TWI330530B

TWI330530B - Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases

Info

Publication number: TWI330530B
Application number: TW091104423A
Authority: TW
Inventors: Francis Y Lee
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-03-14
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2010-09-21
Also published as: ES2384789T3; HUP0400203A2; US20050159461A1; US20100015149A1; HU230273B1; CZ305799B6; SK11082003A3; EE200300440A; RU2003130377A; US20110033457A1; US20030073677A1; NO20034056D0; BG108137A; IL157443A; CN1496256A; HRP20030831B1; RU2321400C2; WO2002072085A1; IL157443A0; EE05417B1

Description

1330530 A7 * _ B7___ 五、發明説明（1 ) 相關申請案之對照 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本申請案聲明從臨時申請案序號60/275，801 (提出申請於 2001 年 3 月 14 曰）和 60/316， 395 ( 提出申請於2001年8月3 1日）的優先性，以上各申請案被倂入本說明書中以供參考。發明領域本發明係關於腫瘤學和經改良的化學治療攝生法之領域。發明背景在本說明書中所提及的各種文獻文章和公開的專利文件被倂入本說明書中以供參考。美國國家癌症硏究所業已估計出在美國當地，每三個美國人中有一個在一生中會受到癌症的打擊。此外，有癌症的人中大約有5 0%至6 0%最後將死於癌症。癌症的普遍發生強調了對供治療惡性腫瘤用的經改良的抗癌攝生法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由於目前所觀察到的各式各樣的癌症之緣故，許多抗癌藥劑業已被發展成在人體內將癌症加以破壞。這些抗癌藥劑以在不干擾留下的正常健康的細胞的情況下將惡性腫瘤細胞的生長加以破壞或另行加以抑制。吾人根據抗癌藥劑的作用機制將抗癌藥劑加以分類》一種化學治療劑被認爲是金屬協調絡合劑。吾人咸信本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1330530 A7 __'__B7_ 五、發明説明（2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :此種化學治療劑主要在細胞核內形成D N A的股間交聯 ’藉以防止細胞複製。結果，腫瘤生長在開始時被阻抑了 ’接著被反轉了。另一種化學治療劑被認爲是一種烷化劑。上述的化學治療劑之功能在於將外來的組合物或分子插入分裂的癌細胞中。由於上述外來的部份的結果，癌細胞的正常機能被破壞而且增殖作用被防止。另一種化學治療劑係一種抗腫瘤劑。此種抗腫瘤劑將癌細胞的生長及蔓延加以防止，殺死或阻抑。另一種抗癌劑包括非類固醇芳香酶抑制劑，雙官能的烷化劑等。帕力他舍（pacliuxel)代表抗微管劑的主要分類之一，該抗微管劑在細胞分裂期間使微管蛋聚合作用增進以及將有絲分裂大槪地加以阻抑。嗒柔7 ( Taxol 7 )(帕力他舍 )業已被證實在活體內有極佳的抗癌活力，並且業已被應用於各式各樣的癌（包括乳癌，卵巢癌和肺癌）的治療場合中。不幸地，許多癌發展出對帕力他舍（pac丨itaxel)的抗藥性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明者業已發現在與若干傳統的化學治療劑綜合使用的時候可協同作用的伊波司隆（epothilone)類似物。本發明之目的在於提供有效的綜合性化學治療攝生法，其中吾人將伊司隆（epothilone)類似物與其他的供增殖性疾病之治療用的抗腫瘤劑加以綜合。發明之梗槪本發明提供供抗增殖性疾病之治療用的協同的方法，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5-

1330530 A7 * B7 五、發明説明（3) 該方法包含給需要此種治療之哺乳動物投服協同性的有效份量的： (1 )至少一種的抗增殖性藥劑和 (2 )如式I之化合物， J/ 其中： Q係選自如下基團之中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G係選自如下基團之中：烷基，經取代的烷基，經取代的芳基，雜環基，又、人 . 及 L ·· W係氧或N R 1 5 ; 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 1330530 A7 _____'__B7__ 五、發明説明（4) X係氧或Η，Η ; Υ係選自如下基團之中：氧，氫，〇Ri6，〇Rl7， OR17 ； NORie； Η > NH〇R19 ; ^ , NR20R21 ;Η，Η ;和CHR22 ;其中OR。，OR"可以是狀的環縮酮；獨立地選自如下基團之中：ch2 , 〇， NR23，S，和SO2，其中Ζι和z2中只有一個可以是雜原子； Β^[ΙΒ2獨立地選自如下基團之中：〇r24，〇COR25 ’ 和 0-C ( = 〇）一NR26R27，以及當 Βι爲Η和Y爲OH ’ Η時’可以形成6節環的縮酮或縮醛 » D係選自如下基團之中：NR28R29 , N R 3 Q C 0 R 3 !和飽和的雜環； R 1 ' R2，R3，R4，R5，R6，R7，R13， R14 ’ Rl8，Rl9，R20，R21，R22，R26 及 R27 獨立地選自如下基團之中：H，經取代的烷基，和芳基，當Ri和R2爲烷基時，可以參與形成環烷基，當尺3和只4 爲烷基時，可以參與形成環烷基； R 9，R 1 0 ' R 1 6 ’ R 1 7，R 2 4 * R25 及 R31 獨立地選自如下基團之中：Η，烷基和經取代的烷基； R 8 ' R 1 1，R 1 2 ' R 2 8 ' R3。，·Κ·32 及 R33 獨立地選自如下基團之中·· Η，烷基和經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，環烷基和雜環基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0ΧΖ97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 1330530 A7 __'_B7_ 五、發明説明（5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R15，R23和R29獨立地選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，環烷基，雜環基，R32C = 0，R33S〇2，羥基，◦—烷基或0 — 經取代的烷基；以及. 如式I之化合物的藥學上可接受的鹽類和任何的水合物類，溶劑化物類或幾何異構物類，光學異構物類和立體異構物類；條件是不包括如下的化合物，其中 W和X皆爲氧；

Ri，R2和R7爲氯； R.3，R4和R6爲甲基； R 8爲氫或甲基； z i和Z 2爲伸甲基； G爲1-甲基-2 -(經取代的4 —噻唑基）乙烯基 » Q如同上文所述。化學式II提供適合在本發明之方法和組合物中使用的經濟部智总財產局員工消費合作社印製伊波旬隆之另一個例子： /

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8- I33〇53〇 Α7 ^___1 __ _Β7 五·、發明説明（6) 其中： Ρ - Q爲碳，碳雙鍵或環氧化物；

R 2爲璉濟部智"財4局Κ工消費合作社印製 O - t G1係選自如下基團之中：H，鹵素，氰基，烷基和經取代的烷基； G 2係選自如下基團之中：Η，烷基和經取代的烷基；本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -9 - 1330530 A7 —^〜_：_B7.一. __ 五、發明説明（7) G3係選自如下基團之中：氧，硫，和NZ1 ; G4係選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基，〇22，NZ2Z3，z2(： = 〇，Z4s〇2,和經任意的糖基； G5係選自如下基團之中：鹵素，n3，NCS，SH ’氰基，NC.NCZ1)〆和雜芳基； G6係選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基， CF3，〇Z5，SZ5^NZ5Z6; G 7 係 C Z 7 或 N ; G8係選自如下基團之中：Η，鹵素，烷基，經取代的烷基，ozh'szw-nz^z11; G9係選自如下基團之中：Ο，S，— NH - NH-和 —N = N —丨 G 1 ◦爲 N 或 C Z 1 2 ; G11係選自如下基團之中：H2N，經取代的H2N，烷基，經取代的烷基，芳基，和經取代的芳基； Z1，Z6，Z9，和Z11獨立地選自下列基團之中： Η ’烷基，經取代的烷基，醯基，和經取代的醯基； Ζ2係選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，和雜環； Ζ3，Ζ5，Ζ8，和Ζ1。獨立地選自下列基團之中： Η，烷基，經取代的烷基，醯基，經取代的醯基，芳基，和經取代的芳基； Ζ4係選自如下基團之中：烷基，經取代的醯基，芳基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 -10- !33〇53〇 —--— ’_ 五、發明説明（β) ’經取代的芳基，和雜環； Ζ7係選自如下基團之中：η，鹵素，烷基，經取代的院基，芳基，經取代的芳基，OZ8，SZ8，和ΝΖ8Ζ9 * Ζ12係選自如下基團之中：η，鹵素，烷基，經取代的烷基，芳基，和經取代的芳基；條件是：當R 1爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

時，- G1，G2，G3和G4不能同時有如下的意義： G1和G2 =氫原子，G3 =氧原子和G4 =氫原子或 Z2C = 〇 (其中Z2 =烷基）。本發明之一種合宜的如式II之化合物係化學式Ila

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨οχ”7公釐） -11 - 1330530 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說五、發明説明（9) R爲氫原子或甲基， G!爲氫原子，烷基，經取代的烷基或鹵素原子， G 2爲氫原子，院基或經取代的院基， G3爲氧原子’硫原子或N z 1，其中Z 1爲氫原子，院基，經取代的院基，醯基，或經取代的醯基， G4爲氫原子’院基’經取代的焼基，〇 z 2， NZ2z3，z2c = 0，Z4S〇2，或經任意取代的糖基，其中Z 2爲氫原子，烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基或雜環基， Z 3爲氫原子，烷基’經取代的烷基，醯基或經取代的醯基， Z 4爲烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基或雜環基，條件是G1，G2，G3和G4不可同時有如下的意義： G1和G2 =氫原子，G3 =氧原子，g4 =氫原子或 Z2C = 0 (其中Z2=烷基）。一種特別合宜的如式I I之化合物爲〔1 S —〔 1R* ，3R*(E) ，7R*，10S*，1 I R* ^ 1 2 R * -1 6 S * ) ) — 3 —〔2 —〔2—(胺甲基）一4 一噻哩基〕-1-甲基乙烯基〕—7，1 1—二羥基一8，8，1 0，12 ，16 —五甲基一 4，17 —二氮雜二環〔14 .1 . 0〕十七烷-5，9-二酮（化合物4)和其之藥學上可接受的鹽類。適合在本發明之方法中使用的抗增殖性藥劑包括（但 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·*裝· 訂本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 1330530 A7 B7 五、發明説明（w (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不限於）：烷基化劑（包括，但不限於含氮芥子類，氮雜環丙烷衍生物類’磺酸烷基酯類，亞硝基脲類和二氮烯類 ):尿嘧啶芥子，含氮芥子，環磷醯胺（Cytoxan @)，異磷醯胺（Ifosfamide)，丙胺酸含氮芥子（meiamine)，氮胺苯丁酸（Chlorambucil) ’漠丙烧呢嗪（Pip〇bi.〇man)，三伸乙基蜜胺’三伸乙基硫磷胺，甲磺醯氧丁烷（Busulfan)，氯乙基亞硝基脲（Carmustine)，氯乙環己亞硝基脲（Lomustine)，脫氧亞硝基脲基吡喃葡糖（Strep to zoc in)，甲基氮烷基咪唑甲醯硝基脲（Dacarbazine) ’丹莫哩酸胺（Temozolomide);抗代謝物類（包括但不限於：葉酸拮抗劑類，嘧啶類似物類，嘌呤類似物和腺甙脫胺基酶抑制劑類），甲胺蝶呤，5 -氟尿嚼陡，氟尿喷陡脫氧核脊（Floxuridine)，阿糖胞脊（

Cy tarabine)，6 —巯基嘌呤，6 —巯鳥嘌呤，磷酸夫達拉賓 (Fludarabine phosphate)，盤托司帖丁（Pemistatin)，和偕西它賓（Gemcitabine);天然產物和其之衍生物（例如，長春花鹼類，抗腫瘤抗生素類，酶類，淋巴激活素類和表足葉 ◊ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製草素類）·_長春花鹼，長春新鹼，長春花鹼醯胺，博萊黴素（31601：1丫0丨11)，更生黴素（〇3以丨1101：^611)，多諾黴素（〇31111〇1-ubicin)，阿黴素（Doxorubicin)，表黴素（Epirubicin)，埃達黴素（Idarubicin)，阿糖胞苷，帕力他舍（帕力他舍比如塔柔（ Taxil®)是商業上可取得的），光輝黴素，脫氧口夫黴素（De oxyco-formycin)，絲裂黴素C，L —天門冬素酶，干擾素類 (尤其干擾素a型），鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙；納維賓（ navelbene)’ C PY - 1 1，安納司他哗（本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) · -13- 1330530 A7 B7 五、發明説明（

本纸乐尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） -17- · 1330530 A7 B7 五、發明説明（1$ :和CHR22，其中OR"，0R17可以是環狀的縮酮 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冗1和22獨立地選自如下基團之中：CH2，0， NR23，S ，和S〇2，其中Ζ^-[]Ζ2中只有一個可以是雜原子；

BddB2獨立地選自如下基團之中：OR24，〇COR25，和〇一C ( = 0) — NR26R27，以及當 8:爲11和Y爲OH，Η時，可以形成6節環的縮酮或縮醛 ψ D係選自如下基團之中：NR28R29， NR3〇COR3i和飽和的雜環； R 1 ' R 2 ' R 3 ' R 4 ' R 5 ' R 6 J R 7 1 R 1 3 5

Rl4，Rl8，R 1 9 ' R 2 0 ' R 2 1 1 R 2 2 ' R 2 6 R 2 7 獨立地選自如下基團之中：H，烷基，經取代的烷基，和芳基，當尺1和尺2爲烷基時，可以參與形成環烷基，當 R3和R4爲烷基時，可以參與形成環烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 9 > Rio» R 1 6 ' R 1 7 · R 2 4 ' R25 及 R31 獨立地選自如下基團之中：Η，烷基和經取代的烷基；

Re * R 1 1，R12，R28，R 3 〇 > R32 及 R33 獨立地選自如下基團之中：Η，烷基和經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，環烷基和雜環基； R15，R23和R29獨立地選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，環烷基，雜環基，R32C = 0，R33S〇2，羥基，〇-烷基，經氧本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18-. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1330530 A7 ___'_ B7 五、發明説明（1弓取代的烷基；以及如式I之化合物的藥學上可接受的鹽類和任何的水合物類，溶劑化物類或幾何異構物類，光學異構物類和立體異構物類；條件是不包括如下的化合物，其中 W和X皆爲氧； R 1，R 2 和 R 7 爲氫； R : 3，R 4 和 R 6 爲甲基 R ί 3爲氫或甲基 > Z i和Z 2爲伸甲基； G爲1_甲基一 2_ (經取代的4 一噻唑基）乙烯基 1 Q如同上文所述》另一種供在本發明中使用的合宜的伊波司隆係如式 I I之化合物：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-19-· 1330530 A7 B7 五、發明説明（仂

R

Ο OH 〇其中： P - Q爲碳碳雙鍵或環氧化物； Q爲

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R係選自如下基團之中：Η ’烷基，和經取代的烷基 Ri係選自如下基團之中：

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇；<297公釐） -20-. 1330530 A7 B7 五、發明説明（作 R 2爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N Η •，丫 G1係選自如下基團之中：Η，鹵素，氰基，院基和經取代的烷基； G2係選自如下基團之中：Η，院基和經取代的院基； G3係選自如下基團之中：氧，硫，和ΝΖ1 ; G4係選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基， ΟΖ2，ΝΖ2Ζ3，Z2C = 0，Z4S02，和經任意的糖基； G5係選自如下基團之中：鹵素，N3，NCS，SH 'CN'NC'NCZ1)〆和雜芳基； G 6係選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基， cf3，oz5，sz5idnz5z6; G 7 係 C Z 7 或 N ; G8係選自如下基團之中：Η，鹵素，烷基，經取代的經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝烷基，〇Ζ ，SZ10 - ΝΖ^Ζ11 ； G9係選自如下基團之中：〇’ S，— ΝΗ — ΝΗ —和 -N = Ν -; G 1。爲 Ν 或 C Ζ 1 2 ; G11係選自如下基團之中：Η2Ν，經取代的Η2Ν，烷基，經取代的烷基，芳基，和經取代的芳基； Ζ1，Ζ6，Ζ9，和Ζ11獨立地選自下列基團之中：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） -21 1330530 A7 B7 五、發明説明（1令 Η，烷基，經取代的烷基，醯基，和經取代的醯基； Ζ2係選自如下基團之中：Η，烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，和雜環； Ζ3 ’ Ζ5，Ζ8，和Z1D獨立地選自下列基團之中： Η，烷基，經取代的烷基，醯基，經取代的醯基，芳基，和經取代的芳基； Ζ4係選自如下基團之中：烷基，經取代的醯基，芳基，經取代的芳基，和雜環； Ζ 7係選自如下基團之中：Η，鹵素，烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，0Ζ8，SZ8，和ΝΖ8Ζ9 i Ζ 1 2係選自如下基團之中：Η，鹵素，烷基，經取代的烷基，芳基，和經取代的芳基；條件是：當R 1爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製時， G1，G2，G3和G4不能同時有如下的意義： G1和G2 =氫原子，G3 =氧原子和G4 =氫原子或 Z2C = 0 (其中Z2 =烷基）。本發明之一種合宜的如式Π之化合物係化學式Ii a 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1330530 A7 B7 五、發明説明（的

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中的符號有如下的意義： P - Q爲碳，碳雙鍵或環氧化物， R爲氫原子或甲基， G1爲氫原子’烷基，經取代的烷基或鹵素原子， G2爲氫原子，烷基或經取代的烷基， G3爲氧原子，硫原子或NZ1，其中Z1爲氫原子，烷基，經取代的烷基，醯基，或經取代的醯基， G4爲氫原子，烷基，經取代的烷基，oz2， NZ2Z3，Z2C = 〇，z4s〇2，或經任意取代的糖基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’其中Z 2爲氫原子’烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基或雜環基， 2爲氫原子’院基’經取代的焼基’醯基或經取代的醯基， z 4爲烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基或雜環基，條件是G1，G2，G3和G4不可同時有如下的意義：本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) M規格（2]〇;<297公您） ' -- -23- 1330530 A7 B7 五、發明説明（21) G1和G2 =氫原子，G3 =氧原子，G4 =氫原子或 Z2C = 〇（其中Z2 =烷基）。進一步合宜的如式I I之化合物係〔1 S —〔 1 R*， 3 R * ( E ) ，7R*，10S*，1 1R*，12R*， 16S*〕〕一 3 -〔2 -〔2 - （胺甲基）-4 一噻唑基〕一1-甲基乙烯基〕一7 ，1 1 一二羥基-8 ，8 ，1 0，12 ，16 -五甲基-4，17 -二氮雜二環〔14 .1 · 0〕十七烷—5 ，9_二酮（化合物4)和其之藥學上可接受的鹽類。這種合宜的化合物（化合物4 )係如下式之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 如式I之合宜的化合物係〔1 S —〔 1R*，3R*( E ) ，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*〕〕一 7 ，11—二羥基一8 ，8 ，10，12 ，16 -五甲基一 3- 〔1_甲基_2 - （2 —甲基-4 —噻唑基）一乙烯基〕—4 —氮雜—17—氮雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷一 5 ，9 -二酮（化合物1)和其之藥學上可接受本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂 297公釐） -24- 1330530 Α7 Β7 五、發明説明（均的鹽類。這種合宜的化合物（化合物1 )係如下式之化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在將本發明之化合物加以描述的時候，"低級烷基〃 (、、lower alkyl 〃或 Mower alk〃）（作爲另一個基因的 —部份）意指1至6個（以1至4個爲宜）碳原子的未經取代的烷基。 *芳院基〃意指直接透過低級院基連接的芳基。合宜的芳烷基係苄基。 ''芳基〃意指在環的部份中有6至1 2個碳原子的單環或二環的芳香烴基團。在本說明書中的芳基的例子係苯基，萘基和聯苯基。 "雜環基〃意指完全飽和的或不飽和的，芳香的或非芳香的環基團，其爲4至7節的單環，7至1 1節的二環，或1 0至1 5節的二環的環系統，該環系統在一個以上本紙乐又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇Χ25>7公釐） 1330530 A7 B7 五、發明説明（3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的含碳原子的環中有一個以上的雜原子。含一個雜原子的雜環基團中的每一個環可有1 ，2 ，3或4個選自如下基團之中的雜原子：氮，氧和硫，其中氮和硫雜原子也可被任意地氧化，並且氮雜原子也可被任意地季化。雜環基團可在任何的雜原子或碳原子位置上被連接。示範的單環的雜環基團包括··咄咯烷基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，三甲撐氧基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑啉基，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2 -氧代哌嗪基，2 —氧化哌啶基，2 -氧化吡咯烷基，2_氮雜吖庚因基，吖庚因基，4 一哌啶酮基，吡啶基，N -氧代_吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗦基，四氫硫代吡喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，噻嗎啉基，噻嗎啉亞硕，四氫硫代吡喃硕，噻嗎啉碼，1 ，3 _二噁茂烷，四氫—1 ，1 —二氧代噻嗯基，二噁烷基，異噻唑烷基，硫雜環丁基，硫雜環丙基，三嗪基，三唑基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 示範的二環的雜環基團包括：苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並噻嗯基，曈啉基，喹冧基一 n —氧化物，四氫異鸣啉基，異哮啉基，苯並咪唑基，苯並吡喃基，吲哚滿嗪基，苯並呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，d奎噁啉基 ’吲唑基，吡咯並吡啶，糠吡啶基（如糠〔2 ，3 — c〕吡啶基，糖〔3，1 _ b〕吡啶基或糖〔2，3 — b〕吡啶基），二氫異吲哚基，二氫喹唑啉基（比如3 ，4 —二本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 1330530 A7 _'_B7_ 五、發明説明（24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫- 4 -氧代-喹唑啉基），苯並異噻唑基，苯並異噁唑基，苯並二嗪基，苯並呋咱基，苯並硫代吡喃基，苯並三唑基，苯並吡唑基，二氫苯並呋喃基，二氫苯並噻嗯基，二氫苯並硫代吡喃基，二氫苯並硫代吡喃硕，二氫苯並吡喃基，吲哚滿基，異色滿基，異吲哚滿基，萘啶基，酞嗪基，亞甲二氧苯甲基，嘌呤基，吡啶並吡啶基，[I奎唑啉基，四氫喹啉基，噻嗯並呋喃基，噻嗯並吡啶基，噻嗯並噻嗯基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當一個基因被稱作經任意取代的基團時，該基團可被 1至5個（以1至3個爲宜）如下的取代基取代：氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，低級烷氧基，環烷氧基，雜環氧基，氧代，低級烷醯基，芳氧基，低級醯氧基，胺基，低級烷胺基，芳胺基，烷烷胺基，環烷胺基，雜環胺胺基，雙取代的胺類，其中二種胺基取代基獨立地選自如下的基團之中：低級烷基，芳基或芳烷基，低級烷醯胺基，芳醯胺基，芳烷醯胺棊，經取代的低級烷醯胺基，經取代的芳胺基，經取代的芳烷醯胺基，硫赶，低級烷硫代，芳硫代，芳烷硫代，環烷硫代，雜環硫代，低級院硫逐，芳硫逐，芳院硫逐，低級垸擴醯，芳礦醯，芳烷磺醯，磺醯胺（例如S 0 2 N Η 2 )，經取代的磺醯胺，硝基，氰基，羧基，胺基甲醯（例如C Ο Ν Η 2 )，經取代的肢基甲醯（例如CONH -低級烷基，CONH —芳基，CONH -芳烷基或在氮上有二個獨立地選自如下的基團之中的取基：低級烷基，芳基或芳烷基的例子），低級本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -27- 1330530 A7 B7 五、發明説明（2多 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 院氧緩基，芳基，經取代的芳基，胍基，及雜環基類（例如叫I D朵基，味D坐基，咲喃基，噻嗯基，噻哩基，吼咯院基，吡啶基，嘧啶基等）。在上面所提到的取代基被進一步取代的場合中，該取基被氟，氯’溴，碘，經任意取代的低級烷基，羥基，經任意取代的低級烷氧基，經任意取代的芳基，或經任意取代的芳烷基。本發明之如式I和式II之化合物的所有的立體異構物類以混合物或以純的或實質的純的形態予以考慮。如式 I之化合物的定義採用所有可能的立體異構物類和其之混合物。如式I和式I I之化合物之定義非常特殊地採用外消旋形態和有專一活力的經單離的光學異構物。一種供在本發明之方法中使用的特別合宜的伊波司隆類似物係化合物1 : 〔 1 S -〔 1 R *，3 R * ( E )， .7 R * ^ 10S*，11R*，12R*，16S*〕〕一 7， 1 1一二羥基—8 ，8，10 ，12 ，16 —五甲基—3 -〔1-甲基—2— (2—甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕 -4 —氮雜—17 —氮雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷— 5，9 一二酮。另一種合宜的伊波司隆係化合物4 : 〔1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*，11R*， 12R*，16S*〕〕一 3 —〔2 -〔2 -(胺甲基）— 4 —噻唑基〕一1 一甲基乙烯基〕—7 ，1 1—二羥基— 8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一 4 ’ 17 — 二氮雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。化合物1 ’本發明的一種示範的伊波司隆類似物，係 -28- 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1330530 A7 B7 五、發明説明（2弓

一種半合成的伊波司隆類似物並且有類似帕力他舍（ paclitaxel)的作用模式（即微管安定作用）。然而，在臨床前的藥理學硏究中，化合物1業已證明在幾個重要的觀點中較之於帕力他舍（P a c 1 i t a X e 1)有顯著的改善。化合物1展現對抗下列腫瘤模型的令人印象深刻和寬廣的抗腫瘤活力圖譜：帕力他舍感受性人結腸腫瘤（A2780，HCT 1 1 6和L S 1 7 4 T )，和較重要的帕力他舍抗性的人結腸腫瘤（HCT116/VM46)，卵巢癌瘤（

Pa t—7 和A2780Tax)和乳癌瘤（Pa t — 2 1 )模型。化合物1可予以口服；在口服之後所產生的抗腫瘤活力可以與胃腸外投服所產生的活力相比較。這些臨床前期的效力數據指示化合物1在塔柔（TAX 0L® )不感受性的和感受性的疾病類型中表現出經改善的臨床上的效力。在本發明之合宜的體現中，吾人將如式I和/或式 I I之化合物與至少一種的抗腫瘤藥劑一起投服。如同在本說明書中所使用的， '' 抗腫瘤藥劑〃與、、化學治療劑〃和/或''' 抗增殖藥劑〃意義相同而且意指可防止癌細胞或過度增殖細胞繁殖的化合物。抗增殖藥劑利用以下的方式防止癌細胞繁殖：（1 )阻礙細胞複製 DNA的能力和（2)引起癌細胞死亡和/或脫噬作用。吾人可用作抗增殖細胞毒性藥劑的化合物的類型包括 :烷化劑（包括但不限於：含氮芥子類，氮雜環丙烷衍生物類，磺酸烷基酯類，亞硝基脲類和三氮烯類）：尿嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 1330530 • A7 _____B7_ 五、發明説明（约芥子’含氮芥子，環磷醯胺（司脫珊（Cytoxan @))，異磷醯胺’丙胺酸含氮芥子，氯胺苯丁酸，溴丙烯哌嗪，三伸乙基蜜胺’三伸乙基硫磷胺，甲磺醯氧丁烷，氯乙基亞硝基脲’氯乙環己亞硝基脲，脫氧亞硝基脲基吡喃葡糖，甲基二氣院基咪嗤甲醢胺，和丹莫哗醯胺（Temozolomide)。抗代謝物類（包括但不限於，葉酸拮抗劑類，嘧啶類似物類’嘌呤類似物類和腺甙脫胺基酶抑制劑類）：甲肢蝶呤，5 -氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脫氧核苷，阿糖胞苷，6 -巯基嘌呤’ 6 -巯鳥嘌呤，磷酸夫達拉賓，盤托司帖丁，和偕西它賓。天然產物和其之衍生物（例如，長春花鹼類，抗腫瘤抗生素類’酶類，淋巴激活素類和表足葉草素類）：長春花鹼，長春新鹼’長春花鹼醯胺，博萊黴素，更生黴素，多諾黴素，阿黴素’表黴素，埃達黴素，阿糖胞苷，伊波司隆（伊波司隆比如塔柔（Taxol®)是商業上可取得的，光輝黴素，脫氧口夫黴素，絲裂黴素C ，L -天明冬素酶 ’干擾素類（尤其干擾素a型），鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩或。其他的抗增殖細胞毒性藥劑係維維賓，c P T - 1 1 ，安納司他唑，立他唑，卡佩西它賓，瑞洛沙夫因，環磷醯胺，異醯胺和卓洛沙夫因。 "放射線治療〃包括但不限於：X射線或r射線，該射線係從如下的來源輸送：使用外部來源（比如光束）或· 植入小的放射性來源。本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印糾衣 -30- 1330530 A7 ____B7 _ 五、發明説明（鸿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 微管作用性藥劑阻礙細胞有絲分裂並且其之抗增殖細胞毒性活力係精於此藝人士所熟悉的。在本發明中使用的微管作用性藥劑包括但不限於：異秋水仙素（N S C 406042)，海利軟骨素（Helichondrin B NSC 6 0 9 3 9 5 )，秋水仙素（N S C 7 5 7 )，秋水仙素衍生物類（例如NSC 3 3 4 1 0 )，朵拉司帖丁 1 0 ( dolastatin 1〇 NSC 376128)，美登素 (NSC 1 53858)，根辛素（rhizoxin NSC 332598)，帕力他舍（Taxol®，N S C 1 2 5 9 7 3 )，塔柔（Taxol®)衍生物類（N S C 6 0 8 8 3 2 )，硫秋水仙素（NSC 3 6 1 7 9 2 ) ，三苯甲基半胱胺酸（NSC 83265)，長春花鹼硫酸鹽（NSC 4 9 8 4 2 )，長春新鹼硫酸鹽（ N S C 6 7 5 7 4 )，天然和合成的伊波司隆類（包括但不限於：伊波司隆A，伊波司隆B，伊波司隆C ’伊波司隆D，去氧伊波司隆A，去氧伊波司隆B) ’ C1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，1 0 S * - 11R*，12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基—8，8，10， 12 ，16 —五甲基一 3 — 〔1—甲基一2 — （2 —甲基 —4—噻唑基）乙烯基〕—4 —氮雜-17 一氮雜二環〔 14 . 1 . 0〕十七烷—5，9 —二酮（在美國專利 6， 262， 094號中被揭示，在2001年7月工7 日提出申請），〔1S-〔1R*，3R*(E) ’7R*’ 1 0 S * - 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} -31 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（绰

基甲胺 /IV 基唑噻基烧乙基甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 ，11-二羥基一8 ，8 ，10，12 ，16 -五甲基 -4，17 —二氮雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷-5， 9一二酮（在USSN09/506， 481中被揭示，在2 0 0 1年2月1 7日提出申請，和在本說明書中的實施例7和8中被揭示），以及其之衍生物類；以及其他的微管破壞劑。另外的抗腫瘤劑包括：迪司可得莫醯胺類（ discodermo】ide)(見 Service，（ 1 996)Science，274:2009)雌氮芥，諾可達唑（nocodazole)，MAP4等。這類藥劑之實例也在科學和專利文獻中被描述，見 Bulinski(1997)J.Cell Sci.1 10:3055 ,3064;Panda( 1997)p roc.Natl. Acad.Sci.USA 94:10560- 1 0564;M uhlradt(1997)Cancer Res,57:3344-3346;Nicolaou(1997)Nature 387:268-272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973 -985;Panda(l 996)J.Biol.Chem.271:29807-29812 。經濟部智慈財產局8工消費合作社印製在連同或在以本發明之化學治療方法治療之前可以使變態增殖的細胞靜止的場合中，如下的荷爾蒙和類固醇類 (包括合成的類似物類）也可給病患投服：1 7 a -乙炔基雌二醇，二乙基己烯雌酚，睪九甾酮，強的松（ Prednisone)’氟羥甲睪酮（Fluoxymeste rone)，丙酸甲雄院酮 ’睪內酯，乙酸由地孕酮，甲基強的松龍，甲基睪甾酮，強的松龍（Prednisolone)，贏氣強的松龍，氯烧雌醚，經孕酮’苯乙哌啶酮，雌氮芥，乙酸甲羥孕酮，輔氨醯胺酸，氟塔乙驢胺，托蕊咪吩（Toremifene)，哗拉代（Zoladex)。抗生成血管劑也適合在本發明之綜合化學治療法中使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -32- 1330530 A7 B7 五、發明説明（3() (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用，該抗生成血管劑包括：基質金屬蛋白酶抑制劑類，和其他的V E G F抑制劑類（比如抗V G E F抗體類）和小分子類（比如ZD6474和SU6668)。吾人也可使用來自基因科技的抗H e r 2抗體類。一種合適的 E G F R抑制劑係E K B - 5 6 9 (不可逆的抑制劑）。以下也被包括在內：對E G F R免疫專一性的Imclone抗體 C225，以及src抑制劑類。

CasodexTM也適合當作抗增殖性細胞生長抑制劑使用，其可使雄激素依賴性癌瘤成爲非增殖性的。細胞生長抑制劑的又一個實例係抗雌激素三苯氧胺，其可將雌激素依賴性乳房癌瘤的增殖或生長加以抑制。細胞增殖性信號轉導作用的抑制劑類係細胞生長抑制劑。該細胞生長抑制劑之實例係：表皮生長因子抑制劑類，H e r _ 2抑制劑類， Μ E K - 1激酶抑制劑類，M A P K激酶抑制劑類，P I 3抑制劑類，S r c激酶抑制劑類，以及P 0 G F抑制劑類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如同所提及的，若干抗增殖藥劑係抗血管生成的和抗血管的藥劑，並且利用將流往實體腫瘤的血液加以阻斷的方式將癌細胞的營養剝奪使癌細胞靜止。吾人也可利用閹割手術的方式雄激素依賴性癌瘤成爲非增殖性的。借助不同於血流外科破壞法的節食療法係細胞生長抑制劑的另一個實例。一種特別合宜的抗血管性細胞生長抑制劑的種類係康貝帖司素（combretastatins)其他的示範的細胞生長抑制劑包括：Μ E T激酶抑制劑類，M A P激酶抑制劑類，非本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 1330530 A 7 B7 五、發明説明（31) 受體和受體酪胺酸激酶類抑制劑類，整合素信號抑制劑類，以及似胰島素生長因子受體類抑制劑類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所以，本發明提供供各式各樣的癌的協同性治療用的方法，該癌包括但不限於如下的癌：癌瘤，包括如下的癌瘤在內：膀胱癌（包括加速及轉移型膀胱癌），乳癌，結腸癌（包括結腸直腸癌），腎癌，肝癌，肺癌（包括小型和非小型細胞型肺癌及肺腺癌），卵巢癌，前列腺癌，睪九癌，泌尿生殖道癌，淋巴系統癌，直腸癌，喉癌，胰癌 (包括外分泌胰癌瘤），食道癌，胃癌，膽囊癌，頸癌，甲狀腺癌，和皮膚癌（包括鱗狀細胞癌瘤）；造血性淋巴系瘤，包括：白血病，急性淋巴細胞白血病，急性成淋巴細胞白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，毛細胞淋巴瘤，組織細胞淋巴瘤，及Burkett氏淋巴瘤；造血性骨髓系瘤，包括：急性和慢性骨髓性白血病，脊髓發育不良徵候群，骨髓性白血病，及前髓細胞性白血病；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中樞及周圍神經系統腫瘤，包括：星形細胞瘤，神經母細胞癌，神經膠質瘤，和神經鞘瘤；間充質起端瘤，包括：纖維內瘤，橫紋肌肉瘤，骨肉瘤；以及其他的瘤，包括黑色素瘤，異位性色素瘤（xenoderma p igmentosum)，角質棘皮瘤，精原細胞瘤，甲狀腺濾泡癌，不卩崎胎癌。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 1330530 A7 __B7_ 五、發明説明（32) 最合宜地，本發明被用來治療如下的癌症：加速或轉移性膀胱癌’胰癌’前列腺癌，非小型細胞型肺癌，直腸癌，和乳癌。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之一個合宜的體現中’本發明提供一個供癌瘤的協同性治療用的方法。有利的是：本發明之協同性方法使瘤的發展降低’使瘤負荷減少，或在哺乳類宿主體內產生瘤退化作用。供這些化學治療劑類之中的大多數藥劑的安全及有效的投服用的方法係精於此藝人士所熟悉的。除此之外，這些化學治療劑的投服在標準的文獻中被描述。舉例言之，化學治療劑類中的許多藥劑的投服在下面文獻中被描述 ''Physicians，Desk Reference〃（PDR)，e.g.，1996 edition (Medical) Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742，USA);本文獻被倂入本說明書中以供參考。供在本發明之方法中使用的合宜的如式I之化合物類包括：經濟部智葸財產局員工消費合作社印焚 (1 s - [ 1 R * ' 3 R * ( E ) ，7R*，1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1-二羥基—8，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一3 - 〔1-甲基一 2 -( 2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一4 ，1 3 ，17 -三氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮；〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1—二羥基-8，8 ，10 ，12 —四甲基一3 — 〔1-甲基一2— （2 —甲本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -35- 1330530 A7 B7 五、發明説明（昀基_4_噻唑基）乙烯基〕一4 ，13 ，17_三氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷_5，9 —二酮； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4 S — ( 4 R * ' 7R*，8 R * ' 9 R * ' 1 5 R * ( E ) 〕〕一4，8-二羥基一 5 ，5 ，7 ，9 ，1 3 —五甲基 -16- 〔1—甲基一 2 - (2 —甲基一 4 一噻唑基）一乙烯基〕一1 ，1 0_二氧雜_1 3-環十六碳烯_2， 6 - 二酮；〔4S -〔4R*，7R*，8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一 4 ，8-二羥基一 5 ，5 ，7，9 —四甲基一16 _ 〔 1_甲基—2_ (2_甲基—4_噻唑基）一乙烯基〕-1，10-二氧雜—13-環十六碳烯-2，6 -二酮；〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基—8，8 ，：L0，12，16 -五甲基一3 - 〔1 一甲基一2-( 2 -甲基一4_噻唑基）乙烯基〕_4 ，14 ，17-三氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9_二酮；〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基-8，8 ，10 ，12— 四甲基一3 — 〔1-甲基一2 - (2 —甲基_4_噻唑基）乙烯基〕一 4 ，14 ，1 7 -三氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷-5，9一二酮； (4 S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8 -二羥基—5 ，5 ，7 ，9 ，1 3 —五甲基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨〇X 297公釐） -36-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1330530 A7 B7 五、發明説明（3寺一 16 - 〔1-甲基-2- (2 —甲基—4-噻唑基）一乙烯基〕—1 ，1 1_二氧雑—1 3 —環十六碳烯-2， 6 -二酮；〕〕一4 ，8 —二羥基—5 ，5 ，7，9-四甲基-16 一〔1—甲基—2- (2-甲基-4 —噻唑基）一乙烯基〕—1 ，11—二氧雜—13 —環十六碳烯_2 ，6 —二酮；〔IS -〔1R*，3R*(E) > 7 R * > 10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基-8，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基一3- 〔1-甲基一2 -( 2_甲基_4_噻唑基）乙烯基〕_4 ，17_二氧雜二環〔14.1.0〕十七烷—9-酮； [1 S -〔1R*，3 R * ( E ) ，7 R * > 10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基一8，8 ，10 ，12 —四甲基一3 — 〔1-甲基一2 - (2 -甲基一 4_噻唑基）乙烯基〕_4，1 7_二氧雜二環〔 14.1·0〕十七烷-9-酮； [1 S -〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基—3，8 ，8 ，10 ，12 ，16-六甲基一3 —〔1—甲基一 2 -(2-甲基-4—噻唑基）乙烯基〕一4，17-二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷—5，9_二酮； (1 S - ( 1 R * > 3 R * ( E ) ， 7 R * > 10S*， 11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-37-· 1330530 A7 B7 五、發明説明（珀 R*，12R*，16S*〕〕一7，11-二羥基一 3，8 ，8 ，10 ，12 — 五甲基-3- 〔1—甲基一 2 - (2 一甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕—4，1 7-二氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷一 5，9一二酮；〔4S - C 4 R * > 7 S * > 8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4，8 —二羥基一 5，5，7，9 ，13，16-六甲基一16- 〔1 一甲基_2— （2_甲基一4_噻唑基）_乙烯基〕一 1 一氧雜_1 3 -環十六碳烯一 2，6 -二酮；〔4 S - ( 4 R * > 7 S * > 8 R * ' 9 R * · 1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8 —二羥基—5 ，5，7 ，9 ，1 6— 五甲基 —16- 〔1 一甲基—2— (2-甲基一4-噻唑基）-乙烯基〕_1_氧雜—13 -環十六碳烯一 2，6_二酮 i CIS- c 1 R * - 3 R * ( E ) ，7 R * ' 1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基-8，8 ，10 ，12 ，16-五甲基—3 — 〔1-甲基-2—( 2_甲基_4_噻唑基）乙烯基〕_4 ，1 7_二氧雜二環〔14 · 1 . 0〕十七烷—5，9_二酮； [1 S - [ 1 R * > 3 R * ( E ) > 7 R * - 1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一7，1 1—二羥基一 6，8 ，8 ，10 ，12— 五甲基一3- 〔1 一甲基一2- (2 一甲基-4 —噻唑基）乙烯基〕一4，1 7 -二氧雜二環〔14. 1.0〕十七烷—5，9 —二酮；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" -38- 1330530 A7 B7 五、發明説明（珀〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R*，12R*，16S·*〕〕一 7，11一二羥基—8，8 ，10，12，16 —五甲基一3-〔l -甲基一 2-( 2 -甲基-4-噻唑基）乙烯基〕_4 一氮雜—17 —氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷_5，9 —二酮；〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11 一二羥基一 8，8 ，10 ，12 —四甲基一3 — 〔1—甲基一2 - (2 —甲基—4_噻唑基）乙烯基〕_4_氮雜—1 7_氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9_二酮〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8- 二羥基—5 ，5 ，7，9 ，1 3- 五甲基 -16 — 〔1-甲基一 2- （2-甲基—4-噻唑基）一乙烯基〕-1-氮雜-13 —環十六碳烯-2，6-二酮 * [4 S - { 4 R * 5 7 S * > 8 R * - 9 R * > 1 5 R * ( E ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〕〕一4 ，8 —二羥基一5 ，5 ，7，9一四甲基一16 _ 〔1_甲基-2- (2 -甲基一4一噻唑基）一乙烯基〕一1—氮雜_1 3_環十六碳烯_2，6_二酮；〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11一二羥基-4，8 ，8 ，10 ，12 ，16 —六甲基一3— 〔1—甲基—2 _ (2_甲基—4_噻唑基）乙烯基〕一 4_氮雜—17 —氧雜二環〔14 · 1 . 0〕十七烷—5，9-二酮；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39- 1330530 A7 B7 五、發明説明（劝 [1 S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，1 0 S * > 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基-4，8 ，8 ，10 ，12 —五甲基一3 — 〔1-甲基一2 - (2 —甲基-4-噻唑基）乙烯基〕-4-氮雜一17—氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七院一 5，9 —二酮； [4 S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4，8-二羥基一1，5，5，7，9，13—六甲基—1 6_ 〔 1—甲基一 2- (2-甲基一 4-噻唑基 )—乙烯基〕一1_氮雜—1 3 -環十六碳烯—2，6_ 二酮； [4 S -〔4R*，7S*，8 R * > 9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8 —二羥基一1 ，5 ，5 ，7，9-五甲基一 1 6- 〔 1—甲基一 2 - (2 —甲基-4 —噻唑基）一乙烯基〕一 1_氮雜一 1 3 —環十六碳烯_2，6 —二酮； [1 S -〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，1 0 S * - 11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基—8，8 ，：10 ，12 ，16 —五甲基-3— 〔1—甲基一 2 —( 2_甲基_4_噻唑基）乙烯基〕—1 3 -氮雜_4，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17_ 二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷 _5，9 一二酮； (1 S - c 1 R * 5 3 R * ( E ) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1—二羥基-8，8 ，10 ，12-四甲基一3— 〔1-甲基一 2 - (2 —甲基_4 —噻唑基）乙烯基〕-1 3-氮雜-4 ，1 7 —二本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公釐) -40 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（_ 氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷—5，9_二酮；〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8-二羥基一5 ，5 ，7，9 ，13-五甲基 -16 - 〔1—甲基-2- (2-甲基-4—噻唑基）一乙烯基〕—10 -氮雜一 1 一氧雜-1 3 —環十六碳烯— 2，6 —二酮；〔4S -〔4R*，7 S * > 8 R * ^ 9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8-二羥基一5 ，5 ，7，9 —四甲基—16 _〔 1_甲基_2_ (2 —甲基_4一噻唑基）_乙烯基〕_10—氮雜一 1_氧雜一 13_環十六碳烯_2，6 -二酮； CIS-〔1R*，3R*(E) ，7 R * > 10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基-8，8 ，10 ，12 ，16-五甲基一3 —〔1-甲基一2 -( 2_甲基一 4-噻唑基）乙烯基〕一14 —氮雜一 4， 17 —二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷-5，9-二酮； CIS- [ 1 R * > 3 R * ( E ) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基-8，8 ，1〇，12 -四甲基一3 - 〔1-甲基一2 - (2 -甲基—4_噻唑基）乙烯基〕—14—氮雜一4 ，17-二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷_5，9_二酮； (4 S — ( 4 R * * 7 S * 8 R * 1 9R*，1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8 -二羥基一5 ，5 ，7，9 ，1 3 -五甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂 297公釐） ' -41 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1330530 A7 B7 五、發明説明（3令一 1 6 — 〔 1-甲基一 2- (2 —甲基—4 一噻唑基）— 乙烯基〕_1 1—氮雜_1_氧雜—1 3_環十六碳烯一 2，6 -二酮； (4 S —〔4R*，7 S * ' 8 R * ' 9 R * ' 1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8 -二羥基-5 ，5 ，7 ，9-四甲基-16 一〔1_甲基一 2— (2_甲基一4-噻唑基）—乙烯基〕—11_氮雜—1_氧雜—1 — 13_環十六碳烯—2 ，6 —二酮；〔IS -〔1R*，3 R * ( E ) ，7 R * > 10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1—二羥基一8，8 ，：LO，12，16 —五甲基-5，9 —二氧代一4， 17 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—3 -甲醯胺 » 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*，ii R*，12R*，1 6S*〕〕一 N -苯基-7，1 1—二羥基一 8 ，8 ，10 ，12-四甲基-5 ，9-二氧雜一 4 ，17-二氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷-3 —甲醯胺； [4 S -〔4R*，7S*，8R*，9 R * > 1 5 R * ( E ) 〕〕一N —苯基-4，8 —二羥基一 5，5，7，9，1 3 —五甲基一 2 ，6 -二氧代—1-氧雜一 13 —環十六碳烯一16_甲醯胺； (4 S -〔4R*，7 S * - 8 R * 9R*’ 1 5 R * ( E ) 〕〕一4 ，8 -二羥基一 5 ，5 ，7 ，9 -四甲基一2 ，本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) >·裝.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- · 1330530 A7 _B7_ _ 五、發明説明（岣 6 —二氧代一 1_氧雜—1 3 —環十六碳烯-1 6 -甲醯胺；〔1S-〔1R*，3R*(E) - 7R*-10S*>11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1-二羥基—8，8 ，10，12，16 —五甲基一3 — 〔1-甲基一2-( 2 —甲基-4—噻唑基）環丙基〕一 4 ，17 -二氧雜二環〔14 · 1 . 0〕十七烷—5，9-二酮；〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1-二羥基-8，8 ，10 ，12-四甲基一3- 〔1-甲基一2 — (2 —甲基一 4_噻唑基）環丙基〕—4，1 7 —二氧雜二環〔1 4 · 1 . 0〕十七烷—5，9 —二酮；和〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E) 〕〕一4，8- 二羥基—5，5，7，9，1 3-五甲基一 1 6 - 〔 1 一甲基一2— (2-甲基一 4 —噻唑基）一乙條基〕一1 一氣雜一 13 (Z) —環十六碳烯_2，6 -二酮；以及如式I之化合物之藥學上可接受的鹽類，溶劑化物類以及水合物類。供在本發明之方法中使用的合宜的如式II之化合物類包括：〔IS -〔1R*，3R*(E) > 7 R * > 10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 —〔2 —(疊氮甲基）—4 —噻唑基〕—1-甲基乙烯基〕一7 ’ 11—二本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2丨0X297公釐） μ -43 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1330530 A7 B7 五、發明説明（4今經濟部智慈財產局員工消費合作社印製羥基 — 8 8 9 1 0 > 1 2， 1 6 - 五甲基 -4 ， 1 7 — 二氧雜二環 C 1 4 .1 . 0〕十七院_ 5 > 9 -二酮， C 1 S — [ 1 R 本 3 R * (E ) ，7 R 氺 > 1 0 S * ) 1 1 R 氺，1 ： 2 R * j 1 6 S *〕 ]一 -3 -〔 2 — C 2 -（胺甲基 ) — 4 — 噻唑基 ) —1 一甲基乙烯基 ) — 7 ，11 — 二羥基 — 8 ， 8 > 1 0 ，1 2 ，1 6 -五甲基 — 4，1 7 — 一氧雜二環 [ 1 4 • 1.0] 十七院- 5 5 9 — 二酮； C 1 S — [ 1 R 氺，3 R * (E ) ，7 R 氺：，1 0 S * > 1 1 R 氺3 1 ； 2 R * 5 1 6 S *〕 ]一 -3 -〔 2 — C 2 -〔 C C ( 1 > 1 — 二甲乙氧基）- 羰基 ] 胺基 ) 甲基〕-4 一噻唑基 — 1 甲. 基乙! )¾ 基〕- -7 ，1 1 - 二經基 -8， 8 J 1 0 5 1 2 ) 1 6 —五甲基_ 4 ，1 7 — 二; 氧雜二環 [ 1 4 • 1 • 0 ] 十七院—5， 9 - —. .酮； C 4 S — ( 4 R 氺， 7 S * ，8 R * ，9 R '1 5 R * ( E ) ) — 1 6 — ( 2 -〔2 -〔 ( [( 1 5 1 -二甲乙氧基 ) ¥llj W. 基 ] 胺基 ] 甲基〕- 4 - 噻哗基 ] — 1 . -甲基 — 乙烯基 ) — 4 j 8 二羥基- 5， 5 ，7 1 9 ， 13- 五甲基 — 1 — 氧雜一 1 3 (Z )- •環十六碳烯 — 2 9 6 -二酮 » ( 4 S ( 4 R 氺> 7 S * ，8 R * ，9 R 氺，1 5 R * ( E ) ) ] — 1 6 — [ 2 -〔2 -( 胺甲基 ) — 4 . -噻唑基 — 1 — 甲基乙烯: 基 ) —4，8 二羥基一 5 5 ，7， 9 > 1 3 — 五甲基 — 1 -氧雜 -1 3 (z ) — 環十六碳稀 — 2 6 — — 酮 1 〔 1 S — [ 1 R > 3 R * (E ) ，7 R 氺， 1 0 S * j 1 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 1330530

7 B /IV明説明發五 ο 基 * 1 氧 R , 醯

R 2 IX 8 戊二， ( -8 - 7 I c\i 1 基f ，羥 -4 二 2 | - I J 1 基基 1 甲烯， - 乙 7 1) I ί基 J I 唑 Μ3 噻 5 基一 6 甲 4 1 四 -， I >—V * 2 基 1 甲環二雜氧烷七二

S

R

E R 7

IX 氺 S

R 2 Ί± R 氺 5 6 IX IX 7 基羥二

I—I 基氧醢萘 2 | I !—, 基基甲烯 - 乙 \ t基 _ 唑 3 噻 - I 基 4 甲！四 I~, - 基 2 甲 4 7 氧

4 * L R 烷七二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 7 E Γν 本 R

1 1 本 S ο IX R 2 1 R 2 5 6 甲 IX γ—Η 7 3I 基羥 4 4 氧基二乙烯雜氧乙氧基環

/—\ 一―I — 基，3 甲 ο ο /—\ 1 · 基，1 氧 8 . 醯，4 乙 8 一—I 2 七經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 2 , ，一，丙 7 ·’ 5 s 1 ο - 1 酮 I 1 * 1 N ，-二院 f R ， ( 4 _

S IX

* R 3

R

Nly E Γν 氺 R

氺 S ο IX S 基甲環甲 } 二四基雜 I 基氧 2 胺二 1醯 -

R

R R 2 氫 6 3 5 6 基 4 7 4 8 2 基 5 -CM- 基 I 乙烷徑 2 } 七 , 二 I 基十 * 一基嗤1 R 1 甲二 ο 7 1 | 噻_ > , 1 _ 1

R 7 Ν)/ Ε Γν 氺 R 3 基唑噻 I 4 I 基甲伸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧΜ7公釐）

1± IX

IX IX 氺 S ο IX 醯乙烯乙基甲 -45- 1330530 A7 B7 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基〕一7 ，11—二羥基一8 ，8 ，1 0，12 -四甲基 -4，17 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷-5， 9 一二酮，Ν_氧化物； (1 S - ( 1 R * > 3 R * ( Ε ) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11 一二羥基-3-〔 2 — 〔2— （甲氧甲基）一4 —噻唑基〕一1_甲基乙烯基〕-8 ，8 ，10 ，12 — 四甲基-4，17-二氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷一 5，9一二酮； [1 S -〔1R*，3R*(E) ，7R*，1 0 S * > 1 1 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1-二羥基-8，8 ，10，12，16 -五甲基一3-C1-2 — 〔2-( 苯氧甲基）_4 一噻唑基〕—乙烯基〕_4，1 7 —二氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷一 5，9_二酮； CIS- [ 1 R * > 3 R * ( E ) ，7 R * > 1 〇 S * > 11 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 -〔2 —(乙硫代 )甲基〕一 4-噻唑基〕一1—甲基乙烯基〕_7 ，1 1 —二羥基一 8 ，8 ，10 ，12，16-五甲基一4 ，1 7 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷-5，9_二酮 » (1 S -〔1R*，3R*(E) ’ 7 R * > 1 0 S * > 1 1 R*，121^，16S*〕〕一 3 - 〔2 - 〔2 —(乙氧甲基）—4 一噻唑基〕_1一甲基乙烯基〕_7 ，1 1—二羥基一8 ，8 ，10 ，12-四甲基—4，17-二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷_5，9 一二酮；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210Χ 297公釐） -46 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（塒〔IS -〔1R*，3 R * ( E ) ，7R*，10S*，11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 尺*，1211*，163*〕〕一7，11-二羥基-8，8 ，10 ， 12 — 四甲基一3 - 〔1一甲基一 2 - 〔2 -〔 (2 ，3 ，4，6 —四乙醯—α —糖氧基）甲基〕—4一噻唑基〕乙烯基〕一4，17 -二氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷一 5，9 —二酮；〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1-二羥基—8，8 ，10 ，12 — 四甲基一3 - 〔1 一甲基一2 - 〔2 —〔 (2，，3一，4^ ，6 ' —四乙醯一冷一糖氧基）甲基〕-4-噻唑基〕乙烯基〕-4，1 7_二氧雜二環〔 14· 1.0〕十七烷-5，9-二酮；〔IS -〔1R*，3R*(E) > 7 R * > 1 0 S * > 1 1 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基-8，8 ，10 ，12—四甲基一3 - 〔1 一甲基一2 — 〔2 -〔 (6 / —乙醯一糖氧基）甲基〕_4 一噻唑基〕乙烯經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫基〕-4，17-二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷-5，9 -二酮； (IS - (1R*> SR^CE) ，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基-8，8 ，10 ，12 ，16— 五甲基一3- 〔1-甲基一2 —〔 2 -〔（對甲苯磺醯氧基）甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕—4，17 -二氧雜二環〔14 · 1 . 0〕十七烷 _5 ，9 -二酮；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -47 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（句 CIS-〔 1 R *，3 R * ( E ) ，7 R *，1 0 S *，11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 -〔2 -（疊氮甲基）-4 一噻唑基〕- .1-甲基乙烯基〕_7 ，1 1-二羥基-8 ，8 ，10 ，12—四甲基-4 ，17 —二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七院_5，9 — 一嗣； CIS - (1R*> 3R*(E) ，7 R *，10S*，11 R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 - (5 -溴代-2 _甲基一 4_噻唑基〕一 1_甲基乙烯基〕_7 ，1 1一二羥基—8 ，8 ，10 ，12 —四甲基-4 ，17-二氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷_5，9_二酮；〔4S -〔4R*，7 S * > 8 R * > 9 R * > 1 5 R * ( E ) 〕〕一3 —〔2_ 〔2 —(氰甲基）一4_ 噻唑基〕-1 —甲基乙烯基〕一7 ，1 1一二羥基一8 ，8 ，10 ，1 2 ，16 — 五甲基—4，17 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七院-5，9 —二酮； (1 S - [ 1 R * > 3 R * ( E ) ，7 R * > 10S*，11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R*，12R*，16S*〕〕一 16 - 〔2 - 〔2 —(氰甲基）一4 —噻唑基〕_1_甲基乙烯基〕_4 ，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ，9 ，13- 五甲基一1—氧雜一 13 ( Z)環十六碳烧一 2，6_二酮； CIS- ( 1 R * > 3 R * ( E ) ，7R*，10S*，11 R*·，12R*，16S*〕〕一7，1 1—二羥基—3 -〔 2_〔2 -（1H —咪唑—1—基甲基）_4 一噻唑基〕 —1-甲基乙烯基〕一8 ，8 ，10 ，12 ，16-五甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48- 1330530 A7 B7 五、發明説明（岣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基 — 4 > 1 7 — 二 .氧雜二環 ( 1 4 • 1 0 ) 十七院 — 5 > 9 二酮 r [ 1 S — [ 1 R ，3 R * ( E ) 5 7 R 本 ] L C IS * > 1 1 R 氺 > 1 2 R * 1 6 S * ] ) — 3 — ( 2 — ( 2 一甲醯 — 4 — 噻唑基 ) — 1 — 甲基乙烯基 ) — 7 y 1 1 — 二羥基 — 8 > 8 > 1 0 > 1 2 —四甲基 — 4 > 1 7 — 二氧雜二環 C 1 4 • 1 • 0 ] 十七院一 5， 9 - .— :酮； ( 1 S — C 1 R 氺，3 R * ( E ) f 7 R 氺， 1 .0 丨S * J 1 1 R * ，1 2 R * 5 1 6 S *〕 ) — 3 — [ 2 — ( 2 -甲醯 — 4 — 噻唑基 ) — 1 — 甲基乙烯基 ] — 7 9 1 1 一二羥基 — 8 > 8 ， 1 0 9 1 2 ，16 — 五甲基 — 4 > 1 7 —— 氧雜二環 [ 1 4 • 1 • 0 〕十七烷- -5 9 — — 酮， ( 1 S — C 1 R 氺，3 R * ( E ) > 7 R 氺Ϊ 1 0 S * 7 1 1 R 氺：，1 2 R * > 1 6 S *〕 ] 一 3 — C 2 — ( 2 -乙烯基 — 4 — 噻哩基 ) — 1 一甲基乙 Μ 基 — 7 1 1 -二羥基 — 8 5 8 5 1 0 5 1 2 -四甲基 — 4 9 1 7 一二: 氧雜二環 C 1 4 • 1 • 0 ) 十- t:院—5， 9 — 二 ‘酮 [ 1 S — 1： 1 R ，3 R * ( Ε ) 5 7 R 氺) 1 0 S * > 1 1 R 氺3 _ 1 2 R * 1 6 S *〕 ) 一 7 ， 1 1 — 二羥基- 3 — C 2 — C 2 ( 甲氧亞胺基 ) — 4 — 噻唑基 — 1 - 甲: 基乙烯基 ] — 8 f 8 > 10， 1 2 — 四甲基 — 4 > 17 二氧雜二環 C 1 4 • 1 .0〕十七院 :一 5 ， 9 — 一酮 t C 1 S — C 1 R 氺，3 R * ( Ε ) ? 7 R 本， 1 0 S * 5 1 1 R 氺， '1 2 R * 5 1 6 S *〕 ) — 7 > 1 1 — 二羥: 基一 8 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X 297公釐） i·裝、訂 -49 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（47) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，10 ，12— 四甲基-3- 〔1-甲基一2 - 〔2 — 〔〔（苯甲基）亞胺基〕甲基〕一 4 一噻唑基〕乙烯基〕一 4，17—二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 -二酮； CIS-〔1R*，3R*(E) ，7R*，1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 3 - 〔2 - (2 -乙醯—4 —噻唑基）—1_甲基乙烯基〕一 7，1 1_二羥基_8 ，8 ，10 ，12 -四甲基一4 ，17 —二氧雜二環〔1 4 · 1 . 0〕十七烷—5，9_ 二酮； CIS-〔1R*，3 R * ( E ) ，7 R *，1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基一8，8 ，10 ，12-四甲基-3- 〔1—甲基一2— (2 -環氧乙基—4 —噻唑基〕乙烯基〕—4，1 7_二氧雜二環〔14.1.0〕十七烷一5，9-二酮；〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1-二羥基—3 -〔 2 —〔2— (2 —碘乙烯基）一4-噻唑基〕一1-甲基乙烯基〕一8 ，8 ，10 ，12 — 四甲基—4 ，17 -二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷_5，9 -二酮； (1 S - [ 1 R * > 3R*(E) ，7R*，1 0 S * > 11 R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 -（2 —乙炔基-4 -噻唑基〕_1 一甲基乙烯基〕一7 ，1 1_二羥基_ 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一4 ，17 —二氧雜二環〔 14 . 1 · 0〕十七烷-5，9-二酮；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 1330530 Α7 Β7 五、發明説明（奶 ( 1 S — (1 R 氺 > 3 R * ( R * ，1 2 R * > 1 6 S *〕 ] > 1 0 > 12 1 6 -五甲 2 C ( 甲胺基 ) 甲基〕 — 1 7 — 二氧雜二 xm 壞 [ 14 • 酮 > [ 1 S 〔1 R 氺 > 3 R * ( R ，1 2 R * > 1 6 S *〕 — C 二甲胺基 ) 乙基〕胺基 — 甲基乙條基 ] — 7 ，1 1 2 5 1 6 -五甲基 — 4， 1 0 ] 十七院- 5 ) 9 -二酮 [ 1 S — 〔1 R 氺，3 R * ( R 氺，1 2 R * j 1 6 S *〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胺基）甲基〕一 4 一噻唑基〕 11—二羥基 _8，8，1 ，17_二氧雜二環〔14 二酮； [1 S -〔1R*，3 R ψ ( R *，1 2 R *，1 6 S ”〕 2 —甲氧乙基）胺基〕甲基乙烯基〕—7，1 1—二羥 6 -五甲基一 4 ，17 —二七烷一 5，9 —二酮； Ε ) ，7 R *，1 0 S *，1 1 —7，11-二羥基-8，8 基—3 —〔 1 一甲基一2 — 〔 4 一噻唑基〕乙烯基〕_4， 1 . 0〕十七院—5，9一 — E ) ，7R*，10S*，11 -3-〔2 —〔2-〔〔〔2 〕甲基〕一 4 —噻唑基〕一1 -二羥基—8，8，10，1 7 —二氧雜二環〔14.1. E ) ，7R*，10 S*，11 —3 -〔2-〔2-〔（二甲 _1_甲基乙燃基〕_7 1 0 ，12 ，16-五甲基—4 • 1 · 0〕十七院 _5，9_ E ) ，7R*，10S*，11 —3-〔2-〔2 -〔〔雙（〕一4_噻唑基〕一1—甲基基一8，8，10，12，1 氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -51 -· 1330530 A7 B7 五、發明説明（49) 〔1S-〔1R*，3R*(E) >7R*，1〇s*>11 r*，12R*’ 16S*〕〕一 7，11—二羥基一 8，8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，10 ’ 12 ’ 16 —五甲基一3 —〔1—甲基—2 — 〔 2 —〔（4 —甲基一1_哌嗪基）甲基〕—4_噻唑基〕一乙烯基〕—4，17_二氧雜二環〔14 . 2 · 〇〕十七烷—5 ’ 9_二酮； [IS — C1R*' 3R*(E)，7R*，i〇s*，1 1 r*. 12R*' 16S*]〕— 4_〔2 — (7 ’ ii 一二羥基—8 ，8，10 ’ 12-四甲基—5 ，9二氧代一4 ’ 17——氧雜一環〔14 . 1 . 〇〕十七院_3 —基） - 1 一丙烯基〕—2—噻唑羧酸；〔1S-〔1R*’3R*(E)，7R*，10S*，ii r*, 12R*，16S*〕〕一4 -〔2 - (7，1 1_ 二羥基一8 ，8，10，12 —四甲基-5 ，9二氧代_4 ，17-二氧雜二環〔14.1· 〇〕十七烷_3一基） -1 一丙烯基〕-2 —噻唑羧酸甲酯以及如式I I之化合物之藥學上可接受的鹽類，溶劑化物類和水合物類。經濟部智慈財產局具工消費合作社印製吾人可利用在W0/9 9 0 2 5 1 4中所描述的方法製造如式I之化合物類。吾人可利用在美國專利 6，262，094號中所描述的方法製造如式I I之化合物類。吾人可使用如式I和式II之化合物類之各種的藥學上可接受的鹽形式。"藥學上可接受的鹽〃表示藥劑師會 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公袋） 1330530 A7 B7 五、發明説明（的淸楚的鹽形式，即該鹽形式在實質上是無毒性的並且其提供所需的藥物代謝動力學性質，可口性，吸收性，分佈，代謝作用或排泄。其他在本實上較實用的因子，其在選擇方面也相當重要，該因子爲：原料的花費，晶析的容易，產率’安定度，所得的藥物團塊的吸濕性和流動性。方便的是：吾人可以以活性拼份類或其之藥學上可接受的鹽類連同藥學上可接受的載體類製成藥學組合物。適合在本發明之方法和組合物中使用的如式I和式 ί I之化合物類的藥學上可接受的鹽類包括但不限於由如下的各式各樣的有機酸類和無機酸類所生成的鹽類：氫氯酸，羥甲磺酸’氫溴酸，甲烷磺酸，硫酸，醋酸，三氟醋酸’順式丁烯二酸，苯磺酸，甲苯磺酸，胺磺酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，羥基丁二酸，巴摩酸（pamoic acid)，磺胺酸，2 -乙醯氧基苯甲酸，反式丁烯二酸，甲苯磺酸 ’甲烷磺酸，乙烷二磺酸，乙二酸，羥乙基磺酸，以及包括如下的各種其他的藥學上可接受的鹽類：硝酸鹽類，磷酸鹽類，硼酸鹽類，酒石酸鹽類，檸檬酸鹽類，丁二酸鹽類，苯甲酸鹽類，抗壞血酸鹽類，水楊酸鹽類等。吾人將陽離子類（比如四價的銨離子類）考慮成供陰離子部份用的藥學上可接受的的平衡離子。如式I和式I I之化合物類的合宜的鹽類包括：鹽酸鹽類，甲烷磺酸鹽類和三氟醋酸鹽類。除此之外，吾人可以如下的物質製成如式I和/或式II之化合物類的藥學上可接受的鹽類：鹼金屬（如鈉，鉀和鋰）：鹼土金屬（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53-. 1330530 A7 _ B7 五、發明説明（51) 如鈣和鎂）；有機鹼（如二環己胺，三丁胺，和吡啶）和胺基酸（如精胺酸，離胺酸等）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吾人可利用傳統的化學方法合成本發明之藥學上可接受的鹽類。通常，吾人利用化學計算數量的或過量的所需的會生成鹽的無機或有機的酸或鹼使游離的鹼或酸在合適的溶劑或溶劑綜合物中起反應來製成鹽類。經濟部智慈財產局員工消費合作社印製本發明也包含在癌的治療中所使用的藥學組合物，該治療包含將治療上有效份量的本發明之綜合物與或不與藥學上可接受的載體類或稀釋劑類加以投服。本發明之協同性的藥學組合物包含：抗增殖性藥劑類，如式I之化合物，以及藥學上可接受的載體。本發明之方法引起贅瘤藥劑與如式I和/或式I I之化合物的使用。本發明之組合物類可進一步包含如下的一種以上的藥學上可接受的附加的拼料：明礬，安定劑類，抗菌劑類，緩衝劑類，著色劑類，調味劑類，佐劑類等。本發明之抗腫瘤劑類，如式I ，式I I之化合物類和組合物類可以如下的途徑予以投服：口服，胃腸外投服（包括靜脈內投服，肌內投服，腹腔內投服，皮下投服，直腸投服和局部投服。就口服而言，吾人可以如下的形式將本發明之抗增殖性劑類，如式I和/或式I I之化合物類和組合物類加以投服：藥錠，膠囊’藥粉，可分散的藥粒類’或藥囊類’ 或含水溶液類或懸浮體類。在供口服用的藥錠的場合中’ 常用的載體類包括：乳糖，玉米粉，碳酸鎂’滑石’和糖，以及吾人常將潤滑劑類（如硬脂酸鎂）加入。就膠囊形本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -54- 1330530 A7 ____________B7 五、發明説明（勾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式的口服而言，可用的載體包括：乳糖，玉米粉，碳酸鎂 ’滑石’和糖。當將含水的懸浮體用來口服時，吾人常將乳化劑和/或致懸浮劑加入。除此之外，吾人可將甜味劑和/或調味劑加至口服的組合物中。就肌內投服，腹腔內投服，皮下投服和靜脈內投服而言’吾人常使用活性拼料的無菌溶液類，而且該溶液之P Η應該予以適當地調節及緩衝。就靜脈內投服而言 ’吾人應將溶質的總濃度加以控制以便使製劑成爲等張的製劑。 '就依照本發明來製造栓劑而言，吾人首先使低熔點蠟 (比如脂肪酸甘油酯類或椰子油）熔化，以及利用攪拌的方式使活性拼料均勻地分散於蠟中。接著吾人將熔化的均勻混合物倒入合適尺寸的模子中，使混合物冷卻而固化。液態的製劑類包括：溶液類，懸浮體類和乳膠類。示範的製劑爲供胃腸外注射用的水或水/丙二醇溶液類。液態的製劑類也可包括供鼻內投服用的溶液類。經濟部智慧財產局8工消費合作社印製適於吸入用的氣溶膠製劑類可包括溶液類和粉狀的固體類，吾人可將該製劑類與藥學上可接受的載體（比如經壓縮的情性氣體）綜合。固體製劑類還包括如下的種類：爲了在使用之前短暫地轉變成供口服或胃腸外投服用的液態製劑類而設計的固體製劑類。這類液態的形式包括：溶液類，懸浮體類和乳膠類。吾人也可將本說明書中所描述的如式I或式II之化本k張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） __ ~~ _ 55 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（劫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物類以及抗腫瘤劑類以經皮膚的方式輸送。經皮膚的組合物類可以採用如下的形式：乳狀液類，洗劑類，氣溶膠類和/或乳膠類，而且可以包括在技藝中爲傳統方式的基質或貯器類型的經皮膚的貼布。吾人也可將本發明之綜合物類連同其他爲人所熟悉的療法一起使用’而該療法乃因其對抗被治療的症狀特別有效而被選擇。如果被調配成固定的劑量的話，本發明之綜合組合物類的活性拼料乃在下面所描述的劑量範圍以內被使用。或者，吾人在下面所描述的劑量範圍內可以將抗腫瘤劑，和如式I和式II之化合物類分開來投服。在本發明的一個合宜的體現中’吾人在將下面所描述的劑量範圍的如式I 之化合物加以投服的同時或之後，將下面所描述的劑量範圍的抗腫瘤劑加以投服。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表I陳述供在本發明之方法中使用的合宜的化學治療綜合物類和示範的劑量。如式I之化合物代表本說明書中所陳述的如式I或式I I之變體中的任何一種被涵括在化學治療綜合物的場合中使用。合宜地，吾人使用化合物1 或化合物4。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 1330530 A7 B7 五、發明説明（Μ 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學治療綜合物劑量 mgAii2(每一劑）如式I之化合物 0.1 -1 0 0 m g / m +順氯氨鉑 5-1 50mg/m2 如式I之化合物 0.1 -1 OOmg/m +碳鉛 5-1 000mg/m2 如式I之化合物 0 · 1 -10 0 m g / m +放射線 200- 8000mg/ 如式I之化合物 0.1-1 OOmg/m +CPT-11 5 - 4 0 0 m g / m2 如式I之化合物 0.1 -1 OOmg/m + 帕力他舍（paclitaxe]) 40-250mg/m2 如式I之化合物 0.1-1 OOmg/m + 帕力他舍（paclitaxel) 40-250mg/m2 +碳鉑 5 - 1 0 0 0 m g / m2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -57- 1330530 A7 B7 五、發明説明（珀如式I之化合物 + 5FU和任意的 + 亞葉酸（Leucovorin) 0.1 -1 00mg/m' 5-5000mg/m2 5-1000mg/m2 如式I之化合物伊波司隆（Epothilone) 0.1 -1 OOmg/m' 1 - 500mg/m2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如式I之化合物 + 偕西它賓（Gemcitabine) 0.1-100mg/m2 100-3000mg/m* 如式I之化合物 +和任意的 + 亞葉酸（Leucovorin) 0.1-1 00mg/mJ 50- 800mg/m2 5- 1 000mg/m2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如式I之化合物 + 偕西它賓（Gemcitabine) +順氯氨鉑 0.1-100mg/m2 100-3000mg/m 5-1 50mg/m2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） -58- 1330530 A7 B7 五、發明説明（56) 如式I之化合物 + UFT + 亞葉酸（Leucovorin) 0.1 -1 0 0 m g / m 50-800mg/m2 5- 1000mg/m2 如式I之化合物 +順氯氨鉑帕力他舍（paclitaxel) 0.1-100 mg/m 5 -1 5 0 m g / m2 40-250mg/m2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

如式I之化合物 +順氯氨鉑 + 5FU O.l-lOOmg/πΓ 5-1 50mg/m2 5-5000mg/m2 如式I之化合物 + 草醯鉑（Oxaliplatin) + CPT-11 0.1-1 00mg/m 5- 200mg/m2 4-400mg/m2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如式I之化合物 + 5FU + CPT-11和任意的 + 亞葉酸（Leucovorin) 0.1 -100mg/m2 50- 5000mg/m' 4- 400mg/m2 5- 1 000mg/m2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59- 1330530 A7 B7 五、發明説明（功如式I之化合物 + 5FU +放射線 O.l-lOOmg/nV 5-5000mg/m2 200-8000cGy 如式I之化合物 +放射線 + 5FU +丨暝氯氨鉑 0.1-1 OOmg/ 200-8000cGy 5 - 5000mg/m2 5 -1 5 0 m g / m2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如式I之化合物 + 草醯銷（Oxaliplatin) + 5 F U和任意的 + 亞葉酸（Leucovorin) O.l-lOOmg/irT 5 -200mg/m2 5-5000 mg/m2 5 -1000mg/m2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如式I之化合物 + 帕力他舍（paclitaxel) + CPT-1 1

如式I之化合物帕力他舍（paclitaxel) + 5-FU 0.1 -100mg/m' 40-250mg/m2 4-400mg/m2 0.1-1 00mg/m 40-250mg/m, S-SOOOmg/m^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 乂 297公釐） -60- 1330530 A 7 B7 五、發明説明（5緣如式I之化合物 0.1-100mg/m2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) + UFT 5 0 - 8 0 0 m g / m2 + CPT-11 和任意的 4-400mg/m2 + 亞葉酸（Leucovorin) 5-1 000mg/m2 在上面的表I之中，''5 FU 〃代表5 —氟尿嘧啶， ''亞葉酸（Leucovorin)"可被當成亞葉酸鈣使用，" U F T "係莫耳比1 : 4的呋氟尿嘧啶：尿嘧啶，以及> 伊波司隆（Epothilone)"宜爲在WO99/02514或 WO0 0/5 0 4 2 3中所描述的化合物，以上兩案皆被併入本說明書中以供參考。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表I提供本發明之如式I和式I I之化合物類和若干抗癌劑類的示範的劑量範圍，當將本發明之藥學組合物類加以投服時，臨床醫師可把合宜的劑量使用作受治療的患者的症狀之保證。茲舉例如下，吾人可每3以2 5 - 6 0 m g /m 2的方式將化合物1加以投服。吾人宜每3週以 2 5 - 5 0 0 m g /m 2的方式將化合物2加以投服，時間視治療所需而定。供順氯氨鉑用的合宜的劑量係每3週投服7 5 — 1 2 0 m g /m 2。供碳鉑用的合宜的劑量係在 200-600 mg /m 2的範圍內或在0 · 5-8 nig/m lxm i η的AUC的範圍內；最合宜的是4 一 6mg/ mix mi η的AUC的範圍內。當所用的方法使用放射線時，合宜的劑量係在2 0 0 - 6 0 0 0 c GY 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（均的範圍內。供CPT—11用的合宜的劑量係1週在 1 00 — 1 5 5 mg/m2的範圍內。供帕力他舍（ paclitaxel)用的合宜的劑量係每2 1天1 30 — 225 mg / m2的範圍內。供偕西他賓（Gemcitabine)用的合宜的劑量係每週在8 0 — 1 5 0 〇mg/m2的範圍內。當與亞葉酸（Leucovorin)綜合投服時吾人偏好在每日3 0 0 -4 0 〇 m g /m 2的範圍內使用U F Τ»供亞葉酸（

Leucovorin)用的合宜的劑量係每週1 〇 — 6 0 〇mg/m2 〇吾人所使用的實際劑量可視患者的需要和受治療的症狀的劇烈予以變化。供特殊情況用的適當的劑量之確定係在技藝的範圍內。通常，治療係從較小的劑量開始，該較小的劑量小於化合物的最適劑量。之後，吾人將劑量以少量的方式增加直到達到在該情況下的最適效果。爲方便起見，吾人可將每日的總劑量加以分開，而且如有需要在一曰內分數次加以投服。吾人也可使用間歇性的治療（例如，三週中有一週或四週中有三週）。吾人可以如式I和/或式I I之化合物類和眾多的抗癌劑有效地治療若干的癌症。這樣的三重的和四重的綜合物類可以提供較大的效力。當吾人使用這樣的三重和四重的綜合物類時，吾人可以使用在上面所陳述的劑量。因此在上面的表I中的其他的這類綜合物類可以包括 ''化合物 1 〃連同（1 )經胺蒽臨（mitoxantrone) +強的松（ prednisone); ( 2 )阿黴素（doxo】_ubicin) + 碳銷；或（3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝-

*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -62- · 1330530 A7 ___B7_ 五、發明説明（呦赫塞素（herceptin) +三苯氧胺（tamoxifen)。在上面的綜合物中的任何一種之中的5 — F U可以U F T替代之。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當吾人使用本發明之方法或組合物時，吾人也可依所需將如下的藥劑加以投服：在臨床指示中的腫瘤生長或轉移的調節中所使用的其他的藥劑類。本發明包括供癌的協同性治療用的方法，其中吾人將抗腫瘤劑和如式I和/或式I I之化合物加以同時投服或先後投服。所以，當藥學調和物（含有抗腫瘤劑和如式I 和/或式I I之化合物）對投服供一種特殊治療用的綜合物而言會是有利的時候，則先前的抗腫瘤劑的投服在另一種治療的場合中會是有利的。吾人亦了解：吾人可將本抗癌藥劑和如式I和/或式I I之化合物的綜合物連同其他的治療癌（偏好癌瘤）的方法加以使用，該治療癌的方法包括但不限於：放射線治療和外科手術》吾人進一步了解 :吾人可將抑制細胞生長的或不引起症狀的藥劑與其他的協同性治療中的任何一種或全部加以先後投服或同時投服 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吾人也可將本發明之綜合物類與其他眾所皆知的治療藥劑加以共同投服’該治療藥劑因其之對抗受治療的症狀的特殊用途被選擇。當多重綜合調和物係不適當時，吾人可另將本發明之綜合物類與已知的藥學上可接受的藥劑類先後地加以使用。吾人可依據在技藝中眾所皆知的治療方案將化學治療劑和/或放射線治療加以投服。精於此藝之人士將明白：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -63- 1330530 A7 B7 五、發明説明（61) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學治療劑和/或放射性治療的投服可以視受治療的疾病和化學治療劑和/或放射性治療在該疾病上的已知效果而定予以改變。同理，依據熟練的臨床.醫師的知識，鑒於所觀察到的所投服的治療藥劑（即抗腫瘤劑或放射線）在患者身上的效果，以及鑒於所觀察到的疾病對所投服的治療劑的反應吾人可將治療方案（例如，投服的劑和時間）加以變化。在本發明的方法中，吾人可將如式I或式II之化合物與抗增殖劑和/或放射線加以同時投服或先後投服。所以，吾人不需將化學治療劑和如式I和/或式I I之化合物，或放射線和如式I和/或式I I之化合物加以同時投服或實質地同時投服。同時投服或實質同時投服的益處在熟練的臨床醫師的確定的範圍內是令人滿意的。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製同理，一般而言，吾人不必在同一藥學組合物中將如式I和/或式I I之化合物和化學治療劑加以投服，而且因爲不同的物理和化學特性的緣故必須以不同的途徑加以投服。舉例言之，吾人可將如式I和/或式I I之化合物加以口服投服以產生和保持其之良好的血液水平，而吾人可將化學治療劑加以靜脈內投服。在同一藥學組合物場合中，可能的投服方式和投服適合性的確定在熟練的臨床醫師的知識範圍內是令人滿意的。吾人可根據在技藝中已知的已建立的方案作出最初的投服，接著，根據所觀察到的效果，熟練的臨床醫師可以將投服的劑量，方式和時間加以修飾。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -64-. 1330530 A7 _____B7_ 五、發明説明（呦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如式I和/或式I I之化合物和抗增殖性細胞毒劑或放射線的特殊選擇將視下列而定：主治醫師的診斷和主治醫師對患者症狀的判斷和適當的治療方案。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製若如式I和/或式I I之化合物和抗腫瘤劑和/或放射線不是同時或實質同時的被投服的話，則吾人可將如式 I和/或式I I之化合物和化學治療劑和/或放射線的最初投服的次序加以變化。所以，舉例來說，吾人首先將如式I和/或式I I之化合物加以投服，接著將抗增殖劑和 /或放射線加以投服；或者吾人首先將抗增殖劑和/或放射線加以投服，接著將如式I和/或式I I之化合物加以投服。吾人可將這種另外的投服在單一的治療方案期間加以重複。在受治療的疾病和患者的症狀的評估之後，在治療方案期間內的每一種治療劑的投服次序，和投服的重複次數在熟練的臨床醫師的知識範圍內是令人滿意的。舉例來說，吾人最初可將抗腫瘤劑和/或放射線加以投服，尤其如果使用的是細胞毒劑的話。接著，將如式I和/或式 I I之化合物加以投服，以及接著任意的將細胞生長抑制劑加以投服（若有需要的話）使治療持續，直到治療方案完成。所以’根據經驗和知識，主治醫師可以根據個別患者的需要將各種供治療的組成份（治療藥劑--即如式I和 /或式I I之化合物，抗腫瘤劑類，或放射線）的投服用的方案加以修飾作爲治療步驟。主治醫師在判斷在所投服的劑量下治療是否有效的場本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ~ -65- 1330530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63) 合，將考慮到患者的一般福利以及較明確的徵象，該徵象比如與疾病相關的徵候的減輕，腫瘤生長的抑制，腫瘤的實際縮小或轉移作用的抑制。吾人可以利用如下的標準方法來量測腫瘤的尺寸：放射線硏究（例如C A T或M R I 掃描），而且吾人可以使用連續的測量來判斷腫瘤的生長是否業已被延緩或甚至被反轉。吾人也可以將與疾病相關的徵候（比如疼痛）的減輕，和整體症狀的改善用來幫助華治療判斷的有效性。爲了促進本發明進一步的了解，吾人首先將下面的實例加以陳述，其之目的在於說明本發明之較專一性的細節。本發明的範疇不應受實施例所限制，但包含申請專利範圍所定義的整個內容。實驗方案化合物類：下面的名稱被用來鑑別實施例中的試驗化合物類：化合物 1 : 〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R*，10

S*，11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11-二羥基一8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基 _3_ 〔1—甲基—2-（2 —甲基—4-噻唑基）-4 —氮雜—17 — 氧雜二環〔14 . 1 . 〇〕十七烷_5，9 —二酮化合物 2: (R)-2’3’4，5 —四氫—1— (1H —咪唑基一 4 一基甲基）一3 —(苯甲基）一4 — (2 — 噻嗯磺醯）一 1H_1 ，4_苯並二氮雜箪一 7 —腈，鹽本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-66 - 1330530 A7 B7 五、發明説明（64) 酸鹽化合物3 :下面所示的是一種C D K抑制劑〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物4: 〔1S-〔1R*’3R*(E) ，7R*，10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 S * > 1 1R*，12R*，16S*〕〕一 3 -〔2 -〔2 —(胺甲基）_4 —噻唑基〕—1_甲基乙烯基〕—7， 11—二羥基一8，8 ，10，12，16-五甲基—4 ，17 —二氧雜二環〔14 . 1 . 0〕十七烷-5，9-二酮。化合物5 :N —〔5_ 〔〔〔5 - (1 ，1 一二甲基乙基 )-2 -噁唑基〕甲基〕硫代〕—2 -噻唑基〕—4 -哌 u定甲酿胺。化學物類和溶液類= 除非加以言明，否則被用來維持細胞培養物的化學物本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -67 1330530 A7 B7 五、發明说明（65) 類和溶液類乃取自G I B C 0 / B R L。無菌的組織培養物乃取自紐約的Corning。所有其他的試劑類乃取自Sigma 或F i s h e r，其之等級爲可取得的最高等級。投藥= 就將化合物1 ( 一種伊波司隆（epothilone))給齧齒類投服而言，二種不同的賦形藥業已被使用：（1)乙醇/ 水（1 : 9，v / v )和（2 )庫莫夫（cremphoi·®) / 乙醇/水（1 : 1 : 8，v/v)。首先吾人使化合物1溶解於乙醇/庫莫夫（cremphor® ) /乙醇（50 : 50)的混合物中。最後在投藥之前的1小時之內將該混合物稀釋成所需的劑量強度。就腸胃外投服（I V )而言，吾人以水使該混合物稀釋，使得該藥劑溶液類含有如上所述的經指定的賦形劑組合物。就口服（P 0 )而言，吾人以 30/70的體積比以0.25M磷酸鈉緩衝液（pH= 8 . 0)使該混合物稀釋。吾人以乙醇和庫莫夫（ cremphoi·® )的5 0 / 5 0混合物使帕力他舍（paclitaxel)溶解，使混合物在4 °C下貯存；最後在投藥前立即以〇 · 9 %氯化鈉溶液使帕力他舍（paclitaxel)稀釋。所注射的所有的化合物類的體積係：小鼠0 . 0 1 m 1 / g，大鼠 0 . 005ml/g。腫瘤細朐株鎇：

使HCT 1 1 6人癌瘤細胞株和HCT 1 1 6/VM 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -68-. 1330530 A7 _ B7__ 五、發明説明（66) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46細胞，MDR變異體〔1〕保存於McCOY的5 A培養基（GIBCO)和1 〇%的經加熱滅活的胎牛血淸（GIBCO) 中。使從 Antonio Fojo 博士（ NCI，Bethesda，MD )取得的 A2780人卵巢癌瘤細胞和A278 0 Ta x細胞保存於IMEM(GIBCO)和1 〇%的胎牛血淸（GIBC0)中。這種帕力他舍（paclitaxel)抗性細胞株不會過度表現對位糖蛋白，但在yS微管蛋白〔2〕的Μ 4 0異型中則有點突變。從帕力他舍（？3£；1^3；^1)抗性細胞所單離出的經提純的微管蛋白對由帕力他舍（paclitaxel)引起的聚合作用是難治的，吾人認爲這說明了對帕力他舍（paclitaxel)的抗性，以及對微管解聚劑（如長春花鹼）的副感受性。細朐毒忡鑑定：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吾人利用以四唑鎗爲主的比色鑑定來評估在玻管內的細胞毒性，該比色鑑定乃利用將MTS ( 3 _ ( 4，5 -二甲基噻唑-2—基）-5 - (3 —羧甲氧基苯基）一 2 — (4 —亞碘醯）-2 Η -四唑鎗內鹽代謝轉化成還原形式，該還原形式在492nm處吸光〔3〕。在加入藥物之前的2 4小時使細胞接種。在3 7°C下以連續稀釋的化合物培養7 2小時之後，將Μ T S與電子偶合劑吩嗪甲硫酸鹽加至細胞中。使培養持續3小時，接著以分光光度計測量在4 9 2 n m處的培養基的吸光度，得到相對於對照的細胞群數的存活的細胞數。結果被表示成細胞毒性濃度中間値（I C 5。値）。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' -69 - 1330530 A 7 B7 五、發明説明（动克隆原細胞菌落形成鑑定= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

吾人利用菌落形成鑑定來評估在玻管內的化合物1和帕力他舍（paclitaxel)殺死克隆原的腫瘤細胞（細胞可以無限定的分裂形成菌落）的效力》要殺死90%的HCT 1 1 6人結腸癌瘤細胞（即I C 9 〇 )所需的濃度被測定。吾人利用Stephens和Steel所描述的等輻射熱測定圖和繁殖法〔4〕來分析在玻管內的綜合性治療的效果。微管蛋白聚合作用鑑定：吾人利用公開的技術〔5，6〕來評估化合物1和帕力他舍（paclitaxel)使從小牛腦單離出的微管蛋白聚合的效力。動物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所有的嚼齒類係從 Harlan Sprague Dawley Co. (India npolis，Indiana)獲得，以及在經限定的和無病原的菌落中在無氨的環境中予以保存。Bristol-Myers Squibb藥物硏究機構的動物照顧規劃係完全受到美國實驗動物保護協會（ AAALAC)的備案核可。在活體內的抗腫瘤試驗：

吾人使用如下的人腫瘤：A2 7 8 0卵巢腫瘤，A 2 7 8 0 卵巢腫瘤（從 Antonio Fojo 博士，Medicine 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0’〆297公釐） -70-. 1330530 A7 B7 五、發明説明（68) Β ι· a n c li, N CI，B e t h e s d a, M D 得到的細胞所建立），H C Τ 1 16/VM46結腸腫瘤，Pa t-7卵巢腫瘤（從Tho mas Hamilton 博士，Fox Chase Cancer Center Philadelphia ，PA所提供的腫瘤活組織所建立），該腫瘤係從有發展的檔案（TAXOL®)抗性的患者身上取得。吾人也使用老鼠的纖維肉瘤M5076。吾人使人腫瘤在B a 1 b/c n u/n u裸小鼠體內保存。使M5 076在C5 7BL/6小鼠體內保存。吾人將腫瘤以皮下移植物的形式散佈在合適的小鼠品系體內，該小鼠品系使用了從供體小鼠身上所得到的腫瘤片段〇如下的腫瘤係所指定的小鼠宿主品系的繼代：在 C 5 7 B L/6小鼠體內的老鼠的M5 0 7 6纖維肉瘤（ Μ 5 0 7 6 ):在裸小鼠體內的人Α2780和Pat-7 卵巢癌瘤，HCT116，HCT116/VM46 和 LS174T結腸癌瘤，Pa t — 21乳癌瘤。對老鼠腫瘤而言腫瘤繼代兩週發生一次，而對各種人腫瘤細胞株而言腫瘤繼代大約每二至八週發生一次。關於效力試驗方面 ’吾人將M5 0 7 6腫瘤移植入（C 5 7 B 1 /6x D DBA/2) F1雜交小鼠體內，以及對人腫瘤移植入裸小鼠體內。所有供效力試驗用的腫瘤移植物係皮下（s c )的移植物。吾人將需要偵測有意義的反應所需要的數目的小鼠在實驗的開始階段加以混養，並且以1 3號套管針給予每隻本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -71 - 1330530 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（69) 小鼠腫瘤片段的皮下移植物（· 5 0 m g )。就初期腫瘤的治療而言’吾人在將小鼠分散至各種治療組和對照組之前將小鼠再次加以混養。就有晚期癌症的小鼠的治療而言，吾人使腫瘤成長至預定的尺寸窗（超過該範圍的腫瘤被排除），而且將小鼠均勻地分散至各種治療組和對照組中。每隻小鼠的治療乃根據個別的體重。受治療的小鼠爲了與治療相關的毒性/死亡率的目的每日被檢查。在治療開始之前將各組小鼠加以稱重（W t 1 )，接著在最後治療劑量之後將各組小鼠加以稱重（W t 2 )。在體重方面的差異（W t 2 —W t 1 )提供與治療相關的毒性的量測。吾人利用卡鉗每週二次地量測腫瘤來測定腫瘤反應，直到腫瘤達到預定的1 g m的''目標"尺寸。從下式估算出腫瘤重量（m g ): 腫瘤重量=(長度X寬度2) + 2 抗腫瘤活力係在最大容忍劑量（Μ T D )的情況下予以評估，該最大容忍劑量MTD被定義成低於立即發生過多毒性（即一隻以上死亡）的劑量水平。最大容忍劑量 MTD經常相當於（最適劑量0D。當死亡發生時，吾人將死亡之日加以記錄。吾人認爲受治療的小鼠在其之腫瘤尺寸達到目標尺寸之前死亡是死於藥物毒性。對有小於目標尺寸的腫瘤的對照組小鼠沒有死亡的狀況。吾人認爲有一隻以上的死於藥物毒性的治療組是過多毒性的治療，而 \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -72- · 1330530 A7 B7 五、發明説明（7〇) 且其之數據不包括在化合物的抗腫瘤效力的評估中。吾人將腫瘤反應終點以腫瘤生長延後（T - C値）的方式加以表示，該腫瘤生長延後被定義成受治療的腫瘤（ T )達到與對照組（C )的預定的目標尺寸相比較所需的時間差（日）。爲估計腫瘤細胞殺死，吾人首先以下式計算出腫瘤體積倍增時間： T V D T =將腫瘤加以控制達到目標尺寸的中間時間（曰 )-將腫瘤加以控制達到目標尺寸的一半的中間時間（日）而且，細胞殺死對數=T-C+(3.32XTVDT) 吾人使用Gehan氏通用性Wilcoxon試驗[7]將數據作統計估計。實施例1 化合物1證明在玻管內的抗癌細胞的細胞羞件化合物1有寬廣的抗一組在玻管內的腫瘤細胞株的活力譜。在所試驗的2 1種細胞株（圖1 )之中，有1 8種具有介於1 · 4_6nM之間的IC5〇値。三種組胞株具有6 nM以上的I C5d値：即二種高度多重抗藥性（ MDR)的結腸腫瘤細胞株HCT1 1 6/VM4 . 6 ( 24.5nM)和MIP(24.8nM)，以及正常的本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210：<297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨痛經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 -73- 1330530 Α7 Β7 五、發明説明（71) 老鼠肺纖維母細胞細胞株MLF(34 .5nM)。吾人待別提到：化合物1實質地將在上述的細胞株中固有的多重抗藥性加以克服。所以，就帕力他舍（paclitaxel)來說，抑制在上述的多重抗藥性細胞株中的5 0 %的細胞生長所需的濃度對抑制在感受性的HCT116細胞株中的50 %的細胞生長所需的濃度之比値（R / S，或抗性比）就 HCT1 16/VM46和MIP而言分別爲155和 > > 5 5。相較之下，化合物1的R/ S比分別只有 9.4和9.5(表2)。表2在帕力他舍（paclitaxei)感受性和抗性的腫瘤細胞中的 --------··裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ 化合物 ICs HCT-116 〇. η Μ ί抗性比） HCT1 16/VM46 MIP 帕力他舍 (paclitaxel) 2.1 326(155) >>112 (>>53) 化合物1 206 24.5(9.4) 24.8 (9.5) 細胞毒性之機制-微管蛋白聚合作用經濟部智慧財產局消合作社印製伊波司隆（epothilones)之細胞毒性活力，類似紫杉烷類（taxanes)的細胞毒性活力業已被連結使微管固定，該固定化作用導致有絲分裂在G 2 / Μ轉變的情況下的抑止。在這方面，化合物1的效力與其之兩種天然的類似物（伊本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -74- 1330530 A7 ___B7__ 五、發明説明（72) 波司隆（Epothilone) A和B )的效力相似（表3 )。表3相對於帕力他舍（paclitaxel)的三種伊波司隆（ Epothilone)的微管蛋白聚合作用效力類似物聚合作用效力類似物/帕力他舍（ 1 ECo.oi paclitaxel)之聚合作 (β Μ) 用比化合物1 3.5 0.4 (伊波司隆A) 2.0 0.4 (伊波司隆B) 1.8 0.3 帕力他舍（paclitaxel) 8.5,5.0,6.0 1.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 化合物1抑制細胞生長调期谁展經濟部智慈財產局負工消費合作社印製與帕力他舍（paclitaxel)類似，化合物1在細胞分裂週期的有絲分裂階段中將細胞加以停止。此外，在同一治療期間內將在有絲分裂狀態中的細胞加以停止所需的化合物 1的濃度妥善符合於將細胞殺死所需的濃度。所以，如圖 2中所顯示的，在I C9〇値（· 7 . 5//M)附近的濃度下的化合物1在8小時內幾乎完全使在有絲分裂狀態中的細胞停止。眚施例3 亦玻管內的綜合件化學治療本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75- 1330530 A7 B7 五、發明説明（73) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗癌藥劑的成功不僅取決於其之作爲單一藥劑的抗癌活力，而且也取決於其之與其他的抗腫瘤藥劑成功地綜合的能力。與帕力他舍（paclitaxel)類似，化合物1利用使在有絲分裂狀態中的細胞停止的方式引起意義深長的細胞生長週期擾亂。基於這些理由，硏究在綜合性化學治療中所使用化合物1的行爲特別適當。吾人將菌落形成鑑定用來硏究在玻管內的與多種作用機制中的數種所選擇的抗癌藥劑綜合的化合物1的細胞毒性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製等輻射熱測定圖分析顯示在玻管內的化合物1和其他的細胞毒性藥劑之間的交互作用模式係藥物依賴性的，次序依賴性的和劑量依賴性的模式，而且可以變動於協同作用與拮抗作用之間（表4 )。就化合物2，在I期臨床硏究中的·! a s法呢基轉移酶抑制劑而言，吾人在化合物1 首先被投服，接著化合物2被投服時觀察到協同作用（圖 3Aa和3B)。當吾人以化合物1和化合物2同時治療細胞或以化合物2 —化合物1的順序治療細胞時，吾人只觀察到加成作用。就化合物3，C D K抑制劑而言，當化合物1首先被投服時吾人再次觀察到協同作用，但是就另外兩種治療順序來說吾人觀察到拮抗作用。就帕力他舍（paclitfuel)而言，三種治療順序皆導致加成作用。在順氯氨鉑的場合中，在按順序使用兩種藥劑時吾人觀察到加成作用，但就同時治療而言吾人得到協同作用。本纸張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 1330530 Α7 Β7 五、發明説明（Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表4 .在HCT1 1 6人結腸癌瘤細胞株中的化合物1和五種其他的抗腫瘤劑之間的細胞毒性交互作用上暴露的藥物的順序的效果綜合順序_交互作用模式 +化合物2(ras FT抑制劑）協同作用化合物1 —化合物2 加成作用化合物2->化合物1 加成作用同時 +化合物3(CDK抑制劑）協同作用化合物1 —化合物3 拮抗作用化合物3—化合物1 拮抗作用同時 +帕力他舍（paclitaxel)(微管致安定劑）加成作用化合物1—帕力他舍（paclitaxel) 加成作用帕力他舍（paclitaxel)-M*k合物1 加成作用同時 +順氯氨纟自（DNA破壞）加成作用化合物1 —順氯氨鉑加成作用順氯氨鉑—化合物1 協同作用同時經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4 胃腸外投服所浩成的杭腫癌活力吾人在一組八種的人和老鼠腫瘤模型中將化合物1加本纸法尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） -77- 1330530 Α7 Β7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以評估。吾人選擇其中的五種係由於其之對帕力他舍（ paclitaxel)的抗性（表5 )之緣故，而且吾人將三種帕力他舍（pacli tax el)感受性模型包括在內以便得到化合物1的抗腫瘤活力譜的完全的評估。帕力他舍（Daclitaxel)難治件的腫瘤模型 1 . Pa t—7臨床上衍生的塔柔（TAXOL®)抗性的卵巢癌瘤模型。吾人從卵巢癌患者（P a t - 7 )的腫瘤活組織檢查建立這個腫瘤模型，該卵巢癌患者最初對塔柔（TAXOL® ) 治療有反應，但最後在九種利用塔柔（TAXOL®)的單一治療療程之後對塔柔（TAXOL®)發展出抗藥性。在以塔柔（ TAXOL®)治療之前，P a t - 7也受到極多的其他的化學治療劑，該其他的化學治療劑包括：碳鉑，司脫珊（ cytoxan )VP-16,異磷醯胺和阿萃胺（alt retamine)。吾人在塔柔 (TAXOL® )抗藥性的發展之後採取腫瘤活組織檢查。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吾人將化合物1給帶有發展到某一定階段的腫瘤的裸小鼠投服，該投藥係利用每2天共投藥5次的時間表。在最適劑量的情況下，在兩個個別的試驗中產生的2.1和 4 · 5LCKs是高度活潑的（表6和圖4)。按IV所投服的帕力他舍（paclitaxel)在其之最適劑量和時間表的情況下分別產生0 . 6和1 . 3LCKs。

爲估計在第二種物種中的化合物1的活力，吾人將 P a t - 7移植入免疫減弱的裸大鼠體內，而且按照I V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -78- 1330530 A7 B7 五、發明説明（蹭 ’每8天共投藥2次的時間表將化合物1加以投服（表6 )。在3 m g / k g/注射的最適劑量情況下，化合物1是高度活潑的，在6個之中有4個痊癒。相較之下，帕力他舍（？3(：山3161)在其之最適的劑量情況下產生2.2 1>(：1^ 以及沒有痊癒的情況（η = 6 )。 2 · Α 2 7 8 0 Τ a X人卵巢癌瘤異種移植物（突變的微管蛋白）。 A 2 7 8 0係帕力他舍（paclitaxel)抗性的人卵巢癌瘤模型。A27 80T a X是帕力他舍（paciitaxei)和戊脈安 (一種多重抗藥性反轉劑）與細胞共同培養從感受性的親代A2 7 8 0細胞株衍生而出》A2 7 8 OT a X之抗藥性機制業已被證實爲非多重抗藥性相關的機制，而且被歸因於在編碼yS微管蛋白蛋白質〔2〕的基因中的突變。按照每2天共投藥5次的時間表給帶有發展到某一定階段的腫瘤的小鼠投服化合物1，在化合物1之最大容忍劑量（6 · 3mg/kg/注射）的情況下產生2 . 5 L CK。相較之下，I V帕力他舍（paclitaxel)在其之最大容忍劑量的情況下產生〇 · 8 LCK。在這個試驗中化合物1顯著地優於帕力他舍（paclitaxel)。 3 . HCT1 1 6/VM46人結腸癌瘤異種移植物（多重抗藥性）。 HCT1 1 6/VM46係從感受性的HCT1 1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79-. 1330530 A7 _B7 五、發明説明（1 2 3 4乃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 親代細胞株所發展的多重抗藥性抗性的結腸癌瘤。在活體內在裸鼠體內生長，HCT 1 1 6/VM4 6業已被前後 —致地證實其對帕力他舍（paclitaxel)的高抗藥性（表5 ) 。在1 2個連續的硏究中，帕力他舍（paclitaxel)在其之最大容忍劑量的情況下產生0 — 0 . 9的低L C K (中間値 =0 . 3 5 L C K )。按照每2天共投藥5次時間表的帶有發展到某一定階段的H C T 1 1 6 / V Μ 4 6腫瘤的小鼠的化合物1治療產生顯著的抗腫瘤效果。在3個個別的硏究中在化合物1 的最適劑量（4 . 8 — 6 . 3 m g / k g /注射）的情況下，化合物1產生3.1 ，1.3和1.8LCK。相對之下，在最先的兩個試驗中，按照I V所投服的帕力他舍 (paclitaxel)在其之最大容忍劑量情況下分別產生〇 . 4到 0 . 7 L C K。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -80-. 1 · P a t - 2 1，臨床上所衍生的帕力他舍（paclitaxel) 2 抗藥性的乳癌模型 3 P a t - 2 1係從有轉移性疾病的乳癌患者的腫瘤活組織檢查所建立的一種初繼代帕力他舍（paclitaxel)抗藥性的腫瘤模型，而該乳癌患者被施予而且無反應於由下列所組成的實驗性治療：將塔柔（TAXOL®)與多重抗藥性反轉劑地戊脈安1 ( dexverapamil)連續使用5次。在塔柔（ TAXOL® )治療之前，患者也受到由下列所組成的化學治療劑：阿黴素，司脫珊（cytoxan)，甲氨喋呤和5 - F U。吾 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1330530 A7 B7 五、發明説明（78) 人在塔柔（TAXOL®)治療中止之後得到腫瘤活組織檢查。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P a t - 2 1在裸鼠體內以相對慢的速率生長，大約每3週體積增加一倍。就抗腫瘤效力評估而言，吾人給帶有發展到大約1 0 0 m g的階段的P a t _ 2 1腫瘤的小鼠投服二個療程的化合物1或帕力他舍（paclitaxel)。這兩個療程之間隔著3週。每一個療程爲每4天投給3劑。帕力他舍（paclitaxel)對抗這個模型是完全滅活的，帕力他舍 (口3(：1^义61)在其之最大容忍劑量（3 6«1叾/；^宮/注射 )的情況下產生0 . 3 L 1 C K。相對地，化合物1則是顯著活潑的，其在最適劑量（1 0 m g / k g /注射）.的情況下產生>1.5LCK的LCK値。 5·Μ5076老鼠肉瘤模型經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ5 0 7 6係一種小鼠纖維肉瘤，該纖維肉瘤在活體內對帕力他舍（paclitaxel)而言在天生上是難治的。按照 I V每2天共投藥5次的時間表的所投服的化合物1對未發展到某一階段的s c腫瘤在化合物1之最大容忍劑量（ 8 . 4Mg/k g/注射）的情況下在二個個別的實驗中分別產生0 . 5和0 . 7 L C K (表6 )。按照I V所投服的帕力他舍（paclitaxel)在其之最適時間表的情況下也是滅活的，而且分別產生0.1和0.5LCK。在個別的研究中，吾人以較不頻繁的投藥時間表（即每4天共投藥3次）將化合物1加以投服，而且吾人證實化合物1經改善的抗腫瘤活力，其在最大容忍劑量（2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 1330530 B7 五、發明説明（79) m g / k g /注射）的情況下產生1 . 〇 L C K。表5腫瘤模型特1 腫瘤組織學帕力他舍（Paclitaxel) 抗藥性機制感受性 (S) 人 Pat-7 卵巢抗藥性1 MDR,MRPJ A2780Tax 卵巢抗藥性微蛋白突變 HCT116/VM46 結腸抗藥性多重抗藥性 Pat-21 乳房抗藥性未知 A2780 卵巢感受性 - HCT116 結腸感受性 - LS 174T 結腸感受性 - 鼠纖維肉瘤抗藥性未知，非多重 M5076 抗藥性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對塔柔（TAXOL)的臨床上的抗藥性 MRP =多重抗藥性相關蛋白質本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -82- 1330530 A7 B7 五經濟部智葸財產局員工消費合作社印製發明説明（颂 S i盖ί物1和帕力他^對帕力他舍(Paditaxel)抗性的腫瘤的臨床前期抗腫瘤實驗編號化合物1 人腫瘤-在裸鼠體內 Pat-7 R403 8 12 A2780Tax 12 HCTVN46 32 33 35 35 在12個連續

Rt., 時間表 OD' (mg/kg) LCK2 (痊癒數/總數）LCK2’3 帕力他舍（ PACLITAXEL) IV,q2dex5 IV.q2dex5 IV,q2dex5 4.8 6.3 6.3 IV,q2dex5 6.3 2.1 4.52.1 2.5 0.6 1.3

Pat-21 1-667 人腫瘤-在裸鼠體內 Pat-7 15 鼠腫瘤 M5076 5 6 7 n H 11 IV,q2dex5 4.8 3.1 IV,q2dex5 4.8 1.3 IV,q2dex5 6.3 1.8 IV,q2dex3 16 2.0 的硏究中的帕力他舍（paclitaxel)反應史 IV, q4dx3;41,6 IV,q8dx2 3 IV,q2dex5 8.4 IV,q2dex5 8.4 IV,q2dex5 24 -1.55 0.8 0.4 0.7 ND4 ND4 (0.4, 0.7, 0.4, 0.3, 0.3,0.0,0.2,0.1, 0.9, 0.9, 0.3, 0.3) 0.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /6) 5 7 ci0· 6) 2 / 2·(0 1 5 D °°·Ν • 〇D，最適劑量或最大容忍劑量(MTD)。 1 LCK,殺死細胞數量的粗略的對數値。當受治療的動物中的50%以上被治癒時，LCK値之計算係根據在宣稱痊癒之前的最後可得的曰子的腫瘤量測値，而且LCK値代表最小的估計(>)。在這類場合中，治癒率也被描述。 3 LCK爲供最適劑量(24-36mg/kg/注射的劑量）之，或如果滅活的話所測試的最高劑量。 4 ND,未做 5硏究仍在進展中。根據在最後可取得的日期（6/8/99)的腫瘤量測數據的臨時分析指示腫瘤生長延後相當於至少1.5LCK。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83- 1330530 A7 B7 五、發明説明（81) 帕力他舍感受性的腫瘤樽型 1.A2780人卵巢癌瘤模型》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 2 7 8 0係對帕力他舍（paclitaxel)高度感受性的快速生長性人卵巢癌瘤模型（表6)。吾人使用按照I V所投服的 ''帕力他舍（paclitaxel)最適化的時間表〃每2天共注射5次（每2天X 5)的方式以化合物1治療帶有發展到一定階段的腫瘤的裸鼠。在最大容忍劑量的情況下（6 .3 m g / k g /注射），化合物1在三個個別的實驗中產生>4 · 8，2和3 · 1LCK的高度活潑的表現。在最先的二個硏究中所包括的I V所投服的帕力他舍（ paclitaxel)在其之最適劑量的情形下分別產生2和3 . 5 L C K 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吾人也使用在裸大鼠體內生長的A 2 7 8 0。化合物 1在其之最大容忍劑量（1 · 2 M g / k g /注射）的情形下被試驗，而且以每2天其投服5次的方式予以投服，所試驗的結果是滅活的（0.3LCK)。在這個硏究中按照I V所投服的帕力他舍（paclitaxel)產生5 / 7的痊癒數，其爲高度活潑的表現。在有A 2 7 8 0腫瘤的小鼠體內的接下來的硏究業已證實較不頻繁投藥的化合物1有較佳的容忍性並且產生經改良的活力（見表6 )。所以，對化合物而言在裸大鼠體內活力的缺乏可歸因於所使用的亞適度的治療時間表。舉例言之，在接下來的使用帕力他舍 (paclitaxel)抗性的P a t — 7腫瘤的硏究中，化合物1被證實在依照較不頻繁的投藥時間表每8天共投藥2次的方本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84- 1330530 A7 B7 五、發明説明（昀式予以投服時，化合物1擁有顯著的抗腫瘤活力（表6 ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.HCT116人結腸癌瘤模型。 HCT1 1 6係在活體內業已被證實對帕力他舍（ paclitaxel)有高度感受性的人結腸瘤模型。給帶有發展到大約1 0 0 m g階段的H C Τ 1 1 6腫瘤的裸鼠所投服的化合物1係高度活潑的，其在三種不同的治療時間表的情形下產生>6 . 3LCK和許多痊癒數：每2天共投藥5次，每4天共投藥3次和每8天共投藥2次（表7)。然而，前述的活力雖令人印象深刻，但相較之下仍未優於帕力他舍（paclitaxel)在其之最適劑量和時間表的情形下所得到的壓史結果。 3 . L S 1 7 4 Τ ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L S 1 7 4 T係已知對帕力他舍（paclitaxel)有感受性的人結腸癌瘤模型。吾人按照每4天共投藥3次的方式將化合物1加以投服，化合物1在其之最大容忍劑（1 6 mg/kg/注射）的情況下產生2 . 3LCK。相較之下，按照I V所投服的帕力他舍（paclitaxel)以每2天共投藥5次的方式加以投服，帕力他舍（paclitaxel)在其之最適劑量（3 6mg/k g/注射）的情形下產生2 . 0 L C K (表 7 )。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -85- 1330530 A7 B7 五、發明説明（83) 表7化合物1和帕力他舍（p a c 1 i t a X e 1)對帕力他舍（paclitaxel)感受性腫瘤的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 臨床前期抗腫瘤活力_ 腫瘤實驗編號 _化合物1_帕力他舍（

Rt.， OD 丨 LCK2 paclitaxel) _ _時間表（mg/kg) (痊癒數/總數）LCK2'3_ 人腫瘤·在裸鼠體內 A2780 89 IV,q2dex5 6.3 >4.8(3/7) 2 92 IV,q2dex5 6.3 2 3.5 111 IV,q2dex5 4.8 3.1 ND 115 IV，q2dex5 6.3 2.4 ND 115 IV,q2dex3 16 >5.3 ND HCT116 52 IV,q2dex5 6.3 >6.3(4/8) ND 52 IV’q4dex3 10 >6.3(5/8) ND 52 IV,q8dex2 24 >6.3(8/8) ND LSI174T R578 IV,q4dex3 16 2.3 2.0 1 OD，最適劑量或最大容忍劑量(MTD)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 LCK,殺死細胞數量的粗略的對數値》當受治療的動物中的50%以上被治癒時,LCK値之計算係根據在宣稱痊癒之前的最後可得的日子的腫瘤量測値，而且LCK値代表最小的估計(>)。在這類場合中，治癒率也被描述。 3 LCK爲供最適劑量(24-36mg/kg/注射的劑量）之，或如果滅活的話所測試的最高劑量。 4 ND，未做__ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ -86 - 1330530 A7 B7 ^____ 五、發明説明（84) ΆΜ m 5 BJi投服所產牛的杭腫瘤活力化合物1在中性P Η的情況下要比在低p Η的情況下明顯安定的事實提供利用在Ρ Η緩衝性賦形劑（〇 . 2 5 Μ磷酸鉀，ΡΗ8 . 0)中的口服投服（Ρ0)的方式來評估化合物1的可行性》按照每2天共投藥5次的時間表 ’ 口服的化合物1在對抗P a t - 7人卵巢癌瘤模型方面是高度活潑的（表8)。在兩個個別的實驗中，口服的化合物1在其之最大容忍劑量的情形下產生3 · 1和2 . 5 L C K (圖5和表8 )。相較之下，按照I V所投服的帕力他舍（paclitaxel)在其之最適劑量和時間表的情形下分別產生 1 · 3 和 1_ 2LCK。在HCT1 1 6人結腸癌瘤模犁中，口服的化合物1 在以9 Omg/k g/投藥的劑量每2天共投5次的情形下使8隻小鼠中有7隻疫癒。吾人應注意到此腫瘤活力的程度相當於利用最佳的使用I V所投服的劑量所達到的程度（每8天共投藥2次，見表6)。 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 1330530 A7 B7 五、發明説明（8$ 表8口服的化合物1和使用IV所投服的帕力他舍(Paclitaxel)的抗腫瘤活力腫瘤實驗編號化合物](PO) 帕力他舍（ Rt., OD' LCK2 paclitaxel)(IV) 時間表 (mg/kg) (痊癒數/總數）LCK2·3 Pat-7 8 PO,q2dex5 60 3.1 1.3 9 PO,q2dex5 80 2.5 1.2 HCT116 52 PO,q2dex5 90 >6.3 ND4 (7/8) > OD，最適劑量或最大容忍劑量(MTD)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 LCK，殺死細胞數量的粗略的對數値。當受治療的動物中的50%以上被治癒時，LCK値之計算係根據在宣稱痊癒之前的最後可得的日子的腫瘤量測値，而且tCK値代表最小的估計(>)。在這類場合中，治癒率也被描述。 3 LCK爲供最適劑量(24-36mg/kg)之用，或如果滅活的話所測試的最高劑量 p 4 ND，未做本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） -88- 1330530 A7 B7 五、發明説明（β6) 陵間表依賴件 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 吾人實施幾個硏究來評估化合物1的時間表依賴性。在第一個硏究中，吾人使用A 2 7 8 0腫瘤，利用二種不同的時間表給小鼠投服化合物1 : ( 1 )傳統的（對帕力他舍（paclitaxel)而言是最適切的）每2天共投藥5次的時間表’ （2)較不頻繁的每4天共投藥3次的時間表。雖然以上兩種時間表皆是活潑的分別產生2 _ 4和> 5 . 3 LCK，然而較不頻繁的投藥時間表欲容許給予較高的劑量水平（MTD = 1 6mg/k g/注射）並且表現出的效能遠優於較頻繁的時間表（MTD = 6 . 3mg/kg /注射）圖6和表9 )。在第2個硏究中’在HCT116人結腸癌瘤模型中，吾人使用三種不同的治療時間表：q 2 d X 5，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q4dx3 ’以及Q8dx2。以上三種治療皆按照ιν ，而且腫瘤在治療開始的時候發展到1 〇〇mg。以 q 8 d X 2治療時間表吾人得到最佳的結果。在最適劑量 (2 4mg/k g/注射）的情形下，化合物1產生 1 0 0%的疫癒率（8隻小鼠全痊癒）。q 4 d X 3和 q 2 d X 5時間表在8隻小鼠中分別產生5和4隻的痊癒數（表9 )。在兩個其他的硏究中，吾人使用P a t — 7和H CT 1 1 6/vm 4 6腫瘤，將二種I V治療時間表的效力加以比較：d2dx5和Q4dx3。在兩個硏究中，該二種投藥時間表產生實質上相當的抗癌活力（表9)。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- 1330530 A7 B7 五、發明説明（87) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表9化合物1之抗腫瘤活力的時間表依賴性腫瘤實驗編號化合物1 Rt., 時間表 OD' (mg/kg) LCK2 (痊癒數/總數） A2780 115 IV,q2dex5 6.3 2.4(0/8) 115 IV,q2dex3 16 >5.3(3/7) HCT116 52 IV,q2dex5 6.3 >6.3(4/8) 52 IV,q4dex3 10 >6.3(5/8) 52 IV,q8dex2 24 >6.3(8/8) Pat-7 12 IV,q2dex5 6.3 2.1 12 IV,q4dex3 15 1.7 HCT116/VM46 35 IV,q2dex5 6.3 1.8 35 IV,q4dex3 16 2.0 1 OD，最適劑量或最大容忍劑量(MTD)。 2 LCK，殺死細胞數的粗略的對數値。當受治療的動物中的50%以上被治癒時 ,LCK値之計算係根據在宣稱痊癒之前的最後可得的日子的腫瘤量測値，而且 LCK値代表最小的估計(>)。在這類場合中，治癒率也被描述。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i 訂 -90- 1330530 A7 B7 五、發明説明（88) 化合物1業已被淸楚地證實其在五種帕力他舍（ paclitaxel)抗性腫瘤（4種人腫瘤異種移植物和1種鼠腫瘤 )中優於帕力他舍（paclitaxel)的抗腫瘤活力：臨床上所衍生的帕力他舍（paclitaxel)抗性Pa t-7卵巢癌瘤；A 2780Ta X卵巢癌瘤（其由於微管蛋白突變之緣故對帕力他舍產生抗性）；HCT116/VM46多重抗藥性結腸癌瘤，臨床上所衍生的帕力他舍抗性P a t - 2 1 乳房癌瘤；以及鼠纖維肉瘤M5 0 7 6。在對抗三種帕力他舍感受性的人腫瘤異種移植物方面，化合物1產生相當於帕力他舍的抗腫瘤活力：A 2 7 8 0人卵巢癌瘤； HCT1 1 6和LS 1 74T人結腸癌瘤。此外，化合物 1在口服方面是活潑的，在二種不同的人腫瘤異種移植物中化合物1在口服方式所產生的抗腫瘤活力相當於在I V 投藥方式所產生的抗腫瘤活力。實施例6 抗增殖性藥件駔本發明夕化合物產生協同件的作用來殺死在人腫瘤異種移植物中的膪瘤細胞吾人也利用在活體內的多重抗藥性的人結腸癌瘤異種移植物HCT116/VM46中化合物1和化合物2的綜合淸楚地將治療上的協同作用加以證實。化合物1和化合物2在這個作爲單一藥劑治療的模型中皆有適度的抗腫瘤活力（圖7)。化合物1和化合物2產生1LCK以上的腫瘤反應（分別爲1 · 6和1 _ 1 L C K )，但不會使本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -91 - 1330530 A7 ___B7 _ 五、發明説明（89) 腫瘤疫癒》然而，當兩種藥劑以綜合的方式予以投服（先投服化合物2，經2 4小時之後再投服化合物1 )時，吾人觀察到抗腫瘤活力戲劇性地改善。明顯地，吾人在7隻小鼠中的3隻身上觀察到腫瘤生長延後高度顯著的提昇（ 3 · 7 L C K )，而該提昇包括經提昇的痊癒效果（圖7 )° 綜合的順序依賴性被證實。當化合物2治療在化合物 1之前2 4小時被投服時，吾人在只有綜合的表現以及單獨給予化合物1的情形下都觀察不到治療上的協同作用。實施例7 在晚期癌症患者身P蜇獨的化，合物1和化合物1輿其他的抗腫瘤劑的綜合的藥現學硏究吾人進行一期臨床試驗來評估在晚期癌症患者身上的毒性，得到化合物1在活體內和在玻管內的細胞毒性效果。有如下的癌症的患者被評估其客觀的反應：腹膜卵巢癌，非小型細胞肺癌瘤，黑色素瘤和未知的原發癌。吾人以 7 . 4mg/m2至6 5mg/m2的提高的劑量來給予化合物1。這些硏究顯示了最大容忍劑量。二期臨床試驗供推薦的劑量爲5 Omg/m2，其使用q 3週時間表。吾人也在將一期臨床試驗與其他的化學治療劑加以綜合的情形下將化合物1加以評估。（吾人使用q 3週時間表以3 Omg/m2的開始劑量的化合物1與在6AUC的本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·!·, 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- 1330530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9〇) 碳鉑綜合的方式加以投服）。吾人實施其他的硏究來評估使用Q 3週時間表的化合物1 ( 3 0 m g /m 2 )和阿黴素 (5 Omg/m2)的綜合性投服的效力。吾人也進行化合物 1 (30mg/m2)和 PCT— 11 (150 m g /m 2 )的綜合性化學治療攝生法》吾人也在癌症患者身上的二期臨床試驗中將化合物1 加以評估，而該癌症患者對使用如下藥物的治療攝生法沒有反應：紫杉烷類（taxanes)，蒽環類抗生素，鉑，和5 FU及CPT — 1 1。在這些硏究中，吾人使用如下的投藥攝生法投服化合物1 :在CR之後每3週使用1 8次（ P R或S D )或4次的流率5 0/mg/m2的靜脈灌流1 小時。參考資料 1 · Long BH，et al..Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines Cancer Research,1991,51:5275-5284. 2 · Giannakakou P, et al.,Paclitaxe]-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization.J.Biol.Chem.,1997,272(27):17118-25. 3 . Riss TL3et al.,Comparison of MTT,XTT,and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

-93- 1330530 A7 B7 五、發明説明（91) proliferation and chemosensitivity assays.Molecular Biology of the Cell,1992,3(suppl.): 184a. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · Stephens TC,Steel GG.The evaluation of combinations of cytotoxic drugs and radiation: Isobolograms and therapeutic synergism. In,Rodent tumor models in experimental cancer therapy, pp. 248 .Ed.Robert F.Kallman.Pergamon Press,NY. 5 · Long BH,Fairchild CR.Paclitaxel inhibits progression of mitotic eclls to G( 1 )phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule functions during anaphase and telophase.Cancer Research, 1994. 54(16):4355-4361. 6 · Williams,RC,Lee, JC.Prparation of tubulin from brain .Methods in Enzymology, 1 982,8 5(Part D): 376-385. 7 · Gehan,GA,A generalized Wilcoxon test for 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 comparing arbitrarily singly-censored samples. Biometrika ,1 985.52:203-233. 本發明不受上文所詳細描述的體現所限制，但可以在不違背所附的申請專利範圍之領域的情形下加以變化和修飾。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94-

Claims

1330530 ί τη Α8 Β8 C8 D8

六、申請專利範fri 附件3: 第9 1 1 04423號專利申請案中文申請專利範圍替換本. 民國99年6月23日修正 1. 一種用於治療癌症之化學治療劑的組合物，其中該組合物是治療有效的，其含有（1)至少一種抗增殖性藥劑及（2) 如下式所示之化合物1

請先聞讀背面之注意事項再頁訂及/或化合物1之藥學上可接受之鹽，其中該抗增殖性藥劑是選自5-氟尿嘧啶、順氯氨鉑 (cisplatin)、卡佩西它賓（capecitabine)、及/或其混合物。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該抗增殖性藥劑是卡佩西它賓（capecitabine) » 3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係用於治療癌症的實性腫瘤。 4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係用於治療難治本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1330530 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍2 性腫瘤。 5. 如申請專利範圍第4項之組合物，其係用於治療對紫杉烷（taxane)治療頑強的腫瘤。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該癌症是轉移性乳癌。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該癌症是肺癌〇 8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該癌症是前歹IJ 腺癌。 9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該癌症是胰臟癌。 1 0.—種用於將化學治療劑的組合物投服於哺乳動物之藥學套組，其中該套組包含於第一個包裝內之抗增殖性藥劑及於第二個包裝內之如下式所示之化合物1 Me

及/或化合物1之藥學上可接受之鹽，其中該抗增殖性藥劑是選自5-氟尿嘧啶、順氯氨鉑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I 裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2- 1330530 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍3 (cisplatin)、卡佩西它賓（capecitabine)、及/或其混合物。 (請先聞部背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之套組，其中該抗增殖性藥劑是卡佩西它賓（capecitabine)。 12. 如申請專利範圍第1〇項之套組，其中該卡佩西它賓 (capecitabine)係在化合物1及/或其藥學上可接受之鹽投服之後投服。 13. 如申請專利範圍第10項之套組，其中該抗增殖性藥劑卡佩西它賓（capecitabine)係在化合物1及/或其藥學上可接受之鹽投服之前投服。 14. 如申請專利範圍第1〇項之套組，其中該抗增殖性藥劑卡佩西它賓（capecitabine)係與化合物1及/或其藥學上可接受之鹽同時投服。 1 5. —種使用化學治療劑的組合物於製造供治療患者的癌症之藥物的用途，其中該組合物是治療有效且具協成功效的，其含有（1)至少一種抗增殖性藥劑及（2)如下式所示之化合物1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1330530 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍4

^----聋-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 及/或化合物1之藥學上可接受之鹽，其中該抗增殖性藥劑是選自5 -氟尿嘧啶、順氯氨舶 (cisplatin)、卡佩西它賓（capecitabine)、及/或其混合物。 16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該抗增殖性藥劑是卡佩西它賓（capecitabine)。 17. 如申請專利範圍第16項之用途，其係用於治療對紫杉院（taxane)治療頑強的腫瘤。 18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該癌症是選自轉移性乳癌、肺癌、前列腺癌、和胰臓癌。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該抗增殖性藥劑是卡佩西它賓（capecitabine)，且該癌症是對紫杉院 (taxane)治療頑強的乳癌。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） -4-