PT1005465E - Novos derivados da epotilona, processo para a sua preparação e sua utilização farmacêutica - Google Patents

Novos derivados da epotilona, processo para a sua preparação e sua utilização farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
PT1005465E
PT1005465E PT98946309T PT98946309T PT1005465E PT 1005465 E PT1005465 E PT 1005465E PT 98946309 T PT98946309 T PT 98946309T PT 98946309 T PT98946309 T PT 98946309T PT 1005465 E PT1005465 E PT 1005465E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
mmol
title compound
nmr
ppm
Prior art date
Application number
PT98946309T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Ulrich Klar
Bernd Buchmann
Michael Schirner
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19735578A external-priority patent/DE19735578A1/de
Priority claimed from DE19735574A external-priority patent/DE19735574A1/de
Priority claimed from DE19735575A external-priority patent/DE19735575A1/de
Priority claimed from DE19748928A external-priority patent/DE19748928A1/de
Priority claimed from DE19749717A external-priority patent/DE19749717A1/de
Priority claimed from DE19751200A external-priority patent/DE19751200A1/de
Priority claimed from DE19813821A external-priority patent/DE19813821A1/de
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of PT1005465E publication Critical patent/PT1005465E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/337—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/355—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"NOVOS DERIVADOS DA EPOTILONA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA" É descrita por de Hõfle et al. a actividade citotóxica das substâncias naturais epotilona A (R = hidrogénio) e epotilona B (R = metilo)
Epotilona A (R=H), Epotilona (R=CH3) por exemplo em Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Devido à selectividade in vitro relativamente a linhas de células da mama e intestino e à sua claramente maior actividade, comparativamente ao taxol, contra linhas tumorais multirresistentes formadoras de P-glicoproteina, bem como às suas propriedades físicas melhoradas, relativamente ao taxol, por exemplo, uma solubilidade em água mais elevada num factor de 30, este novo tipo de classe de estruturas é especialmente interessante para o desenvolvimento de um medicamento para a terapia de tumores malignos.
As substâncias naturais não são, quer química quer metabolicamente, suficientemente estáveis para o desenvolvimento 1 de um medicamento. Para eliminar estas desvantagens, são necessárias modificações na substância natural. Este tipo de modificações são apenas possíveis por via sintética total e assumem estratégias de síntese, que possibilitam uma modificação alargada da substância natural. 0 objectivo das alterações da estrutura é também aumentar a gama terapêutica. Isto pode ocorrer através de uma melhoria da selectividade do efeito e/ou uma redução de efeitos secundários toxicos indesejados e/ou um aumento da intensidade do efeito. A síntese total da epotilona A é descrita por Schinzer et al. em Chem. Eur. J. 1996, 2, N° 11, 1477-1482 e em Angew. Chem. 1997, 109, N° 5, pág. 543-544) .
Os derivados da epotilona foram já descritos por Hõfle et al. No documento WO 97/19086. Estes derivados foram preparados partindo da epotilona A ou B natural.
Uma outra síntese da epotilona e derivados da epotilona foi descrira por Nicolaou et al. em Angew. Chem. 1997, 109, N° 1/2, pág. 170 - 172. A síntese da epotilona A e B e de alguns análogos da epotilona foi descrita em Nature, Vol. 387, 1997, pág. 268-272, a síntese da epotilona A e seus derivados em J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, N° 34, 1997, pág. 7960 - 7973 bem como a síntese da epotilona A e B e de alguns análogos da epotilona em J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, N° 34, 1997, pág. 7974 - 7991 também por Nicolaou et al..
Nicolaou et al. também descrevem em Angew. Chem. 1997, 109, N° 19, pág. 2181-2187 a preparação de análogos da epotilona A por meio de síntese combinatória em fase sólida. Também são aí descritos alguns análogos da epotilona B. 2 A partir dos documentos WO 97/19086, WO 98/25929 bem como
Nature, Vol. 387, N° 6630, 15.5.1997, página 268-272 (Nicolaou et al.) e Chem. Eur. J. 1996, 2, N° 11, página 1477-1482 (Schinzer et al.) são conhecidos derivados da epotilona com um grupo metilo na posição 6. O objectivo da presente invenção consiste em disponibilizar novos derivados da epotilona, que são quer química quer metabolicamente, suficientemente estáveis para o desenvolvimento de um medicamento e que sejam superiores aos derivados naturais, relativamente à sua gama terapêutica, sua selectividade do efeito e/ou efeitos secundários tóxicos indesejados e/ou sua intensidade do efeito. A presente invenção descreve os novos derivados da epotilona com resíduo etilo ou propilo no átomo Ce da fórmula geral I,
nomeadamente (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16- (l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona e (4S, 7R, 8S, 9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona 3 (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona e (IR,3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona (4 S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(l-metil-2-(2 metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona e (4 S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(l-metil-2-(2 metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (IS,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona e (IR,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona (lS,3S(E),7S,10S,llR,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona e (IR,3S(E) , 7S,10S,11R,12S, 16S)-7, ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona (IR,3S(E) , 7S,10S,11R,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17- 4 dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil 2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona (4S,7R, 8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-9-etil-16-(l-metil-2- (2-N-oxipiridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,13-tetrametil-ciclo-hexadec 13-eno-2,6-diona (C) (IS,3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2- (2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (IR,3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16R)-7, ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1- 5 metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5, 5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S, 7R, 8S, 9S,13(E),16S(E))-4,8-di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (IR,3S(E) , 7S,10R,lis,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5, 9-diona (IS, 3S (E) , 7S, 10R, HS, 12S, 16S) -7, ll-di-hidroxi-3- (l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona. A preparação dos novos derivados da epotilona baseia-se na ligação de três partes de fragmentos A, B e C. As interfaces encontram-se como se indica na fórmula geral I'. 6
1' A significa um fragmento C1-C6 (modo de numerar da epotilona) da fórmula geral
R 13
R \ R R2b R O A, em que
Rla', Rlb', R2a' e R2b' têm os significados já mencionados para Rla,
Rlb, R2a e R2b e R13 significa CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, C02R13b, COHal, R14 p!3a R14a J^13b -^14b significa hidrogénio, 0R14a, Hal, 0S02R14b, significam hidrogénio, S02-alquilo, S02-arilo, S02-aralquilo ou em conjunto um grupo (CH2)0 ou em conjunto um grupo CR15aR15b, hidrogénio, alquilo-Ci-C20, arilo, aralquilo- c7-c20, R45a? R15b são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo-Ci-Cio, arilo, aralquilo-C7-C20, ou em conjunto um grupo -(CH2)q,
Hal significa halogéneo, 7 ο q significa 2 até 4, significa 3 até 6, inclusivamente todos os estereómeros bem como suas misturas, e grupos hidroxilo livres em R13 e R14 podem ser éterificados ou esterificados, grupos carbonilo livres em A e R13 podem ser cetalizados, conduzidos a um éter enólico ou reduzidos e grupos ácido livres em A podem ser conduzidos aos seus sais com bases. B significa um fragmento C7-C12 (modo de numerar da epotilona) da fórmula geral
w
B em que 31 4-1 /ui 31 Λ ... .✓ . 3 R , R , R e R tem os significados ja mencionados para R , R4a, R4b e R5, e v
W
significa um átomo de oxigénio, dois grupos alcoxilo OR17, um grupo alquileno-C2_Cio-oí, ω-dioxilo, que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou H/OR16, significa um átomo de oxigénio, dois grupos alcoxilo OR19, um grupo alquileno-C2-Cio-a, ω-dioxilo, que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou H/OR18, independentemente um do outro significam hidrogénio ou um grupo de protecção PG1 8 independentemente um do outro significam R17,R19 alquilo-Ci-C2o - C significa um fragmento C13-C16 (modo de numerar da epotilona) da fórmula geral R 8' u
7'
C em que R8' tem o significado já mencionado para R8 na fórmula geral I e r7' significa um átomo de hidrogénio, R20 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção PG2 R21 significa um grupo hidroxilo, halogéneo, um grupo hidroxilo protegido OPG3, um residuo de halogeneto de fosfónio PPh3+Hal“ (Ph = fenilo; Hal = F, Cl, Br, I), um residuo de fosfonato P(0) (OQ) 2 (Q = alquilo-Ci-Cio ou fenilo) ou um residuo de óxido de fosfina P(0)Ph2 (Ph = fenilo), U significa um átomo de oxigénio, dois grupos alcoxilo OR23, um grupo alquileno-C2-Ci0-a, ω-dioxilo, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, H/OR9 ou um agrupamento CR10Rn, em que R23 significa um residuo alquilo-Ci-C2o, R9 significa hidrogénio ou um grupo de protecção PG3, R10, R11 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, um residuo alquilo-Ci-C20, arilo, aralquilo-C7-C2o ou 9 R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono do metileno significam em conjunto um anel carbociclico de 5 até 7 membros.
Como grupos alquilo Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13b R14b, R1Sa, R1Sb, R17 e R23 são de considerar grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-20 átomo de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.
Os grupos alquilo Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a, R1Sb, R17 e R23 podem ser perfluorados ou substituídos com 1-5 átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxilo-Ci-C4, grupos arilo-C6-Ci2 (que podem estar substituídos através de 1-3 átomos de halogéneo) .
Como resíduo arilo Rla, Rlb, R2a, R2b, R3 , R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a e R15b sugerem-se resíduos carbocíclicos ou heterocíclicos substituídos ou não substituídos com um ou vários heteroátomos, como por exemplo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, tiazolilo, que podem ser substituídos uma ou várias vezes com halogéneo, OH, O-alquilo, C02H, C02-alquilo, -NH2, -N02, -N3, -CN, alquilo-Ci-C20, acilo-Ci-C2o, grupos aciloxilo-Ci-C20. Os heteroátomos nos resíduos de heteroarilo podem ser oxidados; assim, por exemplo, o anel de tiazolo pode-se encontrar na forma do N-óxido.
Os grupos aralquilo em Rla, Rlb, R2a, R2b, R3 R4, R5, R8' R9, R10, R11, R12 R13b, R14b, R15a e R15b podem conter no anel até 14 átomos de carbono, de um modo preferido 6 até 10 e na cadeia 10 alquílica 1 até 8, de um modo preferido 1 até 4 átomos. Como resíduo aralquilo suqerem-se, por exemplo, benzilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo, piridilpropilo. Os anéis podem ser substituídos uma ou várias vezes com haloqéneo, OH, O-alquilo, C02H, C02-alquilo, -N02, -N3, -CN, alquilo-Ci-C2o, acilo-Ci-C20, grupos aciloxilo-Ci-C20.
Os grupos alcoxilo contidos em X na fórmula geral I devem conter respectivamente 1 até 20 átomos de carbono, sendo preferidos grupos metoxilo, etoxilo propoxilo isopropoxilo e t-butiloxilo.
Como representantes para os grupos de protecção PG são de mencionar sililo substituído com alquilo e/ou arilo, alquilo-Ci-C2o, ciclo-alquilo-C4-C7, que pode conter no anel um átomo de oxigénio adicional, arilo, aralquilo-C7-C2o, acilo-Ci-C2o bem como aroílo.
Como resíduos alquilo, sililo e acilo para os grupos de protecção PG, são considerados os resíduos conhecidos do especialista. São preferidos resíduos alquilo ou sililo facilmente passíveis de cisão a partir dos éteres de alquilo e sililo correspondentes, como por exemplo, o resíduo metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo, benzilo, para-nitrobenzilo, para-metoxibenzilo bem como resíduos alquilsulfonilo e arilsulfonilo. Como resíduos acilo sugerem-se, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, pivalilo, butirilo ou benzoílo, que podem estar substituídos com grupos amino e/ou grupos hidroxilo. Os grupos acilo PGX ou PGZ em R9 e R12 podem conter 1 até 20 11 átomos de carbono, em que são preferidos grupos formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo e pivalilo. 0 índice m no grupo alquileno formado a partir de Rla e Rlb significa de um modo preferido 2, 3 ou 4. 0 grupo alquileno-C2-Cio-a,ω-dioxilo possível para X é de um modo preferido um grupo etilenocetal ou neopentilcetal.
Os substituintes nos compostos da fórmula geral I podem ser seleccionados de tal forma que Y, Z, Rla, Rlb, R2a e R2b podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral I, e o resto da molécula ser idêntico com a epotilona A ou B que ocorre naturalmente, ou R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 e R7 podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral I, e o resto da molécula ser idêntico com a epotilona A ou B que ocorre naturalmente, ou R6, R7, R8 e X podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral I, e o resto da molécula ser idêntico com a epotilona A ou B que ocorre naturalmente, ou Y, Z, Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 e R7 podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral I, e o resto da molécula ser idêntico com a epotilona A ou B que ocorre naturalmente, ou Y, Z, Rla, Rlb, R2a, R2b, R6, R7, R8 e X podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral I, e o resto da molécula ser idêntico com a epotilona A ou B que ocorre naturalmente, ou R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R7, R8 e X podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral I, e o resto da molécula ser idêntico com a epotilona A ou B que ocorre naturalmente. 12
Preparação das partes do fragmento A: É conhecido que o composto da seguinte fórmula
pode ser utilizado para a síntese do fragmento C1-C6 (modo de numerar da epotilona) da epotilona A (Schinzer et al, Chem. Eur. J. 1996, 2, N° 11, 1477-1482; Schinzer et al., Angew. Chem. 1997, 109, N° 5, pág. 543-544) . Esta síntese apresenta a desvantagem de o rendimento total de 10,5% ser muito baixo, a introdução necessária da quiralidade no átomo de carbono 3 requerer a síntese de um agente auxiliar quiral dispendioso, quimicamente instável a ser utilizado em quantidades equimolares e de não ser passível de ser recuperado e sendo assim a indução óptica alcançada incompleta com aproximadamente 80% de ee.
Para uma síntese aplicável industrialmente são contudo necessários rendimentos elevados e elevada pureza óptica.
Em Angew. Chem. 1997, 109, N° 112, pág. 170 - 172 por Nicolaou et al., é descrita a síntese de uma estrutura (C1-C6) com um grupo carboxilo em C-l, que pode ser utilizada para a síntese da epotilona ou derivados da epotilona, (TBS =terc-butildimetilsililo). A estereoquímica em C3 é controlada através da reacção com o reagente de Brown alilisopinocamfenilborano ( + )-Ipc2B(alilo), que tem de ser utilizado na reacção de forma equimolar e que não é passível de ser recuperado. 13
Também é descrita por Nicolaou et al. a utilização desta estrutura para a síntese da epotilona A e B e alguns análogos da epotilona em Nature, Vol. 387, 1997, pág. 268-272, para a síntese da epotilona A e seus derivados em J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, N° 34, 1997, pág. 7960 - 7973 bem como para a síntese da epotilona A e B e alguns análogos da epotilona em J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, N° 34, 1997, pág. 7974 - 7991. Também é descrito por Nicolaou et al. na Angew. Chem. 1997, 109, N° 19, pág. 2181-2187 a preparação de análogos da epotilona A por meio de síntese em fase sólida combinatória. Desta fonte de informação emergem também análogos da epotilona B. Como estrutura C1-C6 são utilizados os seguintes compostos:
P = TBS
Para uma síntese aplicável industrialmente é vantajoso se a síntese puder ser efectuada sem auxiliares quirais dispendiosos.
Existem assim o objectivo de encontrar uma síntese adequada que origine elevados rendimentos, origine o produto desejado com elevada pureza óptica e ocorra sem auxiliares quirais dispendiosos.
Além disso a nova síntese deve permitir uma variação alargada de substituintes nesta estrutura e assim, em última análise, nos derivados da epotilona preparados a partir desta. 14
As partes de fragmento (estruturas de síntese) da fórmula geral A são passíveis de ser preparadas facilmente a partir de a) uma pantolactona da fórmula geral lia
em que 1 3 i i u. i , , R , R significam respectivamente um grupo metileno ou
b) um éster dialquílico do ácido malónico da fórmula geral XXVIII R4a R4b
XXVIII
Alquil-02C iCOs-Alquil em que
Rla', Rlb' têm o significado mencionado na fórmula geral A, e alquilo independentemente um do outro significa um resíduo alquilo-Ci-C2o, ciclo-alquilo-C3-Ci0 ou alquilciclo-alquilo-C4-C2o, como produto de partida.
As partes do fragmento A nas quais Rla'=Rlb'=metilo, podem ser preparadas a partir de pantolactona barata de forma eficiente com uma pureza óptica >98% de ee. 15 A síntese é descrita no seguinte esquema 1 utilizando o exemplo da D- (-)-pantolactona. A partir da L-( + )-pantolactona obtêm-se os correspondentes compostos enantioméricos, relativamente a A-II até A-XIV, ent-A-II até ent-A-XIV e a partir da DL-pantolactona racémica os correspondentes compostos racémicos rac-A-II até rac-A-XIV:
Esquema 1 R1a R1b' R1aR1b' a POfo·,, R1a'R1b' b χ PG“0' '··]/
HO A-l A-l
A-IV
^13' Rib' --—>· ^>C-OPG5 R1a'R1b' e * X .OPG5 Rla'R1b’ f ^ X OPG OPG4 * rir OH OPG4 --> ÒH OH A-VI A-VII A-VIII R la'p1b' R1a'R1b' .. > rv^ X» <\ * ο σ. * Vo R 15a/ R 15b A-IX °X° R 15aé^R15b A-X 0 ° R15a/\l5b A-XI R1a'R1b' R2a· > rYrR2b' R1a'Rib‘ R2a' ΓΎΥ'«2ΰ R1a'Rlb' R2a' n* „ XNV^V^'R2b· 0 0 HO R15aAl5b °x° 0 Rl5a' Rl5b —► III 0 0 0 R15a/Rl5b A-XII A-XII I A-XIV *: apenas, caso R2b’ em A-XIII seja igual a hidrogénio 16 0 grupo hidroxilo livre da pantolactona (A-II) é protegido de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupo de protecção PG4 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como por exemplo, o resíduo metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo, benzilo, para-nitrobenzilo, para-metoxibenzilo, formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, pivalilo, butirilo ou benzoílo.
Encontra-se uma revisão, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons. São preferidos tais grupos de protecção que sob condições reaccionais ácidas podem ser cindidos, como por exemplo, o resíduo metoximetilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, trimetilsililo. É especialmente preferido o resíduo tetra-hidropiranilo.
Passo b (A-III -» A-IV) : A lactona protegida A-III é reduzida ao lactol A-IV. Como agente de redução adequam-se na sua reactividade, hidretos de alumínio modificados, como por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio. A reacção decorre num solvente inerte, como por exemplo, tolueno, de um modo preferido, a temperaturas baixas. 17
Passo c (A-IV->A-V) : 0 lactol A-IV é aberto originado a hidroxiolefina A-V sob prolongamento num átomo de carbono. Para este efeito adequam-se os métodos conhecidos do especialista, como por exemplo, a olefinização de acordo com Tebbe, a reacção de Wittig ou de Wittig/Horner, adição de um composto organometálico sob cisão de água. É preferida a reacção de Wittig sob utilização de halogenetos de metiltriarilfosfónio, como por exemplo, brometo de metiltrifenilfosfónio com bases fortes, como por exemplo, n-butil-lítio, terc-butanolato de potássio, etanolato de sódio, hexametildissilazano de sódio; como base é preferido n-butil-lítio .
Passo d (A-V-A-VI) : 0 grupo hidroxilo livre em A-V é protegido de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupo de protecção PG5 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como já foram mencionados anteriormente para PG4 no passo a (A-II-»A-III) . São preferidos tais grupos de protecção, que podem ser cindidos sob acção de fluoreto, como por exemplo, o residuo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo. É especialmente preferido o residuo terc-butildimetilsililo, o residuo triisopropilsililo e o residuo terc-butildifenilsililo. 18
Passo e (A-VI -,Α-VII):
Na ligação dupla em A-VI adiciona-se água de acordo com anti-Markovnikov. Para este efeito adequam-se os processos conhecidos do especialista como por exemplo, a conversão com boranos, sua oxidação subsequente aos ésteres de ácido bórico correspondentes e sua saponificação. Como boranos, são preferidos, por exemplo, o complexo de borano-tetra-hidrofurano, o complexo de borano-sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano num solvente inerte, como por exemplo, tetra-hidrofurano ou éter dietilico. Como agente de oxidação utiliza-se de um modo preferido peróxido de hidrogénio, para a saponificação dos ésteres de boro utiliza-se de um modo preferido hidróxidos alcalinos, como por exemplo, hidróxido de sódio.
Passo f (Α-νΐ-»Α-νιI) : 0 grupo de protecção PG4 introduzido no passo a) é agora cindido de acordo com os processos conhecidos do especialista. Se se tratar de um grupo de protecção passível de ser cindido de forma ácida, então adequam-se para a cisão, ácidos minerais diluídos em soluções aquosa-alcoólicas, a utilização de quantidades catalíticas de ácidos, como por exemplo, ácido para-toluenossulfónico, sal de piridínio de ácido para-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico em soluções alcoólicas, de um modo preferido, em etanol ou isopropanol. 19
Passo g (A-VII-A-IX):
Uma protecção conjunta de ambas as funções álcool do 1,3-diol monoprotegido em A-VII é possível sob catálise ácida, através da cetalização directa com um composto carbonílico da fórmula geral R15a-CO-R15b, ou através da trans-cetalização com um cetal das fórmulas gerais, R15a-C (OC2H5) 2-R15b, R15a-C (OC2H4) 2-R15b, R15a-C (OCH2C (CH3) 2CH20) -R15b, em que respectivamente R15a e R15b têm os significados acima indicados. Como ácidos adequam-se os ácidos já mencionados no passo f) , sendo preferida a utilização de ácido para toluenossulfónico eventualmente sob adição de sais de cobre (II) ou de cobalto (II), como por exemplo, sulfato de cobre (II).
Passo h (A-VIII -» A-IX) :
Uma protecção de ambas as funções álcool do 1,3-diol em A-VIII é possível sob catálise ácida através de cetalização directa com um composto carbonílico da fórmula geral R15a-CO-R15b, ou através de trans-cetalização com um cetal das fórmulas gerais R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H4)2-R15b, R15a-C (OCH2C (CH3) 2CH20)-R15b, em que respectivamente R15a e R15b têm os significados acima indicados. É preferida a trans-cetalização, de um modo preferido com 2,2-dimetoxipropano. Como ácidos adequam-se os ácidos já mencionados no passo f), sendo preferida a utilização de ácido canforsulfónico. 20
Passo i (A-IX->A-X): 0 grupo de protecção PG5 introduzido no passo d) é agora cindido de acordo com os processos conhecidos do especialista. Se se tratar de um éter sililico, então adequa-se para a cisão, a conversão com fluoretos, como por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio, o complexo de ácido fluoridrico-piridina, fluoreto de potássio ou a aplicação de ácidos minerais diluídos, a utilização de quantidades catalíticas de ácidos, por exemplo, ácido para-toluenossulfónico, sal de piridínio de ácido para-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico em soluções alcólicas, de um modo preferido, em etanol ou isopropanol.
Passo k (A-X-A-XI): A oxidação do álcool primário em A-X ao aldeído decorre de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Mencionam-se, por exemplo, a oxidação com clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, complexo de trióxido de crómio-piridina, a oxidação de acordo com Swern ou métodos semelhantes, por exemplo, utilizando cloreto de oxalilo em sulfóxido de dimetilo, a utilização do periodinano de Dess-Martin, a utilização de óxidos de azoto, como por exemplo, N-óxido de N-metil-morfolina na presença de catalisadores adequados, como por exemplo, perrutenato de tetrapropilamónio em solventes inertes. É preferida a oxidação de acordo com Swern bem como com N-óxido de N-metil-morfolina, utilizando perrutenato de tetrapropilamónio. 21
Passo 1 (A-XI-A-XII): A conversão dos aldeídos A-XI a álcoois da fórmula A-XII decorre com compostos organometálicos da fórmula geral M-CHR2a'R2b', em que M significa um metal alcalino, de um modo preferido, lítio ou um metal divalente MX, em que X representa um halogeneo e os resíduos R e R apresentam respectivamente os significados acima indicados. Como metal divalente é preferido magnésio e zinco, como halogéneo X é preferido cloro, bromo e iodo.
Passo m (A-XII-A-XIII) : A oxidação do álcool secundário em A-XII a cetona A-XIII decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio.
Passo n (A-XIII -A-XIV):
Para o caso de R2a' em A-XIII ser igual a hidrogénio, existe a possibilidade, neste caso, introduzir um segundo resíduo R2a', que possui os significados acima mencionados, à excepção de hidrogénio. Para este efeito conduz-se, sob utilização de bases fortes, como por exemplo, diisopropilamida de lítio, à cetona em A-XIII no enolato e converte-se com um composto da fórmula geral X-R2a', em que X representa um halogéneo. Como halogéneo X é preferido cloro, bromo e iodo. 22 A via anteriormente descrita pode igualmente ser utilizada para sintetizar estruturas da epotilona-Cl-C6, que contenham no C-l um ácido carboxílico ou seu éster (R13=C02R13b em A) . A síntese da estrutura A-XXII é descrita no seguinte esquema 2) utilizando o exemplo da estrutura intermédia A-V derivada da D-(-)-pantolactona. A partir da L-( + )-pantolactona obtém-se os correspondentes compostos enantioméricos, relativamente a A-V até A-XXVII, ent-A-V até ent-A-XXVII e a partir da DL-pantolactona racémica os correspondentes compostos racémicos rac-A-V até rac-A-XXVII: 23
Esquema 2 A-V- R1a'R1b' ^0
OPG4 A-XV
R1a'Rlb' R2a' Y^y^R2b' OPG4 OH A-XVI
R1a'R1b' R2a' OH OPG4 OH A-XVII R1a'R1b' R 2a' 'R2b' R1a'R1b' R 2a' VR 2b1
PG60 OPG4 OH A-XVIII
PG60 OPG4 O A-XIX
R1 aR1 b' R2a'rVx""»· OH OPG4 0 A-XX A-XVII ^ u R1a'R1b’ R2a'
0 OPG4 0 R1aR1b R2a ' 1
O OPG4 0 'R2b' 13b R 0 sR2b'
A-XX v A-XXI A-XXII R1a'R1b’ 13b R1a'R1b’ 13b R1a'R1b' A-VII——OPG 5 y > R ΟγΧΧθΡθ5 . -L-> R °γγν-0Η 0 OPG4 0 OPG4 0 OPG4 A-XXIII A-XXIV A-XXV 13b
Passo o (A-V - A-XV) : A oxidação do álcool primário em A-V ao aldeido A-XV decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferido o processo de oxidação de acordo com Swern. aa
13b R|a;Rlb' R 0^ /v X^O ab
0 OPG4 A-XX VI
Rla'R1b' R2a > R 0
0 OPG4 OH 'R2b' ac
-> A-XX II
A-XXVII 24
Passo p (A-XV->A-XVI) : A conversão dos aldeídos A-XV em álcoois da fórmula A-XVI decorre com compostos organometálicos da fórmula geral M-CHR2a'R2b', em que M representa um metal alcalino, de um modo preferido lítio ou um metal divalente MX, em que X representa um halogeneo e os resíduos R e R apresentam respectivamente os significados acima mencionados. Como metal divalente é preferido magnésio e zinco, como halogéneo X é preferido cloro, bromo e iodo.
Passo q (A-XVI-A-XVII) :
Na ligação dulpa em A-XVI é adicionada água de acordo com anti-Markovnikov. Para este efeito adequam-se os processos descritos em e).
Passo r (A-XVII->A-XVI11) : 0 grupo hidroxilo livre em A-XVII é protegido de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupo de protecção PG6 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como já foram mencionados anteriormente para PG4 no passo a (A-II-»A-III) . São preferidos tais grupos de protecção que podem ser cindidos sob condições reaccionais básicas ou hidrogenolíticas, como por exemplo, resíduo benzilo, para-nitrobenzilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoílo. É especialmente preferido o resíduo benzoílo. 25
Passo s (A-XVIII-»A-XIX): A oxidação do álcool secundário em A-XVII À cetona A-XIX decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina sob utilização de perrutenato de tetrapropilamónio.
Passo t (A-XIX -»A-XX): 0 grupo de protecção PG6 em XIX é agora cindido de forma selectiva. Se se tratar de um grupo de protecção passível de cisão hidrogenolítica, então hidrogena-se de um modo preferido na presença de catalisadores de paládio ou platina em solventes inertes, como por exemplo, acetato de etilo ou etanol. Se se tratar de um grupo de protecção passível de cisão básica, então encontra utilização, de um modo preferido, a saponificação com carbonatos em solução alcoólica, como por exemplo, carbonato de potássio em metanol, a saponificação com soluções aquosas de hidróxidos alcalinos, como por exemplo, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio utilizando solventes orgânicos miscíveis com água, como por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou dioxano.
Passo u (A-XVII-»A-XXI) : A oxidação dos álcoois em A-XVII ao cetoaldeído A-XXI decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio bem como o método de acordo com Swern. 26
Passo v (A-XX->A-XXI) : A oxidação do álcool primário em A-XX ao cetoaldeido A-XXI decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio.
Passo w (A-XXI-A-XXII) : A oxidação do aldeído em A-XXI ao ácido carboxílico A-XXII (R13b=hidrogénio) decorre de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Mencionam-se, por exemplo, a oxidação de acordo com Jones, a oxidação com permanganato de potássio, por exemplo num sistema aquoso de terc-butanol e hidrogenofosfato de sódio, a oxidação com clorito de sódio em terc-butanol aquoso eventualmente na presença de um armadilhador de cloro, como por exemplo, 2-metil-2-buteno. A oxidação do aldeído em A-XXI ao éster A-XXII, em que R13b tem os significados mencionados acima e é diferente de hidrogénio, pode, por exemplo, decorrer com dicromato de piridínio e o álcool desejado HO-R13b num solvente inerte, como por exemplo, dimetilformamida.
Passo x (A-VII-»A-XXIII) : A oxidação do álcool primário em A-VII ao aldeído A-XXIII decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando 27 perrutenato de tetrapropilamónio bem como o método de acordo com Swern.
Passo y (A-XXIII-A-XXIV): A oxidação do aldeído A-XXIII ao ácido carboxílico ou seu éster A-XXIV decorre de acordo com as condições já descritas em w) .
Passo z (A-XXIV-»A-XXV) : 0 grupo de protecção PG5 introduzido no passo d) é cindido como está descrito no passo i.
Passo aa (A-XXV-^A-XXVI) : A oxidação do álcool primário em A-XXV ao aldeído A-XXVI decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio bem como o método de acordo com Swern.
Passo ab (A-XXVI^A-XXVII): A conversão dos aldeídos A-XXVI a álcoois da fórmula A-XXVII decorre de acordo com as condições mencionadas no passo D · 28
Passo ac (A-XXVII-»A-XXII) : A oxidação do álcool secundário em A-XXVII à cetona A-XXII decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio.
Os compostos da fórmula A, na qual Rla' e Rlb' podem ter todos os significados mencionados na fórmula geral A, deixam-se preparar a partir de ésteres dialquilicos do ácido malónico baratos ou facilmente acessíveis, de forma eficiente com elevada pureza óptica. A síntese é descrita no seguinte esquema 3:
Esquema 3
Alquil-02C C02-Alquil ad >
ae >
A-XXVIII
HO OH A-XXIX
R
HO OPG
A-XXX af >
A-XXXI
A-XXXII A-XXXI1! ai
HO OH OPG7
A-VIII ou ent-A-VIII 29
Passo ad (A-XXVIII-A-XXIX):
Derivados de ésteres de ácido malónico correspondentemente substituídos A-XXVIII, que podem ser passíveis de ser comprados ou preparados de acordo com os processos conhecidos do especialista a partir de ácidos malónicos ou seus ésteres alquílicos, são reduzidos a dióis A-XXIX. Para este efeito adequam-se os agentes de redução conhecidos do especialista, como por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio, complexos de hidretos de metal, como por exemplo, hidreto de alumínio-lítio.
Passo ae (A-XXIX^A-XXX):
Um grupo hidroxilo livre em A-XXIX é protegido de forma selectiva de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupo de protecção PG7 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como foram já mencionados anteriormente para PG4 no passo a (A-II-A-III) . São preferidos grupos de protecção contendo silício.
Passo af (A-XXX^A-XXXI): A oxidação do grupo hidroxilo primário que resta em A-XXX ao aldeído A-XXXI decorre de acordo com as condições mencionadas no passo k) . É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio, a utilização de clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio bem como o método de acordo com Swern. 30
Passo ag (A-XXXI^A-XXXII):
Os aldeídos A-XXXI são convertidos no sentido de uma reacção de aldol com um éster do ácido acético chG10C(0)CH3 em que chG1 significa um grupo auxiliar quiral. Os compostos chG1OC (0)CH3 são introduzidos na forma opticamente pura na reacção de aldol. 0 tipo de grupo auxiliar quiral determina se a reacção de aldol decorre com elevada diastereosselectividade ou origina uma mistura de diastereómeros separável com métodos físicos. Uma revisão sobre reacções de aldol diastereosselectivas comparáveis encontra-se em Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Como grupos auxiliares quirais chG1-0H adequam-se, por exemplo, 2-fenil-ciclo-hexanol, pulegol, 2-hidroxi-l,2,2-trifeniletanol, 8-fenilmentol opticamente puros.
Passo ah (A-XXXII - A-XXXIII):
Os compostos diastereomericamente puros A-XXXII podem depois ser conduzidos, de acordo com processos conhecidos do especialista, através de saponificação da unidade éster sob libertação simultânea do componente auxiliar quiral chG1-0H que pode ser re-utilizado de novo, a compostos enantiomericamente puros do tipo A-XXXIII ou ent-A-XXXIII. Para a saponificação são adequados carbonatos em solução alcoólica, como por exemplo, carbonato de potássio em metanol, soluções aquosas de hidróxidos alcalinos, como por exemplo, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio utilizando solventes orgânicos miscíveis com água, como por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou dioxano. 31
Passo ai (A-XXXII-»A-VIII) :
Alternativamente ao passo ah, o grupo auxiliar quiral pode ser também removido de forma redutiva. Desta maneira são obtidos os compostos enantiomericamente puros do tipo A-VIII ou ent-A-VIII. A redução pode ser efectuada de acordo com os processos conhecidos do especialista. Como agente de redução, sugerem-se, por exemplo, hidreto de diisobutil-aluminio e complexos de hidretos de metal, como por exemplo, hidreto de aluminio-litio.
Os compostos A-VIII ou ent-A-VIII podem ser conduzidos como está anteriormente descrito em compostos do tipo A-XIII ou ent-A-XIII. Correspondentemente deixam-se conduzir compostos do tipo A-XXXIII ou ent-A-XXXIII, de acordo com processos acima descritos, em compostos do tipo A-XXII ou ent-A-XXII.
Alternativamente à via acima descrita, a sequência pode ser efectuada também sem a utilização de um grupo auxiliar quiral chG1. Desta maneira são obtidas então misturas racémicas de compostos do tipo rac-A-VIII ou rac-A-XXXIII através dos correspondentes precursores racémicos. Estas misturas podem por sua vez ser separadas de acordo com os processos conhecidos do especialista para a separação de racematos, por exemplo, cromatografia em colunas quirais. A continuação da síntese pode porém também decorrer com as misturas racémicas. A presente invenção refere-se assim também a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral A, que é caracterizado por ser utilizado como produto de partida a) uma pantolactona da fórmula geral Ila ou 32 b) um éster dialquílico do ácido malónico da fórmula geral XXVIII. A presente invenção refere-se assim além disso, às novas estruturas da epotilona-Cl-C6 da fórmula geral A'
R3 O em que R2 significa CH2OR2a, CHO, C02R2b, COX, R2a, R2b significa hidrogénio, alquilo-Ci-C2or arilo, aralquilo- C7-C20, R3 significam hidrogénio, 0R3a, X, 0S02R3b, R3a significa hidrogénio ou em conjunto com R2a um grupo - (CH2) n ou um grupo CR6aR6b, R3b significa alquilo-Ci-C4, arilo, X significa halogéneo, n significa 2 até 4, R6a, R6b são iguais ou diferentes e significam alquilo-Ci-Cs, arilo-C6-Cio, ou em conjunto um grupo -(CH2)0, 0 significa 3 até 6, R6a pode adicionalmente assumir o significado de hidrogénio, R4a, R4b são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-Ci-Cio, aralquilo-C7-C20, ou em conjunto um grupo - (CH2) m-, m significa 2 até 5. 33 R5a, R5b são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-Ci-Cio, aralquilo-C7-C20r ou em conjunto um grupo - (CH2)p-, p significa 2 até 5, R5c significa hidrogénio, inclusivamente todos os estereómeros bem como suas misturas e grupos hidroxilo livres em R2 e R3 podem ser eterificados ou esterifiçados, grupos carbonilo livres em A e R2 podem ser cetalizados, conduzidos a um éter enólico ou reduzidos e grupos ácido livres em A podem ser conduzidos aos seus sais com bases, com a excepção dos compostos
P = TBS
Foi, além disso, fórmula geral A" verificado que estruturas de síntese da
R43 R4b H
H02C
3
A“
R 0 34 em que ,3a
significa OR “ e significa hidrogénio ou um grupo de protecção PG são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-Ci-Cip, aralquilo-C7-C20, ou em conjunto um grupo - (CH2)m-, significa 2 até 5, são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-Ci-Cio, aralquilo-C7-C2or ou em conjunto um grupo - (CH2) p-, p significa 2 até 5, inclusivamente todos os estereómeros bem como suas misturas e grupos carbonilo livres em I podem ser cetalizados, podem ser facilmente preparados através da conversão de um composto da fórmula geral II R· R· 3a R' 4a m R- 5a R' 413 R· 5b
em que X é um átomo de cloro ou bromo, e o anel de 2-oxazolidinona apresenta a conformação (4R,5S) ou (4S,5R), com um composto da fórmula geral III 35
III
R4a R4b H v' /__p5a lí !Í R5b 0 0 em que R4a, R4b são alquilo-Ci-Cio, m p5a p5b p iguais ou diferentes e significam hidrogénio, aralquilo-C7-C20, ou em conjunto um grupo -(CH2)m-, significa 2 até 5, são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-Ci-Cio, aralquilo-C7-C20, ou em conjunto um grupo -(CH2)P-, significa 2 até 5,
a um composto da fórmula geral IV
em que o anel de 2-oxazolidinona apresenta a conformação (4R,5S) e o átomo de carbono 3' a conformação R ou o anel de 2-oxazolidinona apresenta a conformação (4S,5R) e o átomo de carbono 3' a conformação S, bem como, depois da protecção do grupo hidroxilo 3' em IV com um grupo de protecção PG, através da cisão do 36 resíduo da oxazolidinona e eventualmente cisão do grupo de protecção PG. A conversão de um composto da fórmula geral II com um composto da fórmula geral III ocorre após condução do composto da fórmula geral II num enolato de metal através da inserção de um metal ou sal de metal, na ligação carbono-halogéneo do composto da fórmula geral II.
Como metal ou sal de metal sugerem-se em geral todos os metais ou sais de metais conhecidos do especialista, que são adequados para uma reacção de Reformatzky (ver por exemplo, Furstner, Synthesis 1989, 571 - 590).
De acordo com a invenção utiliza-se de um modo preferido cloreto de crómio (II). O anel de oxazolidona é de novo obtido na cisão a partir dos compostos da fórmula geral IV, de forma quase quantitativa e sem perda da actividade óptica.
Como grupos alquilo R4a, R4b, R5a e R5b são considerados grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 até no máximo 10 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo.
Os grupos alquilo R4a, R4b, R5a e R5b podem ser perfluorados ou substituídos através de 1-5 átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxilo-Ci-C4 e grupos arilo-C6-Ci2 (que podem estar substituídos através de 1-3 átomos de halogéneo). 37
Os grupos aralquilo em R4a, R4b, R5a e RSb podem conter no anel até 14 átomos de carbono, de um modo preferido 6 até 10 e na cadeia alquílica 1 até 8, de um modo preferido, 1 até 4 átomos. Como resíduos aralquilos consideram-se, por exemplo, benzilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo, piridilpropilo. Os anéis podem estar substituídos uma até três vezes através de grupos halogéneo, OH, O-alquilo, NH2, C02H, C02-alquilo, -NO, -N3, -CN, alquilo-Ci-C20, acilo-Ci-C2o, aciloxilo-Ci-C20.
Como grupo de protecção PG consideram-se todos os resíduos conhecidos do especialista como grupos de protecção desse tipo. São preferidos aqui, grupos de protecção contendo sililo, como por exemplo, o resíduo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo.
Uma revisão sobre grupos de protecção encontra-se, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons) .
Halogéneo significa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos necessários para o processo de acordo com a invenção da fórmula geral II são acessíveis através de acetilação de (4R, 5S) — ou (4 S,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona com cloreto de bromo ou de cloroacetilo na presença de uma base forte, como por exemplo, n-butil-lítio.
Através da selecção do auxiliar quiral é controlado posteriormente a estereoquímica do grupo hidroxilo na posição 3. 38
Os compostos das fórmulas gerais III necessários para o processo de acordo com a invenção são passíveis de ser comprados ou podem ser facilmente preparados.
Desde que os compostos da fórmula geral III não sejam passíveis de ser comprados, eles deixam-se preparar, por exemplo, de acordo com os métodos indicados na figura 1 e 2. g. 1 Material de partida é éster saléni ao í«&« «isbstit* lido) m IJ. R\ ,.R* r\ X R \ H yv**\VÍ** \ / * X, • — **= SQsC COjEt f \ «0 OH K»0 OH £' ».&&& ϊ i Vse sota íi* rodapé 2 ' X' “s. R^CHdl R\/R* X , 0H 3** f V··· cmoaçao V .-- V .. f t* ,-;0 V ΡΟϋ % i PGQ L c. ?s»CHgM9X X POÔ R5* Ci s$.&> ti* tTi'Upí> sis Rí ife; X 0 \v-jX i&fc £\i Cf 1νή·ώ>ρ Ã t> ______ ,.Λ V . j. --- - ... ! T POÒ 2) n* 'Κ
S\ R* X-í0 fí\ Rm X ..-o X X<>v i í ~ — ·>* & \ ííwl HO i v . 0' ./* l|3íi' 'h^s ft·* R** R M Ι) ver para este efeito produto de partida C, em que R4a + R4b = trimetileno 39 2) estes 1,3-propanodióis são, em parte, passíveis de ser comprados e podem então ser utilizados na síntese nesta posição. R^CN,}COCi .J* {mmtm&mmt* iKtesdiíç
r* HNRW CHO —*- •y«r nota <.im d, i
As estruturas preparadas de acordo com a presente invenção da fórmula geral I podem ser utilizadas de forma análoga ao descrito, dos métodos que emergem, por exemplo, da página 2 deste texto do pedido, (Schinzer et al.: Chem.Eur.J. 1996, 2, N° 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, N° 5, pág. 543-544; Nicolaou et al.: Angew. Chem. 1997, 109, N° 1/2, pág. 170-172; Nature, Vol. 387, 1997, pág. 268-272; J.Am.Chem.Soc., Vol. 119, N° 34, 1997, pág. 7960-7973; J.Am.Chem.Soc., Vol. 119, N° 34, 1997, pág. 7974-7991; Angew. Chem. 1997, 109, N° 19, pág. 2181-2187) para a síntese da epotilona A e B bem como de derivados da epotilona modificados correspondentemente no fragmento Ci-C6 do esqueleto da epotilona.
Com os compostos da fórmula geral A" é conseguida assim a variabilidade dos substituintes requerida no início. Uma grande vantagem do processo de acordo com a invenção encontra-se também no facto do auxiliar quiral utilizado (4R,5S)- ou (4S,5R)-4- 40 metil-5-fenil-2-oxazolidinona, depois da sua cisão do composto protegido da fórmula geral IV, ser recuperado facilmente e poder ser reutilizado na síntese sem perda da indução óptica.
As estruturas obtidas por estas vias, também os seus enantiómeros ou misturas destes enantiómeros adequam-se para a condensação aldólica com uma estrutura da epotilona, que apresenta no C-7 (modo de numerar da epotilona), uma função carbonilo, como é o caso nas sínteses totais acima mencionadas da epotilona A e epotilona B. As estruturas A, seus enantiómeros ou misturas destes enantiómeros adequam-se além disso, para a esterificação com uma estrtura da epotilona que no C-15 (modo de numerar da epotilona) apresenta uma função hidroxilo, como é o caso nas sínteses totais acima mencionadas da epotilona A e epotilona B.
Preparação das partes do fragmento B: 41
Esquema 4
d R4â'ft4b' -> AlkylO ' ' "opg6 R^R·*6'^ h°nxUc
R R ''OPG8 PG«O^X^.D. "OPG8
B-VIII
B-IX
B-X R4a'R4b' h R4a' r 4b' G °'^X^'D"E'^OH * P290n>^-D- E'^0
B-XII I R4b R 4b1 R5' ΗΟχΧ^ο. λ E OPG
B-XI
B-XII β-xm ! > f io ^ E OPG1
p4a' π 4b' R5' > pg9o^X^d..eX0 B-XIV
B-XVII
B-XV
B-XVI
Passo a (B-li -»b-III) :
Um grupo hidroxilo em B-ll é protegido de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupo de protecção PG8 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como foram já mencionados para PG4 no passo a (A-II-A-III) . São preferidos grupos de protecção contendo silicio que podem ser cindidos sob condições reaccionais ácidas ou utilização de fluoreto, como por exemplo, o resíduo 42 trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo. É preferido o resíduo terc-butildimetilsililo.
Passo b (B-III-B-IV): 0 grupo hidroxilo livre em B-III é conduzido a um grupo abandonante LG de acordo com os métodos conehcidos do especialista. Como grupo abandonante LG adequam-se, por exemplo, halogéneos, como por exemplo, bromo ou iodo ou sulfonatos de alquilo ou arilo, que são preparados a partir dos correspondentes halogenetos de ácido sulfónico ou anidridos de ácido sulfónico de acordo com os métodos conhecidos do especialista.
Como grupo abandonante LG é preferido o trifluorometanossulfonato.
Passo c (B-IV-B-VII): 0 composto B-IV é alquilado, de acordo com os métodos conhecidos do especialista, com o enolato de um compost9o carbonílico da fórmula geral B-V, em que chG2 pode ser um grupo alcoxilo simples ou então um grupo auxiliar quiral. 0 enolato é preparado através da acção de bases fortes, como por exemplo, diisopropilamida de lítio, hexametildissilazano de lítio a temperaturas baixas. Como grupo auxiliar quiral chG2-H (B-VI), adequam-se álcoois quirais passíveis de serem preparados opticamente puros e baratos, como por exemplo, pulegol, 43 2-fenilciclo-hexanol, 2-hidroxi-l,2,2-trifeniletanol, 8-fenilmentol ou compostos contendo grupos NH reactivos passíveis de serem preparados opticamente puros e baratos, como por exemplo, aminas, aminoácidos, lactamas ou oxazolidinonas. São preferidas as oxazolidinonas, especialmente preferidos os compostos das fórmulas B-VIa até B-VId. Através da selecção dos respectivos antípoda, é estabelecida a estereoquímica absoluta no carbono α-carbonílico do composto da fórmula geral B-VII. Por esta via são passíveis de ser obtidos os compostos das fórmulas gerais B-VII até B-XVII ou seus respectivos enantiómeros ent-B-VII até ent-B-XVII enantiomericamente puros. Se for utilizado como chG2-H (B-VI) um álcool aquiral, como por exemplo, etanol, então obtêm-se os compostos racémicos rac-B-VII até rac-B-XVII.
Passo d (B-VII-J3-VIII) :
Se o grupo chG2 representar um dos grupo auxiliares quirais mencionados no passo c, então este é recuperado, através da transesterificação de B-VII, num éster alquílico da fórmula geral B-VIII. A transesterificação decorre de acordo com os métodos conhecidos do especialista. É preferida a transesterificação com álcoois simples, como por exemplo, metanol ou etanol na presença de correspondentes alcoolatos de titânio (IV).
Passo e (B-VIII-B-IX): 0 éster em B-VIII é reduzido ao álcool B-IX. Como agente de redução adequam-se os agentes de redução conhecidos do especialista, como por exemplo, hidretos de alumínio, como por 44 exemplo, hidreto de alumínio-lítio ou hidreto de diisobutilaluminio. A reacção decorre num solvente inerte, como por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, tolueno.
Passo e' (B-VII-.B-IX) :
Alternativamente aos passos d) e e), o grupo carbonilo em B-VII pode ser directamente reduzido aos álcoois da fórmula geral B-IX de acordo com as condições mencionadas no passo e) . Também aqui pode ser recuperado o componente auxiliar quiral chG2-H.
Passo f (B-IX -> B-X) : 0 grupo hidroxilo livre em B-IX é protegido de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupo de protecção PG9 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como foram já mencionados para PG4 no passo a (A-II-A-III). São preferidos tais grupos de protecção que podem ser cindidos sob condições reaccionais ácidas, como por exemplo, o residuo metoximetilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, trimetilsililo. É especialmente preferido o residuo tetra-hidropiranilo. 45
Passo g (B-X->B-XI) : 0 grupo de protecção PG8 introduzido no passo a) é agora cindido de acordo com os processos conhecidos do especialista. Se se tratar de um éter silílico, então adequa-se para a cisão a conversão com fluoretos, como por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio, o complexo de ácido fluoridrico-piridina, fluoreto de potássio ou a utilização de ácidos minerais diluidos, a utilização de quantidades catalíticas de ácidos, como por exemplo, ácido para-toluenossulfónico, sal de piridinio de ácido para-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico em soluções alcoólicas, de um modo preferido, em etanol ou isopropanol.
Passo h (B-XI->B-XII) : A oxidação do álcool primário em B-XI ao aldeído da fórmula geral B-XII decorre de acordo com os processos conhecidos do especialista. Mencione-se como exemplo, a oxidação com clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, complexo de trióxido de crómio-piridina, a oxidação de acordo com Swern ou métodos semelhantes, por exemplo, utilizando cloreto de oxalilo em sulfóxido de dimetilo, a utilização do periodinano de Dess-Martin, a utilização de óxidos de azoto, como por exemplo, N-óxido de N-metil-morfolina na presença de catalisadores adequados, como por exemplo, perrutenato de tetrapropilamónio em solventes inertes. É preferida a oxidação de acordo com Swern bem como com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio.
Passo i (B-XII-B-XIII): A conversão dos aldeídos B-XII em álcoois da fórmula geral B-XIII decorre de acordo com os métodos conhecidos do especialista, com compostos organometálicos da fórmula geral M-R5', em que M significa um metal alcalino, de um modo preferido lítio ou um metal MX divalente, em que X representa um halogéneo e o resíduo R5' apresenta o significado acima mencionado. Como metal divalente é preferido magnésio e zinco, como halogéneo X é preferido cloro, bromo e iodo.
Passo k (B-XIII-J3-XIV) : A oxidação do álcool B-XIII à cetona da fórmula geral 8-XIV decorre de acordo com os processos mencionados em h). É preferida a oxidação com N-óxido de N-metil-morfolina utilizando perrutenato de tetrapropilamónio.
Passo 1 (B-XIII-»B-XV) : 0 grupo hidroxilo em B-XIII pode estar provido com um grupo de protecção PG11 de acordo com os processos mencionados em a) . São preferidos grupos de protecção contendo silício que podem ser cindidos sob condições reaccionais ácidas ou utilização de fluoreto, como por exemplo, o resíduo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo. É especialmente preferido o resíduo terc-butildifenilsililo. 47
Passo m (B-XV-»B-XVI) : 0 grupo de protecção PG9 introduzido no passo f) é cindido de acordo com os processos descritos no passo g).
Passo n (B-XV)-B-XVII): A oxidação do álcool B-XVI ao aldeido da fórmula geral B-XVII decorre de acordo com os processos mencionados em h). E preferida a oxidação de acordo com Swern.
Alternativamente, os compostos da fórmula geral B-XIII podem ser preparados através da via descrita no esquema 5.
Esquema 5
R4a' ^ R4b'Ajf0AII<* °--> 0 B-XVIII
p 4b* OAlkyl P R4a'R4b'
O B-XIX
. Γν ΓΛ> ^CX^OH B-XX R4a'R4b'
> \Χ-0Ρε11 B-XXI
-> B-XIII r5'-cho
B-XXII
B-XXI
Passo o (B-XVIII-B-XIX): obtenção 41A têm os de éster exemplo,
Partindo de derivados acetato passíveis de económica da fórmula geral B-XVIII, na qual R4a' e R significados acima mencionados, prepara-se o enolato através da acção de bases fortes, como por 48 diisopropilamida de lítio, hexametildissilazano de lítio a temperaturas baixas e converte-se com 3-halogéneo-l-propino, de um modo preferido, 3-bromo-l-propino a compostos da fórmula geral B-XIX.
Passo p (B-XIX^B-XX): A redução do éster B-XIX ao álcool B-XX decorre de acordo com os métodos descritos no passo e), de um modo preferido utilizando hidreto de diisobutilaluminio.
Passo q (B-XX-B-XXI): 0 grupo hidroxilo em B-XX pode estar provido com um grupo de protecção PG11 de acordo com as condições mencionadas em a) . São preferidos grupos de protecção contendo silicio que podem ser cindidos sob condições reaccionais ácidas ou utilização de fluoreto, como por exemplo, o resíduo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo. É especialmente preferido o resíduo terc-butildimetilsililo.
Passo r (B-XXI-»B-XIII) : 0 acetileno B-XXI pode ser desprotonado de acordo com os processos conhecidos do especialista e o acetilido obtido ser convertido com compostos carbonílicos da fórmula geral B-XXII, na qual R5' tem o significado acima mencionado, a um álcool da fórmula geral XIII. Para a desprotonação adequam-se compostos 49 alquilo alcalinos, como por exemplo, butil-litio, ou outras bases fortes, como por exemplo, hexametildissilazano alcalino ou diisopropilamida de litio. É preferido n-butil-lítio.
Pela via descrita no esquema 5 são obtidos em primeiro lugar os compostos racémicos rac-B-XIII. Opcionalmente, os passos efectuados de rac-B-XIX ou rac-B-XX permitem a possibilidade, de acordo com o esquema 6, de obter a cisão do racemato e assim também um acesso aos compostos enantiomericamente puros B-XX ou ent-B-XX, desde que R4a' não seja idêntico a R413'.
Esquema 6
rac-B-XIX
t —> B-XX + ent-B-XX rac-B-XX “->
B-XX + ent-B-XX B-XXa
Passo s (rac-B-XIX^B-XIXa): 0 composto racémico rac-B-XIX deixa-se transesterificar com um álcool quiral chG3-OH, passível de ser obtido opticamente puro, de acordo com os métodos conhecidos do especialista, por exemplo o processo mencionado no passo d) a uma mistura dos 50 ésteres diastereoméricos B-XIXa e separar com métodos cromatográficos simples. Como álcoois quirais consideram-se, por exemplo, pulegol, 2-fenilciclo-hexanol, 2-hidroxi-l,2,2-trifeniletanol, 8-fenilmentol.
Passo t (B-XIXa^B-XX e ent-B-XX):
Os ésteres diastereomericamente puros B-XIXa são passíveis de ser reduzidos respectivamente, de acordo com o processo descrito no passo e, aos álcoois B-XX ou ent-B-XX, em que o componente auxiliar chG3-OH descrito no passo s pode ser recuperado.
Passo u (rac-B-XX-»B-XXa) : 0 composto racémico rac-B-XX é passível de ser convertido de acordo com os métodos conhecidos do especialista, com um ácido chG4-C02H passível de ser obtido opticamente puro, seus ésteres, anidridos ou halogenetos de ácido, a uma mistura dos ésteres diastereoméricos XXa e ser separado com métodos cromatográficos simples. Como ácidos quirais, consideram-se por exemplo, ácido málico, ácido tartárico ou seus derivados.
Passo V (B-XXa^B-XX e ent-B-XX):
Os ésteres diastereomericamente puros B-XXa são passíveis de ser respectivamente reduzidos de acordo com o processo descrito no passo e, a álcoois B-XX ou ent-B-XX, ou saponificados de acordo com os métodos conhecidos do 51 especialista, em que no último caso mencionado o componente auxiliar chG4-C02H descrito no passo u pode ser recuperado.
Preparação da parte do fragmento C: É conhecido que o composto da fórmula
OBenzil
O (TBDMS significa um resíduo terc-butildimetilsililo) pode ser utilizado para a síntese do fragmento C13-C16 (modo de numerar da epotilona) da epotilona A (Schinzer et. al. Chem. Eur. J. 1996, 2, N° 11, 1477-1482) . A síntese descrita por Schinzer et al. introduz a quiralidade necessária através de uma cisão do racemato cinética de acordo com Sharpless. Uma separação cromatográfica necessária, um excesso enantiomérico insuficiente (80% de ee) e um rendimento total baixo, desqualificam esta via para uma síntese industrial, que exige elevados rendimentos e elevada pureza óptica dos produtos de síntese. É além disso conhecido, que a estrutura de síntese acima mencionada pode ser conduzida com o fosfonato da fórmula
através da reacção de Wittig a um composto da fórmula 52
OBenzil
OTBDMS que pode depois ser utilizado para a introdução do fragmento C13-C20 para a síntese da epotilona.
Partes do fragmento da fórmula C podem ser preparadas a partir de ácido málico passível de ser obtido de forma pouco dispendiosa, económica, de maneira eficiente com elevada pureza óptica (>99,5% de ee) . A síntese é descrita no seguinte esquema 7 utilizando o exemplo do ácido L-(-)-málico (C-I). Partindo de ácido D-(+)-málico (ent-C-I) obtém-se os correspondentes compostos enantioméricos (ent-C-Il até ent-C-Χΐ) e partindo de ácido málico racémico (rac-C-I) os correspondentes compostos racémicos (rac-C-II até rac-C-XI). 53
Esquema 7
R8'
Òpg12 C-VI: P=H c-vr : P = PGVI"
ÒPG12
C-VIII
C-IX
Passo a (ácido málico C-I -> C-II) : Ácido L-(-)-málico é conduzido, de acordo com um processo conhecido da literatura, (Liebigs Ann. Chem. 1993, 1273-1278) à hidroxilactona C-II. 54
Passo b (C-II->C-III) : 0 grupo hidroxilo livre no composto C-II é protegido de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como grupos de protecção PG12 sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista que foram já anteriormente mencionados para PG4 no passo a (A-II-+A-III) . São preferidos tais grupos de protecção que podem ser cindidos por acção de fluoreto, mas que, são estáveis sob condições reaccionais fracamente ácidas, como, por exemplo, o resíduo terc-butildifenilsililo, terc- butildimetilsililo ou triisopropilsililo. São especialmente preferidos, o resíduo terc-butildifenilsililo e o resíduo terc-butildimetilsililo.
Passo c (C-III-.C-IV) : A lactona C-III é reduzida ao lactol C-IV de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Como agente de redução adequam-se na sua reactividade, hidretos de alumínio modificados, como por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio. A reacção decorre num solvente inerte, como por exemplo, tolueno, de um modo preferido a temperaturas baixas (-20 até -100 °C) .
Passo d (C-IV-»C-V) : A conversão do lactol C-IV em compostos da fórmula C-V decorre com compostos organometálicos da fórmula geral M-R8', em que M significa um metal alcalino, de um modo preferido lítio ou um metal divalente MX, em que X representa um halogéneo e R8' 55
Como metal mencionados. apresenta os significados acima divalente é preferido magnésio e zinco, como halogéneo é preferido cloro, bromo ou iodo.
Passo e (C-V-*C-VI) : 0 grupo hidroxilo primário no composto C-V é protegido de forma selectiva, relativamente ao grupo hidroxilo secundário, de acordo com os métodos conhecidos do especialista. 0 grupo hidroxilo secundário é eventualmente de seguida protegido, igualmente de acordo com métodos correntes do especialista. Como grupos de protecção PG13 e PGVI" sugerem-se os grupos de protecção conhecidos do especialista, como foram já anteriormente mencionados para PG4 no passo a (A-II-A-III) . São preferidos tais grupos de protecção que sob condições reaccionais fracamente ácidas são selectivamente passíveis de cisão, na presença do grupo de protecção PG10, que é introduzido a partir da estrutura A na síntese do composto da fórmula geral I, como por exemplo, o resíduo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo. É especialmente preferido o resíduo terc-butildimetilsililo.
Passo f (C-VI-C-VII): A oxidação do álcool secundário em C-VI à cetona C-VII decorre de acordo com os métodos conhecidos do especialista. Mencionam-se, por exemplo, a oxidação com clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, complexo de trióxido de crómio-piridina, a oxidação de acordo com Swern ou métodos 56 semelhantes, utilizando, por exemplo, cloreto de oxalilo em sulfóxido de dimetilo, a utilização do periodinano de Dess-Martin, a utilização de óxidos de azoto, como por exemplo, N-óxido de N-metil-morfolina na presença de catalisadores adequados, como por exemplo, perrutenato de tetrapropilamónio em solventes inertes. É preferida a oxidação de acordo com Swern.
Passo g (C-VII-»C-VIII) :
Para compostos nos quais U é igual a CR10'R11', este agrupamento é estabelecido de acordo com os processos conhecidos do especialista. Para este efeito adequam-se métodos, como por exemplo, a reacção de Wittig ou Wittig/Horner, a adição de um composto organometálico MCHR10'R11' sob cisão de água. É preferida a reacção de Wittig e Wittig/Horner utilizando halogenetos de fosfónio do tipo CRIO'Rll'P(Ph)3+Hal~ ou fosfonatos do tipo CRIO'Rll'P(0)(0aquilo)2 com Ph igual a fenilo, RIO', Rll' e halogéneo com os significados já mencionados, com bases fortes, como por exemplo, n-butil-lítio, terc-butanolato de potássio, etanolato de sódio, hexametildissilazano de sódio; é preferida como base n-butil-lítio. Para compostos nos quais U representa dois grupos alcoxilo OR23 ou um grupo alquileno-C2-Ci0-a,ω-dioxilo, a cetona é cetalizada de acordo com os métodos conhecidos do especialista, por exemplo, utilizando um álcool HOR23 ou um alquileno-C2-Cio-α,ω-diol sob catálise ácida. 57
Passo h (C-VIII-C-IX): 0 grupo de protecção PG13 introduzido em e, é agora cindido selectivamente de acordo com os processos conhecidos do especialista na presença de PG12. Se se tratar de um grupo de protecção passível de ser cindido de forma ácida, então a cisão decorre de um modo preferido sob condições fracamente ácidas, como por exemplo, através da conversão com ácidos orgânicos diluídos em solventes inertes. É preferido ácido acético.
Passo i (C-IX^C-X):
Eventualmente o grupo hidroxilo primário livre é conduzido a um halogeneto de acordo com os processos conhecidos do especialista. Halogenetos preferidos são cloro, porém especialmente bromo e iodo. A substituição do grupo hidroxilo contra um bromo pode decorrer, por exemplo, por meio de trifenilfosfina/tetrabromometano mas também de acordo com qualquer outro processo conhecido do especialista. 0 estabelecimento de um átomo de iodo pode decorrer a partir do brometo através de substituição, por exemplo, de acordo com Finkelstein, com iodeto de sódio em acetona. Também é possível a conversão directa do grupo hidroxilo no iodeto, por exemplo, utilizando iodo elementar, imidazole e trifenilfosfina em diclorometano. Se eventualmente U significar H/OR9 com R9 com o significado de um átomo de hidrogénio, a conversão do grupo hidroxilo primário num átomo de halogéneo é efectuada no passo do composto C-VI' depois de desprotecção selectiva do grupo hidroxilo primário. 58
Passo k (C-X^C-XI):
Se decorrer a ligação da unidade C13-C16 com a posição 12 do resíduo da epotilona ou epotilona fragmentada, por exemplo, uma unidade C7-C12 através da reacção de Wittig, como por exemplo, está descrito em Nature Vol. 387, 268-272 (1997), então partindo dos halogenetos C-X, de acordo com os processos conhecidos do especialista, são preparados os halogenetos de trifenilfosfónio (R21 = P (Ph) 3+Hal~) , fosfonatos de alquilo ou arilo, (R21 =P(0) (OQ) 2) ou óxidos de fosfina (R21 = P(0)Ph2) do tipo C-XI. Ph significa aqui fenilo; Hal significa F, Cl, Br ou I e Q é um resíduo alquilo-Ci-Cio ou fenilo.
Para a preparação dos sais de fosfónio adequa-se, por exemplo, a conversão dos halogentos correspondentes com trifenilfosfina em solventes como tolueno ou benzeno. A preparação dos fosfonatos pode decorrer, por exemplo, através de reacção dos halogenetos C-X com um fosfito de dialquilo metalado. A metalização decorre habitualmente com bases fortes, como por exemplo, butil-lítio. A preparação dos óxidos de fosfina pode decorrer, por exemplo, através de conversão dos halogenetos C-X com difenilfosfina metalada e subsequente oxidação. Para a metalização adequam-se igualmente bases fortes como butil-lítio. A oxidação subsequente a óxido de fosfina pode decorrer, por exemplo, com solução aquosa diluída de peróxido de hidrogénio.
Foi verificado que os compostos da fórmula C' podem ser preparados, a partir de ácido málico enantiomericamente puro 59 pouco dispendioso e passível de ser obtido de forma económica, de maneira eficiente com elevada pureza óptica (>99,5% de ee) , embora exista em princípio a possibilidade, no processo descrito de acordo com a invenção, de ocorrer racemização completa ou parcial. Como foi mencionado no início, o processo conhecido origina aqueles compostos, em que R1 um grupo metilo, R2 um resíduo terc-butildimetilsililo ou benzilo, R3 é um resíduo 0-terc-butildimetilsililo e X um átomo de oxigénio ou um resíduo (2-metiltiazol-4-il)metileno, apenas numa pureza óptica de aproximadamente 80% de ee. Além disso, os rendimentos químicos dos processos de acordo com a invenção são significativamente mais elevados que os rendimento indicados no processos descritos por Schinzer et al. Por exemplo, o rendimento em (3S)—5— [[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]—3—[[(1,1— dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanona preparada de acordo com o processo de acordo com a invenção partindo de ácido L-(-)-málico é com 26,5% quase o dobro do rendimento indicado de (3S) — 3-benziloxi-5-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-2-pentanona preparada por Schinzer et al. (14,35%; Chem. Eur. J. 1996, 2, N° 11, 1477-1482) ou do rendimento conseguido na preparação de (3S) -3-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-5-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-2-pentanona (10,58%; Angew. Chem. 1997, 109, N° 5, 543-544).
Esta comparação baseia-se nos rendimentos indicados na literatura mencionada, em que - como já se mencionou anteriormente se tem de considerar, que os compostos obtidos de acordo com os processos conhecidos não ocorrem enantiomericamente puros, de forma que o rendimento efectivo do composto enantiomericamente puro alvo é menor e que para a obtenção de um composto enantiomericamente puro é necessário um 60 outro passo de purificação neste ou num passo do processo posterior.
Além disso, o processo de acordo com a invenção possibilita uma muito larga variação dos substituintes nesta estrutura C13-C16. A presente invenção refere-se assim a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral C', o qual é caracterizado por ser utilizado ácido L-(-)-málico, ácido D(+)-málico ou ácido málico racémico como produto de partida. É utilizado de um modo preferido ácido D-(+)- ou L-(-)-málico opticamente puro. A invenção refere-se também aos compostos intermédios que ocorrem no processo da fórmula geral V, VI e VI' (de seguida resumida como VI")
OPG VI" em que R1, PG1 e R5 têm o significado indicado na fórmula geral C' e PG2+h significa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção PG2. 61
Estes compostos são preparados de acordo com a invenção por ser adicionado a um composto da fórmula geral IV
PG
IV em que PG1 tem o significado indicado na fórmula geral C, sob abertura do anel da lactona, um composto organometálico da fórmula geral em que R1 tem o significado indicado na fórmula geral C', e Y significa um átomo de metal alcalino ou MZ, em que M é um metal divalente e Z um átomo de halogéneo.
Como átomo alcalino é preferido litio. No caso de MZ, para o átomo de metal divalente é magnésio preferido e zinco: como átomo de halogéneo considera-se em primeiro lugar cloro, bromo e iodo.
A presente invenção refere-se além disso às novas estruturas de epotilona-C13-C16 da fórmula geral C
R X
C. em que 62 R1 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C2(u arilo, aralquilo-CvCio, que podem ser todos substituídos, R2 significa hidrogénio ou um grupo de protecção PG1, R3 significa um grupo hidroxilo, halogéneo, um grupo hidroxilo protegido OPG2, um resíduo de halogeneto de fosfónio PPh3+Hal~ (Ph = fenilo; Hal = F, Cl, Br, I) , um resíduo de fosfonato P(0)(0Q)2 (Q = alquilo-Ci-Cio ou fenilo) ou um resíduo de óxido de fosfina P(0)Ph2 (Ph = fenilo), X significa um átomo de oxigénio, dois grupos alcoxilo OR4, um grupo alquileno-C2-Ci0-a, ω-dioxilo, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, H/OR5 ou um agrupamento CR6R7, em que R4 significa um resíduo alquilo-Ci-Cio, R5 significa hidrogénio ou um grupo de protecção PG3, R6, R7 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, um resíduo alquilo-Ci-C2o, arilo, aralquilo-C7-C2o ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de carbono do metileno formam em conjunto um anel carbocíclico de 5 até 7 membros, em que de forma não simultânea R1 pode ser um grupo metilo, R2 um resíduo terc- butildimetilsililo ou benzilo, R3 um resíduo 0-terc-butildimetilsililo e X um resíduo (2-metiltiazol-4-il)metileno ou R1 pode ser um grupo metilo, R2 um resíduo terc- butildimetilsililo, R3 um resíduo de iodeto de trifenilfosfónio e X um resíduo (2-metiltiazol-4-il)metileno.
Através da primeira reivindicação são excluídos aqueles compostos que já foram preparados por Schinzer et al. de acordo com um processo, diferente daquele de acordo com a invenção (Chem. Eur. J. 1996,2. N° 11, 1477-1482 e Angew. Chem. 1997, 109, N° 5. 543-544) . 63 A segunda reivindicação toma em consideração o iodeto de (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio mencionado por K. C. Nicolaou et al. em Nature, Vol. 387, 1997, 268-272.
Para o esclarecimento em detalhe dos substituintes R1, R4, R6, R7, PG 1, PG2 e PG3 que ocorrem nos compostos da fórmula geral C, servem as indicações efectuadas anteriormente para os substituintes da fórmula geral C'.
De acordo com a invenção, são preferidos tais compostos da fórmula geral C, em que R1 significa um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo-Ci-C4 eventualmente substituído, um resíduo fenilo substituído eventualmente com 1 até 3 resíduos, seleccionados do grupo dos substituintes halogéneo, grupo hidroxilo livre, ou grupo hidroxilo protegido OPG4, alquilo-Ci-C4, azida, nitro, nitrilo e amina (NH2), e/ou X significa um átomo de oxigénio, e/ou o resíduo arilo que significa R6 e/ou R7 significa um resíduo fenilo substituído eventualmente com 1 até 3 resíduos, seleccionados do grupo dos substituintes halogéneo, grupo hidroxilo livre, ou grupo hidroxilo protegido OPG5, C02H, C02- alquilo, alquilo-Ci-C4, azida, nitro, nitrilo, amina (NH2) , ou um resíduo heteroarilo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 até 2 resíduos alquilo-Ci-C4, em especial significa um substituinte seleccionado de resíduo do grupo 2-, 3-furanilo, 2-, 3-, 4-piridinilo, 2-, 4-, 5-tiazolilo, 2-, 4- e 5-imidazolilo, que é eventualmente substituído através de 1 ou 2 resíduos alquilo-Ci-C4, e/ou PG1, PG2 e PG3 são seleccionados do grupo dos substuitíntes de 64 resíduo de metoximetilo, metoxietilo etoxietilo, tetra- hidropiranilo tetra-hidrofuranilo trimetilsililo trietilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribenzilsililo, triisopropilsililo, benzilo, para-nitrobenzilo, para-metoxibenzilo, acetilo, propionilo, butirilo e benzoílo, em especial PG é um resíduo terc-butildifenilsililo, terc- butildimetilsililo ou triisopropilsililo e em especial PG é um resíduo terc-butildimetilsililo, acetilo benzoílo, benzilo, tetra-hidropiranilo.
Como grupos de protecção PG4 e PG5 sugerem-se todos os grupos de protecção já indicados anteriormente para PG1, PG2 e PG3.
Preparação das partes do fragmento ABC e sua ciclização a I:
Partes do fragmento da fórmula geral AB R·
AB
têm os significados já mencionados e PG14 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção PG, são obtidos a partir dos fragmentos A e B anteriormente descritos de acordo com o processo mostrado no esquema 8. 65
Esquema 8
Passo a (A + B^AB): 0 composto B, em que W tem o significado de um átomo de oxigénio e grupos carbonilo adicionais eventualmente existentes estão protegidos, é alquilado com o enolato de um composto carbonilico da fórmula geral A. 0 enolato é preparado através da acção de bases fortes, como por exemplo, diisopropilamida de litio, hexametildissilazano de litio a temperaturas baixas.
Partes de fragmento da fórmula geral ABC
E, U e Z têm os significados já mencionados, são obtidos a 66 partir dos fragmentos AB e C anteriormente descritos de acordo com o processo mostrado no esquema 9.
Esquema 9 R\ R'
AB C ABC
Passo b (AB + C->ABC) : 0 composto C, no qual R21 tem o significado de um sal de Wittig e grupos carbonilo adicionais eventualmente existentes estão protegidos, é desprotonado através de uma base adequada, como por exemplo, n-butil-litio, diisopropilamida de litio, terc-butanolato de potássio, hexametildissilazano de sódio ou litio e converte-se com um composto AB, em que V tem o significado de um átomo de oxigénio.
Passo c (ABC->I) :
Os compostos ABC, nos quais R13 representa um ácido carboxilico C02H e R20 um átomo de hidrogénio, convertem-se, de acordo com os métodos conhecidos do especialista, para a formação de grandes macrolidos, em compostos da fórmula I, nos 67 quais Y possui o significado de um átomo de oxigénio. De um modo preferido efectua-se o método que está descrito em "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" utilizando cloreto de 2,4,6-triclorobenzeno e bases adequadas, como por exemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidreto de sódio.
Passo d (ABC —»1) :
Os compostos ABC, nos quais R13 representa um grupo CH2OH e R20 um átomo de hidrogénio, são passíveis de ser convertidos, de um modo preferido, utilizando trifenilfosfina e azodiésteres, como por exemplo, éster dialquílico de ácido azodicarboxilico em compostos da fórmula I, nos quais Y tem o significado de dois átomos de hidrogénio.
Os compostos ABC, nos quais R13 representa um grupo CH20S02alquilo ou CH20S02arilo ou CH20S02aralquilo e R20 um átomo de hidrogénio, deixam-se ciclizar depois de desprotonação com bases adequadas, como por exemplo, hidreto de sódio, n-butil-lítio, 4-dimetilaminopiridina, base de Hunig, hexametildissilazanos de metal alcalino, em compostos da fórmula I, nos quais Y tem o significado de dois átomo de hidrogénio. A funcionalização flexível das estruturas A, B e C descritas garante também uma sequência de ligação diferente do processo acima descrito, que conduz às estruturas ABC. Estes processos são resumidos na seguinte tabela: 68
Possibilidades de Métodos de ligação a até e Requisitos ligação A + B^A-B a: Aldol (ver esquema 8) Z = W = oxigénio B + B-C b: Wittig (análogo ao U =oxigénio e R21 = sal esquema 9) de Wittig ou óxido de fosfina ou fosfonato e: McMurry U = V = oxigénio A + C^A-C c: esterificação (por R13 = C02R13t ou COHal e exemplo cloreto de 2,4,6- R20 = hidrogénio triclorobenzoílo/ 4- R13 = CH2OH e R20 = dimetilaminopiridina) hidrogénio ou S02-alquilo d: eterificação (por exemplo ou S02-arilo ou Mitsunobu) S02-aralquilo
De acordo com estes processos são passíveis de ser ligadas as estruturas A, B e C, como se indica no esquema 10:
Esquema 10 b ou d c ou d
A-B-C
A + B -► A-B + C c ou d C-B-A b ou e b ou e
C-A-B c ou d
A + C -► C-A + B b ou e
B-C-A a c ou d
C-B-A c ou d
B + C -► C-B + A
c ou d A-C-B 69
Os grupos hidroxilo livres em I, A, B, C, AB, ABC podem ser adicionalmente modificados funcionalmente através de eterificação ou esterificação, a grupos carbonilo livres através de cetalização de grupos, formação de éteres enólicos ou redução. A invenção refere-se a todos os estereómeros destes compostos e também suas misturas.
Efeitos biológicos e domínios de aplicação dos novos derivados:
Os novos compostos da fórmula 1 são fármacos de elevado valor. Eles interactuam com a tubulina, estabilizando a microtubulina formada e assim encontram-se em posição de influenciar a divisão celular em fases específicas. Isto refere-se acima de tudo a células neoplásicas de crescimento rápido, cujo crescimento não é essencialmente influenciado através de mecanismos de regulação intercelular. Substâncias activas deste tipo são principalmente adequadas para o tratamento de tumore maligno. Como domínio de aplicação, nomeiam-se por exemplo, a terapia de carcinomas do ovário, estômago, cólon, adenocarcinoma, mama, pulmões, cabeça e pescoço, dos melanomas malignos, da leucemia linfocitária aguda e mielocítica. Os compostos de acordo com a invenção adequam-se principalmente, devido às suas propriedades, para a terapia antiangiogénese bem como para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas, como por exemplo, psoríase ou artrite. Para evitar proliferação incontrolada de células nos, bem como para a tolerabilidade melhorada dos implantes médicos, deixam-se colocar ou incorporar por principio nos materiais poliméricos utilizados para esse 70 efeito. Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados isoladamente ou, para se obter efeitos aditivos ou sinergéticos, em combinação com outros princípios ou classes de substâncias aplicáveis na terapia de tumores. Como exemplos nomeiam-se a combinação com • o complexos de platina como por exemplo cisplatina, carboplatina, • o substâncias de intercalação, por exemplo, da classe das antraciclinas, como por exemplo, doxorubicina ou da classe dos antrapirazolos, como por exemplo, CI-941, • o com substâncias que interactuam com a tubulina, por exemplo, da classe dos vinca-alcalóides, como por exemplo, vincristina, vinblastina ou da classe dos taxanos, como por exemplo, taxol, taxotere ou da classe dos macrolidos, como por exemplo, rizoxina ou outros compostos, como por exemplo, colchicina, combretastatina A-4, • o inibidores da topoisomerase do DNA, como por exemplo, camptotecina, etoposido, topotecano, teniposido, • o antimetabolitos do folato ou pirimidina, como por exemplo, lometrexol, gemcitubina, • o compostos alquilantes de DNA, como por exemplo, adozelesina, distamicina A, • o inibidores de factores de crescimento (por exemplo, de PDGF, EGF, TGFb, EGF), como por exemplo, somatostatina, suramina, antagonistas de bombesina, • o inibidores da proteína cinase da tirosina ou das proteínas cinases A ou C, como por exemplo, erbstatina, genisteína, staurosporina, ilmofosina, 8-Cl-cAMP, 71 • o anti-hormonas da classe dos antigestagenes, como por exemplo, mifepristona, onapristona ou da classe dos antiestrogénicos, como por exemplo, tamoxifen ou da classe dos antiandrogenes, como por exemplo, acetato de ciproterona, • o compostos inibidores de metástases, por exemplo da classe dos eicosanóides, como por exemplo, PGI2, PGEi, 6-oxo-PGEi bem como seus derivados estáveis (por exemplo, iloprost, cicaprost, misoprostol), • o inibidores de proteínas RAS oncogénicas, as quais influenciam a transdução do sinal mitótico, como por exemplo, inibidores da transferase de proteína-farnesilo, • o anticorpos conseguidos de forma natural ou sintética, que são dirigidos contra factores ou seus receptores, que promovem o crescimento do tumor, como por exemplo, o anticorpo erbB2. A invenção refere-se também a agentes farmacêuticos com base em compostos da fórmula geral I, farmaceuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos nas doses utilizadas, eventualmente em conjunto com as substâncias auxiliares e de suporte habituais.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser processados, de acordo com métodos conhecidos em si da galénica, a preparados farmacêuticos para a aplicação enteral, percutânea, parentérica ou local. Eles podem ser administrados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gel, granulados, supositórios, implantes, soluções aquosas ou oleosas esterilizadas injectáveis, suspensões ou emulsões , unguentos, cremes e géis. 72 A ou as substâncias activas podem aqui ser misturadas com as substâncias auxiliares habituais na galénica, como por exemplo, goma arábica, talco, amido, manitol, metilcelulose, lactose, tensioactivos como tweens ou myrj, estearato de magnésio, suportes aquosos ou não aquosos, derivados de parafina, agentes reticuladores, dispersantes, emulsionantes, conservantes e substâncias de aroma para correcção de sabor (por exemplo, óleos essenciais) . A invenção refere-se assim também a composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção como substância activa. Uma unidade de dose contém aproximadamente 0,1-100 mg de substância(s) activa(s). O doseamento dos compostos de acordo com a invenção encontram-se no ser humano em aproximadamente 0,1-1000 mg por dia.
Os exemplos seguintes servem para elucidar em mais detalhe a invenção, sem pretender restringi-la a estes:
Preparação da estrutura da fórmula geral A a partir de pantolactona ou ésteres dialquílicos de ácido malónico:
Exemplo 1 (3S)-l-Oxa-2-oxo-3-(tetra-hidropiran-2(RS)-iloxi)-4,4-dimetil-clclopentano A solução de 74,1 g (569 mmole) de D-(-)-pantolacton em 1 L de diclorometano anidro é misturada sob uma atmosfera de árgon 73 seco com 102 mL de 3,4-di-hidro-2H-pirano, 2 g de sal de piridínio de ácido p-toluenossulfónico e agita-se 16 horas a 23 °C. Verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois da filtração e remoção do solvente, cromatografa-se o resíduo em aproximadamente 5 kg de sílica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 119,6 g (558 mmole, 98%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H) , 4,16 (1H) , 5,16 (1H) ppm.
Exemplo 2 (2RS,3S)-l-Oxa-2-hidroxi-3-(tetra-hidropiran- 2(RS)-iloxi)-4,4-dimetil-ciclopentano A solução de 117,5 g (548 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 1 em 2,4 L de tolueno anidro é arrefecida sob uma atmosfera de árgon seco a -70 °C, mistura-se durante 1 hora com 54 0 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno e agita-se ainda 3 horas a -70 °C. Deixa-se aquecer a -20 °C, mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio, água e separa-se os sais de alumínio precipitado através de filtração sobre celite. O filtrado é lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Isolam-se depois de filtração e remoção do solvente 111,4 g (515 mmole, 94%) do composto em título como óleo incolor, que se converte posteriormente sem posterior purificação. 74 IV (CHCla) : 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 e 808 cm’1.
Exemplo 3 (3S)-2,2-Dimetil-3-(tetra-hidropiran-2(R)-iloxi)-pent-4-en-l-ol e (3S)-2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2(S)-iloxi)-pent-4-en-l-ol A suspensão de 295 g de brometo de metil-trifenilfosfónio em 2,5 L de tetra-hidrofurano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a -60 °C com 313 mL de uma solução a 2,4 molar de n-butil-litio em n-hexano, deixa-se aquecer a 23 °C, agita-se posteriormente uma hora e arrefece-se a 0 °C. Mistura-se com a solução de 66,2 g (306 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 2 em 250 mL de tetra-hidrofurano, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 18 horas. Verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se várias vezes com diclorometano e seca-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente, cromatografa-se o resíduo em aproximadamente 5 L de sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 36,5 g (170 mmole, 56%) do isómero apoiar de THP, 14,4 g (67,3 mmole, 22%) do isómero polar de THP do composto em título, bem como 7,2 g (33,3 mmole; 11%) do material de partida cada um como óleo incolor. RMN de (CDCI3) , isómero apoiar: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H). 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 75 3,68 (1Η), 3,94 (1H) , 4,00 (1H) , 4,43 (1H) , 5,19 (1H) , 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm. RMN de XH (CDC13) , isómero polar: δ = 0,83 (3H) , 0,93 (3H) , 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.
Exemplo 4 (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-pentan-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pent-4-eno A solução de 59,3 g (277 mmole) da mistura de isómeros de THP preparados de acordo com o exemplo 3 em 1000 mL de dimetilformamida anidra mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 28 g de imidazole, 85 mL de terc- butildifenilclorossilano e agita-se 16 horas a 23 °C. Verte-se em água, extrai-se várias vezes com diclorometano, lava-se os extractos orgânicos reunidos com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente, cromatografa-se o residuo em silica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 106,7 g (236 mmole, 85%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,89 (3H) , 0,99 (3H) , 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm. 76
Exemplo 5 (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pentan-5-ol A solução de 3,09 g (6,83 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 4 em 82 mL de tetra-hidrofurano mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a 23 °C com 13,1 mL de uma solução a 1 molar de borano em tetra-hidrofurano e deixa-se reagir 1 hora. De seguida mistura-se sob arrefecimento de gelo com 16,4 mL de uma solução a 5% de hidróxido de sódio bem como 8,2 mL de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio e agita-se mais 30 minutos. Verte-se em água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunidos com água, solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado por cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,78 g (3,78 mmole, 55%) do composto em título como mistura cromatograficamente separável de ambos os epímeros de THP bem como 0,44 g (1,14 mmole, 17%) do composto em título do exemplo 6 cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13), isómero apoiar de THP: δ = 0,80 (3H) , 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H). 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13), isómero polar de THP: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H) , 3,57 (1H) , 3,62-3, 83 (4H) , 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm. 77
Exemplo 6 (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-pentan-3,5- diol A solução de 570 mg (1,55 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12 converte-se analogamente ao exemplo 5 e isola-se depois de processamento e purificação 410 mg (1,06 mmole, 68%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,82 (3H) , 0,93 (3H) , 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H) , 3,78-3, 92 (3H) , 4,02 (1H) , 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.
Exemplo 7, Variante I 4(S)-[2-Metil-l-(terc-butildifenilsililoxi)-prop-2-il]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 100 mg (0,212 mmole) dos compostos preparados de acordo com o exemplo 5 em 2,6 mL de acetona anidra mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 78,9 mg de sulfato de cobre (II), uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfónico-mono-hidratado e agita-se 16 horas a 23 °C. Mistura-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se várias vezes com éter dietilico, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 24 mg (56 ymole, 27%) do composto em título como óleo incolor. 78 RMN de (CDC13) : δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H) , 1,71 (1H) , 3,24 (1H) , 3,62 (1H) , 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.
Variante II 320 mg (0,88 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 converte-se analogamente ao exemplo 7; variante 1 e isola-se depois de processamanto e purificação 234 mg (0,548 mmole, 62%) do composto em título.
Variante III A solução de 5,60 g (14,5 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 em 250 mL de diclorometano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 10 mL de 2,2-dimetoxipropano, 145 mg de ácido canfor-10-sulfónico e agita-se 6 horas a 23 °C. Mistura-se com trietilamina, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente, cromatografa-se o residuo em silica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 5,52 g (12,9 mmole, 89%) do composto em título como óleo incolor. 79
Exemplo 8 (4S)-4-(2-Metil-l-hidroxi-prop-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano A solução de 5,6 g (13,1 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 7 em 75 mL de tetra-hidrofurano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 39 mL de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano e aquece-se 16 horas a 50 °C. Mistura-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O residuo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em silica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 2,43 g (12,9 mmole, 99%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 2Η (CDC13) : δ = 0,87 (3H) , 0,90 (3H) , 1,35 (1H) , 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H) , 2,93 (1H) , 3,36 (1H) , 3,53 (1H) , 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
Exemplo 9 (4S)-4-(2-Metil-l-oxo-prop-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 0,13 mL de cloreto de oxalilo em 5,7 mL de diclorometano anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -70 °C, mistura-se com 0,21 mL de sulfóxido de dimetilo, a solução de 200 mg (1,06 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 8 em 5,7 mL de diclorometano anidro e agita-se 80 0,5 horas. De seguida mistura-se com 0,65 mL de trietilamina, deixa-se reagir 1 hora a -30 °C e mistura-se com n-hexano e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é ainda extraida várias vezes com n-hexano, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente converte-se posteriormente sem purificação.
Exemplo 10 (4S)-4-(2-Metil-3(RS)-hidroxi-pent-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano A solução de 900 mg (4,83 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 9 em 14 mL de éter dietílico anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a 0 °C com 2,42 mL de uma solução a 2,4 molar de brometo de etilmagnésio em éter dietílico, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 16 horas.
Mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 321 mg (1,48 mmole, 31%) dos epímeros apoiares 3R ou 3S do composto em título, 542 mg (2,51 mmole, 52%) dos epímeros polares 3S ou 3R do composto em título bem como 77 mg do composto em título descrito no exemplo 8, cada um como óleo incolor. 81 RMN de 1H (CDC13) isómero apoiar: δ = 0,86 (3H) , 0,89 (3H) , 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm. RMN de (CDCI3) isómero polar : δ = 0,72 (3H) , 0,91 (3H) , 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm.
Exemplo 11 (4S)-4- (2-Metil-3-oxo-pent-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 850 mg (3,93 mmole) de uma mistura de compostos preparados de acordo com o exemplo 10 em 63 mL de diclorometano anidro mistura-se com peneiros moleculares (4A, aproximadamente 80 esferas), 690 mg de N-óxido de N-metil-morfolina, 70 mg de perrutenato de tetrapropilamónio e agita-se 16 horas a 23 °C sob uma atmosfera de árgon seco. Concentra-se e purifica-se o produto bruto obtido através de cromatografia em aproximadamente 200 mL de sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 728 mg (3,39 mmole, 86%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDCIs) : δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (1H), 1,32 (3H), 1,41 (3H) , 1,62 (1H) , 2,52 (2H) , 3,86 (1H) , 3,97 (1H), 4,05 (1H) ppm. 82
Exemplo 12 (3S)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-3-hidroxi-pent-4-eno A solução de 106,7 g (236 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 4 em 1,5 de etanol anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 5,9 g de p-toluenossulfonato de piridínio e aquece-se 6 horas a 50 °C. Depois da remoção do solvente, cromatografa-se o resíduo em sílica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 82,6 g (224 mmole, 95%) do composto em título como óleo incolor no qual estão contidos ainda adicionalmente aproximadamente 5 g de etoxi-tetra-hidropirano. RMN de 1H (CDCI3) de uma amostra analítica: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H) , 3,45 (1H) , 3,49 (1H) , 3,58 (1H) , 4,09 (1H) , 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
Exemplo 13 (4S)-4-((2RS)-3-Metil-2-hidroxi-prop-3-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 10 são convertidos 450 mg (2,42 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 9 utilizando brometo de metilmagnésio. Depois de processamento e purificação isola-se 431 mg (2,13 mmole, 88%) de uma mistura cromatograficamente separável dos compostos em título epiméricos como óleo incolor. 83
Exemplo 14 (4S)-4-(3-Metil-2-oxo-prop-3-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 são convertidos 420 mg (2,08 mmole) dos compostos preparados de acordo com o exemplo 13. Depois de processamento e purificação isola-se 388 mg (1,94 mmole, 93%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13):5= 1,08 (3H) , 1,12 (3H) , 1,33 (3H) , 1,35 (1H) , 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Exemplo 15 (4S)-4-((3RS)-2-Metil-3-hidroxi-hex-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 10 são convertidos 450 mg (2,42 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 9 utilizando brometo de n-propilmagnésio. Depois de processamento e purificação isola-se no total 244 mg (1,06 mmole, 44%) de uma mistura de epímeros separável dos compostos em título epiméricos bem como 191 mg do composto em título descrito no exemplo 8, cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) isómero apoiar: δ = 0,87 (3H) , 0,89 (3H) , 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm. 84 RMN de 1H (CDCI3) isómero polar: δ = 0,73 (3H) , 0,92 (3H) , 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Exemplo 16 (4S)-4-(2-Metil-3-oxo-hex-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 são convertidos 230 mg (1,00 mmole) dos compostos preparados de acordo com o exemplo 15. Depois de processamento e purificação isola-se 185 mg (0,81 mmole, 81%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,88 (3H) , 1,04 (3H) , 1,12 (3H) , 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Exemplo 17 (4R) -4- (2-Metil-3-oxo-pent-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Partindo de L-( + )-pantolactona prepara-se o composto em titulo, analogamente aos processos descritos nos exemplos 1 até 9 e 12 através dos respectivos enantiómeros dos passos intermédios. RMN de ΧΗ (CDC13): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm. 85
Exemplo 18 (4R)-4-(3-Metil-2-oxo-prop-3-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Partindo de L-(+)-pantolactona prepara-se o composto em título, analogamente aos processos descritos nos exemplos 1 até 9 e 12 até 14 através dos respectivos enantiómeros dos passos intermédios. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,07 (3H) , 1,12 (3H) , 1,30-1,39 (1H) , 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H) , 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Exemplo 19 (4R)-4-(2-Metil-3-oxo-hex-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Partindo de L-(+)-pantolactona prepara-se o composto em título, analogamente aos processos descritos nos exemplos 1 até 9 e 12, 15 e 16 através dos respectivos enantiómeros dos passos intermédios. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,88 (3H) , 1,04 (3H) , 1,12 (3H) , 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm. 86
Exemplo 20 (2S,4S)-2-(2-Cianofenil)-4-[2-metil-l-(terc-butildifenilsililoxi)-prop-2-il]-[1,3]dioxano A solução de 1,00 g (2,59 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 em 50 mL de benzeno mistura-se com 850 mg 2-cianobenzaldeído, uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfónico-mono-hidratado e refluxa-se 16 horas num separador de água sob uma atmosfera de árgon seco. Mistura-se com 0,5 mL de trietilamina, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente cromatografa-se o resíduo em sílica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,22 g (2,44 mmole, 94%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDCla) : δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63 (1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.
Exemplo 21 (2S,4S)-2-(2-Cianofenil)-4-(2-metil-l-hidroxi-prop-2-il)-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 8 converte-se 1,22 g (2,44 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20 e isola-se depois de processamento e purificação 593 mg (2,27 mmole, 93%) do composto em título como óleo incolor. 87 RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,89 (3H) , 0,97 (3H) , 1,51 (1H) , 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31 (1H) , 3,72 (1H) , 3,97 (1H) , 4,02 (1H) , 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.
Exemplo 22 (2S,4S)-2-(2-Cianofenil)-4-(2-metil-l-oxo-prop-2-il)-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 9 converte-se 570 mg (2,18 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 21 e isola-se depois de processamento 780 mg do composto em titulo como óleo amarelo, que se converte posteriormente sem purificação.
Exemplo 23 (2S,4S)-2-(2-Cianofenil)-4-((3RS)-2-metil-3-hidroxi-pent-2-il)-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 10 converte-se 780 mg (máximo 2,18 mmole) do produto bruto preparado de acordo com o exemplo 22 e isola-se depois de processamento e purificação 468 mg (1,62 mmole, 74%) dos compostos em titulo epiméricos como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13): δ = 0,81 -1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0,55H), 2,89 (0,45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0.45H), 5.81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm. 88
Exemplo 24 (2S,4S)-2-(2-Cianofenil)-4-(2-metil-3-oxo-pent-2-il)-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 463 mg (1,60 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 23 e isola-se depois de processamento e purificação 420 mg (1,46 mmole, 91%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ^ (CDCla) : δ = 1,00 (3H) , 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H) , 4,03 (1H) , 4,16 (1H) , 4,32 (1H) , 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.
Exemplo 25 (4S,2S)-4-[2-Metil-l-(terc-butildifenilsililoxi)-prop-2-il]-2-fenil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 20 converte-se 1,00 g (2,59 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 em 50 mL de tolueno utilizando benzaldeido e isola-se depois de processamento e purificação 1,2 g (2,53 mmole, 98%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,93 (3H) , 1,00 (3H) , 1,07 (9H) , 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H) , 3,72 (1H) , 3,95 (1H) , 4,00 (1H) , 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm. 89
Exemplo 26 (4S,2S)-4-(2-Metil-l-hidroxi-prop-2-il)-2-fenil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 8 converte-se 1,20 g (2,53 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 25 e isola-se depois de processamento e purificação 518 mg (2,19 mmole, 87%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H) , 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H) , 3,81 (1H) , 3,98 (1H) , 4,33 (1H) , 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.
Exemplo 27 (2S,4S)-4-(2-Metil-l-oxo-prop-2-il)-2-fenil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 9 converte-se 500 mg (2,12 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 26 e isola-se depois de processamento 715 mg do composto em titulo como óleo amarelo, que se converte posteriormente sem purificação.
Exemplo 28 (2S,4S)-4-((3RS)-2-Metil-3-hidroxi-pent-2-il)-2-fenil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 10 converte-se 715 mg (máximo 2,12 mmole) do produto bruto preparado de acordo com o exemplo 27 e 90 isola-se depois de processamento e purificação 440 mg (1,66 mmole, 79%) dos compostos em titulo epiméricos como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6 H), 3,07 (0,4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1 H) , 4,32 (1H) , 5,49 (0,4H), 5,55 (0,6H), 7,28-7, 40 (3H) , 7,40-7,51 (2H) ppm.
Exemplo 29 (2S,4S)-4-(2-Metil-3-oxo-pent-2-il)-2-fenil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 435 mg (1,65 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo exemplo 28 e isola-se depois de processamento e purificação 410 mg (1,56 mmole, 95%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDCla) : δ = 1,02 (3H) , 1,17 (3H) , 1,23 (3H) , 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H) , 3,97 (1H) , 4,06 (1H) , 4,30 (1 H) , 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.
Exemplo 30 (4S) -4-[2-Metil-l-(terc-butildifenilsililoxi)-prop-2-il]-2,2-pentametileno-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 20 converte-se 1,00 g (2,59 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 em 50 mL de tolueno utilizando ciclo-hexanona e isola-se depois de 91 processamento e purificação 1,09 g (2,34 mmole, 90%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,84 (3H) , 0,89 (3H) , 0,97-1,10 (10 H) , 1,20-1, 64 (9H), 1,71 (1H) , 2,13 (1H) , 3,33 (1H) , 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm.
Exemplo 31 (4S)-4-(2-Metil-l-hidroxi-prop-2-il)-2,2-pentametileno-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 8 converte-se 1,09 g (2,34 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo exemplo 30 e isola-se depois de processamento e purificação 470 mg (2,06 mmole, 88%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,88 (3H) , 0,94 (3H) , 1,24-1,71 (10H), 1,81 (1H), 2,18 (1H) , 3.09 (1H) , 3,39 (1H) , 3,60 (1H) , 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.
Exemplo 32 (4S)-4-(2-Metil-l-oxo-prop-2-il)-2,2-pentametileno-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 9 converte-se 450 mg (1,97 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 31 e isola-se 92 depois de processamento 678 mg do composto em título como óleo amarelo, que se converte posteriormente sem purificação.
Exemplo 33 (4S)-4-(2-Metil-3-hidroxi-pent-2-il)-2,2-pentametileno-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 10 converte-se 678 mg (máximo 1,97 mmole) do produto bruto preparado de acordo com o exemplo 32 e isola-se depois de processamento e purificação 391 mg (1,54 mmole, 77%) dos compostos em título epiméricos como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1, 98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.
Exemplo 34 (4S)-(2-Metil-3-oxo-pent-2-il)-2,2-pentametileno-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 386 mg (1,51 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 33 e isola-se depois de processamento e purificação 376 mg (1,48 mmole, 98%) do composto em título como óleo incolor. 93 RMN de (CDC13) : δ = 1,01 (3H) , 1,09 (3H) , 1,17 (3H) , 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.
Exemplo 35 (4S) -4-[2-Metil-l-(terc-butildifenilsililoxi)-prop-2-il]-2,2-tetrametileno-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 20 converte-se 1,00 g (2,59 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 em 50 mL de tolueno utilizando ciclopentanona e isola-se depois de processamento e purificação 997 mg (2,20 mmole, 85%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,84 (3H) , 0,88 (3H) , 0,99-1,10 (10H), 1,30 (1H), 1, 50-1,99 (8H), 3,23 (1H) , 3,60 (1H), 3,80- 3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Exemplo 36 (4S)-4-(2-Metil-l-hidroxi-prop-2-il)-2,2-tetrametileno-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 8 converte-se 997 mg (2,20 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 35 e isola-se depois de processamento e purificação 415 mg (1,94 mmole, 88%) do composto em titulo como óleo incolor. 94 RMN de ΧΗ (CDCls) : δ = 0,90 (6H) , 1,36 (1H) , 1,53-2,02 (9H) , 2,93 (1H), 3,39 (1H) , 3,55 (1H) , 3,70 (1H) , 3,87 (1H) , 3,96 (1H) ppm.
Exemplo 37 (4 S)-4-(2-Metil-l-oxo-prop-2-il)-2,2-tetrametileno-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 9 converte-se 400 mg (1,87 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 36 e isola-se depois de processamento 611 mg do composto em título como óleo amarelo, que se converte posteriormente sem purificação.
Exemplo 38 (4S)-4-(2-Metil-3-hidroxi-pent-2-il)-2,2-tetrametileno-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 10 converte-se 611 mg (máximo 1,87 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 37 e isola-se depois de processamento e purificação 353 mg (1,46 mmole, 78%) dos compostos em título epiméricos como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm. 95
Exemplo 39 (4S)-4-(2-Metil-3-oxo-pent-2-il)-2,2-tetrametileno-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 348 mg (1,44 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 38 e isola-se depois de processamento e purificação 332 mg (1,38 mmole, 96%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.
Exemplo 40 1,1-Ciclobutanodimetanol A uma solução de 20 g (99,9 mmole) de 1,1- ciclobutanodicarboxilato de dietilo em 200 mL de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados gota a gota a 0 °C, 170 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilaluminio. Deixa-se agitar uma hora a 0 °C e adiciona-se depois 30 mL de água. Filtra-se sobre celite. O filtrado é seco com sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O produto bruto obtido (9,9 g, 85,2 mmole, 85%) é utilizado sem purificação no passo seguinte. 96
Exemplo 41 1-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutanometanol A uma suspensão de 3,4 g de hidreto de sódio (60% em óleo) em 35 mL de tetra-hidrofurano absoluto adiciona-se a 0 °C uma solução de 9,9 g (85 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 40 em 100 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Deixa-se agitar posteriormente 30 minutos e adiciona-se depois uma solução de 12,8 g de cloreto de terc-butildimetilsililo em 50 mL de tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar uma hora a 25 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de remoção do solvente em vácuo o produto bruto obtido é purificado através de cromatografia em coluna em silica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtém-se 13, 5 g (58,6 mmole, 69%) do composto em titulo. RMN de XH (CDC13) : δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H) , 3,70 (4H) ppm.
Exemplo 42 1-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutanocarbaldeído 8 mL de cloreto de oxalilo são dissolvidos em 100 mL de diclorometano. Arrefece-se a -78 °C e adiciona-se 13 mL de 97 sulfóxido de dimetilo. Deixa-se agitar posteriormente 3 minutos e adiciona-se depois uma solução de 13,5 g (58,6 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 41 em 80 mL de diclorometano. Depois de mais 15 minutos de tempo de agitação são adicionados gota a gota 58 mL de trietilamina. De seguida deixa-se aquecer a 0 °C. Depois, a mistura reaccional é vertida sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo, obtém-se 7,7 g (33,7 mmole, 58%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2, 30 m (2H), 1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
Exemplo 43 3-[1-[[[Dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-3-hidroxipropanoato de [1J?- [la (R*) ,2β] ] -2-fenilciclo-hexilo (A) e 3- [1- [ [ [Dimetil(1,1- dlmetiletil)silil]oxijmetil]ciclobutil]-3-hidroxipropanoato de [1K-[la(S*),2β]]-2-fenilciclo-hexilo (B) A partir de 7,2 mL de diisopropilamina e butil-lítio (32 mL de uma solução 1,6 molar em hexano) é preparada diisopropilamida de litio em tetra-hidrofurano absoluto. Depois adiciona-se a -78 °C uma solução de 11,2 g de acetato de (lR-trans)-2-fenilciclo-hexilo em 100 mL de tetra-hidrofurano absoluto e 98 deixa-se agitar posteriormente a esta temperatura 30 minutos. De seguida é adicionada uma solução de 7,7 g (33,7 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 42 em 50 mL de tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar 1,5 horas a -78 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtém-se 6,34 g (14,2 mmole, 42%) do composto em título A e 4,22 g (9,4 mmole, 28%) do composto em título B. RMN de 1H (CDC13) de A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm. RMN de 1H (CDC13) de B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1H) , 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
Exemplo 44 (S)-1-[1-[[[Dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-propandiol A uma solução de 1 g (2,24 mmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 43 em 10 mL de tolueno absoluto são adicionados gota a gota a 0 °C 4 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno. Deixa-se agitar posteriormente 1,5 horas a 0 °C e adiciona-se depois 5 mL de 99 água. Filtra-se sobre celite. 0 filtrado é seco sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo 370 mg (1,35 mmole, 60%) do composto em título. RMN de XH (CDC13) : δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1,55- 1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H) , 2,10 (1H) , 3,75 (1H) , 3, 85-3, 95 (4H) PPm-
Exemplo 45 (S)-2,2-Dimetil-4-[1-[[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-dioxano 370 mg (1,35 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 4 4 são dissolvidos em 10 mL de acetona. Adiciona-se uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfónico e deixa-se agitar posteriormente 2 horas a 25 °C. De seguida, a mistura reaccional é vertida sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 338 mg (1,07 mmole, 79%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1, 50-1,80 (4H), 2,00 (1H), 3,52 (1H), 3,62 (1H) , 3,85-4,00 (3H) ppm. 100
Exemplo 46 (R) -1- [1-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-propandiol
Analogamente ao exemplo 44 converte-se 700 mg (1,57 mmole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 43 e isola-se depois de processamento e purificação 250 mg (0,91 mmole, 58%) do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com o descrito no exemplo 44.
Exemplo 47 (R)-2,2-Dimetil-4-[1-[[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-dioxano
Analogamente ao exemplo 45 converte-se 250 mg (0,91 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 46 e isola-se depois de processamento e purificação 228 mg (0,72 mmole, 60%) do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com o descrito no exemplo 45. 101
Exemplo 48 !-[!-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-propandiol
Analogamente ao exemplo 44 converte-se 500 mg (1,12 mmole) de uma mistura dos compostos A e B preparados de acordo com o exemplo 43 e isola-se depois de processamento e purificação 190 mg (0,69 mmole, 62%) do composto em titulo. 0 espectro de RMN de 1H é congruente com o descrito no exemplo 44.
Exemplo 49 2,2-Dimetil-4-[1-[[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-dioxano
Analogamente ao exemplo 45 converte-se 190 mg (0,69 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 48 e isola-se depois de processamento e purificação 171 mg (0,54 mmole, 79%) do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com o descrito no exemplo 45. 102
Exemplo 50 3- [1-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-3-[(tetra-hidro-2fí-piran-2-il)oxi]propanoato de [1Λ-[la(3S*),2β]]-2-fenilciclo-hexilo
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 460 mg (1,03 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 43 e isola-se depois de processamento e purificação 398 mg (0,75 mmole, 73%) do composto em título como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,01 (6H) , 0,89 (9H) , 1,24-1,97 (19H), 2,15-2,27 (3H) , 2,66 (1H) , 3,12 (1H) , 3,50 (2H) , 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,52 (1H) , 4,87 (1H), 7,09-7,27 (5H) ppm.
Exemplo 51 Ácido (S) -3-[1-[[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-3-[(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi]propanóico 420 mg (3,75 mmole) de terc-butilato de potássio são suspendidos em 5 mL de éter dietílico. Adiciona-se 16 pL de água e deixa-se agitar posteriormente 5 minutos. De seguida adiciona-se uma solução de 398 mg (0,75 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 50 em 5 mL de éter dietílico. Deixa-se agitar posteriormente 3 horas. Depois, a solução reaccional é diluída com água e neutralizada com ácido clorídrico a 10%. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de 103 sódio e concentra-se em vácuo. A cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo origina 112 mg (0,3 mmole). 0,90 (9H), 1,30-2,25 3,98 (1H), 4,45 (1H) RMN de ^ (CDCI3) : δ = 0,01 (6H) , (10H), 3,12 (1H), 3,50 (2H) , 3,58 (1H) , ppm. O produto da reacção pode ser conduzido ao aldeído, depois de cisão do grupo de protecção sililo, através de oxidação de forma análoga ao exemplo 9, pode-se levar a reagir analogamente ao exemplo 10 com um composto organometálico, como por exemplo, XMgCHR5aR5b, por exemplo, com brometo de etilmagnésio e através de oxidação subsequente da mistura de álcoois obtida, conduzido a compostos de acordo com a reivindicação 1 de forma análoga ao exemplo 11.
Se se substituir no exemplo 40 0 material de partida 1,1-ciclobutandicarboxilato de dietilo através de outros derivados 2-substituídos ou 2,2-dissubstituídos de ésteres malónicos, então deixam-se preparar analogamente aos exemplos 9, 10 e 40-51, por exemplo, os seguintes compostos: "r* R4D Rla r2D - (CH2) 2- H ch3 - (CH2)2- H ch2-ch3 - (CH2)2- H ch2)2-ch3 - (CH2) 2- H ch2-c6h5 - (CH2) 2- H (CH2)2-c6H5 - (CH2) 2- ch3 ch3 104 (continuação) R4a R4t3 R2a Q -O - (CH2) 2“ ch3 ch2-ch3 - (CH2)3- H ch3 -(CH2)3- H ch2-ch3 - (CH2) 3- H (CH2)2-CH3 -(CH2)3- H ch2-c6h5 -(CH2)3- H (CH2)2-C6H5 -(CH2)3- ch3 ch3 - (CH2) 3- ch3 ch2-ch3 -(CH2)4- H ch3 - (CH2) 4- H ch2-ch3 - (CH2) 4- H (CH2)2-CH3 - (CH2) 4- H ch2-c6h5 - (CH2) 4- H (ch2)2-c6h5 - (CH2) 4- ch3 ch3 - (CH2)4- ch3 ch2-ch3 ch3 ch3 H ch3 ch3 ch3 ch2-ch3 ch2-ch3 ch3 ch3 H (CH2)2-CH3 ch3 ch3 H ch9-c6h5 ch3 ch3 H (CH2)2-C6H5 ch2-ch3 ch2-ch3 H ch3 ch2-ch3 ch2-ch3 H ch2-ch3 ch2-ch3 ch2-ch3 H (CH2)2-CH3 ch2-ch3 ch2-ch3 H ch2-c6h5 ch2-ch3 ch2-ch3 H (CH2)2-C6H5 ch3 ch2-ch3 H ch3 ch3 ch2-ch3 H ch2-ch3 ch3 ch2-ch3 H (CH2)2-CH3 ch3 ch2-ch3 H ch2-c6h5 105 (continuação) R4a r4D Rba Rbú ch3 CH2-CH3 H (CH2)2-C6H5
Exemplo 52 (3S)-4,4-Dimetil-5-oxo-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi) -pent-1- eno
Analogamente ao exemplo 9 converte-se 5,0 g (23,3 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 3 e isola-se depois de processamento 6,1 g do composto em titulo como óleo incolor, que se converte posteriormente sem purificação.
Exemplo 53 (3S,5RS)-4,4-Dimetil-5-hidroxi-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-hept-l-eno
Analogamente ao exemplo 10 converte-se 6,1 g (máximo 23,3 mmole) do produto bruto preparado de acordo com o exemplo 52 e isola- se depois de processamento e purificação 1,59 g (6, 56 mmole, 28%) do diasterómero apoiar bem como 1,67 g OA CO ti) mmole, 30%) do diasterómero polar, cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDCI3) isómero apoiar: δ = 0,79 (3H) , 0,84 (3H) , 1,03 (3H), 1,23-1,62 (6H), 1,62-1,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1H), 4,47 (1H), 5,20 (1H), 5,29 (1H), 5,78 (1H) PPm. 106 RMN de 1H (CDCI3) isómero polar: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H) , 1,01 (3H), 1,38 (1H), 1,47-1,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1H), 4,04 (1H), 4,62 (1H), 5,21 (1H), 5,32 (1H), 5,69 (1H) ppm.
Exemplo 54 (3S,5S)-4,4-Dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-heptano-1,5-diol e/ou (3S,5R)-4,4-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-heptano-1,5-diol
Analogamente ao exemplo 5 converte-se 1,59 g (6,56 mmole) do álcool apoiar preparado de acordo com o exemplo 53 e isola-se depois de processamento e 1,14 g (4,38 mmole, 67%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13): δ = 0,78 (6H), 1,01 (3H), 1,28 (1H), 1,36-1, 64 (6H), 1, 64-1, 93 (4H) , 3,41-3,55 (2H) , 3,61-3,82 (2H) , 3,87 (1H), 3,99 (1H), 4,28 (1H), 4,56 (1H) ppm.
Exemplo 55 (3S,5R ou 5S)-l-Benzoíloxi-4,4-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-heptan-5-ol A solução de 1,04 g (3,99 mmole) do composto preparado de acordo com 0 exemplo 54 em 20 mL de piridina anidra mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 476 pL de cloreto de benzoílo e agita-se 16 horas a 23 °C. Verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com 107 diclorometano e seca-se sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente purifica-se através de cromatografia em aproximadamente 300 mL de sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 785 mg (2,15 mmole, 54%) do composto em titulo como óleo incolor bem como 352 mg de material de partida. RMN de XH (CDCla): δ = 0,83 (6H), 1,04 (3H), 1,31 (1H), 1,38-1,58 (5H), 1,74-1,99 (3H), 2,12 (1H), 3.40 (1H), 3,52 (1H), 3, 90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H) , 7,45 (2H) , 7,58 (1H) , 8,05 (2H) ppm.
Exemplo 56 (3S)-l-Benzoiloxi-4,4-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-heptan-5-ona
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 780 mg (2,14 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 55 e isola-se depois de processamento e purificação 641 mg (1,77 mmole, 83%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 2H (CDCla) : δ = 1,02 (3H) , 1,11 (3H) , 1,23 (3H) , 1,40-1, 56 (4H), 1,65-1,87 (3H) , 1,93 (1H) , 2,59 (2H) , 3,36 (1H) , 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H) , 4,45 (1H) , 4,53 (1H) . 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm. 108
Exemplo 57 (3S)-l-Hidroxi-4,4-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-heptan-5-ona. A solução de 636 mg (1,75 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 56 em 25 mL de metanol mistura-se com 738 mg de carbonato de potássio e agita-se 2 horas a 23 °C. Mistura-se com diclorometano, filtra-se, lava-se com água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente purifica-se através de cromatografia em aproximadamente 100 mL de sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 311 mg (1,20 mmole, 69%) do composto em título como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,98 (3H) , 1,07 (3H) , 1,18 (3H) , 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H), 3,50-3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm.
Preparação da estrutura da fórmula geral A" com o grupo auxiliar 2-oxazolidinona
Produtos de partida A) 2,2-Dimetil-3-oxopentanal
Aa) 4- (2-Metilprop-l-enil)morfolina
Num balão de três tubuladuras de 250 mL são previamente colocados 43,6 g de morfolina. Sob arrafecimento de banho de 109
gelo são adicionados gota a gota a uma temperatura de 5 °C durante 20 minutos, 4 6 mL de isobutilaldeído. Aqui foi observado um forte aumento da temperatura (forte reacção exotérmica).
Depois de termianda a adição a mistura é refluxada 4 horas num separador de água. O volume do separador de água é cheio com isobutilaldeído. São separados 7,5 mL de H20. Depois do decurso da reacção, a mistura reaccional é destilada em vácuo.
Temperatura do banho de óleo: 85° - 90 °C Produto principal m = 58,37 g 82,03%
Ponto de ebulição: 59° Ca 11 mbar Rendimento: 58,37 g 82,03% de Aa) A) 2,2-Dimetil-3-oxopentanal
Num balão de três tubuladuras de 1000 mL é previamente colocada a solução de 77,14 g de cloreto de propionílo em 200 mL de éter p.a.. Sob arrefecimento de banho de gelo é adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma temperatura reaccional de 6 °C, uma solução de 117,73 g do composto obtido em Aa) em 200 mL de éter p.a. Resulta a precipitação de um precipitado branco.
Depois de terminada a adição a mistura é aquecida a refluxo 5 horas e de seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado branco resultante, sensível à humidade, é filtrado por sucção, lavado com éter e seco na bomba de óleo. Produto bruto: m = 65,26 g de cloridrato.
Observa-se no filtrado uma precipitação posterior.
Produto bruto m = 35,49 g total: m = 100,75 g.
Os 100,75 g de cloridrato são dissolvidos em 150 mL de H2O. De seguida a fase aquosa é ajustada no conjunto a pH 0 5 com
NaHC03 e extrai-se depois 4 vezes com 150 mL de éter de cada vez. 110 A fase orgânicas é lavada uma vez com solução salina e depois seca sobre Na2S04. 0 éter é destilado à pressão normal e o resíduo é destilado em vácuo através de uma pequena coluna de Vigreux (6 reentrâncias) .
Produto principal: m = 29,65 g 27,75%
Ponto de ebulição: 62 °C a 15 mbar Rendimento: 29,65 g 27,75% de A) B) 2,2-Pimetil-3-oxo-butanal
Efectua-se de forma análoga a A).
Mistura: 58,37 g = 413,36 mmole de Aa) , M = 141,21 g/mole 100 mL de éter dietílico p.a. 32,45 g = 413,38 mmole de cloreto de acetilo, M = 0 78,5
g/mole = 1,104 g/mL 100 mL de éter dietílico p.a. agita-se durante o fim-de-semana à temperatura ambiente.
Produto bruto m = 72,07 g de cloridrato Processamento ver Ab)
Temperatura do banho de óleo: 75 °C até 80 °C Produto principal: m = 18,75 g 39,74%
Ponto de ebulição: 50 °C a 11 mbar Rendimento m = 18,7 g 39,6% de B) C) 1-(1-Oxopropil)ciclobutancarbaldeído Ca) 1,1-Ciclobutandimetanol A uma solução de 20 g (100 mmole) de 1,1-ciclobutandicarboxilato de dietilo em 200 mL de tetra- 111 hidrofurano absoluto são adicionados gota a gota a 0 °C, 170 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilalumínio. Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 0 °C e adiciona-se depois 30 mL de água. Filtra-se sobre celite. O filtrado é seco com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. O produto bruto obtido (9,9 g) é utilizado no passo seguinte sem purificação.
Cb)1-[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobu-tanometanol A uma suspensão de 3,4 g de hidreto de sódio (60% em óleo, 85 mmole)) em 35 mL de tetra-hidrofurano absoluto, adiciona-se a 0 °C uma solução de 9,9 g de Ca) (85 mmole) em 100 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Deixa-se agitar posteriormente 30 minutos e adiciona-se depois uma solução de 12,8 g de cloreto de terc-butildimetilsililo (85 mmole) em 50 mL de tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 25 °C e verte-se a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de remover o solvente em vácuo, 0 produto bruto obtido é purificado através de cromatografia em coluna em silica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtém-se 13, 5 g (69%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm. 112
Cc) 1—[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobu-tanocarbaldeído 8 mL de cloreto de oxalilo são dissolvidos em 100 mL de diclorometano. Arrefece-se a -78 °C e adiciona-se 13 mL de sulfóxido de dimetilo. Deixa-se agitar posteriormente 3 minutos e adiciona-se depois uma solução de mais 13,5 g de Cb) (58,6 mmole) em 80 mL de diclorometano. Depois de 15 minutos de tempo de agitação são adicionados gota a gota 58 mL de trietilamina. De seguida deixa-se aquecer a 0 °C. Depois a mistura reaccional é vertida sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtém-se 7,7 g (58%) do composto em título. RMN de 1H (CDCla) : δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1,85-2,00 (4H), 2,20-2, 30 (2H), 3,83 (2H) , 9,70 (1H) ppm.
Cd) 1- [ [ [Dimetil (1,1-dimetiletil) silil] oxi] metil] -ot-etilciclobutanometanol
Uma solução de 7,7 g (33,7 mmole) do composto descrito em Cc) em 80 mL de tetra-hidrofurano é adicionada gota a gota a 0 °C a 20 mL de uma solução 2 molar de cloreto de etilmagnésio (40 mmole) em tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar posteriormente 30 minutos a 0 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto 113 de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente o produto bruto obtido é purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel. Obtém-se 7,93 g (91,5%) do composto em título. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,09 s (6H), 0,90 s (9H) , 1,05 (3H) , 1,30-1,50 (3H), 1,70-1,90 (4H), 2,09 (1H), 3,19 (1H), 3,46 (1H), 3,72 (1H), 3,85 (1H) ppm.
Ce)!—[!—[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ci-clobut-l-il]-1-propanona A 3,76 mL (43,8 mmole) de cloreto de oxalilo em 80 mL de diclorometano são adicionados a -78 °C 6 mL (85,7 mmole) de sulfóxido de dimetilo. Deixa-se agitar posteriormente 3 minutos e adiciona-se depois uma solução de 7,93 g (30,7 mmole) do composto descrito em Cd) em 80 mL de diclorometano. Agita-se posteriormente mais 15 minutos a -78 °C. De seguida adiciona-se gota a gota uma mistura de 19 mL (136 mmole) de trietilamina e 40 mL de diclorometano. Deixa-se aquecer a -25 °C e agita-se posteriormente 30 minutos a esta temperatura. De seguida, a mistura reaccional é vertida sobre solução saturada gelada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de remoção do solvente o produto bruto obtido é filtrado sobre sílica gel. Obtém-se 7,87 g (100%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 1,04 (3H) , 1,82-1, 95 (4H), 2,33-2, 47 (2H) , 2,45-2, 54 (2H) , 3,81 (2H) ppm. 114
Cf) 1-[1-(Hidroximetil)ciclobut-l-il]-1-propanona 7,87 g (30,7 mmole) do composto descrito em Ce) são dissolvidos em 100 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 15 mL de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio e deixa-se agitar posteriormente 12 horas a 25 °C. Depois verte-se a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente o produto bruto obtido é purificado através de cromatografia em coluna em sílica gel. Obtém-se 3,19 g (73,4%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,07 (3H), 1,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H), 2,55-2,65 (2H), 3,88 (2H) ppm. C) 1-(1-Oxopropil)ciclobutanocarbaldeído
Analogamente ao exemplo Ce) são obtidos a partir de 3,19 g (22,4 mmole) do composto descrito em Cf), através de oxidação, 3,14 g (100%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : δ = 1,07 (3H), 1,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H), 9,70 (1H) ppm. 115
Exemplo 1: Ácido (R)-4,4-dimetil-3-[3-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-5-oxo-heptanóico A uma solução de 190 mg do éter silílico preparado no exemplo lc) em 2,5 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água numa relação de 4:1 adiciona-se a 0 °C 0,17 mL de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio. Depois de 5 minutos de agitação é depois adicionada uma solução de 15,8 mg de hidróxido de litio em 0,83 mL de água, e agita-se a mistura reaccional 3 horas a 25 °C. De seguida mistura-se com uma solução de 208 mg de sulfito de sódio em 1,24 mL de água e extrai-se com 10 mL de cloreto de metileno. A fase aquosa é ajustada com 5 N de ácido clorídrico a pH=l e extrai-se três vezes com 10 mL de cada vez de acetato de etilo. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e filtração, concentra-se em vácuo. Adicionalmente lava-se a fase de cloreto de metileno superior com 5N de ácido clorídrico e depois extrai-se esta fase aquosa três vezes com 10 mL de cada vez de acetato de etilo. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e filtração, concentra-se em vácuo e obtém-se uma quantidade adicional de produto bruto. Os residuos assim obtidos reunidos purifica-se através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-50% de acetato de etilo obtém-se a par de 70 mg de (4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona, 93 mg do composto em título como óleo incolor. [a]D=+15,5° (CHC13) RMN de (CDC13) : d = 0,03 - 0,08 (6H), 0,86 (9H) , 1,01 (3H), 1,10 (3H), 1,15 (3H), 2,35 (1H), 2,4 - 2.7 (3H), 4,48 (1H) ppm. 116 la) (4-R, 55) -3- (Bromoacetil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona A uma solução de 30,1 g de (4.R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona em 500 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se durante 30 minutos a -70 °C sob azoto, 117 mL de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano. De seguida é adicionada gota a gota uma solução de 26,8 g de cloreto de bromoacetilo em 250 mL de tetra-hidrofurano de tal forma, que a temperatura não sobre além de -65 °C. Depois de 1,75 horas de agitação a -70 °C adiciona-se uma solução saturada de cloreto de amónio, seguido de 60 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e deixa-se atingir 25 °C. Depois da separação das fases, a fase aquosa é extraída duas vezes com 100 mL de cada vez de éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução semi-concentrada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo depois de filtração. O resíduo assim obtido purifica-se através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-50% de éter obtém-se 34,8 g do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,95 (3H), 4,57 (2H), 4,80 (2H), 5,76 (2H) , 7,2 - 7,5 (5H) ppm. lb) [4-R- [3 (R*) , 4α, 5a] ] -3- [4, 4-Dimetil-l, 5-dioxo-3-hidroxi-heptil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona A uma suspensão de 5,0 g de cloreto de crómio (II) anidro em 60 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se sob árgon 218 mg de iodeto de litio. De seguida adiciona-se uma mistura de 2,09 g do 2,2-dimetil-3-oxo-pentanal conhecido da literatura (ver em "produtos de partida" Ab) e 5,34 g do composto de bromo 117 preparado anteriormente em 10 mL de tetra-hidrofurano. Depois de 2 horas de tempo reaccional mistura-se com 30 mL de solução saturada de cloreto de sódio e agita-se 15 minutos. A fase aquosa é extraída três vezes com 200 mL de éter de cada vez. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução semi-concentrada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo depois de filtração. O resíduo assim obtido purifica-se através de cromatografia em coluna em sílica gel. Com hexano / 0-30% de acetato de etilo obtém-se 1,55 g do composto em título como óleo incolor. RMN de 1R (CDC13) : δ = 0,92 (3H), 1,06 (3H), 1,18 (3H), 1,23 (3H), 2,58 (2H), 3,07 (2H) , 3,28 (1H) , 4,35 (1H) , 4,79 (1H) , 5,70 (2H) , 7,2 - 7,5 (5H) ppm. lc) [ 4.R- [3 (R*) , 4α, 5a] ] - 3- [ 4, 4-Dimetil-3- [ [dimetil (1,1— dimetiletil)silil]oxi]-1,5-dioxo-heptil]-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona A uma solução de 347 mg do álcool preparado anteriormente em 3 mL de cloreto de metileno, adiciona-se sob árgon a -70 °C 150 mg de 2,6-lutidina. Depois de 5 minutos de agitação são adicionados 344 mg de trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e agita-se mais 45 minutos a -70 °C. Mistura-se com 1 mL de solução saturada de cloreto de sódio e deixa-se atingir 25 °C. De seguida dilui-se com éter e a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secagem sobre sulfato de sódio e filtração, concentra-se em vácuo. O resíduo assim obtido purifica-se através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-30% de acetato de 118 etilo obtém-se 192 mg do composto em título como composto cristalino incolor com um ponto de fusão de 111-112 °C. RMN de (CDC13) : δ = 0,01 - 0,12 (6H) , 0,86 (9H) , 0,90 (3H), 1,00 (3H), 1,13 (3H) , 1,17 (3H) , 2,56 (2H) , 3,05 (2H) , 4,65 - 4,80 (2H), 5,68 (1H), 7,2 - 7,5 (5H) ppm.
Exemplo 2 Ácido (S)-4,4-dimetil-3-[3-[[dimetil(1,1-dimetitetil)silil]oxi]-5-oxo-heptanóico O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Como produto de partida serve (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona. RMN é congruente com o exemplo 1. [a]D= -15,7° (CHCI3) 2a) (45,5R)-3-(Bromoacetil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona A preparação decorre analogamente ao exemplo la) partindo de (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona. RMN é congruente com la) .
Exemplo 3 Ácido (S)-3-[3-[[dimetil(1,1-dimetil)silil]oxi]-3-[1-(1-oxopropil)ciclobut-l-il]propanóico
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 2,79 g (5,9 mmole) do composto descrito em 3b), 1,49 g (80%) do 119 composto em título e 941 mg são (4S,5R)-4-metil-5- feniloxazolidin-2-ona recuperada. 0 composto em título e o auxiliar quiral a ser recuperado deixam-se separar através de cromatografia (analogamente ao exemplo 1) ou também através de cristalização fraccionada e depois purificar, se se desejar, através de cromatografia. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,09 (3H), 0,19 (3H), 0,90 (9H), 1,08 (3H), 1,70 - 2,00 (3H), 2,20 - 2,40 (4H), 2,47 (1H), 2,50 - 2,70 (2H), 4,45 (1H) ppm. 3a) [4S-[3(R*),4a,5a]]-3-[3-Hidroxi-l-oxo-3-[1-(1-oxopropil)ciclobut-l-il]propil]-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
Analogamente ao exemplo lb) são obtidos a partir de 3,14 g (22,4 mmole) do composto descrito em C), 9,7 g (78,8 mmole) de cloreto de crómio (II) anidro, 9,69 g (32,5 mmole) de 2a) e 300 mg (2,2 mmole) de iodeto de lítio anidro em tetra-hidrofurano, depois de cromatografia em coluna em sílica gel, 3,0 g (37,4%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDCla) : δ = 0,93 (3H), 1,10 (3H) , 1,80-2,03 (2H) , 2,10- -2,21 (1H), 2,26-2,35 (3H), 2,54-2,70 (2H), 3,03-3,08 (2H) , 3,34 (1H), 4,39 (1H), 4,74-4,85 (1H), 5,69 (1H) , 7,27-7,34 (2H) , 7,36-7,49 (3H) ppm. 120 3b)[45-[3(R*),4a,5a]]-3-[3-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)sililloxil-l-oxo-3-[1-(1-oxopropil)ciclobut-1-il]propil]-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
Analogamente ao exemplo lc) são obtidos a partir de 3,0 g (8,35 mmole) do composto descrito no exemplo 3a), trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e 2,6-lutidino, depois de recristalização de éter diisopropilico, 2,79 g (70,6%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : δ = 0,10 (3H), 0,21 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (9H), 1,10 (3 H), 1,70-1,92 (2H), 2,02-2,16 (1H), 2,20-2,40 (3H), 2,50-2,72 (2 H), 2,98-3,10 (2H), 4,63-4,75 (1H). 5,69 (1H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,48 (3H) ppm.
Exemplo 4 Ácido (R)-3-[3-[[dimetil(1,1-dimetil)silil]oxi]—3—[1—(1— oxopropil)ciclobut-l-il]propanóico O composto é preparado analogamente ao exemplo 3. Como produto de partida serve (4R, 5S)-3-(bromoacetilo)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona. O espectro de RMN é congruente com o exemplo 3.
Através da escolha da estereoquimica em C4 e C5 do auxiliar quiral 4-metil-5-fenil-2-oxazolidona, deixa-se controlar a estereoquimica na posição 3. 121 A estrutura do intermediário 1 b) foi confirmada através de uma análise de estrutura por raios X.
Exemplos para a preparação da estrutura C
Exemplo 1 (S)-Di-hidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona 10 g de ácido L-(-)-málico são agitados 2 horas em 45 mL de anidrido de ácido trifluoroacético a 25 °C. Depois concentra-se em vácuo, adiciona-se ao resíduo 7 mL de metanol e deixa-se agitar posteriormente 12 horas. De seguida concentra-se em vácuo. 0 resíduo obtido é dissolvido em 150 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Arrefece-se a 0 °C e adicionam-se 150 mL de complexo de borano-tetra-hidrofurano e deixa-se agitar posteriormente 2,5 horas a 0 °C. De seguida são adicionados 150 mL de metanol. Deixa-se agitar posteriormente uma hora à temperatura ambiente e concentra-se depois em vácuo. 0 produto bruto obtido é dissolvido em 80 mL de tolueno. Adiciona-se 5 g de Dowex® (activada, ácida) e aquece-se a refluxo uma hora. De seguida filtra-se a Dowex® e o filtrado é concentrado em vácuo. O produto bruto obtido (7,61 g; 99,9%) é utilizado no passo seguinte sem purificação. 122
Exemplo 2 (S)-Di-hidro-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2(3H)-furanona A uma solução de 7,61 g da substância descrita no exemplo 1 e 10 g de imidazole em 100 mL de i7,iV-dimetilformamida são adicionados 24 mL de cloreto de terc-butildifenilsililo. Deixa-se agitar posteriormente duas horas a 25 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução saturada gelada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 13,4 g (52,8%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 7,72 (2H) , 7,70 (2H) , 7,40-7,50 (6H) , 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.
Exemplo 3 (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]tetra-hidro-2-furanol A uma solução de 13,4 g da substância descrita no exemplo 2 em 150 mL de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados 80 mL de uma solução 1 molar de hidreto de diisobutilalumínio em hexano a -78 °C. Agita-se posteriormente 45 minutos a -78 °C e depois vibra-se com água. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 13,46 g 123 (99,4%) do composto em título, o qual é utilizado sem purificação no passo seguinte.
Exemplo 4 (2RS, 3S)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-1,4- pentanodiol A 20 mL de uma solução 3 molar de cloreto de metilmagnésio em tetra-hidrofurano a 0 °C adiciona-se gota a gota uma solução de 13,46 g da substância descrita no exemplo 3 em 150 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 0 °C e verte-se sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se, depois, a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 11,42 g (81,6%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 7,65- 7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H) , 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
Exemplo 5 (2RS,3S)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanol A uma solução de 11,42 g da substância descrita no exemplo 4 e 3,25 g de lH-imidazole em 120 mL de N,N-dimetilformamida são 124 adicionados 4,9 g de cloreto de terc-butildimetilsililo. Deixa-se agitar posteriormente 2 horas a 25 °C e verte-se, depois, a mistura reaccional sobre solução saturada gelada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em silica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 10,64 g (70,5%) do composto em titulo. RMN de 2Η (CDC13): δ = 7,60-7, 70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3, 70-3, 80 (2 H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
Exemplo 6 (3S)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]—3— [ [ (1,1 — dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanona A 7,37 mL de cloreto de oxalilo em 80 mL de diclorometano são adicionados a -78 °C 13 mL de sulfóxido de dimetilo. Deixa-se agitar posteriormente 3 minutos e adiciona-se depois 10,64 g da substância descrita no exemplo 5 em 100 mL de diclorometano. Depois de mais 15 minutos de tempo de agitação são adicionados 52 mL de trietilamina. De seguida deixa-se aquecer a 0 °C. Depois a mistura reaccional é vertida sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em silica gel com 125 uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 9,3 g (26,5% em relação ao ácido málico utilizado) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : δ = 7, 60-7, 70 (4H) , 7,32-7,50 (6H) , 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H) , 2,05 (3H) , 1,90 (1H) , 1,75 (1H) , 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.
Exemplo 7 (R)-Di-hidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona 10 g de ácido D-(+)-málico são convertidos analogamente ao exemplo 1. Obtém-se 7,26 g do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com 1.
Exemplo 8 (R)-Di-hidro-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2(3H)-furanona
Analogamente ao exemplo 2 são obtidos a partir de 7,26 g da substância descrita no exemplo 7, 12,9 g do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 2. 126
Exemplo 9 (2RS, 3-R) -3- [ [ (1,1-Dimetiletil) difenilsilil] oxi] tetra-hidro-2-furanol
Analogamente ao exemplo 3 são obtidos a partir de 12,9 g da substância descrita no exemplo 8, 12,95 g do composto em título. 0 espectro de RMN de 1H é congruente com 3.
Exemplo 10 (2RS,3R)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-1,4-pentanodiol
Analogamente ao exemplo 4 são obtidos a partir de 12,95 g da substância descrita no exemplo 9, 11 g do composto em título. 0 espectro de RMN de 1H é congruente com 4.
Exemplo 11 (2RS,3R)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]—3— [[(1,1— dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanol
Analogamente ao exemplo 5 são obtidos a partir de 11 g da substância descrita no exemplo 10, 11 g do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 5. 127
Exemplo 12 (R)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanona
Analogamente ao exemplo 6 são obtidos a partir de 10,11 g da substância descrita no exemplo 11, 8,85 g do composto em título. 0 espectro de RMN de ^ é congruente com 6.
Exemplo 13 (3RS)-Di-hidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona 5 g de ácido málico racémico são convertidos analogamente ao exemplo 1. Obtém-se 3,68 g do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 1.
Exemplo 14 (3RS)-Di-hidro-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi] -2(3H)-furanona
Analogamente ao exemplo 2 são obtidos a partir de 3,68 g da substância descrita no exemplo 13, 6,5 g do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 2. 128
Exemplo 15 (2RS, 3RS)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]tetra-hidro-2-furanol
Analogamente ao exemplo 3 são obtidos a partir de 6,5 g da substância descrita no exemplo 14, 6,51 g do composto em titulo. 0 espectro de RMN de 1H é congruente com 15.
Exemplo 16 (2RS,3RS)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-1,4-pentanodiol
Analogamente ao exemplo 4 são obtidos a partir de 6,51 g da substância descrita no exemplo 15, 5,5 g do composto em título. 0 espectro de RMN de 1H é congruente com 4.
Exemplo 17 (2RS,3RS)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3- [ [ (1,1— dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanol
Analogamente ao exemplo são obtidos a partir de 5,5 g da substância descrita no exemplo 16, 5,05 g do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 5. 129
Exemplo 18 (3RS)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[ (1,1— dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanona
Analogamente ao exemplo 6 são obtidos a partie de 5,05 g da substância descrita no exemplo 17, 4,3 g do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com 6.
Exemplo 19 (E,3S)—1— [ [Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi] -3-[[(1,1 — dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno A solução de 6,82 g de metanofosfonato de dietil(2-metiltiazol-4-ilo) em 300 mL de tetra-hidrofurano anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -5 °C, mistura-se com 16,2 mL de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em n-hexano, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 2 horas. De seguida arrefece-se a -78 °C, adiciona-se gota a gota uma solução de 6,44 g (13,68 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 em 150 mL de tetra-hidrofurano, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 16 horas. Verte-se em solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente purifica-se através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 6,46 g (11,4 mmole, 83%; 130 rendimento relativamente ao ácido málico utilizado: 22%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H) , 1,10 (9H) , 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H) , 2,51 (3H) , 3,51 (2H) , 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
Exemplo 20 (E, 3S)—3—[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5- (2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-ol A solução de 4,79 g (8,46 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 19 em 48 mL de tetra-hidrofurano mistura-se com 48 mL de uma mistura 65:35:10 de ácido acético/água/tetra-hidrofurano e agita-se 2,5 dias a 23 °C. Verte-se em solução saturada de carbonato de sódio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunicos com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente purifica-se através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 3,42 g (7,57 mmole, 90%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 2H (CDC13) : δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1.96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm. 131
Exemplo 21 (E,3S)-l-Bromo-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno A solução de 378 mg (0,84 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20 em 9 mL de diclorometano mistura-se a 0 °C sob uma atmosfera de árgon seco com 90 pL de piridina. 439 mg de trifenilfosfina, 556 mg de tetrabromometano e agita-se 1 hora a 0 °C. A solução é cromatografada em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 362 mg (0,70 mmole, 84%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,09 (9H), 1,95 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,15-3,35 (2H), 4,35 (1H), 6,30 (1H), 6,79 (1H), 7,25-7,49 (6H), 7,63 (2H), 7,69 (2H) ppm.
Exemplo 22 (E,3S)-l-Iodo-3-[[ (1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno A solução de 8,41 g de trifenilfosfina em 120 mL de diclorometano mistura-se a 23 °C sob uma atmosfera de árgon seco com 2,19 g de imidazole, 8,14 g de iodo, adiciona-se gota a gota a solução de 12,2 g (27,0 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20 em 30 mL de diclorometano e agita-se 0,5 horas. A solução é cromatografada em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 12,15 g (21,6 mmole, 80%) do composto em título como óleo incolor. 132 RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,08 (9H) , 1,96 (3H) , 2,10 (2H) , 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H). 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Exemplo 23
Iodeto de (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio A suspensão de 12,55 g (22,3 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 22, 85 g de trifenilfosfina e 11,6 mL de N-etildiisopropilamina agita-se sob uma atmosfera de árgon seco 16 horas a 80 °C. Depois do arrefecimento, mistura-se com éter dietilico, filtra-se e lava-se posteriormente o resíduo várias vezes com éter dietilico e recristaliza-se em acetato de etilo. Isolam-se 15,7 g (19,1 mmole, 74%) do composto em título como substância sólida cristalina. RMN de (CDC13) : δ = 1,07 (9H) , 1, 68-1,92 (2H) , 1,98 (3H) , 2,70 (3H), 2,93 (1H) , 3,30 (1H), 4,53 (1H) , 6,62 (1H) , 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
Exemplo 24 (E,3R)-1-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi] -3-[[(1,1 — dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il) -pent-4-eno 133
Analogamente ao exemplo 19 são obtidos a partir de 8,85 g do composto descrito no exemplo 12, 8,56 g (80%) do composto em título. O espectro de RMN de é congruente com 19.
Exemplo 25 (E,3R)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-ol
Analogamente ao exemplo 20 são obtidos a partir de 8,56 g do composto descrito no exemplo 24, 6, 25 g (92%) do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com 20.
Exemplo 26 (E,3R)-l-Iodo-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno
Analogamente ao exemplo 22 são obtidos a partir de 6,25 g do composto descrito no exemplo 25, 6, 22 g (80%) do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com 22. 134
Exemplo 27
Iodeto de (5E, 3R)-[3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil] oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio
Analogamente ao exemplo 23 são obtidos a partir de 6,22 g do composto descrito no exemplo 26, 7,36 g (70%) do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 23.
Exemplo 28 (E,3RS)-1- [ [Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno
Analogamente ao exemplo 19 são obtidos a partir de 4,3 g do composto descrito no exemplo 18, 4,52 g (87%) do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 19.
Exemplo 29 (E,3RS)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-ol
Analogamente ao exemplo 20 são obtidos a partir de 4,52 g do composto descrito no exemplo 28, 3,16 g (88%) do composto em título. O espectro de RMN de 1H é congruente com 20. 135
Exemplo 30 (E,3RS)-l-lodo-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno
Analogamente ao exemplo 22 são obtidos a partir de 3,16 g do composto descrito no exemplo 25, 3, 34 g (85%) do composto em titulo. 0 espectro de RMN de 2Η é congruente com 22.
Exemplo 31
Iodeto de (5E,3RS)-[3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio
Analogamente ao exemplo 23 são obtidos a partir de, 3,34 g do composto descrito no exemplo 26, 4,35 g (77%) do composto em titulo. O espectro de RMN de 1H é congruente com 23.
Exemplo 32 (E,3S)-1-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi] -3-[[(1,1 — dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-piridil)-pent-4-eno
Analogamente ao exemplo 19 converte-se 2 g (4,23 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 utilizando metanofosfonato de dietil(2-piridilo) e isola-se depois de processamento e purificação 2 g (3,68 mmole, 87%) do composto em titulo como óleo incolor. 136 RMN de (CDCI3) : δ = -o, 06 (6H) , 0,80 (9H), 1, 09 (9H) , 1,81 (1H) , 1, 9C 1 (1H), 2, 00 (3H) , 3, 53 (2H) , 4,40 (1H) , 6,22 (1H) , 6, 99 (1H) , 7,06 (1H) r 7,25 -7, 45 (6H), 7,58 (1H), 7, 65' -7,77 (4H) , 8,58 (1H) ppm.
Exemplo 33 (E,3S)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-piridil)-pent-4-en-l-ol
Analogamente ao exemplo 20 são convertidos 2 g (3,68 mmole) do composto preparado no exemplo 32 com uma mistura 65:35:10 de ácido acético/água/tetra-hidrofurano. Obtém-se depois de purificação 1,38 g (3,20 mmole, 87%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,12 (9H), 1,85 (2H), 2,00 (3H), 3,62 (2H), 4,45 (1H), 6.44 (1H) . 7.03 (1H) , 7,08 (1H) , 7,25-7,48 (6H), 7,59 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
Exemplo 34 (Z,3S)-1-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-eno (A) e (E,3S)-1-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-eno (B)
Analogamente ao exemplo 19 converte-se 4,8 g (10,2 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 utilizando metanofosfonato de dietil(3-piridilo) e isola-se depois de 137 processamento e purificação 448 mg (0,82 mmole, 8%) do composto em titulo A bem como 3,5 g (6,41 mmole, 63%) do composto em titulo B cada um como óleo incolor. RMN de : (CDC13) de A: δ = O O 1 (6H), 0,81 (9H), 1,01 (9H), 1,75 (1H) , 1,97 (4H) , 3, 48 (2H) , 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6, 97 (1H) , 7,11- -7,30 (5H) , 7, ,30- -7, 39 (2H) , 7,32 1-7,50 (4H) , 8,08 (1H) , 8,33 (1H) ppm. RMN de (CDCI3) de B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H) , 1,83 (1H) , 1, 97 (1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H) , 6,03 (1H), 7,21 (1H), 7 ,28-7, 50 (7H), 7,62 1-7,75 (4H), 3,29 (1H) , 8,41 (1H) ppm.
Exemplo 35 (E,3S)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-en-l-ol
Analogamente ao exemplo 20 são convertidos 3,5 g (6,41 mmole) do composto preparado no exemplo 34B com uma mistura 65:35:10 de ácido acético/água/tetra-hidrofurano. Obtém-se depois de purificação 2,1 g (4,86 mmole, 76%). RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1.12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H) , 7,21 (1H) , 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm. 138
Exemplo 36
Analogamente ao exemplo 22 são obtidos a partir de 2,1 g do composto descrito no exemplo 35, 1, 98 g (75%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : δ= 1,11 (9H) , 1,78 (3H) , 2,17 (2H) , 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7.30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H) , 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Exemplo 37
Analogamente ao exemplo 23 são obtidos a partir de 1,98 g do composto descrito no exemplo 36, 2,35 g (80%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDCI3) : δ= 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H) , 7,25-7,90 (27H) , 8,35 (1H) , 8,46 (1H) ppm.
Exemplo 38 (Z,3S)-1-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[ (1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(4-piridil)-pent-4-eno (A) e (E,3S)-1-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(4-piridil)-pent-4-eno (B)
Analogamente ao exemplo 19 converte-se 4,59 g (9,75 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 6 utilizando 139 metanofosfonato de dietil (4-piridilo) e isola-se depois de processamento e purificação 605 mg (1,11 mmole, 11%) do composto em titulo A bem como 4,34 g (7,95 mmole, 82%) do composto em título B cada um como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) de A : δ = -0,05 (6H) , 0,82 (9H), 1, 02 (9H), 1,78 (1H), 1,96 (3H) , 3,48 (2H) , 4,92 (1H), 6,08 (1H), 6,73 (2 H) , 7,20- 7,30 (4H) , 7,32- 7,40 (2H) , 7, 41 -7,49 (4H) , 8,30 (2H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) de B : δ = -0,04 (6H), 0,80 (9H), 1,08 (9H), 1,78 (3H), 1,91 (1H), 3,55 (2 H) , 4,39 (1H), 6,02 (1H), 6,93 (2H), 7 ,26-7,48 (6H), 7, 60-7,72 (4H) , 8,50 (2H) ppm.
Exemplo 39 (E,3S)—3—[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(4-piridil)-pent-4-en-l-ol
Analogamente ao exemplo 20 são convertidos 4,34 g (7,95 mmole) do composto preparado no exemplo 38B com uma mistura 65:35:10 de ácido acético/água/tetra-hidrofurano. Obtém-se depois de purificação 2,92 g (6,76 mmole, 85%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,12 (9H) , 1,78 (3H) , 1,87 (2H) , 3,65 (2H), 4,42 (1H), 6,26 (1H), 6,97 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,52 (2H) ppm. 140
Exemplo 40
Analogamente ao exemplo 22 são obtidos a partir de 2,92 g (6,76 mmole) do composto descrito no exemplo 39, 2,82 g (77%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,08 (6H), 1,78 (3H), 2,15 (2H), 3,00 (2H), 4,26 (1H), 6,17 (1H), 6,95 (2H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H) , 8,50 (2H) ppm.
Exemplo 41
Analogamente ao exemplo 23 são obtidos a partir de 2,82 g (5,21 1 mmole) do composto descrito no exemplo 40, 3,27 g (4,06 mmole, 78%) do composto em título. (1H) , (4H) , RMN de 1H (CDCI3) : δ = 1,09 (6H), 1,82 (3H), 3,15 (1H), 3,50 4,65 (1H), 6,53 (1H), 7,05 (2H), 7,25-7,48 (6H), 7,50-7,70 8,50 (2H) ppm. 141
Preparação dos derivados da epotilona da fórmula geral I:
Exemplo 1 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo la (3S)-l-Oxa-2-oxo-3-(tetra-hidropiran-2(RS)-iloxi)-4,4-dimetil-ciclopentano A solução de 74,1 g (569 mmole) de D-(-)-pantolactona em 11 de diclorometano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 102 mL de 3,4-di-hidro-2H-pirano, 2 g de sal de piridinio de ácido p-toluenossulfónico e agita-se 16 horas a 23 °C. verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente cromatografa-se o resíduo em aproximadamente 5 kg de sílica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 119,6 g (558 mmole, 98%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm. 142
Exemplo lb (2RS,3S)-l-Oxa-2-hidroxi-3-(tetra-hidropiran-2(RS)-iloxi)-4,4-dimetil-ciclopentano A solução de 117,5 g (548 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo la em 2,4 L de tolueno anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -70 °C, mistura-se durante 1 hora com 540 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno e agita-se ainda 3 horas a -70 °C. Deixa-se aquecer a -20 °C, mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio, água e separa-se os sais de alumínio precipitados através de filtração sobre celite. O filtrado é lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Isolam-se depois de filtração e remoção do solvente 111,4 g (515 mmole, 94%) do composto em título como óleo incolor, que se converte posteriormente sem purificação. IV (CHC13) : 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 e 808 cm"1.
Exemplo lc (3S)-2,2-Dimetil-3-(tetra-hidropiran-2(R)-iloxi)-pent-4-en-l-ol e (3S)-2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2(S)-iloxi)-pent-4-en-l-ol A suspensão de 295 g de brometo de metil-trifenilfosfónio em 2,5 L de tetra-hidrofurano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a -60 °C com 313 mL de uma solução 143 2,4 molar de n-butil-lítio em n-hexano, deixa-se aquecer a 23 °C, agita-se posteriormente uma hora e arrefece-se a 0 °C. Mistura-se com a solução de 66,2 g (306 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lb em 250 mL de tetra-hidrofurano, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 18 horas. Verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se várias vezes com diclorometano e seca-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente cromatografa-se o resíduo em aproximadamente 5 L de sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 36,5 g (170 mmole, 56%) do isómero apoiar de THP, 14,4 g (67,3 mmole, 22%) do isómero polar de THP do composto em título, bem como 7,2 g (33,3 mmole; 11%) do material de partida, cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDCI3) , isómero apoiar: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1.41- 1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H) , 4,00 (1H) , 4,43 (1H) , 5,19 (1H) , 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm. RMN de 1H (CDCI3) , isómero polar: δ = 0,83 (3H) , 0,93 (3H) , 1.42- 1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.
Exemplo ld (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-pentan-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pent-4-eno A solução de 59,3 g (277 mmole) da mistura de isómeros de THP preparada de acordo com o exemplo lc em 1000 mL de 144 dimetilformamida anidra mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 28 g de imidazole, 85 mL de terc-butildifenilclorossilano e agita-se 16 horas a 23 °C. Verte-se em água, extrai-se várias vezes com diclorometano, lava-se os extractos orgânicos reunidos com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente cromatografa-se o resíduo em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 106,7 g (236 mmole, 85%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Exemplo le (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pentan-5-ol A solução de 3,09 g (6,83 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo ld em 82 mL de tetra-hidrofurano mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a 23 °C com 13,1 mL de uma solução 1 molar de borano em tetra-hidrofurano e deixa-se reagir 1 hora. De seguida mistura-se sob arrefecimento de gelo com 16,4 mL de uma solução a 5% de hidróxido de sódio bem como 8,2 mL de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio e agita-se mais 30 minutos. Verte-se em água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunidos com água, solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido depois de filtração e 145 remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 1,78 g (3,78 mmole, 55%) do composto em título como mistura cromatograficamente separável de ambos os epímeros de THP bem como 0,44g (1,14 mmole, 17%) do composto em título do Exemplo 6 cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) , isómero apoiar de THP: δ = 0,80 (3H) , 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm. RMN de 1R (CDCI3) , isómero polar de THP: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Exemplo lf (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-3-hidroxi-pent-4-eno A solução de 106,7 g (236 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo ld em 1,5 L de etanol anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 5,9 g de p-toluenossulfonato de piridínio e aquece-se 6 horas a 50 °C. Depois de remoção do solvente, cromatografa-se o resíduo em sílica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 82,6 g (224 mmole, 95%) do composto em titulo como óleo incolor, no qual ainda estão contidos adicionalmente aproximadamente 5 g de etoxi-tetra-hidropirano. 146 RMN de 1H (CDCI3) de uma amostra analítica: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H) , 3,45 (1H) , 3,49 (1H) , 3,58 (1H) , 4,09 (1H) , 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
Exemplo lg (3S)-1-(terc-Butildifenilsililoxi)-2,2-dimetil-pentan-3,5- diol A solução de 570 mg (1,55 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lf converte-se analogamente ao exemplo le e isola-se depois de processamento e purificação 410 mg (1,06 mmole, 68%) do composto em título como óleo incolor. (9H) , (1H) , RMN de (CDCls) : δ = 0,82 (3H) , 0,93 (3H) , 1,08 1,56-1,79 (2H), 3.11 (1H), 3.50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.
Exemplo lh 4(S)-[2-Metil-l-(terc-butildifenilsililoxi)-prop-2-il]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 100 mg (0,212 mmole) dos compostos preparados de acordo com o exemplo le em 2,6 mL de acetona anidra mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 78,9 mg de sulfato de cobre (II), uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfónico-mono-hidratado e agita-se 16 horas a 23 °C. Mistura-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se várias vezes com éter dietílico, lava-se com solução saturada de 147 cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 24 mg (56 ymole, 27%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H) , 1,71 (1H) , 3,24 (1H) , 3,62 (1H) , 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.
Variante II 320 mg (0,88 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lg converte-se analogamente ao exemplo 1 h; Variante I e isola-se depois de processamento e purificação 234 mg (0,548 mmole, 62%) do composto em título.
Variante III A solução de 5,60 g (14,5 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lg em 250 mL de diclorometano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 10 mL de 2,2-dimetoxipropano, 145 mg de ácido canfor-10-sulfónico e agita-se 6 horas 23 °C. Mistura-se com trietilamina, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente cromatografa-se 0 resíduo em sílica gel fina com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 5,52 g (12,9 mmole, 89%) do composto em título como óleo incolor. 148
Exemplo li (4S)-4-(2-Metil-l-hidroxi-prop-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano A solução de 5,6 g (13,1 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lh em 7 5 mL de tetra-hidrofurano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 39 mL de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano e aquece-se 16 horas a 50 °C. Mistura-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 2,43 g (12,9 mmole, 99%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ^ (CDCla) : δ = 0,87 (3H) , 0,90 (3H) , 1,35 (1H) , 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H) , 2,93 (1H) , 3,36 (1H) , 3,53 (1H) , 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
Exemplo lk (4S)-4-(2-Metil-l-oxo-prop-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 0,13 mL de cloreto de oxalilo em 5,7 mL de diclorometano anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -70 °C, mistura-se com 0,21 mL de sulfóxido de dimetilo, solução de 200 mg (1,06 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo li em 5,7 mL de diclorometano anidro e agita-se 149 0,5 horas. De seguida mistura-se com 0,65 mL de trietilamina, deixa-se reagir 1 hora a -30 °C e mistura-se com n-hexano e a solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é ainda extraída várias vezes com n-hexano, os extractos orgânicos reunidos são lavados com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente converte-se posteriormente sem purificação.
Exemplo 11 (4S)-4-((3RS)-2-Metil-3-hidroxi-hex-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 450 mg (2,42 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lk em 7 mL de éter dietílico anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a 0 °C com 1,21 mL de uma solução 2,4 molar de brometo de propilmagnésio em éter dietílico, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 16 horas. Mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 244 mg (1,06 mmole, 44%) dos epímeros cromatograficamente separáveis 3R e 3S do composto em título bem como 191 mg do composto em título descrito no exemplo li i cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) isómero apoiar: δ = 0,87 (3H) , 0,89 (3H) , 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm. 150 RMN de (CDC13) isómero polar: δ = 0,73 (3H) , 0,92 (3H) , 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Exemplo lm (4S)-4-(2-Metil-3-oxo-hex-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 207 mg (0,90 mmole) de uma mistura dos compostos preparados de acordo com o exemplo 11 em 18 mL de diclorometano anidro mistura-se com peneiros moleculares (4A, aproximadamente 20 esferas), 176 mg de N-óxido de N-metil- morfolina, 18 mg de perrutenato de tetrapropilamónio e agita-se 16 horas a 23 °C sob uma atmosfera de árgon seco. Concentra-se e purifica-se o produto bruto obtido através de cromatografia em aproximadamente 100 mL de sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 185 mg (0,81 mmole, 90%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H) , 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Exemplo ln 4-terc-Butildimetilsililoxi-but-2-in-l-ol A uma solução de 100 g de 2-butin-l-ol e 158 g de imidazole em 300 mL de dimetilformamida adiciona-se gota a gota a 0 °C sob azoto, lentamente, uma solução de 175 g de cloreto de terc- 151 butildimetilsililo em 100 mL de uma mistura 1:1 de hexano e dimetilformamida e agita-se 2 horas a 0 °C e 16 horas a 22 °C. Dilui-se a mistura reaccional com 2,5 L de éter, lava-se uma vez com água, uma vez com ácido sulfúrico a 5, uma vez com água, uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e até ficar neutra com solução semi-saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e filtração concentra-se em vácuo. O resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-40% de éter obtém-se 74,3 g do composto em título como óleo incolor. IV (Filme) : 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm'1.
Exemplo lo (4R,5S,2'S)-4-Metil-5-fenil-3-[l-oxo-2-metil-6-(terc-butildimetilsililoxi)-hex-4-in-l-il]-2-oxazolidinona A 21 g de uma solução do éter silílico preparado de acordo com o exemplo ln em 125 mL de tolueno adiciona-se sob azoto 11,3 mL de lutidina. De seguida arrefece-se a -40 °C e adiciona-se gota a gota a esta temperatura, 17,7 mL de anidrido de ácido trifluorometanossulfónico. Depois dilui-se com 100 mL de hexano e agita-se 10 minutos. Esta solução é adicionada sob azoto através de um filtro de retorno a uma solução, que foi preparada a partir de 17,8 g de hexametildissilazano em 140 mL de tetra-hidrofurano com 73,5 mL de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano a -60 °C (10 minutos de tempo de agitação) e 23,3 g de (4R,5S)-4-metil-5-fenil-3-propionil-2-oxazolidinona em 62 mL de tetra-hidrofurano (30 minutos de tempo de agitação). Deixa-se 152 agitar posteriormente 1 hora a -60 °C, mistura-se depois com 6 mL de ácido acético em 5 mL de tetra-hidrofurano e deixa-se a mistura reaccional aquecer a 22 °C. Adiciona-se a 80 mL de água e extrai-se três vezes com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração concentra-se em vácuo. O residuo assim obtido é purificado através de cromatografoa em sílica gel. Com hexano / 0-20% de éter obtém-se 16,0 g do composto em título como óleo incolor. RMN de 1R (CDC13) : δ= 0,10 (6H), 0,90 (9H), 0,92 (3H) , 1,28 (3H), 2,47 (1H), 2,61 (1H) , 3,96 (1H) , 4,26 (2H) , 4,78 (1H) , 5,68 (1 H) , 7,31 (1 H) , 7,3-7,5 (3H) ppm.
Exemplo lp (2S)-2-Metil-6-(fcerc-butildimetilsililoxi)-4-hexinoato de etilo A uma solução de 39,3 g do produto de alquilação preparado de acordo com o exemplo lo em 120 mL de etanol adiciona-se sob azoto, 9,0 mL de etilato de titânio (IV) e aquece-se a refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em 100 mL de acetato de etilo. Adiciona-se 3 mL de água e agita-se durante 20 minutos, filtra-se do precipitado por sucção e lava-se bem posteriormente com acetato de etilo. O filtrado é concentrado, mistura-se com 200 mL de hexano e filtra-se do precipitado. O precipitado é bem lavado com hexano. O filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com 153 hexano / 0-20% de éter obtém-se 25,4 g do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CD2C12) : 5= 0,10 (3H) , 0,90 (9H) , 1,2-1,3 (6H) , 2,37 (1H), 2,54 (1H), 2,60 (1H), 4,12 (2H), 4,27 (2H) ppm.
Exemplo lq (2S)-2-Metil-6-(terc-butildimetilsililoxi)-hexanoato de etilo
Uma solução de 10,5 g do éster preparado de acordo com o exemplo lp em 200 mL de acetato de etilo mistura-se com 1 g de 10% de paládio sobre carvão e agita-se 3 horas a 22 °C numa atmosfera de hidrogénio. De seguida filtra-se do catalisador, lava-se bem com acetato de etilo e concentra-se o filtrado em vácuo. 0 resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-10% de éter obtém-se 9,95 g do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CD2CI2) : δ= 0,01 (6H) , 0,84 (9H) , 1,07 (3H) , 1,18 (3H), 1,2 -1,7 (6H), 2,38 (1H), 3,57 (2H), 4,05 (2H) ppm.
Exemplo lr (2S)-2-Metil-6-(terc-butildimetilsililoxi)-hexan-l-ol A uma solução de 9,94 g do ester preparado de acordo com o exemplo lq em 130 mL de tolueno adiciona-se a -40 °C sob azoto, 63 mL de uma solução 1.2 M de hidreto de diisobutilalumínio em 154 tolueno e agita-se 1 hora a esta temperatura. De seguida adiciona-se cuidadosamente 15 mL de isopropanol e depois de 10 minutos, 30 mL de água, deixa-se atingir 22 °C e agita-se a esta temperatura 2 horas. Filtra-se do precipitado, lava-se bem posteriormente como acetato de etilo e concentra-se o filtrado em vácuo. O resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-30% de éter obtém-se 7,9 g do composto em título como óleo incolor. [a]D -8,1° (c = 0,97, CHC13) RMN de ^ (CDC13) : δ= 0,07 (3H), 0,89 (9H), 0,91 (3H) , 1, ΟΙ,7 (7H), 3,48 (2H), 3,52 (2Η) ppm.
Exemplo ls (2S)-2-Metil-6-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-hexano A 6,4 g do álcool preparado de acordo com o exemplo lr em 26 mL de cloreto de metileno, adiciona-se a 0 °C sob árgon, 3,52 mL de di-hidropirano seguido de 4 9 mg de ácido p- toluenossulfónico-mono-hidratado. Depois de 1,5 horas de agitação a 0 °C mistura-se com 10 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e dilui-se com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução semi-saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração concentra-se em vácuo e o resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-5% de éter obtém-se 4,75 g do composto em título como óleo incolor. 155 RMN de (CDC13) : 5= 0,05 (6H), 0,89 (9H) , 0,92 (3H) , 1,ΟΙ,9 (13H) , 3,19 (1 H), 3,50 (1 H) , 3, 55-3, 65 (3H) , 4,87 (1 H) , 4,57 (1 H) ppm.
Exemplo lt (5S)-5-Metil-6-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-hexan-l-ol A uma solução de 4,7 g do éter de THP preparado de acordo com o exemplo ls em 170 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se sob azoto, 13,5 g de fluoreto de tetrabutilamónio-tri-hidratado e agita-se 3 horas. De seguida dilui-se a mistura reaccional com 800 mL de éter e lava-se três vezes com 20 mL de cada vez de solução semi-saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração concentra-se em vácuo e o resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-50% de acetato de etilo obtém-se 2,88 g do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CD2C12) : 5= 0, 90 / 0,92 (3H) , 1,1-1,9 (13H) , 3,18 (1H), 3,40-3,65 (4H), 3,82 (1H), 4,53 (1H) ppm.
Exemplo lu (5S)-5-Metil-6-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-hexanal A 1,08 mL de cloreto de oxalilo dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno, adiciona-se gota a gota cuidadosamente sob azoto, a -70 °C, 1,9 mL de sulfóxido de dimetilo dissolvidos em 7 mL de cloreto de metileno e agita-se 10 minutos a esta 156 temperatura. De seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 2,0 g do álcool preparado de acordo com o exemplo lt em 7 mL de cloreto de metileno e agita-se 2 horas entre -60 °C e -70 °C. Depois adiciona-se 3,86 mL de trietilamina e depois de 1 hora de agitação a -60 °C adiciona-se a mistura reaccional sobre 30 mL de água. Depois da separação das fases a fase aquosa é extraída duas vezes com 30 mL de cada vez de cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são lavadas três vezes com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secagem sobre sulfato de sódio e filtração, concentra-se em vácuo. Obtém-se 1,99 g do aldeído, que é utilizado sem mais purificação.
Exemplo lv (2RS,6S)-6-Metil-7-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-heptan-2- A uma solução de 1,98 g do aldeído preparado de acordo com o exemplo lu em 30 mL de éter adiciona-se gota a gota, lentamente, sob azoto a 0 °C, 6,16 mL de uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter. Depois de 60 minutos verte-se lentamente sobre 50 mL de solução saturada de cloreto de amónio gelada e extrai-se três vezes com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas uma vez com água, duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração concentra-se em vácuo e o resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-60% de éter obtém-se 1,57 g do composto em título como óleo incolor. 157 RMN de (CD2CI2) : δ= 0, 90 / 0,93 (3H) , 1,15 (3H) , 1,0-1,9 (13H), 3,18 (1H), 3,4-3,6 (2H), 3,7-3,9 (2H), 4,53 (1H) ppm.
Exemplo lw (2S,6RS)-2-Metil-6-(terc-butil-difenilsililoxi)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)-heptano A uma solução de 1,57 g do álcool preparado de acordo com o exemplo lv e 1,11 g de imidazole em 20 mL de dimetilformamida adiciona-se a 0 °C sob azoto, 2,13 mL de cloreto de terc-butildifenilsililo, agita-se 15 minutos a 0 °C e 16 horas a 22 °C. Dilui-se a mistura reaccional com 200 mL de éter, lava-se uma vez com água, uma vez com ácido sulfúrico a 10%, uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio até ficar neutro. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e filtração concentra-se em vácuo. O resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 0-10% de éter obtém-se 2,87 g do composto em título como óleo incolor. RMN de (CDCls) : 5= 0, 87 / 0,89 (3H) , 1,04 (9H), 0,9-1,9 (16H), 3,15 (1H), 3,4-3,6 (2H) , 3,8-3,9 (2H) , 4,56 (1H) , 7,3-7,5 (6H), 7,69 (4H) ppm. 158
Exemplo lx (2S,6RS)-2-Metil-6-(terc-butil-difenilsililoxi)-heptan-l-ol A uma solução de 2,3 g do éter silílico preparado de acordo com o exemplo lw em 100 mL de etanol, adiciona-se 131 mg de p-toluenossulfonato de piridínio e agita-se 4 horas a 40 °C. De seguida concentra-se em vácuo e o resíduo assim obtido é purificado através de cromatografia em sílica gel. Com hexano / 20% de éter obtém-se 1,68 g do composto em título como óleo incolor.
Exemplo ly (2S,6RS)-2-Metil-6-(terc-butil-difenilsililoxi)-heptanal 2,13 g do álcool preparado no exemplo lx oxida-se analogamente ao exemplo lu e isola-se depois de processamento e purificação cromatográfica 2,10 g do composto em título como óleo incolor. RMN de 2Η (CDCla) : 5= 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H). 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm.
Exemplo lz (S)-Di-hidro-3-hidroxi-2(3fí)-furanona 10 g de ácido L-(-)-málico são agitados em 45 mL de anidrido de ácido trifluoroacético 2 horas a 25 °C. Depois 159 concentra-se em vácuo, adiciona-se ao resíduo 7 mL de metanol e deixa-se agitar posteriormente 12 horas. De seguida concentra-se em vácuo. 0 resíduo obtido é dissolvido em 150 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 150 mL de complexo de borano-tetra-hidrofurano e deixa-se agitar posteriormente 2,5 horas a 0 °C. Depois adicionam-se 150 mL de metanol. Deixa-se agitar posteriormente uma hora à temperatura ambiente e concentra-se depois em vácuo. O produto bruto assim obtido é dissolvido em 80 mL de tolueno. Adiciona-se 5 g de Dowex® (activada, ácida) e aquece-se a refluxo uma hora. De seguida filtra-se a Dowex® e o filtrado é concentrado em vácuo. O produto bruto obtido (7,61 g) é utilizado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo laa (S)-Di-hidro-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsililjoxi]-2(3H)-furanona A uma solução de 7,61 g da substância descrita no exemplo lz e 10 g de imidazole em 100 mL de N,N-dimetilformamida são adicionados 24 mL de cloreto de terc-butildifenilsililo. Deixa-se agitar posteriormente duas horas a 25 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio gelada. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 13,4 g do composto em título. 160 RMN de λϋ (CDCls) : δ = 7,72 (2H) , 7,70 (2H) , 7,40-7,50 (6H) , 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H). 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.
Exemplo lab (2RS,3S)-3-[[(l,l-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]tetra-hidro-2-furanol A uma solução de 13,4 g da substância descrita no exemplo laa em 150 mL de tetra-hidrofurano absoluto adicionam-se 80 mL de uma solução 1 molar de hidreto de diisobutilaluminio em hexano a -78 °C. Agita-se posteriormente 45 minutos a -78 °C e agita-se depois com água. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se 13,46 g do composto em titulo, que é utilizado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo lac (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-1,4-pentandiol A 20 mL de uma solução 3 molar de cloreto de metilmagnésio em tetra-hidrofurano, adiciona-se gota a gota a 0 °C uma solução de 13,46 g da substância descrita no exemplo lab em 150 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 0 °C e verte-se, depois, sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se 161 sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 11,42 g do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 7, 65-7, 75 (4H) , 7,40-7, 55 (6H) , 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
Exemplo lad (2RS,35)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanol A uma solução de 11,42 g da substância descrita no exemplo lac e 3,25 g de lH-imidazole em 120 mL de N,N-dimetilformamida são adicionados 4,9 g de cloreto de terc-butildimetilsililo. Deixa-se agitar posteriormente 2 horas a 25 °C e verte-se, depois, a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio gelada. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 10,64 g do composto em título. RMN de (CDC13) : δ = 7, 60-7,70 (4H) , 7,30-7,45 (6H) , 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm. 162
Exemplo lae (3S)-5-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2-pentanona A 7,37 mL de cloreto de oxalilo em 80 mL de diclorometano são adicionados a -78 °C 13 mL de sulfóxido de dimetilo. Deixa-se agitar posteriormente 3 minutos e adiciona-se depois 10,46 g da substância descrita no exemplo lad em 100 mL de diclorometano. Depois de mais 15 minutos de tempo de agitação, são adicionados gota a gota 52 mL de trietilamina. De seguida deixa-se aquecer até 0 °C. Depois a mistura reaccional é vertida sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em sílica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo são obtidos 9,3 g do composto em título. RMN de (C0C13) : δ = 7, 60-7, 70 (4H) , 7,32-7,50 (6H) , 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H) , 2,05 (3H) , 1,90 (1H) , 1,75 (1H) , 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm. 163
Exemplo laf (E,3S)-1-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno A solução de 6,82 g de metanofosfonato de dietil (2-metiltiazol-4-ilo) em 300 mL de tetra-hidrofurano anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -5 °C, mistura-se com 16,2 mL de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em n-hexano, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 2 horas. De seguida arrefece-se a -78 °C, adiciona-se gota a gota a solução de 6,44 g (13,68 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lae em 150 mL de tetra-hidrofurano, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se 16 horas. Verte-se em solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 6,46 g (11,4 mmole, 83%) do composto em título como óleo incolor, RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H) , 1,10 (9H) , 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H) , 2,51 (3H) , 3,51 (2H) , 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm. 164
Exemplo lag (E,3S)-3-[ [ (1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-ol A solução de 4,79 g (8,46 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo laf em 48 mL de tetra-hidrofurano mistura-se com 48 mL de uma mistura 65:35:10 de ácido acético/água/tetra-hidrofurano e agita-se 2,5 dias a 23 °C.
Verte-se em solução saturada de carbonato de sódio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente é purificado através de cromatografia em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 3,42 g (7,57 mmole, 90%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,10 (9H) , 1,53 (1H) , 1,81 (2H) , 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H) , 4,41 (1H) , 6,38 (1H) , 6,78 (1H) , 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
Exemplo lah (E,3S)-l-Iodo-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno A solução de 8,41 g de trifenilfosfina em 120 mL de diclorometano mistura-se a 23 °C sob uma atmosfera de árgon seco com 2,19 g de imidazole, 8,14 g de iodo, adiciona-se gota a gota a solução de 12,2 g (27,0 mmole) do composto preparado de acordo 165 com o exemplo lag em 30 mL de diclorometano e agita-se 0,5 horas. A solução é cromatografada em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 12,15 g (21,6 mmole, 80%) do composto em título como óleo incolor. RMN de XH (CDC13) : δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2, 87-3,08 (2H), 4,24 (1H) , 6,32 (1H) , 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Exemplo lai
Iodeto de (5E,3S)-[3-[[(l,l-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio A suspensão de 12,55 g (22,3 mmole) do composto preparado de acordo com 0 exemplo lah, 85 g de trifenilfosfina e 11,6 mL de N-etildiisopropilamina agita-se sob uma atmosfera de árgon seco 16 horas a 80 °C. Depois de arrefecer, mistura-se com éter dietílico, filtra-se e lava-se posteriormente o resíduo várias vezes com éter dietílico e recristaliza-se de acetato de etilo. Isolam-se 15,7 g (19,1 mmole, 74%) do composto em título como substância sólida cristalina. RMN de 1E (CDCI3) : δ = 1,07 (9H) , 1, 68-1,92 (2H) , 1,98 (3H) , 2,70 (3H), 2,93 (1H) , 3,30 (1H) , 4,53 (1H) , 6,62 (1H) , 7,03 (1 H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm. 166
Exemplo lak (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-etil-5-hidroxi-3-oxo-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano (A) e (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-etil-5-hidroxi-3-oxo-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano (B) A solução de 1,96 mL de diisopropilamina em 44 mL de tetra-hidrofurano anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -30 °C, mistura-se com 6,28 mL de uma solução 2,4 molar de n-butil-lítio em n-hexano e agita-se ainda 15 minutos. A -78 °C adiciona-se gota a gota a solução de 3,08 g (13,47 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lm em 44 mL de tetra-hidrofurano e deixa-se reagir 1 hora. De seguida mistura-se com a solução de 5,77 g (15,1 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo ly em 44 mL de tetra-hidrofurano e verte-se depois de 45 minutos em solução saturada de cloreto de amónio. Dilui-se com água, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lava-se os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna em sílica gel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo são obtidos a par de 13% de material de partida, 4,03 g (5,92 mmole, 44%) do composto em título A bem como 1,58 g (2,32 mmole, 17%) de um diasterómero B. RMN de 2H (CDC13) de A: δ = 0,79 (3H) , 0,85 (3H) , 0,90-1,10 (16H), 1,19-1,79 (10H) , 1,26 (3H) , 1,32 (3H) , 1,38 (3H) , 2,79 167 (1H) , 3,18 (1H), 3, 42 (1H) , 3,78- 3,92 (2H) , 3, 98 (1H) , 4, 17 (1H) , 7,30-7 ,46 (6H), 7, 62-7, 72 (4H) ppm. RMN de ^ (CDC13: ) de B: δ = 0,83 (3H) , o, 91 (3H) , 0,94- -1, 12 (16H) , 1,19 (3H), 1, 15- -1,80 (10H), 1,31 (3H) , 1,41 (3H) , 2, 54 (1H) , 3,18 (1H), 3, 47 (1H) , 3,78- 3,91 (2H) , 3, 97 (1H) , 4, 14 (1H) , 7,31-7 ,47 (6H), 7, 62-7, 73 (4H) ppm.
Exemplo 1 al (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-etil-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 4,02 g (6,58 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 1 ak converte-se analogamente ao exemplo la e isola-se depois de processamento e purificação 4,26 g (6,13 mmole, 93%) do composto em título como óleo incolor. (1H) , (6H) , RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0, 67-1,97 (47H) , 3,02 + 3,12 (1H) , 3,38 3,48-4,04 (5H), 4,18+4,26 (1H), 4,42+4,50 (1H), 7,30-7,46 7,61-7,72 (4H) ppm. 168
Exemplo lam (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-4-etil-10-hidroxi-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 4,26 g (6,13 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lai converte-se analogamente ao exemplo 1 i e isola-se depois de processamento e purificação 2,38 g (5,21 mmole, 85%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDCla) : δ = 0,78 + 0,84 (3H), 0,92-1,10 (6H), 1,13-1, 98 (29H), 2,43 (1H) , 3,06+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (5H), 4,21+4,28 (1H), 4,42+4,54 (1H) ppm.
Exemplo lan (4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-Dioxo-2,6-dimetil-4-etil-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A solução de 2,49 g (5,45 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 1 am converte-se analogamente ao exemplo 1 m e isola-se depois de processamento e purificação 2,24 g (4,93 mmole, 90%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ = 0,78 + 0,86 (3H), 0, 90-1,37 (15H), 1,37-1,95 (15H), 2,13 (3H), 2,42 (2H), 3,07+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (4H), 4,22+4,27 (1H), 4,41 +4,53 (1H) ppm. 169
Exemplo lao (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(l,l-Dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-4-etil-15-(2-metil-4-tiazolil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano A suspensão de 4,92 g (5,97 mmole) do composto preparado analogamente ao exemplo lai iodeto de (5E,3S)-[3-[ [ (1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio em 14 mL de tetra-hidrofurano anidro mistura-se a 0 °C sob uma atmosfera de árgon seco com 5,96 mL de uma solução 1 M de bis-(trimetilsilil)-amida de sódio em tetra-hidrofurano e deixa-se aquecer a 23 °C. À solução encarnada adiciona-se gota a gota, lentamente, a solução de 877 mg (1,93 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lan em 14 mL de tetra-hidrofurano, deixa-se agitar 2 horas, verte-se sobre solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna em sílica gel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo são obtidos a par de 29% de material de partida 732 mg (0,98 mmole, 51%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,01 (3H) , 0,05 (3H) , 0,79 (3H) , 0,81-1,02 (6H), 0,90 (9H), 1,04-1,38 (11H), 1,38-2,08 (19H), 1,60 (3H), 2,01 (3H), 2,16-2,34 (2H) , 2,72 (3H) , 3,06 + 3,17 (1H), 3,42 (1H), 3,68 (1H), 3,80-4,03 (3H), 4,03-4,32 (2H), 4,46 + 4,54 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,92 (1H) ppm. 170
Exemplo lap (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-heptadeca-12,16-dien-l,3,7,15-tetraol (A) e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)—15—[[(1,1— Dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-6-etil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-heptadeca-12,16-dien-l,3,7-triol (B) A solução de 732 mg (0,98 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 1 ao converte-se analogamente ao exemplo lf e isola-se depois de processamento e purificação 98 mg (0,19 mmole, 20%) do composto em titulo A bem como 380 mg (0,61 mmole, 62%) do composto em título B, cada um como óleo incolor. 0,79-0,95 (6H), 0,98-1,19 (4H), 2,33 (2H) , 2,74 (3H) , 2,87-3,23 (3H), 4,05-4,20 (2H), 5,10-5,25 RMN de ΧΗ (CDCla) de A: δ = 1,21-1,86 (15H), 1,92-2,17 (5H), (3H), 3,31-3,50 (1H), 3,65-3,92 (1H), 6,53 (1H), 6,96 (1H) ppm. RMN de ^ (CDCla) de B: δ = 0,01+0,05 (6H), 0,80-0,96 (15H), 1,01-1,17 (4H) , 1,20-1, 68 (4H) , 1, 68-1, 90 (10H) , 1,90-2,16 (5H), 2,25 (2H), 2,73+2,77 (3H), 2,91 (1H), 3,19 (1H), 3,42 (1H), 3,61 (1H), 3,79-3,93 (3H), 3,99-4,19 (2H), 5,10+5,20 (1H), 6,42 (1H), 6,94 (1H) ppm. 171
Exemplo laq (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-17-(2-metil-4-tiazolil)-4,4,8,12,16-pentametil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dien-5-ona A solução de 520 mg (aproximadamente 0,86 mmole) de uma mistura dos compostos A e B preparados de acordo com o exemplo 1 ap em 25 mL de diclorometano anidro arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -78 °C, mistura-se com 2,6 mL de 2,6-lutidina, 2,57 mL de éster terc-butildimetilsililo de ácido trifluorometanossulfónico e agita-se 16 horas. Verte-se em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se várias vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna em sílica gel com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo isola-se 1,14 g (máximo 0,86 mmole, máximo 100%) do composto em titulo, que ainda contém silanol. RMN de 1H (CDCI3) de uma amostra purificada analiticamente: RMN de ΧΗ (CDCI3) δ O O 1 II -0,11 (24H), 0,78- -0,96 (42H), 1,13 (3H), 1,2 C i (3H), 1, LO i—1 1 CM O (6H), 1,58+1,68 (3H) , 1, 72 (1H) . 1,88-2,07 (2 H), 2,00 (3H) , 2,23 (2H), 2,71 (3H) , 3,01 (1H) . 3,52-3,73 (2 H), 3,82 (1H), 3, 91 (1H), 4,09 (1H) , 5,13 (1H) , 6,45 (1H), 6,91 (1H) ppm. 172
Exemplo lar (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-6-Etil-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-4,4,8,12,16-pentametil-heptadeca-12,16-dien-5-ona A solução de 1,14 g (máximo 0,86 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo laq numa mistura de 8 mL de diclorometano e 8 mL de metanol mistura-se a 0 °C sob uma atmosfera de árgon seco com 204 mg de ácido canfor-10-sulfónico, deixa-se aquecer a 23 °C e agita-se ainda 1,5 horas. Mistura-se com trietilamina, verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se várias vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna em sílica gel fina com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo isola-se 618 mg (0,78 mmole, 90%) do composto em título. RMN de (CDC13) : 5= -0,02-0,13 (18H), 0,77-0, 98 (33H), 1,01-1,80 (10H), 1,08 (3H), 1,19 (3H), 1,55+1,66 (3H), 1,74-2,05 (2H), 2,00 (3H), 2,25 (2H) , 2.70 (3H) , 3,00 (1H) , 3,68 (2H) , 3,85 (1H), 4,08 (2H), 5,14 (1H), 6,44 (1H), 6,90 (1 H) ppm. 173
Exemplo las (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienal 510 mg (0,64 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lar converte-se analogamente ao exemplo lk e isola-se depois de processamento 545 mg (máximo 0,64 mmole) do composto em titulo como produto bruto que é convertido posteriormente sem purificação.
Exemplo lat Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-etil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico A solução de 545 mg (máximo 0,64 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo las em 15 mL de aceton arrefece-se a -30 °C, mistura-se com 460 pL de uma solução estandartizada, de 8N ácido cromosulfúrico e agita-se 1 hora. Verte-se numa mistura de água e éter dietilico, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente isola-se 410 mg (0,47 mmole, 74% relativamente ao aduto no exemplo las) dos compostos em titulo, que podem ser separados cromatograficamente, como óleo levemente amarelo. RMN de 1H (CDC13) do isómero Z: 5= -0,02-0,15 (18H) , 0,80- 0,95 (33H), 1,03-2,28 (12H) , 1,17 (3H) , 1,18 (3H) , 1,69 (3H) , 174 1,96 (3H) , 2,35 (1H) , 2,54 (1H) , 2,71 (3H) , 3,03 (1H) , 1—1 OO OO (1H) , 4,16 (1H) , 4,41 (1H) , 5,20 (1H) , 6,53 d H), 6, 94 d H) ppm. RMN de "H (C0C13) do isómero E: 5= -0,03- -0,16 (18H), 0,79- 0, 95 (3 3H), 0,99- 2,06 (10 H) , 1,17 (3H) , 1,19 (3H) , 1,57 (3H) , 1, 97 (3H), 2,26 (2H) , 2,32 (1H) . 2, 61 (1H) . 2,70 (3H) , 3,09 (1H) , 3,85 (1H) , 4,09 (1H) , 4,36 (1H) , 5,12 (1H) , 6,48 (1H) , 6,94 (1Η) ppm.
Exemplo lau Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-hidroxi-6-etil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-OXO-4,4,8,12,16-pentametil-heptadeca-12,16-dienóico
Variante I: A solução de 310 mg (0,36 mmole) do ácido preparado de acordo com o exemplo lat em 30 mL de tetra-hidrofurano anidro mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 500 pL de um complexo de ácido fluoridrico-piridina, 7,1 mL de uma solução 1,1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano e agita-se 3 dias a 50 °C. Verte-se numa solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se várias vezes com acetato de etilo, lavam-se os extractos orgânicos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente purifica-se o resíduo através de cromatografia em aproximadamente 200 mL de sílica gel fina com um sistema de gradiente de diclorometano e metanol. Isolam-se 175 125 mg (máximo 0,24 mmole, máximo 66%), que ainda contém sal de tetrabutilamónio.
Variante II:
Analogamente ao exemplo lt converte-se 32 mg (37 ymole) do ácido preparado de acordo com o exemplo lat e isola-se depois de processamento e purificação 16 mg (31 ymole, 83%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDCI3) do isómero Z: 5= 0,01-0 ,14 (12 H), 1 0 co 0 0, 99 (24H), 1,02-1,67 (7H) , 1,18 (3H), 1,19 (3H) , 1,70 (1H) , 1,73 (3H), 1,97 (1H), 2 ,01 (3H), 2,14 (1H), 2,27-2,40 (3H) , 2,53 (1H) , 2,71 (3H), 2,81 (1H) , 3,01 (1H), 3,82 (1H) , 4,17 (1H), co (1H), 5,19 1 :ih) , 6,69 (1H), 6, 95 (1H) ppm. RMN de 1H (CDC13) do isómero E: 5= -0,02-0,11 (12H), , 0,73 -0, 95 (2 4 H) , 1,00-1,63 (7H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,60 (3H), 1,71 (1H), 1,89-2,06 (2H), 2 ,00 (3H), 2, 22-2,39 (3H) , , 2,53 (1H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,02 (1H), 3,79 (1H), 4,15 (1H), 4,34 (1H), 5,15 (1H) . 6,56 (1H) , 6,92 (1H) ppm.
Exemplo law (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona A solução de 55 mg (73 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo lau em 0,8 mL de tetra-hidrofurano anidro 176 mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco com 46 yL de trietilamina, 44 μL de cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo e agita-se 20 minutos. Dilui-se com 20 mL de tetra-hidrofurano, mistura-se com 68 mg de 4-dimetilaminopiridina e agita-se 30 minutos a 23 °C. Concentra-se, retoma-se num pouco de diclorometano e purifica-se através de cromatografia em 100 mL de sílica gel fina com um sistema de gradientes de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 49 mg (65 ymol, 89%) dos compostos em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) do isómero Z: δ= -0,12 (3H) , 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0 ,73 (3H), 0 ,79- i, 78 (7H) , 0,85 (9H), 0, 93 (9H), 0,99 (3H) , 1,10 (3H), 1,18 (3H), 1,67 (3H), 1,88 (1H), 2,05 (1H) , 2,09 (3H), 2 ,45 (1H), 2 ,54- 2, 74 (2H) , 2,69 (3H), 2,77 (1H) , 3,08 (1H) , 4,00 (2H), 4,56 (1H), 5,16 ι d H), 6,56 (1H) , 6, 95 d H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) do isómero E: δ= = 0,02-( D,16 (12H) , 0,78- 1,00 (24H) , 1/09 (3H), 1, ,14-1,93 (8 H) , 1,20 (3 H) , 1,59 (3 H) , 2,09- 2,21 (1H) , 2,13 (3H), 2,39 (1H), 2, 43-2,64 (3H) , 2,70 (3H) , 2,98 (1H) , 3,95 (1H), 4, 40 (1H), 5, 21 (1H) , 5,29 (1H) , 6, 51 (1H) , 6, 92 d H) ppm.
Exemplo 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,β-diona (A) e 177 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (B) A solução de 48 mg (64 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo law em 3 mL de diclorometano anidro
mistura-se a -20 °C sob uma atmosfera de árgon seco com 220 pL de uma solução a, aproximadamente, 20% de ácido trifluoroacético e agita-se 1 hora. Verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente purifica-se o resíduo através de várias cromatografias em placas de camada fina analíticas. Como eluente serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo, como agente de eluição acetato de etilo. Isolam-se 13 mg (25 pmole, 39%) do composto em título A bem como 12 mg (23 pmole, 36%) do composto em título B, cada um como óleo incolor. RMN de 1H (CDCla) de A: 5= 0,89 (3H) , 1,04 (3H) , 1,09 (3H) , 1,19-1,94 (8H), 1,33 (3H), 1,70 (CH), 2,07 (3H), 2,15-2,33 (2H), 2,38 (1H), 2,44-2,74 (3H), 2,70 (3H), 3,23 (1H), 3,62 (1H), 3,72 (1H), 4,24 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,57 (1H), 6,95 (1H) ppm. RMN de 1H (CDC13) de B: 5= 0,84 (3H), 1,01 (6H), 1,29 (3H) , 1,38-2,00 (8 H), 1,61 (3H), 2,07 (3H), 2,20 (1H), 2.22-2, 50 (3H), 2,58 (1H), 2,70 (3H) , 3,37 (1H) , 3,73 (1H) , 4,02 (1H) , 4,12 (1H), 4,41 (1H), 5,05 (1H) , 5,38 (1H), 6,57 (1H), 6,99 (1H) ppm. 178
Exemplo 2 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(1-metil)-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(1-metil)-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) A solução de 10 mg (19 ymole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 1 em 1 mL de diclorometano mistura-se sob uma atmosfera de árgon seco a -10 °C com 10 mg de uma solução a, aproximadamente, 80% de ácido meta-cloroperbenzóico e agita-se 4 horas a 0 °C. Verte-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Depois de filtração e remoção do solvente purifica-se o resíduo através de repetidas cromatografias em placas de camada fina analíticas. Como eluente servem misturas de n-hexano e acetato de etilo bem como diclorometano e metanol, como agente de eluição acetato de etilo. Isolam-se 4,5 mg (8,4 ymole, 44%) do composto em título A bem como 1 mg (1,9 pmole, 10%) do composto em título B como espuma incolor. RMN de 1H (CDC13) de A: 5= 0,86 (3H), 1,00 (3H) , 1,05 (3H) , 1,28 (3H), 1,33-2,12 (10H) , 1,38 (3H) , 2,11 (3H) , 2,41 (1H) , 2,57 (1H), 2,70 (3H), 2,77-2,85 (2H), 3,38 (1H), 3,49 (1H), 3,67 (1H), 4,27 (1H), 4,56 (1H) , 5,46 (1 H) , 6,57 (1H) , 6,97 (1H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) de B: 5= 0,85 (3H) , 0,95 (3H) , 1,03 (3H) , 1,22-1, 73 (10H), 1,30 (3H) , 1,38 (3H) , 2,08 (1H) , 2,61 (3H) , 179 2,41-2,59 (2 Η), 2,71 (3Η), 2,91 (1Η), 2,99 (1Η), 3,24 (1Η), 3,43 (1Η), 3,96 (1Η), 4,30 (1Η), 5,60 (1Η), 6,60 (1Η), 6,98 (1Η) ppm.
Exemplo 3 (1R,3S(E),7S,10R,115,125,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-lO-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) 10 mg (19 ymole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 1 converte-se analogamente ao exemplo 2 e isola-se depois de processamento e purificação 6 mg (11. ymole, 59%) de uma mistura de ambos os compostos em título como espuma incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) de A ou B: δ= 0,86 (3H) , 0,96 (3H) , 1 ,03 (3H), 1, 06- 2,08 (11H), 1,28 (3H), 1,38 i (3H) , 2.09 (3H), 2, 46- 2,59 (2H), 2,70 (3H), 2,87 (1H), 3,02 (1H), 3,33 (1H) , 3 .79 (1H), 4, 22 (1H) , 4,34 (1H) , 5,49 (1H), 6 65 d H), 7,00 d H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) de B ou A: δ= 0,86 (3H) , 0,96 (3H), 1 ,09 (3H), 1, 21- 1,94 (9H), 1,25 (3H) , 1,37 (3H) , 2,03 (2H) , 2 ,09 (3H) , 2, 50- 2,61 (2H) , 2,71 (3H) , 2,87 (1H) , 2,94 (1H) , 3 ,28 (1H), 3, 67 (1H) , 3,72 (1H), , 4,27 (1H), 5,46 (1H), 6,59 (1H) , 6,97 (1H) ppm. 180
Exemplo 4 (4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (A) e (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5 ,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (B) 0 composto diastereomérico B preparado de acordo com o exemplo lak converte-se analogamente aos exemplos lai até law e 1 nos compostos em título A e B.
Exemplo 5 (1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) 0 composto A preparado de acordo com o exemplo 4 converte-se analogamente ao exemplo 2 nos compostos em título A e B separáveis. 181
Exemplo 6 (1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona e (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona 0 composto B preparado de acordo com o exemplo 4 converte-se analogamente ao exemplo 2 a uma mistura dos compostos em título.
Exemplo 7 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((3-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno- 2.6- diona (A) e (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((3-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno- 2.6- diona (B)
Exemplo 7a (Z,3S)-1-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[ (1,1— dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-eno (A) e (E,3S)-1-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-eno (B) 182
Analogamente ao exemplo laf converte-se 4,8 g (10,2 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lae utilizando metanofosfonato de dietil(3-piridilo) e isola-se depois de processamento e purificação 448 mg (0,82 mmole, 8%) do composto em titulo A bem como 3,5 g (6,41 mmole, 63%) do composto em titulo B, cada um como óleo incolor. RMN de (CDC13) de A: δ -0, 06 (6H) , 0,81 (9H) , 1,01 (9H), 1,75 (1H) , 1,97 (4H) , 3, :- (2H) , 4,83 (1H) , 6,11 (1H), 6, 97 (1H) , 7,11- -7,30 (5H), 7 ,30- -7, 39 (2H) , 7,39 i-7,50 (4H), 8,08 (1H) , 8,33 (1H) ppm. RMN de (CDCI3) de B: δ = -0, 01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H) , 1,83 (1H) . 1, 97 (1H) , 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H) , 7,21 (1H), 7 ,28-7, 50 (7H), 7,62 !-7,75 (4H) , 8,29 (1H) , 8,41 (1H) ppm.
Exemplo 7b (E,3S)-3-[ [ (1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-en-l-ol
Analogamente ao exemplo lag são convertidos 3,5 g (6,41 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 7aB com uma mistura 65:35:10 de ácido acético/água/tetra-hidrofurano. Obtém-se depois de purificação 2,1 g (4,86 mmole, 76%) . RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,12 (9H) , 1,75 (3H) , 1,88 (2H) , 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm. 183
Exemplo 7c (E,3S)-l-Iodo-3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-eno
Analogamente ao exemplo lah são obtidos a partir de 2,1 g (4,86 mmole) do composto descrito no exemplo 7b, 1,98 g (3,66 mmole, 75%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : 5= 1,11 (9H) , 1,78 (3H) , 2,17 (2H) , 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H) , 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Exemplo 7d
Iodeto de (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(3-piridil)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio
Analogamente ao exemplo lai são obtidos a partir de 1,98 g (3,66 mmole) do composto descrito no exemplo 7c, 2,35 g (2,93 mmole, 80%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDCI3) : 5= 1,08 (9H) , 1,80 (3H) , 3,27 (1H) , 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H) , 7,25-7, 90 (27H) , 8,35 (1H) , 8,46 (1H) ppm. 184
Exemplo 7e (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2,4,6,10,14-pentametil-15-(3-piridil)-3-OXO-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 1 ao são convertidos 800 mg (1,76 mmole) do composto (4S (4R,5S,6S))-4-(3,10-dioxo-2,4,6-trimetil-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano, preparado analogamente aos exemplos 1 (conversão com brometo de etilmagnésio) até lan, com 4,24 g (5,28 mmole) do composto descrito no exemplo 7d e 5,44 mL de uma solução 1 M de bis-(trimetilsilil)-amida de sódio em tetra-hidrofurano. Obtém-se 684 mg (0,79 mmole, 45%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : 5= 0,86-0, 98 (3H), 0, 98-1,94 (45H), 2,20-2,42 (2H), 3,22 (1H), 3,42 (1H) 3, 58-4,02 (4H) , 4,08-4,22 (2H), 4,46 + 4,52 (1H), 5,00 (1H) , 6,03 (1H) , 7,19 (1H) , 7,24-7,47 (7H) , 7,60-7,73 (4H), 8,28+8,40 (2H) ppm.
Exemplo 7f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)—15—[[(1,1—
Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dieno-l,3,7-triol
Analogamente ao exemplo lap são obtidos a partir de 684 mg (0,79 mmole) do composto descrito no exemplo 7e, 542 mg (0,73 mmole, 92%) do composto em titulo. 185
Exemplo 7g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-1,3,7-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 542 mg (0,73 mmole) do composto descrito no exemplo 7f, 995 mg (máximo 0,73 mmole, máximo 100%) do composto em título, que está impuro com silanol.
Exemplo 7h (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-l-hidroxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-heptadeca-12 ,l6-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar são obtidos a partir de 995 mg (máximo 0,73 mmole) do composto descrito no exemplo 7g, 604 mg (0,62 mmole, 85%) do composto em título. 186
Exemplo 7i Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente aos exemplos las e lat são obtidos a partir de 604 mg (0,62 mmole) do composto descrito no exemplo 7h, 550 mg (0,56 mmole, 90%) do composto em titulo.
Exemplo 7k Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-4,4,6,8,12,16-hexametil- 17-(3-piridil)-5-oxo-3,7,15-tri-hidroxi-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lau são obtidos a partir de 550 mg (0,56 mmole) do composto descrito no exemplo 7i, 269 mg (0,49 mmole, 88%) do composto em titulo.
Exemplo 71 Ácido (3S,6R,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-15-hidroxi-17-(3-piridil)-5-oxi-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lav são obtidos a partir de 269 mg (0,49 mmole) do composto descrito no exemplo 7k, 127 mg (0,17 mmole, 35%) do composto em titulo. 187
Preparação alternativa de 71 através de 7n até 7r:
Exemplo 7n (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hidroxi-2,4,6,10,14-pentametil-15-(3-piridinil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 710 mg (0,85 mmole) do composto descrito em 7e, 486 mg (0,81 mmole, 95%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : 5= 0, 90-1, 00 (3H), 1,05-1, 90 (36H), 2,38 (2H) , 3,27 (1H), 3,46 (1H), 3, 63 + 3, 80-4,00 (4H), 4,10-4,20 (2H), 4,46 + 4,55 (1H) , 5,15 (1H) , 6,49 (1H) , 7,24 (1H) , 7,57 (1H), 8,47 (1H), 8,54 (1H) ppm.
Exemplo 7o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-4,4,6,8,12,16-Hexametil-17- (3-piridil)-1,3,7,15-tetra-hidroxi-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lf são obtidos a partir de 486 mg (0,81 mmole) do composto descrito em 7n, 335 mg (0,71 mmole, 87%) do composto em titulo. RMN de (CDC13) : 5= 0,82 + 0,86 (3H), 1,08 + 1,10 (3H), 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1, 68 + 1,72 (3H) . 1,90 (3H) , 2,40 (2H) , 3,30 (1H), 3,35-3,48 (2H), 3,85-3,96 (2H), 4,17 (1H), 4,20 (1H), 5,05 (1H), 6,50 (1H), 7,25 (1H), 7,61 (1H) , 8,45 (1H), 8,53 (1H) ppm. 188
Exemplo 7p (3S,6R,7S,8S,12EIZ,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-heptadeca-1 2,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 335 mg (0,71 mmole) do composto descrito em 7o, 730 mg (máximo 0,71 mmole, máximo 100%) do composto em titulo, que está impuro com silanol. RMN de (CDC13) : δ= 0,05-1,16 (24H) , 0,85-0,97 (39H), 1,02 + 1,04 + 1, 07 (6H), 1,22 (3H), 1,60 (3H), 1,70 + 1,83 (3H), 2,29 (1H), 3,13 (1H), 3,05-3,80 (2H), 3,76 (1H), 3,89 (1H), 4,11 (1H), 5,13 (1H), 6,46 (1H), 7,23 (1H) , 7,54 (1H), 8,42 (1H), 8,50 (1H9 ppm.
Beipiel 7q (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar são obtidos a partir de 730 mg (máximo 0,71 mmole) do composto descrito em 7p, 441 mg (0,54 mmole, 76%) do composto em titulo. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,05- -0,18 (18H) , 0,90- O T-1 τ—1 1 (3 0H), 1,11 (6H), 1,25 (3H), 1,62 + 1,70 (3H), 1,82 (3H) , 2,38 (1H) , 3,13 (1H), 3,63 (2H), 3,81 (1H) , 4,05-4,15 (2H) , 5,17 (1H) , 6, 38 (1H), 7,22 (1H), 7,53 (1 H), 8,45 (1 H), 8,52 (1 H) ppm. 189
Exemplo 7r Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(3-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente aos exemplos las e lat são obtidos a partir de 441 mg (0,38 mmole) do composto descrito em 7q, 316 mg (0,38 mmole, 70%) do composto em titulo. 0,90-1,00 (30H), 1, 70 (3H) , 1,79 + (1H), 4,44 + 4,48 (1H), 7,60+ 7,62 RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,00-0, 18 (18H), 1,12 (3H), 1,13 + 1.14 (3H), 1,19 (3H), 1,62 + 1,80 (3H), 3,18 (1H), 3,75 + 3,80 (1H) , 4.19 (1H), 5,12 + 5,14 (1H), 6, 32 + 6, 35 (1H) , 7,30 (1H), 8,38 + 8,40 (1H), 8,58 ppm.
Exemplo 71 Ácido (3S,6R,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-15-hidroxi-17-(3-piridil)-5-oxi-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 316 mg (0,38 mmole) do composto descrito em 7r, 295 mg (máximo 0,38 mmole, máximo 100%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,00-0,18 (12H), 0, 88-1,00 (21H), 1,10 (3H), 1,15 (3H), 1,18 (3H), 1,63 + 1,70 (3H), 1,84 + 1,86 (3H) , 2,30-2,50 (3H), 3,10 (1H), 3,75 + 3,78 (1 H), 4,20 + 4,25 (1H), 4,45 (1H), 5,14 (1 H), 6,49 (1 H) , 7,33 (1H) , 7,68 (1H), 8,41 (1H) , 8.60 (1 H) ppm. 190
Exemplo 7m (4S,7R,8S,13E/Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-16-((3-piridil)etenil)l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law são obtidos a partir de 127 mg (0,17 mmole) do composto descrito no exemplo 71, 104 mg (0,14 mmole, 85%) do composto em titulo. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ= -0,05-0,13 (12H), 0,82-1,00 (21H), 1,12 (3H), 1,15 (3H), 1,23 (3H) , 1, 60 + 1,69 (3H) , 1,90 + 1,92 (3H), 2,40-2, 60 (4H) , 3,02 (1H) , 3, 88 + 3, 90 (1H) , 4,10 (1H) , 4,48 (1H), 5,07 + 5,14 (1H), 5,18 + 5,25 (1H), 6, 47 + 6, 50 (1H) , 7,25 (1H), 7,55 + 7,60 (1H), 8,45 (1H), 8,50 + 8,53 (1 H) ppm.
Exemplo 7 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((3-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (A) e (43,7R,8S,9S,13E,163(E))-4,8-Di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((3-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-en-2,6-dion (B)
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 104 mg (0,14 mmole) do composto descrito no exemplo 7m, 24 mg (48 pmole, 34%) do composto em titulo A bem como 25 mg (50 pmole, 36%) do composto em titulo B. 191 RMN de (CDC13)
Composto A: δ = 1,03 (3H) , 1,10 (3H) , 1,21 (3H) , 1,32 (3H) , 1.62 (3H) , 1,92 (3H), 2, 18-2. 80 (6H) , 3,1^ 1 (1H), 3,73 (1H) , 4,16 (1H) . 5,17 (1H) , 5,29 (1H) , 6, 51 (1H) , 7,25 (1H) , 7,58 (1H) , 8,47 (1H) , 8,53 (1H) ppm • Verbindung A: δ= 1,00 (3H) , 1, 05 (3H) , 1,16 (3 H) , 1,30 (3H) , 1, 63 (3H) , 1, 91 (3H) , 2,18- 2,65 (6H) , 3,22 (1H) , 3, 65 (1H) , 4,20 (1H) , 5,11 (1H) , 5,43 (1H) , 6,49 (1H) , 7,27 (1H) , 7,59 (1H), 8,49 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Exemplo 8 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-((3-piridil)etenil)-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1S,3S(E),7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-((3-piridil)etenil)-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-((3-N-oxipiridil)etenil)-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (C) e (1S,3S(E),7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-((3-N-oxipiridil)etenil)-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (D) 192
Analogamente ao exemplo 2 são obtidos a partir de 15 mg (30 ymol) do composto A descrito no exemplo 7, 7,4 mg (14 ymole. 46%) do composto em título A. 1,6 mg (3 ymole, 10%) do composto em título B, 2,4 mg do composto em título C bem como 0,9 mg (4,4 mmole, 15%) do composto em título D (1,7 mg, 6%). RMN de 1H (CDC13) : Composto C: 5= 1,03 (3H), 1,10 (3H), 1,17 (3H) , 1,28 (3H) , 1,22 (3H) , 1,91 (3H), 2,40-2,63 (3H), 2,79 (1H), 3,33 (1H), 3,68 (1H), 3,77 (1H) . 4,12 (3H), 5,46 (1H) . 6,46 (1H) , 7,18 (1H) , 7,25 (1H) , 8,11 (1H), 8,18 (1H) ppm.
Composto D: = 0,97 (3H) , 1,10 (3H) , 1, 13 (3H) , 1,28 (3H) , 1,40 (3H) , (3H) , 2,50 (1H) , 3,12 (1H) . 3, 34 (1H) , 3,80 (1H) , 4,08 4,16 (1H) , 5, 69 (1H) , 6,47 (1H) , 7,17 (1H) , 7,26 (1H) , 8,11 (1H), 8,18 (1H) ppm. 193
Exemplo 9 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((4-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno- 2.6- diona(A) e (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((4-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno- 2.6- diona (B)
Exemplo 9a (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(l,l-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-2,4,6,10,14-pentametil-15-(4-piridil)-3-OXO-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 7e são convertidos 2,08 g (4,70 mmole) do composto (4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-dioxo-2,4,6-trimetil-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano preparado analogamente aos exemplos 11 (conversão com brometo de etilmagnésio) até 1 an, com 11,4 g (14,2 mmole) de iodeto de (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(4-piridil)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio que se preparou analogamente aos exemplos 7a até 7d utilizando metanofosfonato de dietil(4-piridilo). Depois de processamento e purificação isola-se 2,10 g (2,5 mmole, 53%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDCI3) : 5= 0,81-1, 95 (49H), 2,20-2,42 (2H), 3,23 (1H), 3,42 (1 H), 3, 58-4,02 (3H) , 4,06-4,21 (2H), 4,46+4,52 194 (1Η), 4,99 (1H), 6,03 (1H), 6,94 (2H), 7,22-7,48 (6H), 7,59-7,73 (4H) , 8,49 (2H) ppm.
Exemplo 9b (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hidroxi-2,4,6,10,14-pentametil-15-(4-piridil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 780 mg (0,93 mmole) do composto descrito no exemplo 9a, 550 mg (0,91 mmole, 98%) do composto em titulo. RMN de 2Η (CDC13) : δ= 0,80-1,85 (33H), 1,91 (3H), 1,94-2,11 (5H) , 2, 36 (2H), 3,27 (1H), 3,43 (1H) , 3,61-4,01 (3H) , i—1 CM 1 CD O 'vi1 (2H) , 4, 46+4,54 (1H), 5,16 (1H), 6,48 (1H), 7,18 (2H), 8,55 (2 H) ppm.
Exemplo 9c (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-4,4,6,8,12,16-Hexametil-17-(4-piridil)-1,3,7,15-tetra-hidroxi-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lf são obtidos a partir de 600 mg (1,00 mmole) do composto descrito no exemplo 9b, utilizando ácido p-toluenossulfónico, 340 mg (0,71 mmole, 71%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : 5= 0,82 (3H) , 1,06 (3H) , 1,12 (3H) , 1,22 (3H); 1,73 (3H), 0,90-1,83 (9H), 1,91 (3H), 1,95-2,13 (3H), 195 2,30-2,47 (2Η), 3,19-3,35 (2Η), 3,42 (1Η), 3,81-3,97 (2H), 4,04 (1H), 4,19 (1H), 5,18 (1H), 6,46 (1H), 7,18 (2H), 8,52 (2H) ppm.
Exemplo 9d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(4-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 300 mg (0,63 mmole) do composto descrito no exemplo 9c, 435 mg (0,47 mmole, 74%) do composto em titulo. RMN de (CDCla) : 5= -0,01-0,14 (24H), 0,82-0, 97 (37H), 1,02 (3H), 1,04 (3H), 1,21 (3H) , 0,98-1,70 (12H) , 1,87 (3H) , 1,90-2,03 (2H), 2,25 (2H), 3,13 (1H), 3,51-3,71 (2H), 3,76 (1H), 3,88 (1H), 4,03-4,14 (1 H) , 5,13 (1H) , 6,34 (1H) , 7,13 (2H) , 8,52 (2H) ppm.
Exemplo 9e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(4-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar são obtidos a partir de 410 mg (0,44 mmole) do composto descrito no exemplo 9d, 339 mg (0,41 mmole, 94%) do composto em titulo. 196 RMN de (CDC13): δ= -0,01-0,14 (18H), 0,80-0,95 (31H), 0, 97-1, 70 (7H), 1,06 (6H), 1,21 (3H), 1,59+1, 69 (3H), 1,87 (3H) , 1, 90-2,06 (2 H), 2,26 (2H), 3,12 (1H), 3,65 (2H), 3,80 (1H), 4,09 (2H), 5,14 (1H), 6,36 (1H) , 7,13 (2H) , 8,53 (2H) ppm.
Exemplo 9f Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(4-piridil)-5-oxo-heptadeca-l 2,16-dienóico
Analogamente aos exemplos las e lat são obtidos a partir de 280 mg (0,34 mmole) do composto descrito no exemplo 9e, 204 mg (0,25 mmole, 72%) do composto em titulo. RMN de (CDC13) : 5= 0 O 1 o o «vT 1—1 (18H), 0, 78 -0, 98 (3 0H), 1, 06 (3H) , co o T-1 (3H) , 1,24 (3H), 1,05 -i, 55 (5H), 1,60+1,69 (3H) , 1, 87 (3H) , co CT3 1-1 (2 H) , 2,20-2,37 (3H) , 2, 10-3,10 (1H) , 2,51 (1H) , 3, 14 (1H) , 3,79 (1H) , 4,11 (1H) , 4, 40 (1H), 5 ,13 (1H) , 6,36 (1H) , 7,17 (2 H) , 8,53 (2H) ppm. 197
Exemplo 9g Ácido (3S,6R,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-15-hidroxi-17- (4-piridil)-5-oxi-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lav são obtidos a partir de 198 mg (0,24 mmole) do composto descrito no exemplo 9f, 132 mg (0,18 mmole, 77%) do composto em titulo. RMN de ΧΗ (CDCla) : δ = 0,00-0,15 (12H) , 0,85-1,00 (18H) , 1,10-1,18 (6H), 1,20-1,28 (6H), 1,62 + 1,73 (3H) , 2,05 (1H) , 2,20-2,50 (4H), 2,85 (1H), 3,15 (1H), 3,79 (1H), 4,18 (1H), 4,42 (1H), 5,18 (1H), 6,50 (1H), 7,15-7,25 (2H), 8,50-8,60 (2H) ppm.
Exemplo 9h (4S,7R,8S,13E/Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-16-((4-piridil)etenil)l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law são obtidos a partir de 130 mg (0,18 mmole) do composto descrito no exemplo 9g, 98 mg (0,14 mmole, 76%) do composto em título.
Exemplo 9 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((4-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (A) e 198 (4S,7R,8S,9S,13E,16S (Ε))-4 ,8-di-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-((4-piridil)etenil)-l-oxa-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (B)
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 98 mg (0,14 mmole) do composto descrito no exemplo 9h, 24 mg (49 ymole, 35%) do composto em título A bem como 21 mg (43 ymole, 31%) do composto em título B.
Exemplo 10 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-((4-piridil)etenil)-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-((4-piridil)etenil)-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 2 são obtidos a partir de 18 mg (37 ymol) do composto A descrito no exemplo 9, 11 mg (22 ymole, 59%) do composto em título A ou bem como a partir de 15 mg (31 ymole) do composto B, 9 mg (18 ymole, 58%) do composto em título B. 199
Exemplo 11 (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(3-N-óxido-2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
Analogamente ao exemplo 2 converte-se 10 mg (19 pmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 2 a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 3,5 mg (6,5 ymole, 34%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (C0C13) : 5= 0,90 (3H), 1,03 (3H), 1,07 (3H), 1,10-2,03 (9H), 1,31 (3H), 1,43 (3H), 2,03 (1H), 2,09 (3H), 2,19-2,26 (2H), 2,52 (1H), 2,61 (3H) , 2,68-2,81 (2H) , 3,34 (1H) , 3.65 (1H), 4,59 (1H), 5,39 (1H), 6,61 (1H), 6,81 (1H), 7,08 (1H) ppm.
Exemplo 12 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 12a (4S)-4-((3RS)-2-Metil-3-hidroxi-5-fenil-pent-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 2,97 g (15,9 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lk utilizando brometo de fenetilmagnésio e isola-se depois de processamento e 200 purificação 3,27 g (11,2 mmole, 70%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : 5= 0,72 + 0,88 (3H) , 0,89+0,93 (3H) , 1,33 (1H) , 1,39+1,42 (3H) , 1 ,47+1 ,50 (3H), 1,58-1,93 (3H) , 2,61 (1H) , 3,00 (1H), 1 CO PO -3,60 (1H), 3,72-4,03 (4H), 7,13-7,35 (5H) ppm.
Exemplo 12b (4 S)-4-(2-Metil-3-oxo-5-fenil-pent-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lm converte-se 2,71 g (9,3 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12a e isola-se depois de processamento e purificação 2,35 g (8,1 mmole, 87%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 1,03 (3H) , 1,12 (3H) , 1,28 (1H) , 1,31 (3H), 1,38 (3H), 1,60 (1H) , 2,77-2,92 (4H) , 3,83 (1 H) , 3,93 (1H), 4,02 (1H), 7,12-7,22 (3H), 7,22-7,32 (2H) ppm. 201
Exemplo 12c (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-benzil-5-hidroxi-3-oxo-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxan (A) e (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-benzil-5-hidroxi-3-oxo-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano (B)
Analogamente ao exemplo lak converte-se 2,34 g (8,06 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12b e isola-se depois de processamento e purificação 2,91 g (4,32 mmole, 54%) do composto em titulo A bem como 1,72 g (2,55 mmole, 32%) do composto em titulo B, cada um como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) de A: 5= 0,38 (3H), 0,83-1,82 (31H), 2,66-3,02 (3H) , 3,47 (1H), 3,58 (1H), 3, 74-3, 94 (4H), 7,05-7,28 (5H), 7,31-7,46 (6H), 7,61-7,72 (4H) ppm. RMN de 1H (CDCla) de B: 5= 0,78 (3H), 0,82-1,66 (21 H), 0,98 (3H), 1,29 (3H), 1,36 (3H) , 2,78 (1H) , 2.94 (1H) , 3,05 (1H) , 3,44 (1H), 3,54 (1H), 3,72-3,91 (4H), 7,04-7,29 (5H), 7,31-7,48 (6H), 7,63-7,75 (5H) ppm.
Exemplo 12d (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)fenilsilil]oxi]-4-benzil-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo la converte-se 2,90 g (4,4 mmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 12c e isola-se 202 depois de processamento e purificação 3,18 g (4,2 mmole, 95%) do composto em titulo como óleo incolor.
Exemplo 12e (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-4-benzil-10-hidroxi-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo li converte-se 3,18 g (4,20 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12d e isola-se depois de processamento e purificação 1,39 g (2,68 mmole, 64%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,28 + 0,47 + 0,49 (3H), 0,92-1,14 (7H) , 1,14-1,95 (24H), 2,79+2,99-3,13 (2H), 3,34-4,27 (8H), 4,45+4,56 (1H) , 7,05-7,29 (5H) ppm.
Exemplo 12f (4S (4R,5S,6S))-4-(2,6-Dimetil-4-benzil-3,10-dioxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lm converte-se 1,39 g (2,68 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12e e isola-se depois de processamento e purificação 1,18 g (2,28 mmole, 85%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 0,26+0,47 (3H), 0,96-1,11 (7H) , 1,27+1,31 (3H), 1,39+1,41 (3H), 1,20-1,90 (12H), 2,15 (3H), 2,45 203 (2Η), 2,79+2,97-3,12 (2Η), 3,36-4,07 (6Η), 4,15+4,21 (1Η), 4,43+4,54 (1H), 7,08-7,28 (5H) ppm.
Exemplo 12g (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))—4 — (13— [ [ (1,1—
Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-benzil-15-(2-metil-4-tiazolil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lao converte-se 477 mg (923 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12f utilizando n-butil-lítio como base e isola-se depois de processamento e purificação 367 mg (393 pmole, 43%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de XH (CDC13) : 5= 0,23+0, 46 (3H), 0,92-1,10 (19H), 1,ΙΟΙ,92 (22H), 1,99 (3H), 2,13-2,40 (2H), 2,70 (3H), 2,80+2,94-3,14 (2H), 3,35-4,25 (6H), 4,47+4,53 (1H), 4,98 (1H), 6,22 (1H), 6,77 (1H), 7,07-7,24 (5H), 7,25-7,45 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Exemplo 12h (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(4-Benzil-13-hidroxi-15-(2-metil-4-tiazolil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo li converte-se 548 mg (586 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12g e isola-se 204 depois de processamento e purificação 330 mg (474 ymol, 81%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : δ= 0,25+, 046 (3H) , 0,92-1,10 (6H) , 1, ΙΟΙ,90 (13H), 1,28+1,32 (3H), 1,39+1,41 (3H), 1,68+1,74 (3H), 1,99-2,13 (2H), 2,06 (3H), 2,36 (2H), 2,71 (3H) , 2,81 + 3,00-3,14 (2H), 3,37-4,26 (9H), 4,48+4,57 (1H), 5,20 (1H), 6,58 (1H), 6,94 (1H) , 7,08-7,26 (5H) ppm.
Exemplo 12i 3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzil-17- (2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-heptadeca-12,16-dien-1,3,7,15-tetraol
Analogamente ao exemplo lf converte-se 330 mg (474 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12h e isola-se depois de processamento e purificação 224 mg (392 ymole, 83%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ= 0,40 (3H), 0,93- -1,04 (6H), 1,08 -1, 87 (8H) , 1,63+1,71 (3H) , 1,92-2,11 (5H), 2,33 (2H), 2,67-3,06 (3H) , 2,72 (3H), 3,11 (1H) , 3,23-3,50 (2 H), 3,54 (1H), 3,65-3,92 (3H) , 4,13 (1H), 5,18 (1H) , 6,53 (1H), 6,94 (1H), 7,06-7,29 (5H) ppm. 205
Exemplo 12k (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-4,4,8,12,16-pentametil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq converte-se 224 mg (392 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12i e isola-se depois de processamento e purificação 323 mg (314 ymole, 80%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= -0, 03-0,12 (24H) , 0,79-1,73 (53H), 1,61+1,69 (3H), 1,91-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,26 (2H), 2,71 (3H) , 2,86 (1H), 2,98 (1H), 3,33-3,55 (2H), 3,66 (1H), 3,80 (1H), 4,10 (1H), 5,17 (1H), 6,47 (1H), 6,91 (1H), 7,06-7,29 (H) ppm.
Exemplo 121 (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzil-l-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-4,4,8,12,16-pentametil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar converte-se 432 mg (420 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12k e isola-se depois de processamento e purificação 264 mg (289 ymole, 69%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= -0,03-0,12 (18H) , 0,53 (1H), 0,78-1,40 (41H), 1,62+1,71 (3H), 1,42-1,81 (2H), 2,00 (3H), 1,92-2,10 (2H), 2,27 (2H), 2,70 (3H) , 2,852 (1H) , 3,09 (1H) , 3,30 (2H) , 206 3,40-(1 Η), 3,70 (1Η), 3,81 (1Η) , 4,11 (1H) , 5,17 (1H) , 6,46 (1H), 6,91 (1H), 7,11-7,30 (5H) ppm.
Exemplo 12m Ácido (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-benzil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lk converte-se 264 mg (289 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 121 e isola-se depois de processamento 255 mg (279 ymole. 97%) do composto em titulo como óleo incolor, que é convertido posteriormente sem purificação.
Exemplo 12n Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico (A) e ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-OXO-4,4,8,12,16-pentametil-3,7,15-tris- [[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico (B)
Analogamente ao exemplo lat converte-se 255 mg (279 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12m e isola-se depois de processamento e purificação 61 mg (66 pmole, 24%) do composto em titulo A como substância sólida incolor bem como 54 mg (58 ymole, 21%) do composto em titulo B como óleo incolor. 207 RMN de (cdci3 ) de A: δ: -0,07-0,18 (18H) , o , 60 (3H) 0,78 (3H) , o, 82 (9H) , o, 89 (9H), o, 92 (9H), 1,07 (3H) r 1,72 (3H) , LO σι T—1 (3h; ) , 0,74-2, 33 (12H), 2, 69 (3H), 2,91 (1H) 3, 03 (1H) , 3, 41 (1H) , 3, 62 (1H) , 4,: 20 (1 H), 4 ,30 (1H), 5,23 (1H) t 6,72 (1H) , 6, 96 (ih; O ΟΊ 1 29 (5H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13 ) de B: 5= 0,08-0,14 (18H), o, 72 (3H) , 0,82 (3H) , o, 85 (9H) , o, 90 (9H), o, 93 (9H), 0, 98 (3H) t 1, 60 (3H) , 0,65- 2,08 (9H), 1, 96 (3H), 2,12 (1H), 2,29 (2H), 2, 71 (3H) , 2, 92 (2H) , 3, 47 (1H) , 3, 69 (1H), 4, 09 (1H), 4,21 (1H) r 5,12 (1H) , 6,49 (1Η), 6,95 (1H), 7,06-7,30 (5H) ppm.
Exemplo 12o Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-benzil-15-hidroxi-17- (2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lj converte-se 61 mg (66 ymole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 12n a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 33 mg (41 ymole, 61%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ= - -0,11 (3H) , LO O o 1 co o o 1 (9H) , 0, 80 (9H) , 0,88 (9H), 0,91 (3H) , 0, 94 (3H) , 0,99 (3H), 1,72 (3H) , co 07 \—1 (3H) , 0,77-2,22 (12H), 2, 69 (3H) , 2,70-2,91 (2H) , 3,39 (1H) , 3, 62 (1H); 4,18 (1H) , 4,33 (1H) , 4,43-5,73 (1H) , 5,13 (1H) , 6, 68 (1H), 6,91 (1H), 7, 05-7,26 (5H) ppm. 208
Exemplo 12p (4S,7R,8S,9S,13Z,16S (E))-4 ,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-7-benzil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 33 mg (40 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12o e isola-se depois de processamento e purificação 17 mg (21 ymole, 53%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= -0,06 (3H), 0,00 (3H), 0,07 (3H), 0,09 (3H), 0,98 (3H), 1,71 (3H) , 2,10 (3H) , 0,70-2,48 (34H) , 2,63 (1H), 2,71 (3H), 2,81 (2H), 3,23 (1H) , 3,76 (1H) , 4,17 (1H) , 5,13 (2H) , 6,56 (1H) , 6,95 (1H) , 7, 06-7,32 (5H) ppm.
Exemplo 12 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 12,2 mg (9,7 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12p e isola-se depois de processamento e purificação 5,0 mg (8,8 ymole, 91%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : 5= 0,61 (3H), 0,83 (3H), 1,11 (3H), 1,22-2,00 (5H) , 1,71 (3H), 2,05 (3H), 2,19-2,49 (5H), 2,61 (1H), 2,66 209 (3Η), 2,89 (1Η), 3,03 (1H) , 3,59 (1H) , 3,67 (1H) , 4,21 (1H) , 5,10 (1H), 5,24 (1H), 6.53 (1H), 6,92 (1H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 13 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 13a Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-benzil-15-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li converte-se 47 mg (51 ymole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 12n a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 22 mg (27 ymole, 53%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDCls) : δ= -0,08 (3H), -0,03-0,09 (9H), 0,82 (9H) , 0,89 (12H), 0,97 (6H) , 1,64 (3H) , 2,02 (3H) , 0,78-2,10 (9H), 2,27-2,46 (2H), 2,70 (3H), 2,82 (2H), 2,92-3,34 (2H), 3,42 (1H), 3,67 (1H), 4,19 (1H) , 4,32 (1H) , 5,28 (1H) , 6,63 (1H) , 6,92 (1H), 7,02-7,27 (5H) ppm. 210
Exemplo 13b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-7-benzil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 22 mg (27 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 13a e isola-se depois de processamento e purificação 12 mg (15 ymole, 56%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= -0,04 (3H), 0,06 (6H), 0,12 (3H), 0,80 (3H), 0,88 (9H), 0,90 (9H), 0,96 (3H) , 1,08 (3H) , 1,64 (3H) , 0,74-1,72 (4H), 1,80-2,27 (5H), 2,09 (3H), 2,33 (1H), 2,53-2,82 (2H), 2,70 (3H), 2,96 (1H) , 3,20 (1H) , 3,74 (1H) , 4,15 (1H) , 5,19-5,32 (2H), 6,47 (1H), 6,90 (1H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 13 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 12 mg (15 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 13b e isola-se depois de processamento e purificação 6,0 mg (11 ymole, 69%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : δ= 0,69 (3H) , 0,72 (3H) , 0,89 (1H) , 1,08 (3H), 1,38-1,69 (3H), 1,61 (3H), 1,90-2,12 (2H), 2,02 (3H), 2,19 211 (1H), 2,25- -2,44 (3H), 2,54 (1H) , 2/ , 69 (3H) , 2,79 (1H), 2, 99 (1H), 3.73 (2H) , 4,25-4,39 (2H) , 4, r 66 (1H), 5, 03 (1H), 5,34 (1H) , 6.52 (1H) , 6,97 (1H), 7, ,04-7, 29 (5H) ppm.
Exemplo 14 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzil-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4 tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-benzil-7,ll-di-hidroxi-3-time til-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) A solução de 4,0 mg (7,0 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12 em 0,1 mL de acetonitrilo mistura-se com 38 pL de uma solução 1 M de etilenodiamina-tetraacetato de sódio, arrefece-se a 0 °C e mistura-se com 67 pL de 1,1,1-trifluoroacetona bem como uma mistura de 21 mg oxono e 4,5 mg de hidrogenocarbonato de sódio. Deixa-se reagir 5 horas, verte-se sobre solução de tiossulfato de sódio e extrai-se várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio e purifica -se depois o resíduo obtido depois de filtração e remoção do solvente através de cromatografia numa placa de camada fina analítica Como eluente serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 2,2 mg (3,8 pmole, 54 %) do composto em título A bem como 0,3 mg (0, 5 pmole, 7%) do composto em titulo B, cada um como óleo incolor. RMN de (CDC13) de A: 5= 0,67 (3H), 0,80 (3H) , 1,07 (3H) , 1,29 (3H), 1,35-2,06 (9H), 2,09 (3H), 2,33 (1H), 2,49 (1H), 2,68 212 (3Η), 2,72-2,85 (2Η), 3,04 (1Η), 3,40 (1H), 3,62 (1H), 3,77 (1H), 4,22 (1H), 4,51 (1H) , 5,47 (1H) , 6,51 (1H) , 6,95 (1H) , 7,06-7,30 (5H) ppm. RMN de (CDC13) de B: 5= 0,68 (3H) , 0,76 (3H) , 0,86 (1H) , 1,07 (3H), 1,23-2,13 (7H), 1,30 (3H), 2,08 (3H), 2,30-2,49 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,11 (3H), 3,28 (2H), 3,57 (1H), 3,93 (1H), 4,21 (1H), 4,54-5,73 (1H), 5,58 (1H), 6,58 (1H), 6,97 (1H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 15 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzil-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-benzil-7,ll-di-hidroxi-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14 .1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 3,1 mg (5,4 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 13 e isola-se depois de processamento e purificação 0,7 mg (1,2 ymole, 22%) do composto em titulo A ou B bem como 0,6 mg (1,0 ymole, 19%) do composto em titulo B ou A como óleo incolor. RMN de (CDC13) de A ou B: 5= 0,76 (3H) , 0,88 (3H) , 1,02 (3H), 1,24 (1H), 1,30 (3H), 1,38-1,78 (5H), 1,92-2,13 (3H), 2,07 (3H), 2,44 (2H), 2,70 (3H), 2,78-2,87 (2H), 3,04 (1H), 3,60 (1H), 3.71-3,80 (2H), 4,01 (1H) , 4,28 (1H) , 5,45 (1 H) , 6,62 (1H), 6,99 (1 H), 7,11-7,31 (5H) ppm. 213 RMN de (CDC13) de B ou A: 5= 0,70 (3H), 0,76 (3H), 1, 06 (3H), , 1,19- 1,64 (5H) , 1,22 (3H), 1 ,80 (1H) , 1,90-2,12 (3H), 2, 07 (3H) , , 2,46 (2H) , 2,69 (3H), 2,79 (1H), 2 ,92 (1 H), 3,08 (1H) , 3,32 (1H) , 3,57 (1H), , 3,62 (1H), 3, 71 (1H), 4,12 (1H) , 5, 42 (1H), , 6,54 (1H) , 6, 96 (1H), 7,06-7, 31 (5H) PPm.
Exemplo 16 (4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 16a (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-dimetil-10-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-benzil-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo la converte-se 1,71 g (2,59 mmole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 12c e isola-se depois de processamento e purificação 1,51 g (1,99 mmole, 77%) do composto em titulo como óleo incolor.
Exemplo 16b (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetil-4-benzil-10-hidroxi-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano 214
Analogamente ao exemplo li converte-se 1,51 g (1,99 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16a e isola-se depois de processamento e purificação 855 mg (1,65 mmole, 83%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,88 + 0, 92 (3H), 0,92-1,95 (32H), 2,82-3,10 (2H), 3, 32-3,59 (2H) , 3,71-3,98 (5H) , 4,43-4,59 (1H) , 7,11-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 16c (4S(4S,5R,6S))-4-(2,6-Dimetil-4-benzil-3,10-dioxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lm converte-se 850 mg (1,64 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16b e isola-se depois de processamento e purificação 741 mg (1,43 mmole, 88%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,84 + 0,90 (3H) , 0,95 + 1,05 (3H) , 0,97 (3H), 1,8-1,88 (19H), 2,15 (3H), 2,42 (2H), 2,79-3,08 (2H), 3,31-3,57 (2H), 3,69-3,96 (5H), 4,43+4,52 (1H), 7,10-7,29 (5H) ppm. 215
Exemplo 16d (4S (4S,5R,6S,10E/Z, 13S, 14))-4-(13-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-benzil-15-(2-metil-4-tiazolil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lao converte-se 737 mg (1,43 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16c utilizando n-butil-lítio como base e isola-se depois de processamento e purificação 491 mg (525 pmole, 37%) do composto em título como óleo incolor.
Exemplo 16e (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(4-Benzil-13-hidroxi-15-(2-metil-4-tiazolil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo li converte-se 1,09 g (1,17 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16d e isola-se depois de processamento e purificação 677 mg (973 ymole, 83%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ^ (CDCla) : δ= 0,78-2,12 (31 Η) , 1, 67+1,73 (3H) , 2,06 (3H), 2,36 (2H), 2,71 (3H), 2,81-3,08 (2H), 3,30-3,52 (2H), 3, 69-3, 96 (5H), 4,14 (1H), 4,43 + 4,51 (1H), 5,20 (1H), 6,57 (1H) , 6,95 (1H), 7,08-7,30 (5H) ppm. 216
Exemplo 16f (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-OXO-4,4,8,12,16-pentametil-heptadeca-12,16-dien-1,3,7,15-tetraol
Analogamente ao exemplo lf converte-se 675 mg (970 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16e e isola-se depois de processamento e purificação 495 mg (866 ymole, 89%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 0,73-0,86 (6H), 0. 96-1,10 (3H), 1 1—1 C\] i—1 1,79 (7H) , 1,67+1,76 (3H), 1,98-2,17 (5H) , 2 ,28-2,50 (3H), 2,70 (3H) , 2,85 (1H), 2,97 (1H), 3,09 (1H), 3, 40-3,87 (7H), 4,16 (1H) , 5,27 (1 H), 6,51+6,57 (1H), 6, 94 d H), 7,07-7,30 (5H) ppm.
Exemplo 16g (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-4,4,8,12,16-pentametil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq converte-se 337 mg (589 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16f e isola-se depois de processamento e purificação 444 mg (432 ymole, 73%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : δ= -0,08-0, 13 (24H) , 0,42 (3H) , 0,79-1,03 (42H), 1,11-1,73 (8H), 1,60+1,67 (3H), 1,90-2,08 (4H), 2,26 (2H), 2,71 (3H), 2,91 (2H), 3,22 (1H), 3,50-3,72 (3H), 3,85 217 (1Η). 4,09 (1H), 5,16 (1H), 6,46 (1H), 6,91 (1H), 7,07-7,27 (5H) ppm.
Exemplo 16h (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzil-l-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-4,4,8,12,16-pentametil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar converte-se 444 mg (432 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16g e isola-se depois de processamento e purificação 272 mg (297 ymole, 69%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : δ= -0,07-0,18 (18H) , 0,48 (3H) , 0,79-1,72 (40H), 1,61 + 1,68 (3H) , 1,81 (1H) , 1,90-2, 09 (5H) , 2,26 (2H) , 2,70 (3H), 2,86-3,04 (2H), 3,23 (1H), 3,59 (2H), 3,70 (1H), 3,91 (1H), 4,10 (1H), 5,16 (1H) , 6,44 (1 Η) , 6,91 (1 Η) , 7,08-7,29 (5H) ppm.
Exemplo 16i Ácido (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-benzil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lk converte-se 272 mg (297 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16h e isola-se depois de processamento 264 mg (289 ymole, 97%) do composto em 218 título como óleo incolor, que é convertido posteriormente sem purificação.
Exemplo 16k Ácido (3S,6S,7R,8S,12Z,15S,16E)-6-benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-OXO-4,4,8,12,16-pentametil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)sililjoxi]-heptadeca-12,16-dienóico (A) e ácido (3S,6S,7R,8S,12E,15S,16E)-6-benzil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-3,7,15-tris- [[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico (B)
Analogamente ao exemplo lat converte-se 264 mg (289 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16i e isola-se depois de processamento e purificação 87 mg (94 ymole, 32%) do composto em título A bem como 67 mg (73 pmole, 25%) do composto em título B, cada um como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13 ) de A: δ; -0, 09 (3H), -0,02-0 CO 1—1 (15H), 0, 69 (3H) , 0,8C )-1,48 (3 2 H) , 1 , 03 1 :3h) , 1,63 -1,79 (1H) , 1,68 (3H) , • 2,0C ) (3H) , 1, 91-2,09 (2H) , 2 CM 1 CM 1—1 , 33 (3H) , 2,72 (3H) , 2,77- -3,20 (6H) , 3,31 (1H) , 3, 70 (1H) , 4,10 (1H) , 4,43 (1H) , 5,16 (1H) , . 6,47 (1H) , 6, 91 (1H) , 7 ,08 -7 , 29 (5H) ppm. RMN de (CDCI3 ) de B: 8: -0, 10 (3H), -0,03-0 ,17 (15H), 0, 68 (3 H) , 0,80 -1,50 (33H) r 1, 02 (3 h ), : L, 61 (3 H) , 1,71 (2 H) , 1 co co T-1 -2,07 (2 H) , 2,00 (3H) , 2, 11- 2, 68 (4H) , 2,71 (3H) , 2,86 (2H) , 3,30 (1H) , 3, 69 (1H) , 3, 75- -4, ,08 ( 1H, 4,11 (1H) , 4,43 (1H) , 5,16 (1H) , . 6,47 (1H) , 6, 91 (1H) , 7 .08 -7 , 30 (5H) ppm. 219
Exemplo 161 Ácido (3S,6S,7R,8S,12Z,15S,16E)-6-benzil-15-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li converte-se 87 mg (94 pmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 16k a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 76 mg (93 ymole, 99%) do composto em título como óleo incolor. RMN de ^ (CDC13) : 5= -0,03-0,13 (12H) , 0,52 (3H) , 0,78-1,80 (2 8 H) , 1,73 (3H), 1,91-2,17 (2H), 2,00 (3H), 2,21 (2H) , 2,34 (2H) , 2,69-3,01 (3H), 2,73 (3H) , 3,19 (1H) , 3,31 (1H), 3,74 (1H) , 4,13 (1H), 4,28-5,68 (1H) , 4,36 (1H) , 5,18 (1H) , 6, 62 (1H), 6,97 (1H), 7,08-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 16m (4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-7-benzil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 76 mg (93 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 161 e isola-se depois de processamento e purificação 68 mg (85 ymole, 92%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1R (CDCls) : 5= -0,02 (3H), 0,01 (3H), 0,16 (3H), 0,30 (3H), 0,54 (3H), 0,64 (3H), 0,85 (9H) , 0,97 (9H) , 0,99 (3H) , 220 0,80-1,75 (5Η), 1,69 (3Η), 1,89 (1Η), 1,98-2,31 (3H), 2,13 (3H), 2,37 (1H), 2,52 (1H) , 2,70 (1H) , 2,72 (3H) , 3,10 (1H) , 3,46 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H), 5,10 (1H), 5,15 (1H), 6,48 (1H),7,02 (1H), 7,09-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 16 (4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 10 mg (13 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 12p e isola-se depois de processamento e purificação 6,3 mg (11 ymole, 89%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,47 (3H) , 0,84 (1H) , 0,97 (3H) , 1,04 (3H), 1,22-1,70 (4H), 1,76 (3H), 1,94 (1H), 1,93 (3H), 2.22-2,49 (4H), 2,61-2,77 (1H), 2,71 (3H), 2,83 (1H), 2,90 (1H), 3,02 (1H), 3,08 (1H), 3,59 (1H) , 3,62 (1H) , 4,18 (1H) , 5,19 (1H) , 5,53 (1H), 6,50 (1H), 6,96 (1H), 7,08-7,31 (5H) ppm. 221
Exemplo 17 (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 17a Ácido (3S,6S,7R,8S,12E,15S,16E)-6-benzil-15-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametil-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 67 mg (72 ymole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 16k a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 57 mg (70 pmole, 97%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 2Η (CDC13) : 5= -0,06-0,13 (12H) , 0,47 (3H) , 0,77-1,76 (28H), 1,64 (3H), 1, 90-2, 07 (2H) , 2,00 (3H) , 2,28 (2H) , 2,39 (2H), 2,66-2,89 (2H), 2,73 (2H), 2,91-3,05 (3H), 3,19 (1H), 3,29 (1H), 3,76 (1H), 4,20 (1H) , 4,36 (1H) , 5,16 (1H) , 6,58 (1H) , 6,94 (1H), 7,07-7,31 (5H) ppm. 222
Exemplo 17b (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-7-benzil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 57 mg (70 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 17a e isola-se depois de processamento e purificação 32 mg (40 ymole, 57%) do composto em título como substância sólida incolor. RMN de 2H (CDCI3) : 5= 0,07 (9H), , 0,23 (3H), 0,53 (3H), 0,72 (3H) , , 0,88 (9H), 0,93 (9H), 0,98 (3H), 1,08- -1,30 (2H), 1,39 (1H) , . 1,48- 1,86 (3H), 1,61 (3H), 2,10 (3H) , 2,07- •2,27 (2H) , 2,31- -2,58 (3H), 2,63-2, 78 (1H), 2,71 (3H), 3,08 (1H), 3,41 (1H) , 3,82 (1H) , 4,19 (1H), 5,08 (1H), 5,15 (1H), 6,51 (1H) , 7,02 (1H), 7,08-7,30 (5H) ppm.
Exemplo 17 (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-benzil-16-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 32 mg (40 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 17b e isola-se depois de processamento e purificação 16,6 mg (29 pmole, 73%) do composto em título como óleo incolor. 223 RMN de (CDC13) : 5= 0,35 (3H) , 0,91 (3H) , 0,93 (3H) , 1,61 (3H), 0,83-1,72 (5H), 1,94-2,20 (2H), 2,09 (3H), 2,32 (1H), 2,46 (1H), 2,51 (2H), 2,69 (3H), 2,90-3,02 (3H), 3,13 (1H), 3,55-3,68 (2H), 4,23 (1H), 5,11 (1H) , 5,43 (1H) , 6,47 (1H) , 6,92 (1H) , 7,07-7,31 (5H) ppm.
Exemplo 18 (1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-10-Benzil-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-10-benzil-7,ll-di-hidroxi-3-(1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14 .1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 1,4 mg (2,5 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 16 e isola-se depois de processamento e purificação 0,3 mg (0,5 ymole, 21%) dos compostos em titulo A e B como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ= 0, 27 (3H) , 0,98 (3H) co 0 1 1 (3H) , 1,23 (3H) , 1,15- 2,46 (10H), 2,19 (3H) , 2,71 (3H) , 2,82 (1H) , 2,91 (1H) , 2,95 (1H) , 3, 10 (1H) , 3,47 (1H) , 3, 95 (1H) , 4,12 (1H) , 4,42 (1H) , 4,70- 5, 30 (1H) , 5, 60 (1H) , 6, 65 (1H) , 7,00 (1H) , 7,12-7,32 (5H) ppm. 224
Exemplo 19 (1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-10-Benzil-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-10-benzil-7,ll-di-hidroxi-3-time til-2- (2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 7,4 mg (13 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 17 e isola-se depois de processamento e purificação 1,9 mg (3,3 ymole, 25%) do composto em titulo A bem como 1,7 mg (2,9 ymole, 22%) do composto em titulo B, cada um como óleo incolor. RMN de *Η (CDC13) de A: 5= 0,40 (3H), 0,89 (3H) , 0,97 (3H) , 1.08- 1,77 (6H), 1,22 (3H), 1,90-2.07 (3H), 2,08 (3H), 2,38 (1H), 2,57 (1H), 2,70 (3H), 2,83 (1H), 2,92-3,06 (3H), 3,19 (1H), 3,54 (1H), 3,77 (1H), 4,19 (1 H) , 5,53 (1 H) , 6,52 (1 H) , 6,97 (1H) , 7.08- 7,31 (5H) ppm. RMN de ^ (CDC13) de B: 5= 0,17 (3H), 0,89 (3H), 1,00 (3H), 1,21-1,97 (8H), 1,28 (3H), 2,06 (1H), 2,10 (3H), 2,27-2,44 (3H), 2,71 (3H), 2,90 (1H), 2,99-3,11 (2H), 3,36 (1H), 3,96 (1H), 4,20 (1H), 4,29 (1H), 5,77 (1H) , 6,57 (1H) , 6,98 (1H) , 7,08-7,31 (5H) ppm. 225
Exemplo 20 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 20a
OTW&
Iodeto de (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-metil-5-(2-piridil)-pent-4-en-l-il]-trifenilfosfónio
Analogamente aos exemplos 7a até 7d obtém-se, utilizando metanofosfonato de dietil(2-piridilo) , o composto em título como substância sólida cristalina. RMN de 1H (CDC13) : 5= 1,08 (9H), 1,70-1, 95 (2H), 1,99 (1H) , 3,00 (1H), 3,31 (1H), 4,59 (1H), 6,68 (1H), 7,10 (1H), 7,18-7,46 (8H), 7,50-7,74 (18H), 7,74-7,87 (3H), 8,57 (1H) ppm. 226
Exemplo 20b (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(l,l-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-15-(2-piridil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,4,6,10,14-pentametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lao converte-se 2,9 g (6,58 mmole) do composto (4S(4R, 5S, 6S))-4-(3,10-dioxo-2,4,6-trimetil-5- (tetra-hidropiran-2-iloxi)-undec-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano preparado analogamente aos exemplos 11 (conversão com brometo de etilmagnésio) até lan, com 8,0 g (9,95 mmole) do composto descrito no exemplo 20a e 7,54 mL de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em n-hexano. Obtém-se a par do material de partida, 1,71 g (2,0 mmole, 31%) do composto em título. RMN de 2H (CDC13) : 5= 0,84-0,98 (3H), 0,99-1 ,97 (42H), 2,01 (3H), 2,29 (2H) , 3,22 (1H), 3,41 (1H) , 3,58-4,01 (4H) , 4,07-4,22 (2 H) , 4,47+4,51 (1H) , 5,01 (1H), 6,24 (1H), 7,07 (1H) , 7,22-7,46 (7H) , 7,52-7,75 (5H), 8,57 (1 H) ppm.
Exemplo 20c (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hidroxi-15-(2-piridil)-3-OXO-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,4,6,10,14-pentametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano
Analogamente ao exemplo li converte-se 1,76 g (2,11 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20b e isola-se depois de processamento e purificação 1,17 g (1,95 mmole, 93%) do composto em título como óleo incolor. 227 RMN de (CDC13) : 5= 0, 88-2,13 (37H), 2,09 (3H), 2,39 (2H), 3,26 (1H), 3,44 (1H), 3,75-4,02 (3H), 4,08-4,22 (2H), 4,48+4,55 (1H), 5,21 (1H), 6,60 (1H), 7,10 (1H) , 7,25 (1H) , 7,64 (1H) , 8,60 (1H) ppm.
Exemplo 20d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetra-hidroxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lf converte-se 1,17 g (1,95 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20c utilizando ácido p-toluenossulfónico-mono-hidratado e isola-se depois de processamento e purificação 852 mg (1,79 mmole, 92%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDCla) : 5= 0 ,83+0,88 (3H), 1,06 (3H), 1,12 (3H) , 1,22 (3H) , 1,63+1,72 (3H), 0, 98-1,82 (7H) , 1,96-2,21 (3H) , 2,07 (3H) , 2,39 (2H), 2,90-3,80 (2H), 3,28 (1H) , 3,32-3,48 (2H) , 3,89 (2H) , 4,06 (1H), 4,18 (1H) , 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,11 (1H) , 7,28 d H), 7,64 (1H), 8,59 (1 H) ppm. 228
Exemplo 20e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq converte-se 847 mg (1,78 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20d e isola-se depois de processamento e purificação 1,32 g (1,42 mmole, 80%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= -0,02-0,13 (24H) , 0,80-0, 97 (39H), 1,02 (3H), 1,04 (3H), 1,21 (3H), 1,59+1, 68 (3H), 1,08-1, 70 (7H) , 1,89-2,08 (2H), 2,06 (3H), 2,28 (2H), 3,13 (1H), 3,52-3, 74 (2H) , 3,77 (1H), 3,89 (1H), 4,11 (1H) , 5,18 (1H) , 6,48 (1H) , 7,08 (1H), 7,21 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Exemplo 20f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-l-hidroxi-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar converte-se 1,32 g (1,42 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20e e isola-se depois de processamento e purificação 1,06 g (1,29 mmole, 91%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,00-0,13 (18H), 0, 80-0, 97 (30H), 1,06 (6H) . 1, 00-1,63 (7H), 1,21 (3H) , 1,58+1, 68 (3H) , 1,89-2,08 (3H), 2,04 (3H), 2,28 (2H), 3,12 (1H), 3,63 (2H), 3,79 (1H), 4,02-4,16 229 (2Η), 5,18 (1Η), 6,48 (1 Η), 7,08 (1 Η), 7,21 (1Η) , 7,61 (1Η) , 8,60 (1 Η) ppm.
Exemplo 20g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienal
Analogamente ao exemplo lk converte-se 1,14 g (1,39 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20f e isola-se depois de processamento 1,10 g (1,35 mmole, 97%) do composto em título como óleo incolor, que é convertido posteriormente sem purificação.
Exemplo 2Oh Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (A) e ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (B)
Analogamente ao exemplo lat converte-se 1,10 g (1,35 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20g e isola-se depois de processamento e purificação 467 mg (0,56 mmole, 42%) do composto em título B bem como 374 mg (0,45 mmole, 33%) do composto em título A, cada um como óleo incolor. 230 RMN de (CDCla) de 2 l: 5= 0,00-0,19 (18H), LO CO 0 (3H) , 0, 90 (27H) , 1 ,01- -1,50 (6H), 1, 07 (3H), 1,15 (3H) , 1,21 (3H) , 1, 57 (3H) , Cs] 1 T-1 co T-1 ,08 (1H), 1, 96 (3H) , 2, ,24-2,41 (4 H) , 2,60 (1H) , 3, 18 (1H) , 3, 83 (1H) , 4,13 (1H), 4, 38 (1H) , 5,13 (1H) , 6, 50 (1H) , LO 1—1 Γ-- (1H) , 7 ,36 (1H), 7, 71 (1H) , 8, 61 (1H) ppm. RMN de (CDC13) de B: δ= -0,02- 0,17 (18 H) , 0, 80 -0, 98 (3 0 H) , i ,00- 1,59 (6H), 1, 05 (3H), 1,13 (3H) , 1,18 (3H) , 1, 69 (3H) , i—1 1 1—1 oo \—1 .98 (1H), 1, 91 (3H) , 2, , 10-2,40 (4H) , 2,49 (1H) , 3, 10 (1H) , 3, 79 (1H) , 4,15 (1H), 4, 42 (1H) , 5,21 (1H) , 6, 63 (1H) , 7,17 (1H) , 7 ,31 (1H), 7, 70 (1H) , 8, 58 (1H) ppm.
Exemplo 20i Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-15-hidroxi-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li converte-se 405 mg (0,49 mmole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 20h e isola-se depois de processamento e purificação 338 mg (0,47 mmole, 96%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDCI3) : 5= 0, 00- 0,15 (12H), 0,80-0 ,99 (21H), 1,02- -1,60 (6H), 1, 07 (3 H) , 1, 14 (3H) , 1,19 (3H) , 1,72 (3H), 1,90- -2,08 (1H), 1,99 (3H), 2, , 17 (1H), 2, 31 (1H) , 2,38 (2H) , 2.49 (1H) , , 3,00-4,00 (1H) , 3,12 (1H), 3,81 (1H), 4,19 (1H), 4,43 (1H) , , 5,24 (1H) , 6,73 (1H) , 7 ,18 (1H) , . 7,32 (1H) , 7,71 (1H) , 8,60 (1 H) ppm. 231
Exemplo 20j (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 287 mg (0,40 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20i e isola-se depois de processamento e purificação 144 mg (0,21 mmole, 51%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= -0,09 (3H), 0,01-0,18 (9H) , 0,79-1,32 (4H) , 0.85 (9H), 0,94 (9H), 0,98 (3H) , 1,10 (3H) , 1,14 (3H) , 1,20 (3H), 1,46-1,82 (3H), 1,69 (3H), 2,03-2,21 (1H), 2,15 (3H), 2,49 (1H), 2, 62-2,88 (2H) , 3,03 (1H), 3,90 (1H), 4,05 (1H), 5,02 (1H), 5,19 (1H), 6,58 (1H) , 7,11 (1H) , 7,27 (1H) , 7,65 (1H) , 8,61 (1H) ppm.
Exemplo 20 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 144 mg (206 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20j e isola-se depois de processamento e purificação 90 mg (191 ymole, 93%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,20 (3H), 1,24-1,43 (4H) , 1,38 (3H) , 1,67 (3H) , 1, 60-1,98 (2H) , 2,06 (3H) , 2,23 232 (1H) , 2,31 (2H) , 2,45 (1H), 2, 64 (1H), 3,11-3,27 (2H), 3,73 (1H), 4,41 (1H), 4,50-4,77 (1H), 5,09-5,23 (2H), 6,62 (1H), 7,14 (1H) , 7,31 (1H) , 7,69 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Exemplo 21 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) e (45,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (C) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (D) e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (E)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 40 mg (84 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20 e isola-se depois de processamento e purificação 8,5 mg (17 pmole, 21%) do composto em titulo A, 2,0 mg (4 ymole, 5%) do composto em titulo B, 2,9 mg (6 ymole, 7%) do composto em titulo C, 12,6 mg 233 5 mg (25 ymole, 30%) do composto em título D, bem como 2 (5 ymole, 6%) do composto em título E. RMN de ^ (CDCla) de A: 5= 1,00 (3H) , 1,08 (3 H) , 1,16 1,21- '1,98 (9H), 1,29 (3 H) , 1 ,38 (3H) , 2,07 (3H) , 2,19 (1H) (1H) , 2,53 (1H) , 2,81 (1H), 2 ,89 (1H) , 3,29 (1H) , 3,76 4,37 (1H) , 5,40 (1H) , 6,53 (1H) , 7,16 (1H) , 7,29 (1H) , (1H) , 8,53 (1H) ; ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) de B: 5= 0, 94 (3H) , 1,03 (3H) , i,n 1,28 (3H) , 1,38 (3H) , 1,00-1 ,95 (8 H) , 2,14 (3H) , 2,08- -2,20 2,41 (1H) , 2,49 (1H) , 2,83 (1H) , 3, 09 (1H) , 3,33 (1H) , (1H) , 4,06 (1H) , 4,17 (1H), 5 ,70 (1H) , 6, 64 (1H) , 7,12 7,25 (1H) , 7, 67 (1H) , 8,59 (1H) ppm. RMN de ^ (CDCls) de C: 5= 1,01 (3H) , 1,04 (3H) , 1,20 1,43 (3H) , 1, 68 (3H) , 1,12-1 ,93 (6H) , 2,02 -2,64 (5H) , 2,13 3,22 (1H) , 3,38 (1H) , 3,69 (1H) , 4,56 (1H) , 5,11 (1H) , (1H) , 6,28 (1H) , 7,03 (1H), 7 ,21 (1H) , 7,37 (1H) , 7,48 8,29 (1H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) de D: δ= 1,01 (3H) , 1,06 (3 H) , 1,18 1,30 (3H) , 1,46 (3H) , 1,13-1 ,89 (8 H) , 2,14 (3H) , 2,09- -2,30 2,52 (1H) , 2,78 (1H) , 3,17 (1H) , 3,29 (1H) , 3, 71 (1H) , (1H) , 5,37 (1H) , 6,24 (1H) , 6, ! 96 (1 H), 7,22 ( :iH), 7 ,37 7,42 (1H) , 8,28 d H) ppm. RMN de (CDC13) de E: δ= 0, 96 (3 H) , 1, 06 (3H) , 1, 10 1,29 (3H) , 1,43 (3H) , 1,22-1 ,77 (6H) , 1,78 -2,18 (3H) , 2,11 2,35- 2,52 (2H), 2,96 (1H), 3 ,31 (1H) , 3,43 (1H) , 3,91 (1H) (1H) , 5,42 (1H) , 5,4 9 (1H), 7 ,02 (1H) , 7,19 (1H) , 7,33 (3H) , 2,30 (1H) , 7, 70 (3H) , (1H) , 3, 95 (1H) , (3H) , (3H) , 5, 18 (1H) , (3H) , (2 H) , 4,54 1 H), (3H) , (3H) , 4,49 (1H) , 7,45 (1H), 8,28 (1H) ppm. 234
Exemplo 22 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 22a Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-hexametil-15-hidroxi-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li converte-se 370 mg (444 pmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 20h e isola-se depois de processamento e purificação 309 mg (430 pmole, 97%) do composto em titulo como óleo incolor.
Exemplo 22b (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-l 3-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 309 g (430 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 22a e isola-se depois de processamento e purificação 233 mg (333 pmole, 77%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 0,02-0,17 (12H) , 0,88 (18H) , 0,93 (3H), 1,09 (3H), 1,12 (3H), 1,16-1,37 (2H), 1,19 (3H), 1,45-1,64 235 (3H) , 1,59 (3H) , co 07 1-1 (1H) , 2,08' -2,21 (1H) , 2,18 (3H) , 2,50 (1H) , 2,54-2,70 (3H) , 3,07 (1H) , 3, 90 (1H) , 4,51 (1H) , 5, 20 (1H) , 5,30 (1H) , 6, 58 (1H) , 7,10 (1H) , 7,19 (1H) , 7, 63 (1H) , 8,60 (1Η) ppm.
Exemplo 22 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 228 mg (326 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 22b e isola-se depois de processamento e purificação 131 mg (278 ymole, 85%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,98 (3H) , 1,07 (3H) , 1,17 (3H) , 1,31 (3H), 1,20-1,46 (3H), 1,52-1,83 (2H). 1,61 (3H), 1,98 (1H), 2,08 (3H), 2,17 (1H), 2,39 (1H), 2,41-2,66 (3H), 3.18-3,39 (2H), 3,66 (1H), 3,87 (1H), 4,38 (1H) , 5,14 (1H) , 5,42 (1H) , 6,60 (1H) , 7,13 (1H), 7,32 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm. 236
Exemplo 23 (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,165)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,l6-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (C) e (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S.16S)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (D)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 50 mg (106 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20 e isola-se depois de processamento e purificação 5,3 mg (11 ymole, 10%) do composto em titulo A (ou B), 4,4 mg (9 ymole, 9%) do composto em titulo B (ou A), 9,6 mg (10 ymole, 9%) do composto em titulo C (ou D) e 11 , 1 mg (11 ymole, 11%) do composto em titulo D (ou C) . RMN de 2Η (CDC13) de A ou B: δ = 0,94 (3H), • 1,04 (3H), 1,13 (3H) , 1,28 (3H), 1,39 (3H), 2,11 (3H), 1,01 -2,15 (9H), 2, 44 (1H) , 2,58 (1H), 2,74 (1H), 2,91 (1H), 3,31 (1H), 3,73 (1H), 4,21 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 6,53 (1H), 7,13 (1H) , 7,30 (1H) , 7,67 (1H) , 8,57 (1H) ppm. 237 RMN de (CDCla) de B ou A: 5= = 0,93 (3H) ao o 1—1 (3H) , 1, 14 (3H) , . 1,28 (3H) , 1,37 (3 H) , 1 ,22-2, 16 (9H), 2 ,09 (3H), 2, 46 d H) , 2,57 (1H), 2,96 (1H), 3, ( 08 (1 H) , 3 ,26 d H), 3,72 (1H) , 3,89 (1H) , 4,37 (1H) , 5, 47 (1H) , 6, 62 (1H) , 7,13 (1H) , 7, 28 (1H) , - 7,68 (1H) , 8,57 ( [ÍH) ppm RMN de ΧΗ (CDC13) de C ou D: 5= = 0,93 (3H) , 1,06 (3H) , 1, 19 (3H) , , 1,21 (3 H) , 1,44 (3H), 1, 15-2,01 (8H) , 2,10 (3H) , 2,12 -2, 26 (2H) , , 2,49 (1H) , 2,89 (1H) , 3,26 (1H) , 3,48 (1H) , 3, 67 (1H) , 4, 63 (1H) , 5, 45 d H) , 5,76 (1H) , 7, 09 (1H) , 7,21 (1H) , 7, 36 (1H) , . 7,45 (1H) , 8,29 ( ;i H) ppm. RMN de "H (CDC13) de D ou C: 5= = 0,96 (3H) , 1,06 (3H) , 1, 15 (3H) , , 1,24 (3 H) , 1,42 ϊ (3H), 1, 02- 2,19 (9H) , 2,08 (3H) , 2, 23 (1H) , . 2,56 (1H) , 2,96 (1H) , 3,29 (1H) , 3, 68 (2 H) , 4,53 (1H) , 5, 60- -5,72 (2H) , 7,10 (1H), 7,21 (1H) , 7,37 (1H) , 7,52 (1H) , 8, 29 (1Η) ppm.
Exemplo 24 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 24h, Variante I (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-1 2,16-dien-5-ona 238
Exemplo 24a/I (2S) -2-Metil-l-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-heptan-6-ona
Analogamente ao exemplo lm converte-se 9,0 g (39,1 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lv e isola-se depois de processamento e purificação 8,05 g (35,3 mmole, 90%) do composto em titulo como óleo. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,93 (3H), 1,12 (1H), 1,32-1,89 (10H), 2,14 (3H). 2,42 (2H), 3,19 (1H), 3,45-3,63 (2H), 3,84 (1H), 4,56 (1 H) ppm.
Exemplo 24b/I (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[(l,l-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-ll-(2-piridil)-1-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dieno
Analogamente ao exemplo 7ao ou 20b converte-se 1,89 g (8,28 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24a/l com 10,0 g (12,4 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20a utilizando n-butil-litio como base e isola-se depois de processamento e purificação 1,98 g (3,2 mmole, 38%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,81-0,92 (3H) , 1,08 (9H), 1,18-1,92 (16H), 2,02 (3H), 2,19-2,42 (2H), 3,02-3,62 (3H), 3,83 (1H), 4,20 (1H), 4,55 (1H), 5,00 (1H), 6,24 (1H), 6,98-7,10 (2H), 7,22-7,46 (6H), 7,57 (1H), 7,62-7,75 (4H), 8,58 (1H) ppm. 239
Exemplo 24c/I (2 S,6E/Z,9S,10E)-11-(2-Piridil)-1-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dien-9-ol
Analogamente ao exemplo li converte-se 1,98 g (3,2 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24b/l e isola-se depois de processamento e purificação 1,16 g (3,0 mmole, 94%) do composto em título como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,87-1,00 (3H) , 1,12 (1H) , 1,32-1,95 (11H), 1,67+1.73 (3H), 1,98-2,18 (2H), 2,10 (3H), 2,40 (2H) , 3,08-3,28 (1H), 3,42-3, 65 (2H), 3,84 (1H), 4,19 (1H), 4,55 (1H) , 5,19 (1H), 6,59 (1H), 7,10 (1H), 7,24 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Exemplo 24d/I (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-11-(2-piridil)-1-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dieno
Analogamente ao exemplo ln converte-se 1,15 g (2.97 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24c/l e isola-se depois de processamento e purificação 1,43 g (2,85 mmole, 96%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDCI3) : 5= 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,81-0,98 (12H), 1,11 (1H), 1,28-2,10 (12H), 1, 60 + 1, 69 (3H), 2,06 (3H) , 2,28 (2H), 3, 07-3,27 (1H) , 3, 42-3, 63 (2H) , 3,85 (1H), 4,12 (1H), 4,56 240 (1Η), 5,18 (1H), 6.48 (1H) , 7,08 (1H) , 7,22 (1H) , 7,62 (1H) , 8,60 (1H) ppm.
Exemplo 24e/I (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-11-(2-piridil)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dien-l-ol
Analogamente ao exemplo lf converte-se 1,43 g (2,85 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24d/l utilizando ácido p-toluenossulfónico-mono-hidratado a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 1,11 g (2,66 mmole, 93%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDCls) : 5= 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,82-0, 96 (12H), 0,97-1,71 (6H), 1,59+1,69 (3H), 1,90-2,14 (2H), 2,04 (3H), 2,30 (2H), 3, 35-3,56 (2H), 4,13 (1H) , 5,13 + 5,21 (1H) . 6,48 (1H) , 7,10 (1H) , 7,25 (1H) , 7,63 (1H) , 8,58 (1H) ppm.
Exemplo 24f/1 (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-11-(2-piridil)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dienal
Analogamente ao exemplo lk converte-se 1,01 g (2,42 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24e/l e isola-se depois de processamento e purificação 921 mg (2,22 mmole, 92%) do composto em titulo como óleo incolor. 241 RMN de ΧΗ (CDC13) : δ= 0,03 (3H) , 0,08 (3H) , 0,92 (9H) , 1,05+1,09 (3H), 1,22-1,75 (4H), 1,60+1,68 (3H), 1,95-2,11 (2H), 2,07 (3H), 2,23-2,38 (3H), 4,12 (1H), 5,19 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H), 9,57+9,61 (1H) ppm.
Exemplo 24g/I (3S,6R, 7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-7-hidroxi-l,3,15-tris-[[dimetil(1.1-dimetiletil)sililjoxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona (A) e (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-etil-7-hidroxi-l,3,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona (B)
Analogamente ao exemplo lak converte-se 1,0 g (2,41 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24f/l com 1,16 g (2,78 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo lm e isola-se depois de processamento e purificação 972 mg (1,17 mmole, 48%) do composto em titulo A bem como 178 mg (0,21 mmole, 9%) do composto em titulo B, cada um como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) de A: δ= 0,00-0,14 (18H), 0,80-0.95 (33H), 1,00-1,81 (9H), 1,11 (3H), 1,17 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,90-2,11 (2H), 2,04 (3H), 2,29 (2H) , 3,03 (1H) , 3,18 (1H) , 3,32 (1H) , 3,54-3,77 (2H), 3,99 (1H), 4,12 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm. RMN de (CDC13) de B: δ= -0,02-0,14 (18H), 0,83-1,01 (33H), 1,02-1,80 (9H), 1,10 (3H), 1,16 (3H), 1,62+1,70 (3H), 242 1,92-2,10 (2Η), 2,06 (3Η), 2,30 (2Η), 3,02 (1Η), 3,15 (1H), 3,42 (1H), 3,53-3,74 (2H), 4,02 (1H), 4,12 (1H), 5,19 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Exemplo 24h/I (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq converte-se 972 mg (1,17 mmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 24g/l e isola-se depois de processamento e purificação 1,02 g (1,08 mmole, 92%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,00-0, 12 (24H) , 0,78-0, 97 (42H) , 1,00-1,80 (9H), 1,03 (3H), 0,21 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 3,02 (1H), 3,52-3,73 (2H), 3,82 (1H), 3,91 (1H), 4,11 (1H) , 5,19 (1H) , 6,49 (1H) , 7,08 (1H) , 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm. 243
Exemplo 24h, Variante II (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Exemplo 24a/II (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,ΙΟ imetiletil) difenilsilil] oxi] -4-etil-15-(2-piridil)-3-oxo-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano
Analogamente ao exemplo lao ou 20b converte-se 724 mg (1,59 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 1 com 1,93 g (2,40 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 20a utilizando n-butil-lítio como base e isola-se depois de processamento e purificação 478 mg (0,56 mmole, 35%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,72-1, 96 (48H), 2,01 (3H), 2,16-2,41 (2H), 3,03 + 3,13 (1 Η) , 3,41 (1H), 3, 59-4,04 (3H) , 4,12-4,32 (2H), 4,43+4,52 (1H), 5,01 (1H), 6,23 (1H), 6,97-7,10 (2H), 7,21-7,46 (6H), 7,58 (1H), 7,62-7,74 (4H), 8,57 (1 H) ppm.
Exemplo 24b/II (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(4-Etil-13-hidroxi-15-(2-piridil)-3-OXO-5-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10,14-tetrametil-pentadeca-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano 244
Analogamente ao exemplo li converte-se 660 mg (0,77 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24a/II e isola-se depois de processamento e purificação 475 mg (0,77 mmole, 100%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,72-2,12 (39H), 2,09 (3H), 2,39 (2H) , 3,07+3,17 (1H), 3,42 (1H), 3,62-4,32 (6H), 4,43+4,54 (1H), 5,20 (1H), 6,61 (1H), 7,10 (1H) , 7,25 (1H) , 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Exemplo 24c/II (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-l,3,7,15-tetra-hidroxi-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lf converte-se 472 mg (0,77 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24b/II utilizando ácido p-toluenossulfónico-mono-hidratado a 23 °C e isola-se depois de processamento e purificação 348 mg (0,71 mmole, 92%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) : 5= 0,75-0,92 (6H) , 1,07 (3H) , 1,11-2,47 (13H), 1,26 (3H), 1,63 (3H) , 1,72 (3H) . 2,04+2,05 (3H) , 2,96 (1H), 3,18 (1H), 3,41+3,48 (1H), 3,86 (2H), 4,04-4,23 (2H), 5,18 + 5,23 (1H), 6,57 (1H) , 7,12 (1H) , 7,29 (1 H) , 7,67 (1H) , 8,59 (1 H) ppm. 245
Exemplo 24h/II (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-l,3,7,15-tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq converte-se 343 mg (0,70 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24c/ll e isola-se depois de processamento e purificação 497 mg (0,52 mmole, 75%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 1H (CDCI3) : congruente com o descrito no exemplo 24h/I.
Exemplo 24i (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-l-hidroxi-17-(2-piridil)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar converte-se 1,71 g (1,81 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24h/l ou exemplo 24h/ll e isola-se depois de processamento e purificação 1,38 g (1,66 mmole, 97%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 0,00-0,15 (18H) , 0,80-0, 98 (33H) , 1,02-2,10 (11H), 1,09 (3H), 1,21 (3H), 1,59+1,68 (3H). 2,05 (3H), 2,29 (2H), 3,01 (1H), 3,69 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,19 (3H), 5,18- (1H) , 6,48 (1H) , 7,09 (1H) , 7,22 (1H) , 7,62 (1H) , 8,59 (1H) ppm. 246
Exemplo 24k (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S, 16E)-6-Etil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-l 2,16-dienal
Analogamente ao exemplo lk converte-se 1,38 g (1,66 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24i e isola-se depois de processamento e purificação 1,34 g (1,61 mmole, 97%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 0,01-0,13 (18H), 0, 78-0,97 (35H), 1,09 (3H), 1,13-1,79 (5H) , 1,21 (3H) , 1, 60 + 1, 68 (3H), 1,91-2,10 (2H), 2,05 (3H), 2,28 (2H) , 2,40 (1H) , 2,57 (1H) , 3,02 (1H) , 3,82 (1H), 4,12 (1H), 4,48 (1H) , 5,18 (1H) , 6,48 (1H) , 7,08 (1H) , 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H), 9,79 (1H) ppm.
Exemplo 241 Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-etil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (A) e ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-etil-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]-4,4,8,12,16-pentametil-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (B)
Analogamente ao exemplo lat converte-se 1,34 g (1,61 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24k e isola-se depois de processamento e purificação 433 mg (0,51 mmole, 32%) do composto em titulo A bem como 662 mg (0,78 mmole, 49%) do composto em titulo B, cada um como óleo incolor. 247 RMN de ^ (CDCla) de A: 5= 0,00-0,16 (18H), 0,78-0,93 (35H), 0,98-1,71 (6H), 1,12 (3H) , 1,21 (3H) , 1,56 (3H), 1,80-2,07 (2H), 1,93 (3H) , 2 ,23- 2,41 (3H), 2, r 6 7 (1H) , 3,05 (1H) , 3,86 (1H) , 4.12 (1H) , 4, 33 (1H) , 5,11 (1H), 6,48 (1H) , 7,24 (1H) , 7,33 (1H) , 7,69 (1H) , 8 ,61 (1H) ppm RMN de (CDC13) de B: δ= -0,01- -0,17 (18H), 0,81 -0,96 (35H) , i ,00- 1,78 (6H) , 1,15 (3H) , 1,21 (3H) , 1,70 (3H) , 1,89 (1H), 1, 96 (3H) , 2,11- 2,42 (4H) , 2,59 (1H), 3,00 (1H), 3,82 (1H) , 4, 17 (1H) , 4,41 (1H), 5,24 (1H), 6,63 (1H), 7,19 (1H), 7,33 (1H) , 7 ,71 (1H), 8, 64 (1H) ppm.
Exemplo 24m Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6-etil-4,4,8,12,16-pentametil-15-hidroxi-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li converte-se 662 mg (0,78 mmole) do composto B preparado de acordo com o exemplo 241 a 23 °C e isola-se depois de processamento 680 mg do composto em titulo como produto bruto, gue é convertido posteriormente sem purificação. 248
Exemplo 24η (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 680 mg (máximo 0,78 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24m e isola-se depois de processamento e purificação 287 mg (402 ymole, 52%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de i (CDC13) : Oi II 1 O 11 (3H) , o, 03-0,15 (9H) , 0,72 (3H), 1 o oo o 1, 78 (2 3 H) , 0,83 (3 H) , o, 92 (3H), 0,98 (3H) , 1,11 (3H), co 1—1 1—1 (3H) , 1, 68 (3H) , 1,85 (1H) , 2,09 (1H), 2,12 (3H) , 2,46 (1H) , 2,55- -2,82 (3H) , 3,05 (1H) , 4,01 (1H) , 4,03 (1H), 4,99 (1H) , 5,16 (1H) , 6, 54 (1H), 7, 08 (1H), 7,23 (1H), 7,61 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Exemplo 24 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 282 mg (395 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24n e isola-se depois de processamento e purificação 115 mg (237 ymole, 60%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de (CDC13) : 5= 0,89 (3H), 1,04 (3H), 1,09 (3H), 1,22-2,11 (8H), 1,36 (3H), 1,70 (3H), 2,07 (3H), 2,20-2,39 (3H), 2,49 249 (1H) , 2,65 (1H), 2,69 (1H), 3,23 (1H) , 3,70 (1H) , 4,35 (1H) , 4,59 (1H) , 5,12 (1H), 5,19 (1H), 6, 61 (1H) , 7,13 (1H) , 7,29 (1H) , 7,69 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Exemplo 25 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-time til-2- (2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) e (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-9-etil-16-(1-metil-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (C) e (1S,3S(E), 7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil)-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,12,lb-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (D) e (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0] heptadecano-5,9-diona (E)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 50 mg (103 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 24 e isola-se depois de processamento e purificação 15,3 mg (30 ymole, 30%) do composto em titulo A. 2 mg (4 ymole, 4%) do composto em titulo B. 2 mg (4 ymole, 4%) do composto em titulo C, 21 mg (42 ymole, 250 41%) do composto em título D e 3,3 mg (7 ymole, 6%) do composto em título E, cada um como substância sólida incolor. RMN de i (CDC13 ) de A: 5= 0,87 (3H) , 0, 99 (3H) , 1,06 (3H) , 1,21- -2,03 (10 H) , 1,: 30 (3 H) , 1,39 (3H) , 2,03 (3H) , 2,15 (1H) , 2,37 (1H) , 2,56 (1H) , 2,81 (1H) , 2,83 (1H) , 3,32 (1H) , 3, 66 (1H) , . 4,36 (1H) , 5, 24 (1H) , 5,45 (1H) , 6, 61 (1H) , 7,16 (1H) , 7,29 (1H) , 7,70 (1H) , , 8 >,53 (1H) ppm. RMN de > ΧΗ (CDC13 ) de B: 5= 0,85 (3H) , 0,95 (3H) , 1, 04 (3H) , 1,20- -1, 93 (10 H) , í,: 30 (3 H) , 1,38 (3H) , 2,08 (1H) , 2,11 (3 H) , 2,42- -2,61 (2H), 2,95 (1H), 2, ,98 (1H) , 3,22 ϊ (1H) , 3,63 (1H) , 3, 93 (1H) , . 4,33 (1H) , 5, 59 (1H) , 6, 66 (1H) , 7,13 (1H) , 7,28 (1H) , 7, 67 (1H) , 8,58 (1H) ppm. RMN de i (CDC1; i) de C: 5= 0,80-1,92 (8H) , 0, 92 (3H) , 1,03 (3H) , . 1,08 (3H) , 1, , 44 l (3H) , 1,70 (3H) , 2,08- -2,64 (5H) , 2,12 (3H) , . 2,82 (1H) , 3, 29 (1H) , 3, 67 (1H) , 4,53 (1H) , 5,09 (1H) , 5,17 (1H) , 6,19 (1H) t 6, 99 (1H), 7, 19 (1H), 7, 35 (1H), 7, 44 (1 H), í 5,29 (1 H) ppm. RMN de i ΧΗ (CDC13 ) de D: δ= 0,87 (3H) , 1,00 (3 H) , 1, 04 (3H) , 1,09- -2,03 (10H), - 1, 29 (3H) , . 1,42 (3 H) , 2,10 (3H) , 2,18 -2,32 (2 H) , . 2,53 (1H) , 2, , 67 '-2,82 (2 H) , 3,31 (1H) , 3, 62 (1H) , 4,52 (1H) , . 5,41 (1H) , 6, 16 (1H) , 6, 93 (1H) , 7,21 (1H) , 7,37 (1H) , 7,42 (1H) , 8,28 (1H) ppm. RMN de > (CDC13 ) de E: δ= 0,83 (3H) , 0,94 (3 H) , 1, 08 (3H) , 1 O Cs] T-1 -2,08 (11 Η), 1 ,29 (3H) , 1,45 (3H) , 2,12 (3H) , 2,39 -2,56 (2 H) , . 2,87 (1H) , 3, 24 (1H) , 3,29 (1H) , 3,87 (1H) , 4,52 (1H) , 5,41 (1H) , 5, 56 (1H) r 7,03 (1H), 7, 19 (1H), 7, 34 (1H), 7, 46 (1 H) , 8,29 (1 H) ppm. 251
Exemplo 26 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 26a Ácido (3S,6R,7S,8S,12E, 15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6-etil-4,4,8,12,16-pentametil-15-hidroxi-17-(2-piridil)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li converte-se 433 mg (0,51 mmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 241 e isola-se depois de processamento 447 mg do composto em titulo como produto bruto, gue é convertido posteriormente sem purificação.
Exemplo 26b (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-7-etil-16-(l-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law converte-se 447 mg (511 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 26a e isola-se depois de processamento e purificação 264 mg (370 ymole, 72%) do composto em titulo como óleo incolor. 252 RMN de ^ (CDC13) : δ= 0,06-0,15 (12H), 0,85 (3H), 0,89 (9Η) , 0,91 (9Η), 0,94 (3Η), 1,08-1, 92 (11Η) , 1,12 (3Η) , 1,21 (3Η) , 2,10-2,23 (1Η), 2,16 (3Η), 2,40 (1Η), 2,46-2,68 (3Η), 2,98 (1Η), 3,95 (1Η) , 4,41 (1Η) , 5,23 (1Η) , 5,30 (1Η) , 6,57 (1Η) , 7,10 (1Η), 7,21 (1Η), 7,63 (1Η), 8,60 (1Η) ppm.
Exemplo 26 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 converte-se 260 mg (364 pmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 26b e isola-se depois de processamento e purificação 121 mg (249 pmole, 68%) do composto em titulo como óleo incolor. RMN de 2Η (CDC13) : δ= 0,83 (3H) , 0,90 (1H) , 0,98 (3H) , 1,01 (3H), 1,31 (3H), 1,37-2,00 (7H), 1,61 (3H), 2,08 (3H), 2,18 (1H), 2,37-2,52 (3H), 2,60 (1H), 3,35 (1H), 3,70 (1H), 3,83-4,32 (2H), 4,45 (1H), 5,08 (1 Η) , 5,39 (1H) , 6,58 (1 Η) , 7,13 (1H) , 7,35 (1 Η) , 7,68 (1 Η) , 8,53 (1 H) ppm.
Exemplo 27 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-time til-2- (2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e 253 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B) (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-(1-metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (C) e (1S,3S(E),7S,10R,llS,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-10-etil-3-(l-metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (D)
Analogamente ao exemplo 14 converte-se 59 mg (121 ymole) do composto preparado de acordo com o exemplo 26 e isola-se depois de processamento e purificação 5 mg (10 pmole, 8o, %) do composto em titulo A ou B, 2 mg (4 ymole, 3%) do composto em titulo B ou A, 14 mg (27 pmole, 22%) do composto em titulo C ou D e 6,9 mg (13 ymole, 11%) do composto em titulo D ou C, cada um como substância sólida incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) de A ou B: δ cn co o II (3H) , 0,92 (3H), 1,02 (3H), 1,09- 2,19 (12H), 1,27 (3H) , 1,37 (3H) , 2,11 (3H), 2,43- 2,61 (2H), 2,88 (1H), 3,31 (1H), 3,78 (1H), 4.26 (1H) , 4,33 (1H), 5,48 (1H) , 6, 64 (1H), 7,12 (1H), 7,30 (1H) , 7,67 (1H) , 8,57 (1H) ppm. RMN de (CDC13) de B ou A: δ = 0,86 (3H) , 0,93 (3H) , 1,09 (3H) , 1,19- 2,19 (11H) , 1,27 (3H) , 1,38 (3H) , 2,10 (3H) , 2,50- 2,63 (2H) , 2,87 (1H) , 2, 98 (1H), 3,28 (1H) , 3,71 (1H) , 3,88 (1H), 4,31 (1H) , 5,48 (1H) , • 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,58 (1H) ppm. 254 RMN de (CDCls) de C ou D: 5= = 0,84 (3H) , 0, 91 (3H) , 1, 06 (3H) , 1,11- 2,08 (10H), 1- ,26 (3H) , 1,38 (3H) , 2,02 (3H) , 2, 19 (1H) , 2,37 (1H) , 2,53 (1H) , 2,92 (1H) , 3,34 (1H) , 3,56 -3, 72 (2H) , 4,53 (1 H) , 5,05 d H) , 5, 60 1 :i h), 6, 99 d H), 7,21 (1H) , 7,33 (1H), ' 7,45 (1H), 8 ,28 d H) ppm • RMN de ΧΗ (CDC13) de D ou C: 5= = 0,84 (3H) , 0,89 (3H) , 1, 07 (3H) , 1,15- 2,23 (11H) , 1, , 22 (3H) , 1,43 (3H) , 2,09 (3H) , 2, 36 (1H) , 2,53 (1H) , 2,97 (1H) , 3,02 (1H) , 3,32 (1H) , 3,58 (1H), 4,58 (1H) , 5,44 (1H) , 5, 58 (1H) , 7, 06 (1H) , 7,21 (1H) , 7, 36 (1Η), 7,44 (1H), 8,29 (1H) ppm.
Exemplo 28 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-7,9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 28a 1,1-Ciclobutanodimetanol A uma solução de 20 g (99,9 mmole) de 1,1-ciclobutanodicarboxilato de dietilo em 200 mL de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados gota a gota a 0 °C 170 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilaluminio. Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 0 °C e adiciona-se depois 30 mL de água. Filtra-se sobre celite. O filtrado é seco sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. O produto bruto 255 obtido (9,9 g, 85,2 mmole, 85%) é utilizado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 28b 1-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutanometanol A uma suspensão de 3,4 g de hidreto de sódio (60% em óleo) em 35 mL de tetra-hidrofurano absoluto adiciona-se a 0 °C uma solução de 9,9 g (85 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 28a em 100 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Deixa-se agitar posteriormente 30 minutos e adiciona-se depois uma solução de 12,8 g de cloreto de terc-butildimetilsililo em 50 mL de tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 25 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de remoção do solvente em vácuo, o produto bruto obtido é purificado através de cromatografia em coluna em silica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtém-se 13,5 g (58,6 mmole, 69%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm. 256
Exemplo 28c 1-[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobu-tanocarbaldeído
Analogamente ao exemplo lk são obtidos a partir de 13,5 g (58,6 mmole) do composto descrito em 28b, depois de purificação, 7,7 g (33,7 mmole, 58%) do composto em titulo. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 9,70 s (1H) , 3,83 s (2H) , 2,20-2, 30 m (2H), 1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
Exemplo 28d 3-[1-[[[Dimetil(1,1- dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-3-hidroxipropanoato de [1J?-[la (J?*) ,2β] ]-2-fenilciclo-hexilo (A) e 3- [1-[[[dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-3-hidroxipropanoato de [lI?-[la(S*) ,2β] ] -2-fenilciclo-hexilo (B) A partir de 7,2 mL de diisopropilamina e butil-litio (32 mL de uma solução 1,6 molar em hexano) prepara-se diisopropilamida de litio em tetra-hidrofurano absoluto. Depois adiciona-se a -78 °C uma solução de 11,2 g de acetato de (lA-trans)-2-fenilciclo-hexilo em 100 mL de tetra-hidrofurano absoluto e deixa-se agitar posteriormente a esta temperatura 30 minutos. De seguida adiciona-se uma solução de 7,7 g (33,7 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 28c em 50 mL de tetra-hidrofurano. Deixa-se agitar posteriormente 1,5 horas a 257 -78 °C e verte-se depois a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois de cromatografia em coluna do produto bruto em silica gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtém-se 6,34 g (14,2 mmole, 42%) do composto em titulo A e 4,22 g (9,4 mmole, 28%) do composto em titulo B. RMN de 1H (CDC13) de A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm. RMN de 1H (CDCI3) de B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1H) , 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
Exemplo 28e (S)-1-[1-[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]me-til]ciclobutil]-1,3-propanodiol A uma solução de 1 g (2,24 mmole) do composto A preparado de acordo com o exemplo 28d em 10 mL de tolueno absoluto, são adicionados gota a gota a 0 °C, 4 mL de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno. Deixa-se agitar posteriormente 1,5 horas a 0 °C e adiciona-se depois 5 mL de água. Filtra-se sobre celite. O filtrado é seco sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtém-se depois de cromatografia em coluna do produto bruto em silica gel com uma mistura de 258 hexano/acetato de etilo, 370 mg (1,35 mmole, 60%) do composto em título. RMN de (CDC13) : δ = 0,05 (6H) , 0,90 (9H) , 1,55- 1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H) , 2,10 (1H) , 3,75 (1H) , 3, 85-3, 95 (4H) ppm.
Exemplo 28f (S)-2,2-Dimetil-4-[1-[[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobutil]-1,3-dioxano
Analogamente ao exemplo lh são obtidos a partir de 370 mg (1,35 mmole) do composto descrito em 28e depois de purificação, 338 mg (1,07 mmole, 79%) do composto em título. RMN de XH (CDC13) : δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1, 50-1,80 (4H) , 2,00 (1H) , 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,85-4,00 (3H) ppm.
Exemplo 28g (S)-1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-4-il)ciclobutanometanol 1,27 g (4,04 mmole) do composto preparado de acordo com o exemplo 28f são convertidos analogamente a li com 6 mL de uma solução 1 molar de cloreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano. Obtém-se depois de cromatografia em coluna, 794 mg (98%) do composto em título. 259 RMN de (CDC13) : δ = 1,38 (3H) , 1,46 (3H) , 1,55-1, 67 (2H) , 1,75-2,05 (6H), 2,97 (1H), 3,62 (1H), 3,84-4,10 (4H) ppm.
Exemplo 28h (S)-1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-4-il)ciclobutanocarbaldeído
Analogamente ao exemplo lk converte-se 794 mg (3,97 mmole) 28g e isola-se 786 mg (100%) do composto em título como produto bruto, o qual é utilizado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 28i (S)-1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-4-il)-a-eti1cic1obutanometanol
Analogamente ao exemplo 11 converte-se 786 mg (3,97 mmole) do composto descrito em 28h com uma solução 2 molar de cloreto de etilmagnésio em tetra-hidrofurano. Obtém-se depois de purificação, 835 mg (95%) do composto em título. RMN de ^ (CDCI3) : δ = 1,05 (3H) , 1,38 (3H) , 1,49 (3H) , 1,60-2,10 (8H), 2,60 (1H), 2,83 (1H), 3,50 (1H), 3,85-4,15 (3H) ppm. 260
Exemplo 28k (S)-1-[1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-4-il)ciclobutil]propan-l- ona
Analogamente ao exemplo lm são obtidos a partir de 835 mg (3,67 mmole) do composto descrito em 28i, depois de purificação, 689 mg (83%) do composto em titulo. RMN de (CDC13) : δ = 1,03 (3H) , 1,35 (1H) , 1,36 (3H) , 1,45 (3H), 1,55 (1H), 1,65-1,90 (2H), 2.02 (1H), 2,14-2,30 (2H), 2,33 (1H), 2,45-2,60 (2H). 3,80-4,00 (2H), 4,10 (1H) ppm.
Exemplo 281 (S)~1- [1- (l,3-Di-hidroxipropil)ciclobutil]propan-l-ona 680 mg (3 mmole) do composto descrito em 28k são dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 1 mL de água e 30 mg de ácido p-toluenossulfónico e deixa-se agitar posteriormente 30 minutos a 50 °C. Depois de processamento e purificação são obtidos 471 mg (84%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,05 (3H) , 1,10 (1H) , 1,53 (1H) , 1,65 (1H), 1,80-2,00 (3H), 2,15 (1H), 2,40-2,70 (3H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,88 (1H), 4,10 (1H) ppm. 261
Exemplo 28m (S) -1- (1,3-Bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]ciclobutil)propan-1-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 470 mg (2,54 mmole) do composto descrito em 281, depois de purificação, 709 mg (68%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,02 (6H), 0,15 (3H), 0,17 (3H), 0,90 (9H), 0,94 (9H), 1,05 (3H), 1,30-1.53 (2H), 1,70-1,85 (2H), 1,98 (1H), 2,23 (3H), 2,45-2,53 (2H), 3,54 (2H), 4,11 (1H) ppm.
Exemplo 28n (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[(1,1-Dimetiletil)difenilsilil]oxi]-11-(2-metiltiazol-4-il)-1-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dieno
Analogamente ao exemplo 24b/I são obtidos a partir de 2,24 g (9,84 mmole) do composto descrito em 24a/l e 12,2 g (14,81 mmole) do composto descrito em lai utilizando butil-litio como base, 3,01 g (47%) do composto em título, depois de purificação. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,86 (3H) , 1,04 (9H) , 1,55+1, 60 (3H) , 1,30 (2H), 1,99 (3H), 2,25 (2H) , 2,70 (3H) , 1,10-3,20 (1H) , 3,45-3,60 (2H), 3,86 (1H), 4,14 (1H), 4,54 (1H), 4,97 (1H), 6,22 (1H), 6,78 (1H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H) ppm. 262
Exemplo 28o (2S,6E/Z,9S,10E)-11-(2-Metiltiazolil-4-il)-1-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dien-9-ol
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 7,65 g (11,84 mmole) do composto descrito em 28n, depois de purificação, 4,53 g (94%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,91 (3H) , 1,10 (1H) , 1,65+1,71 (3H) , 2,04 (3H), 2,39 (2H), 2,70 (3H), 3,12+3,21 (1H), 3,50+3,58 (2H), 3,85 (1H), 4,14 (1H) , 4,55 (1H), 5,15 (1H), 6.56 (1H), 6,93 (1H) PPm.
Exemplo 28p (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-11-(2-metiltiazol-4-il)-1-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dieno
Analogamente ao exemplo lad são obtidos a partir de 4,53 g do composto descrito em 280, depois de purificação, 5,68 g (98%) do composto em título. RMN de 1R (CDCI3) : 5= 0,00 (3H) , 0,03 (3H) , 0,90 (12H) , 1,56+1,64 (3H), 1,99 (3H), 2,21 (2H), 3,10+3,20 (1H), 3,45-3,60 (2H), 3,85 (1H), 4,10 (1H) , 4,57 (1H) , 5,12 (1H) , 6,45 (1H) , 6,90 (1H) ppm. 263
Exemplo 28q (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-11-(2-metiltiazol-4-l)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dien-l-ol
Analogamente ao exemplo lf são obtidos (2 horas de tempo de reacção a 50 °C) a partir de 5,68 g (10,88 mmole) do composto descrito em 28p, depois de purificação, 4,02 g (84%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,00 (3H) , 0,05 (3H) , 0,90 (12H) , 1,60+1,65 (3H), 2,00 (3H), 2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,38-3,55 (2H), 4,10 (1H), 5,09+5,14 (1H), 6,45+6,48 (1H), 6,91+6,93 (1 H) ppm.
Exemplo 28r (2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-11-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetil-undeca-6,10-dien-l-al
Analogamente ao exemplo lk são obtidos a partir de 667 mg (1,5 mmole) do composto descrito em 28q depois de filtração sobre sílica gel, 648 mg (98%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,90 (9H), 1,06+1,09 (3H), 1,58+1,66 (3H), 2,00 (3H), 4,10 (1H), 5,13 (1H), 6,46 (1H), 6,91 + 6,93 (1H) ppm. 264
Exemplo 28s (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-7-Hidroxi-l,3,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-heptadeca-12,16-dien-5-ona (A) e (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-7-Hidroxi-l,3,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-4,4-(2-metiltiazol-4-il)-heptadeca-12,16-dien-5-ona (B)
Analogamente ao exemplo lak são obtidos a partir de 709 mg (1,71 mmole) do composto descrito em 28 m e 667 mg (1,52 mmole) do composto descrito em 28r, depois de purificação, 352 mg (27%) do composto em titulo A e 227 mg (17%) do composto em título B. RMN de XH (CDC13) do composto A: δ = 0,00 (3H) , 0,04 (9H), 0,14 (3H), 0,16 (3H), 0,80 (3H) , 0,88 (18H), 0,91 (9H) , 1,03 (3H) , 1,68 (3H), 2,00 (3H), 2,20 -2,40 (3H), 2,72 (3H), 3,25 (1H), 3,44 (1H), 3,58 (3H), 4,10 (2H), 5,13 (1H), 6,42 (1H), 6,93 (1H) ppm. RMN de ΧΗ (CDC13) do composto B: δ = 0,00 (3H) , 0,04 (6H) , 0,08 (3H) , 0,15 (3H), 0,18 (3H) , 0,80 (3H), 0,89 (18H), 0, 92 (9H) , 1,05 (3H), 1,60 (3H) , 2,00 (3H) , 2,20 -2,40 (3H) , 2,70 (3H), 3,25 (1H), 3,45 (1H), 3,60 (3H), 4,10 (2H), 5,15 (1H) , 6,45 (1H), 6,91 (1H) ppm. 265
Exemplo 28t (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 352 mg (0,41 mmole) do composto A descrito em 28s, 381 mg (95%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : δ= 0,00 (3H) , 0,02 (6H), 0,04 (3H) , 0,07 (3H), 0,09 (3H), 0,13 (3H) , 0,16 (3H) , 0,90 (18H) , 0,94 (18H) , 0,95 (3H), 1,09 (3H), 1,68 (3H), 2,20-2,40 83H), 2,71 (3H), 3,10 (1H), 3,58 (2H), 3,78 (1H) , 4,10 (2H) , 5,13 (1H) , 6,47 (1H) , 6,90 (1H) ppm.
Exemplo 28u (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar são obtidos a partir de 381 mg (0,39 mmole) do composto descrito em 28t, 289 mg (86%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : 5= 0,01 (3H) , 0,05 (3H) , 0,08 (3H), 0,11 (3H) , 0,16 (3H) , 0,18 (3H), 0,90- O O \—1 1 (30H), 1,10 (3H), 1,67 (3H) , 1, 99 (3H) , 2,20-2,40 (3H) , 2,71 (3H), 3,14 (1H), 3,63 (2H) , 3,82 (1H) , 4,09 (2H), 5, 12 (1H), 6, 46 (1H), 6,92 (1H) ppm. 266
Exemplo 28v (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dien-l-al
Analogamente ao exemplo lk são obtidos a partir de 285 mg (0,34 mmole) do composto descrito em 28u depois de filtração sobre silica gel, 284 mg (100%) do composto em titulo.
Exemplo 28w Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lat são obtidos a partir de 284 mg (0,34 mmole) do composto descrito em 28v, depois de purificação, 235 mg (81%) do composto em título. RMN de XH (CDC13) : δ = 0,00 (3H) , 0,02 (3H) , 0,04 (3H) , 0,09 (3H), 0,14 (3H9, 0, 19 (3H9, 0,87-0, 96 (30H) , 1,13 (3H) , 1,70 (3H), 1,95 (3H), 2,12-2,30 (3H), 2,70 (3H), 3,00 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,49 (1H) , 5,18 (1H) , 6,63 (1H) , 6,93 (1H) ppm. 267
Exemplo 28x Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-hidroxi-17-(2-metiltiazol-4-il)-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 230 mg (0,27 mmole) do composto descrito em 28w 200 mg (100%) do composto em titulo, que é utilizado no passo seguinte sem purificação. RMN de 1H (CDC13) : δ = 0,05 (3H), 0,10 (6H), 0,19 (3H), 0,90 (18H) , 0,95 (3H), 1,12 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00 (3H) , 2,70 (3H) , 3,00 (1H), 3,84 (1H), 4,15 (1H) , 4,49 (1H) , 5,15 (1H) , 6,67 (1H), 6,91 (1H) ppm.
Exemplo 28y (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-l-oxa-7,9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law são obtidos a partir de 200 mg (0,27 mmole) do composto descrito em 28x, depois de purificação, 101 mg (52%) do composto em titulo. RMN de (CDCla) : δ = LO O O 1 (3H), 0,12 (3H) , 0,82 (9H), 0,98 (9H), 1,00 (3H) , 1,24 (3H), 1,68 (3H) , 2,28 (1H), 2,47 (1H) , 2,60- -2,70 (2H), 2,72 0,15 (6H), (3H), 2,11 (3H) , 2,98 268 (1Η), 3,93 (1H), 4,41 (1H) , 5,03 (1H) , 5,17 (3H) , 6,58 (1 H) , 6,98 (1 H) ppm.
Exemplo 28 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-7,9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 101 mg (0,14 mmole) do composto descrito em 28y, 51 mg (73%) do composto em título. RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,01 (3H), 1,28 (3H), 1,67 (3H), 2,09 (3H), 2,70 (3H), 3,01 (1H) , 3,73 (1H) , 4,46 (1H) , 5,14 (1H) , 5,19 (1H), 6,60 (1H), 6,96 (1H) ppm.
Exemplo 29 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 14 são obtidos a partir de 47 mg (0,09 mmole) do composto descrito em 28, 29 mg (59%) do composto em título A e 7 mg (14%) do composto em título B depois de 269 separação. RMN de (CDC13) do composto A: 5= = 1,01 (3H) , 1,24 (3H) , 1,28 (3H) , 2,09 (3H) , 2, 72 (3H) , 2, 78 (1H) , 3,05 (1H) , 3, 72 (1H) , . 4,20 (1H) , 4,45 d H) , 5,37 d H) , 6,59 (1 H) , 6,96 (1H) ppm. RMN de (CDCI3) do composto B: 5= = 0,94 (3 H) , 1,20 (3 H) , 1,26 (3H) , 2,12 (3H) , 2, 71 (3H) , 2, 99 (1H) , 3,11 (1H) , 4,41 (1H) , . 4,39 (1H) , 5,60 (1H) , 6, 62 (1H), 6, 99 (1H) ppm.
Exemplo 30 (4S,7R,8S,9S,13 (E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-7,9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 30a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-1,3,7,15-Tetraquis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 227 mg (0,27 mmole) do composto B descrito em 28s, 230 mg (90%) do composto em titulo. RMN de 2H (CDCls) : 5= 0,01 (3H) , 0,03 (3H) , 0,04 (3H) , 0,06 (3H), 0,08 (3H), 0,11 (3H) , 0,15 (3H), 0,17 (3H) , 0, 87-0, 98 (39 H), 1,06 (3H), 1,57 (3H), 2,00 (3H) , 2,20-2, 39 (3H) , 2,70 (3H) , 270 3,09 (1 Η), 3,61 (2Η), 3,78 (1Η) , 4,10 (2Η) , 5,14 (3Η) , 6,45 (1Η), 6,91 (1Η) ppm.
Exemplo 30b (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Ε)-3,7,15-Tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-l-hidroxi-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-1 7-(2-metiltiazol-4-il)-heptadeca-12,16-dien-5-ona
Analogamente ao exemplo lar são obtidos a partir de 230 mg (0,24 mmole) do composto descrito em 30a, 170 mg (84%) do composto em titulo. RMN de 1H (CDC13) : δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,17 (3H), 0,19 (3H) , 0,85-1,00 (30H) , 1,10 (3H) , 1,62 (3H), 2,15-2,40 (3H), 2,71 (3H), 3,12 (1H), 3,63 (2H), 3,79 (1H), 4,09 (2H), 5,13 (1 Η) , 6,42 (1H), 6,90 (1 H) ppm.
Exemplo 30c (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dien-l-al
Analogamente ao exemplo lk são obtidos a partir de 170 mg (0,20 mmole) do composto descrito em 30b, depois de filtração sobre silica gel, 170 mg (100%) do composto em titulo. 271
Exemplo 30d Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-4,4,6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo lat são obtidos a partir de 170 mg (0,20 mmole) do composto descrito em 30c, depois de purificação, 144 mg (83%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,06 (3H), 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,20 (3H) , 0,85-1,00 (30H) , 1,12 (3H) , 1,55 (3H), 1,97 (3H), 2,71 (3H) , 3,09 (1H) , 3,82 (1H) , 4,10 (1H) , 4,41 (1H), 5,11 (1H), 6,46 (1H), 6,95 (1H) ppm.
Exemplo 30e Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-hidroxi-17-(2-metiltiazol-4-il)-6,8,12,16-tetrametil-4,4-trimetilen-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 14 0 mg (0,16 mmole) do composto descrito em 30d, 121 mg (100%) do composto em titulo, que são utilizados no passo seguinte sem purificação. 0.09 (6H), 0,18 (3H), 1,61 (3H), 2,00 (3H) , (1H), 4,40 (1H), 5,15 RMN de 1R (CDC13) : δ = 0,05 (3H), 0,85-0, 95 (18H), 0,98 (3H) , 1,11 (3H) , 2,69 (3H), 3,02 (1H) , 3,82 (1H) , 4,15 (1H), 6,54 (1H), 6,91 (1H) ppm. 272
Exemplo 30f (4S,7R,8S,9S,13(E),16S (E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-l-oxa-7,9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law são obtidos a partir de 121 mg (0,16 mmole) do composto descrito em 30e, depois de purificação, 55 mg (48%) do composto em título. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0, 01 (3H) , o, 09 (3H) LO \—1 o (6H) , 0,92 (9H) , 0,96 (9H) , 0, 98 (3H) , 1, 26 (3H) , 1,50 (3H) , 2,19 (3H) , 2,73 (3H) , 2,91 (1H) , 4,18 (1H) , 4, 63 (1H) , 5,09 (1H) , 5, 31 (1H) , 6,53 (1H) , 6,93 ( 1 H) ppm.
Exemplo 30 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-7,9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 55 mg (0,08 mmole) do composto descrito em 30f, 27 mg (67%) do composto em título. RMN de ^ (CDC13) : δ = 1,03 (3H), 1,23 (3H), 1,55 (3H), 2,07 (3H), 2,72 (3H), 3,04 (1H) , 3,32 (1H) , 3,51 (1H) , 3,70 (1H) , 4,46 (1H), 5,06 (1H) , 5,49 (1H) 6,59 (1H), 7,02 (1H) ppm. 273
Exemplo 31 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-trimetilen- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 14 são obtidos a partir de 25 mg (0,05 mmole) do composto descrito em 30, 10 mg (39%) do composto em titulo A e 8 mg (31%) do composto em titulo B, depois de separação. RMN de (CDCI3) do composto A: δ= 1,02 (3H), 1,25 (3H), 1.27 (3H), 2,08 (3H) , 2,71 (3H) , 2,84 (1H) , 3,13 (1H) , 3,72 (1H), 4,93 (1H), 5,51 (1H), 6,68 (1H), 7,04 (1H) ppm. RMN de ^ (CDCI3) do composto B: δ= 0,98 (3H), 1,27 (3H), 1.28 (3H), 2,11 (3H), 2,89 (1H) , 3,08 (1 H) , 3,70 (1 H) , 4,48 (1H), 5,43 (1H), 6,58 (1H), 6,97 (1 H) ppm. 274
Exemplo 32 (45,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 32a 1-[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil)oxi]metil]-a-propilciclobutanometanol
Analogamente ao exemplo 11 são obtidos a partir de 24,15 g (105,8 mmole) do composto descrito em 28c, depois de purificação, 20,81 g (72%) do composto em título. RMN de (CDC13) : δ = 0,09 (6H) , 0,93 (9H) , 0,95 (3H) , 1,36 (3H), 1, 48-1,80 (3H), 1,87 (3H) , 2,08 (1H), 3,18 (1H), 3,56 (1H), 3,72 (1H), 3,86 (1H) ppm.
Exemplo 32b l-[1-[[[Dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]metil]ciclobut-1-il]-1-butanona
Analogamente ao exemplo lk são obtidos a partir de 20,81 g (76,34 mmole) do composto descrito em 32a, depois de filtração sobre sílica gel, 20,7 g (100%) do composto em título. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 0,92 (3H), 1,59 (2H), 1,75-1,95 (4H), 2,23-2,34 (2H), 2,43 (2H), 3,81 (2H) ppm. 275
Exemplo 32c 1-[1-(Hidroximetil)ciclobut-l-il]-1-butanona
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 20,7 g (76,34 mmole) do composto descrito em 32b, depois de purificação, 11,57 g (97%) do composto em titulo. RMN de ^ (CDC13) : 5 = 0,94 (3H) , 1,64 (2H) , 1,85-2,10 (4H) , 2,29-2,43 (2H), 2,53 (2H), 3,87 (2H) ppm.
Exemplo 32d 1-(1-Oxobutil)ciclobutanocarbaldeído
Analogamente ao exemplo lk são obtidos a partir de 2,34 g (15 mmole) do composto descrito em 32c, depois de filtração sobre sílica gel, 2,31 g (100%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDCla) : δ = 0,92 (3H) , 1,62 (2H) , 1,85-2,01 (4H) , 2,38-2,55 (6H), 9,69 (1H) ppm.
Exemplo 32e (AS,SR)-3-(Bromoacetil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona A uma solução de 33, 06 g (186,6 mmole) de (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona em 500 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se durante 30 minutos a -70 °C sob árgon, 82 mL de uma solução 2,5 molar de butil-lítio em hexano. De seguida é adicionada gota 276 a gota uma solução de 15,55 mL (187 mmole) de cloreto de bromoacetilo em 250 mL de tetra-hidrofurano de tal maneira, que a temperatura interior não sobe acima de -65 °C. De seguida agita-se posteriormente uma hora a -70 °C. Depois verte-se a mistura reaccional sobre 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Adiciona-se depois 90 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, deixa-se atingir 25 °C, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e cromatografa-se sobre sílica gel. Obtém-se 42,32 g (76%) do composto em título. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 0,95 (3H) , 4,57 (2H) , 4,80 (1H) , 5,76 (1H) , 7,2-7,5 (5H) ppm.
Exemplo 32f [4S-[3(R*),4α,5a]]-3-[3-Hidroxi-l-oxo-3-[1-(1-oxobutil)ciclobut-l-il]propil]-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona A uma suspensão de 5 g (40,68 mmole) de cloreto de crómio (II) anidro em 60 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se sob árgon, 200 mg (1,5 mmole) de iodeto de lítio anidro. De seguida adiciona-se uma mistura de 5 g (16,77 mmole) do composto descrito em 32e e 2,31 g (15 mmole) do composto descrito em 32d em 10 mL de tetra-hidrofurano (reacção exotérmica, a temperatura interior não deve subir acima de 35 °C). Deixa-se agitar posteriormente uma hora a 25 °C e adiciona-se depois sob ligeiro arrefecimento, 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Agita-se posteriormente mais 30 minutos a 25 °C. Extrai-se depois com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sobre 277 sulfato de sódio e cromatografa-se sobre sílica gel. Obtém-se 3,89 g (69%) do composto em título. RMN de ^ (CDC13) : δ = 0, 90-0,99 (6H) , 1,58-1,73 (4H) , 1,79-2,05 (2H), 2,10-2,69 (7H), 3,00-3,12 (2H), 3,44 (1H), 4,39 (1H), 4,78 (1H), 5,70 (1H), 7,27-7,33 (2H), 7,35-7,48 (3H) ppm.
Exemplo 32g [4S-[3 (R*),4α,5a]]-3-[3-[[Dimetil(1,1— dimetiletil)silil]oxi]-l-oxo-3-[1-(1-oxobutil)ciclobut-1-il]propil]-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
Analogamente ao exemplo laq são obtidos a partir de 3,89 g (10,42 mmole) do composto descrito no exemplo 32f, depois de purificação, 3,94 g (76%) do composto em titulo. RMN de (CDC13) : δ = 0,08 (3H) , 0,20 (3H) , 0,85-0,98 (15H), 1,55-1,93 (4H), 2,03 (1H), 2,20-2,38 (3H), 2,45-2,67 (2H), 2,91-3,13 (2H), 4,62-4,75 (2H), 5,67 (1H), 7,29-7,47 (5H) ppm.
Exemplo 32h Ácido (S)-3-[3-[[dimetil(1,1-dimetil)silil]oxi]-3-[1-(1-oxopropil)ciclobut-l-il]propanóico A uma solução de 3,94 g (8,08 mmole) do composto descrito em 32g em 40 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (4:1) adiciona-se a 0 °C, 3,29 mL (32,3 mmole) de uma solução 30% de 278 peróxido de hidrogénio (reacção exotérmica, a temperatura interior não deve subir acima de 15 °C). Deixa-se agitar posteriormente 5 minutos a 0 °C e adiciona-se depois uma solução de 309 mg (32,3 mmole) de hidróxido de litio em 16 mL de água. De seguida agita-se posteriormente 3 horas a 0 °C. Depois, a mistura reaccional é vertida cuidadosamente sobre solução de tiossulfato de sódio gelada. Agita-se posteriormente 5 minutos a 0 °C e 15 minutos a 25 °C. Depois o tetra-hidrofurano é removido em vácuo e a solução que resta é acidificada com 5 N de ácido clorídrico até pH=l. Extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e cromatografa-se sobre sílica gel. Obtém-se 2,34 g (89%) do composto em título e 1,04 g de (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona, que pode ser utilizado de novo no exemplo 32e. RMN de (CDC13) : δ = 0,09 (3H) , 0,18 (3H) , 0,86-0,97 (12 H), 1,59 (2H), 1,56-1,94 (3H), 2,05-2, 36 (4H), 2,40-2,57 (3H) , 4,44 (1H) ppm.
Exemplo 32i Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6-etil-8,12,16-trimetil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (A) e Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6-etil-8,12,16-trimetil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (B) e 279 Ácido (3S,6S,7R,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6-etil-8,12,16-trimetil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (C) e Ácido (3S,6S,7R,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-6-etil-8,12,16-trimetil-4,4-trimetilen-17-(2-metiltiazol-4-il)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico (D)
Analogamente ao exemplo lak prepara-se a partir de 842 yL (5,99 mmole) de diisopropilamina e 3,74 mL (5,99 mmole) de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano, em 5 mL de tetra-hidrofurano absoluto, diisopropilamida de lítio. A esta solução é adicionada a -78 °C uma solução de 787 mg (2,4 mmole) do composto descrito em 32h em 5 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se posteriormente 1 hora a -40 °C. De seguida arrefece-se de novo a -78 °C e adiciona-se uma solução de 524 mg (1,2 mmole) do composto descrito em 28r em 5 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se posteriormente mais uma hora a -78 °C. De seguida verte-se a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónio, adiciona-se 0,45 mL de ácido acético e deixa-se agitar a posteriormente uma hora. Depois extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. O produto bruto obtido (máximo 920 mg (100%)) é dissolvido em 10 mL de diclorometano e analogamente ao exemplo laq, é conduzido ao composto perssililado. O produto bruto assim obtido é dissolvido em 30 mL de uma mistura 1:1 1 de diclorometano e metanol. Adiciona-se a 0 °C 280 mg (1,2 mmole) de ácido DL-canforsulfónico e deixa-se agitar posteriormente 2,5 horas a esta temperatura. Depois adiciona-se 2,5 mL de trietilamina. De seguida concentra-se em vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano. Lava-se com 1 280 normal de ácido clorídrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto obtido é separado através de várias cromatografias em coluna em sílica gel. Obtém-se: 229 mg (22%) do composto A, 174 mg (17%) do composto B bem como 292 mg (28%) de uma mistura dos compostos C e D. RMN de ^ (CDC13) do composto A: δ = 0,00 (3H), 0,02 (3H) , 0,04 (3H) , 0, 08 (3H) , 0,13 (3H), 0,18 (3H) , 0,85- 0,99 (33H), 1,79 (3H) , 1, 94 (3H) , 2,10-2,28 (5H), 2, 30-2,45 (2H) , 2,48 (H) , 2,70 (3 H) , 2,90 (1H) , 3,78 (1H), 4,17 (1H) , 4,46 (1H) , 5,19 (1H) , 6,64 (1H) , 6, 95 (1H) ppm. RMN de "H (CDCI3) do composto B: δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H) , 0,06 (3H) , 0,07 (3H) , 0,14 (3H), 0,19 (3H), 0 ,78-0 ,98 (33 H), 1,55 (3H) , 1, 92 (3H) , 2,12-2,50 (10H), 2,69 (3H) , 2.72 (1H) , 3,00 (1H) , 3,88 (1H) , 4,08 (1H), 4,41 (1H), 5,10 (1H) , 6,48 (1H) , 6,94 (1H) ppm.
Exemplo 32k Ácido (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-hidroxi-17-(2-metiltiazol-4-il)-6-etil-8,12,16-trimetil-4,4-trimetilen-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 229 mg (0,26 mmole) do composto A descrito em 32i, 200 mg (100%) do composto em título, que são utilizados no passo seguinte sem purificação. 281
Exemplo 321 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S (E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-l-oxa-7-etil-9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law são obtidos a partir de 200 mg (0,26 mmole) do composto descrito em 32k, depois de purificação, 100 mg (51%) do composto em título. RMN de (CDC13) : δ = 0,93 (3H), 0,11 (3H), 0,16 (6H), 0,83 (9H), 0,88 (3H), 0,96 (9H), 1,02 (3H) , 1,68 (3H) , 2,12 (3H) , 2,30-2,70 (6H), 2,72 (3H), 3,03 (1H), 4,07 (1H), 4,43 (1H), 5,01 (1H), 5,17 (1H), 6,58 (1H), 6,98 (1H) ppm.
Exemplo 32 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 100 mg (0,13 mmole) do composto descrito em 321, depois de purificação, 63 mg (90%) do composto em título. RMN de (CDC13) : δ = 0,95 (3H) , 1,00 (3H) , 1,68 (3H) , 2,05 (3H), 2,72 (3H), 2,97 (1H) , 3,67 (1H) , 4,46 (1H) , 5,08 (1H) , 5,23 (1H) , 6,59 (1H) , 6,98 (1H) ppm. 282
Exemplo 33 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,l6-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Analogamente ao exemplo 14 são obtidos a partir de 50 mg (0,10 mmole) do composto descrito em 32, 24 mg (47%) do composto em titulo A e 6 mg (12%) do composto em titulo B. RMN de 1H (CDC13) do composto A: δ = 0,95 (3H), 0,98 (3H), 1,30 (3H), 2,07 (3H), 2,71 (3H) , 2,76 (1H) , 3,03 (1H) , 3,69 (1H), 4,44 (1H), 5,40 (1H), 6,58 (1H), 6,97 (1H) ppm. 2,10 (1H) , RMN de 1H (CDCI3) do composto B: δ = (3H), 2,71 (3H), 2,88 (1H) , 3,04 5,53 (1H), 6,64 (1H) , 6,99 (1H) ppm. 0,92 (1H) , (3H) , 0,95 (3H) , 3,78 (1H), 4,49 283
Exemplo 34 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S (E))-4,8-Di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Exemplo 34a Ácido (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-15-hidroxi-17-(2-metiltiazol-4-il)-6-etil-8,12,16-trimetil-4,4-trimetilen-5-oxo-heptadeca-12,16-dienóico
Analogamente ao exemplo li são obtidos a partir de 174 mg (0,20 mmole) do composto B descrito no exemplo 32i, 151 mg (100%) do composto em titulo, que são utilizados no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 34b (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-16-(l-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)etenil)-l-oxa-7-etil-9,13-trimetil-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo law são obtidos a partir de 151 mg (0,20 mmole) do composto descrito em 34a, depois de purificação, 86 mg (58%) do composto em titulo. 284 RMN de (CDC13) : δ = 0,04 (3H), 0,11 (6H), 0,13 (3H), 0,86 (3H), 0,88 (9H), 0,93 (9H), 1,01 (3H) , 1,54 (3H) , 2,17 (3H) , 2,24-2,46 (3H), 2,72 (3H), 2,83 (1H), 3,03 (1H), 4,08 (1H), 4,53 (1H), 5,13 (1H), 5,27 (1H), 6,53 (1H), 6,96 (1H) ppm.
Exemplo 34 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 86 mg (0,12 mmole) do composto descrito em 34b, 39 mg (65%) do composto em título. RMN de (CDC13) : δ = 0,93 (3H) , 1,06 (3H) , 1,53 (3H) , 2,03 (3H), 2,69 (3H), 3,09 (1H), 3,82 (1H) , 4,52 (1H) , 5,03 (1H) , 5,36 (1H) , 6,60 (1 H) , 7,03 (1H) ppm. 285
Exemplo 35 (1R,35(E),7S,10R,11S,12S, 16R)-7,ll-Di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (A) e (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (B)
Analogamente ao exemplo 14 são obtidos a partir de 30 mg (0,06 mmole) do composto descrito no exemplo 34, 10 mg (32%) do composto em título A e 8 mg (26%) do composto em título B. RMN de ΧΗ (CDC13) do composto A: δ = 0,95 (3H) , 1,03 (3H) , 1,23 (3H) , 2,08 (3H) , 2,71 (3H), 2, 84 (1H), 3,16 (1H) , 3,82 (1H) , 4,52 (1H) , 5, 50 (1H), 6, 72 (1H), 7, 06 (1H) ppm. RMN de (CDCla) do composto B: δ = 0,93 (3H) , 0, 98 (3H) , 1,22 (3H) , 2,06 (3H) ; 2,70 (3H), 2, 88 (1H) , 3,05 (1H) , 3, 62 (1H) , 4,46 (1H) , 5, 41 (1H), 6, 60 (1H), 6, 96 (1H) ppm.
Lisboa, 4 de Outubro de 2007 286

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados da epotilona com resíduos etilo ou propilo, no átomo C6 nomeadamente, (4S, 7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16- (1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5.5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona e (4 S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil 2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (B) (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS,3S (E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona e (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S, 7S, 8R, 9S,13Z,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil 2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona e (4S, 7S,8R, 9S,13E,16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil 2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (IS, 3S(E) , 7S, 10S, 11R, 12S, 16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 1 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona e (IR,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS, 3S(E) , 7S, 10S, 11R, 12S, 16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona e (IR, 3S(E) , 7S, 10S, 11R,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S, 7R,8S, 9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16- (1-metil-2- (2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametil-ciclo hexadec-13-eno-2,6-diona IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-time til- 2- (2-piridil)etenil)-8,8.12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14 . 1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1 metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-9-etil-16-(1-metil-2-
  2. (2-N-oxipiridil) etenil)-l-oxa-5,5,7,13-tetrametil ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (C) (IS,3S (E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1 metil-2- (2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1 metil-2- (2-N-oxipiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano-5,9-diona 2 (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-di-hidroxi-7-etil-16-(1-metil-2-(2-piridil)etenil)-l-oxa-5,5,7,13-tetrametil-ciclohexadec-13-eno-2,6-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1 metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS, 3S(E), 7S, 10R, 11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3- (1 metil-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1 metil-2-(2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS,3S(E),7S,10R, 11S, 12S, 165)-7, ll-di-hidroxi-10-etil-3-(1 metil-2- (2-N-óxidopiridil)etenil)-8,8,12,16-pentametil- 4.17- dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5, 5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2, 6-diona (IS, 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E)-4,8-di-hidroxi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oxa-5,5-trimetilen-ciclo-hexadec-13-eno-2,6-diona (IR,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (IS,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-di-hidroxi-3-(l-metil-2 3 (2-metil-4-tiazolil)etenil)-12,16-dimetil-10-etil-8,8-trimetilen-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona. Lisboa, 4 de Outubro de 2007 4
PT98946309T 1997-08-09 1998-08-10 Novos derivados da epotilona, processo para a sua preparação e sua utilização farmacêutica PT1005465E (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19735578A DE19735578A1 (de) 1997-08-09 1997-08-09 Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE19735574A DE19735574A1 (de) 1997-08-09 1997-08-09 Neue [C1(Carboxa)-C6]-Fragmente, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE19735575A DE19735575A1 (de) 1997-08-09 1997-08-09 Neue (C13-C15)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE19748928A DE19748928A1 (de) 1997-10-24 1997-10-24 C13-C16-Epothilon-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
DE19749717A DE19749717A1 (de) 1997-10-31 1997-10-31 Neue C1-C6-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
DE19751200A DE19751200A1 (de) 1997-11-13 1997-11-13 Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19813821A DE19813821A1 (de) 1998-03-20 1998-03-20 Verfahren zur Herstellung von C1-C6-Bausteinen zur Totalsynthese von Epothilon und Epothilon-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1005465E true PT1005465E (pt) 2007-10-18

Family

ID=27561753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT98946309T PT1005465E (pt) 1997-08-09 1998-08-10 Novos derivados da epotilona, processo para a sua preparação e sua utilização farmacêutica

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7407975B2 (pt)
EP (2) EP1847540A1 (pt)
JP (1) JP2001512723A (pt)
AT (1) ATE368036T1 (pt)
AU (1) AU9340998A (pt)
CA (1) CA2299608A1 (pt)
DE (1) DE59814067D1 (pt)
DK (1) DK1005465T3 (pt)
ES (1) ES2290993T3 (pt)
IL (1) IL134419A0 (pt)
PT (1) PT1005465E (pt)
WO (1) WO1999007692A2 (pt)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE218556T1 (de) 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
NZ335383A (en) 1996-11-18 2000-10-27 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone C,D,E and F for plant protection and cytostatic effects shown in kidney cells
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE69734362T2 (de) 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1005465T3 (da) 1997-08-09 2007-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO2000000485A1 (de) * 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
CA2350189A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CA2360952A1 (en) 1999-02-11 2000-08-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
DE19908760A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP1150980B1 (de) * 1999-02-18 2007-08-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EE04852B1 (et) 1999-02-22 2007-06-15 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
AU779089B2 (en) 1999-04-15 2005-01-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
PE20010116A1 (es) * 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) * 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
IL156580A0 (en) 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
BRPI0206509B8 (pt) 2001-01-25 2021-05-25 R Pharm Us Operating Llc processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
CA2438598A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Francis Y. F. Lee Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
JP2004529904A (ja) 2001-03-14 2004-09-30 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 増殖性疾患の治療のためのエポシロン類似体および化学療法剤の組み合わせ
AU2002338336A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-21 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
US20030176368A1 (en) * 2001-09-06 2003-09-18 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE10164592A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Schering Ag C1-C6-Epothilon-Fragmente und Verfahren für die Herstellung von C1-C6-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
ES2337134T3 (es) 2002-03-12 2010-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de c3-ciano-epotilona.
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
SI1767535T1 (sl) 2002-08-23 2010-03-31 Sloan Kettering Inst Cancer Sinteza epotilonov njihovih intermediatov analogov in uporaba le teh
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU2003275068B2 (en) 2002-09-23 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-Ray crystal structures of epothilone B
US7112581B2 (en) 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
GB0230024D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
DE10331004A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-24 Schering Ag Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
EP1856255A4 (en) 2005-02-11 2010-01-27 Univ Southern California METHODS OF EXPRESSING PROTEINS WITH DISULFIDE BRIDGES
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
EP1959952A4 (en) * 2005-11-22 2011-02-23 Scripps Research Inst CHEMICAL SYNTHESIS OF A VERY POWERFUL EPOTHILONE
EP2003211A4 (en) 2006-03-28 2010-12-01 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE (S) -7-HYDROXY-6-METHYLHEPTANE-2-ONE AND PRECURSOR THEREOF
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
RU2009125599A (ru) 2006-12-04 2011-01-20 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс (Us) Композиции и способы лечения рака cpg-богатой днк и купредоксинами
RU2009133473A (ru) 2007-02-08 2011-03-20 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс (Us) Композиции и способы для предотвращения рака с помощью купредоксинов
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
CN103442737B (zh) 2011-01-20 2017-03-29 得克萨斯系统大学董事会 Mri标记、递送和提取系统及其制造方法和用途
RU2617402C2 (ru) 2011-06-10 2017-04-25 Мерсана Терапьютикс, Инк. Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
WO2014072482A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
WO2014093394A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
TN2015000543A1 (en) 2013-06-11 2017-04-06 Bayer Pharma AG Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
JP6744212B2 (ja) 2013-06-21 2020-08-19 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． ポリペプチドの酵素的結合
HUE046816T2 (hu) 2013-10-11 2020-03-30 Asana Biosciences Llc Fehérje-polimer-gyógyszer konjugátumok
US9849191B2 (en) 2013-10-11 2017-12-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2018004338A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US10772971B2 (en) 2017-06-22 2020-09-15 Mersana Therpeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
DK3788032T3 (da) 2018-05-04 2024-04-15 Tagworks Pharmaceuticals B V Forbindelser omfattende en linker til øgning af transcyklooctenstabilitet
WO2019212356A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B .V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
EA202191175A1 (ru) 2018-10-29 2021-09-08 Мерсана Терапьютикс, Инк. Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры
CN115135628A (zh) 2019-06-17 2022-09-30 泰克沃尔科斯制药有限公司 快速高效点击释放的化合物
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
AU2022395626A1 (en) 2021-11-25 2024-05-30 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
AU2022404647A1 (en) 2021-12-08 2024-06-13 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
DK4314031T3 (da) 2022-02-15 2024-06-17 Tagworks Pharmaceuticals B V Maskeret il12-protein
WO2024013724A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugates
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12735A (en) * 1855-04-17 Die bob
US58817A (en) * 1866-10-16 Improved mop-head
US19088A (en) * 1858-01-12 heiden
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
US5469145A (en) * 1992-05-29 1995-11-21 Johnson; Lonnie Wet diaper detector
ATE218556T1 (de) 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
NZ334821A (en) * 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE69734362T2 (de) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1005465T3 (da) 1997-08-09 2007-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
AU4775299A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
EP1150980B1 (de) * 1999-02-18 2007-08-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US6156372A (en) * 1999-03-29 2000-12-05 Yameogo; Marc-Henri Peanut biscuits and crumbs and method of making
CA2359267A1 (en) 2000-10-19 2002-04-19 Manabu Takami Wavelength selecting module and wavelength selecting apparatus
EP1340498A1 (en) 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
WO2004015088A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Kosan Biosciences, Inc. Transposon-based transformation system

Also Published As

Publication number Publication date
AU9340998A (en) 1999-03-01
EP1847540A1 (de) 2007-10-24
ES2290993T3 (es) 2008-02-16
JP2001512723A (ja) 2001-08-28
ATE368036T1 (de) 2007-08-15
WO1999007692A2 (de) 1999-02-18
DK1005465T3 (da) 2007-11-05
US7407975B2 (en) 2008-08-05
DE59814067D1 (de) 2007-09-06
IL134419A0 (en) 2001-04-30
EP1005465B1 (de) 2007-07-25
CA2299608A1 (en) 1999-02-18
US20090018342A1 (en) 2009-01-15
US20030144523A1 (en) 2003-07-31
EP1005465A2 (de) 2000-06-07
WO1999007692A3 (de) 1999-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1005465E (pt) Novos derivados da epotilona, processo para a sua preparação e sua utilização farmacêutica
US20060040990A1 (en) Epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
CA2651653C (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
WO2000000485A1 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
NZ513268A (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US20040058969A1 (en) Novel epothilone derivatives, method for the preparation thereof and their pharmaceutical use
US7125893B1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
DE19908767A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19751200A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19830060A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19923001A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
AU2004200948A1 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
DE19908765A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954229A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
AU4438602A (en) New epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
DE19954230A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19907480A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JP2009513498A (ja) エポチロンのｃ１−ｃ１５−フラグメント及びその誘導体の生成方法