RU2003130377A - Комбинация аналогов эпотилона и химиотерапевтических агентов для лечения пролиферативных заболеваний - Google Patents

Комбинация аналогов эпотилона и химиотерапевтических агентов для лечения пролиферативных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2003130377A
RU2003130377A RU2003130377/14A RU2003130377A RU2003130377A RU 2003130377 A RU2003130377 A RU 2003130377A RU 2003130377/14 A RU2003130377/14 A RU 2003130377/14A RU 2003130377 A RU2003130377 A RU 2003130377A RU 2003130377 A RU2003130377 A RU 2003130377A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
dihydroxy
thiazolyl
dione
heptadecane
Prior art date
Application number
RU2003130377/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2321400C2 (ru
Inventor
Фрэнсис И.Ф. ЛИ (US)
Фрэнсис И.Ф. ЛИ
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us)
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us), Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us)
Publication of RU2003130377A publication Critical patent/RU2003130377A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2321400C2 publication Critical patent/RU2321400C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (70)

1. Способ лечения пролиферативных болезней, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, синергического терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного антипролиферативного агента и соединения формулы I
Figure 00000001
где Q выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероциклила,
Figure 00000003
W обозначает О или NR15;
Х обозначает О; или Н, Н;
Y выбран из группы, состоящей из О; Н, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NHOR19; H, NR20R21; Н, Н; и CHR22; где OR17, OR17 может быть циклическим кеталем;
Z1 и Z2 независимо выбраны из группы, состоящей из СН2, О, NR23, S и SO2, причем только один из Z1 и Z2 может быть гетероатомом;
B1 и В2 независимо выбраны из группы, состоящей из OR24; OCOR25 и O-C(O)-NR26R27, и когда B1 обозначает Н и Y обозначает ОН, Н, они могут образовать шестичленное кольцо кеталя или ацеталя;
D выбран из группы, состоящей из NR28R29, NR30COR31 и насыщенного гетероциклила;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26 И R27 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила и арила, и, когда R1 и R2 обозначают алкил, они могут соединяться с образованием циклоалкила и, когда R3 и R4 обозначают алкил, они могут соединяться с образованием циклоалкила;
R9, R10, R16, R17, R24, R25 и R31 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R8, R11, R12, R28, R30, R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила и гетероциклила;
R15, R23 и R29 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероциклила, R32С=O, R33SO2, гидрокси, O-алкила или O-замещенного алкила; и
фармацевтически, приемлемые соли и любые гидраты, сольваты или геометрические, оптические или стереоизомеры этого соединения;
при условии, что соединения, в которых
W и Х оба обозначают О; и
R1, R2 и R7 обозначают Н; и
R3, R4 и R6 обозначают метил; и
R8 обозначает Н или метил; и
Z1 и Z2 обозначают СН2; и
G обозначает 1-метил-2-(замещенный-4-тиазолил)этенил и
Q имеет значения, указанные выше, исключены
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводится вслед за соединением формулы I.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводится до соединения формулы I.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводится одновременно с соединением формулы I.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что он применяется для лечения раковых твердых опухолей.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что он применяется для лечения резистентных опухолей.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что антипролиферативный агент выбран из группы, состоящей из агента, стабилизирующего микротрубочки, агента, разрушающего микротрубочки, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, антинеопластического фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона, ингибиторов прогрессии клеточного цикла, облучения и координационного комплекса платины.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что антипролиферативный агент выбран из группы, состоящей из антрациклинового лекарства, лекарства семейства vinca, митомицина, блеомицина, цитотоксического нуклеозида, таксана, эпотилона, дискодермолида, птеридинового лекарства, дийнена, ингибитора ароматазы и подофиллотоксина.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабипикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 2.
10. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 2.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 3.
12. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 3.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 5.
14. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 5.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент представляет собой цисплатин.
16. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-
дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент представляет собой писплатин.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает введение соединения 1 и карбоплатина.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает введение соединения 1 и доксорубицина.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает введение соединения 1 и СРТ-11.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что Q в формуле I обозначает
Figure 00000004
Х обозначает 0;
Y обозначает 0;
Z1 и Z2 независимо обозначают СН2; и
W обозначает NR15.
21. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I выбрано из группы, включающей
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,13,17-триоксаби-цикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,13,17-триоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,10-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тераметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,10-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,l6S*]]-7,11-дипидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,14,17-триоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,ll-дипадрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,14,17-триокса-бицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,11-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигвдрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,11-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-9-он;
[1S-[1R*,3R*(Е),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13,16-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,16-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигадрокси-6,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-4,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-4,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-1,5,5,7,9,13-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-1,5,5,7,9-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-13-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-13-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-14-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-14-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-фенил-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамид;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-фенил-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-фенил-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-2,6-диоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-фенил-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-2,6-диоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамид;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион; и
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-гидроксиметил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты этих соединений.
22.Способ по п.7, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I выбрано из группы, включающей
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,13,17-триоксаби-цикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,13,17-триоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,10-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигадрокси-5,5,7,9-тераметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,10-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,14,17-триоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,14,17-триокса-бицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,11-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,11-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-9-он;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-3,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-3,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13,16-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,16-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-6,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E)7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-4,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-4,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-1,5,5,7,9,13-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-1,5,5,7,9-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-13-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-13-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-14-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-14-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—N-фенил-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамид;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—N-фенил-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-N-фенил-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-2,6-диоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-N-фенил-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-2,6-диоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамид;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)пиклопропил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион; и
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-гидроксиметил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты этих соединений.
23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, которая содержит, по меньшей мере, один антипролиферативный агент, соединение формулы I, и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Композиция по п.23, предназначенная для лечения раковых твердых опухолей.
25. Композиция по п.23, предназначенная для лечения резистентных опухолей.
26. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что антипролиферативный агент представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из агента, стабилизирующего микротрубочки, агента, разрушающего микротрубочки, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, антинеопластического фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона, ингибиторов прогрессии клеточного цикла, координационного комплекса платины, антрациклинов, лекарств группы vinca, ингибиторов CDK, митомицина, блеомицина, питотоксического нуклеозида, таксана, соединения 2, соединения 3, эпотилона, дискодермолида, птеридинов, диинена, ингибитора ароматазы и подофиллотоксина.
27. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что соединение формулы I выбрано из группы, включающей
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,13,17-триоксаби-цикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,13,17-триоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,10-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тераметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,10-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,14,17-триоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,14,17-триокса-бицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,11-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1,11-диокса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-9-он;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-3,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-3,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13,16-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,16-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-6,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксаббицкло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]—7,11-дигидрокси-4,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-4,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Е)]]-4,8-дигидрокси-1,5,5,7,9,13-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-1,5,5,7,9-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-13-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-13-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-14-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-14-аза-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-фенил-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамид;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-фенил-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-фенил-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-2,6-диоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамид;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-фенил-4,8-дигидрокси-5,5,7,9-тетраметил-2,6-диоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамид;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)циклопропил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион; и
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-гидроксиметил-4-тиазолил)этенил]-1-аза-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты этих соединений.
28. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей хлористоводородную соль, соль метансульфокислоты и соль трифторуксусной кислоты.
29. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что соединение формулы I [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-
оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион или его фармацевтически приемлемую соль и антипролиферативный агент является Соединением 2.
30. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что антипролиферативный агент является Соединением 3 и соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что антипролиферативный агент является Соединением 5 и соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
32. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что антипролиферативный агент является цисплатином и соединение формулы I представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)-этенил]-4-аза-17-оксаби-цикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.
33. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что включает соединение 1 и карбоплатин.
34. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что включает соединение 1 и доксорубицин.
35. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что включает соединение 1 и СРТ-11.
36. Способ лечения пролиферативных заболеваний, в том числе рака, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, синергического терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного антипролиферативного агента и соединения формулы II
Figure 00000005
где Р - Q обозначает С, двойную углеродную связь или эпоксид;
G обозначает
Figure 00000006
R выбран из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
R 1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000007
R2 обозначает
Figure 00000008
G1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, алкила и замещенного алкила;
G2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;
G3 выбран из O, S и NZ1;
G4 выбран из Н, алкила, замещенного алкила, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2 и возможно замещенного гликозила;
G5 выбран из группы, состоящей из галогена, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Zl) + 3 и гетероарила;
G6 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, CF3, OZ5, SZ5 и NZ5Z6;
G7 обозначает CZ7 или N;
G8 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, алкила, замещенного алкила, OZ10, SZ10 и NZ10Z11;
G9 выбран из группы, состоящей из О, S, -NH-NH- и -N=N-;
G10 обозначает N или CZ12;
G11 выбран из группы, состоящей из H2N, замещенной H2N, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила;
Z1, Z6, Z9 и Z11 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, ацила и замещенного ацила;
Z2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила и гетероциклила;
Z3, Z5, Z8 и Z10 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, арила и замещенного арила;
Z4 выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила и гетероциклила;
Z7 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, OZ8, SZ8 и NZ8Z9; и
Z12 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила;
при условии, что когда R1 обозначает
Figure 00000009
G1, G2, G3 и G4 не могут одновременно иметь следующие значения:
G1 и G2=Н, G3=О и G4=Н или Z2C=O, где Z2 - алкильная группа.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение имеет общую формулу IIa
Figure 00000010
где символы имеют следующие значения:
Р-Q обозначает углерод-углеродную двойную связь или эпоксидную группу;
R обозначает Н или метил;
G1 обозначает Н, алкил, замещенный алкил или галоген;
G2 обозначает Н, алкил или замещенный алкил;
G3 обозначает атом О, атом S или группу NZ1, где Z1 обозначает Н, алкил, замещенный алкил, ацил или замещенный ацил; и
G4 обозначает Н, алкил, замещенный алкил, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2 или возможно замещенный гликозил с Z2, являющимся Н, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом или гетероциклилом;
Z3 обозначает Н, алкил, замещенный алкил, ацил или замещенный ацил; и
Z4 обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил или гетероциклил;
при условии, что G1, G2, G3 и G4 не могут одновременно иметь следующие значения: G1 и G2-атом Н, G3-атом О и G4=Н или Z2С=О, где Z2 обозначает алкил.
38. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.
39. Способ по п.36, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводят после соединения формулы II.
40. Способ по п.36, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводят до соединения формулы II.
41. Способ по п.36, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводят одновременно с соединением формулы II.
42. Способ по п.36, отличающийся тем, что его используют для лечения раковых твердых опухолей.
43. Способ по п.36, отличающийся тем, что его используют для лечения резистентных опухолей.
44. Способ по п.36, отличающийся тем, что антипролиферативный агент выбирают из группы, состоящей из агента, стабилизирующего микротрубочки, агента, разрушающего микротрубочки, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, антинеопластического фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона, излучения, координационного комплекса платины, антрациклинов, лекарств семейства vinca, митомицина, ингибиторов прогрессии клеточного цикла, блеомицина, цитотоксического нуклеозида, таксана, эпотилона, дискодермолида, птеридинов, диинена, ингибитора ароматазы и подофиллотоксина.
45. Способ по п.37, отличающийся тем, что антипролиферативный агент выбирают из группы, состоящей из агента, стабилизирующего микротрубочки, агента, разрушающего микротрубочки, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, антинеопластического фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона, излучения, координационного комплекса платины, антрациклинов, лекарств семейства vinca, митомицина, ингибиторов прогрессии клеточного цикла, блеомицина, цитотоксического нуклеозида, таксана, эпотилона, дискодермолида, птеридинов, диинена, ингибитора ароматазы и подофиллотоксина.
46. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 2.
47. Способ по п.37, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 2.
48. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 3.
49. Способ по п.37, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 3.
50. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является цисплатином.
51. Способ по п.37, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является цисплатином.
52. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 5.
53. Способ по п.37, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 5.
54. Способ по п.36, отличающийся тем, что он включает введение соединения 4 и карбоплатина.
55. Способ по п.37, отличающийся тем, что он включает введение соединения 4 и карбоплатина.
56. Способ по п.36, отличающийся тем, что он включает введение соединения 4 и доксорубицина.
57. Способ по п.37, отличающийся тем, что он включает введение соединения 4 и доксорубицина.
58. Способ по п.36, отличающийся тем, что соединение формулы II выбрано из группы, включающей
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(азидометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-аминометил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-2-[[[(1,1-диметилэтокси)-карбонил]амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[1,1-диметилэтокси)карбонил]-амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-1-окса-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-1-окса-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(пентаноилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(нафтоилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-[[(2-метоксиэтокси)ацетокси]метил]-1-метил-4-тиазолил]этенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(N-пропиониламино)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-ацетил-2,3-дигидро-2-метилен-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, N-окись;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидокси-3-[2-[2-(метоксиметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-(феноксиметил)-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(этилтио)метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[2-(этоксиметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(2,3,4,6-тетраацетил-альфаглюкозилокси)-метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(2’,3’,4’,6’-тетраацетил-бетаглюкозилокси)-метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(6’-ацетил-альфаглюкозилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-[(п-толуолсульфонилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(бромметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-бром-2-метил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(цинометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-l6-[2-[2-(цианометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-1-окса-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-(1H-имидозол-1-илметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-формил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-формил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-этенил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-(метоксиимино)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[[(фенилметил)имино]метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-ацетил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-оксиранил-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-(2-иодэтенил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-этил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-[(метиламино)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(диметиламино)этил]-амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(диметиламино)]-метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[бис(2-метоксиэтил)-амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-4-тиазолил]-этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-ил)-1-пропенил]-2-тиазолкарбоновая кислота и
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-ил)-1-пропенил]-2-тиазолкарбоновой кислоты метиловый эфир
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
59. Фармацевтическая композиция для лечения рака, которая содержит, по меньшей мере, один антипролиферативный агент, соединение формулы II и фармацевтически приемлемый носитель.
60. Композиция по п.59, предназначенная для лечения раковых твердых опухолей.
61. Композиция по п.59, предназначенная для лечения резистентных опухолей.
62. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что антипролиферативный агент представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из агента, стабилизирующего микротрубочки, агента, разрушающего микротрубочки, алкилирующего агента, антиметаболита, эпидофиллотоксина, антинеопластического фермента, ингибитора топоизомеразы, прокарбазина, митоксантрона, координационного комплекса платины, антрапиклинов, ингибиторов прогрессии клеточного цикла, лекарств семейства vinca, митомицина, блеомицина, цитотоксического нуклеозида, таксана, соединения 2, соединения 3, соединения 5, эпотилона, дискодермолида, птеридинов, диинена, ингибитора ароматазы и подофиллотоксина.
63. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что соединение формулы II выбрано из группы, включающей
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(азидометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-аминометил-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-2-[[[(1,1-диметилэтокси)-карбонил]амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[1,1-диметилэтокси)карбонил]-амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-1-окса-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-1-окса-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(пентаноилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(нафтоилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-[[(2-метоксиэтокси)ацетокси]метил]-1-метил-4-тиазолил]этенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(N-пропиониламино)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3-ацетил-2,3-дигидро-2-метилен-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, N-окись;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-(метоксиметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-(феноксиметил)-4-тиазолил)этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(этилтио)метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[2-(этоксиметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(2,3,4,6-тетраацетил-
альфаглюкозилокси)-метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(2’,3’,4’,6’-тетраацетил-бетаглюкозилокси)-метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[(6’-ацетил-альфаглюкозилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-[(п-толуолсульфонилокси)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(бромметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-бром-2-метил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(цианометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(дианометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-4,8-дигидрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-1-окса-13(Z)-циклогексадецен-2,6-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-(1Н-имидозол-1-илметил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-формил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-формил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-этенил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-3-[2-[2-(метоксиимино)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-[2-[[(фенилметил)имино]метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-ацетил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-оксиранил-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидоркси-3-[2-[2-(2-иодэтенил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-этинил-4-тиазолил)-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-[(метиламино)метил]-4-тиазолил]этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(диметиламино)этил]-амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(диметиламино)]-метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[[бис(2-метоксиэтил)-амино]метил]-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-[2-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-4-тиазолил]-этенил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-ил)-1-пропенил]-2-тиазолкарбоновая кислота и
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11-дигидрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-диоксо-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-3-ил)-1-пропенил]-2-тиазолкарбоновой кислоты метиловый эфир
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
64. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипроли-феративный агент является соединением 2;
65. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 3.
66. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является соединением 5.
67. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что соединение формулы II представляет собой [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксабицикло-[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и антипролиферативный агент является цисплатином.
68. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что она содержит соединение 4 и карбоплатин.
69. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что она содержит соединение 4 и доксорубицин.
70. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что она содержит соединение 4 и СРТ-11.
RU2003130377/14A 2001-03-14 2002-03-05 Композиция аналога эпотилона в сочетании с химиотерапевтическими агентами для лечения рака RU2321400C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27580101P 2001-03-14 2001-03-14
US60/275,801 2001-03-14
US31639501P 2001-08-31 2001-08-31
US60/316,395 2001-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003130377A true RU2003130377A (ru) 2005-03-10
RU2321400C2 RU2321400C2 (ru) 2008-04-10

Family

ID=29254237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003130377/14A RU2321400C2 (ru) 2001-03-14 2002-03-05 Композиция аналога эпотилона в сочетании с химиотерапевтическими агентами для лечения рака

Country Status (26)

Country Link
US (5) US7312237B2 (ru)
EP (1) EP1383490B1 (ru)
JP (1) JP2004529904A (ru)
KR (1) KR20040025904A (ru)
CN (1) CN1496256A (ru)
AT (1) ATE554756T1 (ru)
AU (1) AU2002248542B9 (ru)
BG (1) BG66289B1 (ru)
BR (1) BRPI0207961B8 (ru)
CA (1) CA2440555A1 (ru)
CZ (1) CZ305799B6 (ru)
EE (1) EE05417B1 (ru)
ES (1) ES2384789T3 (ru)
HK (1) HK1060843A1 (ru)
HR (1) HRP20030831B1 (ru)
HU (1) HU230273B1 (ru)
IL (2) IL157443A0 (ru)
IS (1) IS2882B (ru)
MX (1) MXPA03008135A (ru)
NO (1) NO333972B1 (ru)
PL (1) PL368973A1 (ru)
RU (1) RU2321400C2 (ru)
SK (1) SK11082003A3 (ru)
TW (1) TWI330530B (ru)
WO (1) WO2002072085A1 (ru)
ZA (1) ZA200307123B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
EE200300396A (et) 2001-02-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni derivaatide kasutamine refraktaarsete kasvajate raviks
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
JP2005504065A (ja) * 2001-08-31 2005-02-10 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 癌治療のための組成物および方法
CA2471509A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
TW200403994A (en) * 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
SG162616A1 (en) * 2002-06-10 2010-07-29 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US7008936B2 (en) * 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1506203B1 (en) * 2002-08-23 2007-01-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
KR20050051688A (ko) * 2002-10-09 2005-06-01 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론(Еｐｏ) Ｄ ＋ 5-플루오로우라실(ＦＵ)/겜시타빈
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06002393A (es) * 2003-09-02 2006-06-20 Novartis Ag Tratamiento de cancer con epotilomas.
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
CA2559282A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
CA2559221A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050215604A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies with epothilones and carboplatin
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20090041715A1 (en) * 2004-07-26 2009-02-12 Novartis Ag Epothilone Combinations
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
ATE397442T1 (de) 2004-11-18 2008-06-15 Bristol Myers Squibb Co Magensaftresistent beschichtetes pellet mit ixabepilon
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
AU2006336468B2 (en) 2005-02-11 2012-04-12 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
US20070190544A1 (en) * 2005-10-28 2007-08-16 Emory University Methods of screening for resistance to microtuble-targeting drugs
CA2647565A1 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
WO2007121088A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-25 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2029156A4 (en) * 2006-05-01 2010-07-21 Univ Southern California POLY THERAPY FOR TREATING CANCER
CN101732310B (zh) * 2006-07-12 2011-07-20 湖南迪诺制药有限公司 埃博霉素b的用途
CN101909693A (zh) * 2008-01-08 2010-12-08 百时美施贵宝公司 用于治疗增殖性疾病的抗-ctla4抗体与微管蛋白调节剂的组合
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
BRPI0920927A2 (pt) * 2008-11-13 2019-09-24 Link Medicine Corp derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2571525A4 (en) 2010-05-18 2016-04-27 Cerulean Pharma Inc Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases
US8435972B2 (en) * 2010-09-02 2013-05-07 Emory University Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
EP4087545A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 R-Pharm US Operating LLC Compositions of ixabepilone
TW202326134A (zh) * 2021-12-24 2023-07-01 國立清華大學 用於破壞細胞內微管的方法及平台

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247942A (en) * 1961-03-01 1981-01-27 Ford Aerospace & Communications Corp. Jam resistant communication system
CH513157A (de) * 1967-02-27 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
US3831013A (en) * 1973-02-20 1974-08-20 Us Navy Correlators using shift registers
US3900721A (en) * 1974-02-14 1975-08-19 Us Navy Serial-access linear transform
US4653069A (en) * 1975-11-06 1987-03-24 General Electric Company Spread spectrum correlation receiver
US4112372A (en) * 1977-01-11 1978-09-05 Texas Instruments Incorporated Spread spectrum communication system
US4285060A (en) * 1978-02-28 1981-08-18 Harris Corporation Spread spectrum code tracking loop
US4189677A (en) * 1978-03-13 1980-02-19 Purdue Research Foundation Demodulator unit for spread spectrum apparatus utilized in a cellular mobile communication system
US4193031A (en) * 1978-03-13 1980-03-11 Purdue Research Foundation Method of signal transmission and reception utilizing wideband signals
US4222115A (en) * 1978-03-13 1980-09-09 Purdue Research Foundation Spread spectrum apparatus for cellular mobile communication systems
DE3023375C1 (ru) * 1980-06-23 1987-12-03 Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen, De
US4455651A (en) * 1980-10-20 1984-06-19 Equatorial Communications Company Satellite communications system and apparatus
US4730340A (en) * 1980-10-31 1988-03-08 Harris Corp. Programmable time invariant coherent spread symbol correlator
US4392232A (en) * 1981-09-28 1983-07-05 B-Systems, Inc. Simplified transversal correlator for MSK and MSK related waveforms
US4425642A (en) * 1982-01-08 1984-01-10 Applied Spectrum Technologies, Inc. Simultaneous transmission of two information signals within a band-limited communications channel
US4479226A (en) * 1982-03-29 1984-10-23 At&T Bell Laboratories Frequency-hopped single sideband mobile radio system
US4563774A (en) * 1982-10-25 1986-01-07 At&T Bell Laboratories Address coded communication system
US4755983A (en) * 1983-03-01 1988-07-05 Hazeltine Corporation Dedicated message matched filter
US4512013A (en) * 1983-04-11 1985-04-16 At&T Bell Laboratories Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel
US4523311A (en) * 1983-04-11 1985-06-11 At&T Bell Laboratories Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel
US4538280A (en) * 1983-05-05 1985-08-27 E-Systems, Inc. Coherent spread spectrum pseudonoise tracking loop
FR2549663A1 (fr) * 1983-07-21 1985-01-25 Snecma Procede et dispositif pour le codage et le decodage d'une emission a large bande
GB2144310A (en) * 1983-08-01 1985-02-27 Philips Electronic Associated Multiple-access communications system
US4649549A (en) * 1983-08-30 1987-03-10 Sophisticated Signals And Circuits Apparatus for synchronizing linear PN sequences
US4641322A (en) * 1983-10-18 1987-02-03 Nec Corporation System for carrying out spread spectrum communication through an electric power line
JPS60103834A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Nippo Tsushin Kogyo Kk 個人呼出通信システム
US4660164A (en) * 1983-12-05 1987-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Multiplexed digital correlator
US4672605A (en) * 1984-03-20 1987-06-09 Applied Spectrum Technologies, Inc. Data and voice communications system
JPS60220635A (ja) * 1984-04-17 1985-11-05 Clarion Co Ltd スペクトラム拡散送受信機
DE3427058A1 (de) * 1984-07-23 1986-02-06 Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart Empfaenger fuer bandgespreizte signale
US4639914A (en) * 1984-12-06 1987-01-27 At&T Bell Laboratories Wireless PBX/LAN system with optimum combining
DE3447107A1 (de) * 1984-12-22 1986-06-26 Philips Patentverwaltung Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur nachrichtenuebertragung in einem digitalen funkuebertragungssystem
GB2171576B (en) * 1985-02-04 1989-07-12 Mitel Telecom Ltd Spread spectrum leaky feeder communication system
US4675839A (en) * 1985-04-10 1987-06-23 Allied Corporation Receiver for a spread spectrum communication system having a time-multiplexed convolver
CA1259430A (en) * 1985-07-19 1989-09-12 Fumio Akashi Multipoint communication system having polling and reservation schemes
US4672658A (en) * 1985-10-16 1987-06-09 At&T Company And At&T Bell Laboratories Spread spectrum wireless PBX
US4647863A (en) * 1985-11-01 1987-03-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Saw transition detector for PSK signals
US4718080A (en) * 1985-12-16 1988-01-05 Serrano Arthur L Microprocessor controlled interface for cellular system
US4703474A (en) * 1986-02-28 1987-10-27 American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories Spread spectrum code-division-multiple-access (SS-CDMA) lightwave communication system
FR2595889B1 (fr) * 1986-03-14 1988-05-06 Havel Christophe Dispositif de controle de puissance d'emission dans une station emettrice-receptrice de radiocommunication
JPS6374330A (ja) * 1986-09-18 1988-04-04 Sony Corp 無線通信方法及びそれに用いる通信機
JPS6397033A (ja) * 1986-10-14 1988-04-27 Kenwood Corp スペクトラム拡散通信方式における同期パルス発生回路
US4901307A (en) * 1986-10-17 1990-02-13 Qualcomm, Inc. Spread spectrum multiple access communication system using satellite or terrestrial repeaters
US4759034A (en) * 1986-12-02 1988-07-19 General Research Of Electronics, Inc. Multi-step spread spectrum communication apparatus
US4775995A (en) * 1986-12-22 1988-10-04 Motorola, Inc. Adaptive splatter control
US4932037A (en) * 1987-02-11 1990-06-05 Hillier Technologies Limited Partnership Remote control system, components and methods
JP2624964B2 (ja) * 1987-06-09 1997-06-25 キヤノン株式会社 無線通信装置
US4799253A (en) * 1987-07-20 1989-01-17 Motorola, Inc. Colocated cellular radiotelephone systems
US4899364A (en) * 1987-07-31 1990-02-06 Clarion Co., Ltd. Automatic gain control system
US4850036A (en) * 1987-08-21 1989-07-18 American Telephone And Telegraph Company Radio communication system using synchronous frequency hopping transmissions
US4894842A (en) * 1987-10-15 1990-01-16 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Precorrelation digital spread spectrum receiver
US4922506A (en) * 1988-01-11 1990-05-01 Sicom Corporation Compensating for distortion in a communication channel
US4805208A (en) * 1988-01-15 1989-02-14 Niravoice, Inc. Modem compression system for telephone network
US4914651A (en) * 1988-09-20 1990-04-03 Cellular Data, Inc. Cellular data system
EP0369923B1 (fr) * 1988-11-15 1993-09-15 José Vidal Sans Dipositif obturateur pour le contrôle d'iléo-colostomies
US4930140A (en) * 1989-01-13 1990-05-29 Agilis Corporation Code division multiplex system using selectable length spreading code sequences
JPH07120968B2 (ja) * 1989-02-07 1995-12-20 クラリオン株式会社 スペクトラム拡散通信装置
JP2718978B2 (ja) * 1989-03-02 1998-02-25 株式会社トキメック データ伝送方式
US4991164A (en) * 1989-03-23 1991-02-05 Telettra-Telefonia Elettronica E Radio S.P.A. Automatic transmit power level control in radio links
US4993021A (en) * 1989-03-23 1991-02-12 Telettra-Telefonia Elettronica E Radio Spa Automatic transmit power level control in radio links
JP2769478B2 (ja) * 1989-04-10 1998-06-25 三菱電機株式会社 無線機
JP2720076B2 (ja) * 1989-07-17 1998-02-25 京セラ株式会社 直接スペクトラム拡散受信機の自動校正装置
US5016255A (en) * 1989-08-07 1991-05-14 Omnipoint Data Company, Incorporated Asymmetric spread spectrum correlator
US5022047A (en) * 1989-08-07 1991-06-04 Omnipoint Data Corporation Spread spectrum correlator
US5016256A (en) * 1989-10-17 1991-05-14 Stewart Clarence H Spread spectrum intercept apparatus and method
US5257283A (en) * 1989-11-07 1993-10-26 Qualcomm Incorporated Spread spectrum transmitter power control method and system
US5056109A (en) * 1989-11-07 1991-10-08 Qualcomm, Inc. Method and apparatus for controlling transmission power in a cdma cellular mobile telephone system
US5109390A (en) * 1989-11-07 1992-04-28 Qualcomm Incorporated Diversity receiver in a cdma cellular telephone system
US5101501A (en) * 1989-11-07 1992-03-31 Qualcomm Incorporated Method and system for providing a soft handoff in communications in a cdma cellular telephone system
US5005169A (en) * 1989-11-16 1991-04-02 Westinghouse Electric Corp. Frequency division multiplex guardband communication system for sending information over the guardbands
US5073900A (en) * 1990-03-19 1991-12-17 Mallinckrodt Albert J Integrated cellular communications system
JP2748656B2 (ja) * 1990-06-19 1998-05-13 ソニー株式会社 移動無線通信方法
US5103459B1 (en) * 1990-06-25 1999-07-06 Qualcomm Inc System and method for generating signal waveforms in a cdma cellular telephone system
US5040238A (en) * 1990-06-29 1991-08-13 Motorola, Inc. Trunking system communication resource reuse method
US5129098A (en) * 1990-09-24 1992-07-07 Novatel Communication Ltd. Radio telephone using received signal strength in controlling transmission power
US5299226A (en) * 1990-11-16 1994-03-29 Interdigital Technology Corporation Adaptive power control for a spread spectrum communications system and method
US5093840A (en) * 1990-11-16 1992-03-03 Scs Mobilecom, Inc. Adaptive power control for a spread spectrum transmitter
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5396516A (en) * 1993-02-22 1995-03-07 Qualcomm Incorporated Method and system for the dynamic modification of control paremeters in a transmitter power control system
US6441026B1 (en) * 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
ES2178093T5 (es) 1995-11-17 2009-02-16 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Derivados de epotilon y su preparacion.
US5758687A (en) * 1996-05-13 1998-06-02 Funicello; John C. Dual arm overhead air supply system
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
PT941227E (pt) 1996-11-18 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilona d sua preparacao e sua utilizacao como agente citostatico ou como agente de proteccao fitossanitaria
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6867305B2 (en) * 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) * 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
CN1128803C (zh) 1997-02-25 2003-11-26 生物技术研究有限公司(Gbf) 环氧噻嗪酮b－n－氧化物及其制备方法
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JP2001510189A (ja) 1997-07-16 2001-07-31 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト チアゾール誘導体、その製造法および使用
JP2001512723A (ja) * 1997-08-09 2001-08-28 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 新規エポチロン誘導体、その製法およびその薬学的使用
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
MY125921A (en) 1998-02-05 2006-08-30 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
MXPA00008365A (es) 1998-02-25 2002-11-07 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios y analogos de las mismas.
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
US6326390B1 (en) * 1998-08-25 2001-12-04 King Pharmaceuticals Reseach And Development, Inc. Use of adenosine A3 receptor antagonists to inhibit tumor growth
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
JP2002533346A (ja) 1998-12-22 2002-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロン誘導体およびそれらの抗腫瘍剤としての使用
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CN1346282A (zh) 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法
US20030191162A1 (en) * 1998-12-31 2003-10-09 Sugen Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy
MXPA01006742A (es) 1998-12-31 2004-04-21 Sugen Inc Compuestos 3-heteroarilidenil-2-indolinona para modular la actividad de la quinasa de proteina y para utilizarse en la quimioterapia de cancer.
EE200100431A (et) 1999-02-18 2002-12-16 Schering Aktiengesellschaft 16-halogenoepotilooni derivaadid, nende valmistamismeetod ja farmatseutiline kasutamine
DE19908760A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
GB9909925D0 (en) * 1999-04-29 1999-06-30 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising anthracycline derivatives
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001007082A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Glaxo Group Limited Combination of an anti-ep-cam antibody with a chemotherapeutic agent
AU1595001A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
JP2003535038A (ja) 1999-12-30 2003-11-25 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節および癌化学療法において用いるための３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノン化合物
US6280395B1 (en) * 2000-01-19 2001-08-28 Mpr Health Systems, Inc. System and method for determining muscle dysfunction
WO2001064650A2 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Center Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6593115B2 (en) * 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6462017B1 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing side effects of chemotherapy in cancer patients
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
AR033680A1 (es) 2000-08-30 2004-01-07 Schering Corp Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales
US6822001B2 (en) 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
JP2004529084A (ja) 2001-01-18 2004-09-24 コグニス・ドイッチュランド・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト アシルアミノ酸の製造方法
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
HU229349B1 (en) 2001-01-25 2013-11-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer
JP2004521122A (ja) 2001-01-25 2004-07-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン類似体の非経口製剤
US6548531B2 (en) * 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
EE200300396A (et) * 2001-02-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni derivaatide kasutamine refraktaarsete kasvajate raviks
CA2438598A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Francis Y. F. Lee Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
RU2313345C2 (ru) 2001-02-27 2007-12-27 Новартис Аг Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона
US7030147B2 (en) 2001-03-19 2006-04-18 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
DE60215793T2 (de) 2001-05-03 2007-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombination eines gelatinasehemmers und eines anti-tumor-agent, und deren verwendung
US6680306B2 (en) * 2001-06-21 2004-01-20 Glycogenesys, Inc. Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2471509A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002248542B2 (en) 2007-01-18
RU2321400C2 (ru) 2008-04-10
EP1383490A1 (en) 2004-01-28
ATE554756T1 (de) 2012-05-15
US20030073677A1 (en) 2003-04-17
US7312237B2 (en) 2007-12-25
EP1383490A4 (en) 2009-03-18
MXPA03008135A (es) 2003-12-12
CN1496256A (zh) 2004-05-12
HK1060843A1 (en) 2004-08-27
CZ305799B6 (cs) 2016-03-23
EP1383490B1 (en) 2012-04-25
ES2384789T3 (es) 2012-07-12
WO2002072085A1 (en) 2002-09-19
HRP20030831A2 (en) 2004-08-31
IL157443A (en) 2011-12-29
NO333972B1 (no) 2013-11-04
PL368973A1 (en) 2005-04-04
IL157443A0 (en) 2004-03-28
AU2002248542B9 (en) 2007-04-26
BR0207961A (pt) 2004-04-20
BG66289B1 (en) 2013-02-28
HUP0400203A3 (en) 2006-02-28
US20050159461A1 (en) 2005-07-21
IS6950A (is) 2003-09-12
NO20034056D0 (no) 2003-09-12
US20110033457A1 (en) 2011-02-10
IS2882B (is) 2014-05-15
US8598215B2 (en) 2013-12-03
CZ20032376A3 (cs) 2004-09-15
US20040214871A1 (en) 2004-10-28
BRPI0207961B8 (pt) 2021-05-25
NO20034056L (no) 2003-11-05
JP2004529904A (ja) 2004-09-30
US8569347B2 (en) 2013-10-29
EE05417B1 (et) 2011-06-15
HU230273B1 (hu) 2015-11-30
CA2440555A1 (en) 2002-09-19
KR20040025904A (ko) 2004-03-26
SK11082003A3 (sk) 2004-08-03
ZA200307123B (en) 2005-02-23
BRPI0207961B1 (pt) 2019-11-19
HUP0400203A2 (hu) 2004-08-30
BRPI0207961A8 (pt) 2017-09-19
BG108137A (en) 2005-01-31
TWI330530B (en) 2010-09-21
US20100015149A1 (en) 2010-01-21
HRP20030831B1 (en) 2012-08-31
EE200300440A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003130377A (ru) Комбинация аналогов эпотилона и химиотерапевтических агентов для лечения пролиферативных заболеваний
JP2004529904A5 (ru)
RU2003128312A (ru) Производные эпотилона, используемые для лечения резистентных опухлей
RU2003128311A (ru) Способ лечения резистентных опухолей с применением аналогов эпотилона
RU2001125435A (ru) С-21 модифицированные эпотилоны
US6719540B2 (en) C3-cyano epothilone derivatives
AU2002248542A1 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
RU2351330C2 (ru) Применение эпотилонов в лечении заболеваний головного мозга, ассоциированных с пролиферативными процессами
JP2004522774A5 (ru)
US7211593B2 (en) C12-cyano epothilone derivatives
AU2004263095B2 (en) Combination of SRC kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
CA2672114A1 (en) Use of epothilones in the treatment of osteoporosis and related diseases
AU2002255539A1 (en) Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080306

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20190117

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL 2-2019 FOR INID CODE(S) D N