KR20050043796A - 에포틸론 d의 투여방법 - Google Patents
에포틸론 d의 투여방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050043796A KR20050043796A KR1020047018759A KR20047018759A KR20050043796A KR 20050043796 A KR20050043796 A KR 20050043796A KR 1020047018759 A KR1020047018759 A KR 1020047018759A KR 20047018759 A KR20047018759 A KR 20047018759A KR 20050043796 A KR20050043796 A KR 20050043796A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- epothilone
- patient
- intravenous infusion
- days
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- XOZIUKBZLSUILX-UKMAFROXSA-N epothilone d Chemical compound O1C(=O)C[C@@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UKMAFROXSA-N 0.000 title 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 claims abstract description 79
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 claims abstract description 78
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 60
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 8
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 7
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 7
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 3
- 230000011144 microtubule bundle formation Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- -1 such Chemical compound 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
본 발명에서는, 종양생성 질환이 있는 환자에게 에포틸론 D를 전달하는 방법이 제공된다. 몇 가지 양태에서, 본 발명은 연속되는 약 21일간의 전달 기간에 걸쳐 약 7일마다 에포틸론 D를 1회 이상 정맥내 주입하는, 종양 환자의 치료방법을 제공한다.
Description
본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 치료 효과를 달성하기 위한 에포틸론, 보다 특히, 에포틸론 D의 투여방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 의약, 종양학 및 약리학 분야와 관련이 있다.
에포틸론으로 알려진 케톨라이드계 약물(ketolides)은 파클리탁셀(paclitaxel)과 유사한 작용 방식을 갖는 잠재적인 치료용 화합물의 전달원으로 알려져 있다[참조: Bollag et al., 1995; Service, 1996; Winkler and Axelsen, 1996; Bollag, 1997; Cowden and Paterson, 1997]. 특정한 에포틸론이 파클리탁셀에 대해 내성을 갖는 종양에 대해 활성을 나타내고[참조: Harris et al., 1999a] 원치 않는 부작용을 감소시키는 능력을 갖는 것이[참조: Muthlradt and Sasse, 1997] 밝혀지면서, 에포틸론 및 에포틸론 동족체에 대한 관심이 높아졌다. 치료 효과가 연구되고 있는 에포틸론 및 에포틸론 동족체는, 화학식 1의 에포틸론 B[참조: Oza, et al., 2000], 및 "아자에포틸론(azaepothilone) B"로도 알려진 반합성 에포틸론 B 동족체인 화학식 2의 BMS-247550[참조: Colevas et al., 2001; Lee et al., 2001; McDaid et al., 2002; Yamaguchi et al., 2002], 및 화학식 3의 BMS-310705이다.
"에포틸론 D"로도 알려진 화학식 4의 데스옥시에포틸론(desoxyepothilone) B는 치료 효과가 연구되고 있는 파클리탁셀보다 유망한 항종양 특성을 갖는 또 다른 에포틸론 유도체이다[참조: Su et al., 1997; Chou et al., 1998a; Chou et al., 1998b; Harris et al., 1999b; Chou et al., 2001; Danishefsky et al., 2001; Martin and Thomas, 2001; Danishefsky et al., 2002]. 당해 화합물은 반응성이 큰 에폭시드 잔기의 결여로 인하여 에포틸론 B 또는 BMS-247550과 같은 12,13-에폭시드를 갖는 에포틸론에 비해 독성이 더 적은 것으로도 밝혀졌다.
임상학자는 약물을 환자에게 전달하기 위한, 유효하면서 허용 가능한 투여량 및 투여방법을 모색한다. 종종 임상학자는 약물의 독성과 약물의 치료 효과가 균형을 이루는 투여량 및 방법을 찾아야 한다. 미국 특허공보 제6,641,803호 및 제5,635,531호에는 파클리탁셀을 위한 이러한 투여 요법이 개시되어 있으며, 미국 특허공보 제6,302,838호에는 에포틸론 B를 위한 투여 요법이 예시되어 있다. 그러나, 에포틸론 D를 위한 최적의 투여 요법은 아직 밝혀지지 않았다.
[발명의 요약]
한 가지 측면에서, 본 발명은 종양 환자에게 에포틸론 D를 전달하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 치료학적 유효량의 에포틸론 D를 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여한다. 몇 가지 양태에서, 에포틸론 D는 농도 약 0.25 내지 약 2.0㎎/㎖로 전달된다. 다른 양태에서, 에포틸론 D는 농도 약 0.5 내지 약 1.0㎎/㎖로 전달된다. 에포틸론 D의 투여량은 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 100㎎일 수 있다.
또 다른 측면에서, 정맥내 주입은 연속되는 약 21일간의 전달 기간에 걸쳐 약 7일마다 1회 이상 주입함을 포함하는 치료 주기로 수행된다. 다른 양태에서, 정맥내 주입은 전달 기간 동안 약 14일에 걸쳐 2회 수행된다. 두 경우의 보다 구체적인 양태에서, 치료 주기는 약 28일의 지속 기간을 갖는다. 본 발명의 방법의 또 다른 양태는 반복되는 치료 주기를 포함한다.
또 다른 측면에서, 정맥내 주입은 약 72시간의 전달 기간에 걸쳐 약 24시간마다 1회 주입함을 포함하는 치료 주기로 수행된다. 보다 구체적인 몇 가지 양태에서, 치료 주기는 연속되는 약 7일의 지속 기간을 갖는다. 더욱 구체적인 양태에서, 단위 제곱미터 당 적어도 약 40㎎의 에포틸론 D가 전달된다. 보다 구체적인 양태에서, 주입은 약 2시간 미만에 걸쳐 수행된다.
또 다른 측면에서 정맥내 주입은 약 24시간 동안 연속적으로 수행된다. 본 발명의 이 측면의 몇 가지 양태에서, 환자에게 부하 용량이 제공된다. 더욱 구체적인 양태에서, 부하 용량은 연속적 주입 이후에 투여된다.
이들 및 다른 측면 및 잇점은 다음의 설명과 첨부된 도면을 통하여 명백해질 것이다.
도 1A 및 도 1B는 환자의 혈장 내 에포틸론 D의 농도를 시간의 함수로 나타낸 것이다. 도 1A는 혈장(ng/㎖)을 시간의 함수로 나타낸 것이다. 도 1B는 3명의 환자에 대하여 2개의 상이한 주기에서 수득한 결과를 비교한 것이다.
도 2는 환자가 경험한 에포틸론 D의 총 노출량인 곡선하 면적(AUC: area under the curve)을 투여량의 함수로 나타낸 그래프이다.
도 3은 에포틸론 D에 의해 결합된 미세소관 다발의 형성을 시간의 함수로 나타낸 그래프이다.
도 4A 및 도 4B는 에포틸론 D의 최종 주입 농도와 약력학의 상관 관계를 나타낸 것이다. 도 4A는 다발 형성에 대한 상관 관계를 나타내고, 도 4B는 AUC에 대한 상관 관계를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자에 대한 효용성을 나타낸다.
본 발명은 항종양 치료제로서의 에포틸론 D의 투여방법을 제공한다. 한 가지 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 에포틸론 D를 정맥내 주입에 의해 종양 환자에게 투여함을 포함하는 종양 환자의 항종양 치료방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 전달되는 에포틸론 D는 약제학 분야의 숙련가에게 숙지된 바와 같이 에포틸론 D의 용해도를 향상시키는 시약을 사용하여 환자에게 투여하기 위한 생리 식염수 또는 다른 수성 매질과 함께 제형화될 수 있다[참조: Gennaro 2000]. 이러한 시약의 일례가 크레모포르??(CREMOPHOR??)이다. 예컨대, 아래에 예시된 프로토콜에 기재된 바와 같이, 환자에게 성공적으로 투여되는 하나의 적합한 제제는 용액의 용적(㎖)당 1%의 크레모포르?? 및 5㎎의 에포틸론 D를 함유한다. 더 많거나 더 적은 양의 에포틸론 D, 예를 들면 용액의 용적(㎖)당 약 0.25㎎의 에포틸론 D 내지 약 1.0㎎의 에포틸론 D도 사용 가능하다. 약제학 분야의 숙련가에게 숙지된 바와 같이 크레모포르??과 같은 에포틸론 D의 용해도를 향상시키는데 효과적인 일부 시약은 환자에게 투여되었을 때 음성 반응을 일으킬 수 있기 때문에, 이러한 음성 반응을 중화시키는 약물을 본 명세서에 설명된 바와 같이 에포틸론 D의 투여와 함께, 투여 후에 또는 투여 전에 전달할 수 있다. 이 밖에, 크레모포르??를 함유하지 않는 제형이 계류 중인 미국 가특허 출원 제60/417,356호 및 제60/426,585호(이들 출원은 본 명세서에 모든 목적을 위해 참조로서 인용된다)에 설명되어 있다.
상술한 제형은 약제학 분야의 숙련가에게 공지된 방법 및 재료를 사용하여 주입 속도 및 주입 시간을 적절하게 조절하여 전달될 수 있다. 일반적으로, 정맥내 주입에 의한 투여는 단위 시간당 대략 150cc의 주입물의 투여 속도(150cc/hr)를 사용한다. 다른 양태에서, 주입은 90분에 걸쳐 수행되고, 또 다른 양태에서는 먼저 비교적 신속하게(예: 약 30분에 걸쳐) 부하 용량을 투여한 후 규칙적으로 소량의 용량을 주입(예: 24 내지 72시간에 걸쳐 전달)한다. 주입 시간은 일반적으로 투여량에 따라 달라진다. 주입 시간의 일반적 범위는 약 10분 내지 약 10시간이지만 대부분의 경우 주입 시간은 약 6시간을 넘지 않을 것이며, 일부 경우에 주입 시간은 2시간을 넘지 않을 것이다. 다른 방법으로, 약 30 내지 약 90분의 주입 시간을 미리 정해 놓고 그에 따라 주입 속도를 조절한다.
독성 한계가 초과되지 않음을 보장하기 위해 환자에 대한 투여 효과를 관찰한다. 가능한 효과로는 인지/지각 장애, 사지 마비, 보행 곤란, 현기증 등으로 나타나는 신경학적 손상(들)이 포함된다. 예를 들어, 환자의 체표면적(㎡) 당 에포틸론 D의 투여량 9 내지 약 60㎎에서, 독성은 통상적으로 5일에 시작되어 15일까지 계속되지만, 90 내지 185㎎/㎡와 같이 더 많은 투여량에서는 주입을 마친 후 가능한 한 빠르게 독성이 시작될 수 있다. 기타의 부작용으로는 메스꺼움 및 구토, 피로, 발진, 탈모, 및 기립성 저혈압과 같은 활력 징후의 변화가 포함될 수 있다. 골수 억제(빈혈, 호중구 감소 및 혈소판 감소 등으로 나타날 수 있다)는 이 약물에서는 일반적으로 나타나지 않지만 역시 관찰되어야 한다.
몇 가지 양태에서, 본 발명은 종양 환자의 항종양 치료방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 방법은 에포틸론 D를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물을 종양 환자에게 정맥내 주입으로 투여함을 포함한다. 더욱 상세한 양태에서, 정맥내 주입으로 전달되는 조성물 중 에포틸론 D의 농도는 약 0.25 내지 약 2.0㎎/㎖이고, 다른 양태에서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도는 약 0.5 내지 약 1.0㎎/㎖이며, 보다 상세한 양태에서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도는 약 0.5㎎/㎖이다. 정맥내 주입으로 환자에게 전달되는 에포틸론 D의 투여량은 일반적으로 환자의 체표면적당 약 250㎎(250㎎/㎡) 미만, 더욱 구체적으로는 약 70 내지 약 250㎎/㎡이다. 몇 가지 양태에서, 전달 투여량은 환자의 체표면적(㎡)당 에포틸론 D 적어도 약 100㎎, 더욱 특정한 양태에서는 환자의 체표면적(㎡)당 에포틸론 D 적어도 약 120㎎일 수 있다. 본 발명의 몇 가지 양태에 따른 에포틸론 D의 더욱 상세한 투여량 범위는 약 100 내지 약 200㎎/㎡이다. 다른 양태에서, 정맥내 주입에 의한 투여 시간은 약 6시간 미만이다.
다른 양태에서, 본 발명은 연속되는 약 21일간의 전달 기간에 걸쳐 약 7일마다 1회 이상 정맥내 주입에 의해 투여하는 단계를 수행함을 포함하는 치료 주기를 제공한다. 더욱 상세한 양태에서, 치료 주기는 연속되는 약 21일간의 전달 기간에 걸쳐 약 14일에 2회 정맥내 주입으로 투여하는 단계를 반복함을 추가로 포함한다. 약 7일에 1회 단일 정맥 주입하거나 또는 21일의 기간 내에 7일당 1회의 개별적 주입을 2회 수행함을 포함하는 또 다른 양태의 주기는 종양 환자에게 추가의 에포틸론 D를 투여할지의 여부를 결정하기 위해 환자의 상태를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 상술한 이들 양태의 또 다른 양태에서, 치료 주기는 약 28일의 지속 기간을 갖는다. 28일의 치료 주기를 포함하는 보다 구체적인 양태에서, 전달 기간은 치료 주기의 첫째 날에 시작하고, 전달 기간이 치료 주기의 첫째 날에 시작하는 28일 치료 주기의 또 다른 상세한 양태에서, 본 발명은 치료 기간의 종료 후에 치료 주기를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
추가로, 21일의 정맥내 전달 기간을 포함하는 더욱 상세한 양태는 정맥내 주입되는 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.25 내지 약 2.0㎎/㎖이고, 다른 양태에서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도는 약 0.5 내지 약 1.0㎎/㎖이며, 보다 상세한 양태에서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도는 약 0.5㎎/㎖이다. 정맥내 주입으로 환자에게 전달되는 에포틸론 D의 투여량은 일반적으로 환자의 체표면적 당 약 250㎎(250㎎/㎡) 미만, 더욱 구체적으로는 약 70 내지 약 250㎎/㎡이다. 몇 가지 양태에서, 전달 투여량은 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 100㎎의 에포틸론 D, 더욱 특정한 양태에서는 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 120㎎의 에포틸론 D일 수 있다. 본 발명의 몇 가지 양태에 따른 에포틸론 D의 더욱 상세한 투여량 범위는 약 100 내지 약 200㎎/㎡이다. 다른 양태에서, 정맥내 주입에 의한 투여 시간은 약 6시간 미만이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 에포틸론 D를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물을 정맥내 주입에 의해 약 72시간의 전달 기간에 걸쳐 약 24시간마다 1회 투여하는 단계를 포함하는 치료 주기로 종양 환자에게 투여함을 포함한다. 전달 시간이 72시간인 보다 상세한 양태에서, 치료 주기는 약 14일이다. 전달 시간이 72시간이고 치료 주기가 약 14일인 보다 상세한 양태는 치료 주기가 약 28일에 걸쳐 2회 반복됨을 포함한다. 치료 주기가 약 28일에 걸쳐 2회 반복되는 몇 가지 양태에 따르면 정맥내 주입은 약 2시간 미만에 걸쳐 수행된다. 후자의 두 가지 양태의 더욱 상세한 양태는 환자에게 투여되는 에포틸론 D의 양이 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 40㎎이고, 더욱 상세한 양태에서, 환자에게 투여되는 에포틸론 D의 양은 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 50㎎이다.
본 발명의 방법이 에포틸론 D를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물을 정맥내 주입에 의해 약 72시간의 전달 기간에 걸쳐 약 24시간마다 1회 투여하는 단계를 포함하는 치료 주기로 종양 환자에게 투여함을 포함하는 상술한 몇 가지 양태 중에서, 보다 상세한 양태는 정맥내 주입되는 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.25 내지 약 2.0㎎/㎖, 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.5 내지 약 1.0㎎/㎖임을 포함하며, 더욱 상세하게는 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.5㎎/㎖이다.
본 발명의 방법이 에포틸론 D를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물을 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여함을 포함하는 상술한 기타의 양태는 주입이 약 24시간 동안 연속적으로 수행됨을 포함한다. 이러한 양태는 부하 용량을 제공함을 추가로 포함하고, 보다 상세하게는 부하 용량이 약 30분 동안 수행된다. 추가로, 24시간의 연속적 투여를 포함하는 이들 양태를 사용하여 전달되는 에포틸론 D의 투여량은 약 250㎎ 미만, 더욱 상세하게는 약 70㎎ 또는 약 200㎎일 수 있다.
일반적으로, 에포틸론 D의 노출 투여가 바람직하다. 이하 설명하는 바와 같이, 에포틸론 D 투여를 위해 결정되는 약동학은 투여량에 의존하며, 투여량에 대한 곡선하 면적(AUC)의 의존 관계는 약 9 내지 약 150㎎/㎡의 투여량 범위에 대해 선형이다. 에포틸론 D의 반감기는 약 8 내지 10시간의 평균값을 갖고 분포 용적(Vz)은 90 내지 150ℓ/㎡로서 양호한 약물 침투를 나타낸다. 이것은 140 ±70ℓ/㎡인 파클리탁셀의 값보다 평균적으로 다소 높다. 이들 약동학적 인자들은 첫 번째 주입에 비교하여 두 번째 주입에서 크게 변하지 않는다.
약물의 활성은 간기 세포 내의 미세소관의 다발화를 측정하여 평가할 수 있다. 이것은 파클리탁셀과 같은 미세소관 안정화제의 활성의 특징인 것으로 여겨진다. 다발 형성은 면역 형광법 또는 웨스턴 블로팅(Western blotting)에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 통상적인 측정법에서는 환자로부터 전혈을 채취하고 다발 형성 평가를 위해 단핵 세포(PBMC)를 단리한다. 다발 형성의 실질적인 양은 투여량이 18㎎/㎡와 같이 낮을 때 관찰되며 이것은 투여량과 함께 증가한다. 최대의 미세소관 다발 형성은 60 내지 185㎎/㎡의 투여량에서 관찰된다.
상술한 것 이외에, 본 명세서에 설명된 방법은 에포틸론 D를 약물, 수술 및 방사선을 포함한 기타의 치료 양식과 병용하여 전달하는 데에 사용될 수 있다. 보다 특정한 양태에서, 본 발명의 방법은 본 명세서에 모든 목적을 위해 참조로서 기재되는 계류 중인 미국 가특허 출원 제60/417,535호에 기재된 바와 같이 에포틸론 D를 뉴클레오시드 동족체와 함께 병용하여 전달하는 데에 사용될 수 있다. 이들 몇 가지 양태에서, 뉴클레오시드 동족체는 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드, 및 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘[상표명 ZELODAR로 시판(Roche)]으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다음의 실시예는 본 발명의 몇몇 측면을 예시하여, 당해 기술분야의 숙련가들이 본 발명을 실시하는 것을 돕기 위한 것이다. 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 환자 연구
등록
환자가 1차 또는 전이성의 진행된 악성 종양을 나타내고, 표준 요법으로는 치료가 어려우며(또는 어떠한 표준 요법도 효과가 없으며), 관련 있는 항암 요법제의 최종 투여가 등록되기 21일 이전에 이루어진 경우에, 당해 환자를 등록하였다. 연구에 속하기 위해, 환자는 측정 가능하거나 평가 가능한 형태의 암을 앓아야 한다. 다른 기준으로는 적합한 간, 신장 및 조혈 기능, 즉 이전 치료의 역효과(있는 경우)로부터의 회복이 포함되었다. 연구에 속하는 환자들은 정보에 입각하여 자신들의 동의를 제공하였다. 이 연구에 사용되는 조성물이 에포틸론 D를 위한 가용화제로서 0.5 내지 1%의 크레모포르??를 함유하기 때문에, 후보 환자는 크레모포르?? 함유 제품에 대해 알레르기가 있는 경우에는 제외되었다. 또한, 환자가 예전에 신경 장애를 앓았거나, RT 25% 이상의 골수 함유 골격을 보이거나, 두개내 부종 또는 전이가 있거나, 경막외 질환 및 심장 질환이 있거나, HIV-양성 및 고 활성 항레트로바이러스 요법(HAART)을 받은 경우도 제외되었다.
상술한 기준을 만족시키는 약 81명의 환자가 연구에 등재되었다. 치료 받은 환자 중 대략 60%가 남성, 40%가 여성이며 연령은 23세에서 85세이었다. 결장, 난소, 전립선 및 폐 종양을 포함하는 광범위한 종양 형태가 연구에 포함되었다. 대부분의 등록자는 연구에 임하기에 앞서 다른 화학 요법을 수 차례 받았었다.
환자 투여
조성물 내의 크레모포르??에 대한 부작용을 막기 위해 주입 전 30 내지 60분에 H1/H2 블로커를 환자에 경구 투여하였다. 각각의 주기에 대하여 약물은 약 150cc/hr의 속도로 주입하고 에포틸론 D 농도는 약 0.5㎎/㎖로 하였다. 따라서, 9㎎/㎡의 투여량은 약 10 내지 15분의 주입을 필요로 하는 반면 150㎎/㎡의 투여량은 약 3 내지 4시간의 투여를 필요로 하였다. 매주 CBC를 시험하고, 3주마다 다양한 실험실 시험, 및 3주마다 신경계 분석을 포함한 물리적 시험을 함으로써 환자를 관찰하였다. 종양 분석은 6주마다 수행하였다.
결과
치료 동안에 지속적으로 각각의 환자에 대한 에포틸론 D의 독성을 주의 깊게 관찰 및 평가하였다. 투여량에 제한되는 독성은 주로 신경학적인 것으로 일시적인 인지/지각 장애로 나타나며 이것은 가장 높은 투여량(즉, 약 120 내지 185㎎/㎡)에서만 관찰되었다. 다른 신경학적 효과로는 운동 신경병(불안정, 운동 실조 및 현기증), 근육의 가벼운 경련, 및 일반적으로 손가락 및 발가락의 우발적인 마비와 함께 따끔거리는 감각 신경병이 포함되었다. 또 다른 독성으로는 피로, 메스꺼움 및 구토, 설사 및 변비가 포함되었다. 이들 독성은 투여량에 의존하며 일반적으로 심각도 등급 2이었다.
에포틸론 D의 약동학 및 약력학 모두를 환자에서 측정하였다. 시간의 함수로서의 혈장 농도를 제1 및 제2 주기에서 여러 명의 환자에 대하여 다양한 투여량으로 측정하였다. 이들 약동학적 데이터를 측정하기 위해 에포틸론 D의 농도를 주입 전과, 주입이 연장되는 경우에는 30 및 60분의 정맥내 주입 시, 주입 후, 그리고 주입이 완료된 후 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 및 48시간에 측정하였다. 혈장 분석은 2 내지 498ng/㎖의 선형 교정 범위로 LC/MS/MS에 의하여 수행하고, 에포틸론 D는 내부 표준 정량으로 측정하였다.
도 1A는 120㎎/㎡의 투여량에서 혈장(ng/㎖)을 시간의 함수로 도시한 것이다. 예상한 바와 같이, 주입 완료 시의 농도는 높고 서서히 감소하며, 임의의 특정 시간에서의 농도는 투여량에 의존한다. 도 1B는 60㎎/㎡로 치료된 3명의 환자에 대해 상이한 두 가지 주기에서 얻은 결과를 비교한 것이다. 도시된 바와 같이, 주기에 근거한 약동학에 있어서 식별될 만한 차이가 나타나지 않는다. 도 2는 환자에 의해 경험된 에포틸론 D의 총량인 곡선하 면적(AUC)을 투여량의 함수로 나타낸 그래프이다. 제1 및 제2 주기 모두에서 투여량(㎎)과 곡선하 면적(ng ×h/㎖로 측정됨) 사이에는 선형 관계가 존재한다.
100㎎/㎡에서 치료된 환자에 대한 결과를 평균하였다. 약물 청소율은 18.9 ±5.8ℓ/hr이고, 분포 용적(Vz)은 232 ±82이며, 소실 반감기는 8.8 ±2.4시간이다. 이들 인자는 모두 투여량에 의존하며 주기의 횟수에 따라서는 실질적 변화가 없었다.
독성 및 약동학의 관찰 이외에, 치료의 약력학도 관찰하였다. 표준적 기준은 간기 세포 내의 미세소관을 다발화하는 약물의 능력이다. 전혈을 환자로부터 채취하고 단핵 세포(PBMC)를 단리하였다. 다발화 형성을 측정하기 위해, PBMC를 0.75×106세포/㎖를 함유하는 5% FBS/PBS 내에 재현탁시키고 세포 도말기를 제조하는 데에 사용하였다. 그런 다음 세포를 20℃에서 100% 메탄올에 10분간 고정시키고 공기 건조시킨 후, 면역 염색 전에 4℃에서 보관하였다. 면역 염색을 위해 세포를 PBS 중의 10% Normal Goat Serum에 20분간 블로킹하고, 37℃에서 1시간 동안 PBS 중의 5% Normal Goat Serum으로 희석된 α-튜블린 단클론 항체의 1:100 희석액으로 배양하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 세정하고 마운팅(mounting)하기 전에 암실에서 1시간 동안 1:200 Cy3-공액된 산양 항-마우스 IgG로 배양하였다. Zeiss AXIOSCOP 현미경을 사용하여 세포 수를 정량하고 개개의 연구자에 의해 슬라이드 당 500개 세포의 수준에서 평가하였다.
미세소관 다발 형성의 평가 결과를 도 3에 나타낸다. 도시된 바와 같이 다발 형성을 나타낸 미세소관의 백분율은 주입 동안에 증가하며 이 후 점점 감소한다. 증가 정도는 투여량에 크게 의존하며, 120㎎/㎡의 투여량에서 55%의 미세소관이 다발화되었고, 단지 18㎎/㎡의 투여량에서는 12%의 미세소관만이 이러한 현상을 나타내었다.
이러한 약력학적 효과와 혈장 내의 에포틸론 D의 농도의 상관 관계를 도 4에 나타낸다. 도 4A는 주입 종료 시의 혈장 내의 에포틸론 D의 농도와 미세소관 다발 형성의 백분율과의 상관 관계를 나타낸다. 우수한 상관성은 γ2=0.89에서 얻어진다. 도 4B에서는 다발 형성과 곡선하 면적 사이에 상관성이 이루어졌다. 이 경우의 상관성 또한 실질적으로 γ2=0.54에서 얻어졌다.
난소, 췌장, 고환, 유방 및 담즙 질환을 포함하는 여러 가지 상이한 종양 형태에서 종양 표지자의 감소가 관찰되었다. 다수의 환자는 수 차례의 주기(적어도 4개월)로 치료되며 이는 지속적 질환을 암시한다.
[참고문헌]
다음의 참고문헌은 전문이 참조의 목적 및 모든 목적을 위해 본원에 인용된다.
Bollag, D. M (1997). "Epotbilonas: novel nuicrotubule-stabilizing agents." Expert Opinion on Investigational Drugs 6(7): 867-873.
Bollag, D. M., McQuer.ey, P. A, et al.(1995). "Epothilores, a new class of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action." Cancer Res 55(11): 2325-33.
Chou, T. C., O"Connor, O. A., et al.(2001). "The synthesis, discovery, and development of a highly promising class of microtubule stabilization agents: curative effects of desoxyepothilones B and F agaist human tumor xenografts in nude mice." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98(14): 8113-8118.
Chou, T. C., Zhang, X G., et al.(1993a). "Desoxyepothilone B is curative against humid tumors xenografts that are refractory to paclitaxel." Proc Natl Acad Sci USA 95(26): 1579-802.
Chou, T. C., Zhang. X. G., et al.(1998b). "Desoxyepothilone B is curative against human tumor xopografts that are refractory to paclitaxel." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95(26): 15798 15802.
Colevas, A. D., West P. J., et al.(2001). "Clinical trials referral resource. Curtest clinical trials of epothilone B analog(BMS-247550)," Oncology(Huntingt) 15(9): 1168-9, 1172-5.
Cowden, C. J. and Paterson, I.(1997). "Synthetic chemistry. Cancer drugs better than taxol?" Nature 387(6630): 238 9.
Danishefsky, S. J., Lee, C. B., et al.(2001). PCT Iit. Appl. WO 01/64650.
Danishefsky, S. J., Stachel, S. J., et al.(2002). U.S. Pat Appl. Publ. US 20020058286.
Gennaro, A R. Ed.(2000). Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia. LipiDcott Williams & Wilkins.
Elartis, C. R., Balog, A, et At (1999a). "EpotbDones: DDcrotubune stabilizing agents with eDbaoced activity against multidrug-resistaDt red hoes and tunDon." Acttalites de Chhnie TherapeYaia,t-e 25: 187206.
Harris, C. R., Kuduk, S. D., et al.(1999b). "New Chemical Synthesis of the Promising Cancer Chemotherapeuic Agent 12,13-Desoxyepothilone B: Discovery of a Suprising Long-Range Effect on the Diastereoselectivity of an Aldol Condensation." Journal of the American Chemical Society 121(30): 7050-7062.
Lee, P. Y., Borrdileri R., et al.(2001). "BMS-247550: a novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy." Clin Camcer Res 7(5): 1429-37.
Martin, N. and Thomas, E. J.(2001). "Total syntheses of epothilone B and D: application of allylstannanes in organic synthesis." Tetrahedron Letters 42(47): 8373-8377.
McDaid, H. M, Mani S., et al.(2002). "Validation of the Pharmacodynamics of BMS-247550, an Analogue of Epothilone B. during a Phase I Clinical Study." Clin Cancer Res 8(7): 2035-43.
Muhlradt, P. F. and Sasse, F.(1997). "Epothilone B stabilizes microtubuli of macrophages like taxol without showing taxol-like endotoxin activity." Cencer Res 57(16): 3341-6.
Oza, A., Zamek, R. M., et al.(2000). "A phase I and pharmacologic trial of weekly epothilone B in patients with advanced malignancies." Annals of Oncology 11(Snppl.4): 133.
Service, R F. (1996). "Tumor-killer made; how does it work?" Scierce 274(5295): 2009.
Su, D.-S., Meng, D., et al.(1997). "Total syntbesis af (-)epothilone B: an extention of the Suzuki coupling method and insights into structure-activity relationship of the epothilones." Angewandte Chemie, International Edidon in English 36(7): 757-759
Winkler, J. D. and Axelsen, P. H.(1996). "A model for the taxol (paclitaxel)/epothilone pharmacophore." Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6(24): 2963 2966.
Yemagachi, H, Paranawithana, S. R. et al.(2002). "Epothilone B analogae(BMS-247550)-mediated cytotoxdcity through induction of Bax conformational change human breast cancer cells." Cercer Res 62(2): 466-71.
Claims (25)
- 에포틸론 D를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물을 종양 환자에게 정맥내 주입하여 투여함을 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제1항에 있어서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.25 내지 약 2.0㎎/㎖인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제2항에 있어서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.5 내지 약 1.0㎎/㎖인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제3항에 있어서, 조성물 중 에포틸론 D의 농도가 약 0.5㎎/㎖인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제1항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계에서 투여된 에포틸론 D의 양이 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 100㎎인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제5항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계에서 투여된 에포틸론 D의 양이 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 120㎎인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제1항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여가 약 6시간 미만 동안 수행되는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제1항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계를 연속되는 약 21일간의 전달 기간에 걸쳐 약 7일마다 1회 이상 수행하는 치료 주기를 제공함을 추가로 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제8항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계를 연속되는 약 21일간의 전달 기간에 걸쳐 약 14일 동안 2회 반복함을 추가로 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제8항에 있어서, 종양 환자에게 추가의 에포틸론 D를 투여할지의 여부를 결정하기 위해 환자의 상태를 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제10항에 있어서, 치료 주기가 약 28일의 지속 기간을 갖는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제11항에 있어서, 전달 기간이 치료 주기의 첫째 날에 시작되는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제11항에 있어서, 치료 기간의 종료 후에 치료 주기를 반복하는 단계를 추가로 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제1항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계를 약 72시간의 전달 기간에 걸쳐 약 24시간마다 1회 수행함을 포함하는 치료 주기를 종양 환자에게 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제14항에 있어서, 치료 주기가 연속되는 약 14일의 지속 기간을 갖는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제15항에 있어서, 치료 주기를 연속되는 약 28일의 기간에 걸쳐 2회 반복함을 추가로 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제16항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계에서 투여된 에포틸론 D의 양이 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 40㎎인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제17항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계에서 투여된 에포틸론 D의 양이 환자의 체표면적(㎡)당 적어도 약 50㎎인, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제16항에 있어서, 정맥내 주입에 의한 투여 단계가 약 2시간 미만의 시간에 걸쳐 수행되는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 에포틸론 D를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물을 종양 환자에게 정맥내 주입하여 투여함을 포함하고, 정맥내 주입이 약 24시간 동안 연속적으로 수행되는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제20항에 있어서, 투여 단계가 부하 용량을 제공함을 포함하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제21항에 있어서, 부하 용량이 연속적 주입 이후에 투여되는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제22항에 있어서, 투여 단계가 에포틸론 D 약 250㎎ 미만을 종양 환자에게 전달하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제22항에 있어서, 투여 단계가 에포틸론 D 약 70㎎을 종양 환자에게 전달하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
- 제24항에 있어서, 투여 단계가 에포틸론 D 약 200㎎을 종양 환자에게 전달하는, 종양 환자의 항종양 치료방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38216602P | 2002-05-20 | 2002-05-20 | |
US60/382,166 | 2002-05-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050043796A true KR20050043796A (ko) | 2005-05-11 |
Family
ID=33476529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020047018759A KR20050043796A (ko) | 2002-05-20 | 2003-05-20 | 에포틸론 d의 투여방법 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040072882A1 (ko) |
EP (1) | EP1575556A2 (ko) |
JP (1) | JP2006514681A (ko) |
KR (1) | KR20050043796A (ko) |
CN (1) | CN101389334A (ko) |
AU (1) | AU2003296878A1 (ko) |
WO (1) | WO2004103267A2 (ko) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU756699B2 (en) * | 1996-12-03 | 2003-01-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US8618085B2 (en) * | 2000-04-28 | 2013-12-31 | Koasn Biosciences Incorporated | Therapeutic formulations of desoxyepothilones |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
WO2004018478A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
WO2005020989A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
US20050215604A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Combination therapies with epothilones and carboplatin |
US7754850B2 (en) | 2005-02-11 | 2010-07-13 | University Of Southern California | Chimeric disintegrin domain |
WO2007130501A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
EP2279285B1 (en) * | 2008-04-25 | 2015-02-11 | ASM International N.V. | Synthesis and use of precursors for ald of tellurium and selenium thin films |
US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
EP2494587B1 (en) | 2009-10-26 | 2020-07-15 | ASM International N.V. | Atomic layer deposition of antimony containing thin films |
CA2799202C (en) | 2010-05-18 | 2016-07-05 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ332234A (en) * | 1996-03-12 | 2000-06-23 | Pg Txl Company Lp | Water soluble paclitaxel prodrugs formed by conjugating paclitaxel or docetaxel with a polyglutamic acid polymer and use for treating cancer |
AU756699B2 (en) * | 1996-12-03 | 2003-01-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
KR100574454B1 (ko) * | 1997-12-04 | 2006-04-27 | 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 | 옥시라닐 에포틸론을 환원시켜 올레핀계 에포틸론을 제조하는 방법 |
US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
KR100716272B1 (ko) * | 1998-11-20 | 2007-05-09 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질 |
CA2369303A1 (en) * | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Arthur B. Pardee | Method and composition for the treatment of cancer |
AU2001243372A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
ATE444368T1 (de) * | 2000-04-28 | 2009-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Kristallines epothilon d |
AU7902501A (en) * | 2000-07-25 | 2002-02-05 | Kosan Biosciences Inc | Fermentation process for epothilones |
-
2003
- 2003-05-20 JP JP2004572190A patent/JP2006514681A/ja active Pending
- 2003-05-20 KR KR1020047018759A patent/KR20050043796A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-20 AU AU2003296878A patent/AU2003296878A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-20 US US10/442,820 patent/US20040072882A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-20 CN CNA03815062XA patent/CN101389334A/zh active Pending
- 2003-05-20 EP EP03817031A patent/EP1575556A2/en not_active Withdrawn
- 2003-05-20 WO PCT/US2003/017921 patent/WO2004103267A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1575556A2 (en) | 2005-09-21 |
AU2003296878A1 (en) | 2004-12-13 |
WO2004103267A3 (en) | 2008-11-27 |
JP2006514681A (ja) | 2006-05-11 |
US20040072882A1 (en) | 2004-04-15 |
AU2003296878A8 (en) | 2009-01-08 |
CN101389334A (zh) | 2009-03-18 |
WO2004103267A2 (en) | 2004-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Mani et al. | Phase I clinical and pharmacokinetic study of BMS-247550, a novel derivative of epothilone B, in solid tumors | |
EP1383490B1 (en) | Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases | |
Carlson et al. | Peripheral neuropathy with microtubule-targeting agents: occurrence and management approach | |
KR20050043796A (ko) | 에포틸론 d의 투여방법 | |
Peterson et al. | In vivo evaluation of ixabepilone (BMS247550), a novel epothilone B derivative, against pediatric cancer models | |
RU2508110C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek | |
EP2127652B1 (en) | Method for treating cancer using anticancer agent in combination | |
Gadgeel et al. | Phase I clinical trial of BMS-247550, a derivative of epothilone B, using accelerated titration 2B design | |
Koukourakis et al. | Weekly docetaxel and concomitant boost radiotherapy for non-small cell lung cancer. A phase I/II dose escalation trial | |
Lee et al. | Development of novel chemotherapeutic agents to evade the mechanisms of multidrug resistance (MDR) | |
Patel et al. | Phase II study of intravenous TZT‐1027 in patients with advanced or metastatic soft‐tissue sarcomas with prior exposure to anthracycline‐based chemotherapy | |
JP2012500180A5 (ko) | ||
Schmid et al. | Phase I study of the novel, fully synthetic epothilone sagopilone (ZK-EPO) in patients with solid tumors | |
KR20170094292A (ko) | 근육감소증의 치료를 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 | |
Naing et al. | A phase I trial of KX2-391, a novel non-ATP competitive substrate-pocket-directed SRC inhibitor, in patients with advanced malignancies | |
AU2011201504A1 (en) | Methods, Compositions, and Kits for Organ Protection During Systemic Anticancer Therapy | |
Meyer et al. | Peloruside A inhibits growth of human lung and breast tumor xenografts in an athymic nu/nu mouse model | |
Lê et al. | Phase I study of the multidrug resistance inhibitor zosuquidar administered in combination with vinorelbine in patients with advanced solid tumours | |
Ayoub et al. | Advances in the management of metastatic breast cancer: options beyond first-line chemotherapy | |
Hu et al. | A phase I trial of an oral subtype-selective histone deacetylase inhibitor, chidamide, in combination with paclitaxel and carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer | |
JP2016528217A (ja) | 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療 | |
Sang et al. | Design strategies for long-acting anti-HIV pharmaceuticals | |
Sessa et al. | Phase I clinical and pharmacokinetic studies of the taxoid derivative RPR 109881A administered as a 1-hour or a 3-hour infusion in patients with advanced solid tumors | |
WO2007140299A2 (en) | Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals | |
JP2019508433A (ja) | Liv1−adc及び化学療法剤を用いた併用療法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |