CZ20032376A3 - Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí - Google Patents

Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí Download PDF

Info

Publication number
CZ20032376A3
CZ20032376A3 CZ20032376A CZ20032376A CZ20032376A3 CZ 20032376 A3 CZ20032376 A3 CZ 20032376A3 CZ 20032376 A CZ20032376 A CZ 20032376A CZ 20032376 A CZ20032376 A CZ 20032376A CZ 20032376 A3 CZ20032376 A3 CZ 20032376A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
thiazolyl
dione
dihydroxy
ethenyl
Prior art date
Application number
CZ20032376A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305799B6 (cs
Inventor
Francis Y. F. Lee
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032376A3 publication Critical patent/CZ20032376A3/cs
Publication of CZ305799B6 publication Critical patent/CZ305799B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčeni proliferačnich nemoci
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká oblasti onkologie a zlepšených chemoterapeutických režimů.
Dosavadní stav techniky
Všechny odkazy na články v odborné literatuře, jakož i na zveřejněné patentové dokumenty uvedené v následujících odstavcích jsou v celém svém rozsahu zahrnuty v tomto textu jako odkazový materiál.
Národní institut pro rakovinu (National Cancer Institute) odhaduje, že jen ve Spojených státech amerických jsou během svého života 1 až 3 milióny lidí postiženy rakovinovým onemocněním. Kromě toho přibližně 50 až 60 procent lidí postižených rakovinovým onemocněním nakonec této nemoci podlehne. Rozšířený výskyt této choroby jen podtrhuje potřebu po zlepšených protirakovinových léčebných režimech sloužících pro léčení maligního onemocnění.
Díky širokému spektru různých druhů rakovinových onemocnění, které se je možné v současné době pozorovat, bylo vyvinuto mnoho různých protirakovinových činidel sloužících pro likvidaci rakoviny uvnitř těla. Tyto sloučeniny se podávají pacientům postiženým rakovinovým bujením, přičemž cílem tohoto podávání je likvidace nebo jakákoli inhibice růstu maligních buněk při současném zachování normálních, • · · · · · ♦ • · · · · · ··· • · · · · · · zdravých buněk bez poškození. Protirakovinová činidla se klasifikují na základě mechanismu jejich účinku.
Jeden typ chemoterapeutika se označuje jako koordinační komplex kovu. Předpokládá se, že tento typ chemoterapeutika tvoří v jádrech buněk především spojovací vazby mezi dvěma řetězci DNA, čímž brání buněčné replikaci. Výsledkem tohoto mechanismu je skutečnost, že dochází nejprve k potlačení růstu nádoru a následně ke zvrácení tohoto růstu. Další typ chemoterapeutika se označuje jako alkylační činidlo. Tyto sloučeniny účinkují prostřednictvím inzerce cizorodých kompozic nebo molekul do DNA dělících se rakovinových buněk. Výsledkem přítomnosti těchto cizorodých skupin je skutečnost, že dochází k porušení normální funkce rakovinových buněk a k zabránění proliferaci. Další typ chemoterapeutika se označuje jako antineoplastické činidlo. Tento druh činidla brání, zabíjí nebo blokuje růst a šíření rakovinových buněk. Skupina dalších typů protirakovinových činidel zahrnuje nesteroidní inhibitory aromatasy, bifunkční alkylační činidla atd.
Paclitaxel představuje jednu z hlavních tříd antimikrotubulových činidel, která podporují polymerizaci tubulinu a pravděpodobně mitotíckou zástavu během dělení buněk. Bylo prokázáno, že taxol7 (paclitaxel) vykazuje in vivo vynikající protinádorovou aktivitu a tato látka se používá při léčení různých druhů rakoviny, včetně rakoviny prsu, rakoviny vaječníků a rakoviny plic. Naneštěstí dochází u mnoha nádorů k vyvinutí rezistence vůči paclitaxelu.
Při vývoji tohoto vynálezu bylo zjištěno, že analogy epothilonu při použití v kombinaci s některými běžnými
« · · · • · · · • «ι • · ·· ·· chemoterapeutickými činidly vykazuji synergický účinek. Cílem tohoto vynálezu je popsat účinnou kombinaci chemoterapeutických režimů pro léčení proliferačních nemocí, při kterých se analogy epothilonu kombinuji s jinými antineoplastickými činidly.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je synergický způsob léčení anti-proliferačních nemocí, včetně rakoviny, který zahrnuje podávání savci, který potřebuje takovouto léčbu, synergický, terapeuticky účinného množství (1) alespoň jednoho antiproliferačního činidla a (2) sloučeniny obecného vzorce (I)
kde
P'/
Q je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu 'AA/' , skupinu
a skupinu • · ···· • · · · je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, hyterocyklickou skupinu, ?« í’2 t* skupinu , skupinu , skupinu . S skupinu *?12 /v a skupinu je atom kyslíku nebo skupina NRi5;
je atom kyslíku nebo atom vodíku, atom vodíku;
Y je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku; atom vodíku, skupinu ORi6; skupinu 0RX7, skupinu 0R17; skupinu NOR18; atom vodíku, skupinu NHORig; atom vodíku, skupinu NR20R21; atom vodíku, atom vodíku; a skupinu CHR22; přičemž dvojice skupin 0R17, 0RX7 může představovat cyklickou ketalovou skupinu;
Zi a Z2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu CH2, atom kyslíku, skupinu NR23, atom síry a skupinu S02, přičemž pouze jedna ze skupin Zx a Z2 může představovat heteroatom;
a B2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu OR24, skupinu OCOR25 a skupinu 0-C (=0)-NR26R27, a pokud skupina Bx představuje atom vodíku a Y představuje hydroxylovou skupinu, atom vodíku, mohou uvedené dvě skupiny tvořit šestičlenný cyklický ketal nebo acetal;
· • · · · • · · ·
D je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR28R29, skupinu NR30COR31 a nasycený heterocyklus;
Rif R-2 z R3 / R4 / R5/ &6ζ R7 z Rl3 z Rl4z Rl8 z Rl9 z R20 z R2I z R22 z R26 a
R27 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu a arylovou skupinu, přičemž pokud skupiny Rx a R2 představují alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny za vzniku cykloalkylové skupiny a pokud skupiny R3 a R4 představují alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny za vzniku cykloalkylové skupiny;
R9, R10, R16, R17, R24z R25 a R31 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
R8, Ru, R12z R28Z R30Z R32 a R33 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
Rí5z R23 a R29 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, skupinu R32C=O, skupinu R33SO2, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu a 0-substituovanou alkylovou skupinu; a ·· ···· ·· ·· ·· ····
její farmaceuticky přijatelné soli a hydrátu, solvátu nebo geometrického, optického a stereoizomeru uvedené sloučeniny;
s tou podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, ve kterých
W a X představují obě atomy kyslíku; a
Ri, R2 a R7 představují atomy vodíku; a
R3, R4 a R6 představují methylové skupiny; a
R8 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
Z7 a Z2 představují skupiny CH2; a
G je l-methyl-2-(substituovaný-4-thiazolyl)ethenylová skupina; a
Q má výše uvedený význam.
Obecný vzorec (II) znázorňuje další příklad epothilonu, který je vhodný pro použití při způsobech a v kompozicích podle předmětného vynálezu:
• · · ·
kde
P-Q představuje atom uhlíku, dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo epoxidovou skupinu;
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
R1
skupinu je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu
skupinu • · · · • ·· · +
R2 je skupina θ ;
G1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
G2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
G3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NZ1;
G4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ2, skupinu NZ2Z3, skupinu Z2C=O, skupinu Z4SO2 a případně substituovanou glykosylovou skupinu;
G5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, azidoskupinu (N3), skupinu NCS, thioskupinu (SH), kyanoskupinu (CN), isokyanoskupinu (NC), skupinu N(Z1)3 + a heteroarylovou skupinu;
G6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu (CF3) , skupinu OZ5, skupinu SZ5 a skupinu NZSZ6;
G7 představuje skupinu CZ7 nebo atom dusíku;
• · · · · · ·· ····
G8 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ10, skupinu SZ10, skupinu NZ10Z1:L;
G9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH-NH- a skupinu -N=N~;
G10 představuje atom dusíku nebo skupinu CZ12;
G11 je vybraná ze skupiny zahrnující aminoskupinu (NH2) , substituovanou aminoskupinu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
Z1, Z6, Z9 a Z11 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu a substituovanou acylovou skupinu;
Z2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu a heterocyklus;
Z3, Z5, Z8 a Z10 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, substituovanou acylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
·« ··· ··
Z4 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu a heterocyklus;
Z7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupinu OZ8, skupinu SZ8 a skupinu NZ8Z9; a
Z12 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
G4— ď G27 s podmínkou, že pokud R1 představuje skupinu θ , nemohou skupiny G1, G2, G3 a G4 mít současně následující význam:
G1 a G2 představují atomy vodíku,
G3 představuje atom kyslíku a
G4 představuje atom vodíku nebo skupinu Z2C=O, ve které skupina Z2 představuje alkylovou skupinu.
«4 4444 • 4 ··
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 •4 4444 444
4 4 4 · ♦ 4
44 44 44 • 4 ·44 4
44
Výhodnou sloučeninou obecného předmětného vynálezu je sloučenina vzorce (II) podle obecného vzorce (Ha)
ve kterém jednotlivé symboly mají následující význam:
P-Q představuje atom uhlíku, dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo epoxidovou skupinu;
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;
G1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu a atom halogenu;
G2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
G3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NZ1, ve které skupina Z1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo substituovanou acylovou skupinu; a ·»♦· ♦ 9 · • · * • · 9 • · 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9
9 99 9
99 ·· ··»·
G4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ2, skupinu NZ2Z3, skupinu Z2C=O, skupinu Z4SO2 a případně substituovanou glykosylovou skupinu, přičemž skupina Z2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, skupina Z3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo substituovanou acylovou skupinu a skupina Z4 představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu;
s podmínkou, že skupiny G1, G2, G3 a G4 nemohou ňiít současně následující význam:
G1 a G2 představují atomy vodíku,
G3 představuje atom kyslíku a
G4 představuje atom vodíku nebo skupinu Z2C=O, ve které skupina Z2 představuje alkylovou skupinu.
Zvlášť výhodnou sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*, 10S*,11R*,12R*,16S*] ] - 3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy*> 0000
0000
00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 >
0 000 000 0 0 0 0 0 0 0 0
00 00 ··
8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion (sloučenina 4) a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina vhodných anti-proliferačnich činidel pro použiti při způsobech podle předmětného vynálezu zahrnuje alkylačni činidla (jejichž skupina zahrnuje dusíkové yperity, ethyleniminové deriváty, alkylsulfonáty, nitrosomočoviny a triazeny, bez omezení na uvedené příklady): uracilový yperit, chlormethin, cyklofosfamid (cytoxan®) , ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, triethylenmelamin, triethylenthiofosforamin, busulfan, carmustin, lomustin, streptozocín, dacarbazin a temozolomid; antimetabolity (jejichž skupina zahrnuje antagonisty kyseliny listové, analogy pyrimidinu, analogy purinu a inhibitory adenosindeaminasy, bez omezení na uvedené příklady), methotrexat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabine, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, fludarabinfosfát, pentostatin a gemcitabin; přírodní látky a jejich deriváty (jako jsou například vinkové alkaloidy, protinádorová antibiotika, enzymy, lymfokiny a epipodofyllotoxiny): vinblastin, vincristin, vindesin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, Ara-C, paclitaxel (paclitaxel je komerčně dostupný pod označením taxol°) , mithramycin, deoxoformicin, mitomycin-C,
L-asparaginasu, interferony (zejména IFN-a), etoposid a teniposid; navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloxafin, cyklofosfamid, ifosamid a droloxafin a ozařování.
Dále je předmětem tohoto vynálezu farmaceutická kompozice pro synergické léčení rakoviny, která zahrnuje alespoň jedno
9« 9449
4 • 44
4
4» 44
49
4 4 4 • 4 4 4
9 4444 · 4 • 4 44
4449
4 4
4 4
4 4 4
44 anti-proliferační činidlo a sloučeninu obecného vzorce (I) a/nebo (II) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se uvedené antiproliferační činidlo podává simultánně s, před nebo po podáni sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo (II).
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněno spektrum cytotoxicity sloučeniny 1 proti různým liniím nádorových buněk, které bylo stanoveno Testem různých onkologických buněk (Oncology Diverse Cell Assay). Sloupcové grafy v pravé části obrázku znázorňují hodnoty IC50 pro buněčné linie uvedené v levé části obrázku (ve směru shora dolů).
Na obrázku 2 je znázorněn časový průběh mitotické blokády vyvolané inkubací buněk HCT116 v přítomnosti 7,5 nM sloučeniny 1.
Na obrázcích 3A a 3B je dvojice grafů znázorňující synergický účinek při kombinaci chemoterapie s použitím sloučeniny 2 a sloučeniny 1. Synergického účinku bylo dosaženo při určitém rozmezí koncentrací sloučeniny 1 a sloučeniny 2, přičemž se zdá, že tento synergický účinek není závislý na konkrétní koncentraci každého činidla, jež se používá v dané kombinaci. V případě sloučeniny 2 došlo jak při použití 0,33 μΜ (viz. obr. 3A), tak při použití 0,11 μΜ (viz. obr. 3B) k vyvolání synergické interakce s různými koncentracemi sloučeniny 1. Při těchto experimentech byla prvních 10 hodin ·· · · · · · · · · • · · ···· ·· · • · 9 9 9 9 999 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 ♦· léčby podávána sloučenina 1 a následně byla dalších 20 hodin léčby podávána sloučenina 2.
Na obrázku 4 je graf znázorňující srovnání protinádorového účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu u modelu lidského karcinomu vaječníků scPat-7.
Na obrázku 5 je graf znázorňující srovnání protinádorového účinku orálního podávání sloučeniny 1 a intravenózního podávání paclitaxelu u modelu lidského karcinomu vaječníků Pat-7 .
Na obrázku 6 je graf znázorňující závislost protinádorového účinku sloučeniny 1 na režimu podávání u modelu lidského karcinomu vaječníků A2780.
Na obrázku 7 je graf demonstrující terapeutický synergický účinek in vivo na lidské nádorové xenoimplantáty (lidského karcinomu střeva HCTVM46), které jsou odolné vůči mnoha různým léčivům, u holých myší, přičemž tohoto účinku bylo dosaženo po kombinaci chemoterapie s použitím sloučeniny 2 a sloučeniny 1. Sloučenina 1 byla podána intravenózně (iv) 24 hodin před intraperitoneálním (ip) podáním sloučeniny 2. Data uvádějí maximální tolerované dávky při různých režimech podávání: samotná sloučenina 1 (15 miligramů/kilogram, q4dx3), samotná sloučenina 2 (400 miligramů/kilogram, q4dx3), kombinace (sloučenina 1 v dávce 6 miligramů/kilogram s následným podáním sloučeniny 2 v dávce 400 miligramů/kilogram).
Na obrázku 8 je znázorněna závislost in vivo účinku kombinace sloučeniny 1 a sloučeniny 2 proti lidským nádorovým *· ·««·
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999 9 999 9 9
9 9 9 * xenoimplantátům (lidského karcinomu střeva HCTVM46), které jsou odolné vůči mnoha různým léčivům a které rostly v tělech holých myší, na režimu podávání této kombinace. Na rozdíl od shora popsaných režimů podávání nevedlo v tomto případě podání sloučeniny 2 v jednodenním předstihu před sloučeninou 1 k vyvolání terapeutického synergetického účinku. Data uvádějí maximální tolerované dávky při různých režimech podávání: samotná sloučenina 1 (10 miligramů/kilogram, q4dx3), samotná sloučenina 2 (400 miligramů/kilogram, q4dx3), kombinace (sloučenina 2 v dávce 300 miligramů/kilogram s následným podáním sloučeniny 1 v dávce 10 miligramů/kilogram).
Předmětem tohoto vynálezu tedy jsou způsoby přesně stanoveného podávání analogů epothilonu v synergické kombinaci/v synergických kombinacích s alespoň jedním dalším anti-neoplastickým činidlem pro léčení a prevenci proliferačních nemocí.
Epothilony napodobují biologické účinky taxolu (viz. publikace Bollag a spolupracovníci, Cancer Research, 1995, 55, 2325) a v kompetičních studiích se chovají jako kompetitivní inhibitory vázání taxolu k mikrotubulům. Nicméně výraznou výhodou epothilonů oproti taxolu je, že epothilony vykazují v porovnání s taxolem mnohem nižší pokles účinnosti proti buněčné linii odolné vůči různým léčivům (viz. publikace Bollag a spolupracovníci (1995)). Kromě toho jsou epothilony exportovány P-glykoproteinem z buněk s výrazně nižší účinností než taxol (viz. publikace Gerth a spolupracovníci (1996)).
Ve výhodném provedení tedy chemoterapeutická metoda podle tohoto vynálezu zahrnuje podávání analogu epothilonu obecného ·· *··♦· ·· ···· ♦ · · • · · • · · • · · 9
9 9 9
9 9 9
9 9 999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 vzorce (I) a/nebo (II) v kombinaci s dalšími protirakovinovými činidly. Analogy epothilonu popsané v tomto textu vykazují při použití v kombinaci s alespoň jedním dalším protirakovinovým činidlem vyšší cytotoxický účinek.
Výhodným analogem epothilonu pro použití při způsobech podle předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I)
kde
Q je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu
a skupinu
G je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, hyterocyklickou skupinu, ·· *««· • · · » · • 9 9 9 9
9 9 9 ···
9 9 9
99 99 • a ·»··
9 9
9 9 9
99 ?12 ?12 skupinu , skupinu skupinu
skupinu
912 ify R13M Á a skupinu
Hi,
W je atom kyslíku nebo skupina NRi5;
X je atom kyslíku nebo atom vodíku, atom vodíku;
Y je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku; atom vodíku, skupinu 0R16; skupinu ORi7, skupinu 0R17; skupinu NORi8; atom vodíku, skupinu NHOR19; atom vodíku, skupinu NR20R21; atom vodíku, atom vodíku; a skupinu CHR22; přičemž dvojice skupin 0Ri7, 0R17 může představovat cyklickou ketalovou skupinu;
Zx a Z2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu CH2, atom kyslíku, skupinu NR23, atom síry a skupinu S02, přičemž pouze jedna ze skupin Zx a Z2 může představovat heteroatom;
a B2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu 0R24, skupinu OCOR25 a skupinu 0-C (=0)-NR26R27, a pokud skupina Bx představuje atom vodíku a Y představuje hydroxylovou skupinu, atom vodíku, mohou uvedené dvě skupiny tvořit šestičlenný cyklický ketal nebo acetal;
D je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2sR29< skupinu
NR30COR31 a nasycený heterocyklus;
»· ···· ·« ·«*· <·· ·« • · ······· φ • · » · · · · ·· · • φ · · · · ··· · · » · ···* · · · · · · ·
R-ι, R-2 z R-3 / R-4 z P-5 z R-6 z R-7 z Rl3 z Rl4 z Rl8 z Rl9 z K-20 z R-21 z R-22 z K-26 a
R27 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu a arylovou skupinu, přičemž pokud skupiny Rx a R2 představují alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny za vzniku cykloalkylové skupiny a pokud skupiny R3 a R4 představují alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny za vzniku cykloalkylové skupiny;
R9, Rio, Ri6, R17z R24z R25 a R3i jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
Rez Riiz R12z R28z R30z R32 a R33 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
R15z R-23 a R29 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, skupinu R32C=O, skupinu R33SO2, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu a 0-substituovanou alkylovou skupinu; a její farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, solváty nebo geometrické, optické a stereoizomery uvedené sloučeniny;
• 9 «9 • 9 9·99
99 • 9 9 9 • 9 9 · • 9 999 9
9 9 • 9 99 «·»·
9 »
9 9
9 9 • 9 9 9 • 9 99 s tou podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, ve kterých
W a X představují obě atomy kyslíku; a
Rx, R2 a R7 představují atomy vodíku; a
R3, R4 a R6 představují methylové skupiny; a
R8 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
Zi a Z2 představují skupiny CH2; a
G je l-methyl-2-(substituovaný-4-thiazolyl)ethenylová skupina; a
Q má výše uvedený význam.
Dalším výhodným epothilonem pro použití podle předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (II):
kde
P-Q představuje atom uhlíku, dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo epoxidovou skupinu;
·· ·**· ·· ···· ·» ·· • 1 · ·«·« · ♦ · • · · · · · ·»· a · · * ···· ·* · · · · · je skupina
nebo skupina
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
G4—G?
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu , skupinu g8-g.7
G’ i
1 , skupinu θ , skupinu u , skupinu .10;
skupinu θ ./Y je skupina θ
G1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
G2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
• · · ·
G3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NZ1;
G4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ2, skupinu NZ2Z3, skupinu Z2C=O, skupinu Z4SO2 a případně substituovanou glykosylovou skupinu;
G5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, azidoskupinu (N3), skupinu NCS, thioskupinu (SH), kyanoskupinu (CN) , isokyanoskupinu (NC) , skupinu N(Z1)3 + a heteroarylovou skupinu;
G6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu (CF3) , skupinu OZ5, skupinu SZ5 a skupinu NZ5Z6;
G7 představuje skupinu CZ7 nebo atom dusíku;
G8 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ10, skupinu SZ10, skupinu NZ10Z1:l;
G9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH-NH- a skupinu -N=N-;
G10 představuje atom dusíku nebo skupinu CZ12;
G11 je vybraná ze skupiny zahrnující aminoskupinu (NH2) , substituovanou aminoskupinu, alkylovou skupinu, • · ·· ····
7 Z · ·········· «3 **«··· · · · · «· ·· ·» · substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
Z1, Z5, Z9 a Z11 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu a substituovanou acylovou skupinu;
Z2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu a heterocyklus;
Z3, Z5, Z8 a Z10 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, substituovanou acylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
Z4 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu a heterocyklus;
Z7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupinu OZ8, skupinu SZ8 a skupinu NZ8Z9; a
Z12 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
• · · ·
G4—G3 G/i s podmínkou, že pokud R1 představuje skupinu « t nemohou skupiny G1, G2, G3 a G4 mít současně následující význam:
G1 a G2 představují atomy vodíku,
G3 představuje atom kyslíku a
G4 představuje atom vodíku nebo skupinu Z2C=O, ve které skupina Z2 představuje alkylovou skupinu.
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce (II) podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce (Ha):
ve kterém jednotlivé symboly mají následující význam:
P-Q představuje atom uhlíku, dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo epoxidovou skupinu;
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;
• ·· · • ·· ·
G1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu a atom halogenu;
G2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
G3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NZ1, ve které skupina Z1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo substituovanou acylovou skupinu; a
G4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ2, skupinu NZ2Z3, skupinu Z2C=O, skupinu Z4SO2 a případně substituovanou glykosylovou skupinu, přičemž skupina Z2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, skupina Z3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo substituovanou acylovou skupinu a skupina Z4 představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu;
• ··· * · s podmínkou, že skupiny G1, G2, G3 a G4 nemohou mít současně následující význam:
G1 a G2 představují atomy vodíku,
G3 představuje atom kyslíku a
G4 představuje atom vodíku nebo skupinu Z2C=O, ve které skupina Z2 představuje alkylovou skupinu.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion (sloučenina 4) a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Strukturu této výhodné sloučeniny (sloučeniny 4) je možné vyjádřit následujícím strukturním vzorcem:
sloučenina 4
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (sloučenina 1) a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Strukturu •9 9999 této výhodné sloučeniny (sloučeniny 1) následujícím strukturním vzorcem:
je možné vyjádřit
Při popisu sloučenin podle předmětného vynálezu se výrazem „nižší alkylová skupina nebo „nižší alk (jakožto část označení jiné skupiny) rozumí nesubstituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.
Výrazem „aralkylová skupina nebo „aralkyl se v tomto textu rozumí arylová skupina vázaná přímo přes nižší alkylovou skupinu. Výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Výrazem „arylová skupina nebo „aryl se v tomto textu rozumí monocyklická nebo bicyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující v cyklické části od 6 do 12 atomů uhlíku. Jako příklad arylové skupiny podle tohoto vynálezu je možné uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a bifenylovou skupinu.
Výrazem „heterocyklická skupina nebo „heterocyklo se v tomto textu rozumí plně nasycená nebo nenasycená, aromatická • 4 nebo nearomatická cyklická skupina, kterou je 4- až 7členný monocyklický, 7- až llčlenný bicyklický nebo 10- až 15členný tricyklický kruhový systém, který obsahuje alespoň jeden heteroatom v alespoň jeden atom uhlíku obsahujícím kruhu.
Každý kruh uvedené heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atomy dusíku a síry mohou být rovněž případně oxidované a atom dusíku může být rovněž případně kvarternizovaný. Uvedená heterocyklická skupina může být ke zbytku molekuly vázána kterýmkoli heteroatomem nebo atomem uhlíku.
Jako příklad monocyklické heterocyklické skupiny je možné uvést pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu,
2-oxazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu,
4-piperidonylovou skupinu, pyridylovou skupinu, N-oxopyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, tetrahydrothiopyranylsulfonovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu,
1,3-dioxolanovou skupinu, tetrahydro-1,1-dioxothienylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, thietanylovou skupinu, thiiranylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu apod.
Jako příklad bicyklické heterocyklické skupiny je možné uvést benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, chinolinylN-oxidovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, chromanylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridinylovou skupinu (jako je fůro[2,3-c]pyridinylová skupina, fůro[3,1-b]pyridinylová skupina nebo fůro[2,3-b]pyridinylová skupina), dihydroisoindolylovou skupinu, dihydrochinazolinylovou skupinu (jako je 3,4-dihydro4-oxochinazolinylová skupina), benzisothiazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzodiazinylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, benzothiopyranylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, benzpyrazolylovou skupinu, dihydrobenzofurylovou skupinu, dihydrobenzothienylovou skupinu, dihydrobenzothiopyranylovou skupinu, dihydrobenzothiopyranylsulfonovou skupinu, dihydrobenzopyranylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, piperonylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyridopyridylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, thienofurylovou skupinu, thienopyridylovou skupinu, thienothienylovou skupinu apod.
Pokud se daná skupina označuje jako případně substituovaná, může být substituovaná jedním až pěti, výhodně jedním až třemi substituenty, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluoromethylová skupina, trifluoromethoxylová skupina, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupina, cykloalkoxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, oxoskupina, nižší alkanoylová skupina, aryloxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, disubstituované aminy, ve kterých jsou uvedené dva substituenty aminoskupiny nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, aralkanoylaminoskupina, substituovaná nižší alkanoylaminoskupina, substituovaná arylaminoskupina, substituovaná aralkylanoylaminoskupina, thioskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina, aralkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, heterocyklothioskupina, nižší alkylthionová skupina, arylthionová skupina, aralkylthionová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aralkylsulfonylová skupina, sulfonamidová skupina (jako je například skupina SO2NH2), substituovaná sulfonamidová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamylová skupina (jako je například skupina CONH2) , substituovaná karbamylová skupin (jako je například CONH-nižší
9999
9999
9 <
9 9
9 9
9 9 9
99 alkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-aralkylová skupina nebo případy, kdy dva substituenty na atomu dusíku jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu), nižší alkoxykarbonylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, guanidinová skupina a heterocyclické skupiny (jako je například indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolidylová skupina, pyrídylová skupina, pyrimidylová skupina apod.). Pokud je v předchozím textu uvedeno, že daný substituent je dále substituovaný, je tento substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, případně substituovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, případně substituovanou nižší alkoxylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží i veškeré stereoizomery sloučenin obecných vzorců (I) a (II), a to jak ve formě směsi, tak v čisté nebo v podstatě čisté formě. Definice sloučenin obecného vzorce (I) tak zahrnuje všechny v úvahu přicházející stereoizomery a jejich směsi. Definice sloučenin obecných vzorců (I) a (II) zahrnují zejména racemické formy a izolované optické izomery vykazující udávaný účinek.
Zvlášť výhodným analogem epothilonu pro použití při způsobech podle předmětného vynálezu je sloučenina 1, jejíž chemický název zní: [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2• 9 ···· ·· ···· methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion. Dalším výhodným analogem epothilonu je sloučenina 4, jejíž chemický název zní: [1S-[IR*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion.
Sloučenina 1, která je příkladem analogu epothilonu podle předmětného vynálezu, je semisyntetickým analogem epothilonu a má podobný mechanismus účinku jako paclitaxel (tj. stabilizuje mikrotubul). Nicméně při preklinických farmakologických studiích vykázala sloučenina 1 výrazné zlepšení oproti paclitaxelu v některých rozhodujících aspektech. Sloučenina 1 vykazuje velmi výrazný a širokospektrý protinádorový účinek proti modelům lidských střevních nádorů, které jsou citlivé na paclitaxel (A2780, HCT116 a LS174T) a, což je důležitější, rovněž proti modelům lidských střevních nádorů, které jsou rezistentní k paclitaxelu (HCT116/VM46), proti modelu karcinomu vaječníků (Pat-7 a A2780Tax) a proti modelu karcinomu prsu (Pat-21). Sloučenina 1 je orálně účinná, přičemž protinádorový účinek, kterého je dosaženo po orálním podání sloučeniny 1, je srovnatelný s účinkem, kterého je dosaženo po parenterálním podání uvedeného léčiva. Tato preklinická data týkající se účinnosti jsou známkou toho, že sloučenina 1 vykazuje zlepšenou klinickou účinnost u nemocí necitlivých i citlivých k taxolu .
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo (II) podává ve spojení s alespoň jedním antineoplastickým činidlem.
·· ··«· ·· ··· · • · · • · * • ··♦
Výraz „antineoplastické činidlo se v tomto textu používá jako synonymum k výrazu „chemoterapeutické činidlo a/nebo k výrazu „anti-proliferační činidlo a označuje sloučeniny, které brání množení rakovinových nebo hyperproliferačních buněk. Anti-proliferační činidla brání množení rakovinových buněk tím, že (1) interferují s buněčnou schopností replikovat DNA a (2) tím, že vyvolávají smrt a/nebo apoptózu rakovinových buněk.
Skupina tříd sloučenin, které je možné použít jako antiproliferační cytotoxická činidla podle tohoto vynálezu, zahrnuj e:
Alkylační činidla (jejichž skupina zahrnuje dusíkové yperity, ethyleniminové deriváty, alkylsulfonáty, nitrosomočoviny a triazeny, bez omezení na uvedené příklady): uracilový yperit, chlormethin, cyklofosfamid (cytoxan®) , ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, triethylenmelamin, triethylenthiofosforamin, busulfan, carmustin, lomustin, streptozocin, dacarbazin a temozolomid.
Antimetabolity (jejichž skupina zahrnuje antagonisty kyseliny listové, analogy pyrimidinu, analogy purinu a inhibitory adenosindeaminasy, bez omezení na uvedené příklady): methotrexat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabine, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, fludarabinfosfát, pentostatin a gemcitabin.
Přírodní látky a jejich deriváty (jako jsou například vínkové alkaloidy, protinádorová antibiotika, enzymy, lymfokiny a epipodofyllotoxiny): vinblastin, vincristin, •4 4444 » 44
4 4
4444
» 4 I » 4 * 1
44 vindesin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, Ara-C, paclitaxel (paclitaxel je komerčně dostupný pod označením taxol®) , mithramycin, deoxoformicin, mitomycin-C, L-asparaginasu, interferony (zejména IFN-a), etoposid a teniposid.
Dalšími anti-proliteračními cytotoxickými činidly jsou nevelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloxafin, cyklofosfamid, ifosamid a droloxafin.
Výraz „ozařovací terapie v sobě zahrnuje, bez jakéhokoli omezení, rentgenové záření nebo γ-záření, které je do těla dodáváno buď z externího zdroje, jako je lampa, nebo implantací malých zdrojů radioaktivity.
Činidla ovlivňující mikrotubuly interferují s buněčnou mitózou a jsou v dané oblasti techniky dobře známá pro své anti-proliferační cytotoxické účinky. Skupina činidel ovlivňujících mikrotubuly, která jsou vhodná pro použití podle předmětného vynálezu, zahrnuje allocolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), colchicin (NSC 757), deriváty colchicinu (jako je například NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizoxin (NSC 332598), paclitaxel (taxol®, NSC 125973), deriváty taxolu8 (jako je například deriváty (např. NSC 608832, thiocolchicin (NSC 49842)), tritylcystein (NSC 83265), vinblastinsulfát (NSC 49842), vincristinsulfát (NSC 67574), přírodní a syntetické epothilony, jejichž skupina zahrnuje epothilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, desoxyepothilon A, desoxyepothilon B, [1S-[IR*, 3R*(E),7R*, 10S*,1IR*,12R*,16S*]]7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2•9 9999
9 9
999
I · «
I · 9 « ·· 99
9 9 9
99 methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion (který je popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 6,262,094, jenž byl vydán dne 17. července 2001), [1S-[IR*,3R*(E) , 7R*, 10S*,11R*,
12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion (který byl popsán v americké patentové přihlášce číslo USSN 09/506,481 podané dne 17. února, 2000 a v níže uvedených příkladech 7 a 8) a deriváty těchto sloučenin; a další činidla způsobující přerušení mikrotubulu, bez omezení na uvedené příklady.
Skupina dalších antineoplastických činidel zahrnuje discodermolid (viz. publikace Service, Science, 1996, 274,
2009) estramustin, nocodazol, MAP4 apod. Příklady takovýchto činidel jsou rovněž popsány ve vědecké a patentové literatuře. V této souvislosti je možné odkázat například na publikaci Bulinski, J. Cell Sci., 1997, 110, 3055; Panda,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 10560; Muhlradt, Cancer Res., 1997, 57, 3344; Nicolaou, Nátuře, 1997, 387, 268;
Vasquez, Mol. Biol. Cell., 1997, 8, 973; Panda, J. Biol.
Chem., 1996, 271, 29807.
V případech, kdy je žádoucí zklidnit odchylně proliferační buňky pomocí chemoterapeutických metod podle tohoto vynálezu ve spojení s předcházející léčbou, mohou být danému pacientovi podávány také hormony a steroidy (včetně jejich syntetických analogů), jejichž skupina zahrnuje 17a-ethinylestradiol, diethylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoxymesteron, dromostanolonpropionát, testolacton, megestrolacetát, methylprednisolon, methyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, chlortrianisen,
0000
0 ·
0
0 0
0 0
hydroxyprogesteron, aminoglutethimid, estramustin, medroxyprogesteronacetát, leuprolid, flutamid, toremifen, zoladex.
Rovněž vhodné pro použití v kombinaci s chemoterapeutickými způsoby podle předmětného vynálezu jsou antiangiogenika, jako jsou inhibitory matricové metaloproteinasy, a další inhibitory VEGF, jako jsou anti-VEGF protilátky a malé molekuly, jako je ZD6474 a SU6668. Dále je podle tohoto vynález rovněž možné použít anti-Her-2 protilátky od společnosti Genetech. Vhodným inhibitorem EGFR je EKB-569 (což je nevratný inhibitor). Podle tohoto vynálezu je dále možné použít i imclon, což je protilátka C225, jež je imunospecifická pro EGFR, a Src inhibitory.
Pro použití podle tohoto vynálezu je rovněž vhodné antiproliferační činidlo casodex°, které činí androgen-dependentní karcinomy neproliferačními. Dalším příkladem cytostatického činidla je tamoxifen, což je antiestrogen, který inhibuje proliferaci nebo růst estrogen-dependentního karcinomu prsa. Inhibitory transdukce buněčných proliferačních signálů jsou cytostatická činidla. Jako příklad takovýchto činidel je možné uvést inhibitory epidermálního růstového faktoru, inhibitory Her-2, inhibitory kinasy MEK-1, inhibitory kinasy MAPK, inhibitory PI3, inhibitory kinasy Src a inhibitory PDGF.
Jak už bylo uvedeno výše, některá anti-proliferační činidla jsou anti-angiogenní a antivaskulární činidla, přičemž tato činidla tím, že přeruší krevní tok to pevných nádorů, zklidní rakovinové buňky tím, že zabrání jejich výživě. Dále je možné použít kastraci, která rovněž činí androgen•9 9©·9 • © ©·<·
9© 9© ► 9 · · » ©9 · » 9 999 dependentní karcinomy neproliferačními. Přerušení výživy jinými prostředky než je chirurgické přerušení krevního toku je dalším příkladem cytostatického činitele. Zvlášť výhodnou třídou antivaskulárních cytostatických činidel jsou combretastatiny. Jako další příklady cytostatických činidel je možné uvést inhibitory kinasy MET, inhibitory kinasy MAP, inhibitory nereceptorové a receptorové tyrosinkinasy, inhibitory integrinové signalizace a inhibitory receptoru růstového faktoru inzulínového typu.
Předmětný vynález se tak týká způsobů synergického léčení různých druhů rakoviny, včetně:
karcinomů, jejichž skupina zahrnuje rakovinu močového měchýře (včetně zrychlené a metastatické rakoviny močového měchýře), rakovinu prsu, rakovinu střeva (včetně rakovinu kolorektálního traktu), rakovinu ledvin, rakovinu jater, rakovinu plic (včetně malobuněčné a ne-malobuněčné rakoviny plic a plicního adenokarcinomu), rakovinu vaječníků, rakovinu prostaty, rakovinu varlat, rakovinu genitourinárního traktu, rakoviny lymfatického systému, rakovinu konečníku, rakovinu hrtanu, rakovinu slinivky (včetně exokrinního karcinomu slinivky), rakovinu jícnu, rakovinu žaludku, rakovinu žlučového měchýře, rakovinu děložního čípku, rakovinu štítné žlázy a rakovinu kůže (včetně rakoviny plochých buněk);
hematopoietických nádorů lymfatického systému, jejichž skupina zahrnuje leukémii, akutní lymfocytovou leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodginsův lymfom, ne-Hodginsův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom;
»9 9999 ····
9· · · · • · · « ♦
*
9 ·
9 9
99 «· hematopoietických nádorů myeloidního systému, jejichž skupina zahrnuje akutní a chronickou myelogenní leukémii, myelodysplastický syndrom, myeloidní leukémii a promyelocytickou leukémii;
nádorů centrálního a periferního nervového systému, jejichž skupina zahrnuje astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom;
nádorů mezenchymálního původu, jejichž skupina zahrnuje fibrosarkom, rhabdomyosarkom a osteosarkom; a dalších nádorů, jejichž skupina zahrnuje melanom, xenoderma pigmentosum, keratoakantom, seminom, folikulární rakovinu štítné žlázy a teratokarcinom, bez omezení na tyto příklady.
V nejvýhodnějším provedení se předmětný vynález používá pro léčení zrychlené nebo metastatické rakoviny močového měchýře, rakoviny slinivky, rakoviny prostaty, ne-malobuněčné rakoviny plic, rakoviny kolorektálního traktu a rakoviny prsu.
Výhodným provedením předmětného vynálezu je způsob synergického léčení rakovinových nádorů. Výhodně synergický způsob podle tohoto vynálezu snižuje vývoj nádorů, snižují zatížení organismu nádorem nebo vyvolává regresi nádoru u savčího hostitele.
Odborníkovi v dané oblasti techniky jsou známy způsoby bezpečného a účinného podávání většiny shora popsaných
9* ♦»<· ···· • 9 ·» • 9 · · • · · · « 9 99·
9 9 »9 99 • · * • 9 9
9« ·
9 9 9 • 9 99 chemoterapeutických činidel. Kromě toho je podávání uvedených chemoterapeutických činidel popsáno ve standardní odborné literatuře.
Podávání mnoha z výše uvedených chemoterapeutických činidel je popsáno například v publikaci Physicians' Desk Reference (označované zkratkou PDR) , například ve vydání z roku 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu zahrnuje:
(1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[1-methyl-2 -(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5.9- dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R* ,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16 -[l-methyl-2-(2-methyl-4 -thiazolyl)ethenyl]1.10- dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
·· «>·· » · · • · * • · · · • · · · ·· ·* • · 99 • · · • · · • *·· · ·« « · • · • · • 9 9 ···· ·· 99 [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]1,11-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]1,11-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-9-on; [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 -thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-9-on;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3.8.8.10.12.16- hexamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy3.8.8.10.12- pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13,16hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1oxa-13 -cyklohexadecen-2,6 -dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,16pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy• · · · · · • · • · · ······· • · · · · ······ · · ···· ·· · *···
8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9dion;
[1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ]-7,11-dihydroxy6.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17—dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-{2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy4.8.8.10.12.16- hexamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9dion;
[1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy4.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-1,5,5,7,9,13 hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-l,5,5,7,9pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
· · 4 • 4 • ·
4 4 4 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan
5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S- [1R*,3R* (E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-11aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R* (E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-11aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S-[IR*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenyl-7,11-dihydroxy
8.8.10.12.16- pentamethyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
[1S-[IR*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenyl-7,11-dihydroxy
8.8.10.12- tetramethyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
« · • · • * 0 ···· · · « ·· · · · [4S-[4R*, 7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pent amethyl-2,6-dioxo-1-oxa-13 -cyklohexadecen-16-karboxamid; [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-2,6-dioxo-1-oxa-13 -cyklohexadecen-16-ka rboxami d; [1S[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[1S-[IR*,3R* (E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; a [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion; a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty uvedených sloučenin.
Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (II) pro použiti při způsobech podle tohoto vynálezu zahrnuje:
[1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] - 3-[2- [2(azidomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan
5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan
5,9-dion;
[1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*] ]-3-[2-[2-[[[(l,ldimethylethoxy)karbonyl]amino]methyl]-4-thiazolyl]-1• · • · · · € · • · · · methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(Ε)]]-16-[2 -[2 -[[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-l-oxa-13(Z)cyklohexadecen-2,6-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(aminomethyl)-4thiazolyl]-1-methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(pentanoyloxy)methyl] 4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(naftoyloxy)methyl]-4 thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9dion;
[1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy-3 [2-[2-[[(2-methoxyethoxy)acetyloxy]methyl]-1-methyl-4thiazolyl]ethenyl]-8,8,10,12-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(N-propionylamino)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
N-oxid [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3- [2- (3acetyl-2,3-dihydro-2-methylen-4-thiazolyl)-1-methylethenyl]7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dionu;
[1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy-3-[2 [2-(methoxymethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-8,8,10,12• · · * · · • · • » • · · · ······ » · • · · · a a a a a a a a a a a a a a aa a a tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-(fenoxymethyl)-4thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9dion;
[1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -3- [2- [2[(ethylthio)methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S- [1R*,3R*(E) , 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3-[2- [2(ethoxymethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9 dion;
[1S- [IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2-[(2,3,4,6-tetraacetylα-glukosyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2-[(2',3',4',6'tetraacetyl-^-glukosyloxy)methyl]-4-thiazolyl] ethenyl]-4,17dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2-[(6'-acetyl-aglukosyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl] -4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2(brommethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl] -7,11-dihydroxy• · · · * · · ···· · » · » · · a······ a a a a · aaaaaa a a • a a a aa · aaaa
8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(5-brom-2methyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12 tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(kyanomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(kyanomethyl)-4thiazolyl]-1-methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy-3-[2 [2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[1S-[1R*,3R* (E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-formyl-4thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-formyl-4thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-ethenyl-4 thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy-3 -[2 [2-(methoxyimino)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[[(fenylmethyl)imino]• 9 • 9 · · • 9
9 9 9
methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2-(2-acetyl-4thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3- [l-methyl-2-(2-oxiranyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy-3-[2 [2-(2-jodethenyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-ethinyl-4 thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabícyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S* ] ] -3 -[2 -[2 -[[[2(dimethylamino)ethyl]amino]methyl]-4-thiazolyl] -1methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-[(dimethylamino) methyl] -4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
[1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] - 3-[2-[2-[[bis(2methoxyethyl)amino]methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11 dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
·· ·· · · [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(4-methyl-lpiperazinyl)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
kyselinu [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2-(7,11dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2-thiazolkarboxylovou; methylester kyseliny [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]-4-[2-(7,ll-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2thiazolkarboxylové a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné připravit postupy popsanými ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/02514. Sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit postupy popsanými v patentu Spojených států amerických číslo US 6,262,094.
Sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) podle předmětného vynálezu se mohou používat ve formě různých farmaceuticky přijatelných solí. Výrazem „farmaceuticky přijatelná sůl se v tomto textu rozumí takové formy solí, jež jsou odborníkovi z oblasti farmaceutické chemie zřejmé, tj. takové soli, které jsou v podstatě nejedovaté a které zajišťují požadované farmakokinetické vlastnosti, požadovanou chutnost, absorbovatelnost, distribuci, požadovaný metabolismus nebo požadovanou exkreci. Dalšími, praktičtějšími, faktory, které jsou rovněž důležité při volbě formy, v jaké bude daná ·· ···· • · · · • · · · · · ··· · · · 9
9 9 · 99 « «··· sloučenina připravována, jsou náklady na suroviny, snadnost krystalizace, výtěžek, stabilita, hygroskopicita a sypatelnost vzniklého léčiva. Farmaceutické kompozice je možné připravit z aktivních složek podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými solemi.
Skupina farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecných vzorců (I) a (II), které jsou vhodné pro použití při způsobech a v kompozicích podle tohoto vynálezu, zahrnuje soli vytvořené reakcí s různými organickými a anorganickými kyselinami, jako je chlorovodík, kyselina hydroxymethansulfonová, bromovodík, kyselina methansulfonová, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina sulfamová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina pamová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina šťavelová, kyselina isethonová a dále tato skupina zahrnuje různé další farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou například nitráty, fosfáty, boráty, tartráty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty apod., bez omezení na uvedené příklady. Kationty, jako jsou kvartétní amoniové ionty, se považují za farmaceuticky přijatelné protiionty aniiontových skupin.
Skupina výhodných solí sloučenin obecných vzorců (I) a (II) zahrnuje hydrochloridy, soli kyseliny methansulfonové a soli kyseliny trifluoroctové. Dále je možné farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo (II) • · · · • · · · vytvořit s alkalickým kovem, jako je sodík, draslík a lithium; s kovem alkalických zemin, jako je vápník a hořčík; s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, tributylamin a pyridin; a s aminokyselinami, jako je arginin, lysin apod.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předmětného vynálezu je možné syntetizovat běžnými chemickými metodami. Obvykle se uvedené soli připravují reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem požadované sůl vytvářející anorganické nebo organické kyseliny nebo báze, a to ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadá také farmaceutická kompozice vhodná pro léčení rakoviny, která zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kombinací podle tohoto vynálezu spolu s nebo bez farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel. Synergické farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu zahrnují anti-proliferační činidlo nebo činidla, sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Způsoby podle tohoto vynálezu vyžadují použití neoplastického činidla v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce (I) a/nebo (II). Kompozice podle předmětného vynálezu mohou dále zahrnovat jednu nebo více dalších farmaceuticky přijatelných složek, jako jsou kamenec, stabilizační činidla, antimikrobiální činidla, pufry, barvicí činidla, ochucovací činidla, adjuvans apod. Antineoplastická činidla, sloučenina obecného vzorce (I), sloučenina obecného vzorce (II) a kompozice podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálně, včetně intravenózního podávání, intramuskulárního podávání, intraperitoneálního podávání, • 4 · subkutánního podávání, rektálního podávání a topického podávání.
V případě orálního podávání se uvedená antineoplastická činidla, sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo sloučenina obecného vzorce (II) a kompozice podle tohoto vynálezu mohou podávat například ve formě tablet nebo kapslí, prášků, dispersibilních granulí nebo tobolek nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. V případě tablet pro orální použití zahrnuje skupina nosičů, jež se v těchto tabletách běžně používají, laktosu, kukuřičný škrob, uhličitan hořečnatý, mastek a cukr, a dále se do těchto tablet běžně přidávají lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě orálního podávání ve formě kapsle zahrnuje skupina vhodných nosičů laktosu, kukuřičný škrob, uhličitan hořečnatý, mastek a cukr. Pokud se pro orální podávání používají vodné suspenze, přidávají se do nich běžně emulgační a/nebo suspendační činidla.
Dále je do uvedených orálních kompozic možné přidávat sladící a/nebo ochucovací činidla. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podávání se obvykle používají sterilní roztoky jedné nebo více aktivních složek, přičemž by měla být vhodně upravena hodnota pH těchto roztoků a tato by měla být pufrována. V případě intravenózního podávání by celková koncentrace rozpuštěných látek měla být regulována tak, aby daný přípravek byl izotonický.
Při přípravě čípků podle tohoto vynálezu se nejprve roztaví vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v takto roztaveném ·· «··· ·♦··
vosku se homogenně, například pomocí míchání, disperguje aktivní složka. Vzniklá roztavená homogenní směs se poté nalije do vhodně velkých forem a ponechá se zchladnout, čímž dojde k jejímu ztuhnutí.
Skupina kapalných přípravků podle tohoto vynálezu zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Příkladem takovýchto přípravků jsou vodné nebo vodně/propylenglykolové roztoky pro parenterální injekční podávání. Skupina kapalných přípravků podle tohoto vynálezu může rovněž zahrnovat roztoky pro intranasální podávání.
Skupina aerosolových přípravků vhodných pro inhalaci může zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je stlačený inertní plyn.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž pevné přípravky, které jsou určené pro přeměnu na kapalné přípravky pro orální nebo parenterální podávání, přičemž k uvedené přeměně dochází krátce před vlastním použitím. Skupina takovýchto kapalných forem zahrnuje roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a (II), jakož i zde popsaná antineoplastická činidla, mohou být do organismu dodávána rovněž transdermálně. Transdermální kompozice mohou mít formu krémů, pleťových roztoků, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo rezervoárového typu, které se v dané oblasti techniky běžně používají pro tento účel.
• «00 ·· ···· • 0 ····«·« « 00 · 00·· · 0 · 00 0 · 0 · ··« ♦ · · 0 • · ♦ · ♦ · ·· ·· · ·
Kombinace podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity ve spojení s dalšími dobře známými terapiemi, jejichž aplikace je zvolena z důvodů jejich zvláštní vhodnosti proti léčenému stavu.
V případě formulace ve formě pevných dávek se aktivní složky kombinovaných kompozic podle tohoto vynálezu používají v níže popsaných dávkových rozmezích. V alternativním případě je možné antineoplastické činidlo a sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) podávat odděleně v níže popsaných dávkových rozmezích. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se dané antineoplastické činidlo podává v níže uvedeném dávkovém rozmezí po nebo simultánně s podáním sloučeniny obecného vzorce (I), jejíž dávka se rovněž pohybuje v níže uvedeném dávkovém rozmezí.
V následující tabulce 1 jsou popsány výhodné chemoterapeutické kombinace a příklady dávek pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu. Na místech, kde se v tabulce vyskytuje výraz „sloučenina obecného vzorce (1) se rozumí, že v dané chemoterapeutické kombinaci může být použita kterákoli z výše popsaných sloučenin obecného vzorce (I) nebo (II). Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu se v uvedených chemoterapeutických kombinacích používá sloučenina 1 nebo sloučenina 4.
♦· ··♦· ·· 9999 ·· ·· « « ««·*»·« · 9 9 9 9 · · · 9 9 9
9999 999 999 *
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9· 99 99 99 9 9
Tabulka 1
Chemoterapeutická kombinace Dávka (miligram/m2 (na dávku) )
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ cisplatin 5-150 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ carboplatin 5-1000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ ozařování 200-8000 cGy
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ CPT-11 5-400 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ paclitaxel 40-250 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ paclitaxel 40-250 mg/m2
+ carboplatin 5-1000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+5FU a případně 5-5000 mg/m2
+ leucovorin 5-5000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ epothilon 1-500 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ gemcitabin 100-3000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ UFT a případně 50-800 mg/m2
+ leucovorin 5-1000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ gemcitabine 100-3000 mg/m2
+ cisplatin 5-150 mg/m2
9*·9 • 9 · 9
9 9 9
9 9 9 9
9 » 9 9
9 9
9 ·
99 9
9
9· 9 · 9 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
Tabulka 1 - pokračování
Chemoterapeutická kombinace Dávka (miligram/m2 (na dávku))
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ UFT 50-800 mg/m2
+ leucovorin 5-1000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ cisplatin 5-150 mg/m2
+ paclitaxel 40-250 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ cisplatin 5-150 mg/m2
+ 5FU 5-5000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ oxaliplatin 5-200 mg/m2
+ CPT-11 4-400 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ 5FU 5-5000 mg/m2
+ CPT-11 a případně 4-400 mg/m2
+ leucovorin 5-1000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ 5FU 5-5000 mg/m2
+ ozařování 200-8000 cGy
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ ozařování 200-8000 cGy
+ 5FU 5-5000 mg/m2
+ cisplatin 5-150 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ oxaliplatin 5-200 mg/m2
+ 5FU a případně 5-5000 mg/m2
+ leucovorin 5-1000 mg/m2
«·»· • 4 4 44 4 • · 9 9 9 9 ·«« 9 • 9 9 4494 44 4
4944 444 9 9 4 4
4444 44 4 4444
Tabulka 1 - pokračování
Chemoterapeutická kombinace Dávka (miligram/m2 (na dávku))
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ paclitaxel 40-250 mg/m2
+ CPT-11 4-400 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ paclitaxel 40-250 mg/m2
+ 5-FU 5-5000 mg/m2
sloučenina obecného vzorce (I) 0,1-100 mg/m2
+ UFT 50-800 mg/m2
+ CPT-11 a případně 4-400 mg/m2
+ leucovorin 5-1000 mg/m2
Ve výše uvedené tabulce 1 zkratka „5FU označuje 5-fluoruracil, „leucovorin může být použit ve formě soli s vápníkem, zkratka „UFT označuje směs tegafur:uráčil v molárním poměru 1:4 a „epothilon je výhodně sloučenina popsaná ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 99/02514 a WO 00/50423, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Ačkoli jsou v tabulce 1 uvedeny konkrétní příklady dávkových rozsahů sloučeniny obecného vzorce (I) a sloučeniny obecného vzorce (II) a některých protirakovinových činidel podle tohoto vynálezu, při formulování farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu může klinický lékař použít výhodné dávky dané stavem pacienta, jenž má být léčen. Tak například sloučenina 1 může být výhodně podávána každé 3 týdny v dávce od 25 do 60 miligramů/m2. Sloučenina 2 může být výhodně podávána každé 3 týdny po celou potřebnou dobu léčení v dávce ·· ···· ·· ···· ·· · · · 4 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
C7 * · 9 9 9 9 999 9 9 9 ♦ ' 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 od 25 do 500 miligramů/m2. Výhodná dávka pro cisplatin je v rozmezí od 75 do 120 miligramů/m2, přičemž tato dávka se pacientovi podává každé tři týdny. Výhodná dávka pro carboplatin je v rozmezí od 200 do 600 mg/m2 nebo dávka odpovídající rozmezí velikosti plochy pod křivkou (AUC) od 0,5 do 8 miligramů/mililitr x minuta; nejvýhodnější je dávka odpovídající rozmezí velikosti plochy pod křivkou (AUC) od 4 do 6 miligramů/mililitr x minuta. Pokud se při použitém způsobu využívá ozařování, pohybuje se výhodná dávka záření v rozmezí od 200 do 6000 cGy. Výhodná dávka CPT-11 se pohybuje v rozmezí od 100 do 125 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává jednou týdně. Výhodná dávka pro paclitaxel se pohybuje v rozmezí od 130 do 225 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává každých 21 dní. Výhodná dávka pro gemcitabin se pohybuje v rozmezí od 80 do 1500 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává každý týden. UFT se při kombinovaném užívání s leucovorinem používá výhodně v dávce od 300 do 400 miligramů/m2 denně. Výhodná dávka pro leucovorin se pohybuje v rozmezí od 10 do 600 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává každý týden.
Velikost skutečně použité dávky se může měnit v závislosti na požadavcích pacienta a podle závažnosti léčeného stavu. Správnou dávku pro konkrétní situaci je schopen určit odborník v dané oblasti techniky. Obvykle se postupuje tak, že se léčba zahájí s použitím nižších dávek, než optimální dávky dané sloučeniny. Poté se uvedená dávka pomalu zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. V případě potřeby je pro větší pohodlí možné celkovou denní dávku rozdělit a podávat během dne v dílčích dávkách. Dále je rovněž ♦· ««··
možné použít intermitentní terapii (například provádění léčby po dobu 1 týdne ze 3 týdnů nebo po dobu 3 týdnů ze 4).
Některé druhy rakoviny je možné účinně léčit pomocí sloučenin obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II) a více protirakovinových činidel. Takovéto třísložkové a čtyřsložkové kombinace mohou zajistit vyšší účinnost. Při použití v uvedených třísložkových a čtyřsložkových kombinacích mohou být použity výše uvedené dávky. Skupina dalších kombinací tohoto typu, které byly uvedeny v tabulce 1, tedy může zahrnovat „sloučeninu 1 v kombinaci (1) s mitoxantronem + prednisonem; (2) s doxorubicinem + carboplatinem; nebo (3) s herceptinem + tamoxifenem. V kterékoli z výše uvedených kombinací je možné 5FU nahradit UFT.
Při použití způsobů nebo kompozic podle tohoto vynálezu je v případě potřeby možné podávat další činidla, která se používají v klinické praxi při modulaci růstu nádoru nebo metastáze, jako jsou antiemetika.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu synergického léčení rakoviny, při kterém se simultánně nebo postupně podává neoplastické činidlo a sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II). Zatímco tedy při jedné léčbě může být výhodné podávat farmaceutický prostředek zahrnující jedno nebo více antineoplastických činidel a sloučeninu obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II), může být při jiné léčbě výhodné podávat pacientovi nejprve jedno nebo více antineoplastických činidel. Je rovněž zřejmé, že kombinace jednoho nebo více antineoplastických činidel a sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II) podle tohoto
9 · 9 9 9 9 9 9 9 « · 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9999 999 999 9
9999 9« 9 9999
99 99 99 9« 99 ·· «·9·
9* ···« vynálezu může být použita ve spojení s dalšími metodami léčby rakoviny (výhodně rakovinových nádorů), jejichž skupina zahrnuje ozařovací terapii a chirurgické zákroky, bez omezení na uvedené příklady. Dále je zřejmé, že pokud se při dané léčbě používají cytostatická nebo uklidňující činidla, mohou být tato podávána po skončení nebo simultánně s jakoukoli nebo se všemi dalšími synergickými terapiemi.
Kombinace podle předmětného vynálezu mohou být rovněž podávány společně s dobře známými terapeutickými činidly, jejichž použití je zvoleno kvůli jejich zvláštní vhodnosti proti léčenému stavu. V případě, že použití vícesložkové kombinace je nevhodné, mohou se alternativně kombinace podle předmětného vynálezu používat po podání známých farmaceuticky přijatelných činidel.
Chemoterapeutická činidla a/nebo ozařování mohou být aplikovány v souladu s postupy, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že způsob aplikace chemoterapeutických činidel a/nebo ozařovací terapie se může měnit podle toho, jaká konkrétní nemoc má být léčena a podle známých účinků uvedených chemoterapeutických činidel a/nebo ozařovací terapie na tuto nemoc. Rovněž v souladu se znalostmi zkušeného klinického lékaře je možné měnit terapeutický postup (např. velikost dávky a doby podání), a to na základě účinků pozorovaných po podání terapeutických činidel (tj. antineoplastických činidel nebo ozařování) na pacienta a na základě pozorované odezvy dané nemoci na podaná terapeutická činidla.
··»·
0» 0000 • · ·
0·· • 0 0 4
«4
0 0 0 4 0 »
0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0
0 0 4 0 0 0
00 00 00
Při způsobech podle předmětného vynálezu se sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina obecného vzorce (II) podává simultánně nebo postupně s anti-proliferačním činidlem a/nebo s ozařováním. Není tedy nezbytně nutné, aby se jedno nebo více chemoterapeutických činidel a sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II), nebo ozařování a sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II) podávaly simultánně nebo v podstatě simultánně. Stanovení výhodnosti simultánního nebo v podstatě simultánního podávání je plně ve schopnostech zkušeného klinického lékaře.
Dále je obecně možné uvést, že sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo sloučenina obecného vzorce (II) a jedno nebo více chemoterapeutických činidel se nemusejí podávat ve stejné farmaceutické kompozici, ale naopak někdy musí být, díky různým fyzikálním a chemickým vlastnostem, podávány různými cestami. Tak například sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II) se může podávat orálně za účelem vytvoření a udržení dobré hladiny této sloučeniny v krvi, zatímco jedno nebo více shora uvedených chemoterapeutických činidel se může podávat intravenózně. Stanovení režimu podávání a vhodnost podávání ve stejné farmaceutické kompozici, pokud je to vůbec možné, je plně ve schopnostech zkušeného klinického lékaře. Podávání může být zahájeno v souladu se zavedenými postupy, které jsou v dané oblasti techniky známé, a poté může zkušený klinický lékař na základě pozorovaných účinků provést změny ve velikosti dávky, režimu podávání a době podávání.
Výběr konkrétní sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo (II) a jednoho nebo více anti-proliferačních cytotoxických činidel nebo ozařování je závislé na diagnóze stanovené ošetřujícími
9*
9 9 9 9 9 9
0 9 9 9 9 9
9 909 9 9 9 9
9.9 9 9 9 9 0
09 90 90 ·» ···« · 9 • · ·
9 9 « • · · 9
99 lékaři a na jejich posouzení stavu pacienta a příslušného postupu léčby.
Pokud se sloučenina obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II) a jedno nebo více antineoplastických činidel a/nebo ozařování nepodávají/neaplikuje simultánně nebo v podstatě simultánně, může se počáteční pořadí podávání/aplikace sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II) a jednoho nebo více antineoplastických činidel a/nebo ozařování měnit. Tak je například možné nejprve podávat sloučeninu obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II) s následným podáním jednoho nebo více antineoplastických činidel a/nebo s následnou aplikací ozařování; nebo je možné nejprve podávat jedno nebo více antineoplastických činidel a/nebo aplikovat ozařování s následným podáním sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo obecného vzorce (II). Toto alternativní pořadí podávání/aplikace se může opakovat během jednoho postupu léčby. Stanovení pořadí podávání/aplikace a počtu opakování podávání/aplikace každého terapeutického činidla během postupu léčby je plně ve schopnostech zkušeného klinického lékaře a může být provedeno po posouzení nemoci, která má být léčena a stavu pacienta. Tak například jedno nebo více antineoplastických činidel a/nebo ozařování se mohou podávat/aplikovat na počátku léčby zejména v případech, kdy se používá cytotoxické činidlo. Uvedená léčba poté pokračuje až do jejího skončení podáním sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo (II) a, v případě potřeby, případným následným podáním cytostatického činidla.
999» ·· 99 • · · · 9 · 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9
99 99 99
9999 • 9 9
9 9
9 9
9 « 9
99
V souladu se svými zkušenostmi a znalostmi tak může praktický lékař modifikovat každý postup podávání/aplikace složky (terapeutického činidla, tj. sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo (II) , jednoho nebo více antineoplastických činidel nebo ozařování) daného léčebného postupu, a to podle individuálních potřeb pacienta, jež se mění s pokračující léčbou.
Praktický lékař při posuzování, jestli je daná léčba účinná při podávaných dávkách zvažuje celkový prospěch pacienta a konkrétnější znaky, jako je úleva od symptomů souvisejících s danou nemocí, inhibice růstu nádoru, skutečná míra zmenšení daného nádoru nebo inhibice metastáze. Velikost nádoru je možné měřit standardními metodami, jako jsou radiologické studie, jejímiž příklady jsou sken CAT nebo MRI, přičemž pro posouzení, jestli růst nádoru byl nebo nebyl zpomalen nebo dokonce zvrácen je možné použít doplňující měření. Úleva od symptomů souvisejících s danou nemocí, jako je bolest, a zlepšení celkového stavu pacienta mohou být rovněž použity pro posouzení účinnosti léčby.
Příklady provedení vynálezu
Pro usnadnění dalšího pochopení podstaty tohoto vynálezu jsou v dalším textu popsány konkrétní příklady provedení vynálezu, které slouží jen pro ilustraci. Rozsah předmětného vynálezu však nelze považovat za omezený na níže uvedené příklady, ale naopak je třeba mít na zřeteli, že rozsah tohoto vynálezu je definovaný dále uvedenými patentovými nároky.
Experimentální protokol
Sloučeniny
Ve všech níže uvedených příkladech se používají následující označení testovaných sloučenin:
Sloučenina 1: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9dion.
Sloučenina 2: hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1Himidazol-4-ylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H 1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu.
Sloučenina 3: Inhibitor CDK vzorce
Sloučenina 4: 1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy ····
8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion.
Sloučenina 5: N- [5-[ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2 -thiazolyl]-4-piperidinekarboxamid.
Chemikálie a roztoky
Pokud není uvedeno jinak, byly chemikálie a roztoky používané pro udržování buněčných kultur získány od společnosti GIBCO/BRL. Sterilní tkáňové kultury byly získány od společnosti Corning, NY, USA. Všechna ostatní reakční činidla byla získána od společnosti Sigma nebo Fisher a byla použita v maximální dostupné čistotě.
Podávání léčiva
Pro podávání sloučeniny 1 (epothilon) hlodavcům byly použity dvě různé pomocné látky: (1) směs ethanol/voda (v objemovém poměru 1:9) a (2) směs cremophor®/ethanol/voda (v objemovém poměru 1:1:8). Sloučenina 1 byla nejprve rozpuštěna v ethanolu nebo ve směsi cremophore/ethanol (50:50). Konečné ředění na požadovanou sílu dávky bylo prováděno méně než 1 hodinu před podáním léčiva. Pro parenterální podávání (iv) se ředění provádělo vodou tak, aby dávkové roztoky obsahovaly výše popsané složení pomocných látek. Pro orální podávání (po) se ředění provádělo 0,25molárním pufrovacím roztokem fosforečnanu sodného (pH =8) v objemovém poměru 30:70. Paclitaxel byl rozpuštěn ve směsi ethanol/cremophor® (50:50) a skladován při teplotě 4 °C; konečné zředění paclitaxelu bylo provedeno bezprostředně před podáním léčiva, a to ····
O,9procentním roztokem chloridu sodného. Objem všech injikovaných sloučenin byl 0,01 mililitru/gram hmotnosti myši a 0,005 mililitru/gram hmotnosti krysy.
Linie nádorových buněk
Linie buněk lidského karcinomu HCT116 a buněk HCT116/VM46, varianta MDR [1], byly udržovány v médiu McCoy 5A (které bylo získáno od společnosti GIBCO) a v lOprocentním tepelně deaktivovaném telecím plodovém séru (GIBCO). Buňky lidského karcinomu vaječníků A2780 a buňky A2780Tax, získané od Dr. Antonia Fojo (NCI, Bethesda, MD, USA) byly udržovány v médiu IMEM (které bylo získáno od společnosti GIBCO) a lOprocentním tepelně deaktivovaném telecím plodovém séru (Gibco). Tato buněčná linie, resistentní k paclitaxelu, neexprimovala nadměrné množství P-glykoproteinu, avšak byly u ní pozorovány mutace v isotypu M40 β-globulinu [2]. Přečištěný tubulin, který byl izolován z těchto rezistentních buněk, byl odolný vůči polymeraci vlivem paclitaxelu, což bylo přičteno právě uvedené rezistenci k tomuto léčivu a kolaterální citlivosti k mikrotubulovým depolymeračním činidlům, jako je vinblastin.
Test cytotoxicity
In vitro cytotoxicita byla testována v nádorových buňkách kolorimetrickým testem na bázi tetrazolia, který využívá výhody metabolické přeměny MTS (tj. vnitřní soli 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(4sulfenyl)-2H-tetrazolia) na redukovanou formu, která absorbuje záření o vlnové délce 492 nanometrů [3]. Buňky byly vysazeny hodin před podáním léčiva. Po uplynutí 72 hodin inkubace při teplotě 37 °C spolu se sériově zředěnou testovanou sloučeninou, byla k buňkám přidána kombinace MTS a činidla pro zachytávání elektronů, kterým byl fenazinmethosulfát. Inkubace pokračovala další 3 hodiny a poté byla pomocí spektrofotometru měřena absorbance uvedeného média při vlnové délce 492 nanometrů, čímž byl zjištěn počet přeživších buněk, který byl vztažen ke srovnávací populaci buněk. Získané výsledky byly vyjádřeny ve formě středních cytotoxických koncentrací (IC50) .
Test vytváření kolonie klonogenních buněk
Účinnost, se kterou sloučenina 1 a paclitaxel zabíjejí klonogenní nádorové buňky (tj. buňky, které jsou schopny se neomezeně dělit za vzniku kolonie) in vitro, byla stanovena testem vytváření kolonie. Byla stanovena koncentrace potřebná k usmrcení 90 procent klonogenních buněk lidského karcinomu střev HCT116 (tj. koncentrace IC90) . Analýza účinků kombinované léčby in vitro byla provedena pomocí isobologramu a multiplikačních metod popsaných Stephensem a Steelem [4].
Test polymerace tubulinu
Účinnost, se kterou sloučenina 1 a paclitaxel polymerují tubulin izolovaný z telecího mozku, byla stanovena publikovaným postupem [5, 6].
• ··· ····
• · • · • 9 ·
Zvířata
Všichni hlodavci byli získáni od společnosti Harlan Sprague Dawley Co. (Indianapolis, Indiana, USA) a drženi v prostředí bez amoniaku v definované a nepatogenní kolonií. Program péče o zvířata společnosti Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute je plně akreditován institucí American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC).
In vivo testy protinádorových účinků
Při těchto testech byly použity následující lidské nádory: nádor vaječníku A2780, nádor vaječníku A2780Tax (získaný z buněk získaných od Dr. Antonia Fojo, Medicine Branch, NCI, Bethesda, MD, USA), nádor střeva HCT116/VM46, nádor vaječníku Pat-7 (získaný biopsií nádoru, provedenou Dr. Thomasem Hamiltonem, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA, od pacienta, u něhož se vyvinula resistence k taxolus) . Dále byl při tomto testu rovněž použit myší fibrosarkom M5076.
Uvedené lidské nádory byly udržovány v Balb/c nu/nu holých myších. Nádor M5076 byl udržován v myších C57BL/6. Nádory byly propagovány jako subkutánní transplantáty provedené u příslušného druhu myší, přičemž při této propagaci byly použity fragmenty nádorů získané od dárcovských myší.
Do uvedených hostitelských druhů myší byly pasážovány následující nádory: myší fibrosarkom M5076 (M5076) Do myší C57B1/6; lidské karcinomy vaječníku A278 a Pat-7, lidské karcinomy střeva HCT116, HCT116/VM46 a LS174T, lidský karcinom ···· • · prsa Pat-21 do holých myší. Nádor byl pasážován jednou za dva týdny v případě myších nádorů a přibližně každých dva až osm týdnů v případě různých lidských nádorových linií. Co se týče testování účinnosti, byly nádory M507 6 implantovány do hybridních myší (C57B1/6 x DBA/2)F1 a lidské nádory byly implantovány do holých myší. Všechny implantáty pro testování účinnosti byly subkutánní (sc).
Na počátku experimentu byla vytvořena skupina zvířat, která byla tvořena takovým počtem jedinců, který byl potřeba pro detekci smysluplné odezvy na léčbu, a každému zvířeti byl pomocí kalibrovaného trokaru 13 subkutánně implantován fragment nádoru (o hmotnosti přibližně 50 miligramů). Pro testování léčení nádorů v raném stádiu byla zvířata opět sloučena a následně rozdělena do různě léčených skupin a na srovnávací skupinu. Pro testování léčení nádorů v pokročilém stádiu byly nádory ponechány narůst do předem definovaného rozmezí velikosti nádoru (zvířata s nádory mimo toto rozmezí byla ze studie vyloučena) a nakonec byla zvířata rozdělena do různě léčených skupin a na srovnávací skupinu. Léčba každého zvířete byla založena na jeho tělesné hmotnosti. Léčená zvířata byla denně kontolována za účelem stanovení toxicity/mortality související s léčbou. Každá skupina zvířat byla zvážena před začátkem léčby (Hml) a znovu po podání poslední léčebné dávky (Hm2). Rozdíl v tělesné hmotnosti (Hm2 Hml) poskytl měřítko toxicity související s léčbou.
Odezva nádoru na léčbu byla stanovena měřením nádoru posuvným měřítkem, které se provádělo dvakrát týdně až do okamžiku, kdy nádor dosáhl předem stanovené „cílové ···· hmotnosti, jež činila 1 gram. Hmotnost nádoru byla stanovována podle vzorce:
Hmotnost nádoru - (délka x šířka2) + 2
Protinádorový účinek byl stanovován při maximální tolerované dávce (MTD), která je definována jako dávka těsně pod dávkou, při které je pozorována nadměrná toxicita (tj. více než jedno úmrtí ve skupině zvířat). Velikost MTD byla velmi často shodná s optimální dávkou (OD). Pokud došlo k úmrtí zvířete, byl zaznamenán den, kdy došlo k této události. Léčená zvířata, která uhynula před tím, než jejich nádory dosáhly cílové velikosti, byla považována za uhynulá v důsledku toxicity léčiva. Nedošlo k úmrtí žádného zvířete ze srovnávací skupiny, které neslo nádor o menší velikosti, než byla jeho cílová velikost. Skupiny léčených zvířat, ve kterých došlo k více než jednomu uhynutí zvířete v důsledku toxicity léčiva, byly považovány za skupiny podrobené příliš toxické léčbě a údaje pro tyto skupiny nebyly zahrnuty do stanovení protinádorového účinku dané sloučeniny.
Mezní odezva nádoru na léčbu byla vyjádřena jako zpomalení růstu nádoru (T-C hodnota), které je definováno jako rozdíl v době (v počtu dní), kterou potřebují léčené nádory (T) k dosažení předem stanovené cílové velikosti v porovnání s dobou (v počtu dní), kterou potřebují k dosažení cílové velikosti nádory ve srovnávací skupině (C).
Pro stanovení množství zabitých buněk byla nejprve vypočtena doba potřebná ke zdvojnásobení objemu nádoru (TVDT), a to podle vzorce:
• · · · • ···
TVDT = střední doba (v počtu dní), kterou potřebují srovnávací nádory pro dosažení cílové velikosti - střední doba (v počtu dní), kterou potřebují léčené nádory k dosažení poloviny z cílové velikosti.
Množství zabitých buněk pak bylo vypočteno podle vzorce:
log (množství zabitých buněk) = T-C 4- (3,32 x TVDT) .
Statistické vyhodnocení získaných údajů bylo provedeno pomocí Wilcoxonova testu zobecněného Gehanem [7].
Příklad 1
Sloučenina 1 vykazuje in vitro cytotoxicitu proti rakovinovým buňkám
Sloučenina 1 vykazuje in vitro široké spektrum účinků proti různým liniím nádorových buněk. Z 21 testovaných buněčných linií (viz. přiložený obrázek 1) byla v případě 18 buněčných linií hodnota IC50 mezi 1,4 a 6 nM. V případě tří buněčných linií byla hodnota IC50 větší než 6 nM - viz. dvě linie nádorových buněk HCT116/VN46 (IC50 = 24,5 nM) a MIP (IC50 = 24,8 nM), které byly vysoce rezistentní k více léčivům (MDR), a linie normálních myších plicních fibroblastových buněk MLF (IC50 = 34,5 nM) . V této souvislosti je třeba uvést, že sloučenina 1 v podstatě „nepřekonala uvedenou rezistenci k více léčivům, která je těmto buněčným liniím vlastní. Tak byly v případě paclitaxelu hodnoty poměru koncentrace potřebné k inhibici růstu buněk u těchto rezistentních linií o 50 procent • ··· ku koncentraci potřebné k inhibici růstu buněk o 50 procent u citlivé linie HCT116 (R/S, neboli poměr rezistence) 155 pro
HCT116/VM46, respektive >>55 pro MIP. Pro srovnání hodnoty poměru R/S pro sloučeninu 1 byly pouze 9,4, respektive 9,5 (viz. tabulka 2).
Tabulka 2 ·· ····
In vitro cytotoxicita sloučeniny 1 a paclitaxelu u buněčných linií citlivých a rezistentních k paclitaxelu
IC50, nM (poměr rezistence)
Sloučenina HCT116 HCT116/VM46 MIP
paclitaxel 2,1 326 (155) >>112 (>>53)
sloučenina 1 2,6 24,5 (9,4) 24,8 (9,5)
Mechanismus cytotoxicity - polymerace tubulinu
Cytotoxické účinky epothilonů, podobně jako cytotoxické účinky taxanů, souvisejí se stabilizací mikrotubulů, které vedou k mitotické zástavě při G2/M přeměně. V tomto ohledu je potenciál sloučeniny 1 podobný potenciálu jejích dvou přírodních analogů, kterými jsou epothilon A a epothilon B (viz. tabulka 3).
·· ·♦··
·♦··
Tabulka 3
Srovnání potenciálu polymerovat tubulin tří epothilonu a
paclitaxelu
Analog Polymerační potenciál, ECo,oi (μΜ) Poměr polymeračního potenciálu analogu a paclitaxelu
sloučenina 1 3,5 0,4
(epothilon A) 2,0 0,4
(epothilon B) 1,8 0,3
paclitaxel 8,5, 5,0, 6,0 1,0
Příklad 2
Sloučenina 1 inhibuje progresi buněčného cyklu
Podobně jako paclitaxel, blokuje sloučenina 1 buňky v mitotické fázi cyklu dělení buněk. Kromě toho v případě sloučeniny 1 koncentrace potřebná pro zastavení mitózy buněk odpovídá koncentraci potřebné k usmrcení buněk během stejné doby léčení. Jak je tedy znázorněno na přiloženém obrázku 2, sloučenina 1 při koncentraci blízké IC90 (tj. přibližně 7,5 nM) téměř úplně zablokovala buněčnou mitózu během 8 hodin.
Příklad 3
Kombinovaná chemoterapie in vitro
Úspěšnost protirakovinového činidla je závislá nejen na jeho protinádorovém účinku jakožto jediného činidla, ale rovněž na jeho schopnosti úspěšné kombinace s dalšími
0
0 · 0 0· antineoplastickými léčivy. Podobně jako paclitaxel, vyvolává sloučenina 1 výrazné poruchy buněčného cyklu tím, že vyvolává zástavu buněčné mitózy. Z tohoto důvodu je zvlášť vhodné prozkoumat chování sloučeniny 1 při použití v kombinované chemoterapii. Pro vyzkoušení cytotoxicity sloučeniny 1 v kombinaci s některými vybranými protirakovinovými činidly s různými mechanismy účinku in vitro byly použity testy vytváření kolonie.
Isobologramové analýzy ukázaly, že způsob interakce mezi sloučeninou 1 a dalšími cytotoxickými činidly in vítro je závislý na druhu léčiva, sekvenci podávání a na velikosti dávky, přičemž typ této interakce se může měnit od synergického účinku až po antagonismus (viz. tabulka 4). V případě sloučeniny 2, což je inhibitor ras farnesyltransferasy, který je v současné době v I. fázi klinického testování, byl synergický účinek pozorován pouze pokud sloučenina 1 byla podána před sloučeninou 1 (viz. přiložené obrázky 3A a 3B). Pokud byly buňky léčeny simultánně sloučeninou 1 a 2 nebo nejprve sloučeninou 2 a potom sloučeninou 1 (tj. sekvencí sloučenina 2 —> sloučenina 1), byl pozorován pouze aditivní účinek. V případě sloučeniny 3, což je inhibitor CDK, byl synergický účinek pozorován opět jen když byla sloučenina 1 podána jako první, avšak v případě zbývajících dvou sekvencí byl pozorován antagonismus.
V případě paclitaxelu byly v případě všech tří léčebných sekvencí pozorovány jen aditivní účinky. V případě cisplatinu byl aditivní účinek pozorován při postupném podání uvedených dvou činidel, avšak pokud byla uvedená činidla podána simultánně, byl pozorován synergický účinek.
·· ···· ····
9«
··
Tabulka 4
Účinek sekvence podávání léčiv na cytostatickou interakci mezi sloučeninou 1 a pěti různými dalšími antineoplastickými činidly u buněčné linie lidského karcinomu střeva HCT116
Sekvence kombinování Způsob interakce
+ sloučenina 2 (inhibitor ras FT) sloučenina 1 —> sloučenina 2 synergický účinek
sloučenina 2 -+ sloučenina 1 aditivní účinek
simultánně aditivní účinek
+ sloučenina 3 (inhibitor CDK) sloučenina 1 —> sloučenina 3 synergický účinek
sloučenina 3 —> sloučenina 1 antagonismus
simultánně antagonismus
+ paclitaxel (stabilizátor mikrotubulu) sloučenina 1 —* paclitaxel aditivní účinek
paclitaxel —> sloučenina 1 aditivní účinek
simultánně aditivní účinek
+ cisplatin (poškozuje DNA) sloučenina 1 —> cisplatin aditivní účinek
cisplatin —* sloučenina 1 aditivní účinek
simultánně synergický účinek
*· ···· ··· *
Příklad 4
Protinádorový účinek při parenterálním podávání
Sloučenina 1 byla hodnocena proti souboru osmi modelů lidského a myšího nádoru. Pět těchto modelů bylo vybráno kvůli jejich rezistenci k paclitaxelu (viz. tabulka 5) a tři z uvedených modelů, citlivé na paclitaxel, byly zařazeny do testu za účelem úplného stanovení spektra protinádorových účinků sloučeniny 1.
Modely nádorů rezistentních k paclitaxelu
1. Klinicky odvozený model karcinomu vaječníku rezistentní k taxolu® Pat-7
Tento model nádoru byl vytvořen z biopsie nádoru provedené u pacientky trpící rakovinou vaječníku (Pat-7), přičemž tato pacientka nejprve reagovala na léčbu taxolem®, ale nakonec u ní po devíti monoterapiích taxolem® došlo k vyvinutí rezistence k této látce. Před léčbou taxolem8 byl nádor Pat-7 podroben působení několika dalších chemoterapeutických činidel, včetně carboplatinu, cytoxanu, VP-16, ifosamidu a altretaminu.
Biopsie nádoru byla provedena po vyvinutí rezistence k taxolu®.
Sloučenina 1 byla podávána holým myším, které nesly nádory, s použitím režimu každé 2 dny x 5. Při optimální dávce byla sloučenina 1 velmi účinná a jejím použitím bylo ve dvou oddělených testech dosaženo hodnot LCK 2,1 a 4,5 (viz. tabulka 6 a přiložený obrázek 4). Při léčbě souběžně hodnoceným, intravenózně (iv) podávaným paclitaxelem bylo při jeho ·· ····
·· ·♦*· optimální dávce a v optimálním režimu podávání dosaženo hodnot LCK 0,6, respektive 1,3.
Pro zjištění účinku sloučeniny 1 v jiných druzích byl nádor Pat-7 implantován do holých krys, u nichž byla potlačena imunita, a těmto krysám byla intravenózně (iv) podávána sloučenina 1 v režimu každých 8 dnů x 2 (viz. tabulka 6). Při optimální dávce, která činila 3 mg/kg/injekci byla sloučenina 1 vysoce účinná a vedla k uzdravení 4 krys ze 6.
Pro srovnání je možné uvést, že při podávání optimální dávky paclitaxelu bylo dosaženo hodnoty LCK 2,2, přičemž nedošlo k uzdravení žádné krysy (n = 6).
2. Xenoimplantát lidského karcinomu vaječníku A2780Tax (mutovaný tubulin)
A2780Tax je model lidského karcinomu vaječníku rezistentn k paclitaxelu. Tento model byl získán z mateřské buněčné linie A2780, jež je citlivá na paclitaxel, a to koinkubací buněk s paclitaxelem a verapamilem, což je činidlo pro zvrácení MDR. Bylo prokázáno, že mechanismus rezistence tohoto modelu nesouvisí s MDR, ale je možné jej přisoudit mutaci v genu kódujícím protein β-tubulin [2] .
Při podávání sloučeniny 1 myším nesoucím nádory v režimu každé 2 dny x 5 v maximální tolerované dávce (MTD) (která byla 6,3 mg/kg/injekci) bylo dosaženo hodnoty LCK 2,5. Pro srovnání je možné uvést, že při intravenózním (iv) podávání maximální tolerované dávky (MTD) paclitaxelu bylo dosaženo hodnoty LCK 0,8. V tomto testu tedy byly pro sloučeninu 1 získány výrazně lepší výsledky než pro paclitaxel (viz. tabulka 6).
·· ··*·
3. Xenoimplantát lidského karcinomu střeva HCT116/VM46 (rezistentní k více léčivům (MDR-rezistentní))
HCT116/VM46 je model MDR-rezistentního lidského karcinomu střeva, který byl vyvinut z mateřské citlivé linie HCT116. In vivo, při růstu v holých myších vykazoval HCT116/VM46 konzistentně vysokou rezistenci k paclitaxelu (viz.
tabulka 5). Ve 12 po sobě jdoucích studiích bylo při podávání paclitaxelu v jeho maximální tolerované dávce (MTD) dosaženo nízkých hodnot LCK, které se pohybovaly v rozmezí od 0 do 0,9 (střední hodnota LCK = 0,35).
Při podávání sloučeniny 1 myším nesoucím nádory HCT116/VM46 v režimu každé 2 dny x 5 bylo dosaženo výrazných protinádorových účinků. Při optimální dávce sloučeniny 1 (která byla v rozmezí od 4,8 do 6,3 mg/kg/injekci) bylo ve třech oddělených studiích dosaženo hodnot LCK 3,1, 1,3 a 1,8. Pro srovnání je možné uvést, že při intravenózním (iv) podávání paclitaxelu bylo v souběžných testech dosaženo hodnot LCK 0,4, respektive 0,7, přičemž paclitaxel byl v prvním z uvedených dvou testů podáván v jeho maximální tolerované dávce (MTD).
4. Klinicky odvozený model rakoviny prsu rezistentní k paclitaxelu Pat-21
Pat-21 je čerstvě pasážovaný model nádoru rezistentní k paclitaxelu, který byl získán biopsií nádoru od pacienta trpícího rakovinou prsu s metastatickým onemocněním, kterému byla aplikována, aniž by bylo dosaženo odezvy, experimentální ·· ···· • 9 • · • · • 9 9
9
-» · ·* ··· » «· »· ·*·» terapie skládající se z pěti cyklů podávání taxolu® v kombinaci s dexverapamilem, což je činidlo pro zvrácení MDR. Před uvedenou taxolovou® terapií byl pacient podroben rovněž chemoterapii, která se skládala z podávání adriamycinu, cytoxanu, methotraxátu a 5-FU. Biopsie nádoru byly provedeny po uvedeném selhání taxolové® terapie.
Pat-21 roste v holých myších relativně pomalu, přičemž zdvojnásobuje svůj objem přibližně každé 3 týdny. Za účelem vyhodnocení protinádorového účinku byla myším nesoucím nádory Pat-21, narostlé na velikost přibližně 100 miligramů, ve dvou cyklech podávána sloučenina 1 nebo paclitaxel. Uvedené dva cykly byly od sebe odděleny 3týdenním intervalem. Každý cyklus se skládal ze 3 dávek, které byly podány každé 4 dny.
Paclitaxel byl proti tomuto modelu zcela neúčinný a při podávání v jeho maximální tolerované dávce (MTD), která činila 36 mg/kg/ injekce, bylo dosaženo hodnoty LCK 0,3. Na druhé straně sloučenina 1 byla výrazně účinná a při podávání její optimální dávky, která činila 10 mg/kg/injekci, bylo dosaženo hodnoty LCK >1,5.
5. Model myšího sarkomu M5076
M5076 je myší fibrosarkom, který je přirozeně in vivo rezistentní k paclitaxelu. Sloučenina 1, která byla ve dvou oddělených experimentech intravenózně (iv) testována v režimu podávání každé 2 dny x 5 proti sc nádorům, byla při maximální tolerované dávce (MTD), která činila 8,4 mg/kg/injekci, neúčinná, přičemž při uvedených experimentech bylo dosaženo hodnot LCK 0,5, respektive 0,7 (viz. tabulka 6). Souběžně testovaný paclitaxel, jenž byl podáván v obvyklém režimu, byl • ·· ·
rovněž neúčinný, přičemž bylo dosaženo hodnot LCK 0,1, respektive 0,5.
V oddělené studii byla sloučenina 1 podávána s menší frekvencí (tj. každé 4 dny x 3) a vykázala zlepšený protinádorový účinek, který vedl k hodnotě LCK 1,0 při maximální tolerované dávce, jež činila 24 mg/kg/injekci.
Tabulka 5
Charakteristiky modelů nádorů
Nádor Histologie Citlivost k paclitaxelu Mechanismus rezistence
Lidský
Pat-7 vaj ečník rezistentní1 MDR, MRP2
A2780Tax vaj ečník rezistentní mutace tubulinu
HCT116/VM46 střevo rezistentní MDR
Pat-21 prsa rezistentní1 neznámý
A2780 vaj ečník citlivý -
HCT116 střevo citlivý -
LS174T střevo citlivý -
Myší
M5076 fibrosarkom rezistentní neznámý, ne-MDR
Klinická rezistence k taxolu®.
MRP = protein související s rezistencí k více léčivům • · ···· • · ··· ·
Tabulka 6
Preklinické testy účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu proti nádorům rezistentním k paclitaxelu
Sloučenina 1 Paclitaxel
Nádor Experiment číslo Způsob podávání, režim podávání OD1 (mg/kg) LCK2 (uzdraveno /celkem) LCK2' 3
Lidské nádory - v holýc i myších
Pat-7 R403 8 12 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q2dx5 4,8 6,3 6,3 2,1 4,5 2,1 0,6 1,3
A2780Tax 12 iv, q2dx5 6,3 2,5 0,8
HCT116/ VM46 32 33 35 35 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q4dx3 4,8 4,8 6,3 16 3,1 1,3 1,8 2,0 0,4 0,7 NP4 NP4
Starší odezvy na paclitaxel zjištěné ve 12 po sobě následujících studiích (0,4 0,7 0,4 0,3 0,3 0,0 0,2 0,1 0,9 0,9 0,3 0,3)
• · • · · * • · · · • · ···
Tabulka 6 - pokračování
Preklinické testy účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu proti nádorům rezistentním k paclitaxelu
Sloučenina 1 Paclitaxel
Pat-21 R667 ív, q4dx3 41,6 8 10 >1,5 5 0,3
Lidské nádory - v holýc h krysách
Pat-7 15 iv, q8dx2 3 >5 (4/6) 2,2 (0/6)
Myší nádory
M5076 159 162 172 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q4dx3 8,4 8,4 24 0,5 0,7 1,0 0,1 0,5 NP
OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uzdravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
LCK jsou udávány pro optimální dávku (dávka v rozmezí od 24 do 36 mg/kg/injekci), nebo pro nejvyšší testovanou dávku v případě, že paclitaxel nebyl účinný.
NP, neprováděno.
Studie nebyla v době sepisování tohoto textu dokončena. Prozatímní výsledky na základě měření velikosti nádoru,
které byly k dispozici (z 8. 6. 1999) ukazují na zpomalení růstu nádoru, jež odpovídá hodnotě LCK 1,5.
Modely nádorů citlivé na paclitaxel
1. Model lidského karcinomu vaječníků A2780
A2 78 0 je model rychle rostoucího lidského karcinomu vaječníků, který je velice citlivý na paclitaxel (viz. tabulka 6). Holé myši nesoucí vyvinuté nádory byly léčeny sloučeninou 1 s použitím „režimu optimalizovaného pro paclitaxel, kdy sloučenina 1 byla intravenóznš (iv) podávána každé 2 dny v celkovém počtu 5 injekcí (každé 2 dny x 5). Při maximální tolerované dávce (6,3 mg/kg/injekci) vykazovala sloučenina 1 vysokou aktivitu, která se projevila tím, že ve třech oddělených experimentech bylo dosaženo hodnoty LCK >4,8
2, respektive 3,1. Při souběžných testech intravenózně podávaného paclitaxelu, které byly prováděny v prvních dvou studiích, bylo dosaženo při optimální dávce hodnoty LCK 2, respektive 3,5.
Byl rovněž použit A2780 narostlý v holých krysách. Sloučenina 1, jež byla testována při maximální tolerované dávce (MTD) (která činila 1,2 mg/kg/injekci) a která byla podávána každé 2 dny x 5, byla podle výsledků testu neúčinná (hodnota LCK byla 0,3). Souběžně testovaný paclitaxel vykázal vysoký účinek, když při této studii došlo k uzdravení 5 krys ze 7. Následně provedené studie u myší s nádory A2780 prokázaly, že menší frekvence dávek sloučeniny 1 je lépe tolerována a vede ke zlepšení účinku této sloučeniny (viz. tabulka 6). Proto mohl být nedostatečný účinek sloučeniny 1 u • ·· ·
• ·
holých krys způsoben tím, že při této studii byl použit nižší než optimální léčebný režim. Například v dalších studiích, při kterých se používaly nádory Pat-7 rezistentní k paclitaxelu, vykázala sloučenina 1 výrazný protinádorový účinek pokud byla podávána méně často v režimu každých 8 dnů x 2 (viz.
tabulka 6).
2. Model lidského karcinomu střeva HCT116
HCT166 je model lidského karcinomu střeva, u kterého bylo prokázáno, že je in vivo velice citlivý na paclitaxel. Sloučenina 1 byla při podávání holým myším nesoucím vyvinutý nádor (o hmotnosti přibližně 100 miligramů) HCT116 vysoce účinná, přičemž při třech různých léčebných režimech - každé 2 dny x 5 dávek, každé 4 dny x 3 a každých 8 dnů x 2 - bylo dosaženo hodnot LCK >6,3 a vysokého počtu uzdravených myší. Ačkoli jsou tyto výsledky velice působivé, byly srovnatelné, ale ne lepší, než v minulosti dosažené výsledky pro paclitaxel podávaný v jeho optimální dávce a v optimálním režimu.
3. LS174T
LS174T je model lidského karcinomu střev, o kterém je známo, že je citlivý na paclitaxel. Při použití sloučeniny 1, která byla podávána v režimu každé 4 dny x 3, v maximální tolerované dávce (MTD) (16 mg/kg/injekci), bylo dosaženo hodnoty LCK 2,3. Pro srovnání byl souběžně testován paclitaxel, který byl intravenózně podáván v režimu každé 2 dny x 5 dávek, v optimální dávce 36 mg/kg/injekci, a při tomto testu bylo dosaženo hodnoty LCK 2,0 (viz. tabulka 7).
• 9 99
Tabulka 7
Preklinické testy účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu proti nádorům
citlivým na paclitaxel
Sloučenina 1 Paclitaxel
Nádor Experiment číslo Způsob podávání, režim podávání OD1 (mg/kg) LCK2 (uzdraveno /celkem) LCK2' 3
Lidské nádory - v holýc h myších
A2780 89 iv, q2dx5 6,3 >4,8 (3/7) 2
92 iv, q2dx5 6,3 2 3,5
111 iv, q2dx5 4,8 3,1 NP4
115 iv, q2dx5 6,3 2,4 NP
115 iv, q4dx3 16 >5,3 NP
HCT116 52 iv, q2dx5 6,3 >6,3 (4/8) NP
52 iv, q4dx3 10 >6,3 (5/8) NP
52 iv, q8dx2 24 >6,3 (8/8) NP
LS174T R578 iv, q4dx3 16 2,3 2,0
OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uzdravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>) . V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
• ···
LCK jsou udávány pro optimální dávku (dávka v rozmezí od do 36 mg/kg/injekci), nebo pro nejvyšší testovanou dávku v případě, že paclitaxel nebyl účinný.
4 NP, neprováděno.
Příklad 5
Protinádorový účinek při orálním podávání
Skutečnost, že sloučenina 1 je výrazně stabilnější při neutrálním pH než při nízkém pH byla impulzem pro testování sloučeniny 1 při orálním podávání (po) ve vehikulu pufrujícím pH (0,25molární roztok fosforečnanu draselného, pH 8,0). Při použití režimu dávkování každé 2 dny x 5 byla sloučenina 1 vysoce orálně účinná proti modelu lidského karcinomu vaječníku Pat-7 (viz. tabulka 8). Ve dvou oddělených experimentech bylo při orálním podávání sloučeniny 1 v její maximální tolerované dávce dosaženo hodnoty LCK 3,1, respektive 2,5 (viz. přiložený obrázek 5 a tabulka 8). Pro srovnání byl souběžně testován paclitaxel, který byl intravenózně (iv) podáván v optimální dávce a optimálním režimu, přičemž při tomto testu bylo dosaženo hodnoty LCK 1,3, respektive 1,2.
U modelu lidského karcinomu střeva HCT116 došlo při orálním podávání sloučeniny 1 k uzdravení sedmi myší z osmi, a to při podávání sloučeniny v dávce 90 mg/kg/podání, přičemž tato dávka byla podávána každé 2 dny a jejich celkový počet byl roven 5. Na tomto místě je třeba poznamenat, že dosažený stupeň protinádorového účinku byl stejný jako v případě souběžně testovaného intravenózního (iv) režimu podávání, při ···· • · · • 0 · • 000 •0 0000
0· kterém bylo dosaženo nejlepších výsledků (režim každých 8 dnů x 2, viz. tabulka 6).
Tabulka 8
Protinádorové účinky orálně podávané sloučeniny 1 a intravenózně
(iv) podávanéhc paclitaxelu
Sloučenina 1 Paclitaxel
Nádor Experiment číslo Způsob podávání, režim podávání OD1 (mg/kg) LCK2 (uzdraveno /celkem) LCK2' 3
Pat-7 8 po, q2dx5 60 3,1 1,3
9 po, q2dx5 80 2,5 1,2
HCT116 52 po, q2dx5 90 >6,3 (7/8) NP4
OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uzdravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
LCK jsou udávány pro optimální dávku (dávka v rozmezí od 24 do 36 mg/kg/injekci), nebo pro nejvyšší testovanou dávku v případě, že paclitaxel nebyl účinný.
NP, neprováděno.
·· ·*·· ·«··
Závislost na režimu podávání
Bylo provedeno několik studií pro otestování účinnosti sloučeniny 1 v závislosti na režimu jejího podávání. Při první studii, při níž byly použity A2780 nádory, byla sloučenina 1 podávána myším ve dvou různých režimech: (1) v tradičním (optimalizovaném pro paclitaxel) režimu každé 2 dny x 5 a (2) v režimu podávání s menší frekvencí každé 4 dny x 3.
Ačkoli byla sloučenina 1 při obou režimech podávání účinná (s dosaženou hodnotou LCK 2,4, respektive >5,3), umožňoval režim s nižší frekvencí podávání dávek sloučeniny 1 použití vyšších dávek této sloučeniny (maximální tolerovaná dávka (MTD) v tomto případě činila 16 mg/kg/injekci) a dosažená účinnost byla mnohem lepší než v případě režimu s častějším podáváním sloučeniny 1 (kdy maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 6,3 mg/kg/injekci) (viz. přiložený obrázek 6 a tabulka 9).
Při druhé studii, při níž byl použit model lidského karcinomu střeva HCT116, byly zkoumány tři různé režimy podávání sloučeniny 1: q2dx5, q4dx3 a q8dx2. Ve všech případech byla sloučenina 1 podávána intravenózně (iv) a nádory byly na počátku léčby ponechány vyrůst na velikost 100 miligramů. Nej lepších výsledků bylo dosaženo při režimu léčby q8dx2. Při optimální dávce sloučeniny 1 o velikosti 24 mg/kg/injekci došlo k uzdravení 100 procent myší (8 z 8) . Při režimech podávání q4dx3 a q2dx5 došlo k uzdravení 5 myší z 8, respektive 4 myší z 8 (viz. tabulka 9).
Ve dvou dalších studiích, při níž byly použity nádory Pat-7 a HCT116/VM46, byla porovnávána účinnost sloučeniny 1 podávané ve dvou režimech: q2dx5 a q4dx3. V obou případech ·· ·«»· • 9 9499
99
9 9 · • · 9 ·
9 9 9 9
9 ·
99 bylo dosaženo v podstatě stejných protinádorových účinků (viz. tabulka 9).
Tabulka 9
Závislost protinádorového účinku sloučeniny 1 na režimu
P odávání
Sloučenina 1
Nádor Experiment číslo Způsob podávání, režim podávání OD1 (mg/kg) LCK2 (uzdraveno /celkem)
A2780 115 iv, q2dx5 6,3 2,4 (0/8)
115 iv, q4dx3 16 >5,3 (3/7)
HCT116 52 iv, q2dx5 6,3 >6,3 (4/8)
52 iv, q4dx3 10 >6,3 (5/8)
52 iv, q8dx2 24 >6,3 (8/8)
Pat-7 12 iv, q2dx5 6,3 2,1
12 iv, q4dx3 15 1,7
HCT116/VM46 35 iv, q2dx5 6,3 1,8
35 iv, q4dx3 16 2,0
OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uzdravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
·· ΦΜΦΦ ·« φφ·· »* φ« • · · φ · « φ φ φ · • « φ φ «φφ • · · · φφ φφ
φ
I 4
ΦΦ
Sloučenina 1 zcela jasně vykázala lepši protinádorový účinek než paclitaxel u pěti nádorů rezistentních k paclitaxelu - čtyř lidských nádorových xenotransplantátů a jednoho myšího nádoru, kterými byly: klinicky odvozený karcinom vaječníků rezistentní k paclitaxelu Pat-7; karcinom vaječníků A2780, který je rezistentní k paclitaxelu kvůli tubulinové mutaci; karcinom střeva HCT116/VM46, který je rezistentní k více léčivům (MDR); klinicky odvozený karcinom prsa rezistentní k paclitaxelu Pat-21; a myší fibrosarkom M5076. Proti třem lidským xenoimplantátům citlivým na paclitaxel vykazovala sloučenina 1 stejný účinek jako paclitaxel, přičemž těmito xenoimplantáty byly: lidský karcinom vaječníků A2780; a lidské karcinomy střeva HCT116 a LS174T. Kromě toho je sloučenina 1 orálně aktivní, přičemž v případě dvou různých lidských nádorových xenoimplantátů bylo orálním podáním sloučeniny 1 dosaženo protinádorového účinku, který je shodný s účinkem, kterého bylo dosaženo při intravenózním podání léčiva.
Příklad 6
Anti-proliferační činidla v kombinaci se sloučeninami podle předmětného vynálezu působí synergicky na zabíjení buněk v lidských nádorových xenoimplantátech
Terapeutický účinek in vivo byl rovněž zcela jasně demonstrován pomocí kombinace sloučeniny 1 a sloučeniny 2 v xenoimplantátů lidského karcinomu střeva HCT/VM46, který je rezistentní k více léčivům. Pokud byla sloučenina 1 nebo sloučenina 2 použita jako jediné činidlo, vykázala při tomto ♦ 9 9*99 · ·
9 9
9 >
9 · 9 ·· «*
9«
9 9
9 9
9 9 • 9
9 9
9« 9999 * 9 '9
9 9
9 9 • 9 9 ·
99 modelu jen mírný protinádorový účinek (viz. přiložený obrázek 7). V případě obou činidel bylo dosaženo odezvy nádoru, vyjádřené hodnotou LCK, vyšší než 1 (1,6, respektive 1,1), avšak ani v jednom případě nedošlo k vyléčení nádoru. Avšak pokud byla obě uvedená činidla podána v kombinaci (sloučenina 1 s následným podáním sloučeniny 2 ve 24hodinovém odstupu), bylo pozorováno dramatické zlepšení protinádorového účinku. V této souvislosti je možné poznamenat, že velice výrazné zvětšení zpomalení růstu nádoru (LCK = 3,7), včetně zvýraznění léčebných účinků, bylo pozorováno u 3 ze 7 myší (viz. přiložený obrázek 7).
Byla rovněž prokázána závislost na pořadí podávání jednotlivých sloučenin tvořících shora popsanou kombinaci. Pokud byla sloučenina 2 podána 24 hodin před sloučeninou 1, nebyl pozorován žádný synergický terapeutický účinek (viz. přiložený obrázek 8), přičemž v tomto případě uvedená kombinace účinkovala stejně jako samotná sloučenina 1.
Příklad 7
Farmakologické studie sloučeniny 1 použité samostatně a v kombinaci s dalšími antineoplastickými činidly u pacientů s rakovinou v pokročilém stádiu
Díky in vivo a in vitro cytotoxickým účinkům sloučeniny 1 byla sloučenina 1 zařazena do I. fáze klinických testů, které slouží pro otestování toxicity této sloučeniny u pacientů s rakovinou v pokročilém stádiu.
Pacienti, respektive pacientky trpící peritoneální rakovinou vaječníku, ne-malobuněčnou rakovinou plic, melanomem a neznámým typem primárního rakovinového onemocnění byli testováni za účelem zjištění objektivní odezvy. Pacientům byla ve zvyšujících se dávkách podávána sloučenina 1, přičemž velikost dávky se pohybovala v rozmezí od 7,4 mg/m2 do 65 mg/m2. Při těchto studiích byla stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) sloučeniny 1. Velikost dávky, jež byla doporučena pro použití během II. fáze klinických testů, byla 50 mg/m2 s použitím týdenního režimu q3.
Sloučenina 1 je rovněž testována v I. fázi klinických testů v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými činidly. Sloučenina 1 bude podávána ve výchozí dávce 30 mg/m2 v kombinaci s cisplatinem při velikosti plochy pod křivkou (AUC) 6 a s použitím týdenního režimu q3. Další studie se provádějí za účelem otestování účinnosti kombinovaného podávání sloučeniny 1 v dávce 30 mg/m2 a doxorubicinu v dávce 50 mg/m2, opět s použitím týdenního režimu q3. Dále probíhá testování chemoterapeutických režimů, při kterých se sloučenina 1, podávaná v dávce 30 mg/m2, kombinuje s činidlem CPT-11, jež se podává v dávce 150 mg/m2.
Sloučenina 1 je rovněž testována ve II. fázi klinických testů, které se provádějí na pacientech, u kterých nebyla pozorována odezva na léčebné režimy zahrnující podávání taxanů, anthracyklinů, platiny a 5-FU v kombinaci s činidlem CPT-11. Při těchto studiích bude sloučenina 1 podávána s použitím dávkovacího režimu, který se skládá z intravenózní infúze sloučeniny 1 v dávce 50 mg/m2, jež trvá 1 hodinu a je podávána každé tři týdny, přičemž daný pacient je podroben • · · · • ·
• · • · « • · ι celkem 18 léčebným cyklům (PR a SD) nebo 4 léčebným cyklům po CR.
Ve výše uvedených příkladech byly uvedeny číselné odkazy na následující publikace:
1. Long, B. H. a spolupracovníci, „Mechanism of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lineš, Cancer Research, 1991, 51, 5275 .
2. Giannakakou, P. a spolupracovníci, „Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells háve mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization,
J. Biol. Chem., 1997, 272(27), 17118.
3. Riss, T. L. a spolupracovníci, „Comparison of MTT, XTT, and novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays, Molecular Biology of the Cell, 1992, 3 (suppl.), 184a.
4. Stephens, T. C.; Steel, G. G., „The evaluation of combinations of cytotoxic drugs and radiation:
Isobolograms and therapeutic synergism v publikaci Rodent tumor models in experimental cancer therapy, str. 248, Ed. Robert F. Kallman, Pergamon Press, NY, USA.
5. Long, B. H.; Fairchild, C. R., „Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G(l) phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule
• · functions during anaphase and telophase, Cancer Research,
1994, 54(16), 4355.
6. Williams, R. C.; Lee, J. C., „Preparation of tubulin from brain, Methods in Enzymology, 1992, 85(Part D), 376.
7. Gehan, G. A., „A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples, Biometrika, 1995,
52, 203.
Předmětný vynález není omezen jen na výše popsaná konkrétní provedení, ale naopak je možné shora popsaná provedení modifikovat, aniž by došlo k vybočení z rozsahu níže uvedených patentových nároků.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob léčení proliferačních nemocí, včetně rakoviny, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje takovouto léčbu, synergicky, terapeuticky účinného množství (1) alespoň jednoho anti-proliferačního činidla a (2) sloučeniny obecného vzorce (I) skupinu , skupinu , skupinu RioQ .Re 'V4/ skupinu a skupinu
    G je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, hyterocyklickou ?12 skupinu, skupinu ?12 ?12
    I 12 R11'-xX'^y* skupinu , skupinu R,3v'nAfí , skupinu a skupinu '14
    W je atom kyslíku nebo skupina NR15;
    X je atom kyslíku nebo atom vodíku, atom vodíku;
    Y je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku; atom vodíku, skupinu ORiS; skupinu 0R17, skupinu 0R17; skupinu NOR18; atom vodíku, skupinu NHOR19; atom vodíku, skupinu NR20R2i; atom vodíku, atom vodíku; a skupinu CHR22; přičemž dvojice skupin 0R17, ORi7 může představovat cyklickou ketalovou skupinu;
    Zi a Z2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu CH2, atom kyslíku, skupinu NR23, atom síry a skupinu S02, přičemž pouze jedna ze skupin Ζχ a Z2 může představovat heteroatom;
    Βχ a B2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu OR24, skupinu OCOR25 a skupinu 0-C (=0)-NR26R27, a pokud skupina Bx představuje atom vodíku a Y představuje hydroxylovou skupinu, atom vodíku, mohou uvedené dvě skupiny tvořit šestičlenný cyklický ketal nebo acetal;
    ·· · · · · • ·
    D je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR28R29, skupinu NR30COR3i a nasycený heterocyklus;
    Ri,
    R2 z R3 / R4 z R5Z Rfí z R7/ Rl3 z Rl4 z Rl8 z Rl9 z R20 z R2I z R22 z
    R26 a R27 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu a arylovou skupinu, přičemž pokud skupiny Rx a R2 představují alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny za vzniku cykloalkylové skupiny a pokud skupiny R3 a R4 představují alkylové skupiny, mohou být spolu spojeny za vzniku cykloalkylové skupiny;
    R9z R10, Ri6z R17z R24z R25 a R31 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
    R8, Ru, R12z R28Z R30Z R32 a R33 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a heterocyklylovou skupinu;
    Risz R23 a R29 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, skupinu R32C=O, skupinu R33SO2, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu a 0-substituovanou alkylovou skupinu; a • · · · · · • · · « · ······ · ·
    97 · .··..· *..**..’ a její farmaceuticky přijatelné soli a hydrátu, solvátu nebo geometrického, optického a stereoizomeru uvedené sloučeniny;
    s tou podmínkou, že jsou vyloučeny sloučeniny, ve kterých
    W a X představují obě atomy kyslíku; a
    Rx, R2 a R7 představují atomy vodíku; a
    R3, R4 a R6 představují methylové skupiny; a
    Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
    Zx a Z2 představují skupiny CH2; a'
    G je l-methyl-2-(substituovaný-4-thiazolyl)ethenylová skupina; a
    Q má výše uvedený význam.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo se podává po podání sloučeniny obecného vzorce (I).
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo se podává před podáním sloučeniny obecného vzorce (I).
    •9 9999
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo se podává simultánně se sloučeninou obecného vzorce (I).
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že slouží pro léčení pevných rakovinových nádorů.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že slouží pro léčení nádorů odolávajících léčbě.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující činidlo stabilizující mikrotubul, činidlo způsobující přerušení mikrotubulu, alkylační činidlo, anti-metabolit, epidofyllotoxin, antineoplastický enzym, inhibitor topoizomerasy, procarbazin, mitoxantron, inhibitory progrese buněčného cyklu, ozařování a koordinační komplex platiny.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující anthacyklinové léčivo, vínkové léčivo, mitomycin, bleomycin, cytotoxický nukleosid, taxan, epothilon, discodermolid, pteridinové léčivo, diynen, inhibitor aromatasy a podofyllotoxin.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan99
  10. 10.
  11. 11.
  12. 12 .
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 2.
    Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 2.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 3.
    Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 3.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R* (E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-413.
    • 9 ··· ·
    100
    9· ···· • · · · · · ··· · · ♦ 9 • « · 9 99 · · 9 · 9
    14.
    15.
    16.
    thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 5.
    Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 5.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je cisplatin.
    Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*] ] -7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je cisplatin.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 1 a carboplatinu.
    17.
    101
    18.
    19.
    20.
    ·© ©··· ©« ©9 • · © · © · ·· ·
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 1 a doxorubicinu.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 1 a CPT-11.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci (I) představuje skupina Q skupinu
    21.
    X představuje atom kyslíku;
    Y představuje atom kyslíku;
    Zi a Z2 představují nezávisle na sobě skupinu CH2; a
    W představuje skupinu NR15.
    Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybraná ze skupiny zahrnuj ící [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*, 12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    102 ·· ··♦· 99 99 99 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 999 999999 9 9
    9 9 9 · 99 · · · · · [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,ll-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,ll-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    •0 0000
    00 0000
    103 [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2 -(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-9 on;
    • * · · · · ·*· • · · · · · · [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan9 - on ;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy
    3.8.8.10.12.16- hexamethyl- 3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy
    3.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy5.5.7.9.13.16- hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,16pentamethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4•9 9999
    104
    99 99 99 9*9 • 9 9 9999 99
    99 9 9999 99 9
    99 «999 999 99 9
    9999 99 9 999 thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    6,8,8,10,12-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17—dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy 8,8,10,12 -tetramethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E) ] ] -4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*, 12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    4.8.8.10.12.16- hexamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    00 0000
    00 »···
    0« 0 0
    0 0 · 0 0 0 0 0 0 *
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 0 « 0 0 0 000 000 0
    0000 00 0 0000
    105 ............
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    4,8,8,10,12-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy1,5,5,7,9,13-hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S- [4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-1,5,5,7,9pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12 -tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    44 4*44
    94 4444
    106
    44 99
    99 9 9999 99 9
    4·· 4944 99 4
    4 9 4 4 9 4 494 «94 9
    4444 49 9 «944
    44 99 44 ·· ·* 94 [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-ll-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-ll-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenyl-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
    [1S-[IR*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenyl-7,11dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy5,5,7,9,13-pentamethyl-2,6-dioxo-l-oxa-13-cyklohexadecen 16-karboxamid;
    22.
    107 ♦ «ř ··* • · » « · · · • · · · · · ·
    9 9 9999 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99 ·» w···
    9 9
    9 9
    9 9 9
    9 9 9 «· [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy5,5,7,9-tetramethyl-2,6-dioxo-l-oxa-13-cyklohexadecen-16karboxamid;
    [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; a [4S- [4R* , 7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4 thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty uvedených sloučenin.
    Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybraná ze skupiny zahrnuj ící [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    108 [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R* ,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,11-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,ll-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    • · · · • · • ·
    109 [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-9 on;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan9-on ;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    3.8.8.10.12.16- hexamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    3.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy5.5.7.9.13.16- hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)] ] -4,8-dihydroxy-5,5,7,9,16pentamethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4• · ·
    110 thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    6.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,17—dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    4.8.8.10.12.16- hexamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    • 9 · · · · • ·
    111 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    4,8,8,10,12-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy1,5,5,7,9,13-hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-1,5,5,7,9pentamethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy 8,8,10,12 -tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    • · · · · · • ·
    112 ··· · · · · · · · • · · · · ······ · · • · · · ·· · ···· [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl) ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3- [l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-ll-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S- [4R*, 7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-ll-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenyl-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
    [1S-[IR* , 3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -N-fenyl-7,11dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
    [4S-[4R*, 7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8 -dihydroxy5,5,7,9,13-pentamethyl-2,6-dioxo-l-oxa-13-cyklohexadecen16 -karboxamid;
    • ·· · • · · ·
    113 • · ··· ······ · · • · · · ·· · ····
    23 .
    24.
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy5,5,7,9-tetramethyl-2,6-dioxo-l-oxa-13-cyklohexadecen-16 karboxamid;
    [1S[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion; a [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4 thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty uvedených sloučenin.
    Farmaceutická kompozice pro léčení rakoviny, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jedno antiproliferační činidlo, sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že slouží pro léčení pevných rakovinových nádorů
    Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že slouží pro léčení nádorů odolávajících léčbě.
    25.
    114 ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • · · · · ······ · a a a a a a a · a a a a
    26.
    27 .
    Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedeným anti-proliferačním činidlem je jedna nebo více látek vybraných ze skupiny zahrnující činidlo stabilizující mikrotubul, činidlo způsobující přerušení mikrotubulu, alkylační činidlo, anti-metabolit, epidofyllotoxin, antineoplastický enzym, inhibitor topoizomerasy, procarbazin, mitoxantron, inhibitory progrese buněčného cyklu, koordinační komplex platiny, anthacyklinové léčivo, vínkové léčivo, inhibitory CDK, mitomycin, bleomycin, cytotoxický nukleosid, taxan, sloučeninu 2, sloučeninu 3, epothilon, discodermolid, pteridinové léčivo, diynen, inhibitor aromatasy a podofyllotoxin.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybraná ze skupiny zahrnující [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*, 12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy 8,8,10,12 -tetramethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,13,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4• · 4 44 4
    115
    4 9 4 4 4 4 44· 4 4 4 4
    4444 49 9 4944 thiazolyl)ethenyl]-1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16 -[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,10-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,14,17-trioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,ll-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1,ll-dioxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-9on;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-444 ···· 44 4* 44 444« • « · · 4 4 4 4 4 ·
    4 4 4 ······ 4
    4 9 444 · 44444 4 4
    116 ·..··..* ·..* ·..*·..· thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan9-on;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    3.8.8.10.12.16- hexamethyl-3 -[1-methyl-2 -(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    3.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy5.5.7.9.13.16- hexamethyl-16 -[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,16pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    6.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4,17—dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    117 • · ···· • · · ·· ·« ·· ·· · · ♦ · © · · ··· ····«·· • · · · · ©····· · • · · · · · · · © · [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3 -[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    4.8.8.10.12.16- hexamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    4.8.8.10.12- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy1,5,5,7,9, 13-hexamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    118 ·· ···· • · · · · · · · · · • · « ··«···· • ♦ · · · ······ · · ···· · · · ·«·« ·· ·* · · ·· · · ·· [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4, 8-dihydroxy-1,5,5,7,9pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-13-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-10-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-7,11-dihydroxy
    8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 • a « a, «· ·· ··*·
    119 • · · · · · · ·· · ··« ·»····· • · 9 9 9 999999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 thiazolyl)ethenyl]-14-aza-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R* ,9R* ,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13 pentamethyl-16- [l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-ll-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9tetramethyl-16-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-ll-aza-l-oxa-13-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*ř16S*]]-N-fenyl-7,11dihydroxy- 8,8,10,12,16-pentamethyl-5,9-dioxo-4,17 dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
    [1S- [IR*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -N-fenyl-7,11dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-karboxamid;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy5,5,7,9,13-pentamethyl-2,6-dioxo-l-oxa-13-cyklohexadecen 16-karboxamid;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenyl-4,8-dihydroxy5,5,7,9-tetramethyl-2,6-dioxo-l-oxa-13-cyklohexadecen-16 karboxamid;
    [1S[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    (·· ««I· «9 9*9
    120 ♦ 9 99
    99 9 9999 9« 9
    9 9 999 999999 9 9 • 999 · · · 9 9 9 9 • 9 99 99 99 99 99
    28.
    29.
    [1S-[1R*,3R*(Ε),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)cyklopropyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion; a [4S-[4R* , 7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-16-[l-methyl-2-(2-hydroxymethyl-4 thiazolyl)ethenyl]-l-aza-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty uvedených sloučenin.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená farmaceuticky přijatelná sůl je vybraná ze skupiny zahrnující hydrochlorid, sůl kyseliny methansulfonové a sůl kyseliny trifluoroctové.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan
    5,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 2.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 3 a sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy
    8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-430.
    121 «· «··· • · '/ • · · • · · a • ·' · * «· *· aa « · · · • · · · • * ·♦· a a a ·· ··
    4 · a aaa aaa a • · · «·· «· thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    31. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 5 a sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan5.9- dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    32. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedeným anti-proliferačním činidlem je cisplatin a sloučeninou obecného vzorce (I) je [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan5.9- dion.
    33. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu 1 a carboplatin.
    34. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu 1 a doxorubicin.
    35. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu 1 a CPT-11.
    36. Způsob léčení proliferačních nemocí, včetně rakoviny, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje takovouto léčbu, synergicky, terapeuticky
    122 • · ► · ·· · účinného množství (1) alespoň jednoho anti-proliferačního činidla a (2) sloučeniny obecného vzorce (II) kde
    P-Q představuje uhlíku nebo atom uhlíku, dvojnou vazbu mezi atomy epoxidovou skupinu;
    nebo skupina
    R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
    G4—G?
    R1 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu g8-g?
    G6 fibminn G6 skupinu G ř skupinu u , skupinu
    G~ skupinu θ a skupinu θ • · • ·· ·
    123 ·· · • · +
    R2 je skupina θ ;
    G1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
    G2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
    G3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NZ1;
    G4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ2, skupinu NZ2Z3, skupinu Z2C=O, skupinu Z4SO2 a případně substituovanou glykosylovou skupinu;
    G5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, azidoskupinu (N3) , skupinu NCS, thioskupinu (SH) , kyanoskupinu (CN), isokyanoskupinu (NC), skupinu N(Z1)3+ a heteroarylovou skupinu;
    G6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu (CF3) , skupinu OZ5, skupinu SZ5 a skupinu NZSZ6;
    • 9
    124 • 9 · ···· · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 999999 · ·
    999· 99 9 999*
    G7 představuje skupinu CZ7 nebo atom dusíku;
    G8 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ10, skupinu SZ10, skupinu NZ10Z1:1;
    G9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH-NH- a skupinu -N=N-;
    G10 představuje atom dusíku nebo skupinu CZ12;
    G11 je vybraná ze skupiny zahrnující aminoskupinu (NH2) , substituovanou aminoskupinu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
    Z1, Z6, Z9 a Z11 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu a substituovanou acylovou skupinu;
    Z2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu a heterocyklus;
    Z3, Z5, Z8 a Z10 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu, substituovanou acylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
    • ·
    125 • · · · · · · ·· · • · < · · ······ · · ···· · · · ···· ·· · · ·· 99 · · · ·
    Z4 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu a heterocyklus;
    Z7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupinu OZ8, skupinu SZ8 a skupinu NZSZ9; a
    Z12 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu;
    s podmínkou, že pokud R1 představu nemohou skupiny G1, G2, G3 a G4 mít význam:
    je skupinu současně následuj ící
    G1 a G2 představují atomy vodíku,
    G3 představuje atom kyslíku a
    G4 představuje atom vodíku nebo skupinu Z2C=O, ve které skupina Z2 představuje alkylovou skupinu.
    • 4
    4 4 4 4
    126
    4 4 444 444444 4 4 • 444 44 4 4 4 4 4
    37.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je sloučenina obecného vzorce (Ha) ve kterém jednotlivé symboly mají následující význam:
    P-Q představuje atom uhlíku, dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo epoxidovou skupinu;
    R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    G1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu a atom halogenu;
    G2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a substituovanou alkylovou skupinu;
    G3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NZ1, ve které skupina Z1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo substituovanou acylovou skupinu; a • · • · · ·
    127 ·· · · · · · · · • · ··· ······ · «··· · · · · · ·
    G4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu OZ2, skupinu NZ2Z3, skupinu Z2C=O, skupinu Z4SO2 a případně substituovanou glykosylovou skupinu, přičemž skupina Z2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklřekou skupinu, skupina Z3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo substituovanou acylovou skupinu a skupina Z4 představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu;
    s podmínkou, že skupiny G1, G2, G3 a G4 nemohou mít současně následující význam:
    G1 a G2 představují atomy vodíku,
    G3 představuje atom kyslíku a
    G4 představuje atom vodíku nebo skupinu Z2C=O, ve které skupina Z2 představuje alkylovou skupinu.
    • · · ·· · • · · · · ·
    128 • 0 · · 0 ······ · ·
    0 0 0 0 · · 0 ·000
    38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion.
    39. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo se podává po podání sloučeniny obecného vzorce (II).
    40. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo se podává před podáním sloučeniny obecného vzorce (II).
    41. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo se podává simultánně se sloučeninou obecného vzorce (II).
    42. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že slouží pro léčení pevných rakovinových nádorů.
    43. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že slouží pro léčení nádorů odolávajících léčbě.
    44. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující činidlo stabilizující mikrotubul, činidlo způsobující přerušení mikrotubulu, alkylačni činidlo, anti-metabolit, epidofyllotoxin, antineoplastický enzym, inhibitor topoizomerasy, procarbazin,
    129
    4 · 4 4 · · 4 4·· ♦ 4 4 · 4 4 4 • 4 44444 4 4 • 4 · · 4 4 4
    44 44 4* 44
    45 .
    46.
    mitoxantron, ozařování, koordinační komplex platiny, anthracyklinové léčivo, vínkové léčivo, mitomycin, inhibitory progrese buněčného cyklu, bleomycin, cytotoxický nukleosid, taxan, epothilon, discodermolid, pteridinové léčivo, diynen, inhibitor aromatasy a podofyllotoxin.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedené anti-proliferační činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující činidlo stabilizující mikrotubul, činidlo způsobující přerušení mikrotubulu, alkylační činidlo, anti-metabolit, epidofyllotoxin, antineoplastický enzym, inhibitor topoizomerasy, procarbazin, mitoxantron, ozařování, koordinační komplex platiny, anthracyklinové léčivo, vínkové léčivo, mitomycin, inhibitory progrese buněčného cyklu, bleomycin, cytotoxický nukleosid, taxan, epothilon, discodermolid, pteridinové léčivo, diynen, inhibitor aromatasy a podofyllotoxin.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R* , 16S*]]-3- [2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 2.
    • 4 4 44 · • 4
    130 • 444 · 9 · ·
    9 9 9 9 9-9
    47.
    48.
    49.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 2.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 3.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3 - [2 - [2 -(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl] -7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 3.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S- [1R*,3R*(E) , 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je cisplatin.
    50.
    131
    4 44 4 * · • 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4
    44444* * 4 • 4 4 4 4 4
    51.
    52.
    53 .
    54.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S- [1R*,3.R* (E) , 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -3- [2- [2- (aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je cisplatin.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl] -7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 5.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2- [2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačnim činidlem je sloučenina 5.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 4 a carboplatinu.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 4 a carboplatinu.
    55.
    *9 ♦·»·
    9 » •9 9999
    132
    56.
    57.
    58.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 4 a doxorubicinu.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny 4 a doxorubicinu.
    Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) je vybraná ze skupiny zahrnuj ící [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3- [2- [2(azidomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] - 3- [2- [2[[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]methyl]-4thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2 -[2 -[[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl ] amino] methyl ] -4-thiazolyl]-1methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-1oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    133
    99 ···· ·« ·· ·· 9999 • · 9 9 9 9 9 · · 9
    99 9 9 9 9 9 «··
    9 « 9 9 9 999999 9 9
    9999 9 · 9 9 9 9 9 [4S- [4R*,7S*,8R*,9R*,15R* (Ε) ] ] -16- [2- [2- (aminomethyl) -4thiazolyl]-1-methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(pentanoyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*, 3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(naftoyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-[[(2-methoxyethoxy)acetyloxy] methyl]-1-methyl-4thiazolyl]ethenyl]-8,8,10,12-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(N-propionylamino)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    N-oxid [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(3acetyl-2,3-dihydro-2-methylen-4-thiazolyl)-1methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-4,17dioxabicyklo- [14,1,0]heptadekan-5,9-dionu;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-(methoxymethyl)-4-thiazolyl] -1-methylethenyl]• * φφφφ • Φ φφφφ
    134 ·· φφ ♦ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ · φφφφ φ φ φ · φ φ φ
    8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R* , 16S* ] ] -7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-(fenoxymethyl)4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*] ] -3- [2- [2[(ethylthio)methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,lldihydroxy-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [IR*,3R* (E) , 7R* ,10S*,11R*,12R*, 16S*] ] -3- [2- [2(ethoxymethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,lldihydroxy-8, 8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(2,3,4,6tetraacetyl-a-glukosyloxy)methyl] -4-thiazolyl]ethenyl]4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2-[(2',3',4',6'tetraacetyl-p-glukosyloxy)methyl] -4-thiazolyl]ethenyl]4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(6'-acetyl-a·· ···· ·· ····
    135 ·« ·* f ♦ « ♦ « « · 9 9 9
    99 9999 999 999 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 glukosyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2- [2(brommethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,lldihydroxy-8, 8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*, 12R*,16S*]]-3-[2-(5-brom-2methyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl] -7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(kyanomethyl) -4-thiazolyl]-1-methylethenyl] - 7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E) ] ] -16-[2- [2-(kyanomethyl)-4thiazolyl]-1-methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-4-thiazolyl]-1methylethenyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    » · · 00 ·
    00 000 · • · 0 0
    00 0 0000 00 0
    00 0 «000 00 · 00 0000 000 000 0
    000« 00 · 0000 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-formyl4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] - 3- [2- (2-formyl4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3- [2- (2ethenyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3- [2-[2-(methoxyimino)-4-thiazolyl] -1-methylethenyl]8,8,10,12 -tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[[(fenylmethyl)imino]methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetyl4- thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-oxiranyl-444 ····
    4· 4444
    137 ·· * · • 4 4 4444 44 4 • 4 444 444444 4 4
    4444 44 4 4444 thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-(2-jodethenyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2ethinyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12 -tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(methylamino)methyl] -4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3 - [2 - [2 - [ [ [2(dimethylamino)ethyl]amino]methyl]-4-thiazolyl]-1methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2- [2[(dimethyl-amino)methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3- [2- [2[[bis(2-methoxyethyl)amino]methyl]-4-thiazolyl]-1·· ···· ·· ····
    138 ·· • * ♦ · · · · · · · • « * · · · ··· · · · « «··· ♦· · · · · · ·· ·· ·· ·· ·*
    59.
    60.
    methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(4-methyl-1piperazinyl) methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    kyselinu [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2(7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2 thiazolkarboxylovou;
    methylester kyseliny [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9dioxo-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1propenyl]-2-thiazolkarboxylové a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty těchto sloučenin.
    Farmaceutická kompozice pro léčení rakoviny, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jedno antiproliferační činidlo, sloučeninu obecného vzorce (II) podle nároku 36 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že slouží pro léčení pevných rakovinových nádorů.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že slouží pro léčení nádorů odolávajících léčbě.
    61.
    ·· ····
    Φ· ···· • · · «·*···· t « φ ♦ φ · φφφ · · · φ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    139 ......».....
    62 .
    63 .
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedeným anti-proliferačnim činidlem je jedna nebo vice látek vybraných ze skupiny zahrnující činidlo stabilizující mikrotubul, činidlo způsobující přerušení mikrotubulu, alkylační činidlo, anti-metabolit, epidofyllotoxin, antineoplastický enzym, inhibitor topoizomerasy, procarbazin, mitoxantron, koordinační komplex platiny, anthacyklinové léčivo, inhibitor progrese buněčného cyklu, vínkové léčivo, mitomycin, bleomycin, cytotoxický nukleosid, taxan, sloučeninu 2, sloučeninu 3, sloučeninu 5, epothilon, discodermolid, pteridinové léčivo, diynen, inhibitor aromatasy a podofyllotoxin.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) je vybraná ze skupiny zahrnující [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] - 3- [2- [2(azidomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R* (E) , 7R* , 10S*, 11R*, 12R*, 16S*] ]-3-[2-[2[[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl] amino]methyl]-4•9 9999 •9 9999
    99 9 9
    99 9 9999 99 9
    99 9999 999 999 9
    9999 99 9 9999
    140 ............
    thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]] -16 - [2 - [2 - [[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]methyl]-4-thiazolyl]-1methylethenyl] -4,8-dihydroxyT-5,5,7,9,13-pentamethyl-loxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2-[2-(aminomethyl)-4thiazolyl]-1-methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S- [IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12 -tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(pentanoyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12 -tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(naftoyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-[[(2-methoxyethoxy)acetyloxy]methyl]-1-methyl-4thiazolyl]ethenyl]-8,8,10,12-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2- [(N-propionyl• 4 ·Μ· • 4
    49 4444
    141
    4« 4 4 4 4 9 44 4
    9 4 444 4 44444 4 4
    4444 44 4 4444 amino)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl] -4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    N-oxid [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2-(3acetyl-2,3-dihydro-2-methylen-4-thiazolyl)-1methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dionu;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3- [2-[2-(methoxymethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-(fenoxymethyl)4- thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2[(ethylthio)methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R* (E) , 7R* , 10S* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -3- [2- [2(ethoxymethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(2,3,4,6·· ·««· «» ·99 ·
    142 »» ·· «· * » · * · · · · • · « «······ • 9 9 9 9 9 999 9 9 · · • · · · *4 · · · · » tetraacetyl-cx-glukosyloxy) methyl] -4-thiazolyl] ethenyl] 4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(2',3',4',6'tetraacetyl-β-glukosyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(6'-acetyl-aglukosyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo- [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(p-toluensulfonyloxy)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2(brommethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -3-[2-(5-brom-2methyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] ] -3-[2-[2-(kyanomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxyaa aaaa «· aaaa aa ae aa « a a a a aa * aa « aaaa aa * » · aaaa ·*· a a a a aaaa a a a aaaa
    143 ·· ·· ·· ” · ··
    8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-16-[2 -[2 -(kyanomethyl)-4thiazolyl] -1-methylethenyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13pentamethyl-l-oxa-13(Z)-cyklohexadecen-2,6-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3- [2-[2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-4-thiazolyl]-1methylethenyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-formyl4- thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-formyl4-thiazolyl)-1-methylethenyl]- 7,11-dihydroxy8.8.10.12.16- pentamethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R* (E) , 7R* , 10S* , 11R* , 12R* , 16S* ] ]-3-[2-(2ethenyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl] - 7,11-dihydroxy8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-(methoxyimino)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    144 ·· ···· ·*> ·· ·· ·»·· ·· · ···« ·· · • k · ···· ·· · • · » · · · ··· · · · · ···· · · · ···· *· ·· ·· ·· ·· ·· [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[[(fenylmethyl)imino]methyl]-4-thiazolyl]ethenyl] -4,17-dioxabicyklo[14,1,0]-heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-(2-acetyl4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]- 7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-3-[l-methyl-2-(2-oxiranyl-4 thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy3-[2-[2-(2-jodethenyl)-4-thiazolyl] -1-methylethenyl]8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [IR*, 3R* (E) , 7R* , 10S*, 11R*, 12R*, 16S*] ] -3- [2- (2ethinyl-4-thiazolyl)-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy8.8.10.12- tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-[2-[(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17-dioxabicyklo[14,1,0] heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3 - [2 - [2 - [ [ [2(dimethylamino)ethyl]amino]methyl] -4-thiazolyl]-1145 methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S- [1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2- [2[(dimethyl-amino)methyl]-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] - 3- [2- [2[[bis(2-methoxyethyl)amino]methyl]-4-thiazolyl]-1methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16-pentamethyl-3 -[l-methyl-2-[2 -[(4-methyl-1piperazinyl)methyl]-4-thiazolyl]ethenyl]-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-5,9-dion;
    kyselinu [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-4-[2(7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9-dioxo-4,17dioxabicyklo [14,1,0]heptadekan-3-yl)-1-propenyl]-2t hi a zo1karboxy1ovou;
    methylester kyseliny [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-5,9dioxo-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-3-yl)-1propenyl]-2-thiazolkarboxylové a farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty těchto sloučenin.
    64.
    65.
    66.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3- [2- [2(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 2.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S- [IR*,3R*(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -3- [2- [2(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,lldihydroxy-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 3.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,lldihydroxy-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je sloučenina 5.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,lldihydroxy-8, 8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion a uvedeným anti-proliferačním činidlem je cisplatin.
    67.
    147
    68.
    69.
    70.
    • · · ♦ : :
    • · · · · • · · · ··· · ·
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu 4 a carboplatin.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu 4 a doxorubicin.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu 4 a CPT-11.
CZ2003-2376A 2001-03-14 2002-03-05 Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí CZ305799B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27580101P 2001-03-14 2001-03-14
US31639501P 2001-08-31 2001-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032376A3 true CZ20032376A3 (cs) 2004-09-15
CZ305799B6 CZ305799B6 (cs) 2016-03-23

Family

ID=29254237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2376A CZ305799B6 (cs) 2001-03-14 2002-03-05 Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí

Country Status (26)

Country Link
US (5) US7312237B2 (cs)
EP (1) EP1383490B1 (cs)
JP (1) JP2004529904A (cs)
KR (1) KR20040025904A (cs)
CN (1) CN1496256A (cs)
AT (1) ATE554756T1 (cs)
AU (1) AU2002248542B9 (cs)
BG (1) BG66289B1 (cs)
BR (1) BRPI0207961B8 (cs)
CA (1) CA2440555A1 (cs)
CZ (1) CZ305799B6 (cs)
EE (1) EE05417B1 (cs)
ES (1) ES2384789T3 (cs)
HK (1) HK1060843A1 (cs)
HR (1) HRP20030831B1 (cs)
HU (1) HU230273B1 (cs)
IL (2) IL157443A0 (cs)
IS (1) IS2882B (cs)
MX (1) MXPA03008135A (cs)
NO (1) NO333972B1 (cs)
PL (1) PL368973A1 (cs)
RU (1) RU2321400C2 (cs)
SK (1) SK11082003A3 (cs)
TW (1) TWI330530B (cs)
WO (1) WO2002072085A1 (cs)
ZA (1) ZA200307123B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
KR20040025895A (ko) 2001-02-20 2004-03-26 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 에포틸론 유도체를 사용하는 치료불응성 종양의 치료
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
EP1429764A1 (en) * 2001-08-31 2004-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for the treatment of cancer
CA2471509A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
TW200403994A (en) * 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
MXPA04012444A (es) * 2002-06-10 2005-04-19 Novartis Ag Combinaciones que comprenden epotilonas y sus usos farmaceuticos.
US7008936B2 (en) * 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO2004018478A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
JP2006504745A (ja) * 2002-10-09 2006-02-09 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド エポｄ及び５−ｆｕ／ゲムシタビン
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20060235059A1 (en) * 2003-09-02 2006-10-19 Dilea Clifford Cancer treatment with epothilones
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20060106060A1 (en) * 2004-03-18 2006-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
CA2559282A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1744751A4 (en) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050215604A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies with epothilones and carboplatin
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
WO2006010585A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Novartis Ag Epothilone combinations
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
PT1817013E (pt) 2004-11-18 2008-08-07 Brystol Myers Squibb Company Pérola com revestimento entérico compreendendo ixabepilona
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
US20070190544A1 (en) * 2005-10-28 2007-08-16 Emory University Methods of screening for resistance to microtuble-targeting drugs
US20110104664A1 (en) 2006-03-31 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents
CN101415420B (zh) * 2006-04-05 2012-09-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
CN101732310B (zh) * 2006-07-12 2011-07-20 湖南迪诺制药有限公司 埃博霉素b的用途
US8449886B2 (en) * 2008-01-08 2013-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-CTLA4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
BRPI0920927A2 (pt) * 2008-11-13 2019-09-24 Link Medicine Corp derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
US8435972B2 (en) * 2010-09-02 2013-05-07 Emory University Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2021142202A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 R-Pharm Us Operating Llc Compositions of ixabepilone
TW202326134A (zh) * 2021-12-24 2023-07-01 國立清華大學 用於破壞細胞內微管的方法及平台

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247942A (en) * 1961-03-01 1981-01-27 Ford Aerospace & Communications Corp. Jam resistant communication system
CH513157A (de) * 1967-02-27 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
US3831013A (en) * 1973-02-20 1974-08-20 Us Navy Correlators using shift registers
US3900721A (en) * 1974-02-14 1975-08-19 Us Navy Serial-access linear transform
US4653069A (en) * 1975-11-06 1987-03-24 General Electric Company Spread spectrum correlation receiver
US4112372A (en) * 1977-01-11 1978-09-05 Texas Instruments Incorporated Spread spectrum communication system
US4285060A (en) * 1978-02-28 1981-08-18 Harris Corporation Spread spectrum code tracking loop
US4193031A (en) * 1978-03-13 1980-03-11 Purdue Research Foundation Method of signal transmission and reception utilizing wideband signals
US4189677A (en) * 1978-03-13 1980-02-19 Purdue Research Foundation Demodulator unit for spread spectrum apparatus utilized in a cellular mobile communication system
US4222115A (en) * 1978-03-13 1980-09-09 Purdue Research Foundation Spread spectrum apparatus for cellular mobile communication systems
DE3023375C1 (cs) * 1980-06-23 1987-12-03 Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen, De
US4455651A (en) * 1980-10-20 1984-06-19 Equatorial Communications Company Satellite communications system and apparatus
US4730340A (en) * 1980-10-31 1988-03-08 Harris Corp. Programmable time invariant coherent spread symbol correlator
US4392232A (en) * 1981-09-28 1983-07-05 B-Systems, Inc. Simplified transversal correlator for MSK and MSK related waveforms
US4425642A (en) * 1982-01-08 1984-01-10 Applied Spectrum Technologies, Inc. Simultaneous transmission of two information signals within a band-limited communications channel
US4479226A (en) * 1982-03-29 1984-10-23 At&T Bell Laboratories Frequency-hopped single sideband mobile radio system
US4563774A (en) * 1982-10-25 1986-01-07 At&T Bell Laboratories Address coded communication system
US4755983A (en) * 1983-03-01 1988-07-05 Hazeltine Corporation Dedicated message matched filter
US4523311A (en) * 1983-04-11 1985-06-11 At&T Bell Laboratories Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel
US4512013A (en) * 1983-04-11 1985-04-16 At&T Bell Laboratories Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel
US4538280A (en) * 1983-05-05 1985-08-27 E-Systems, Inc. Coherent spread spectrum pseudonoise tracking loop
FR2549663A1 (fr) * 1983-07-21 1985-01-25 Snecma Procede et dispositif pour le codage et le decodage d'une emission a large bande
GB2144310A (en) * 1983-08-01 1985-02-27 Philips Electronic Associated Multiple-access communications system
US4649549A (en) * 1983-08-30 1987-03-10 Sophisticated Signals And Circuits Apparatus for synchronizing linear PN sequences
US4641322A (en) * 1983-10-18 1987-02-03 Nec Corporation System for carrying out spread spectrum communication through an electric power line
JPS60103834A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Nippo Tsushin Kogyo Kk 個人呼出通信システム
US4660164A (en) * 1983-12-05 1987-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Multiplexed digital correlator
US4672605A (en) * 1984-03-20 1987-06-09 Applied Spectrum Technologies, Inc. Data and voice communications system
JPS60220635A (ja) * 1984-04-17 1985-11-05 Clarion Co Ltd スペクトラム拡散送受信機
DE3427058A1 (de) * 1984-07-23 1986-02-06 Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart Empfaenger fuer bandgespreizte signale
US4639914A (en) * 1984-12-06 1987-01-27 At&T Bell Laboratories Wireless PBX/LAN system with optimum combining
DE3447107A1 (de) * 1984-12-22 1986-06-26 Philips Patentverwaltung Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur nachrichtenuebertragung in einem digitalen funkuebertragungssystem
GB2171576B (en) * 1985-02-04 1989-07-12 Mitel Telecom Ltd Spread spectrum leaky feeder communication system
US4675839A (en) * 1985-04-10 1987-06-23 Allied Corporation Receiver for a spread spectrum communication system having a time-multiplexed convolver
CA1259430A (en) * 1985-07-19 1989-09-12 Fumio Akashi Multipoint communication system having polling and reservation schemes
US4672658A (en) * 1985-10-16 1987-06-09 At&T Company And At&T Bell Laboratories Spread spectrum wireless PBX
US4647863A (en) * 1985-11-01 1987-03-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Saw transition detector for PSK signals
US4718080A (en) * 1985-12-16 1988-01-05 Serrano Arthur L Microprocessor controlled interface for cellular system
US4703474A (en) * 1986-02-28 1987-10-27 American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories Spread spectrum code-division-multiple-access (SS-CDMA) lightwave communication system
FR2595889B1 (fr) * 1986-03-14 1988-05-06 Havel Christophe Dispositif de controle de puissance d'emission dans une station emettrice-receptrice de radiocommunication
JPS6374330A (ja) * 1986-09-18 1988-04-04 Sony Corp 無線通信方法及びそれに用いる通信機
JPS6397033A (ja) * 1986-10-14 1988-04-27 Kenwood Corp スペクトラム拡散通信方式における同期パルス発生回路
US4901307A (en) * 1986-10-17 1990-02-13 Qualcomm, Inc. Spread spectrum multiple access communication system using satellite or terrestrial repeaters
US4759034A (en) * 1986-12-02 1988-07-19 General Research Of Electronics, Inc. Multi-step spread spectrum communication apparatus
US4775995A (en) * 1986-12-22 1988-10-04 Motorola, Inc. Adaptive splatter control
US4932037A (en) * 1987-02-11 1990-06-05 Hillier Technologies Limited Partnership Remote control system, components and methods
JP2624964B2 (ja) * 1987-06-09 1997-06-25 キヤノン株式会社 無線通信装置
US4799253A (en) * 1987-07-20 1989-01-17 Motorola, Inc. Colocated cellular radiotelephone systems
US4899364A (en) * 1987-07-31 1990-02-06 Clarion Co., Ltd. Automatic gain control system
US4850036A (en) * 1987-08-21 1989-07-18 American Telephone And Telegraph Company Radio communication system using synchronous frequency hopping transmissions
US4894842A (en) * 1987-10-15 1990-01-16 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Precorrelation digital spread spectrum receiver
US4922506A (en) * 1988-01-11 1990-05-01 Sicom Corporation Compensating for distortion in a communication channel
US4805208A (en) * 1988-01-15 1989-02-14 Niravoice, Inc. Modem compression system for telephone network
US4914651A (en) * 1988-09-20 1990-04-03 Cellular Data, Inc. Cellular data system
EP0369923B1 (fr) * 1988-11-15 1993-09-15 José Vidal Sans Dipositif obturateur pour le contrôle d'iléo-colostomies
US4930140A (en) * 1989-01-13 1990-05-29 Agilis Corporation Code division multiplex system using selectable length spreading code sequences
JPH07120968B2 (ja) * 1989-02-07 1995-12-20 クラリオン株式会社 スペクトラム拡散通信装置
JP2718978B2 (ja) * 1989-03-02 1998-02-25 株式会社トキメック データ伝送方式
US4991164A (en) * 1989-03-23 1991-02-05 Telettra-Telefonia Elettronica E Radio S.P.A. Automatic transmit power level control in radio links
US4993021A (en) * 1989-03-23 1991-02-12 Telettra-Telefonia Elettronica E Radio Spa Automatic transmit power level control in radio links
JP2769478B2 (ja) * 1989-04-10 1998-06-25 三菱電機株式会社 無線機
JP2720076B2 (ja) * 1989-07-17 1998-02-25 京セラ株式会社 直接スペクトラム拡散受信機の自動校正装置
US5022047A (en) * 1989-08-07 1991-06-04 Omnipoint Data Corporation Spread spectrum correlator
US5016255A (en) * 1989-08-07 1991-05-14 Omnipoint Data Company, Incorporated Asymmetric spread spectrum correlator
US5016256A (en) * 1989-10-17 1991-05-14 Stewart Clarence H Spread spectrum intercept apparatus and method
US5056109A (en) * 1989-11-07 1991-10-08 Qualcomm, Inc. Method and apparatus for controlling transmission power in a cdma cellular mobile telephone system
US5257283A (en) * 1989-11-07 1993-10-26 Qualcomm Incorporated Spread spectrum transmitter power control method and system
US5109390A (en) * 1989-11-07 1992-04-28 Qualcomm Incorporated Diversity receiver in a cdma cellular telephone system
US5101501A (en) * 1989-11-07 1992-03-31 Qualcomm Incorporated Method and system for providing a soft handoff in communications in a cdma cellular telephone system
US5005169A (en) * 1989-11-16 1991-04-02 Westinghouse Electric Corp. Frequency division multiplex guardband communication system for sending information over the guardbands
US5073900A (en) * 1990-03-19 1991-12-17 Mallinckrodt Albert J Integrated cellular communications system
JP2748656B2 (ja) * 1990-06-19 1998-05-13 ソニー株式会社 移動無線通信方法
US5103459B1 (en) * 1990-06-25 1999-07-06 Qualcomm Inc System and method for generating signal waveforms in a cdma cellular telephone system
US5040238A (en) * 1990-06-29 1991-08-13 Motorola, Inc. Trunking system communication resource reuse method
US5129098A (en) * 1990-09-24 1992-07-07 Novatel Communication Ltd. Radio telephone using received signal strength in controlling transmission power
US5093840A (en) * 1990-11-16 1992-03-03 Scs Mobilecom, Inc. Adaptive power control for a spread spectrum transmitter
US5299226A (en) * 1990-11-16 1994-03-29 Interdigital Technology Corporation Adaptive power control for a spread spectrum communications system and method
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5396516A (en) * 1993-02-22 1995-03-07 Qualcomm Incorporated Method and system for the dynamic modification of control paremeters in a transmitter power control system
US6441026B1 (en) * 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
ES2218328T5 (es) 1995-11-17 2011-11-11 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Derivados de epotilón, su preparación y utilización.
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
US5758687A (en) * 1996-05-13 1998-06-02 Funicello; John C. Dual arm overhead air supply system
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6867305B2 (en) * 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
ZA981575B (en) 1997-02-25 1998-09-08 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilones which are modified in the side chain
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
DE59805900D1 (de) 1997-04-18 2002-11-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DE59805727D1 (de) 1997-07-16 2002-10-31 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
EP1005465B1 (de) * 1997-08-09 2007-07-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
CN100396276C (zh) 1998-02-05 2008-06-25 诺瓦提斯公司 依普西龙组合物
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
US6380395B1 (en) * 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
US6326390B1 (en) * 1998-08-25 2001-12-04 King Pharmaceuticals Reseach And Development, Inc. Use of adenosine A3 receptor antagonists to inhibit tumor growth
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
WO2000037473A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
WO2000038730A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
WO2000038519A1 (en) 1998-12-31 2000-07-06 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy
US20030191162A1 (en) * 1998-12-31 2003-10-09 Sugen Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy
CN1209360C (zh) 1999-02-18 2005-07-06 舍林股份公司 16－卤－依泊昔酮衍生物、其制备方法及其医药用途
DE19908760A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
PT1157023E (pt) * 1999-02-22 2004-03-31 Bristol Myers Squibb Co Epotilonas modificadas em c-21
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
GB9909925D0 (en) * 1999-04-29 1999-06-30 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising anthracycline derivatives
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP1198251B1 (en) 1999-07-23 2006-11-29 Glaxo Group Limited Combination of an anti-ep-cam antibody with a chemotherapeutic agent
AU1595001A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
JP2003535038A (ja) 1999-12-30 2003-11-25 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節および癌化学療法において用いるための３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノン化合物
US6280395B1 (en) * 2000-01-19 2001-08-28 Mpr Health Systems, Inc. System and method for determining muscle dysfunction
WO2001064650A2 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Center Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6593115B2 (en) * 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6462017B1 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing side effects of chemotherapy in cancer patients
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
AR033680A1 (es) 2000-08-30 2004-01-07 Schering Corp Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales
AU2002234165A1 (en) 2000-11-03 2002-05-27 Tularik, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
WO2002057217A2 (de) 2001-01-18 2002-07-25 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von acylaminosäuren
SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HUP0302567A2 (hu) * 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US6548531B2 (en) * 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
KR20040025895A (ko) * 2001-02-20 2004-03-26 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 에포틸론 유도체를 사용하는 치료불응성 종양의 치료
BR0207316A (pt) * 2001-02-20 2004-02-10 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona para o tratamento de tumores refratários
US7723339B2 (en) 2001-02-27 2010-05-25 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
HUP0303621A3 (en) 2001-03-19 2005-03-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing combinations comprising an antidiarrheal agent and epothilone or an epothilone
ATE344041T1 (de) 2001-05-03 2006-11-15 Hoffmann La Roche Kombination eines gelatinasehemmers und eines anti-tumor-agent, und deren verwendung
US6680306B2 (en) * 2001-06-21 2004-01-20 Glycogenesys, Inc. Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2471509A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites

Also Published As

Publication number Publication date
CA2440555A1 (en) 2002-09-19
SK11082003A3 (sk) 2004-08-03
BG108137A (en) 2005-01-31
IL157443A (en) 2011-12-29
US7312237B2 (en) 2007-12-25
IS2882B (is) 2014-05-15
ATE554756T1 (de) 2012-05-15
AU2002248542B2 (en) 2007-01-18
EP1383490A4 (en) 2009-03-18
BG66289B1 (en) 2013-02-28
US20050159461A1 (en) 2005-07-21
BR0207961A (pt) 2004-04-20
EE200300440A (et) 2003-12-15
HUP0400203A3 (en) 2006-02-28
US20100015149A1 (en) 2010-01-21
RU2003130377A (ru) 2005-03-10
JP2004529904A (ja) 2004-09-30
EP1383490A1 (en) 2004-01-28
RU2321400C2 (ru) 2008-04-10
NO20034056L (no) 2003-11-05
HU230273B1 (hu) 2015-11-30
US20030073677A1 (en) 2003-04-17
TWI330530B (en) 2010-09-21
HUP0400203A2 (hu) 2004-08-30
US8598215B2 (en) 2013-12-03
BRPI0207961B8 (pt) 2021-05-25
WO2002072085A1 (en) 2002-09-19
CN1496256A (zh) 2004-05-12
NO20034056D0 (no) 2003-09-12
HRP20030831B1 (en) 2012-08-31
AU2002248542B9 (en) 2007-04-26
IL157443A0 (en) 2004-03-28
ES2384789T3 (es) 2012-07-12
ZA200307123B (en) 2005-02-23
CZ305799B6 (cs) 2016-03-23
US20040214871A1 (en) 2004-10-28
US8569347B2 (en) 2013-10-29
MXPA03008135A (es) 2003-12-12
NO333972B1 (no) 2013-11-04
PL368973A1 (en) 2005-04-04
US20110033457A1 (en) 2011-02-10
KR20040025904A (ko) 2004-03-26
EE05417B1 (et) 2011-06-15
HRP20030831A2 (en) 2004-08-31
EP1383490B1 (en) 2012-04-25
HK1060843A1 (en) 2004-08-27
BRPI0207961B1 (pt) 2019-11-19
BRPI0207961A8 (pt) 2017-09-19
IS6950A (is) 2003-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032376A3 (cs) Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí
AU2002248542A1 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
ES2325055T3 (es) Terapia de combinacion sinergica para el tratamiento del cancer.
USRE41393E1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US7622472B2 (en) Combination of Src kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US8449886B2 (en) Combination of anti-CTLA4 antibody with tubulin modulating agents for the treatment of proliferative diseases
US6727276B2 (en) Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
US7008936B2 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
CZ2004287A3 (cs) Prostředky a způsoby pro léčení rakoviny

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160305