は本明細書に引用文献として引用される。
【0049】
本発明の方法に用いられる式Iの好ましい化合物は、以下が含まれる:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13,16−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,16−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−6,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9,13−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;および
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
【0050】
本発明の方法に用いられる式IIの好ましい化合物には、以下が含まれる:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトキシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン,N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2’,3’,4’,6’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6’−アセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ 3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4 チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−lピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステルおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和および水和物。
【0051】
式Iの化合物はWO/9902514に記載の方法で調製し得る。式IIの化合物は米国特許第6,262,094号に記載の方法で調製し得る。
【0052】
式IおよびIIの化合物は、様々な医薬的に許容される塩の形態において有用である。用語「医薬的に許容される塩」とは、薬化学者に明らかなこれらの塩の形態、すなわち、実質的に無毒性で、目的の、薬物動態的特性、嗜好性、吸収性、分布、代謝または排泄を提供する塩の形態である。実際より実質的で、また選択する際重要な他のファクターは、原料物質のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性、生じたバルク製剤の流動性である。便宜的に、医薬組成物が活性成分または医薬的に許容される塩から、医薬的に許容される担体と組み合わせて調製され得る。
【0053】
本発明の方法および組成物に用いられるのに適した式IおよびIIの化合物の医薬的に許容される塩には、これらに限らないが、様々な有機酸および無機酸(例えば、塩化水素、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸)が含まれ、様々な他の医薬的に許容される塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など)が含まれる。四級アンモニウムイオンのようなカチオンは、アニオン部分と医薬的に許容される対イオンとして考慮される。
【0054】
式IおよびIIの化合物の好ましい塩には、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。さらに、式Iおよび/またはIIの化合物の医薬的に許容される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、有機塩基(例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、およびピリジン)、およびアミノ酸(例えばアルギニン、リジンなど)と形成し得る。
【0055】
本発明の医薬的に許容される塩は、従前の化学的方法で合成し得る。一般に、該塩はフリーな塩基または酸を、目的の塩を形成する無機または有機の酸または塩基の化学量論的な量または過剰量と、適当な溶媒中または溶媒の組み合わせ中に反応して調製する。
【0056】
本発明はまた、医薬的に許容される担体または希釈剤と共にまたはなしで、本発明の組み合わせの治療上の有効量の投与からなる、癌の治療に有用な医薬組成物を包含する。本発明の相乗的な医薬組成物は、抗増殖剤、式Iの化合物、および医薬的に許容される担体からなる。本方法は式Iおよび/または式IIの化合物との組み合わせた悪性腫瘍剤の使用が必要である。本発明の組成物はさらに、1つ以上の医薬的に許容される付加の成分(例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香料剤、添加剤など)からなる。該抗悪性腫瘍剤、式I、式IIの化合物および本発明の組成物は、経口でまたは非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および投与の局所的な経路で)で投与され得る。
【0057】
経口での使用の場合、該抗悪性腫瘍剤、式Iおよび/または式IIの化合物および本発明の組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤、散剤、分散顆粒剤、またはカシェ剤、または水溶液または懸濁液で投与され得る。経口に使用される錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および砂糖、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムが通常加えられる)を含む。カプセル型での経口投与では、有用な担体には、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および砂糖が含まれる。水懸濁剤が経口投与で用いられる場合、乳化剤および/または懸濁化剤を通常加える。
【0058】
さらに、甘味料および/または香料剤は経口の組成物に加え得る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用に関しては、活性成分の無菌溶液が通常用いられ、溶液のpHは適当に調整され、緩衝化される。静脈内の使用に関しては、溶液の濃度は、調製したものが等張になるようにコントロールされる。
【0059】
本発明による坐剤の調製には、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低可融性ワックスを最初に溶かし、活性成分を例えば攪拌してワックス中均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を使いやすい大きさの型に流し込み、冷やし、固体化する。
【0060】
液剤には、溶液、懸濁液および乳液が含まれる。かかる製剤には、非経口注射用に、水または水/プロピレングリコール溶液が例示される。液剤はまた、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【0061】
吸入用に適したエアロゾル製剤には、溶液および粉末状の固形物が含まれ、医薬的に許容される不活性な加圧ガスのような担体と組み合わせ得る。
【0062】
また、使用する少し前に経口または非経口の投与のいずれか用の液体製剤に変換する固形製剤も含まれる。かかる液体型には溶液、懸濁液および乳液が含まれる。
【0063】
本明細書で記載される式IおよびIIの化合物は、該抗悪性腫瘍薬と同様に、経皮的に輸送され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳液の形態をとり得、この目的のために当該技術において従来からあるような、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【0064】
本発明の組み合わせはまた、治療されている症状に対して特に有用であると選択されたよく知られた治療とも共に用いられ得る。
【0065】
もし固定化した用量で製剤化するなら、本発明の組み合わせの組成物の活性成分は、後述する投与量の範囲内で用いられる。あるいは、該抗悪性腫瘍剤、および式Iおよび式IIの化合物は、後述する投与量の範囲で分けて投与し得る。本発明の好ましい態様においては、式Iの化合物の後述する投与量の範囲での投与に続いてまたは同時に、該抗悪性腫瘍剤を後述する投与量の範囲で投与することである。
【0066】
表1には、本発明の方法に用いられる好ましい化学療法的組み合わせおよび具体的な投与量を示す。表中、「式Iの化合物」で表されているが、式Iまたは式IIのいずれかの変化は化学療法的組み合わせでの使用に考慮される。好ましくは化合物1または化合物4が用いられる。
【表1】
【表2】
【0067】
上記表1において、「5FU」とは5−フルオロウラシルを意味し、「ロイコボリン」はロイコボリンカルシウムとして用いられ得、「UFT」はテガフール:ウラシルの1:4のモル比であり、「エポシロン」は好ましくはWO 99/02514またはWO 00/50423(これらはいずれも本明細書にそのまま引用される)に記載の化合物である。
【0068】
表1は、本発明の式Iおよび式IIの化合物並びに抗癌剤の具体的な投与量の範囲を提供する一方で、本発明の医薬的組成物を製剤化する場合は、臨床の医師は治療される患者の症状によって正しく調整しながら好ましい投与量で用い得る。例えば、化合物1は好ましくは、3週間毎に25〜60 mg/m2投与され得る。化合物2は好ましくは、治療が要求されている限りは3週間毎に25〜500 mg/m2の範囲で投与され得る。シスプラチンの好ましい投与量は、3週間毎に75〜120 mg/m2投与されることである。カルボプラチンの好ましい投与量は、200〜600 mg/m2の範囲内、またはAUCが0.5〜8 mg/ml×分であり;最も好ましいのは、AUCが4〜6 mg/ml×分である。用いられる方法が放射線を利用する場合、好ましい投与量は200〜6000 cGYの範囲内である。CPT−11の好ましい投与量は、週に1回100〜125 mg/m2の範囲内である。パクリタキセルの好ましい投与量は、21日毎に130〜225 mg/m2である。ゲムシタビンの好ましい投与量は、週に80〜1500 mg/m2の範囲内で投与されることである。好ましいUFTは、ロイコボリンの投与と組み合わされる場合、1日300〜400 mg/m2の範囲内で用いられる。ロイコボリンの好ましい投与量は、週に10〜600 mg/m2の投与である。
【0069】
用いられる実際の投与量は、患者の要求および治療される症状の重症度に依存して変化し得る。特別な状態での適切な投与量の決定は、当該技術分野の範囲内である。一般的に、治療は該化合物の最適用量より少ないより小さな投与量で始められる。従って、投与量はその状態での最適の効果に達するまで、少量ずつ増加される。便宜上、必要なら1日の全投与量を分割し、その日に数回で投与してもよい。断続的な治療(例えば、3週間の内1週間または4週間の内3週間)も用い得る。
【0070】
式Iおよび/または式IIの化合物並びに多数の抗癌剤によって、ある癌は効果的に治療され得る。かかる3つおよび4つの組み合わせはより大きい効果を提供し得る。かかる3つおよび4つの組み合わせで用いられる場合、上記で示した投与量が用いられ得る。従って、上記表1にある他のかかる組み合わせには、(1)ミトキサントロン+プレドニゾン;(2)ドキソルビシン+カルボプラチン;または(3)ハーセプチン+タモキシフェンと組み合わせた化合物1が含まれ得る。5−FUは上記の組み合わせのいずれかにおいて、UFTで置き換え得る。
【0071】
本発明の方法または組成物を用いる場合、臨床において腫瘍の成長または転移の調節に用いられる他の剤、例えば制吐薬も、目的のように投与され得る。
【0072】
本発明は、悪性腫瘍剤並びに式Iおよび/または式IIの化合物が同時または連続して投与される、相乗的な癌の治療の方法を包含する。従って、抗悪性腫瘍剤並びに式Iおよび/または式IIの化合物からなる医薬調合は、1つの特別の治療に組み合わせを投与するのに利点があり得るが、一方抗悪性腫瘍剤のあらかじめの投与は他の治療に利点があり得る。抗悪性腫瘍剤並びに式Iおよび/または式IIの化合物の本組み合わせは、放射線療法および外科手術を含む(但しこれらに限らない)癌(好ましくは癌性の腫瘍)の治療の他の方法と共に用いられ得るということも、さらに理解される。たとえ細胞分裂停止剤または鎮静剤であっても、他の相乗的な治療剤のいずれかまたはすべてと連続してまたは同時に投与され得ることは、さらに理解される。
【0073】
本発明の組み合わせはまた、治療されている症状に対して特に有用であると選択された他のよく知られた治療剤と共に併用投与され得る。あるいは、多数の組み合わせ調合が不適合な場合、本発明の組み合わせは、公知の医薬的に許容される剤と連続して用いられ得る。
【0074】
化学療法剤および/または放射線療法は、当該技術分野でよく知られた治療のプロトコールに従って投与され得る。当業者に明らかなように、化学療法剤および/または放射線療法は、治療される疾患、および該疾患における化学療法剤および/または放射線療法の公知の効果に依存して変化し得る。また、熟練の臨床医師の知るところに従い、治療のプロトコール(例えば、投与量および投与回数)は、投与される治療剤(すなわち、抗悪性腫瘍剤または放射線)の観察される効果の観点、および投与される治療剤への観察される疾患の応答の観点から、変化し得る。
【0075】
本発明の方法において、式Iまたは式IIの化合物は、抗増殖剤および/または放射線と同時にまたは連続して投与される。従って、化学療法剤および式Iおよび/または 式IIの化合物、または放射線および式Iおよび/または 式IIの化合物が同時にまたは実質的に同時に投与される必要はない。同時または実質的に同時の投与は、熟練の臨床医師の裁量の範囲である。
【0076】
また、一般的に、式Iおよび/または式IIの化合物および化学療法剤は、同一の医薬組成物で投与される必要はなく、物理化学的特性が異なるので、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、式IまたはIIの化合物が、経口で投与され、良好なその血中レベルを生じ、維持し得る一方、該化学療法剤を静脈内投与し得る。投与の方法および投与の得策の可能な裁量は、同一の医薬組成物において、熟練の臨床医師のよく知り得るところである。最初の投与は当該技術分野において公知の確立したプロトコールに従い行い、次いで観察される効果、投与量、投与方法および投与回数に基づいて、熟練の臨床医師によって調節され得る。
【0077】
式Iおよび/またはIIの化合物並びに抗増殖性細胞毒性剤または放射線の特別の選択は、在籍している医師の診断および患者の症状の判断および適当な治療プロトコールに依存する。
【0078】
式Iおよび/または式IIの化合物並びに該抗悪性腫瘍薬および/または放射線が、同時にまたは実質的に同時に投与されないなら、そのときは式Iおよび/または式IIの化合物、並びに該化学療法剤および/または放射線の投与の最初の順序は変化し得る。従って、例えば、式Iおよび/またはIIの化合物を最初投与し、続いて抗増殖剤および/または放射線を投与する;または抗増殖剤および/または放射線を最初投与し、続いて式Iおよび/または式IIの化合物を投与してもよい。この別の投与は、単一の治療プロトコール中繰り返してもよい。投与の順番および治療プロトコール中の各治療剤の投与の繰り返し回数の判断は、治療される疾患および患者の症状の評価をした熟練の医師の知識の範囲内である。例えば、もし細胞毒性剤が用いられる場合は特に、抗悪性腫瘍薬および/または放射線が最初に投与され得る。次いで式Iおよび/またはIIの化合物の投与をして治療を続け、もし必要なら治療プロトコールが完了するまで、適宜続いて細胞分裂停止剤を投与する。
【0079】
従って、経験および知識に従って、担当の医師は、治療が進行するにつれ、個々患者の要求に従い、治療の成分(治療剤−すなわち、式Iおよび/またはIIの化合物、抗悪性腫瘍薬、または放射線)の投与の各プロトコールを調節することができる。
【0080】
在籍している医師は、投与される投与量で治療に効果があるかどうかの判断において、患者の一般的な安寧、並びにより明確な様子(例えば、疾患に関係する症状の救済、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の実質的な縮小、または転移の阻害)を考慮する。腫瘍の大きさは標準的な方法、例えば、放射線医学的な研究(例えばCATまたはMRIスキャン)で測定され得、連続する測定は、腫瘍の成長が遅れるまたは逆転さえするか否かの判断に用いられ得る。疾患に関連する症状(例えば痛み)の救済、および全症状の改善もまた、治療の効果の判断の助けに用いられ得る。
【0081】
本発明の理解をさらに容易にするため、以下の実施例がより特異的なその詳細を記載する目的で主として表されている。本発明の範囲は該実施例によって制限されないが、特許請求の範囲で定義される全主体事項を包含する。
【0082】
実験プロトコール
化合物:
以下の指示は、実施例を通じて試験化合物を同定するのに用いられる。
化合物1:[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
化合物2:(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル,塩酸塩
化合物3:CDK阻害剤は以下に示す。
【化21】
化合物4:1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
化合物5:N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド
【0083】
化学物質および溶液:
特に断りがなければ、細胞培地のメンテナンスに用いられる化学物質および溶液は、GIBCO/BRLから入手した。無菌の組織培地はコーニング(Corning)NYから入手した。すべての他の試薬は、最高級グレードで、シグマまたはフィッシャーから入手した。
【0084】
薬剤の投与:
化合物1(エポシロン)のげっ歯動物への投与に関して、2つの異なる賦形剤(excipient):(1)エタノール/水(1:9,容積比)および(2)クレモフォア(Cremophor)(登録商標)/エタノール/水(1:1:8,容積比)を用いた。化合物1は最初、エタノールまたはクレモフォア(Cremophor)(登録商標)/エタノール(50:50)の混合液に溶かした。要求される投与濃度への最終的な希釈は、薬剤投与前の1時間以内にされる。非経口投与(IV,静脈内注)については、投薬溶液が上述の特定の賦形剤組成物を含むように、希釈は水で行った。経口投与(PO,経口)については、希釈は0.25Mナトリウムリン酸緩衝液(pH=8.0)で30/70の容積比で行った。パクリタキセルは、エタノールおよびクレモフォア(Cremophor)(登録商標)の混合物(50/50)に溶かし、4℃で保存し;パクリタキセルの最終的な希釈液は、NaCl(0.9%)で、薬剤投与直前に得られた。注射されるすべての化合物の量は、マウスで0.01 ml/g、ラットで0.005 ml/gであった。
【0085】
腫瘍細胞系:
HCT116ヒト癌細胞系およびHCT116/VM46細胞、MDRバリアント[1]は、マッコイ5A培地(GIBCO)および10%熱失活ウシ胎児血清(GIBCO)で維持した。アントニオ・フォジョ博士(NCI,ベセスダ,MD)から得たA2780ヒト卵巣癌細胞およびA2780Tax細胞は、IMEM(GIBCO)および10% ウシ胎児血清(GIBCO)で維持した。このパクリタキセル耐性細胞系は、P−糖タンパク質を過剰発現させないが、β−チュブリンのM40イソタイプにおける点突然変異を有する[2]。これらの耐性細胞から単離された精チュブリンは、パクリタキセルによる重合に不応で、この薬剤への耐性および微小管脱重合剤(例えば、ビンブラスチン)に対応する感受性の原因であると考えられる。
【0086】
細胞障害性アッセイ:
インビトロ細胞障害性は、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルフェニル)−2H−テトラゾリウム,分子内塩)の、492nmで光を吸収する還元体への代謝的転換を利用する、テトラゾリウムに基づく比色アッセイで、腫瘍細胞において評価された[3]。細胞は薬剤の添加の24時間前に接種された。続く72時間連続して希釈した化合物と共に37℃でインキュベートし、電子カップリング剤 フェナジン メト硫酸と共に、MTSを該細胞に加えた。インキュベートを3時間続け、次いで492nmで培地の吸光度を分光光度計で測定し、コントロールの群に対する相対的な生存する細胞の数を得た。その結果は細胞障害性濃度中央値(IC50値)として表される。
【0087】
クローン原性細胞コロニー−形成アッセイ:
化合物1およびパクリタキセルがインビトロのクローン原性腫瘍細胞(無期限に分裂してコロニーを形成し得る細胞)を死滅させるのに必要な能力を、コロニー形成アッセイによって評価した。90%のクローン原性HCT−116ヒト大腸癌細胞を死滅させるのに必要な濃度(すなわち、IC90)を測定した。インビトロの組み合わせ治療の効果の分析は、ステファンズおよびスチールによって記載されたアイソボログラムおよび多重度法で行った[4]。
【0088】
チュブリン重合アッセイ:
化合物1およびパクリタキセルが子ウシの脳から単離したチュブリンを重合するのに必要な能力を、公知の技法で評価した[5、6]。
【0089】
動物:
すべてのげっ歯類はハーラン・スプラグー・ダウレイ社(Harlan Sprague Dawley Co.)(インディアナポリス,インディアナ)から得て、定義される病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境下維持された。ブリストル−マイヤーズスクイーブ医薬研究所の動物ケアプログラムは、アメリカ実験動物取扱認定協会(AAALAC)で十分に認定されている。
【0090】
インビボ腫瘍試験:
下記のヒト腫瘍を用いた:タキソール(登録商標)に耐性が発生している患者からのA2780卵巣、A2780Tax卵巣(アントニオ・フォジョ博士,NCI,ベセスダ,MDから得た細胞から調製)、HCT116/VM46大腸、Pat−7卵巣(トーマス・ハミルトン博士、フォックス・チェイス癌センター,フィラデルフィア,PAから提供されたバイオプシーから調製)。マウス線維肉腫M5076もまた用いた。
【0091】
該ヒト腫瘍はBalb/c nu/nu ヌードマウス中で維持した。M5076はC57BL/6マウス中に維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得られた腫瘍フラグメントを用いて適当なマウス系の皮下移植片として増殖させた。
【0092】
以下の腫瘍は、マウスの示された宿主系に継代した:ヌードマウスにおけるC57B1/6マウスにおけるマウスM5076線維肉腫(M5076);ヒトA2780およびPat−7卵巣癌、HCT116、HCT116/VM46およびLS174T 大腸癌、Pat−21乳房癌。腫瘍継代はマウス腫瘍については2週間毎に、様々なヒト腫瘍系については約2〜8週毎に生じた。効果試験に関して、M5076腫瘍は、(C57B1/6×DBA/2)F1雑種マウスに移植され、およびヒト腫瘍はヌードマウスにインプラントされた。効果試験のためのすべての腫瘍インプラントは皮下(sc)であった。
【0093】
有意義な応答を検出するのに必要な動物の数を、実験開始時に集め、それぞれに13−ゲージの外套針を用いて、腫瘍フラグメント(〜50mg)の皮下移植を行った。早期腫瘍の治療の場合、再度動物を集めてから、次いで様々な処置群とコントロール群に分配した。進展期疾患の動物治療の場合、所定の大きさウィンドウ(window)まで腫瘍を成長させ(範囲外の腫瘍を除く)、動物を公平に様々な治療群とコントロール群に分配した。各動物の処置は、個々の体重に基づいた。処置動物について毎日、処置関連の毒性/死亡率をチェックした。各群の動物の体重を計ってから、次いで処置を開始し(Wt1)、次いで最後の処置投与の後に再度体重を計った(Wt2)。該体重の差(Wt2−Wt1)が、処置−関連毒性の測定値を提供する。
【0094】
腫瘍が所定の「目標」の大きさ1.0gに到達するまで、腫瘍応答は1週間に2回ノギスで腫瘍を測定して判定した。腫瘍重量(mg)は、次式から概算された:
腫瘍重量=(長さ×幅2)÷2
【0095】
最大許容投与量(MTD)は、過度の毒性が生じる量(すなわち、1以上死亡)の直前の投与量レベルとして定義される。MTDは、しばしば最適投与量(OD)に相当することがある。死亡したとき、死亡した日を記録する。その腫瘍が目標の大きさに到達する前に死亡した治療マウスは、薬物毒性によって死亡したと見なした。コントロールマウスにあって、目標の大きさに満たない腫瘍を持って死亡したものはなかった。薬物毒性によって1以上死亡の処置群は、過剰毒性処置を受けたものと見なし、これらのデータは、化合物の抗腫瘍効果の評価には含めなかった。
【0096】
腫瘍応答終点は、腫瘍成長遅延(T−C値)で表示し、この値は処置した腫瘍(T)がコントロール群(C)のそれと比較して、所定の目標の大きさに到達するのに要する時間(日数)の差で定義された。
【0097】
腫瘍細胞の死滅を見積もるために、2倍にした腫瘍容量を以下の式で最初計算した。
TVDT=コントロールの腫瘍が目標の大きさに到達した時間(日数)の中間値−コントロールの腫瘍が目標の大きさの半分に到達した時間(日数)の中間値
および、
Log細胞死滅=T−C÷(3.32×TVDT)
応答データの統計的評価は、ゲーハン(Gehan)の一般化Wilcoxonテストを用いて行った[7]。
【0098】
実施例1
化合物1がインビトロで癌細胞に対する細胞障害性を示す
化合物1は、インビトロの腫瘍細胞系のパネル(panel)に対する活性の広範なスペクトルを有する。試験した21個の細胞系(図1)のうち、18個は1.4〜6nMの間のIC50値を有する。3つの細胞系は6nMより大きなIC50値を有する:すなわち、2つの高度な多剤耐性(MDR)大腸腫瘍系HCT116/VM46(24.5 nM)およびMIP(24.8 nM)、および通常のマウス肺線維芽細胞系MLF(34.5 nM)である。注目すべきは、化合物1がこれらの細胞に固有な多剤耐性に実質的に「打ち勝つ」ことであった。このことは、感受性のHCT116細胞系において要求される濃度に対して、これら耐性の系における細胞成長を50%阻害するよう要求されるパクリタキセルに要せられる濃度比(R/Sまたは耐性比)は、HCT116/VM46およびMIPでそれぞれ、155および>>55であった。比較して、化合物1のR/S比は、それぞれほんの9.4および9.5であった(表2)。
【表3】
【0099】
細胞障害性−チュブリン重合のメカニズム
エポチロン化合物の細胞障害性活性は、タキサン化合物のそれと同様、微小管の安定化と関係しており、G2/M移行で有糸分裂停止をもたらした。これに関連して、化合物1の能力は、2つの天然物類似体、エポシロンAおよびBの能力と類似である(表3)。
【表4】
【0100】
実施例2
化合物1が細胞周期進行を阻害する
パクリタキセルと同様に、化合物1は、細胞分裂周期の有糸分裂相の細胞を阻害する。さらに、有糸分裂中の細胞を捕捉するために必要な化合物1の濃度は、同じ治療期間にわたって、細胞死滅に必要な濃度とよく対応している。従って、図2に示すように、IC90値(7.5nM)に近い濃度の化合物1は、8時間で殆ど完全に有糸分裂中の細胞を阻害する。
【0101】
実施例3
インビトロ組み合わせ化学療法
抗癌剤の成功は単一の剤としての抗腫瘍活性に依存するだけでなく、他の抗悪性腫瘍薬とのうまい組み合わせの能力にもよる。パクリタキセルのように、化合物1は有糸分裂中の細胞を捕捉して、顕著な細胞周期撹乱を誘発する。これらの理由で、組み合わせ化学療法で用いられる場合、化合物1の挙動を調査するのが特に適切である。コロニー形成アッセイは、インビトロ活性の多様な機構のいくつか選択された抗癌剤と組み合わせて、化合物1の細胞障害性を試験するのに用いられた。
【0102】
アイソボログラム分析により、化合物1および他の細胞毒性剤の間でのインビトロ相互作用の様式は、薬物依存性、順序の依存性および用量依存性であり、拮抗する相乗効果から変化し得ることがわかった(表4)。化合物2はrasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤で、現在フェーズI臨床試験であるが、これについては、化合物1が最初投与され、続いて化合物2が投与される場合相乗効果が観察された(図3Aおよび3B)。細胞が化合物1および化合物2で同時に、または化合物2→化合物1の順で処置された場合に、相加効果だけが観察された。化合物3、CDK阻害剤との相乗効果は、化合物1が最初に投与された場合にまた観察されたが、拮抗作用は他の2つの処置の順序で観察された。
【0103】
パクリタキセルについては、3つの処置の順序すべてで相加効果であった。シスプラチンの場合は、2つの剤が連続して用いられた場合に相加効果が観察されたが、相乗効果は同時に処置した場合に得られた。
【表5】
【0104】
実施例4
非経口投与による抗腫瘍活性
化合物1は、8つのヒトおよびマウスの腫瘍モデルのパネル(panel)において評価された。パクリタキセルの耐性のために5つを選択し(表5)、3つのパクリタキセル感受性モデルが化合物1の抗腫瘍活性のスペクトルの十分な評価を得るために含まれた。
【0105】
パクリタキセル−難治性腫瘍モデル
1.Pat−7 臨床的に得られるタキソール(登録商標)耐性卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者(Pat−7)の腫瘍バイオプシーから得られた:ここで患者は最初タキソール(登録商標)の処置に応答があったが、最終的にタキソール(登録商標)による単独療法の9つのコースに続いて耐性が進行した患者であった。タキソール(登録商標)での処置に先立って、Pat−7もまた、カルボプラチン、シトキサン、VP−16、イホスファミドおよびアルトレタミンを含む多くの他の化学療法剤を受け入れた。腫瘍バイオプシーは、タキソール(登録商標)耐性の進行に続いて起こった。
【0106】
化合物1は2日毎×5のスケジュールを用いて活動の腫瘍を有するヌードマウスに投与した。最適な用量では、2つの異なる試験において高い活性を誘発する2.1および4.5 LCKであった(表6および図4)。付随して評価された静脈注パクリタキセルは、その最適用量およびスケジュールで、それぞれ0.6および1.3 LCKを生じた。
【0107】
第二種における化合物1の活性を評価するために、Pat−7を免疫無防備状態のヌードラットにインプラントして、化合物1を静脈中で、8日毎×2のスケジュールで投与した(表6)。最適用量の3 mg/kg/注入で、化合物1は高い活性であり、4/6の治癒であった。対照的にパクリタキセルは、最適用量で2.2 LCKを生じ、治癒しなかった(n=6)。
【0108】
2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植(突然変異したチュブリン)
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、パクリタキセルおよびベラパミル、MDR反転剤で細胞をコ・インキュベートして、感受性の親A2780系から得られる。その耐性機構は関連する非MDRであることが示され、β−チュブリンタンパク質を遺伝子エンコードする突然変異に属する[2]。
【0109】
化合物1は2日毎×5のスケジュールで活動の腫瘍を有するマウスに投与して、そのMTD(6.3 mg/kg/注入)で2.5 LCKを生じた。対照的に、静脈注パクリタキセルは、そのMTDで0.8 LCKを生じた。化合物1は、この試験においてパクリタキセルよりも十分に優れた(表6)。
【0110】
3.HCT116/VM46ヒト大腸癌異種移植(多剤耐性)
HCT116/VM46は、感受性のHCT116親株から進行したMDR耐性大腸癌である。インビボのヌードマウスで成長したHCT116/VM46は、パクリタキセルに高い耐性を一貫して示した(表5)。12連続の試験において、パクリタキセルは、そのMTDで、0〜0.9(中間値=0.35 LCK)からの範囲の低いLCKを誘発した。
【0111】
化合物1は2日毎×5のスケジュールを用いて活動のHCT116/VM46腫瘍を有するマウスに処置して、十分な抗腫瘍効果を生じた。3つの別の試験における最適の用量(4.8〜6.3 mg/kg/注入)で、化合物1は、3.1、1.3および1.8 LCKを生じた。対照的に付随して試験した静脈注パクリタキセルは、最初の2つの試験におけるMTDで、それぞれ0.4および0.7 LCKを生じた。
【0112】
4.Pat−21,臨床的由来のパクリタキセル耐性乳癌モデル
Pat−21は、多剤耐性回復剤デキスベラパミルと組み合わせてタキソール(登録商標)の5サイクルからなる実験的な治療を与え、および応答しない転移性疾患を伴った乳癌患者の腫瘍バイオプシーから確立される初期通過(early passage)パクリタキセル耐性腫瘍モデルである。タキソール(登録商標)の治療に先立って、該患者は、アドリアマイシン、シトキサン、メトトレキセートおよび5−FUからなる化学療法も受けた。腫瘍バイオプシーは、タキソール(登録商標)の休止後得られた。
【0113】
Pat−21は、ヌードマウス中、約3週間毎に2倍の量の比較的ゆっくりとした速度で成長する。抗腫瘍効果の評価のために、化合物1またはパクリタキセルの2つのコースは、Pat−21腫瘍を生ずる約100 mgの段階のマウスに投与された。2つのコースは3週間の間隔で分けられた。各コースは4日毎に与えられる3用量からなった。パクリタキセルは、36 mg/kg/注入のMTDで0.3LCKを産生するこのモデルに完全に不活性であった。対照的に、化合物1は十分に活性で、10 mg/kg/注入の最適用量で、>1.5LCKのLCK値を容易に生じた。
【0114】
5.M5076マウス肉腫モデル
M5076は、インビボでパクリタキセルに本質的に不適応のマウス線維肉腫である。段階にないsc腫瘍に対して、2日毎に5回のスケジュールの静脈注で試験した化合物1は、8.4 mg/kg/注入のMTDで不活性であり、0.5および0.7LCKを生じ、それぞれ2つの分離した実験(表6)にある。最適なスケジュールで与えられる付随的に試験されたパクリタキセルの静脈注も、不活性で、それぞれ0.1および0.5LCKを得た。
【0115】
別の実験では、化合物1がより少ない頻度の用量のスケジュール(すなわち、4日毎に3回)で投与され、抗腫瘍活性の改善を示し、24 mg/kg/注入のMTDで1.0LCKを生じた。
【表6】
【表7】
【0116】
パクリタキセル感受性腫瘍モデル
1.A2780ヒト卵巣癌モデル
A2780は、パクリタキセルに高感受性である早期成長のヒト卵巣癌モデルである(表6)。段階にある腫瘍を有するヌードマウスは、全5回の注入を2日毎に(2日毎×5)静脈内投与の「パクリタキセル最適スケジュール」を用いて化合物1で処置された。最大許容用量(6.3 mg/kg/注入)において、化合物1は高活性であり、3つの別の実験で、>4.8、2および3.1LCKを生じた。付随的に試験されたパクリタキセルの静脈注は、最初の2つの試験に含まれ、最適用量で、それぞれ2および3.5LCKを生じた。
【0117】
ヌードラットで成長したA2780も利用した。MTD(1.2 mg/kg/注入)で試験し、2日毎に5回投与した化合物1は、試験して不活性であった(0.3LCK)。付随的に試験したパクリタキセルの静脈注は高活性で、この試験で7分の5の治癒を得た。A2780腫瘍を伴ったマウスでの後の実験は、化合物1のより低い頻度の投与がよりよく許容され、改善された活性を生じることを示した(表6参照)。従って、ヌードラットにおける化合物1の活性の欠如は、用いられる最適には及ばない治療スケジュールのためかもしれない。例えば、パクリタキセル耐性Pat−7腫瘍を用いた後の試験で、8日毎に2回のより低い投与スケジュールで投与した場合、化合物1が、重要な抗腫瘍活性を所有することを示した(表6)。
【0118】
2.HCT116ヒト大腸癌モデル
HCT116は、インビボでパクリタキセルに高い感受性を示すヒト大腸癌モデルである。段階にある(staged)(〜100 mg)HCT116腫瘍を有するヌードマウスに投与した化合物1は、高活性で、>6.3LCKを生じ、3つの異なる処置のスケジュール:すなわち2日毎5回投与、4日毎3回投与および8日毎2回投与において、非常に多くの治癒を生じた(表7)。しかしながら、これらの活性は印象深いが、最適の用量およびスケジュールで与えられるパクリタキセルで得られる結果よりも優れていないものに匹敵した。
【0119】
3.LS174T
LS174Tは、パクリタキセルに感受性であると知られているヒト大腸癌モデルである。化合物1は、4日毎に3回投与して、16 mg/kg/注入のMTDで2.3LCKを生じた。これとは対照的に、付随して試験するパクリタキセルの静脈注は、36 mg/kg/注入の最適の投与計画で2.0LCKを産生し、2日毎に5回投与で投与した(表7)。
【表8】
【0120】
実施例5
経口経由での投与による抗腫瘍活性
低いpHよりも中性のpHで十分により安定であるという事実は、経口投与(PO)で、pH緩衝ビークル(0.25Mリン酸カリウム,pH 8.0)中化合物1を評価する機動力を提供した。2日毎に5回のスケジュールを用いて、化合物1はPat−7ヒト卵巣癌モデルに対して、経口で高活性であった(表8)。2つの分かれた実験において、経口での化合物1は、MTDで3.1および2.5LCKを産生した(図5および表8)。これとは対照的に、付随的に試験したパクリタキセルの静脈注では、それぞれ最適の用量およびスケジュールで1.3および1.2LCKを生じた。
【0121】
HCT116ヒト大腸癌モデルにおいて、化合物1の経口投与では、2日毎に5回投与で90 mg/kg/投与の用量で投与した場合、8分の7が治癒した。注目すべきは、抗腫瘍活性の度合いは最善の付随的に試験された静脈注の計画投与によって遂行されたのと等価であったことであった。
【表9】
【0122】
スケジュール依存
化合物1のスケジュール依存を評価するのに、いくつかの試験を行った。最初の試験では、A2780腫瘍を用い、化合物1を2つの異なるスケジュール:すなわち(1)(パクリタキセルに最適化した)従前の2日毎に5回のスケジュールおよび(2)4日毎に3回のスケジュールという少ない頻度でマウスに投与した。両方のスケジュールも活性であったが、それぞれ2.4および>5.3LCKを産生し、より低い頻度の投与スケジュールは、より高い用量レベルが得られ(MTD=16 mg/kg/注入)、より頻度の高いスケジュールよりずっとよい結果(MTD=6.3 mg/kg/注入)が得られた(図6および表9)。
【0123】
第二の試験では、HCT116ヒト大腸癌モデルにおいて、3つの異なる処置のスケジュール:すなわちq2d×5、q4d×3並びにq8d×2を用いた。すべての処置は静脈注で、腫瘍は処置の導入時100 mgの段階であった。最善の結果はq8d×2の処置スケジュールで得られた。24 mg/kg/注入の最適用量では、化合物1は100%治癒を生じた(8分の8マウス)。q4d×3およびq2d×5のスケジュールは、それぞれ8分の5および8分の4マウスで治癒が得られた(表9)。
【0124】
2つの他の試験においては、Pat−7およびHCT116/VM46腫瘍を用い、2つの静脈注の処置スケジュール:すなわちq2d×5およびq4d×3の効果を比較した。どちらの場合も、2つの投与計画は本質的に等価の抗腫瘍活性を産生した(表9)。
【表10】
【0125】
化合物1は、5つのパクリタキセル耐性腫瘍−4つのヒト腫瘍異種移植および1つのマウス腫瘍:臨床由来のパクリタキセル耐性Pat−7卵巣癌;チュブリン突然変異のためパクリタキセルに耐性のあるA2780Tax卵巣癌;HCT116/VM46 MDR 大腸癌,臨床由来パクリタキセル耐性Pat−21乳癌;およびマウス線維肉腫M5076において、パクリタキセルより優れた抗腫瘍活性を明らかに示した。3つのパクリタキセル感受性ヒト腫瘍異種移植、すなわちA2780ヒト卵巣癌;HCT116およびLS174T ヒト大腸癌に対して、化合物1はパクリタキセルと等価の抗腫瘍活性を生じた。さらに、化合物1は経口で活性があり、2つの異なるヒト腫瘍異種移植に静脈注で薬物を投与して生ずるのと等価の経口投与で抗腫瘍活性が生じる。
【0126】
実施例6
抗増殖剤の、本発明の化合物と組み合わさって、ヒト腫瘍異種移植における腫瘍細胞を相乗的に死滅させる作用
治療の相乗効果はまた、多剤耐性ヒト大腸癌異種移植HCT/VM46において、化合物1および化合物2の組み合わせでもインビボで明確に示された。化合物1および化合物2の両方とも、単一剤の処置としてこのモデルにおいて適度の抗腫瘍活性を有する(図7)。両剤とも腫瘍の応答の1LCKより大きくなる原因となるが(それぞれ、1.6および1.1LCK)、腫瘍治癒を誘発しなかった。しかしながら、2つの剤が組み合わせて投与される場合(化合物1、続いて24時間後化合物2)、抗腫瘍活性において劇的な改善が観察された。注目すべきは、高度な治療効果を含む腫瘍成長遅延の非常に十分な増加(3.7LCK)は、7分の3のマウスで観察された(図7)。
【0127】
組み合わせの一連の依存は示された。化合物2の処置が化合物1の24時間前に投与された場合、治療の相乗効果は観察されず(図8)、組み合わせても化合物1単独と同じに過ぎなかった。
【0128】
実施例7
進行した癌患者における、化合物1単独および他の抗悪性腫瘍薬との組み合わせの薬理試験
インビボおよびインビトロのいずれでも化合物1の細胞障害性の効果を得ることで、フェーズI臨床試験は、進行した癌患者における毒性の評価が進行中である。腹膜卵巣癌、非小細胞肺癌、メラノーマおよび未知の一次癌を有する患者は、目的の応答を評価された。化合物1は、7.4 mg/m2〜65 mg/m2の範囲で増加する用量で与えた。これらの試験はMTDを示した。フェーズII臨床試験で推奨される容量は、q3週間スケジュールを用いて50 mg/m2である。
【0129】
化合物1はまた、フェーズI試験で他の化学療法剤と組み合わせても評価している。化合物1は、q3週間スケジュールを用い、6AUCで、カルボプラチンと組み合わせて、30 mg/m2の出発用量で投与している。他の試験では、q3週間スケジュールを用いて、化合物1を30 mg/m2でおよびドキソルビシンを50 mg/m2で組み合わせて投与する効果を評価している。化合物1を30 mg/m2で150 mg/m2のCPT−11を組み合わせる組み合わせ化学療法計画もまた、進行している。
【0130】
化合物1はまた、CPT−11と組み合わせたタキサン類、アントラサイクリン類、白金、および5 FUを用いても治療計画が応答しない癌患者においても、フェーズII臨床試験で評価されいてる。これらの試験において、化合物1は、18サイクル(PRおよびSD)またはCR後4サイクルについて3週間毎に1時間の方法で、50/mg/m2静脈注からなる投与計画を用いて投与される。
【0131】
引用文献
1. Long BH, et al., Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines. Cancer Research, 1991. 51: 5275-5284.
2. Giannakakou P, et al., Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J. Biol. Chem., 1997. 272 (27): 17118-25.
3. Riss TL, et al. Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays. Molecular Biology of the Cell, 1992. 3 (suppl.): 184a.
4. Stephens TC, Steel GG. The evaluation of combinations of cytotoxic drugs and radiation: Isobolograms and therapeutic synergism. In, Rodent tumor models in experimental cancer therapy, pp. 248. Ed. Robert F. Kallman. Pergamon Press, NY.
5. Long BH, Fairchild CR. Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G (1) phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule functions during anaphase and telophase. Cancer Research, 1994. 54 (16): 4355-4361.
6. Williams, RC, Lee, JC. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology, 1982. 85 (Part D): 376-385.
7. Gehan, GA. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples. Biometrika, 1985. 52: 203-233.
【0132】
本発明は、上記で特に記述された具体例に制限されることはないが、添付している請求項の範囲から離れることなく変更および修正できる。
【図面の簡単な説明】
【0133】
【図1】図1は、腫瘍学の多様な細胞アッセイにおける腫瘍細胞系のパネルに対する化合物1の細胞障害性スペクトルを示す。右側の棒グラフは、左側のカラム(上から下まで)にリストされた細胞系のIC50値を示す。
【図2】図2は、7.5 nmの化合物1の存在下、HCT116細胞のインキュベートで誘発される有糸分裂遮断の時間経過を示す。
【図3】図3Aおよび3Bは、化合物2および化合物1を用いた組み合わせ化学療法で相乗作用を示す対のグラフである。相乗作用は化合物1および化合物2の濃度の範囲で得られ、組み合わせて用いる各剤の特定の濃度に依存を示さなかった。化合物2の場合、0.33μM(図3A)および0.11μM(図3B)の濃度はすべて、化合物1の様々な濃度で相乗的な相互作用を生じた。これらの実験で、化合物1は最初に20時間、続いて化合物2はさらにもう20時間の治療期間、与えられた。
【図4】図4は、scPat−7 ヒト卵巣癌 癌モデルに対する化合物1およびパクリタキセルの相対的な抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図5】図5は、化合物1の経口投与およびPat−7ヒト卵巣癌モデルにおけるパクリタキセルの静脈内投与の比較の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図6】図6は、A2780ヒト卵巣癌モデルにおける処置スケジュールの抗腫瘍活性の化合物1依存性を示すグラフである。
【図7】図7は、化合物2および化合物1を用いた組み合わせ化学療法に続く、ヌードマウスにおいて成長した多剤耐性ヒト腫瘍異種移植(HCTVM46ヒト大腸癌)において、インビボでの治療の相乗作用を示すグラフである。化合物1は、化合物2の腹腔内投与の24時間前に静脈内注投与された。示されたデータは最大許容投与計画:すなわち化合物1単独(15 mg/kg,q4d×3)、化合物2単独(400 mg/kg,q4d×3)、組み合わせ(化合物1を6 mg/kg、続く化合物2を400 mg/kg)であった。
【図8】図8は、ヌードマウスにおいて成長した多剤耐性ヒト腫瘍異種移植(HCTVM46ヒト大腸癌)に対するインビボでの化合物1および化合物2の組み合わせのスケジュール依存性を示す。上述の他の報告されたスケジュールとは対照的に、化合物1の1日前の化合物2の投与は、治療の相乗効果を生じなかった。示されたデータは最大許容投与計画:すなわち化合物1単独(10 mg/kg,静脈注,q4d×3)、化合物2単独(400 mg/kg,腹腔内,q4d×3)、組み合わせ(化合物2を300 mg/kg、続く化合物1を10 mg/kg)であった。
(関連出願の相互参照文献)
本出願は、仮出願(出願番号60/275,801,出願日2001年3月14日;および出願番号60/316,395,出願日2001年8月31日)の優先権を主張し、それらのそれぞれを本明細書に引用する。
【0002】
(技術分野)
本発明は、腫瘍学の分野および改良された化学療法に関する。
【0003】
(背景技術)
本明細書で引用する各文献および公開特許文書の開示されたものは、本明細書に引用する。
【0004】
国立癌研究所では、米国だけにおいてではあるが、3分の1の人々が生涯において癌になると見積もっている。さらに、癌にかかった人のうち約50%〜60%が結局その病気に屈してしまう。この病気の広範な発生は、悪性の治療のための改善された抗癌療法の必要性を強調している。
【0005】
現在認められている広く様々な癌があることから、非常に多くの抗癌剤が体内の癌を消滅させるため開発されてきている。これらの化合物は、正常で健康な細胞に障害を与えないで、悪性の細胞の成長を消滅させ、あるいは阻害する目的から、癌患者に投与される。抗癌剤はそれらの活性機構に基づいて分類されてきている。
【0006】
化学療法剤の1つのタイプに、金属配位錯体としていわれているものがある。このタイプの化学療法剤は、細胞の核内に主なインターストランドDNAクロスリンクを形成し、それにより細胞複製を防いでいると考えられている。結果として、腫瘍の成長は最初抑制され、次いで復帰する。別のタイプの化学療法剤に、アルキル化剤としていわれているものがある。これらの化合物は、分裂している癌細胞のDNAに外来の組成物または分子を挿入することで機能する。これら外来の部分の結果として、癌細胞の通常の機能は乱され、増殖は抑えられる。別のタイプの化学療法剤に、抗悪性腫瘍薬がある。このタイプの薬剤は、癌細胞の成長および拡散を防ぎ、死滅させ、または遮断する。抗癌剤のさらに別のタイプには、非ステロイドアロマターゼ阻害剤、二機能性アルキル化剤などが含まれる。
【0007】
パクリタキセルは、チュブリン重合、そしておそらく細胞分裂中の有糸分裂停止を促進する微小管阻害剤の大分類の1つを表している。タキソール7(パクリタキセル)は優れたインビボ抗腫瘍活性を有することを示し、乳房、卵巣および肺癌を含む様々な癌の治療に用いられている。不幸なことに多くの腫瘍は、パクリタキセルに耐性が発生している。
【0008】
エポシロン類似体をある従前の化学療法剤と組み合わせて用いた場合、相乗的に作用するということを、本発明者は発見している。効果のある組み合わせ化学療法の治療計画(エポシロン類似体を増殖性疾患の治療のために他の抗悪性腫瘍薬と組み合わせる)を提供することが、本発明の目的である。
【0009】
(発明の概要)
本発明は、(1)少なくとも1つの抗増殖剤および(2)式I:
【化1】
[式中、
Qは、
【化2】
からなる群から選択され;
Gは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化3】
からなる群から選択され;
Wは、OまたはNR15であり;
Xは、OまたはH、Hであり;
Yは、O;H、OR16;OR17、OR17;NOR18;H、NHOR19;H、NR20R21;H、H;およびCHR22からなる群から選択され(OR17、OR17は環状ケタールであり得る);
Z1およびZ2は独立して、CH2、O、NR23、S、およびSO2からなる群から選択され(Z1およびZ2の1つだけはヘテロ原子であり得る);
B1およびB2は独立して、OR24、OCOR25、およびO−C(=O)−NR26R27からなる群から選択され、B1がHでありおよびYがOH、Hである場合、それらは6員環のケタールまたはアセタールを形成でき;
Dは、NR28R29、NR30COR31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26およびR27は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、R1およびR2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、R3およびR4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく;
R9、R10、R16、R17、R24、R25およびR31は独立して、H、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され;
R8、R11、R12、R28、R30、R32、およびR33は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され;
R15、R23およびR29は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、R32C=O、R33SO2、ヒドロキシ、O−アルキルまたはO−置換されたアルキルからなる群から選択され;および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが;
ただし、WおよびXが共にOであり;および
R1、R2およびR7がHであり;および
R3、R4およびR6がメチルであり;および
R8がHまたはメチルであり;および
Z1およびZ2がCH2であり;および
Gが1−メチル−2−(置換された−4−チアゾリル)エテニルであり;および
Qが上記で定義される化合物は除かれる]
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む抗増殖性疾患の相乗的治療方法を提供する。
【0010】
式II:
【化4】
[式中、
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Gは
【化5】
であり;
Rは、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
R1は
【化6】
からなる群から選択され;
R2は
【化7】
であり;
G1は、H、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され;
G2は、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
G3は、O、S、およびNZ1の群から選択され;
G4は、H、アルキル、置換されたアルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され;
G5は、ハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールの群から選択され;
G6は、H、アルキル、置換されたアルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5Z6の群から選択され;
G7は、CZ7またはNであり;
G8は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、OZ10、SZ10、NZ10Z11の群から選択され;
G9は、O、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選択され;
G10は、NまたはCZ12であり;
G11は、H2N、置換されたH2N、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z1、Z6、Z9、およびZ11は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され;
Z2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z3、Z5、Z8、およびZ10は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z7は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、OZ8、SZ8、およびNZ8Z9の群から選択され;および
Z12は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが;
ただし、R1が
【化8】
である場合、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H、G3=OおよびG4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
は、本発明の方法および組成物の使用に適したエポシロンの別の例を提供する。
【0011】
本発明の式IIの好ましい化合物は、式IIa:
【化9】
[式中、記号は以下の意味を有する:
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Rは、H原子またはメチル基であり;
G1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり;
G2は、H原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり;
G3は、O原子、S原子またはNZ1基であり(Z1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である);および
G4は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または適宜置換されたグリコシル基であり(Z2は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である);
Z3は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり;および
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが;
ただし、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
である。
【0012】
式IIの特に好ましい化合物は、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(化合物4)およびその医薬的に許容される塩である。
【0013】
本発明の方法に用いられる適した抗増殖剤には、これらに限らないが、アルキル化剤(これらに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む):ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド;代謝拮抗剤(これらに限らないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン;天然産物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ara−C、パクリタキセル(パクリタキセルはタキソール(登録商標)として購入して入手可能)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−a)、エトポシド、およびテニポシド;ナベルビン、CPT−11、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、ロレキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン(droloxafine)および放射線が含まれる。
【0014】
本発明はさらに、少なくとも1つの抗増殖剤、および式Iおよび/またはIIの化合物、および医薬的に許容される担体からなる癌の相乗的な治療のための医薬組成物を提供する。
【0015】
本発明の好ましい態様では、該抗増殖剤は、式Iおよび/またはIIの化合物の投与と同時または前または後に投与される。
【0016】
(発明の詳細な説明)
本発明に従い、増殖性疾患の治療および予防のために、少なくとも1つの付加した抗悪性腫瘍薬と相乗的に組み合わせて、エポシロン類似体を計画された投与の方法を供給する。
【0017】
エポシロンはタキソールの生物学的な効果を擬態し(Bollag et al.,Cancer Research 55: 2325-2333 (1995))、競合的な研究において微小管に結合するタキソールの競合的な阻害剤として作用する。しかしながら、エポシロンが複数の薬物に耐性のある細胞系に対するタキソールと比較した活性においてずっと小さな低下を示す点で、エポシロンはタキソールを超えた十分な利点に興味がある(Bollag et al. (1995))。さらにエポシロンはP糖タンパク質によって、タキソールの場合よりずっと小さな効率で細胞から外に移行される(Gerth et al. (1996))。
【0018】
従って、好ましい態様では、本発明の化学療法的な方法は、他の抗癌剤と組み合わせて、式Iおよび/またはIIのエポシロン類似体の投与からなる。本明細書で開示されるエポシロン類似体は、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて用いられる場合、優れた細胞障害性活性を示す。
【0019】
本発明の方法に用いられる好ましいエポシロン類似体は、式I:
【化10】
[式中、
Qは、
【化11】
からなる群から選択され;
Gは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
【化12】
からなる群から選択され;
Wは、OまたはNR15であり;
Xは、OまたはH、Hであり;
Yは、O;H、OR16;OR17、OR17;NOR18;H、NHOR19;H、NR20R21;H、H;およびCHR22からなる群から選択され(OR17、OR17は環状ケタールであり得る);
Z1およびZ2は独立して、CH2、O、NR23、S、およびSO2からなる群から選択され(Z1およびZ2の1つだけはヘテロ原子であり得る);
B1およびB2は独立して、OR24、OCOR25、およびO−C(=O)−NR26R27からなる群から選択され、B1がHでありおよびYがOH、Hである場合、それらは6員環のケタールまたはアセタールを形成でき;
Dは、NR28R29、NR30COR31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26およびR27は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、R1およびR2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、R3およびR4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく;
R9、R10、R16、R17、R24、R25およびR31は独立して、H、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され;
R8、R11、R12、R28、R30、R32、およびR33は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され;
R15、R23およびR29は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、R32C=O、R33SO2、ヒドロキシ、O−アルキルまたはO−置換されたアルキルからなる群から選択され;および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが;
ただし、WおよびXが共にOであり;および
R1、R2およびR7がHであり;および
R3、R4およびR6がメチルであり;および
R8がHまたはメチルであり;および
Z1およびZ2がCH2であり;および
Gが1−メチル−2−(置換された−4−チアゾリル)エテニルであり;および
Qが上記で定義される化合物は除かれる]
の化合物である。
【0020】
本発明に用いられる別の好ましいエポシロンは、式II:
【化13】
[式中、
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Gは
【化14】
であり;
Rは、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
R1は
【化15】
からなる群から選択され;
R2は
【化16】
であり;
G1は、H、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され;
G2は、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
G3は、O、S、およびNZ1の群から選択され;
G4は、H、アルキル、置換されたアルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され;
G5は、ハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールの群から選択され;
G6は、H、アルキル、置換されたアルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5Z6の群から選択され;
G7は、CZ7またはNであり;
G8は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、OZ10、SZ10、NZ10Z11の群から選択され;
G9は、O、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選択され;
G10は、NまたはCZ12であり;
G11は、H2N、置換されたH2N、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z1、Z6、Z9、およびZ11は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され;
Z2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z3、Z5、Z8、およびZ10は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z7は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、OZ8、SZ8、およびNZ8Z9の群から選択され;および
Z12は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが;
ただし、R1が
【化17】
である場合、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H、G3=OおよびG4=HまたはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
の化合物である。
【0021】
本発明の式IIの好ましい化合物は、式Iia:
【化18】
[式中、記号は以下の意味を有する:
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Rは、H原子またはメチル基であり;
G1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり;
G2は、H原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり;
G3は、O原子、S原子またはNZ1基であり(Z1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である);および
G4は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または適宜置換されたグリコシル基であり(Z2は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である);
Z3は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり;および
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが;
ただし、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
である。
【0022】
式IIのさらに好ましい化合物は、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(化合物4)およびその医薬的に許容される塩である。この好ましい化合物(化合物4)は、式:
【化19】
である。
【0023】
式Iの好ましい化合物は、[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(化合物1)およびその医薬的に許容される塩である。この好ましい化合物(化合物1)は、式:
【化20】
である。
【0024】
本発明の化合物を言及する場合、用語「低級アルキル」または「低級アルカ(alk)」(別の基の一部として)は、置換されていない炭素原子が1〜6個のアルキル基、好ましくは炭素原子が1〜4個をいう。
【0025】
用語「アラルキル」とは、低級アルキル基を直接介して結合するアリール基をいう。好ましいアラルキル基はベンジルである。
【0026】
用語「アリール」とは、環の部分に6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素をいう。本明細書におけるアリールの具体的態様は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基である。
【0027】
用語「ヘテロシクロ」は、完全に飽和または不飽和の、芳香環または非芳香環基で、少なくとも1個の炭素原子を含む環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、4〜7員の単環系、7〜11員の二環系、または10〜15員の三環系をいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環には、窒素、酸素および硫黄から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有し得る(窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、適宜酸化されてもよく、窒素はまた適宜四級化されていてもよい)。ヘテロシクロ基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【0028】
単環式ヘテロシクロ基の具体的態様には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【0029】
二環式ヘテロシクロ基の具体的態様には、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリニル)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【0030】
官能基が適宜置換されていると言及されている場合、それは1〜5個、好ましくは1〜3個の以下のような置換基で置換され得る:F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキシ、低級アルカノイル、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二置換されたアミン化合物(2つのアミノ置換基が独立して、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換された低級アルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルキルアノイルアミノ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、低級アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えば、SO2NH2)、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えば、CONH2)、置換されたカルバミル(例えば、CONH−低級アルキル、CONH−アリール、CONH−アラルキル、または窒素上に2つの置換基がある場合独立して低級アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される)、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ(例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど)。置換基がさらに置換されている上記で記載されている場合は、F、Cl、Br、I、適宜置換された低級アルキル、ヒドロキシ、適宜置換された低級アルコキシ、適宜置換されたアリール、または適宜置換されたアラルキルで置換される。
【0031】
本発明の式IおよびIIの化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形状のいずれかであることが考慮される。式Iの化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。式IおよびIIの定義は特に、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。
【0032】
本発明の方法で用いられる得に好ましいエポシロン類似体は、化合物1である[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである。もう一つの好ましいエポシロンは、化合物4である[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである。
【0033】
本発明の具体的態様のエポシロン類似体である化合物1は、半合成エポシロン類似体であり、パクリタキセル(すなわち、微小管安定化剤)に類似する活性の様式を有する。しかしながら、前臨床薬理試験においては、化合物1はいくらかの危機的な局面においてパクリタキセルを超える重要な改善を示している。化合物1は、パクリタキセル感受性(A2780、HCT116およびLS174T)および、より重要なのはパクリタキセル耐性ヒト大腸腫瘍(HCT116/VM46)、卵巣癌(Pat−7およびA2780Tax)および乳癌(Pat−21)モデルに対して、非常に印象深い、広範な抗腫瘍活性スペクトルを示す。化合物1は、経口で効果がある;すなわち、経口投与後生ずる抗腫瘍活性は、該薬剤を非経口投与して生ずる活性に匹敵する。これらの前臨床の効力データで、化合物1がタキソール(登録商標)非感受性および感受性の疾患のタイプにおいて、改善された臨床効果を示すことがわかる。
【0034】
本発明の好ましい態様において、式Iおよび/またはIIの化合物は、少なくとも1つの抗悪性腫瘍薬と共に投与される。
【0035】
本明細書で用いられる用語「抗悪性腫瘍薬」とは、「化学療法剤」および/または「抗増殖剤」と同義であり、癌を防ぎ、または高増殖性細胞を増殖から予防する化合物をいう。(1)DNAの複製の細胞の能力を妨害することおよび(2)癌細胞における細胞死および/またはアポトーシスを誘発することで、抗増殖剤は癌細胞を増殖から防ぐ。
【0036】
抗増殖性細胞毒性剤として用いられ得る化合物の分類には、以下が含まれる:
アルキル化剤(これらに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル化合物、ニトロソウレア化合物およびトリアゼン化合物を含む):ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド。
代謝拮抗剤(これらに限らないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤):メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
天然産物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ara−C、パクリタキセル(パクリタキセルはタキソール(登録商標)として購入して入手可能)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−a)、エトポシド、およびテニポシド。
【0037】
他の抗増殖性細胞毒性剤は、ナベルビン、CPT−11、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、ロレキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン(droloxafine)である。
【0038】
用語「放射線療法」には、これらに限らないが、ビームのような外部から適用されるソースまたは小さな放射性活性を移植のいずれかから到達されるX線またはγ線を含む。
【0039】
微小管に作用する剤は細胞有糸分裂を妨害し、抗増殖性細胞障害性活性として当該技術分野でよく知られている。本発明に有用な微小管に作用する剤は、これらに限らないが、アロコルヒチン(allocolchicine)(NSC 406042)、ハリコンドリンB(NSC 609395)、コルヒチン(NSC 757)、コルヒチン誘導体(例えば、NSC 33410)、ドラスタチン10(NSC 376128)、メイタンシン(NSC 153858)、リゾキシン(NSC 332598)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、NSC 125973)、タキソール(登録商標)誘導体(例えば、誘導体(例えば、NSC 608832)、チオコルヒチン NSC 361792)、トリチルシステイン(NSC 83265)、硫酸ビンブラスチン(NSC 49842)、硫酸ビンクリスチン(NSC 67574)、天然および合成エポシロン体で、これらに限らないが、以下のものが含まれ:エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、デスオキシエポシロンA、デスオキシエポシロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7−11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(米国特許第6,262,094号 2001年7月17日発行に開示)、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4−17−ジオキサビシクロ[14.1.0]−ヘプタデカン−5,9−ジオン(USSN 09/506,481 2000年2月17日出願、実施例7および8に開示)、およびその誘導体;および他の微小管破壊剤が含まれる。別の抗悪性腫瘍薬には、ディスコデルモリド(参照:Service, (1996) Science, 274: 2009)、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4などが含まれる。かかる剤の例はまた、科学文献および特許文献[例えば、以下参照:Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812]に記述されている。
【0040】
本発明の化学療法的方法による治療と共にまたは先立って異常な増殖性細胞を静止させたい場合、ホルモン類およびステロイド類(合成の類似体を含む):17a−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスもまた、該患者に投与され得る。
【0041】
また本発明の組み合わせ化学療法に用いるのに適しているのは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤のような抗血管新生剤であり、抗VEGF抗体のような他のVEGF阻害剤およびZD6474およびSU6668のような小分子も含まれる。ジーンテック(Genetech)からの抗HeR2抗体も利用され得る。適当なEGFR阻害剤は、EKB569(不可逆的阻害剤)である。またそれに含まれるのは、EGFRに免疫特異的なイムクローンの抗体C225、およびsrc阻害剤である。
【0042】
また、抗増殖性細胞分裂停止剤として用いられるのに適したものは、アンドロゲン依存性癌を非増殖性にするカソデックス(登録商標)である。細胞分裂停止剤のもう一つの例は、エストロゲン依存性乳癌の増殖または成長を阻害する抗エストロゲン剤であるタモキシフェンである。細胞増殖性シグナルの伝達の阻害剤は、細胞分裂停止剤である。例えば、上皮細胞成長因子阻害剤、Her−2阻害剤、MEK−1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3阻害剤、Srcキナーゼ阻害剤、およびPDGF阻害剤である。
【0043】
以上述べたとおり、ある抗増殖剤は、血流を遮断して、腫瘍を固形化し、癌に栄養を遮断して癌細胞を静止状態にすることのよる抗血管形成剤および抗血管剤である。アンドロゲン依存性癌を非増殖性にする性腺摘除もまた利用され得る。外科的な血流の破壊より他の方法での飢餓が、もう一つの細胞分裂停止剤の例である。抗血管性細胞分裂停止剤の特に好ましい分類は、コンブレタスタチン類である。他の具体的な細胞分裂停止剤には、METキナーゼ阻害剤、MAPキナーゼ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、インテグリンシグナル伝達の阻害剤、およびインスリン様成長因子受容体の阻害剤を含む。
【0044】
従って、本発明は、様々な癌の相乗的な治療の方法を提供する。当該癌には以下のものが含まれる:但しこれらに限らない:
膀胱(加速性および転移性膀胱癌を含む)、乳房、大腸(結腸直腸癌を含む)、腎臓、肝臓、肺(小細胞および非小細胞の肺癌および肺腺癌)、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(外分泌膵臓癌を含む)、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚(扁平上皮癌を含む)の癌を含む癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む中枢および末梢神経系腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;および
メラノーマ、乾皮症、色素性乾皮症、ケラトアクタントーマ(keratoactanthoma)、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形癌腫を含む他の腫瘍。
【0045】
最も好ましい本発明は、加速性または転移性の、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、非小細胞の肺癌、結腸直腸癌、および乳癌の治療に用いられることである。
【0046】
本発明の好ましい具体的態様においては、癌性の腫瘍の相乗的な治療のための方法を提供する。都合よく、本発明の相乗的な方法で、哺乳類宿主における腫瘍の成長を減らし、腫瘍の負荷を減らし、または腫瘍の退行が生ずる。
【0047】
これらの化学療法剤の大部分の安全で効果的な投与の方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与については、標準的な文献に記載されている。
【0048】
例えば、多くの化学療法剤の投与は、「フィジシャンズ デスク レファレンス」(Physicians’Desk Reference(PDR))に記載されており、例えば1996年版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA)があり;これらの開示は本明細書に引用文献として引用される。
【0049】
本発明の方法に用いられる式Iの好ましい化合物は、以下が含まれる:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13,16−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,16−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−6,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9,13−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;および
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
【0050】
本発明の方法に用いられる式IIの好ましい化合物には、以下が含まれる:[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトキシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン,N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2’,3’,4’,6’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6’−アセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ 3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4 チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−lピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステルおよびその医薬的に許容される塩、溶媒和および水和物。
【0051】
式Iの化合物はWO/9902514に記載の方法で調製し得る。式IIの化合物は米国特許第6,262,094号に記載の方法で調製し得る。
【0052】
式IおよびIIの化合物は、様々な医薬的に許容される塩の形態において有用である。用語「医薬的に許容される塩」とは、薬化学者に明らかなこれらの塩の形態、すなわち、実質的に無毒性で、目的の、薬物動態的特性、嗜好性、吸収性、分布、代謝または排泄を提供する塩の形態である。実際より実質的で、また選択する際重要な他のファクターは、原料物質のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性、生じたバルク製剤の流動性である。便宜的に、医薬組成物が活性成分または医薬的に許容される塩から、医薬的に許容される担体と組み合わせて調製され得る。
【0053】
本発明の方法および組成物に用いられるのに適した式IおよびIIの化合物の医薬的に許容される塩には、これらに限らないが、様々な有機酸および無機酸(例えば、塩化水素、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸)が含まれ、様々な他の医薬的に許容される塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など)が含まれる。四級アンモニウムイオンのようなカチオンは、アニオン部分と医薬的に許容される対イオンとして考慮される。
【0054】
式IおよびIIの化合物の好ましい塩には、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。さらに、式Iおよび/またはIIの化合物の医薬的に許容される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、有機塩基(例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、およびピリジン)、およびアミノ酸(例えばアルギニン、リジンなど)と形成し得る。
【0055】
本発明の医薬的に許容される塩は、従前の化学的方法で合成し得る。一般に、該塩はフリーな塩基または酸を、目的の塩を形成する無機または有機の酸または塩基の化学量論的な量または過剰量と、適当な溶媒中または溶媒の組み合わせ中に反応して調製する。
【0056】
本発明はまた、医薬的に許容される担体または希釈剤と共にまたはなしで、本発明の組み合わせの治療上の有効量の投与からなる、癌の治療に有用な医薬組成物を包含する。本発明の相乗的な医薬組成物は、抗増殖剤、式Iの化合物、および医薬的に許容される担体からなる。本方法は式Iおよび/または式IIの化合物との組み合わせた悪性腫瘍剤の使用が必要である。本発明の組成物はさらに、1つ以上の医薬的に許容される付加の成分(例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香料剤、添加剤など)からなる。該抗悪性腫瘍剤、式I、式IIの化合物および本発明の組成物は、経口でまたは非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および投与の局所的な経路で)で投与され得る。
【0057】
経口での使用の場合、該抗悪性腫瘍剤、式Iおよび/または式IIの化合物および本発明の組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤、散剤、分散顆粒剤、またはカシェ剤、または水溶液または懸濁液で投与され得る。経口に使用される錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および砂糖、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムが通常加えられる)を含む。カプセル型での経口投与では、有用な担体には、乳糖、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、タルク、および砂糖が含まれる。水懸濁剤が経口投与で用いられる場合、乳化剤および/または懸濁化剤を通常加える。
【0058】
さらに、甘味料および/または香料剤は経口の組成物に加え得る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用に関しては、活性成分の無菌溶液が通常用いられ、溶液のpHは適当に調整され、緩衝化される。静脈内の使用に関しては、溶液の濃度は、調製したものが等張になるようにコントロールされる。
【0059】
本発明による坐剤の調製には、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低可融性ワックスを最初に溶かし、活性成分を例えば攪拌してワックス中均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を使いやすい大きさの型に流し込み、冷やし、固体化する。
【0060】
液剤には、溶液、懸濁液および乳液が含まれる。かかる製剤には、非経口注射用に、水または水/プロピレングリコール溶液が例示される。液剤はまた、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【0061】
吸入用に適したエアロゾル製剤には、溶液および粉末状の固形物が含まれ、医薬的に許容される不活性な加圧ガスのような担体と組み合わせ得る。
【0062】
また、使用する少し前に経口または非経口の投与のいずれか用の液体製剤に変換する固形製剤も含まれる。かかる液体型には溶液、懸濁液および乳液が含まれる。
【0063】
本明細書で記載される式IおよびIIの化合物は、該抗悪性腫瘍薬と同様に、経皮的に輸送され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳液の形態をとり得、この目的のために当該技術において従来からあるような、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【0064】
本発明の組み合わせはまた、治療されている症状に対して特に有用であると選択されたよく知られた治療とも共に用いられ得る。
【0065】
もし固定化した用量で製剤化するなら、本発明の組み合わせの組成物の活性成分は、後述する投与量の範囲内で用いられる。あるいは、該抗悪性腫瘍剤、および式Iおよび式IIの化合物は、後述する投与量の範囲で分けて投与し得る。本発明の好ましい態様においては、式Iの化合物の後述する投与量の範囲での投与に続いてまたは同時に、該抗悪性腫瘍剤を後述する投与量の範囲で投与することである。
【0066】
表1には、本発明の方法に用いられる好ましい化学療法的組み合わせおよび具体的な投与量を示す。表中、「式Iの化合物」で表されているが、式Iまたは式IIのいずれかの変化は化学療法的組み合わせでの使用に考慮される。好ましくは化合物1または化合物4が用いられる。
【表1】
【表2】
【0067】
上記表1において、「5FU」とは5−フルオロウラシルを意味し、「ロイコボリン」はロイコボリンカルシウムとして用いられ得、「UFT」はテガフール:ウラシルの1:4のモル比であり、「エポシロン」は好ましくはWO 99/02514またはWO 00/50423(これらはいずれも本明細書にそのまま引用される)に記載の化合物である。
【0068】
表1は、本発明の式Iおよび式IIの化合物並びに抗癌剤の具体的な投与量の範囲を提供する一方で、本発明の医薬的組成物を製剤化する場合は、臨床の医師は治療される患者の症状によって正しく調整しながら好ましい投与量で用い得る。例えば、化合物1は好ましくは、3週間毎に25〜60 mg/m2投与され得る。化合物2は好ましくは、治療が要求されている限りは3週間毎に25〜500 mg/m2の範囲で投与され得る。シスプラチンの好ましい投与量は、3週間毎に75〜120 mg/m2投与されることである。カルボプラチンの好ましい投与量は、200〜600 mg/m2の範囲内、またはAUCが0.5〜8 mg/ml×分であり;最も好ましいのは、AUCが4〜6 mg/ml×分である。用いられる方法が放射線を利用する場合、好ましい投与量は200〜6000 cGYの範囲内である。CPT−11の好ましい投与量は、週に1回100〜125 mg/m2の範囲内である。パクリタキセルの好ましい投与量は、21日毎に130〜225 mg/m2である。ゲムシタビンの好ましい投与量は、週に80〜1500 mg/m2の範囲内で投与されることである。好ましいUFTは、ロイコボリンの投与と組み合わされる場合、1日300〜400 mg/m2の範囲内で用いられる。ロイコボリンの好ましい投与量は、週に10〜600 mg/m2の投与である。
【0069】
用いられる実際の投与量は、患者の要求および治療される症状の重症度に依存して変化し得る。特別な状態での適切な投与量の決定は、当該技術分野の範囲内である。一般的に、治療は該化合物の最適用量より少ないより小さな投与量で始められる。従って、投与量はその状態での最適の効果に達するまで、少量ずつ増加される。便宜上、必要なら1日の全投与量を分割し、その日に数回で投与してもよい。断続的な治療(例えば、3週間の内1週間または4週間の内3週間)も用い得る。
【0070】
式Iおよび/または式IIの化合物並びに多数の抗癌剤によって、ある癌は効果的に治療され得る。かかる3つおよび4つの組み合わせはより大きい効果を提供し得る。かかる3つおよび4つの組み合わせで用いられる場合、上記で示した投与量が用いられ得る。従って、上記表1にある他のかかる組み合わせには、(1)ミトキサントロン+プレドニゾン;(2)ドキソルビシン+カルボプラチン;または(3)ハーセプチン+タモキシフェンと組み合わせた化合物1が含まれ得る。5−FUは上記の組み合わせのいずれかにおいて、UFTで置き換え得る。
【0071】
本発明の方法または組成物を用いる場合、臨床において腫瘍の成長または転移の調節に用いられる他の剤、例えば制吐薬も、目的のように投与され得る。
【0072】
本発明は、悪性腫瘍剤並びに式Iおよび/または式IIの化合物が同時または連続して投与される、相乗的な癌の治療の方法を包含する。従って、抗悪性腫瘍剤並びに式Iおよび/または式IIの化合物からなる医薬調合は、1つの特別の治療に組み合わせを投与するのに利点があり得るが、一方抗悪性腫瘍剤のあらかじめの投与は他の治療に利点があり得る。抗悪性腫瘍剤並びに式Iおよび/または式IIの化合物の本組み合わせは、放射線療法および外科手術を含む(但しこれらに限らない)癌(好ましくは癌性の腫瘍)の治療の他の方法と共に用いられ得るということも、さらに理解される。たとえ細胞分裂停止剤または鎮静剤であっても、他の相乗的な治療剤のいずれかまたはすべてと連続してまたは同時に投与され得ることは、さらに理解される。
【0073】
本発明の組み合わせはまた、治療されている症状に対して特に有用であると選択された他のよく知られた治療剤と共に併用投与され得る。あるいは、多数の組み合わせ調合が不適合な場合、本発明の組み合わせは、公知の医薬的に許容される剤と連続して用いられ得る。
【0074】
化学療法剤および/または放射線療法は、当該技術分野でよく知られた治療のプロトコールに従って投与され得る。当業者に明らかなように、化学療法剤および/または放射線療法は、治療される疾患、および該疾患における化学療法剤および/または放射線療法の公知の効果に依存して変化し得る。また、熟練の臨床医師の知るところに従い、治療のプロトコール(例えば、投与量および投与回数)は、投与される治療剤(すなわち、抗悪性腫瘍剤または放射線)の観察される効果の観点、および投与される治療剤への観察される疾患の応答の観点から、変化し得る。
【0075】
本発明の方法において、式Iまたは式IIの化合物は、抗増殖剤および/または放射線と同時にまたは連続して投与される。従って、化学療法剤および式Iおよび/または 式IIの化合物、または放射線および式Iおよび/または 式IIの化合物が同時にまたは実質的に同時に投与される必要はない。同時または実質的に同時の投与は、熟練の臨床医師の裁量の範囲である。
【0076】
また、一般的に、式Iおよび/または式IIの化合物および化学療法剤は、同一の医薬組成物で投与される必要はなく、物理化学的特性が異なるので、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、式IまたはIIの化合物が、経口で投与され、良好なその血中レベルを生じ、維持し得る一方、該化学療法剤を静脈内投与し得る。投与の方法および投与の得策の可能な裁量は、同一の医薬組成物において、熟練の臨床医師のよく知り得るところである。最初の投与は当該技術分野において公知の確立したプロトコールに従い行い、次いで観察される効果、投与量、投与方法および投与回数に基づいて、熟練の臨床医師によって調節され得る。
【0077】
式Iおよび/またはIIの化合物並びに抗増殖性細胞毒性剤または放射線の特別の選択は、在籍している医師の診断および患者の症状の判断および適当な治療プロトコールに依存する。
【0078】
式Iおよび/または式IIの化合物並びに該抗悪性腫瘍薬および/または放射線が、同時にまたは実質的に同時に投与されないなら、そのときは式Iおよび/または式IIの化合物、並びに該化学療法剤および/または放射線の投与の最初の順序は変化し得る。従って、例えば、式Iおよび/またはIIの化合物を最初投与し、続いて抗増殖剤および/または放射線を投与する;または抗増殖剤および/または放射線を最初投与し、続いて式Iおよび/または式IIの化合物を投与してもよい。この別の投与は、単一の治療プロトコール中繰り返してもよい。投与の順番および治療プロトコール中の各治療剤の投与の繰り返し回数の判断は、治療される疾患および患者の症状の評価をした熟練の医師の知識の範囲内である。例えば、もし細胞毒性剤が用いられる場合は特に、抗悪性腫瘍薬および/または放射線が最初に投与され得る。次いで式Iおよび/またはIIの化合物の投与をして治療を続け、もし必要なら治療プロトコールが完了するまで、適宜続いて細胞分裂停止剤を投与する。
【0079】
従って、経験および知識に従って、担当の医師は、治療が進行するにつれ、個々患者の要求に従い、治療の成分(治療剤−すなわち、式Iおよび/またはIIの化合物、抗悪性腫瘍薬、または放射線)の投与の各プロトコールを調節することができる。
【0080】
在籍している医師は、投与される投与量で治療に効果があるかどうかの判断において、患者の一般的な安寧、並びにより明確な様子(例えば、疾患に関係する症状の救済、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の実質的な縮小、または転移の阻害)を考慮する。腫瘍の大きさは標準的な方法、例えば、放射線医学的な研究(例えばCATまたはMRIスキャン)で測定され得、連続する測定は、腫瘍の成長が遅れるまたは逆転さえするか否かの判断に用いられ得る。疾患に関連する症状(例えば痛み)の救済、および全症状の改善もまた、治療の効果の判断の助けに用いられ得る。
【0081】
本発明の理解をさらに容易にするため、以下の実施例がより特異的なその詳細を記載する目的で主として表されている。本発明の範囲は該実施例によって制限されないが、特許請求の範囲で定義される全主体事項を包含する。
【0082】
実験プロトコール
化合物:
以下の指示は、実施例を通じて試験化合物を同定するのに用いられる。
化合物1:[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
化合物2:(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル,塩酸塩
化合物3:CDK阻害剤は以下に示す。
【化21】
化合物4:1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
化合物5:N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド
【0083】
化学物質および溶液:
特に断りがなければ、細胞培地のメンテナンスに用いられる化学物質および溶液は、GIBCO/BRLから入手した。無菌の組織培地はコーニング(Corning)NYから入手した。すべての他の試薬は、最高級グレードで、シグマまたはフィッシャーから入手した。
【0084】
薬剤の投与:
化合物1(エポシロン)のげっ歯動物への投与に関して、2つの異なる賦形剤(excipient):(1)エタノール/水(1:9,容積比)および(2)クレモフォア(Cremophor)(登録商標)/エタノール/水(1:1:8,容積比)を用いた。化合物1は最初、エタノールまたはクレモフォア(Cremophor)(登録商標)/エタノール(50:50)の混合液に溶かした。要求される投与濃度への最終的な希釈は、薬剤投与前の1時間以内にされる。非経口投与(IV,静脈内注)については、投薬溶液が上述の特定の賦形剤組成物を含むように、希釈は水で行った。経口投与(PO,経口)については、希釈は0.25Mナトリウムリン酸緩衝液(pH=8.0)で30/70の容積比で行った。パクリタキセルは、エタノールおよびクレモフォア(Cremophor)(登録商標)の混合物(50/50)に溶かし、4℃で保存し;パクリタキセルの最終的な希釈液は、NaCl(0.9%)で、薬剤投与直前に得られた。注射されるすべての化合物の量は、マウスで0.01 ml/g、ラットで0.005 ml/gであった。
【0085】
腫瘍細胞系:
HCT116ヒト癌細胞系およびHCT116/VM46細胞、MDRバリアント[1]は、マッコイ5A培地(GIBCO)および10%熱失活ウシ胎児血清(GIBCO)で維持した。アントニオ・フォジョ博士(NCI,ベセスダ,MD)から得たA2780ヒト卵巣癌細胞およびA2780Tax細胞は、IMEM(GIBCO)および10% ウシ胎児血清(GIBCO)で維持した。このパクリタキセル耐性細胞系は、P−糖タンパク質を過剰発現させないが、β−チュブリンのM40イソタイプにおける点突然変異を有する[2]。これらの耐性細胞から単離された精チュブリンは、パクリタキセルによる重合に不応で、この薬剤への耐性および微小管脱重合剤(例えば、ビンブラスチン)に対応する感受性の原因であると考えられる。
【0086】
細胞障害性アッセイ:
インビトロ細胞障害性は、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルフェニル)−2H−テトラゾリウム,分子内塩)の、492nmで光を吸収する還元体への代謝的転換を利用する、テトラゾリウムに基づく比色アッセイで、腫瘍細胞において評価された[3]。細胞は薬剤の添加の24時間前に接種された。続く72時間連続して希釈した化合物と共に37℃でインキュベートし、電子カップリング剤 フェナジン メト硫酸と共に、MTSを該細胞に加えた。インキュベートを3時間続け、次いで492nmで培地の吸光度を分光光度計で測定し、コントロールの群に対する相対的な生存する細胞の数を得た。その結果は細胞障害性濃度中央値(IC50値)として表される。
【0087】
クローン原性細胞コロニー−形成アッセイ:
化合物1およびパクリタキセルがインビトロのクローン原性腫瘍細胞(無期限に分裂してコロニーを形成し得る細胞)を死滅させるのに必要な能力を、コロニー形成アッセイによって評価した。90%のクローン原性HCT−116ヒト大腸癌細胞を死滅させるのに必要な濃度(すなわち、IC90)を測定した。インビトロの組み合わせ治療の効果の分析は、ステファンズおよびスチールによって記載されたアイソボログラムおよび多重度法で行った[4]。
【0088】
チュブリン重合アッセイ:
化合物1およびパクリタキセルが子ウシの脳から単離したチュブリンを重合するのに必要な能力を、公知の技法で評価した[5、6]。
【0089】
動物:
すべてのげっ歯類はハーラン・スプラグー・ダウレイ社(Harlan Sprague Dawley Co.)(インディアナポリス,インディアナ)から得て、定義される病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境下維持された。ブリストル−マイヤーズスクイーブ医薬研究所の動物ケアプログラムは、アメリカ実験動物取扱認定協会(AAALAC)で十分に認定されている。
【0090】
インビボ腫瘍試験:
下記のヒト腫瘍を用いた:タキソール(登録商標)に耐性が発生している患者からのA2780卵巣、A2780Tax卵巣(アントニオ・フォジョ博士,NCI,ベセスダ,MDから得た細胞から調製)、HCT116/VM46大腸、Pat−7卵巣(トーマス・ハミルトン博士、フォックス・チェイス癌センター,フィラデルフィア,PAから提供されたバイオプシーから調製)。マウス線維肉腫M5076もまた用いた。
【0091】
該ヒト腫瘍はBalb/c nu/nu ヌードマウス中で維持した。M5076はC57BL/6マウス中に維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得られた腫瘍フラグメントを用いて適当なマウス系の皮下移植片として増殖させた。
【0092】
以下の腫瘍は、マウスの示された宿主系に継代した:ヌードマウスにおけるC57B1/6マウスにおけるマウスM5076線維肉腫(M5076);ヒトA2780およびPat−7卵巣癌、HCT116、HCT116/VM46およびLS174T 大腸癌、Pat−21乳房癌。腫瘍継代はマウス腫瘍については2週間毎に、様々なヒト腫瘍系については約2〜8週毎に生じた。効果試験に関して、M5076腫瘍は、(C57B1/6×DBA/2)F1雑種マウスに移植され、およびヒト腫瘍はヌードマウスにインプラントされた。効果試験のためのすべての腫瘍インプラントは皮下(sc)であった。
【0093】
有意義な応答を検出するのに必要な動物の数を、実験開始時に集め、それぞれに13−ゲージの外套針を用いて、腫瘍フラグメント(〜50mg)の皮下移植を行った。早期腫瘍の治療の場合、再度動物を集めてから、次いで様々な処置群とコントロール群に分配した。進展期疾患の動物治療の場合、所定の大きさウィンドウ(window)まで腫瘍を成長させ(範囲外の腫瘍を除く)、動物を公平に様々な治療群とコントロール群に分配した。各動物の処置は、個々の体重に基づいた。処置動物について毎日、処置関連の毒性/死亡率をチェックした。各群の動物の体重を計ってから、次いで処置を開始し(Wt1)、次いで最後の処置投与の後に再度体重を計った(Wt2)。該体重の差(Wt2−Wt1)が、処置−関連毒性の測定値を提供する。
【0094】
腫瘍が所定の「目標」の大きさ1.0gに到達するまで、腫瘍応答は1週間に2回ノギスで腫瘍を測定して判定した。腫瘍重量(mg)は、次式から概算された:
腫瘍重量=(長さ×幅2)÷2
【0095】
最大許容投与量(MTD)は、過度の毒性が生じる量(すなわち、1以上死亡)の直前の投与量レベルとして定義される。MTDは、しばしば最適投与量(OD)に相当することがある。死亡したとき、死亡した日を記録する。その腫瘍が目標の大きさに到達する前に死亡した治療マウスは、薬物毒性によって死亡したと見なした。コントロールマウスにあって、目標の大きさに満たない腫瘍を持って死亡したものはなかった。薬物毒性によって1以上死亡の処置群は、過剰毒性処置を受けたものと見なし、これらのデータは、化合物の抗腫瘍効果の評価には含めなかった。
【0096】
腫瘍応答終点は、腫瘍成長遅延(T−C値)で表示し、この値は処置した腫瘍(T)がコントロール群(C)のそれと比較して、所定の目標の大きさに到達するのに要する時間(日数)の差で定義された。
【0097】
腫瘍細胞の死滅を見積もるために、2倍にした腫瘍容量を以下の式で最初計算した。
TVDT=コントロールの腫瘍が目標の大きさに到達した時間(日数)の中間値−コントロールの腫瘍が目標の大きさの半分に到達した時間(日数)の中間値
および、
Log細胞死滅=T−C÷(3.32×TVDT)
応答データの統計的評価は、ゲーハン(Gehan)の一般化Wilcoxonテストを用いて行った[7]。
【0098】
実施例1
化合物1がインビトロで癌細胞に対する細胞障害性を示す
化合物1は、インビトロの腫瘍細胞系のパネル(panel)に対する活性の広範なスペクトルを有する。試験した21個の細胞系(図1)のうち、18個は1.4〜6nMの間のIC50値を有する。3つの細胞系は6nMより大きなIC50値を有する:すなわち、2つの高度な多剤耐性(MDR)大腸腫瘍系HCT116/VM46(24.5 nM)およびMIP(24.8 nM)、および通常のマウス肺線維芽細胞系MLF(34.5 nM)である。注目すべきは、化合物1がこれらの細胞に固有な多剤耐性に実質的に「打ち勝つ」ことであった。このことは、感受性のHCT116細胞系において要求される濃度に対して、これら耐性の系における細胞成長を50%阻害するよう要求されるパクリタキセルに要せられる濃度比(R/Sまたは耐性比)は、HCT116/VM46およびMIPでそれぞれ、155および>>55であった。比較して、化合物1のR/S比は、それぞれほんの9.4および9.5であった(表2)。
【表3】
【0099】
細胞障害性−チュブリン重合のメカニズム
エポチロン化合物の細胞障害性活性は、タキサン化合物のそれと同様、微小管の安定化と関係しており、G2/M移行で有糸分裂停止をもたらした。これに関連して、化合物1の能力は、2つの天然物類似体、エポシロンAおよびBの能力と類似である(表3)。
【表4】
【0100】
実施例2
化合物1が細胞周期進行を阻害する
パクリタキセルと同様に、化合物1は、細胞分裂周期の有糸分裂相の細胞を阻害する。さらに、有糸分裂中の細胞を捕捉するために必要な化合物1の濃度は、同じ治療期間にわたって、細胞死滅に必要な濃度とよく対応している。従って、図2に示すように、IC90値(7.5nM)に近い濃度の化合物1は、8時間で殆ど完全に有糸分裂中の細胞を阻害する。
【0101】
実施例3
インビトロ組み合わせ化学療法
抗癌剤の成功は単一の剤としての抗腫瘍活性に依存するだけでなく、他の抗悪性腫瘍薬とのうまい組み合わせの能力にもよる。パクリタキセルのように、化合物1は有糸分裂中の細胞を捕捉して、顕著な細胞周期撹乱を誘発する。これらの理由で、組み合わせ化学療法で用いられる場合、化合物1の挙動を調査するのが特に適切である。コロニー形成アッセイは、インビトロ活性の多様な機構のいくつか選択された抗癌剤と組み合わせて、化合物1の細胞障害性を試験するのに用いられた。
【0102】
アイソボログラム分析により、化合物1および他の細胞毒性剤の間でのインビトロ相互作用の様式は、薬物依存性、順序の依存性および用量依存性であり、拮抗する相乗効果から変化し得ることがわかった(表4)。化合物2はrasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤で、現在フェーズI臨床試験であるが、これについては、化合物1が最初投与され、続いて化合物2が投与される場合相乗効果が観察された(図3Aおよび3B)。細胞が化合物1および化合物2で同時に、または化合物2→化合物1の順で処置された場合に、相加効果だけが観察された。化合物3、CDK阻害剤との相乗効果は、化合物1が最初に投与された場合にまた観察されたが、拮抗作用は他の2つの処置の順序で観察された。
【0103】
パクリタキセルについては、3つの処置の順序すべてで相加効果であった。シスプラチンの場合は、2つの剤が連続して用いられた場合に相加効果が観察されたが、相乗効果は同時に処置した場合に得られた。
【表5】
【0104】
実施例4
非経口投与による抗腫瘍活性
化合物1は、8つのヒトおよびマウスの腫瘍モデルのパネル(panel)において評価された。パクリタキセルの耐性のために5つを選択し(表5)、3つのパクリタキセル感受性モデルが化合物1の抗腫瘍活性のスペクトルの十分な評価を得るために含まれた。
【0105】
パクリタキセル−難治性腫瘍モデル
1.Pat−7 臨床的に得られるタキソール(登録商標)耐性卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者(Pat−7)の腫瘍バイオプシーから得られた:ここで患者は最初タキソール(登録商標)の処置に応答があったが、最終的にタキソール(登録商標)による単独療法の9つのコースに続いて耐性が進行した患者であった。タキソール(登録商標)での処置に先立って、Pat−7もまた、カルボプラチン、シトキサン、VP−16、イホスファミドおよびアルトレタミンを含む多くの他の化学療法剤を受け入れた。腫瘍バイオプシーは、タキソール(登録商標)耐性の進行に続いて起こった。
【0106】
化合物1は2日毎×5のスケジュールを用いて活動の腫瘍を有するヌードマウスに投与した。最適な用量では、2つの異なる試験において高い活性を誘発する2.1および4.5 LCKであった(表6および図4)。付随して評価された静脈注パクリタキセルは、その最適用量およびスケジュールで、それぞれ0.6および1.3 LCKを生じた。
【0107】
第二種における化合物1の活性を評価するために、Pat−7を免疫無防備状態のヌードラットにインプラントして、化合物1を静脈中で、8日毎×2のスケジュールで投与した(表6)。最適用量の3 mg/kg/注入で、化合物1は高い活性であり、4/6の治癒であった。対照的にパクリタキセルは、最適用量で2.2 LCKを生じ、治癒しなかった(n=6)。
【0108】
2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植(突然変異したチュブリン)
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、パクリタキセルおよびベラパミル、MDR反転剤で細胞をコ・インキュベートして、感受性の親A2780系から得られる。その耐性機構は関連する非MDRであることが示され、β−チュブリンタンパク質を遺伝子エンコードする突然変異に属する[2]。
【0109】
化合物1は2日毎×5のスケジュールで活動の腫瘍を有するマウスに投与して、そのMTD(6.3 mg/kg/注入)で2.5 LCKを生じた。対照的に、静脈注パクリタキセルは、そのMTDで0.8 LCKを生じた。化合物1は、この試験においてパクリタキセルよりも十分に優れた(表6)。
【0110】
3.HCT116/VM46ヒト大腸癌異種移植(多剤耐性)
HCT116/VM46は、感受性のHCT116親株から進行したMDR耐性大腸癌である。インビボのヌードマウスで成長したHCT116/VM46は、パクリタキセルに高い耐性を一貫して示した(表5)。12連続の試験において、パクリタキセルは、そのMTDで、0〜0.9(中間値=0.35 LCK)からの範囲の低いLCKを誘発した。
【0111】
化合物1は2日毎×5のスケジュールを用いて活動のHCT116/VM46腫瘍を有するマウスに処置して、十分な抗腫瘍効果を生じた。3つの別の試験における最適の用量(4.8〜6.3 mg/kg/注入)で、化合物1は、3.1、1.3および1.8 LCKを生じた。対照的に付随して試験した静脈注パクリタキセルは、最初の2つの試験におけるMTDで、それぞれ0.4および0.7 LCKを生じた。
【0112】
4.Pat−21,臨床的由来のパクリタキセル耐性乳癌モデル
Pat−21は、多剤耐性回復剤デキスベラパミルと組み合わせてタキソール(登録商標)の5サイクルからなる実験的な治療を与え、および応答しない転移性疾患を伴った乳癌患者の腫瘍バイオプシーから確立される初期通過(early passage)パクリタキセル耐性腫瘍モデルである。タキソール(登録商標)の治療に先立って、該患者は、アドリアマイシン、シトキサン、メトトレキセートおよび5−FUからなる化学療法も受けた。腫瘍バイオプシーは、タキソール(登録商標)の休止後得られた。
【0113】
Pat−21は、ヌードマウス中、約3週間毎に2倍の量の比較的ゆっくりとした速度で成長する。抗腫瘍効果の評価のために、化合物1またはパクリタキセルの2つのコースは、Pat−21腫瘍を生ずる約100 mgの段階のマウスに投与された。2つのコースは3週間の間隔で分けられた。各コースは4日毎に与えられる3用量からなった。パクリタキセルは、36 mg/kg/注入のMTDで0.3LCKを産生するこのモデルに完全に不活性であった。対照的に、化合物1は十分に活性で、10 mg/kg/注入の最適用量で、>1.5LCKのLCK値を容易に生じた。
【0114】
5.M5076マウス肉腫モデル
M5076は、インビボでパクリタキセルに本質的に不適応のマウス線維肉腫である。段階にないsc腫瘍に対して、2日毎に5回のスケジュールの静脈注で試験した化合物1は、8.4 mg/kg/注入のMTDで不活性であり、0.5および0.7LCKを生じ、それぞれ2つの分離した実験(表6)にある。最適なスケジュールで与えられる付随的に試験されたパクリタキセルの静脈注も、不活性で、それぞれ0.1および0.5LCKを得た。
【0115】
別の実験では、化合物1がより少ない頻度の用量のスケジュール(すなわち、4日毎に3回)で投与され、抗腫瘍活性の改善を示し、24 mg/kg/注入のMTDで1.0LCKを生じた。
【表6】
【表7】
【0116】
パクリタキセル感受性腫瘍モデル
1.A2780ヒト卵巣癌モデル
A2780は、パクリタキセルに高感受性である早期成長のヒト卵巣癌モデルである(表6)。段階にある腫瘍を有するヌードマウスは、全5回の注入を2日毎に(2日毎×5)静脈内投与の「パクリタキセル最適スケジュール」を用いて化合物1で処置された。最大許容用量(6.3 mg/kg/注入)において、化合物1は高活性であり、3つの別の実験で、>4.8、2および3.1LCKを生じた。付随的に試験されたパクリタキセルの静脈注は、最初の2つの試験に含まれ、最適用量で、それぞれ2および3.5LCKを生じた。
【0117】
ヌードラットで成長したA2780も利用した。MTD(1.2 mg/kg/注入)で試験し、2日毎に5回投与した化合物1は、試験して不活性であった(0.3LCK)。付随的に試験したパクリタキセルの静脈注は高活性で、この試験で7分の5の治癒を得た。A2780腫瘍を伴ったマウスでの後の実験は、化合物1のより低い頻度の投与がよりよく許容され、改善された活性を生じることを示した(表6参照)。従って、ヌードラットにおける化合物1の活性の欠如は、用いられる最適には及ばない治療スケジュールのためかもしれない。例えば、パクリタキセル耐性Pat−7腫瘍を用いた後の試験で、8日毎に2回のより低い投与スケジュールで投与した場合、化合物1が、重要な抗腫瘍活性を所有することを示した(表6)。
【0118】
2.HCT116ヒト大腸癌モデル
HCT116は、インビボでパクリタキセルに高い感受性を示すヒト大腸癌モデルである。段階にある(staged)(〜100 mg)HCT116腫瘍を有するヌードマウスに投与した化合物1は、高活性で、>6.3LCKを生じ、3つの異なる処置のスケジュール:すなわち2日毎5回投与、4日毎3回投与および8日毎2回投与において、非常に多くの治癒を生じた(表7)。しかしながら、これらの活性は印象深いが、最適の用量およびスケジュールで与えられるパクリタキセルで得られる結果よりも優れていないものに匹敵した。
【0119】
3.LS174T
LS174Tは、パクリタキセルに感受性であると知られているヒト大腸癌モデルである。化合物1は、4日毎に3回投与して、16 mg/kg/注入のMTDで2.3LCKを生じた。これとは対照的に、付随して試験するパクリタキセルの静脈注は、36 mg/kg/注入の最適の投与計画で2.0LCKを産生し、2日毎に5回投与で投与した(表7)。
【表8】
【0120】
実施例5
経口経由での投与による抗腫瘍活性
低いpHよりも中性のpHで十分により安定であるという事実は、経口投与(PO)で、pH緩衝ビークル(0.25Mリン酸カリウム,pH 8.0)中化合物1を評価する機動力を提供した。2日毎に5回のスケジュールを用いて、化合物1はPat−7ヒト卵巣癌モデルに対して、経口で高活性であった(表8)。2つの分かれた実験において、経口での化合物1は、MTDで3.1および2.5LCKを産生した(図5および表8)。これとは対照的に、付随的に試験したパクリタキセルの静脈注では、それぞれ最適の用量およびスケジュールで1.3および1.2LCKを生じた。
【0121】
HCT116ヒト大腸癌モデルにおいて、化合物1の経口投与では、2日毎に5回投与で90 mg/kg/投与の用量で投与した場合、8分の7が治癒した。注目すべきは、抗腫瘍活性の度合いは最善の付随的に試験された静脈注の計画投与によって遂行されたのと等価であったことであった。
【表9】
【0122】
スケジュール依存
化合物1のスケジュール依存を評価するのに、いくつかの試験を行った。最初の試験では、A2780腫瘍を用い、化合物1を2つの異なるスケジュール:すなわち(1)(パクリタキセルに最適化した)従前の2日毎に5回のスケジュールおよび(2)4日毎に3回のスケジュールという少ない頻度でマウスに投与した。両方のスケジュールも活性であったが、それぞれ2.4および>5.3LCKを産生し、より低い頻度の投与スケジュールは、より高い用量レベルが得られ(MTD=16 mg/kg/注入)、より頻度の高いスケジュールよりずっとよい結果(MTD=6.3 mg/kg/注入)が得られた(図6および表9)。
【0123】
第二の試験では、HCT116ヒト大腸癌モデルにおいて、3つの異なる処置のスケジュール:すなわちq2d×5、q4d×3並びにq8d×2を用いた。すべての処置は静脈注で、腫瘍は処置の導入時100 mgの段階であった。最善の結果はq8d×2の処置スケジュールで得られた。24 mg/kg/注入の最適用量では、化合物1は100%治癒を生じた(8分の8マウス)。q4d×3およびq2d×5のスケジュールは、それぞれ8分の5および8分の4マウスで治癒が得られた(表9)。
【0124】
2つの他の試験においては、Pat−7およびHCT116/VM46腫瘍を用い、2つの静脈注の処置スケジュール:すなわちq2d×5およびq4d×3の効果を比較した。どちらの場合も、2つの投与計画は本質的に等価の抗腫瘍活性を産生した(表9)。
【表10】
【0125】
化合物1は、5つのパクリタキセル耐性腫瘍−4つのヒト腫瘍異種移植および1つのマウス腫瘍:臨床由来のパクリタキセル耐性Pat−7卵巣癌;チュブリン突然変異のためパクリタキセルに耐性のあるA2780Tax卵巣癌;HCT116/VM46 MDR 大腸癌,臨床由来パクリタキセル耐性Pat−21乳癌;およびマウス線維肉腫M5076において、パクリタキセルより優れた抗腫瘍活性を明らかに示した。3つのパクリタキセル感受性ヒト腫瘍異種移植、すなわちA2780ヒト卵巣癌;HCT116およびLS174T ヒト大腸癌に対して、化合物1はパクリタキセルと等価の抗腫瘍活性を生じた。さらに、化合物1は経口で活性があり、2つの異なるヒト腫瘍異種移植に静脈注で薬物を投与して生ずるのと等価の経口投与で抗腫瘍活性が生じる。
【0126】
実施例6
抗増殖剤の、本発明の化合物と組み合わさって、ヒト腫瘍異種移植における腫瘍細胞を相乗的に死滅させる作用
治療の相乗効果はまた、多剤耐性ヒト大腸癌異種移植HCT/VM46において、化合物1および化合物2の組み合わせでもインビボで明確に示された。化合物1および化合物2の両方とも、単一剤の処置としてこのモデルにおいて適度の抗腫瘍活性を有する(図7)。両剤とも腫瘍の応答の1LCKより大きくなる原因となるが(それぞれ、1.6および1.1LCK)、腫瘍治癒を誘発しなかった。しかしながら、2つの剤が組み合わせて投与される場合(化合物1、続いて24時間後化合物2)、抗腫瘍活性において劇的な改善が観察された。注目すべきは、高度な治療効果を含む腫瘍成長遅延の非常に十分な増加(3.7LCK)は、7分の3のマウスで観察された(図7)。
【0127】
組み合わせの一連の依存は示された。化合物2の処置が化合物1の24時間前に投与された場合、治療の相乗効果は観察されず(図8)、組み合わせても化合物1単独と同じに過ぎなかった。
【0128】
実施例7
進行した癌患者における、化合物1単独および他の抗悪性腫瘍薬との組み合わせの薬理試験
インビボおよびインビトロのいずれでも化合物1の細胞障害性の効果を得ることで、フェーズI臨床試験は、進行した癌患者における毒性の評価が進行中である。腹膜卵巣癌、非小細胞肺癌、メラノーマおよび未知の一次癌を有する患者は、目的の応答を評価された。化合物1は、7.4 mg/m2〜65 mg/m2の範囲で増加する用量で与えた。これらの試験はMTDを示した。フェーズII臨床試験で推奨される容量は、q3週間スケジュールを用いて50 mg/m2である。
【0129】
化合物1はまた、フェーズI試験で他の化学療法剤と組み合わせても評価している。化合物1は、q3週間スケジュールを用い、6AUCで、カルボプラチンと組み合わせて、30 mg/m2の出発用量で投与している。他の試験では、q3週間スケジュールを用いて、化合物1を30 mg/m2でおよびドキソルビシンを50 mg/m2で組み合わせて投与する効果を評価している。化合物1を30 mg/m2で150 mg/m2のCPT−11を組み合わせる組み合わせ化学療法計画もまた、進行している。
【0130】
化合物1はまた、CPT−11と組み合わせたタキサン類、アントラサイクリン類、白金、および5 FUを用いても治療計画が応答しない癌患者においても、フェーズII臨床試験で評価されいてる。これらの試験において、化合物1は、18サイクル(PRおよびSD)またはCR後4サイクルについて3週間毎に1時間の方法で、50/mg/m2静脈注からなる投与計画を用いて投与される。
【0131】
引用文献
1. Long BH, et al., Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines. Cancer Research, 1991. 51: 5275-5284.
2. Giannakakou P, et al., Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J. Biol. Chem., 1997. 272 (27): 17118-25.
3. Riss TL, et al. Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays. Molecular Biology of the Cell, 1992. 3 (suppl.): 184a.
4. Stephens TC, Steel GG. The evaluation of combinations of cytotoxic drugs and radiation: Isobolograms and therapeutic synergism. In, Rodent tumor models in experimental cancer therapy, pp. 248. Ed. Robert F. Kallman. Pergamon Press, NY.
5. Long BH, Fairchild CR. Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G (1) phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule functions during anaphase and telophase. Cancer Research, 1994. 54 (16): 4355-4361.
6. Williams, RC, Lee, JC. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology, 1982. 85 (Part D): 376-385.
7. Gehan, GA. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples. Biometrika, 1985. 52: 203-233.
【0132】
本発明は、上記で特に記述された具体例に制限されることはないが、添付している請求項の範囲から離れることなく変更および修正できる。
【図面の簡単な説明】
【0133】
【図1】図1は、腫瘍学の多様な細胞アッセイにおける腫瘍細胞系のパネルに対する化合物1の細胞障害性スペクトルを示す。右側の棒グラフは、左側のカラム(上から下まで)にリストされた細胞系のIC50値を示す。
【図2】図2は、7.5 nmの化合物1の存在下、HCT116細胞のインキュベートで誘発される有糸分裂遮断の時間経過を示す。
【図3】図3Aおよび3Bは、化合物2および化合物1を用いた組み合わせ化学療法で相乗作用を示す対のグラフである。相乗作用は化合物1および化合物2の濃度の範囲で得られ、組み合わせて用いる各剤の特定の濃度に依存を示さなかった。化合物2の場合、0.33μM(図3A)および0.11μM(図3B)の濃度はすべて、化合物1の様々な濃度で相乗的な相互作用を生じた。これらの実験で、化合物1は最初に20時間、続いて化合物2はさらにもう20時間の治療期間、与えられた。
【図4】図4は、scPat−7 ヒト卵巣癌 癌モデルに対する化合物1およびパクリタキセルの相対的な抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図5】図5は、化合物1の経口投与およびPat−7ヒト卵巣癌モデルにおけるパクリタキセルの静脈内投与の比較の抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図6】図6は、A2780ヒト卵巣癌モデルにおける処置スケジュールの抗腫瘍活性の化合物1依存性を示すグラフである。
【図7】図7は、化合物2および化合物1を用いた組み合わせ化学療法に続く、ヌードマウスにおいて成長した多剤耐性ヒト腫瘍異種移植(HCTVM46ヒト大腸癌)において、インビボでの治療の相乗作用を示すグラフである。化合物1は、化合物2の腹腔内投与の24時間前に静脈内注投与された。示されたデータは最大許容投与計画:すなわち化合物1単独(15 mg/kg,q4d×3)、化合物2単独(400 mg/kg,q4d×3)、組み合わせ(化合物1を6 mg/kg、続く化合物2を400 mg/kg)であった。
【図8】図8は、ヌードマウスにおいて成長した多剤耐性ヒト腫瘍異種移植(HCTVM46ヒト大腸癌)に対するインビボでの化合物1および化合物2の組み合わせのスケジュール依存性を示す。上述の他の報告されたスケジュールとは対照的に、化合物1の1日前の化合物2の投与は、治療の相乗効果を生じなかった。示されたデータは最大許容投与計画:すなわち化合物1単独(10 mg/kg,静脈注,q4d×3)、化合物2単独(400 mg/kg,腹腔内,q4d×3)、組み合わせ(化合物2を300 mg/kg、続く化合物1を10 mg/kg)であった。
Claims (70)
- (1)少なくとも1つの抗増殖剤および(2)式I:
Qは、
Gは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、
Wは、OまたはNR15であり;
Xは、OまたはH、Hであり;
Yは、O;H、OR16;OR17、OR17;NOR18;H、NHOR19;H、NR20R21;H、H;およびCHR22からなる群から選択され(OR17、OR17は環状ケタールであり得る);
Z1およびZ2は独立して、CH2、O、NR23、S、およびSO2からなる群から選択され(Z1およびZ2の1つだけはヘテロ原子であり得る);
B1およびB2は独立して、OR24、OCOR25、およびO−C(=O)−NR26R27からなる群から選択され、B1がHでありおよびYがOH、Hである場合、それらは6員環のケタールまたはアセタールを形成でき;
Dは、NR28R29、NR30COR31および飽和ヘテロ環からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26およびR27は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、およびアリールからなる群から選択され、R1およびR2がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、R3およびR4がアルキルの場合、一緒になってシクロアルキルを形成してもよく;
R9、R10、R16、R17、R24、R25およびR31は独立して、H、アルキル、および置換されたアルキルからなる群から選択され;
R8、R11、R12、R28、R30、R32、およびR33は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロからなる群から選択され;
R15、R23およびR29は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、R32C=O、R33SO2、ヒドロキシ、O−アルキルまたはO−置換されたアルキルからなる群から選択され;および
その医薬的に許容される塩およびいずれかの水和物、溶媒和物またはその幾何、光学および立体異性体であるが;
ただし、WおよびXが共にOであり;および
R1、R2およびR7がHであり;および
R3、R4およびR6がメチルであり;および
R8がHまたはメチルであり;および
Z1およびZ2がCH2であり;および
Gが1−メチル−2−(置換された−4−チアゾリル)エテニルであり;および
Qが上記で定義される化合物は除かれる]
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む増殖性疾患の治療方法。 - 式Iの化合物の投与に続いて該抗増殖剤を投与する請求項1の方法。
- 式Iの化合物の投与の前に該抗増殖剤を投与する請求項1の方法。
- 式Iの化合物と同時に該抗増殖剤を投与する請求項1の方法。
- 癌性固形腫瘍の治療のための請求項1の方法。
- 難治性腫瘍の治療のための請求項1の方法。
- 該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、細胞周期進行阻害剤、放射線および白金配位錯体からなる群から選択される、請求項1の方法。
- 該抗増殖剤が、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される、請求項1の方法。
- 式Iの化合物が[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物2である、請求項1の方法。
- 式Iの化合物が[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物2である、請求項2の方法。
- 式Iの化合物が[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物3である、請求項1の方法。
- 式Iの化合物が[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物3である、請求項2の方法。
- 式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物5である、請求項1の方法。
- 式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物5である、請求項2の方法。
- 式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項1の方法。
- 式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項3の方法。
- 該方法が化合物1およびカルボプラチンの投与からなる、請求項1の方法。
- 該方法が化合物1およびドキソルビシンの投与からなる、請求項1の方法。
- 該方法が化合物1およびCPT−11の投与からなる、請求項1の方法。
- 該式Iの化合物が、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13,16−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,16−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−6,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9,13−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;および
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項6の方法。 - 該式Iの化合物が、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13,16−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,16−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−6,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9,13−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;および
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項7で特許請求される方法。 - 少なくとも1つの抗増殖剤および請求項1に記載のような式Iの化合物からなる、癌の治療のための医薬組成物、および医薬的に許容される担体。
- 癌性固形腫瘍の治療のための請求項23の組成物。
- 難治性腫瘍の治療のための請求項23の組成物。
- 該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、細胞周期進行阻害剤、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、CDK阻害剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、化合物2、化合物3、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される1つ以上の薬剤である請求項23の組成物。
- 式Iの化合物が、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,13,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,10−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,14,17−トリオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1,11−ジオキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−9−オン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13,16−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,16−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−6,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−4,8,8,10,12−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9,13−ヘキサメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−1,5,5,7,9−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−10−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−14−アザ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−11−アザ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−N−フェニル−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]−N−フェニル−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−2,6−ジオキソ−1−オキサ−13−シクロヘキサデセン−16−カルボキサミド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)シクロプロピル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;および
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−アザ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項23の組成物。 - 該医薬的に許容される塩が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項26の組成物。
- 式Iの化合物が[1S−1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンまたはその医薬的に許容される塩であり、該抗増殖剤が化合物2である、請求項26の組成物。
- 該抗増殖剤が化合物3であり、式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項26の組成物。
- 該抗増殖剤が化合物5であり、式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項26の組成物。
- 該抗増殖剤がシスプラチンであり、式Iの化合物が[1S 1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである、請求項26の組成物。
- 該組成物が化合物1およびカルボプラチンからなる、請求項23の組成物。
- 該組成物が化合物1およびドキソルビシンからなる、請求項23の組成物。
- 該組成物が化合物1およびCPT−11からなる、請求項23の組成物。
- (1)少なくとも1つの抗増殖剤および(2)式II:
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Gは
Rは、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
R1は
R2は
G1は、H、ハロゲン、CN、アルキルおよび置換されたアルキルの群から選択され;
G2は、H、アルキル、および置換されたアルキルの群から選択され;
G3は、O、S、およびNZ1の群から選択され;
G4は、H、アルキル、置換されたアルキル、OZ2、NZ2Z3、Z2C=O、Z4SO2、および適宜置換されたグリコシルの群から選択され;
G5は、ハロゲン、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +およびヘテロアリールの群から選択され;
G6は、H、アルキル、置換されたアルキル、CF3、OZ5、SZ5、およびNZ5Z6の群から選択され;
G7は、CZ7またはNであり;
G8は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、OZ10、SZ10、NZ10Z11の群から選択され;
G9は、O、S、−NH−NH−および−N=N−の群から選択され;
G10は、NまたはCZ12であり;
G11は、H2N、置換されたH2N、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z1、Z6、Z9、およびZ11は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、および置換されたアシルの群から選択され;
Z2は、H、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z3、Z5、Z8、およびZ10は独立して、H、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、および置換されたアリールの群から選択され;
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびヘテロ環の群から選択され;
Z7は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、OZ8、SZ8、およびNZ8Z9の群から選択され;および
Z12は、H、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールの群から選択されるが;
ただし、R1が
の化合物の相乗的に治療上有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、癌を含む増殖性疾患の治療方法。 - 該化合物が一般式IIa:
P−Qは、C−C二重結合またはエポキシドであり;
Rは、H原子またはメチル基であり;
G1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基またはハロゲン原子であり;
G2は、H原子、アルキル基または置換されたアルキル基であり;
G3は、O原子、S原子またはNZ1基であり(Z1は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基、または置換されたアシル基である);および
G4は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、OZ2基、NZ2Z3基、Z2C=O基、Z4SO2基または適宜置換されたグリコシル基であり(Z2は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アリール基、置換されたアリール基またはヘテロ環基である);
Z3は、H原子、アルキル基、置換されたアルキル基、アシル基または置換されたアシル基であり;および
Z4は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはヘテロ環基であるが;
ただし、G1、G2、G3およびG4は、同時に以下の意味:すなわち、G1およびG2=H原子、G3=O原子およびG4=H原子またはZ2C=O(Z2=アルキル基)を有することはできない]
を有する、請求項36の方法。 - 該式IIの化合物が[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンである、請求項36の方法。
- 式IIの化合物の投与に続いて該抗増殖剤を投与する請求項36の方法。
- 式IIの化合物の投与の前に該抗増殖剤を投与する請求項36の方法。
- 式IIの化合物と同時に該抗増殖剤を投与する請求項36の方法。
- 癌性固形腫瘍の治療のための請求項36の方法。
- 難治性腫瘍の治療のための請求項36の方法。
- 該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、放射線、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、細胞周期進行阻害剤、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される、請求項36の方法。
- 該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、放射線、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、細胞周期進行阻害剤、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される、請求項37の方法。
- 式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物2である、請求項36の方法。
- 式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物2である、請求項37の方法。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物3である、請求項36の方法。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物3である、請求項37の方法。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項36の方法。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項37の方法。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物5である、請求項36の方法。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物5である、請求項37の方法。
- 該方法が化合物4およびカルボプラチンの投与からなる、請求項36の方法。
- 該方法が化合物4およびカルボプラチンの投与からなる、請求項37の方法。
- 該方法が化合物4およびドキソルビシンの投与からなる、請求項36の方法。
- 該方法が化合物4およびドキソルビシンの投与からなる、請求項37の方法。
- 該式IIの化合物が、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン,N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ)メチル−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2’,3’,4’,6’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6’−アセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル;並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項36の方法。 - 少なくとも1つの抗増殖剤および請求項36に記載のような式IIの化合物からなる、、癌の医薬的な治療のための医薬組成物、および医薬的に許容される担体。
- 癌性固形腫瘍の治療のための請求項59の組成物。
- 難治性腫瘍の治療のための請求項59の組成物。
- 該抗増殖剤が、微小管安定化剤、微小管破壊剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、アントラサイクリン薬、細胞周期進行阻害剤、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、化合物2、化合物3、化合物5、エポシロン、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼ阻害剤およびポドフィロトキシンからなる群から選択される1つ以上の剤である請求項59の組成物。
- 式IIの化合物が、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アジドメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9 ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチル−エテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ペンタノイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(ナフトイルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−[[(2−メトキシエトキシ)アセチルオキシ]メチル]−1−メチル−4−チアゾリル]エテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(N−プロピオニルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(3−アセチル−2,3−ジヒドロ−2−メチレン−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン,N−オキシド;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルlエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−(フェノキシメチル)−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(エチルチオ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(エトキシメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2,3,4,6−テトラアセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(2’,3’,4’,6’−テトラアセチル−β−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(6’−アセチル−α−グルコシルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ブロモメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(5−ブロモ−2−メチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−16−[2−[2−(シアノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エテニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(メトキシイミノ)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−[2−[[(フェニルメチル)イミノ]メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−アセチル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−オキシラニル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−3−[2−[2−(2−ヨードエテニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−(2−エチニル−4−チアゾリル)−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル]−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−チアゾリル]エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸;
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−4−[2−(7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−5,9−ジオキソ−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−3−イル)−1−プロペニル]−2−チアゾールカルボン酸メチルエステル、並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される、請求項59の組成物。 - 式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンからなる群から選択され、該抗増殖剤が化合物2である、請求項59の組成物。
- 式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンからなる群から選択され、該抗増殖剤が化合物3である、請求項59の組成物。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤が化合物5である、請求項59の組成物。
- 該式IIの化合物が1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、該抗増殖剤がシスプラチンである、請求項59の組成物。
- 該組成物が化合物4およびカルボプラチンからなる、請求項59の組成物。
- 該方法が化合物4およびドキソルビシンの投与からなる、請求項59の組成物。
- 該方法が化合物4およびCPT−11の投与からなる、請求項59の組成物。
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