KR20170094292A

KR20170094292A - 근육감소증의 치료를 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제

Info

Publication number: KR20170094292A
Application number: KR1020177018549A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 코트바인; 다니엘 룩스; 로이드 비. 클릭스타인; 로넨 루베노프; 데이비드 글래스; 에스텔 트리필리프; 디미트리스 파파니콜라우
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2014-12-08
Filing date: 2015-12-04
Publication date: 2017-08-17
Also published as: CL2017001438A1; CA2969800A1; AU2015358939A1; EP3229907A1; TW201627007A; IL252507A0; BR112017011411A2; TN2017000217A1; PH12017500965A1; JP2017538701A; US20170260275A1; RU2017123880A; SG11201704094QA; WO2016092439A1; MX2017007519A; AU2019200082A1; RU2017123880A3; CN106999589A

Abstract

본 발명은 근육감소증, 특히 연령-관련 근육감소증의 치료를 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제, 그의 용량 처방 및 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙은 근육감소증을 갖는 노인의 치료에서 그들의 골격근 강도 및 기능을 증가시키는 것에 관하여 유익한 것으로 밝혀졌다.

Description

근육감소증의 치료를 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 {MYOSTATIN OR ACTIVIN ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SARCOPENIA}

본 발명은 근육감소증, 특히 연령-관련 근육감소증의 치료에 사용하기 위한, 미오스타틴, 액티빈 또는 GDF11 길항제, 그의 용량 처방 및 제약 조성물에 관한 것이다.

골격근 질량 및 신체 기능의 연령-연관된 손실인 근육감소증 (Cruz-Jentoft et al 2010; Fielding et al 2011)은 60세 초과의 미국 남성 및 여성의 대략 30％ 및 80세 초과의 50％에 영향을 미친다 (Baumgartner et al 1998). 근육감소증은 노인의 2 내지 5％에서 이동 장애를 초래하는 것으로 생각된다 (Dam et al 2014). 골격근 질량 및 강도의 손실은 많은 만성 질환, 입원 및 정상적인 노화의 통상적인 결과이며, 이환, 장애, 사망 및 독립성의 상실과 강하게 연관된다 (Janssen et al 2004). 노인에서의 근육 질량 및 강도의 감소는 대개 보다 낮은 삶의 질 및 유해 건강 사건 (예를 들어, 낙상 및 낙상에 이어지는 골절)의 증가된 위험을 초래하는 감소된 신체 기능적 능력으로서 나타난다. 현재, 노화에 따라 나타나는 골격근 질량 및 기능의 손실에 대한 표준 치료는 없다.

다수의 합의 그룹은 근육 질량 및 기능 둘 다의 변화에 기초하여 근육감소증에 대한 정의를 제안하였다. 따라서, 진단은 낮은 근육 질량 더하기 낮은 근육 기능 (낮은 근육 강도/쇠약 또는 낮은 신체 수행)의 존재의 문서화에 의존한다 (Cruz-Jentoft et al 2010; Muscaritoli et al 2010; Fielding et al 2011, Studenski et al 2014).

노인에서의 근육감소증에 대한 유럽 연구 그룹 (European Working Group on Sarcopenia in Older People) (EWGSOP)은 규범적 건강한 젊은 성인 집단에서의 평균 근육 질량에 기초한 근육감소증을 정의하기 위해 역치를 권고하였으며, 컷오프 점은 평균 참조 값 미만의 2개의 표준 편차로서 계산된다. 이 역치는 남성에 대해 7.26 kg/m² 이하 및 여성에 대해 5.5 kg/m² 이하의 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의한 팔다리 골격근 지수 (ASMI, 상지 및 하지의 골격근 (kg)/키 (m²))를 사용하여 운용된다.

근육감소증에 대한 유사한 합의 정의는 최근 4개의 다른 공동 특수 관심 그룹으로부터 공개되었으며 - "만성 소모성 질환에서의 악액질-식욕부진 (Cachexia-anorexia in chronic wasting diseases)", "근육감소증에 대한 국제 연구 그룹 (International Working Group on Sarcopenia)", "노인의학에서의 영양 (Nutrition in Geriatrics)" 및 "근육감소증에 대한 아시아 연구 그룹 (Asian Working Group for Sarcopenia)" - 이는 신체 기능의 바람직한 파라미터로서 낮은 근육 질량 뿐만 아니라 통상적 보행 속도를 권고하였다 (Muscaritoli et al 2010; Fielding et al 2011; Chen et al 2014).

노쇠는 낙상, 입원, 보호시설수용 및 사망을 비롯한 다수의 유해 후유증을 또한 초래하는 널리 특징화된, 상대적으로 별개의 표현형을 갖는 또다른 일반적인 노인의학 증후군이다 (Fried et al 2001). 근육감소증의 병리생리학적 과정은 노쇠한 개체의 기능적 결손의 기저가 됨이 일반적으로 인정되어 있다 (Cruz-Jentoft et al 2010). 이들 노인의학 상태의 인식된 공통성으로 인해, 2013년에 유럽 연합 (European Union) 혁신 의학 계획 (Innovative Medicines Initiative) (IMI)은 '신체 노쇠 및 근육감소증' (PF&S)에 대한 진단 기준 및 치료 계획을 발달시키기 위한 제안에 대한 선언을 개시하였다. IMI PF&S 협력단은 PF&S의 합의 정의를 확립하는 것을 목표로 하며, 이는 로테르담 유럽 노인의학 협회 (European Geriatrics Society in Rotterdam)의 2014년 회의에서 제시되고, 이어서 PF&S에 대한 운동의 효과에 대한 대규모 (n = 1500) EU 임상 시험에 공개되고 적용될 것이다. 그러나, PF&S는 의학계 또는 과학계에서는 널리 사용되지 않거나, 이 단계에서 그의 정의에 대한 합의는 없다. 본 제안의 관점에서, PF&S의 정의는 근육감소증의 EWGSOP 정의에 기초하며, 이는 또한 비마그루맙 프로그램에 대해 노파르티스 (Novartis)가 제안하는 정의임을 유념하는 것이 중요하다. 따라서, IIb상 근육감소증 임상 시험에 대한 집단은 동일하지는 않더라도 PF&S 집단과 유사할 것으로 예상된다. 이는 다가오는 몇년에 걸쳐 정의에 대한 추가 변화의 가능성을 갖는 급속하게 떠오르는 분야이지만, 학계는 과거 십년 동안 현재 정의에 대해 집중되고 있었으며, 대규모 변화는 나타날 것 같지 않다. 이들 변화가 근육감소증에서의 III상 시험(들)을 개시하기 전에 일어나는 경우, 이는 보건 당국과 협의하여 고려 하에 취해질 것이다.

임상 및 연구 환경 둘 다에서 수행하는 데 용이하게, 보행 속도는 많은 국가에서 포괄적인 노인의학 평가 및 치료의 공통적인 구성요소이다. 또한, 사망률을 비롯한, 느려지고 감소되는 보행 속도와 장래의 유해 신체 상태 및 건강 결과 사이의 강한 연관을 입증하는 문헌에 기초한 상당한 역학적 실체와 개입이 있다 (Studenski et al 2011). 근육감소증의 진단에 대한 합의 진술에서 권고되는 2개의 보행 속도 컷오프 점은, 기능적 감소의 증가된 위험에 있는 환자를 포함하는 4 m 도보 시험에서 < 0.8 m/s 및 1 m/s이다 (Cruz-Jentoft et al 2010; Fielding et al 2011). 다수의 연구로부터의 관찰적 데이터에서 26,000명 환자의 지금까지의 가장 큰 분석은 유해 건강 사건에 대한 증가된 위험에 있는 집단을 정의하는 0.8 m/s 컷오프를 추가로 뒷받침한다 (Dam et al 2014).

그의 "근육감소증 프로젝트 (Sarcopenia Project)"에 기초하여, 미국 국립 보건원 재단 (Foundation for National Institute of Health) (FNIH)은 쇠약 및 낮은 근육 질량에 대한 근육감소증의 진단에서 초점을 설정하였다 (Studenski et al 2014). FNIH는 악력 강도 시험에서 쇠약에 대한 컷오프 점으로서 남성에 대해 26 kg 미만 및 여성에 대해 16 kg 미만을 권고하였다. 낮은 근육 질량에 대해 권고된 컷오프 점은 남성에 대해 0.789 미만 및 여성에 대해 0.512 미만으로 설정되었으며, 이는 BMI에 대해 조정된 팔다리 제지방 체 질량으로 지칭된다.

크고 급속하게 성장하는 세계적 노령화 집단에서의 근육 질량, 강도 및 신체 기능의 가속된 손실은 실질적인 충족되지 않은 의학적 요구를 나타낸다. 따라서, 골격근 비대를 촉진시키고, 환자 근육 기능을 높게 개선시킬 수 있는 약물치료제가 매우 요망된다.

발명의 요약

근육 조절 및 ActRII 수용체

미오스타틴, 액티빈 A, 및 성장 분화 인자 11 (GDF11)을 비롯한 전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 상과의 몇몇 구성원은 동물 및 인간에서 생활사 전반에 걸쳐 골격근 질량을 음성으로 조절한다. 리간드 신호전달은 근육 단백질 합성 및 근세포 분화 및 증식을 억제하는 유형 II 액티빈 수용체 (ActRIIA 및 B 둘 다; 및 주로 Smad 2/3 경로)를 통해 일어난다. 동물 및 인간을 발달시키는 데 있어서 이들 리간드 중 임의의 것의 부재는 근육 섬유의 증가된 수 및 크기를 갖는 과다근육 표현형을 초래한다. 미오스타틴 수준의 산후 감소는 기존의 근섬유의 크기의 증가로 인한 골격근의 비대를 초래한다 (Lee et al 2005; Lee et al 2010; Trendelenburg et al 2012). 따라서, 수용체 수준에서 이 신호전달 경로를 동요시킴으로써 근육 성장을 조정하기 위한 능력은 직접 항-미오스타틴 접근법에 의해 이전에 인정된 것보다 훨씬 더 실질적이다.

비마그루맙

본 발명에 따라 사용되는 제약 활성 화합물인 비마그루맙은 미오스타틴 및 액티빈을 비롯한 근육 질량 성장을 제한하는 그의 천연 리간보다 더 큰 친화도를 갖는 액티빈 수용체 유형 II (ActRII)에 경쟁적으로 결합하도록 개발된 완전히 인간, 모노클로날 항체 (변형된 IgG1, 234-235-Ala-Ala, λ2)이다. 비마그루맙은 인간 및 마우스 ActRIIA 및 ActRIIB와 교차-반응성이며, 인간, 시노몰구스, 마우스 및 래트 골격근 세포에 대해 유효하다. 비마그루맙은 인간 ActRIIB에 대해 극도로 높은 친화도 (KD 1.7±0.3 pM)로 및 인간 ActRIIA에 대해 상대적으로 더 낮은 친화도 (KD 434±25 pM)로 결합하며, 정맥내 (i.v.) 투여용으로 제제화된다.

본 발명은 그들의 수용체 ActRII (바람직하게는 ActRIIB 및 ActRIIA, 또는 ActRIIA 또는 ActRIIB 중 어느 하나 단독)에 결합하는 미오스타틴 또는 액티빈을 충분히 차단하는 것이 미오스타틴 및 수용체에서 작용하는 골격근 성장을 억제하는 다른 리간드의 활성을 상당하게 감소시키면서, 일부의 그들 리간드가 대안적 유형 II 수용체를 통한 다른 생리적 기능을 수행하는 것을 허용할 것이라는 치료 접근법에 기초한다 (Upton et al 2009). 미오스타틴 활성을 감소시키는 다른 접근법, 즉, 가용성 수용체 싱크를 생성하는 경쟁적 가용성 ActRII는 다른 수용체에서 활성을 갖는 다양한 ActRII 리간드를 고갈시킬 수 있으며, 이는 비마그루맙과 같은 수용체 길항제 항체를 사용하는 것보다 더 큰 안전성 위험을 잠재적으로 일으킨다.

다른 접근법으로는 항체 결합 미오스타틴, 예컨대 LY2495655 (일라이 릴리 (Eli Lilly))의 사용을 들 수 있으며, 이는 그 후 ActRII 수용체를 통한 신호전달을 억제하거나 감소시킬 것이다.

ActRII의 강력한 억제제로서, 비마그루맙은 미오스타틴, 액티빈 A, GDF11, 및 가능하게는 그들 수용체를 통해 작용하는 다른 리간드의 효과를 차단한다.

따라서, 본 발명은 연령-관련 근육감소증을 앓고 있는 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제, 바람직하게는 미오스타틴 결합 분자 또는 항체, 및 보다 바람직하게는 항-ActRII 수용체 항체, 가장 바람직하게는 비마그루맙을 제공한다.

유사한 측면에서, 본 발명은 노쇠 또는 신체 노쇠 또는 신체 노쇠 및 근육감소증을 앓고 있는 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 미오스타틴 길항제, 바람직하게는 미오스타틴 결합 분자 또는 항체, 및 보다 바람직하게는 항-ActRII 수용체 항체, 가장 바람직하게는 비마그루맙을 제공한다.

액티빈 A 수준은 연령에 따라 증가할 수 있는 것으로 관찰되었다 (비공개된 데이터).

액티빈은 액티빈 A 또는 액티빈 B 또는 이들의 이량체인 액티빈 AB 중 임의의 것일 수 있다.

따라서, 추가의 접근법으로는 ActRII 수용체를 통한 신호전달을 억제하거나 감소시킬 것인 액티빈 길항제의 사용을 들 수 있다.

또한, 액티빈은 과발현될 경우 근육 소모성을 가역적으로 유도하고 있음이 공지되어 있다. 이들 결과는 악액질에서 및 잠재적으로 근육감소증을 비롯한 다른 근육 소모성 장애에서 미오스타틴 외에 액티빈을 표적화하는 것의 치료 잠재성을 강조한다 (Chen et al., FASEB J. 2014 Apr; 28(4):1711-23).

유사한 측면에서, 본 발명은 노쇠 또는 신체 노쇠 또는 신체 노쇠 및 근육감소증을 앓고 있는 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 액티빈 길항제, 바람직하게는 항-ActRII 수용체 항체, 가장 바람직하게는 비마그루맙을 제공한다.

본 발명은 추가로 연령-관련 근육감소증을 앓고 있는 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙에 대한 구체적 용량 처방을 제공한다. 본 발명에 따르면, 비마그루맙은 정맥내로 약 70 mg, 약 210 mg, 또는 약 700 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여된다. 용어 "약"은 본원에서 ± 20％를 의미한다.

상기 치료의 이점은 환자가 그들의 신체 수행, 그들의 근육 강도 및/또는 그들의 근육 질량/부피에 관하여 개선된다는 점이다.

하기에서, 본 발명은 첨부된 도면을 참조로 상세하게 설명된다:
도 1은 코호트 1, 2 및 3에 대한 비마그루맙의 산술 평균 (SD) 농도를 나타낸다.
코호트 1: 대상체는 10 mg/kg의 3개의 매월 i.v. 주입이 주어졌다 (+).
코호트 2: 대상체는 3 mg/kg의 3개의 매월 i.v. 주입이 주어졌다 (o).
코호트 3: 대상체는 30 mg/kg의 단일 i.v. 주입이 주어졌다 (x).

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하고, 예시한다.

본 발명은 그의 하기 측면에서 제공된다:

1. 연령-관련 근육감소증을 앓고 있는 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

2. 측면 1에 따라 사용하기 위한, 인간 환자가 50세 이상, 바람직하게는 60세 이상, 보다 바람직하게는 65세 이상, 보다 더 바람직하게는 70세 이상의 남성 또는 폐경후 여성인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

한 측면에서, 본 발명은 측면 1 또는 2에 따라 사용하기 위한, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 항-ActRII 수용체 억제제인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제에 관한 것이다.

3. 측면 1 또는 2에 따라 또는 이전의 측면에 따라 사용하기 위한, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 항-ActRII 수용체 항체인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

4. 측면 3에 따라 사용하기 위한, 항-ActRII 수용체 항체가 비마그루맙인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

5. 측면 4에 따라 사용하기 위한, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 정맥내로 약 70 mg, 약 210 mg, 또는 약 700 내지 750 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 (여기서, "약"은 ±20％의 의미를 가짐) 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

6. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 전의 데이터 (기준선)에 비해 치료 하의 최근 24주 후에 하기 중 적어도 하나에 의해 지시되는 신체 수행의 증가 (또는 이동성 증가)를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제:

(a) 6분 도보 시험 (6MWT)에서 적어도 20 m, 바람직하게는 적어도 50 m만큼의 도보 거리의 증가;

(b) 적어도 20초, 바람직하게는 50초만큼의 400 m를 도보하는 (400 m 도보 시험) 데 요구되는 시간의 감소;

(c) 적어도 0.3점, 바람직하게는 적어도 0.5점, 보다 바람직하게는 적어도 0.8점, 보다 더 바람직하게는 적어도 1.0점만큼의 간편 신체 수행 평가 (SPPB) 점수의 증가;

(d) 적어도 0.03 m/s, 바람직하게는 적어도 0.05 m/s, 보다 바람직하게는 적어도 0.08 m/s, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.10 m/s만큼의 4-m 코스에 걸친 보행 속도 (4MGS)의 증가.

7. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 전의 데이터 (기준선)에 비해 하기 중 적어도 하나에 의해 지시되는 (골격) 근육 질량의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제:

(a) 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 7.26 kg/m² 또는 여성에 대해 적어도 5.5 kg/m²의 값에 도달하는 팔다리 골격근 지수 (ASMI)의 증가 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의됨);

(b) 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 19.75 kg 또는 여성에 대해 적어도 15.02 kg의 값에 도달하는 팔다리 제지방 (체) 질량 (AL(B)M)의 증가;

(c) 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 0.789 kg 또는 여성에 대해 적어도 0.512 kg의 값에 도달하는 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M의 증가;

(d) 치료 하의 8주 후에 적어도 5％, 보다 바람직하게는 7％의 대퇴 근육 부피 (TMV)의 증가;

(상기 ASMI 및 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정되고, 상기 TMV는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정됨).

8. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 악력 강도 시험에서 남성에 대해 적어도 26 kg, 바람직하게는 30 kg, 또는 여성에 대해 16 kg, 바람직하게는 20 kg의 값에 도달함으로써 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

9. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 측면 6의 기준 중 적어도 하나에 의해 지시되는 신체 수행의 증가 (또는 이동성 증가) 및 측면 7의 기준 중 적어도 하나에 의해 지시되는 (골격) 근육 질량의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

10. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 측면 6의 기준 중 적어도 하나에 의해 지시되는 신체 수행의 증가 (또는 이동성 증가) 및 측면 8의 기준에 의해 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

11. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 측면 7의 기준 중 적어도 하나에 의해 지시되는 골격근 질량의 증가 및 측면 8의 기준에 의해 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

12. 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 측면 6의 기준 중 적어도 하나에 의해 지시되는 신체 수행의 증가 (또는 이동성 증가) 및 측면 7의 기준 중 적어도 하나에 의해 지시되는 골격근 질량의 증가 및 측면 8의 기준에 의해 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 0.789 kg 또는 여성에 대해 적어도 0.512 kg의 값에 도달하는 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M의 증가에 의해 지시되는 골격근 질량의 증가 (상기 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨), 및 치료 하의 최근 24주 후에 악력 강도 시험에서 남성에 대해 적어도 26 kg 또는 여성에 대해 16 kg의 값에 도달함으로써 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 길항제 비마그루맙을 제공한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 7.26 kg/m² 또는 여성에 대해 적어도 5.5 kg/m²의 값에 도달하는 팔다리 골격근 지수 (ASMI)의 증가에 의해 지시되는 골격근 증가 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨), 및 치료 하의 최근 24주 후에 악력 강도 시험에서 남성에 대해 적어도 30 kg 또는 여성에 대해 20 kg의 값에 도달함으로써 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 길항제 비마그루맙을 제공한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 치료가 치료 전의 데이터 (기준선)에 비해 적어도 0.05 m/s만큼의 4-m 코스에 걸친 보행 속도 (4MGS)의 증가에 의해 지시되는 신체 수행의 증가 (또는 이동성 증가), 및 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 7.26 kg/m² 또는 여성에 대해 적어도 5.5 kg/m²의 값에 도달하는 팔다리 골격근 지수 (ASMI)의 증가에 의해 지시되는 (골격) 근육 질량의 증가에 의해 지시되는 (골격) 근육 질량의 증가 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙을 제공한다.

13. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 하기 중 적어도 하나에 의해 지시되는 낮은 신체 수행 (또는 이동성 제한)의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제:

(a) 6분 도보 시험 (6MWT)에서 400 m 미만의 도보 거리;

(b) 400 m 도보 시험에서 15분 초과의 시간;

(c) 8 이하의 간편 신체 수행 평가 (SPPB) 점수;

(d) 1　m/s 이하, 바람직하게는　　0.8　m/s 이하, 보다 바람직하게는 0.8 m/s 미만, 보다 더 바람직하게는 0.8 m/s 미만, 그러나 0.3 m/s 이상의 4-m 코스에 걸친 보행 속도.

14. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 하기 중 적어도 하나에 의해 지시되는 낮은 근육 질량 (또는 낮은 골격근 질량)의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제:

(a) 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI) (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의됨);

(b) 남성에 대해 19.75 kg 이하 또는 여성에 대해 15.02 kg 이하의 팔다리 제지방 (체) 질량 (AL(B)M);

(c) 남성에 대해 0.789 kg 이하 또는 여성에 대해 0.512 kg 이하의 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M;

15. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만, 바람직하게는 26 kg 미만, 또는 여성에 대해 20 kg 미만, 바람직하게는 16 kg 미만의 값에 의해 지시되는 낮은 근육 강도 (또는 쇠약)의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

16. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 측면 13에서 정의된 바와 같은 낮은 신체 수행의 기준 중 적어도 하나에 의해 및 측면 14에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 중 적어도 하나에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

17. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 측면 14에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 중 적어도 하나에 의해 및 측면 15에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

18. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 측면 13에서 정의된 바와 같은 낮은 신체 수행의 기준 중 적어도 하나에 의해 및 측면 15에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

19. 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 측면 13에서 정의된 바와 같은 낮은 신체 수행의 기준 중 적어도 하나에 의해, 및 측면 14에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 중 적어도 하나에 의해, 및 측면 15에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 12중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 남성에 대해 0.789 kg 이하 또는 여성에 대해 0.512 kg 이하의 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 26 kg 미만 또는 여성에 대해 16 kg 미만의 값에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙을 제공한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량의 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만 또는 여성에 대해 20 kg 미만의 값에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙을 제공한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 1　m/s 이하, 바람직하게는 0.8　m/s 미만의 4-m 코스에 걸친 보행 속도에 의해 지시되는 낮은 신체 수행 (또는 이동성 제한)의 기준에 의해, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙을 제공한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 0.8　m/s 초과의 4-m 코스에 걸친 보행 속도에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만 또는 여성에 대해 20 kg 미만의 값, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI) (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙을 제공한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 측면 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 근육감소증이 0.8　m/s 미만의 4-m 코스에 걸친 보행 속도, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI) (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제 비마그루맙을 제공한다.

20. 조성물이 농축된 수용액으로서 제공되고, 비마그루맙의 농도가 100 내지 200 mg/mL, 바람직하게는 135 내지 165 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 150 mg/mL인 측면 4 내지 19 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 비마그루맙을 포함하는 제약 조성물.

21. 상기 농축된 수용액이 정맥내 투여를 위해 등장성 수용액, 바람직하게는 5％ 덱스트로스로 희석되고, 희석된 용액 중의 비마그루맙의 농도가 0.2 내지 10 mg/mL인 측면 20에 따른 제약 조성물.

22. 상기 희석된 용액이 1 내지 10 mL/분, 바람직하게는 2 내지 4 mL/분의 주입 유속으로 정맥내로 투여되는 것인 측면 21에 따른 제약 조성물.

23. 비마그루맙이 정맥내로 약 70 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 것인 연령 관련 근육감소증의 치료에 사용하기 위한 비마그루맙.

24. 비마그루맙이 정맥내로 약 210 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 것인 연령 관련 근육감소증의 치료에 사용하기 위한 비마그루맙.

25. 비마그루맙이 정맥내로 약 700 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 것인 연령 관련 근육감소증의 치료에 사용하기 위한 비마그루맙.

본 개시내용은 또한 근육감소증, 신체 노쇠, 노쇠, 또는 신체 노쇠 및 근육감소증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 임의의 선행하는 측면 (투약, 투약 처방, 투여의 간격 및 구체적 환자 및 종점을 포함함)에 따른 미오스타틴 또는 액티빈 길항제의 용도를 포함한다.

본 개시내용은 또한 임의의 선행하는 측면 (투약, 투약 처방, 투여의 간격 및 구체적 환자 및 종점을 포함함)에 따른 미오스타틴 또는 액티빈 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 근육감소증, 신체 노쇠, 노쇠 또는 신체 노쇠 및 근육감소증의 치료 방법을 포함한다.

모든 측면, 방법 또는 용도는 본 개시내용의 범위 내에서 서로 조합될 수 있다.

비마그루맙의 제조는 WO2010/125003에 기재되었다.

비마그루맙은 서열 초가변 영역에 서열식별번호 (SEQ ID N°): 1의 CDR1, 서열식별번호: 2의 CDR2 및 서열식별번호: 3의 CDR3을 포함하는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함하는 항원 결합 부위를 포함한다.

중쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3의 서열 중 임의의 것으로부터 변화된 1, 2 또는 3개의 잔기를 갖는 항체의 사용도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

비마그루맙은 또한 서열 초가변 영역에 서열식별번호: 4의 CDR1, 서열식별번호: 5의 CDR2 및 서열식별번호: 6의 CDR3 또는 이들의 CDR 등가물을 포함하는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인 (V_L)을 포함하는 항원 결합 부위를 포함한다.

경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3의 서열 중 임의의 것으로부터 변화된 1, 2 또는 3개의 잔기를 갖는 항체의 사용도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

비마그루맙은 또한 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 8의 경쇄 및 서열식별번호: 9의 중쇄를 포함한다.

본 발명에 따르면, 경쇄 및/또는 중쇄와 95％ 동일성을 갖는 항체의 사용도 또한 포함된다.

비마그루맙에 대한 서열 목록

본 발명에 따른 용어 "근육감소증", "노쇠", "신체 노쇠", "신체 노쇠 및 근육감소증"은 모두 일반적으로 낮은 근육 질량 및 손상된 이동성으로서 정의된다.

따라서, 용어 "근육감소증의 치료" 또는 "노쇠, 신체 노쇠, 신체 노쇠 및 근육감소증의 치료"는 이동성의 개선 및 낙상의 위험의 감소를 포함한다. 특히, 근육감소증의 치료는 손상성 낙상 또는 입원을 초래하는 낙상을 포함하며, 독립성을 보존하는 것으로 지시된다.

본 발명에 따른 용어 "근육감소증" 및 다른 용어, 예컨대 "노쇠", "신체 노쇠", "신체 노쇠 및 근육감소증"은 또한 하기 대안적 정의에 의해 정의된다:

1. 근육감소증은 하기 중 적어도 하나에 의해 지시되는 낮은 신체 수행 (또는 이동성 제한)의 기준에 의해 정의된다:

(a) 6분 도보 시험 (6MWT)에서 400 m 미만의 도보 거리;

(b) 400 m 도보 시험에서 15분 초과의 시간;

(c) 8 이하의 간편 신체 수행 평가 (SPPB) 점수;

(d) 1　m/s 이하, 바람직하게는 0.8　m/s 미만, 보다 바람직하게는 0.8 m/s 미만 또는 0.8 ms 이하, 그러나 0.3 m/s 이상의 4-m 코스에 걸친 보행 속도.

2. 근육감소증은 하기 중 적어도 하나에 의해 지시되는 낮은 근육 질량 (또는 낮은 골격근 질량)의 기준에 의해 정의된다:

3. 근육감소증은 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만, 바람직하게는 26 kg 미만, 또는 여성에 대해 20 kg 미만, 바람직하게는 16 kg 미만의 값에 의해 지시되는 낮은 근육 강도 (또는 쇠약)의 기준에 의해 정의된다.

본 발명에 따른 용어 "근육감소증"은 바람직하게는 하기 대안적 정의에 의해 정의된다:

4. 근육감소증은 정의 1에서 정의된 바와 같은 낮은 신체 수행의 기준 중 적어도 하나에 의해 및 정의 2에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 중 적어도 하나에 의해 정의된다.

5. 근육감소증은 정의 2에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 중 적어도 하나에 의해 및 정의 3에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의된다.

6. 근육감소증은 정의 1에서 정의된 바와 같은 낮은 신체 수행의 기준 중 적어도 하나에 의해 및 정의 3에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의된다.

7. 근육감소증은 정의 1에서 정의된 바와 같은 낮은 신체 수행의 기준 중 적어도 하나에 의해, 및 정의 2에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 중 적어도 하나에 의해, 및 정의 3에서 정의된 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의된다.

본 발명에 따른 근육감소증의 특히 바람직한 정의에서, 근육감소증은 남성에 대해 0.789 kg 이하 또는 여성에 대해 0.512 kg 이하의 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 26 kg 미만 또는 여성에 대해 16 kg 미만의 값에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의된다.

본 발명에 따른 근육감소증의 또다른 특히 바람직한 정의에서, 근육감소증은 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만 또는 여성에 대해 20 kg 미만의 값에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의된다.

본 발명에 따른 근육감소증의 또다른 특히 바람직한 정의에서, 근육감소증은 1　m/s 이하, 바람직하게는 0.8　m/s 미만의 4-m 코스에 걸친 보행 속도에 의해 지시되는 낮은 신체 수행 (또는 이동성 제한)의 기준에 의해, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨))에 의해 정의된다.

본 발명에 따른 근육감소증의 또다른 특히 바람직한 정의에서, 근육감소증은 0.8　m/s 초과의 4-m 코스에 걸친 보행 속도에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만 또는 여성에 대해 20 kg 미만의 값, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI) (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해 정의된다.

본 발명에 따른 근육감소증의 또다른 특히 바람직한 정의에서, 근육감소증은 0.8　m/s 이하의 4-m 코스에 걸친 보행 속도, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI) (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해 정의된다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예를 참조로 보다 상세하게 및 구체적으로 설명하지만, 그러나 이는 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다.

실시예 1:

BYM338 (비마그루맙)로 치료된 이동성 제한을 갖는 근육감소증 성인에서의 개념 입증 연구

무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 다기관 (미국, 5개의 기관) 연구를 수행하여 이동성 제한을 갖는 근육감소증 성인에서 골격근에 대한 BYM338의 효과를 평가하였다.

1차 목적:

- 위약에 비해 이동성 제한을 갖는 근육감소증 성인에서 대퇴의 근육 부피 (MRI에 의해 평가됨)에 대한 i.v. 주입으로서 투여된 BYM338의 약역학적 (PD) 효과를 특징화하는 것.

- 이들 노인 환자에서 보행 속도에 대한 BYM338의 효과를 평가하는 것.

2차 목적:

- 근육감소증을 갖는 노인에게 i.v. 주입으로서 투여된 BYM338의 안전성 및 내약성을 평가하는 것.

- 낮은 근육 질량을 갖는 노인 집단에서 BYM338의 주입의 약동학적 (PK) 프로파일을 측정하는 것.

시험 생성물(들), 용량(들), 및 투여의 방식(들):

30 mg/kg, i.v. 주입으로서 투여됨, 바이알 당 150 mg BYM338 용량을 갖는 바이알 중 액체로서 전달됨.

통계적 방법:

1차 목적은 위약에 비해 중앙-대퇴 근육 부피 및 보행 속도를 증가시키는 BYM338의 1개 또는 2개의 i.v. 용량의 예비 효능을 평가하는 것이었다.

1차 종점은 8주에서 (중간 분석 동안) 위약에 비해 BYM338을 받는 환자에서 기준선으로부터 MRI에 의한 TMV의 변화 및 기준선후 대 기준선 비의 관점에서 제1 용량후 16주에서의 보행 속도였다.

1차 종점은 또한 2주 (근육 질량 증가에 대해서만), 4 및 20주 (보행 속도에 대해서만) 및 24주에서 평가하여, 제16주 초과에서 둘 다의 결과의 임의의 감소를 문서화하였다. 8주 시점의 선택은 TMV에 대한 BYM338의 측정가능한 용량후 효과가 그 시간에서 측정될 가능성이 있었다는 가정에 의해 유도된 반면, 16주는 보행 속도에 대한 임상적으로 유의한 효과를 달성하는 데 필요하였다.

BYM338 군 대 위약 군을 비교하기 위해, 공분산 모델의 분석을 MRI에 의해 평가되는 근육 질량에 대해 로그 규모로 수행하였다. 값을 지수 변환으로 역변환시켜 기준선에 대한 비의 LS 평균을 추정하였다. 공분산 모델의 분석은 처리 및 기준선 (로그 변환됨)을 포함하였다. P 값을 각각의 시점에서 기준선에 대한 비에 대해 및 BYM338 군과 위약 군 사이의 비교를 위해 제공하였다. 각각의 시점에 대해, 값은 독립적으로 간주되었다. 각각의 처리 군에 대한 최소 제곱 평균을 상응하는 90％ 신뢰 구간, 뿐만 아니라 위약 대비 차이로 계산하였다.

보행 속도에 대해, 동일한 모델을 공분산으로서의 처리 및 기준선으로, 기준선으로부터의 절대 변화에 대해 적용하였다. 역변환은 필요하지 않았다. MRI에 의해 평가되는 근육 질량에 대한 로그 규모에 대한 모델과 동일한 결과가 제공되었다. 보행 속도에 대해, 동일한 모델을 또한 기준선에서의 점수에 의해 계층화된 값에 대해 적용하였다: 기준선에서 높은 값 (>= 0.8 m/s) 및 기준선에서 낮은 값 (<0.8 m/s).

MRI에 의한 근육 부피를 기재하는 데 사용되는 동일한 공분산의 분석을 또한 DXA (제지방 체 질량), 악력 강도, 계단 오름, 1-RM 레그 프레스 및 신체 활동 모니터링 (ActivPAL)에 의해 평가되는 파라미터에 대해 수행하였다.

6분 도보 시험에 대해, 보행 속도에 대해 사용된 동일한 모델 (기준선으로부터의 절대 변화에 대해)을 수행하였다. 계층화된 분석을 또한 기준선 값에 따라 수행하였다: 높은 값 (>=300 m) 및 낮은 값 (<300m).

PK 파라미터의 기술 통계학은 평균, SD, 및 CV, 최솟값 및 최댓값을 포함하였다. 기하 평균이 제시된 경우, 이는 그 자체로서 언급되었다. Tmax는 일반적으로 나노파라미터 방법에 의해 평가되기 때문에, 중앙값 값 및 범위가 이 파라미터에 대해 주어졌다.

노출과 1차 PD 종점 사이의 관계를 조사하기 위한 탐구 분석은 수행되지 않았다.

연구 집단: 핵심적 포함/배제 기준

포함을 위한 진단 및 주요 기준:

이 연구의 자격을 얻기 위한 핵심적 기준은 하기를 포함한다:

1. 의자로부터 기립 또는 평평한 표면 상에서 10분 초과 동안 도보 또는 한 줄로 이어진 계단을 오르기 곤란한 65세 이상의 남성 및 여성.

2. 1.0 m/s 미만, 그러나 0.4 m/s 이상의 4 미터에 걸친 보행 속도.

3. 남성에 대해 7.25 kg/m² 이하 및 여성에 대해 5.67 kg/m² 이하의 DXA에 의한 팔다리 골격근 지수 (골격근 (kg)/키 (m²)).

4. 환자는 체중이 40 내지 120 kg이고, 18 내지 32 kg/m² 범위 내의 체 질량 지수 (BMI)를 가져야 한다.

배제 기준:

1. 등록 시에, 또는 등록의 30일 또는 5 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것; 또는 국소 조절에 의해, 및 국소 조절에 기초한 조사 시험에서 참여의 임의의 다른 제한 때문에 요구되는 경우 보다 긴 것) 내에 다른 조사 약물의 사용이었다.

2. 항체 요법에 대한 과민증의 병력.

3. 조사자의 의견으로 활성 심장 질환을 지시할 수 있는 임상적으로 유의한 ECG 이상의 병력.

4. 국소 재발 또는 전이의 증거가 있었는지 여부와 무관하게, 과거 5년 내에 치료되거나 비치료된 임의의 기관계의 악성종양 (피부의 국소화된 기저 세포 암종 이외)의 병력.

5. 울혈성 심부전, COPD, 만성 신장 질환 (MDRD 식을 사용하여 30 mL/분 미만의 추정 GFR), 류마티스성 관절염, 원발성 근육병증, 뇌졸중, HIV 감염, 결핵 또는 다른 만성 감염, 비제어 당뇨병 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 악액질 또는 근육 위축증을 유발하는 것으로 공지된 암 이외의 질환.

6. 염증성 장 질환, 복강 질환, 짧은 창자 증후군, 췌장 기능부전 등을 비롯한, 단백질 또는 에너지의 흡수장애를 유발하는 것으로 공지된 질환.

7. 비정상 간 기능 시험, 예컨대 SGOT (AST), SGPT (ALT), γ-GT, 알칼리성 포스파타제, 또는 혈청 빌리루빈 (길버트병 제외)에 의해 지시되는 바와 같은 간 질환 또는 간 손상. 조사자는 하기 기준에 의해 가이드되었다:

· 상기 열거된 임의의 단일 트랜스아미나제는 3x 정상의 상한 (ULN)을 초과하지 않도록 되어 있었다.

· 총 빌리루빈 농도가 1.5 x ULN 초과로 증가된 경우, 총 빌리루빈은 직접 및 간접 반응성 빌리루빈으로 분화될 것이 요구되었다. 임의의 경우, 혈청 빌리루빈은 1.6 mg/dL (27 μmol/L)의 값을 초과하지 않도록 되어 있었다.

8. 안드로겐 보충제, 항-안드로겐 (예컨대 LHRH 효능제), 재조합 인간 성장 호르몬 (rhGH), 인슐린, 경구 베타 효능제, 메게스트롤 아세테이트, 드로나비놀 등을 비롯한, 근육 질량에 영향을 미치는 것으로 공지된 임의의 처방 약물의 사용.

9. 초기 투약 전 8주, 또는 국소 조절에 의해 요구되는 경우 보다 긴 시간 내에 400 ml 이상의 혈액의 공여 또는 손실.

10. 최초 투약 전 14일 내에 혈장 공여 (> 250 ml).

11. 스크리닝 시 11.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준.

12. 투약 전 2주 내에 상당한 질병.

13. 자율신경 기능이상의 최근 (최후 3년 내) 및/또는 재발 병력 (예를 들어, 실신, 심계항진 등의 재발 삽화).

14. MRI 평가의 투여를 금지하게 될 공지된 폐소공포증, 그들의 신체에서의 심장박동기의 존재 및/또는 강자성 물질을 갖는 환자.

15. 하나 초과의 담배, 파이프 또는 시가를 한 달 흡연한 환자.

참가자 흐름표

· 대상체 배치 - 환자의 n (퍼센트) (모든 환자)

^* 3명의 환자 (BYM338: 1003/5104; 위약: 1002/5141 및 1003/5109)는 연구 완료 데이터를 분실하고 있다.

기준선 특징

· 인구학적 요약 (안전성 분석 세트)

효능의 요약

1차 결과(들)

· 총 대퇴 근육 부피 - 기준선으로부터의 백분율 변화 (PD　분석　세트)

CV％ = 변동 계수 (％)=sd/평균*100;

기준선은 제-1일 값이다

· 기준선으로부터의 보행 속도 abs 변화 (m/s)에 대한 ANCOVA 결과 - 기준선 점수에 의해 계층화됨 - 약역학적 분석 세트

CI: 신뢰 구간

모델: 기준선으로부터의 변화=처리 + 기준선

기준선: 최초 처리 용량 전 (스크리닝 또는 제-1일)의 최후 값.

2차 결과(들)

PK 파라미터에 대한 요약 통계학 (약동학적　분석 세트)

CV％ = 변동 계수 (％)=sd/평균*100;

CV％ 기하-평균 = (제곱근 (지수 (로그 변환된 데이터에 대한 분산)-1))*100

안전성의 요약

안전성 결과

· 전반적 유해 사건 및 빈번히 영향을 받은 계 기관 부류 - 환자의 n (퍼센트) (안전성 분석 세트)

· 유해 사건 - 환자의 n (퍼센트) (모든 환자) - 안전성　분석　세트

전체 열에서의 빈도에 의해 정렬됨

· 유해 사건 - 환자의 n (퍼센트) (모든 환자) - 관련된 의심되는 처리 (안전성　분석　세트)

전체 열에서의 빈도에 의해 정렬됨

AE의 목록 - 피부 및 피하

결론:

16주에 걸친 BYM338의 1개 또는 2개의 용량은 근육감소증을 갖는 노인에서 근육 질량을 증가시키고, 보다 큰 이동성 장애를 갖는 환자에서 신체 기능의 임상적으로 의미있는 개선을 촉진시키는 데 효과적이었다. 또한, BYM338로의 치료는 안전하며 내약성이 양호하였고, 치료 관련된 면역원성 신호를 갖지 않는 표적 매개된 약물 배치를 시사하는 약동학적 프로파일을 초래하였으며, 둘 다는 BYM338로의 사전 연구와 일치하였다. 이 연구로부터의 데이터는 보다 낮은 골격근 질량 및 손상된 신체 기능을 갖는 노인 집단에서 임상적으로 의미있는 기능적 능력의 개선 및 건강 위험 및 비용의 감소를 야기하는 BYM338의 추가의 효능을 뒷받침한다.

실시예 2: 약리학, 독성학, 약동학 및 약역학,

약리학, 독성학, 약동학, 및 약역학에 대해 현재 이용가능한 모든 정보는 시험관내 실험, 동물 시험, 독성학 연구, 및 초기 인간 연구로부터 얻어졌다. 지금까지, 비마그루맙은 일반적으로 안전하고 내약성이 양호하였으며, 19 내지 86세의 성인에서 근육 질량을 증가시키는 데 효과적이었다. 사전 연구로부터의 결과 및 관련 데이터를 하기에 간략하게 설명한다.

인간 안전성 및 내약성 데이터

대략 450명의 성인이 비마그루맙을 사용한 초기 개발 임상 시험에 등록하였으며, 데이터가 이용가능한 6개의 연구에서 155명의 성인 남성 및 여성은 활성 약물의 단일 (n=134) 또는 다중 (n=21) 용량을 받았다. 용량 수준은 i.v. 주입으로서 0.01 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위였다.

지금까지의 연구 결과는 비마그루맙이 안전하고 내약성이 양호함을 나타낸다. 현재 안전성 프로파일은 바람직하며, 지금까지의 유해 사건은 몇몇 사소한 임상 증상에 제한되어 있고, 그 중 2가지는 가깝게 이어진다 (여드름 및 근육 연축).

여드름 및 주로 경도 강도의 주기적, 불수의 근육 수축 ("경련 또는 연축"으로 지칭됨)의 일시적 사례가 지금까지의 연구 참가자에서 관찰되었으며, 증상은 약물의 최고 용량 (30 mg/kg)을 받은 대상체에서 가장 빈번하게 일어났다. 몇몇 대상체는 AE (여드름 또는 근육 경련의 악화) 때문에 보다 초기 연구로부터 탈퇴하였다. 그러나, 근육감소증 및 이동성 제한을 갖는 대상체에서 개념 입증 연구 (CBYM338X2201) 중에서는 누구도 AE로 인해 탈퇴하지 않았다.

지금까지의 전임상, 독성학 및 임상 결과에 기초하여, 유익/위험 프로파일은 긍정적이며, 증가된 무지방 조직으로부터 유익을 얻을 것인 골격근 손실을 갖는 환자에서 계속적인 개발을 뒷받침한다.

인간 약동학적 데이터

단일 및 반복 i.v. 투여 후의 비마그루맙의 PK는 래트 및 시노몰구스 원숭이 독성학 연구에서 기재된 바와 같은 표적 매개 약물 배치 (TMDD)에 의해 유발되는 유사한 비선형 동역학의 증거를 나타낸다. 예비 PK 구획 모델링에 기초하여, 청소율 포화의 손실은 대략 10 내지 30 μg/mL의 역치 혈청 농도 미만에서 일어나는 것으로 보인다. 반감기는 19일 (프로파일의 선형 부분) 내지 5일 (TMDD로 인한 최대 청소율) 범위였다.

비마그루맙의 PK는 AUClast에 대해 범위 0.1 내지 30 mg/kg i.v.에 걸쳐 용량 비례적이지 않았지만, Cmax에 대해서는 용량-비례성을 나타내었다. 10 mg/kg i.v.의 3개의 연속적 매월 용량 후 약간의 노출의 축적 (AUCtau에 기초하여 1.25의 비)이 있었다. 3 mg/kg i.v.의 매월 투여는 대략 1주 동안 청소율의 포화 (즉, 역치 초과의 비마그루맙 농도)를 초래한 반면, 10 mg/kg은 4주의 전체 투약 간격에 걸쳐 청소율의 포화를 제공하였다. 일본계의 건강한 자원자, 즉, 83세 이하의 노인, 비만성 성인 및 sIBM을 갖는 환자의 PK 프로파일은 건강한 보다 젊은 성인의 프로파일과 유사하였다.

PK 프로파일은 그것이 30분으로서 또는 2-시간 주입으로서 투여되었든지 30 mg/kg의 단일 i.v. 용량 후에 유사하였다. sIBM 및 근육감소증 환자에서의 PK 프로파일은 건강한 대상체에서 발견된 것과 유사하였다. 다중 용량 연구 (CBYM338X2102)로부터의 3개의 코호트의 평균 농도 프로파일을 도 1에 나타낸다.

인간 약역학적 데이터

다중 용량 연구에서 관심의 1차 PD 종점은 기준선으로부터 다중 원위 시점까지의 대퇴 근육 부피 (TMV)의 변화였다. 평균 TMV는 비마그루맙을 받은 모든 3개의 코호트에서 증가하였으며, 위약을 받은 대상체에서는 안정하게 남아 있었다. 코호트 1 (10 mg/kg) 및 2 (3 mg/kg)에서 1.4％ 및 2.9％의 측정가능한 변화가 약물 진행 1주 후에 관찰되었으며, 둘 다의 코호트에서 증가하기를 계속하였고, 제8주 (최종 용량) 내지 제12주에 걸쳐 코호트 1에서 대략 5.7％ 및 코호트 2에서 4.9％에서 안정화되었다. 코호트 3은 군 내에서 제4주에서 4.2％의 기준선으로부터의 평균 증가를 나타내었으며, 제12주 내지 제21주에 대략 7％에서 안정화되었다. 3 또는 10 mg/kg를 받은 대상체는 제1주에서 0.7％ 내지 6.8％ 및 제12주에 3.7％ 내지 13％의 위약에 비한 TMV의 개선의 범위를 나타내었다. 위약에 비해 코호트 3에서의 개선의 범위는 제4주에서 0 내지 6％ 내지 제21주에서 0 내지 11％였다 (EOS). TMV는 연구의 종료까지 기준선 값을 향해 회복되었으며, 코호트 1은 여전히 기준선 초과 3.4％ 및 코호트 2는 기준선에 있었다. 기준선 값으로부터의 모든 변화는 3 mg/kg에 대한 최종 (연구의 종료) 측정을 제외하고는 모든 시점에서 위약과 통계적으로 상이하였다.

이동성 제한을 갖는 근육감소증 노인에서의 개념 입증 연구에서 65 내지 86세의 40명의 환자에 대한 최초의 해석가능한 결과로부터의 데이터 (CBYM338X2201)는 하기를 입증하였다:

· 위약 대비 기준선 초과 대략 8％ (p < 0.001)의 TMV의 증가가 제8주 및 제16주에 관찰되었으며, 제24주에 기준선 초과로 유지되었다.

· 기준선 이동성으로서의 보행 속도에 대한 치료 상호작용에 의한 기준선은 치료 효과 크기와 관련되었다. 0.8 m/s의 보행 속도 수행에 의해 샘플을 계층화하면, 통계적으로 및 임상적으로 의미있는 치료 차이가 기준선에서 낮은 보행 속도 (< 0.8 m/s)를 갖는 환자의 하위군에서 관찰되었다 (p = 0.009).

· 유사하게 6MWT는 기준선 수행에 의해 영향을 받았다. 보다 낮은 기준선 6MWT (< 300 m)를 갖는 환자에서 유의한 치료 효과 (p=0.02)는 16주에 나타났으며, 24주에서 유지되었다/EOS.

· 안전성 프로파일은 건강한 자원자 (19 내지 83세) 및 산발성 봉입체 근염을 갖는 환자 (78세 이하)에서 관찰된 것과 유사하였으며, 주로 경도 중증도의 근육 연축은 가장 빈번한 유해 사건이었다.

실시예 3: 근육감소증을 갖는 노인에서 골격근 강도 및 기능에 대한 비마그루맙 70, 210, 및 700 mg의 매월 용량의 효과를 평가하기 위한 28주, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관, 병행군 용량 범위 결과 연구

목적 및 근거:

이 연구의 목적은 근육감소증을 갖는 노인에서 환자 기능, 골격근 질량 및 강도에 대한 비마그루맙의 다중 용량 수준으로의 반복 투약의 효능을 측정하는 것이다. 또한, 이 연구는 근육감소증을 갖는 노인에서 비마그루맙의 안전성, 내약성 및 약동학에 대한 데이터를 생성할 것이다.

무작위화, 병행군, 위약-대조 설계는 근육감소증을 갖는 노인의 집단에서 근육 양의 변화 및 환자 신체 기능에 대한 비마그루맙 및 위약의 3가지 상이한 용량 처방 사이의 비편향 비교를 허용할 것이다.

1차 목적(들):

1차 목적은 근육감소증을 갖는 노인에서 위약에 비해 기준선으로부터 제25주까지의 변화에 의해 평가되는 바와 같은 6분 도보 거리 시험 (6MWT)에 대한 4주마다 정맥내로 주어진 비마그루맙의 효과를 평가하는 것이다.

2차 목적:

근육감소증을 갖는 노인에서 활력 징후, 임상 실험실 변수, 심전도 (ECG), 심장초음파상, 및 유해 사건 (AE)과 같은 측정치에 의해 평가되는 바와 같은 24주에 걸쳐 투여된 비마그루맙의 다중 용량의 안전성 및 내약성에 대한 위약에 비한 비마그루맙의 효과를 평가하는 것.

근육감소증을 갖는 노인에서 간편 신체 수행 평가 (SPPB) 점수에서 기준선으로부터 제25주까지의 변화에 의해 측정되는 바와 같은 신체 수행의 개선에 대한 위약에 비한 비마그루맙의 효과를 평가하는 것.

근육감소증을 갖는 노인에서 4 미터에 걸친 보행 속도 (GS; SPPB의 성분으로서 측정됨)에서 제25주에서 기준선으로부터의 변화에 의해 측정되는 바와 같은 이동성의 개선에 대한 위약에 비한 비마그루맙의 효과를 평가하는 것.

근육감소증을 갖는 노인에서 위약에 비해 기준선으로부터 제25주까지의 변화에 의해 평가되는 바와 같은 DXA 및 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 측정되는 총 무지방 신체 질량에 대한 비마그루맙의 효과를 평가하는 것.

연구 설계:

이는 4개의 매월 치료: 위약, 비마그루맙 70 mg, 비마그루맙 210 mg, 또는 비마그루맙 700 mg에 대해 무작위화된 대략 280명의 근육감소증 환자로의 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 병행군 연구 설계이다.

연구는 20-일 스크리닝 기간 후 28-일 도입 기간, 및 24주 치료 기간 후 4주 추적 기간으로 이루어질 것이다. 도입 기간 동안, 모든 대상체는 주 3회 운동 프로그램, 매일 비타민 D 보충, 및 수행 측정에 도입될 것이다. 도입 기간의 마지막을 향해, 대상체는 적격성 (기준선 적격성 기준을 이용함)에 대해 재평가될 것이며, 자격이 있는 대상체는 4개의 매월 치료 중 하나로 무작위로 할당될 것이다.

집단:

연구 집단은 노인에서의 근육감소증에 대한 유럽 연구 그룹 (EWGSOP)에 의해 정의된 바와 같은 근육감소증에 대한 기준을 충족시키는 70세 이상의 공동체-주거 남성 및 여성일 것이다 (Cruz-Jentoft et al 2010).

포함 기준:

1. 자기-보고된 이동성 제한, 예컨대 의자로부터 기립, 평평한 표면 상에서 10분 초과 동안 도보 또는 한 줄로 이어진 계단을 오르기의 곤란을 갖는 70세 이상의 남성 및 폐경후 여성;

· 여성은 이들이 적절한 임상 프로파일 (예를 들어 적절한 연령, 혈관운동 증상의 병력)을 갖는 12개월의 자연 (자발적) 무월경을 가졌거나, 적어도 6주 전에 외과적 양쪽 난소절제술 (자궁절제술을 갖거나 갖지 않음) 또는 난관 결찰을 가졌을 경우, 폐경후이며 임신 가능 잠재성이 없는 것으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 추적 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만, 그녀는 임신 가능 잠재성이 없는 것으로 간주된다.

2. 스크리닝 및 기준선에서 0.8 m/s 미만, 그러나 0.3 m/s 이상의 4 미터에 걸친 보행 속도;

3. DXA에 의한 팔다리 골격근 지수 (골격근 (kg)/ 키 (m²)):

4. 스크리닝 동안 평가되는 남성에 대해 7.26 kg/m² 이하 및 여성에 대해 5.5 kg/m² 이하.

5. 일본 및 대만에서만: 스크리닝 동안 평가되는 남성에 대해 7.0 kg/m² 이하 및 여성에 대해 5.4 kg/m² 이하 (Chen et al 2014);

6. 대상체는 연구에 참가하기 위해 체중이 적어도 40.0 kg이며, 18.0 내지 30.0 kg/m² 범위 내의 체 질량 지수 (BMI)를 가져야 한다;

7. 식이 평가의 확립된 평가에 의해 추정되는 스크리닝 전 4주에 걸쳐 1일 당 20 kcal/kg 체중 이상 및 0.8 g 단백질/kg 이상의 통상적 식이 섭취

배제 기준:

신체 평가의 수행을 제한하는 의학적 상태

1. 하지 기능에 지속적인 부정적 영향을 갖는 과거 6개월 내의 하지 골절 (예를 들어 대퇴골, 경골) 또는 보행에 유해하게 영향을 미치는 임의의 상당한 손상 또는 질환 (예를 들어 진행성 말초 혈관 질환에서의 간헐성 파행, 척추관 협착증, 또는 무릎 또는 엉덩이의 중증 골관절염)의 병력;

2. 상당한 정신 질환 (예를 들어 치매/알츠하이머병, 조현병, 우울증 또는 양극성 장애)의 확인된 진단;

3. 스크리닝 시 10 초과의 환자 건강 질문지 (Patient Health Questionnaire)-9 (PHQ-9) 점수를 갖는 대상체;

4. 상당한 지속적 신경학적 또는 기능적 결손 (예를 들어 반신불완전마비를 갖는 뇌졸중, 척수 손상, 근육 이영양증, 근육병증, 중증 근무력증, 파킨슨병, 말초 다발신경병증)을 갖는 신경학적 손상/장애;

5. 스크리닝 전 6개월 내에 안구 외상, 안과 수술, 또는 눈 레이저 치료;

6. 스크리닝 및 기준선에서 12.0 ng/mL 미만의 25-OH-비타민 D 수준으로서 정의되는 비타민 D 결핍증;

7. 스크리닝 시 11.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 농도.

근육 손실과 연관된 의학적 상태

8. 만성 신장 질환 [추정된 사구체 여과 속도 (GFR) < 30 mL/분];

9. 의학 연구 위원회 호흡곤란 척도 (Medical Research Council Dyspnea Scale) 상에서 2 초과의 중증도 등급을 갖는 확인된 만성 폐쇄성 폐 질환의 병력;

10. 비제어된 갑상선저하증 또는 갑상선항진증. 스크리닝 전 6주에서 호르몬 대체 요법의 그들의 용량이 변화된 갑상선저하증 환자는 연구에 대해 적격성이 아니다;

11. 활성 근육병증 (예를 들어, 피부근육염, 다발근육염 등) 또는 근육 이영양증의 병력 또는 현재 질환을 비롯한 기저의 근육 질환;

12. 확인된 류마티스성 관절염, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 또는 유형 1 당뇨병;

13. 단백질 또는 에너지의 흡수장애를 유발하는 것으로 공지된 위장 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 복강 질환, 짧은 창자 증후군, 췌장 기능부전의 병력 또는 진행중인 질환;

간 관련된 상태

14. 이상 간 기능 검사, 예컨대 SGOT (AST), SGPT (ALT), 알칼리성 포스파타제, 또는 혈청 빌리루빈 (길버트병 제외). 조사자는 하기 기준에 의해 가이드되어야 한다:

· 임의의 단일 트랜스아미나제는 3x 정상의 상한 (ULN)을 초과하지 않을 수 있다. 3x ULN 이하 상승된 단일 파라미터는 가능한 한 빨리, 및 항상 등록/무작위화 전에 재점검되어 임의의 실험실 오차를 배제해야 한다.

· 총 빌리루빈 농도가 ULN 초과로 증가되는 경우, 총 빌리루빈은 직접 및 간접 반응성 빌리루빈으로 분화되어야 한다. 임의의 경우, 혈청 빌리루빈은 1.6 mg/dL (27 μmol/L)의 값을 초과하지 않아야 한다.

15. 중증 활성 급성 또는 만성 간 질환 (예를 들어, 경화증) 또는 간독성 잠재성을 갖는 상태 (예를 들어 공지된 담낭 또는 담관 질환, 급성 또는 만성 췌장염)의 공지된 병력 또는 존재;

심혈관 상태

16. 스크리닝 또는 기준선에서 180 초과 또는 90 mm Hg 미만의 수축기 혈압 또는 100 초과 또는 50 mm Hg 미만의 확장기 혈압, 또는 악성 고혈압.

17. 뉴욕 심장 학회 (New York Heart Association) 부류 III 및 IV (예를 들어 심근병증)로 분류된 심부전, 또는 비대 심근병증의 확인된 진단;

18. 스크리닝의 6개월 또는 약물-용리 스텐트에 대해 1년 내에 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 우회술 이식 수술, 또는 경피 관상동맥 중재술 (예를 들어 혈관성형술 또는 스텐트 정치), 심부 정맥 혈전증/폐 색전증의 병력;

19. 중증 심장 판막 장애 또는 결함 (예를 들어 대동맥 또는 승모판막 협착증, 또는 중격 결함, 또는 인공 심장 판막의 존재);

20. 중증 폐 고혈압;

21. 스크리닝 또는 기준선에서 상당한 심전도/전기생리적 장애, 예를 들어 가족성 장기 QT 증후군의 병력, 또는 남성에 대해 450 msec 이상 (프리데리시아 보정 (Fridericia Correction)) 및 여성에 대해 460 msec 이상 (국소 ECG 판독에 의해)의 다형성 심실빈맥 또는 연장된 QT 증후군 또는 QTcF의 공지된 가족력;

22. 확인된 상당한 심장 부정맥 (예를 들어 제2 AV 블록 모비츠 (Mobitz) 유형 II/제3 정도 심장 블록, SVT, VTach, 자동화 심장율동전환기/제세동기). 의학적 또는 장치 요법에도 불구하고 휴식에서 비제어된 심실 반응을 갖는 임의의 현재 심실위 부정맥 (100 분 당 비트 [bpm] 초과의 평균 심박동수);

다른 의학적 또는 생활 상태

23. 치료적으로 투여된 항체에 대한 과민증의 병력.

24. 스크리닝 또는 기준선 평가 동안 흉통, 중증 숨가쁨, 또는 다른 안전성 문제의 발생.

25. 말초 정맥 접근의 결여

26. 활성 암 (즉, 현재 치료 하), 또는 비흑색종 피부암 또는 우수한 예후를 갖는 암 (예를 들어, 초기 단계 전립선암 또는 유방암, 자궁경부의 제자리 암종)을 제외한 지난 5년에 치료를 요구하는 암;

27. 비제어된 유형 2 당뇨병 (즉, HbA1C ≥ 8.0％ 또는 빈번한 저혈당증);

28. 상당한 응고병증, 75,000/mm³ 미만의 혈소판 카운트;

29. 스크리닝의 4주 내에 입원 또는 IV 항-감염제 또는 항생제로의 치료를 요구하는 활성 전신성 감염;

30. 임의의 만성 활성 감염 (예를 들어, HIV, B 또는 C형 간염, 결핵 등).

잠재성 결핵 감염에 대한 화학예방법을 받고 있는 대상체는 연구에 대해 적격성이다;

31. 스크리닝 전 12개월 미만에 활성 알콜/약물 남용, 또는 알콜/약물 치료; 지속된 금단을 갖는 스크리닝 전 12개월 초과에 알콜/약물 치료 프로그램을 성공적으로 완료한 대상체는 적격성이다;

32. 조사자의 의견으로 연구에의 참가를 방해할 수 있는 스크리닝 동안의 임의의 의학적 상태 또는 실험실 결과 (예를 들어 설명되지 않거나 임상적으로 유의한 실험실 결과)를 갖는 대상체는 연구의 결과를 혼동시키거나, 비마그루맙의 투여에서 추가의 안전성 위험을 제기할 수 있다;

33. 대상체는 12개월 내에 연구 지역으로부터 이동하거나 4주 초과 동안 계속 연구 지역으로부터 존재하도록 계획된다;

34. 그들이 어디에 거주하는 지와 무관하게, 하나 이상의 일상 생활의 활동 (ADL; 예를 들어 목욕, 옷 입기, 화장실 가기)을 완료하기 위해 또다른 사람으로부터의 통상적 및 규칙적 (예를 들어, 매일) 보조를 요구하는 개체;

35. 스크리닝 시 생식선저하증 (테스토스테론 <250 ng/dl)을 갖는 남성;

36. 스크리닝 시 24 미만의 약식 정신 상태 시험 점수를 갖는 대상체;

금지되는 의약

37. 무작위화 전 3개월 내에 안드로겐, 안드로겐 보충제 [처방전 없이 살 수 있는 데히드로에피안드로스테론 (DHEA)], 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH) 유사체, 항-안드로겐, 항-에스트로겐 (예를 들어 타목시펜), 공지된 안드로겐 성분을 갖는 프로게스틴 (예를 들어 노르에틴드론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 고-용량 티볼론 (2.5 mg), 재조합 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 수용체 길항제 (예를 들어, 프레그비소만트), 경구 선택적 베타-2 효능제, 또는 드로나비놀; 및 근육 동화제로서 시장화된 단백질 이외의 임의의 영양 보충제를 비롯한, 근육 질량에 영향을 미치는 것으로 공지된 임의의 요법의 사용.

38. 조사 약물 또는 약물의 오프-라벨 사용을 포함하는 임상 시험으로부터, 지난 30일 (또는 등록의 5 반감기 또는 PD 효과가 기준선으로 복귀될 것으로 예상될 때까지, 어느 쪽이든 보다 긴 것, 또는 국소 조절에 의해 요구되는 경우 보다 긴 것)에 현재 등록되거나, 그 내에 중단됨, 또는 이 연구와 과학적으로 또는 의학적으로 비혼화성인 것으로 판단된 임의의 다른 유형의 의학적 연구에 공동으로 등록됨.

39. 스크리닝 또는 무작위화 전 적어도 3개월 동안 (마지막 해에) 10 밀리그램 (mg) 프레드니손 등가물 이상의 매일 용량으로 진행중인 코르티코스테로이드 사용 또는 전신성 코르티코스테로이드 사용의 병력;

40. 무작위화의 6개월 내에 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제 (예를 들어 베바시주맙)의 사용;

41. 무작위화의 6개월 내에 항체 면역억제 요법 (예를 들어, 리툭시맙 또는 iv 이뮤노글로불린, TNF알파 억제제)의 사용;

42. 무작위화의 3개월 내에 비-항체 면역억제 요법 (예를 들어 시클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 시클로포스파미드)의 사용;

43. 스크리닝 전 3개월 내에 개시된 베타 차단제의 만성 사용.

조사 및 참조 요법:

위약, 비마그루맙 70 mg, 비마그루맙 210 mg, 또는 비마그루맙 700 mg

효능 평가:

· 기능적 개선을 평가하기 위한 6분 도보 시험 (6MWT)

· 강도를 평가하기 위한 악력 강도 시험

· 기능적 개선을 평가하기 위한 간편 신체 수행 평가 (SPPB)

· 기능적 개선을 평가하기 위한 보행 속도 (GS는 SPPB의 성분임)

· 기능적 개선을 평가하기 위한 400 m 도보 시험

· 각각 팔 및 다리의 제지방 체 질량 및 골격근 질량을 측정하기 위한 DXA에 의해 평가되는 총 제지방 체 질량 (LBM) 및 팔다리 골격 질량 지수 (ASMI)

· 환자 보고된 결과 질문지

안전성 평가:

· 신체 검사

· 활력 징후

· 키 및 체중

· 실험실 평가

· 소변검사

· ECG

· 심장초음파검사

· 낙상 일기

· PK

· IG

다른 평가:

· 3-축 가속도계 체력 모니터링

· PG

데이터 분석:

핵심 연구 단계 중 6개월에서 측정된 1차 변수 (6MWT)는 MCP-MOD 방법론 (Pinheiro et al. (2006))에 의해 분석될 것이다. 3가지 후보 규모-위치 족의 세트가 특정될 것이며, 이들 족으로부터 최적 대비가 유도될 것이다.

연구 설계에 대한 근거

연구 집단은 근육감소증 및 근육-연관된 느린 보행 속도 (GS)의 특징을 갖는 70세 이상의 남성 및 여성으로 이루어질 것이다. 이 연구에 등록된 집단은 공동-이환, 다중약물요법, 신체 기능적 상태, 생리적 비축, 및 신체 활동 패턴에 관하여 낮은 골격근 질량 및 이동성 제한을 갖는 노인의 일반적 이질성을 반영해야 한다. 이 설계 및 집단으로부터의 약물 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학에 대한 데이터는 유사한 공동-이환, 기능적 상태 및 이동성 제한을 갖는 노인의 보다 큰 집단에서 비마그루맙의 가능한 유익 또는 유해 효과의 평가를 제공해야 한다.

대략 280명의 환자는 치료 부문 당 대략 70명의 환자에 대해 1:1:1:1 비 (0 mg: 70 mg: 210 mg: 700 mg)로 무작위화될 것이며, 부문 당 60명이 완료할 것으로 예상된다. 무작위화는 노인의학 샘플 집단의 예상되는 이질성을 해명하고, 군 사이의 선택, 연령, 성별 및 기준선 차이를 최소화하는 데 사용될 것이다. 비마그루맙이 투여된 환자는 위약을 받는 환자에 비해 약물을 받은 후 근육 질량 (ASMI)의 보다 큰 증가를 입증할 것이며, 이 근육의 증가는 6분에 도보한 거리 (6MWT)의 증가, 간편 신체 수행 평가 (SPPB) 점수의 개선 및 다른 2차 결과로서 나타나는 신체 기능의 개선으로 해석될 것임이 예상된다.

운동 프로그램을 수행하는 것을 4주 완료한 후, 환자는 수행 측정치에 대해 약간 개선될 것으로 예상된다. 따라서, 확인된 결과에서 시간 경과에 따른 변화를 측정하는 데 사용될 것인 기준선 평가는 4-주 도입 기간의 종료 시에 취해질 것이다. 모든 환자에 걸친 운동 프로그램을 표준화하기 위해, 주 당 3가지 운동 세션의 일정이 연구 전반에 걸쳐 유지될 것이다.

이 연구의 1차 종점은 연구 약물의 24-주 후 6MWT 동안 완료된 거리일 것이다. 본 발명자들은 최후 용량 후 1개월인 제25주까지 6MWT 거리의 임상적으로 의미있는 변화 (>50 m)가 관찰될 것이라고 가설화한다. 예비 결과에 기초하여, 6MWT 거리에 대한 긍정적 효과는 보다 빨리 관찰될 수 있다. SPPB (기립 균형, 4-미터 보행 속도 (GS) 및 반복적인 의자에서 일어섬), 400 m 도보 시험, 악력 강도, 및 건강 상태 및 기능의 환자 보고된 결과 (GPAQ, SF36, EQ-5D)는 환자 기능적 상태의 개선에 대한 근육 양의 변화의 잠재적으로 보다 넓은 임상적 영향을 평가하는 데이터를 제공할 것이다 (섹션 6.5 참조).

신규 이동성 모니터링 기술은 일상 신체 활동 및 낙상을 추적하는 데 사용될 수 있다. 이 탐구적 결과 측정치는 이 환자 집단에서 낙상 및 자발적 신체 활동을 기록하는 이 체력 모니터의 능력을 입증하는 데 사용될 것이다 (섹션 6.9.1 참조).

바이오마커 샘플을 시험 내로 혼입하여 규칙적 운동과 조합된 다중 용량 치료 후의 총 제지방 체 질량의 변화를 예측하고, 기능적 개선을 이상적으로 예측하기 위한 비마그루맙으로의 임상적 유익의 유효하고 신뢰가능한 바이오마커의 확인을 추가로 탐구하였다 (섹션 6.5 및 섹션 6.9 참조).

용량/처방, 치료의 기간에 대한 근거

용량 및 빈도

이 연구는 총 6개의 용량에 대한 21-주 기간에 걸쳐 4주마다 투여된 비마그루맙 70, 210, 또는 700 mg의 고정 i.v. 용량을 평가할 것이다.

이전의 연구에 사용된 mg / kg 용량의 고정 용량 등가물은 최근의 비마그루맙 근육감소증 PoC 연구 CBYM338X2201에서 평균 환자의 체중 (70 kg)에 기초하여 계산되었다. 6개의 용량은 신체 기능의 예상되는 개선 및 수행 평가의 범위에 대한 시간 과정에 대한 치료의 지속성을 평가하고, 계속된 투약으로 유지되지 않는 초기 변화에 의해 호도되는 것을 회피하는 데 사용될 것이다 (Papanicolaou et al 2013).

비마그루맙의 30 mg/kg의 1개 및 2개의 i.v. 용량을 다중 연구에서 평가하였으며, 78세 이하의 건강한 남성 및 여성 뿐만 아니라 86세 이하의 산발성 봉입체 근염 (sIBM) 또는 근육감소증을 갖는 환자에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 다중 용량 연구 (CBYM338X2102)로부터의 안전성 데이터는 30 mg/kg의 단일 용량에 비해 3 또는 10 mg/kg 중 어느 하나의 3개의 용량으로의 개선된 안전성/내약성 프로파일을 나타내었다.

비마그루맙의 700 mg (10 mg/kg 등가물)의 6개의 매월 용량은 ActRII 수용체를 충분히 차단하여, 보다 초기 임상 연구로부터의 데이터에 기초하여 총 대략 7개월 (치료 기간) 동안 효과적인 반응을 가능하게 할 것으로 예상된다 (도 1 내지 2 참조). 구체적 용량 수준으로의 골격근에 대한 수용체 차단의 실제 지속기간은 측정되지 않았다. 비마그루맙은 이동성 제한을 갖는 근육감소증을 비롯한 노인 환자 집단에서 항체 생물학 및 비마그루맙으로의 경험에 기초하여 이 연구에서 개체에 의해 사용되는 다른 약물과 유해하게 상호작용할 것으로 예상되지 않는다.

건강한 자원자에서 (CBYM338X2101), MRI에 의해 평가되는 대퇴 근육 부피 (TMV)는 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 단일 용량에 대해 필적하게 증가하였지만, 30 mg/kg 용량의 효과는 보다 오래 지속되었다. 비마그루맙의 3개의 연속적 매월 용량으로 (CBYM338X2102), 3 mg/kg 및 10 mg/kg에서 건강한 성인에서 TMV의 필적하는 증가가 있었지만, 3 mg/kg 용량은 대략 1주 동안 완전한 수용체 점유를 유발하는 반면, 이는 10 mg/kg 용량으로는 대략 4주인 것으로 믿어진다 (섹션 1.1.3 참조). 따라서, 3 mg/kg 용량 등가물 (210 mg) 및 10 mg/kg 용량 등가물 (700 mg) 둘 다는 30 mg/kg보다 더 적은 부작용으로, 근육감소증 환자로의 제안된 연구에서 효과적일 것으로 예상된다. 건강한 자원자에서 (CBYM338X2101), TMV에 대한 제한되고 일시적인 효과는 1 mg/kg 비마그루맙의 단일 용량의 주입 후에 관찰되었다. 따라서, 1 mg/kg 용량은 이 연구에서 비-유효하거나 최소로 유효한 용량일 것으로 예상된다.

3개의 연속적 매월 용량 후에 거의 축적이 보고되지 않았기 때문에 (AUCtau 비교에 기초하여 1.25의 대략 역가), 및 안정 상태는 3개의 용량 후에 도달되었기 때문에, 6개의 매월 용량 후의 비마그루맙에의 노출은 3개의 용량 후에 관찰된 것에 필적할 것으로 예상되며, 이는 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 총 6개월의 치료 지속기간은 하기 표에 나타낸 바와 같이 시노몰구스 원숭이에서 26-주 독성학 연구에 의해 뒷받침된다.

시노몰구스 원숭이 및 인간에서의 비교 약동학:

^a) 시노몰구스 원숭이 (26주 독성학 연구, 매주 투여)에 대한 및 인간 (CBYM338X2102, 매월 투여)에 대한 다중 용량

^b) NOAEL에서 26주 독성학 연구의 최후 용량 (제176일) 후에 시노몰구스 원숭이에 대한 AUC0-168h (즉 AUCtau) 및 CBYM338X2102 연구에서 인간에 대한 최후 용량 후에 AUC0-28d (즉 AUCtau).

^c) 요약 통계학을 유도하기 위해 너무 적은 여성이 있었기 때문에 평균에 대해 풀링된 남성 및 여성

비교제의 선택에 대한 근거:

위약 주입은 이 위약-대조 연구에서 비교제로서 사용될 것이며; 약물 비교제는 사용되지 않을 것이다. 위약은 몇몇의 결과 측정치가 성질상 행위적이며, 환자의 또는 관찰자의 믿음에 의존하기 때문에 사용된다. 따라서, 치료 할당을 아는 것은 중요한 결과 측정치를 편향시킬 수 있다. 또한, 위약-대조 연구는 약물에 의해 유발되는 유해 사건을 기저의 상태 또는 "배경 잡음"으로부터 초래되는 것들로부터 구별하기 위한 최적 상황을 제공한다. 근육감소증에 대한 승인된 약물요법이 없고, 비마그루맙이 효과적일 수 있는 지가 공지되어 있지 않기 때문에, 위약의 사용은 또한 윤리적으로 적절하다.

효능 / 약역학적 평가

약역학적 평가를 하기에 상세화한다. 연구에서 효능 측정은 하기를 포함할 것이다:

· 신체 기능을 평가하기 위한 6분 도보 시험 (6MWT)

· 강도를 평가하기 위한 악력 강도 시험

· 신체 기능을 평가하기 위한 간편 신체 수행 평가 (SPPB)

· 신체 기능을 평가하기 위한 보행 속도 (GS는 SPPB의 성분임)

· 신체 기능을 평가하기 위한 400 m 도보 시험

· 각각 팔 및 다리의 제지방 체 질량 및 골격근 질량을 측정하기 위한 DXA에 의해 평가되는 총 제지방 체 질량 (LBM) 및 팔다리 골격 질량 지수 (ASMI).

신체 기능 평가는 표준 결과를 보장하기 위해 모든 사이트에서 훈련된 사이트 직원에 의해 수행될 것이다.

6분 도보 시험:

6분 도보 시험 (6MWT)은 사람이 6분에 얼마나 많은 미터를 도보할 수 있는 지를 측정하는 단순한, 경제적이고 재현가능한 시험이다. 시간 경과에 따른 6MWT의 반복된 측정은 다수의 근골격, 폐, 및 심혈관 상태를 연구하는 데 사용되었으며, 조사 약물 시험에서 입증된 결과이다.

환자는 원고 및 확립된 시험 프로토콜을 사용하여 시험 투여자에 의해 지시될 것이다. 시험은 시험을 수행하고 있는 훈련된 직원의 것 이외의 추가의 청중 또는 지원을 갖지 않는 개체 기초 (환자 및 시험자)로 수행되어야 한다. 도보 지원이 기준선에서 요구되는 경우, 환자는 그들의 의견으로 그들이 6MWT 시험을 안전하게 완료하는 것을 가능하게 할 최소 보조적 도보 지원을 사용하도록 요청될 것이다. 환자는 연구 전반에 걸쳐 모든 시험을 수행하는 경우 동일한 도보 지원을 사용하도록 격려되어야 한다. 시험을 수행하기 위한 도보 지원의 변화는 안전성 이유 (예를 들어 균형의 악화)로 요구되는 경우 허용된다. 시험은 임의의 가능한 일일 변동을 방지하기 위해 기준선 평가로서 하루의 대략 동일한 시간에서 일어나야 한다. 동일한 시험 투여자는 시험 수행의 기술자-관련된 차이를 감소시킬 가능성이 있는 경우마다 환자에 대해 모든 반복 시험을 수행해야 한다.

악력 강도:

악력 동력측정법은 임상 및 연구 설정에서 전반적 근육 강도를 평가하기 위한 대용물로서 빈번하게 사용된다. 자마르 (Jamar)® 유압식 악력 동력측정계는 노인의학 환자를 비롯한 여러가지 환자 집단에서 재활 전문가에 의해 통상적으로 사용되는 장치를 사용하는 데 빠르고, 신뢰가능하고 용이하다.

간편 신체 수행 평가:

간편 신체 수행 평가 (SPPB)는 역학적 연구 및 외래환자 클리닉에서 공동체-거주 노인에서 후속의 장애, 입원, 보호시설수용, 및 사망이 높게 예측되는 것으로 나타났다 (Guralnik et al 2000; Studenski at al 2003). 장애는 심지어 공동이환 및 자기-보고 기능적 상태의 수준 및 중증도에 대한 조정 후에도 잔류한다. 집합적으로, SPPB는 비특이적이지만, 몇몇 기저의 생리적 손상을 반영하는 전반적 건강 상태의 매우 민감한 지표인 것으로 간주될 수 있다.

SPPB는 신체 기능의 3가지 도메인을 측정함으로써 하지 기능을 평가한다: 기립 균형의 유지, 통상적 보행 속도 및 하지 강도 및 힘. 상응하는 과제는 균형을 도전하는 지지의 감소하는 기반을 갖는 3개의 정적 위치, 4-미터에 걸친 통상적 속도에서의 도보, 및 팔을 사용하지 않고 1회, 그 후 연속적으로 5회 의자로부터 일어서는 능력을 포함한다. 최종 점수는 과제의 3개의 군의 복합체이고, 0 내지 12의 표준화된 규모를 사용하며, 보다 높은 점수는 보다 높은 수준의 기능을 반영한다. SPPB 점수에 대한 1.0의 변화는 임상적으로 관련있는 것으로 간주된다.

보행 속도:

이 연구에서 보행 속도는 6 미터 코스의 4 미터 거리에 걸쳐 SPPB의 일부로서 평가될 것이다. 이 시험은 사람이 정상적으로 한 장소로부터 또다른 장소로 도보하는 (예를 들어, 한 가게로부터 또다른 가게로 도보하는) 속도로서 정의되는 사람의 통상적 도보 속도를 평가한다.

통상적 보행 속도는 노인을 평가하기 위한 가장 적합한 신체 수행 측정치 중 하나를 나타낸다. 보행 속도는 신체 활동 수준, 하지 근육의 강도의 변화, 노쇠 및 낙상과 연관된다 (Newman et al 2003, Chandler et al 1998, Cesari et al 2005).

보행 속도는 신체 기능의 널리 확립된 측정치이며, 이는 다양한 공동체-거주 노인 집단에서 장래의 장애를 예측하는 것으로 나타났고, 개입 (예를 들어 신체 활동 및 재활)에 반응하여 신체 상태의 변화에 민감하다 (Barthuly et al 2012). 느리거나 감소하는 보행 속도에 의해 측정되는 바와 같은 불량한 기능적 수행은 장애, 입원 및 사망의 증가된 위험과 관련되는 반면 (Studenski et al 2011), 보행 속도의 개선은 사망 위험의 감소와 관련된다 (Hardy et al 2007). 이러한 이유로, 보행 속도는 노인의학 집단에서 전반적 건강의 핵심적 지표로서 제안되었다.

400 미터 도보 시험:

400 미터 도보 시험은 심폐 체력, 하지 근육 기능 및 일반적 이동성의 측정치이다. 이 자기-페이스 도보 시험 동안, 환자는 그들의 통상적인 페이스에서 또는 임의의 시간의 예상 없이 400 미터를 도보하도록 지시된다. 400 미터를 15분 미만에 도보하는 능력은 공동체 보행에 대한 충분한 능력의 지표로서 제안되었다. '이동성 장애'는 400 미터를 15분 이하에 도보하지 못하는 것으로서 정의되었다. 건강한 노인은 400 미터 시험을 6분에 완료할 수 있어야 한다 (Simonsick et al 2000). 400 미터 거리는 또한 이동성-관련된 곤란의 통상적으로 수행되는 자기-보고 측정치의 참조 거리 (1/4 마일)에 필적한다 (Rosow and Breslau 1966). 400 미터 도보는 각각의 시험 시점에서 투여되는 최종 수행 평가이며; 적당한 휴식 (최소 60분)은 6MWT와 400 미터 도보 평가 사이에 제공될 것이다. 대안적으로, 400 미터 도보 시험은 별개의 날에 투여될 수 있다.

DXA에 의해 평가되는 총 제지방 체 질량 및 팔다리 골격 질량 지수 (ASMI):

이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)은 총 제지방 체 질량 (LBM) 및 팔다리 골격 질량 지수 (ASMI)의 변화를 평가하는 데 사용될 것이다. DXA 기기는 그로부터 지방 및 지방-무함유 질량 (또는 제지방 체 질량)이 추정되는 골 광물 질량 및 연조직을 측정하기 위해 2가지 에너지를 생성하고 그것들로 분열되는 X-선원을 사용한다. 시험은 빠르고 (약 5 내지 6분), 정확하며 (0.5 내지 1％), 비-침습성이다. DXA 스캐너는 5％만큼 작은 근육 질량의 변화를 검출하는 데 요구되는 정확성을 갖는다.

DXA 스캔으로부터의 방사선 노출은 최소이다. 미국 국립 방사선 보호 및 측정 위원회 (National Council of Radiation Protection and Measurements) (NCRP)는 일반적 집단의 드문 노출에 대한 연간 유효 용량 한계가 5,000 μSv임을 권고하였으며, 10 μSv의 연간 유효 용량은 무시가능한 개인 선량으로 간주된다. 성인에 대한 DXA 전체 신체 스캔의 유효 용량은 5 μSv이다. 이 연구에서 DXA로부터의 대상체 당 방사선 노출의 총량은 약 25 μSv일 것이다. 이 방사선의 양은 대략 3.6일의 배경 노출과 등가이다 (해양 수준에서 시간 당 대략 0.3 μSv).

연구는 품질 보증이 신체 조성을 측정하기 위한 DXA 스캔의 사용에서 중요한 쟁점임을 나타내었다. DXA 기기 제조자 및 모델은 일관되게 남아 있어야 하며, 그들의 보정은 연구 전반에 걸쳐 모니터링되어야 한다. 표준화된 스캔 취득 프로토콜 및 적절하고 변화하지 않는 스캔 취득 및 분석 소프트웨어의 사용은 일관된 결과를 달성하는 데 필수적이다. 마찬가지로, 스캔의 해석의 가변성 때문에, 경험있는 스태프에 의한 중앙집중된 스캔 분석을 이용하는 것이 중요하다.

참고문헌

하기 참고문헌의 전체 내용, 특히 임상 시험 방법의 및 진단 기준의 근육감소증, 근육 질량, 근육 강도, (신체) 수행, 이동성, 쇠약에 관한 그들의 정의 및 설명은 본원에 참조로 포함된다.

약어/정의:

6MWT 6분 도보 시험

abs 절대

ADA 항-약물 항체

AE 유해 사건

AF 심방 세동

ALT 알라닌 아미노트랜스페라제

ALP 알칼리성 포스파타제

ANCOVA 공분산의 분석

ActRIIA/B 유형 II 액티빈 수용체 A 및 B

AST 아스파르테이트 아미노트랜스페라제

AWGS 근육감소증에 대한 아시아 연구 그룹

b.i.d. 일 2회

BMI 체 질량 지수

BUN 혈액 우레아 질소

CD-ROM 컴팩트 디스크 - 판독 전용 기억장치

CFR 미국 연방 규정집 (Code of Federal Regulation)

CK 크레아티닌 키나제

CRF 사례 보고/기록 형태 (Case Report/Record Form) (서류 또는 전자)

CO2 이산화탄소

CRO 임상시험 수탁 기관 (Contract Research Organization)

C-SSRS 콜롬비아 대학 자살 심각성 평가 척도 (Columbia Suicide Severity Rating Scale)

CTC 통상적 독성 기준 (Common Toxicity Criteria)

CV 변동 계수

EC 윤리 위원회

ECG 심전도

EDC 전자 데이터 캡쳐 (Electronic Data Capture)

ELISA 효소-결합 면역흡착 검정

EWGSOP 노인에서의 근육감소증에 대한 유럽 연구 그룹

DMC 데이터 모니터링 위원회 (Data Monitoring Committee)

FDA 미국 식품 의약국 (Food and Drug Administration)

FSH 난포 자극 호르몬

GCP 임상시험 관리 기준 (Good Clinical Practice)

GDF-11 성장 분화 인자 11

γ-GT 감마-글루타밀 트랜스페라제

GLP 비임상시험 관리 기준 (Good laboratory practice)

GS 보행 속도

h 시간

HIV 인간 면역결핍 바이러스

ICH 인간 사용을 위한 제약의 등록을 위한 기술적 요건의 조화에 대한 국제 회의 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)

IEC 독립 윤리 위원회 (Independent Ethics Committee)

i.v. 정맥내

IRB 심의 위원회 (Institutional Review Board)

IRT 상호작용 반응 기술 (Interactive Response Technology)

LFT 간 기능 시험 (상승된 혈청 트랜스아미나제 및/또는 빌리루빈 수준)

LDH 락테이트 데히드로게나제

LIVI 바이알 중 액체

LLQ 정량화의 하한

LLN 정상의 하한

MedDRA 규제 활동을 위한 의학 사전 (Medical dictionary for regulatory activities)

mg 밀리그램(들)

MI 심근 경색

ml 밀리리터(들)

MMSE 약식 정신 상태 검사

OC/RDC 오라클 임상/원격 데이터 캡쳐 (Oracle Clinical/Remote Data Capture)

o.d. 일 1회

PA 후전위

PD 약역학(들)

PIQ 단백질 섭취 질문지 (Protein Intake Questionnaire)

PK 약동학(들)

p.o. 경구(로)

PRO 환자 보고된 결과

RBC 적혈구(들)

REB 연구 윤리 위원회 (Research Ethics Board)

SAE 심각한 유해 사건

SCID 중증 복합 면역결핍증 (Severe Combined Immunodeficiency)

SD 표준 편차

SGOT 혈청 글루타믹 옥살로아세틱 트랜스아미나제

SGPT 혈청 글루타믹 피루빅 트랜스아미나제

sIBM 산발성 봉입체 근염

SPPB 간편 신체 수행 평가

SUSAR 의심되는 예상되지 않은 심각한 유해 반응 (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions)

TBL 총 빌리루빈

TGF-β 전환 성장 인자 베타

TK 독성동태학

TMDD 표적 매개 약물 배치

TMV 대퇴 근육 부피

ULN 정상의 상한

ULQ 정량화의 상한

WBC 백혈구(들)

WHO 국제 보건 기구 (World Health Organization)

WOCBP 임신 가능 잠재성의 여성

Cmax: 약물 투여 후 관찰된 최대 혈장 (또는 혈청 또는 혈액) 농도 [질량 / 부피]

Cmin: 약물 투여 후 관찰된 최저 혈장 (또는 혈청 또는 혈액) 농도 [질량 / 부피]

Tmax: 약물 투여 후 최대 농도에 도달하기까지의 시간 [시간]

SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> MYOSTATIN ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SARCOPENIA <130> PAT056568-US-PSP <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 1 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Tyr Ile Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Heavy chain CDR2 <400> 2 Thr Ile Asn Pro Val Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Heavy chain CDR3 <400> 3 Gly Gly Trp Phe Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Light chain CDR1 <400> 4 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Tyr Val Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Light chain CDR2 <400> 5 Leu Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Light chain CDR3 <400> 6 Gly Thr Phe Ala Gly Gly Ser Tyr Tyr Gly 1 5 10 <210> 7 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain <400> 7 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Phe Ala Gly Gly 85 90 95 Ser Tyr Tyr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 8 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain <400> 8 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Phe Ala Gly Gly 85 90 95 Ser Tyr Tyr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 9 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Asn Pro Val Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

Claims

연령-관련 근육감소증을 앓고 있는 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항에 있어서, 인간 환자가 50세 이상, 바람직하게는 60세 이상, 보다 바람직하게는 65세 이상, 보다 더 바람직하게는 70세 이상의 남성 또는 폐경후 여성인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 항-ActRII 수용체 항체인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제3항에 있어서, 항-ActRII 수용체 항체가 비마그루맙인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제4항에 있어서, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 정맥내로 약 70 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제4항에 있어서, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 정맥내로 약 210 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제4항에 있어서, 미오스타틴 또는 액티빈 길항제가 정맥내로 약 700 mg의 용량 처방으로 4주마다 1회 투여되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 0.789 kg 또는 여성에 대해 적어도 0.512 kg의 값에 도달하는 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M의 증가에 의해 지시되는 골격근 질량의 증가 (상기 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨), 및 치료 하의 최근 24주 후에 악력 강도 시험에서 남성에 대해 적어도 26 kg 또는 여성에 대해 16 kg의 값에 도달함으로써 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 7.26 kg/m² 또는 여성에 대해 적어도 5.5 kg/m²의 값에 도달하는 팔다리 골격근 지수 (ASMI)의 증가에 의해 지시되는 골격근 질량의 증가 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨), 및 치료 하의 최근 24주 후에 악력 강도 시험에서 남성에 대해 적어도 30 kg 또는 여성에 대해 20 kg의 값에 도달함으로써 지시되는 근육 강도의 증가를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료 전의 데이터 (기준선)에 비해 적어도 0.05 m/s만큼의 4-m 코스에 걸친 보행 속도 (4MGS)의 증가에 의해 지시되는 신체 수행의 증가 (또는 이동성 증가), 및 치료 하의 최근 24주 후에 남성에 대해 적어도 7.26 kg/m² 또는 여성에 대해 적어도 5.5 kg/m²의 값에 도달하는 팔다리 골격근 지수 (ASMI)의 증가에 의해 지시되는 (골격) 근육 질량의 증가 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)를 포함하는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 근육감소증이 남성에 대해 0.789 kg 이하 또는 여성에 대해 0.512 kg 이하의 체 질량 지수 (BMI)에 대해 조정된 AL(B)M에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 26 kg 미만 또는 여성에 대해 16 kg 미만의 값에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 근육감소증이 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해, 및 악력 강도 시험에서 남성에 대해 30 kg 미만 또는 여성에 대해 20 kg 미만의 값에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 강도의 기준에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 근육감소증이 1　m/s 이하, 바람직하게는 0.8　m/s 이하, 또는 보다 바람직하게는 0.8 m/s 미만의 4-m 코스에 걸친 보행 속도에 의해 지시되는 낮은 신체 수행 (또는 이동성 제한)의 기준에 의해, 및 남성에 대해 7.26　kg/m² 이하 또는 여성에 대해 5.5　kg/m² 이하의 팔다리 골격근 지수 (ASMI)에 의해 지시되는 바와 같은 낮은 근육 질량의 기준 (상기 ASMI는 팔다리 골격근 질량을 키의 제곱으로 나눈 것으로서 정의되고, 상기 AL(B)M은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DXA)에 의해 측정됨)에 의해 정의되는 것인 미오스타틴 또는 액티빈 길항제.
제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 비마그루맙을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 농축된 수용액으로서 제공되고, 비마그루맙의 농도는 100 내지 200 mg/mL, 바람직하게는 135 내지 165 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 150 mg/mL인 제약 조성물.
제14항에 있어서, 상기 농축된 수용액이 정맥내 투여를 위해 등장성 수용액, 바람직하게는 5％ 덱스트로스로 희석되고, 희석된 용액 중의 비마그루맙의 농도가 0.2 내지 10 mg/mL인 제약 조성물.
제15항에 있어서, 상기 희석된 용액이 1 내지 10 mL/분, 바람직하게는 2 내지 4 mL/분의 주입 유속으로 정맥내로 투여되는 것인 제약 조성물.