KR100574454B1

KR100574454B1 - 옥시라닐 에포틸론을 환원시켜 올레핀계 에포틸론을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR100574454B1
Application number: KR1020007005086A
Authority: KR
Inventors: 김숭훈; 존슨제임스에이.
Original assignee: 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2006-04-27
Also published as: KR20010031976A; AU1540899A; ES2207015T3; IL135590A0; DE69818304T2; JP2001525324A; DE69818304D1; EP1042327B1; WO1999028324A1; JP4434484B2; TWI221469B; HK1028401A1; AU738576B2; HUP0100582A2; CA2311929A1; ATE250066T1; HUP0100582A3; IL135590A; EP1042327A1; EP1042327A4

Abstract

본 발명은 옥시라닐 에포틸론을 환원시켜 올레핀계 에포틸론을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

옥시라닐 에포틸론을 환원시켜 올레핀계 에포틸론을 제조하는 방법 {A PROCESS FOR THE REDUCTION OF OXIRANYL EPOTHILONES TO OLEFINIC EPOTHILONES}

본 발명은 다음 화학식 II 및 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 화학식 I ~ IV의 화합물들은 여러가지 암 및 기타 비정상적인 증식성 질환을 치료하는 데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 문헌 [Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No 13/14; WO93/10121 (1993. 5. 27 공개) 및 WO97/19086 (1997. 5. 29 공개), Nicolaou et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2097 및 Danishefsky et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2093]에 기재되어 있다. 상기 화학식 I과 II, 그리고 본 명세서의 전반에 걸쳐 사용되는 기호들의 의미는 다음과 같다.

W는 Ｏ, NR₈이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆은 H, 알킬, 치환 알킬 또는 아릴 중에서 선택되는데, R₁과 R₂가 알킬일 경우 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있으며,

R₇은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로환 중에서 선택되고,

R₈은 H, 알킬, 치환 알킬, ＯH, Ｏ-알킬, Ｏ-치환 알킬이며,

P₁ 및 P₂는 H, 알킬, 치환 알킬, 알카노일, 치환 알카노일, 아로일, 치환 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴, 트리아릴실릴 중에서 선택된다.

이하에, 본 발명에서 사용되는 각종 용어들이 정의되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 기(基)의 일부로서, 특정한 예에서 달리 한정되지 않는 한, 본 명세서의 전반에 걸쳐 이들이 사용되는 용어에 적용된다.

"알킬"이라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 20개, 좋기로는 탄소 원자 수가 1 내지 7개인 직쇄 또는 분기쇄의 비치환 탄화수소기를 가리킨다. "저급 알킬"이라는 표현은 탄소 원자 수가 1 내지 4개의 비치환 알킬기를 가리킨다.

"치환 알킬"이라 함은 예컨대 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환 아민 (여기서, 2개의 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 설폰아미도 (예컨대, SO₂NH₂), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예컨대, CONH₂), 치환 카르바밀 (예컨대, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아르알킬, 또는 질소에 대하여 알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된 2개의 치환기가 있는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예컨대, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)의 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 가리키는 것이다.

"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.

"아릴"이라 함은 (각각 치환될 수 있는) 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 디페와 같이 고리 부분의 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 단환식(單環式) 또는 이환식(二環式) 방향족 탄화수소기를 가리키는 것이다.

"아르알킬"이라 함은 벤질처럼 알킬기에 의하여 직접 결합된 아릴기를 가리킨다.

"치환 아릴"이라 함은, 예컨대 알킬, 치환 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등의 치환기 1 내지 4개에 의하여 치환된 아릴기를 가리킨다.

"시클로알킬"이라는 용어는 좋기로는 1 내지 3개의 고리 및 고리 1개당 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 임의 치환된 환상(環狀)의 포화 탄화수소 고리계를 가리키는데, 이들은 불포화 C₃~C₇ 카르보환 고리와 더 융합될 수 있다. 이들 기의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸을 들 수 있다. 치환기의 예로서는 전술한 1개 이상의 알킬기, 또는 전술한 1개 이상의 알킬 치환기를 들 수 있다.

"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"라는 용어는 예컨대 적어도 1개의 탄소 원자 함유 고리 중에 적어도 1개의 이종(異種) 원자를 포함하는 4원 내지 7원의 단환식, 7원 내지 11원의 이환식, 또는 10원 내지 15원의 삼환식(三環式) 고리계로서, 임의 치환의 완전 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족의 환상기 (環狀基)를 가리킨다. 이종 원자를 함유하는 헤테로환기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 함유할 수 있는데, 상기 질소 및 황 이종 원자 역시 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 이종 원자 역시 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로환기는 어떠한 이종 원자 또는 탄소 원자에서도 결합될 수 있다.

단환식 헤테로환기의 예로서는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 술폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등을 들 수 있다.

이환식 헤테로환기의 예로서는 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등을 들 수 있다.

치환기의 예로서는 전술한 1개 이상의 알킬기 또는 전술한 1개 이상의 알킬 치환기를 들 수 있다. 또한, 에폭시드와 아지리딘 등의 더 작은 헤테로환류도 들 수 있다.

"알카노일"이라 함은 -C(Ｏ)-알킬을 가리킨다.

"치환 알카노일"이라 함은 -(CＯ)-치환 알킬을 가리킨다.

"아로일"이라 함은 -C(Ｏ)-아릴을 가리킨다.

"치환 아로일"이라 함은 -C(Ｏ)-치환 아릴을 가리킨다.

"트리알킬실릴"이라 함은 -Si(알킬)₃을 가리킨다.

"아릴 디알킬실릴"이라 함은 -Si(알킬)₂(아릴)을 가리킨다.

"디아릴 알킬실릴"이라 함은 -Si(아릴)₂(알킬)을 가리킨다.

"이종 원자"로서는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다.

용도 및 유용성

화학식 I~IV의 화합물은 미소관(微小管) 안정화제이다. 따라서, 이들은 다음의 암 (그러나, 이에 한정되는 것은 아니다)을 비롯한 각종 암을 치료하는 데 유용하다.

- 인상(鱗狀) 세포암종을 비롯한 방광암종, 유방암종, 결장암종, 신장암종, 간암종, 폐암종, 식도암종, 담낭암종, 난소암종, 췌장암종, 위암종, 자궁암종, 갑상선암종 및 피부암종 등의 암종

- 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프관 발생 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비(非)호지킨 림프종, 생모세포 (hairy cell) 림프종 및 버킷(Burketts) 림프종 등의 림프계 조혈성 종양

- 급성 및 만성 척수 백혈병 및 전골수 세포 림프종을 비롯한 골수계 조혈성 종양

- 섬유육종 및 횡문근종을 비롯한 중간엽 유래의 종양
- 흑색종, 정상피종(精上皮腫), 테트라토암종, 신경아세포종 및 신경교종(神經膠腫)을 비롯한 기타의 종양

- 성세포종(星細胞腫), 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 비롯한 중추 및 말초 신경계 종양

- 섬유육종, 횡문근종 및 골육종등의 중간엽 기원의 종양

- 흑색종, 기생종, 피그먼트섬(pigmentosum), 각질암종, 수암, 갑상선 모낭암 및 카포시(Kaposi's) 육종을 비롯한 기타의 종양.

또한, 화학식 I ~ IV의 화합물은 종양 혈관 형성을 억제할 수도 있으므로, 종양의 생장에 영향을 미친다. 또한, 화학식 I 및 IV 화합물의 이러한 항혈관 형성 특성은 망막 혈관화와 관련된 특정한 종류의 시력 상실증의 치료, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다발성 골수염, 재협착 및 건선을 치료하는 데에도 유용할 수 있다.

화학식 I ~ IV의 화합물은 정상적인 발육과 생체 항상성(恒常性)에 중요한 생리적인 세포 사멸 과정인 세포 소멸(消滅)을 유도하거나 억제할 수 있다. 소멸 경로의 변경은 인간의 각종 질병의 병인성(病因性)에 기여한다. 화학식 I ~ IV의 화합물은 세포 소멸의 변조 인자(變調因子)로서, 암 (특히, 여포성 임파종, p53 변이에 의한 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양 및 가계의 선종성 폴립병 등의 췌장의 병변이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다), 바이러스 감염 [헤르페스바이러스, 발진 바이러스, 엡스테인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다], 자가 면역 질환 (전신 홍반성 낭창, 사구체 신염 매개성 면역, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 자가면역성 당뇨병이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다), 신경 퇴행성 장애 (알츠하이머병, AIDS 관련 치매, 파킨슨병, 척수 근육 위측증 및 소뇌 퇴행이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다), AIDS, 이형성 척수 증후근, 무형성 빈혈, 심근 경색증에 관련된 국소 빈혈, 뇌졸중 및 재관류(再灌流) 손상, 부정맥증, 아테롬성 동맥 경화증, 독성 유발 또는 알코올 관련 간 질환, 혈액 질환(만성 빈혈 및 무형성 빈혈있으나 이에 한정되는 것은 아니다), 근골 조직의 퇴행성 질 환(골다공증 및 관절염이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다), 아스피린 과민성 비정맥동염, 방광 섬유증, 다중 경화증, 신장 질환 및 암의 통증 치료에 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 기존의 항암제 및 세포 변성제 및 방사선 요법을 비롯한 치료법과 조합시에 유용하다. 고정된 투여량으로 제제(製劑)되는 경우, 이러한 조합 생성물은 후술하는 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 허용되는 투여 범위 내의 기타의 제약 활성제를 이용한다. 조합 조성물이 적절하지 않을 경우, 화학식 I ~ IV의 화합물들은 기지의 항암제 또는 세포 변성제 및 방사능 요법을 비롯한 치료법과 함께 순차적으로 사용될 수 있다. 특히 유용한 것은 선택된 제2 약물이 본 발명의 화학식 I ~ IV의 화합물들이 세포 주기의 G₂-M기에서 그의 활성을 발휘하는 것보다, 세포 주기의 다른 기, 예컨대 S기에서 작용하는 세포 변성 약물 조합물이다.

본 발명의 화합물들은 복수 개의 광학 기하 이성질체 및 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이러한 이성체와 이들의 라세미형 혼합물도 포함된다.

본 발명의 화합물들은 경구, 정맥내 또는 피하내 투여용의 제약 담체 또는 희석제와 함께 배합될 수 있다. 제약 조성물은 소망하는 투여형에 알맞도록 고체 또는 액체 담체, 희석제 및 첨가제를 이용하여 전통적인 방식으로 배합할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 등의 형태로 하여 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 좋기로는 100 mg/kg/일의 투여 범위로 하여, 단일 투여 또는 2 내지 4회 분할 투여 방식으로 하여 투여된다.

제조 방법

화학식 II 및 IV의 화합물은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 I 및 III의 화합물로부터 제조된다. 화학식 I 또는 III의 화합물을 티타노센, 지르코노센 또는 니오보센 등의 반응성 메탈로센으로 처리하면, 화학식 II 또는 IV의 화합물이 생성된다 [예컨대, R. Schobert and Ul Hohlein, Synlett (1990), 465-466 참조]. P₁ 및/또는 P₂가 예컨대 트리알킬실릴과 같은 실란 등의 히드록실 보호기인 화학식 II 또는 IV의 화합물들은, P₁ 및 P₂가 수소인 화학식 II 또는 IV의 화합물을 제조하기 위한 공지 방법에 의하여 보호기를 제거할 수 있다.

별법으로서, 다음에 나타낸 바와 같은 기타의 금속 또는 금속 보조 시약 (metal-assisted reagent)을 사용하여, 화학식 I 또는 III의 화합물을 화학식 II 또는 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다.

1) N₂C(CO₂Me)₂, cat Rh₂(OAc)₄

Martin, M.G.; Ganem, B. Tett. Lett. 1984, 25, 251.

2) N₂C(CO₂Me)₂, cat [(n-C₇H₁₅CO₂) ₂Rh]₂

Rancher, S.; K-Whan, C.; K-Jun, H.; Burks, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 5503.

3) Zn-Cu, EtOH

Kupchen, S.M.; Maruyama, M. J. Org. Chem. 1971, 36, 1187

4) Mg(Hg), MgBr₂

Bertini, F.; Grassellli, P.; Zubiani, G.; Cainelli, G. Chem. Commun. 1970, 144

5) Cr

Gladysz, J.A.; Fulcher, J.G.; Togashi, S. J. Org. Chem. 1976, 41, 3647

6) FeCl₃, n-BuLi

Fujisawa, T.: Sugimoto, K; Ohta, H. Chem. Lett. 1974, 883.

7) TiCl₃, LiAlH₄

McMurry, J.E.; Fleming, M.P. J. Org. Chem. 1975, 40, 2555.

McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.;

Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.

8) TiCl₄, Zn

McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.;

Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.

9) WCl₆, LiAlH₄

Fugiwara, Y.; Ishikawa, R.; Akiyama, F.; Teranishi, S. J. Org. Chem. 1978, 43, 2477.

10) NbCl₅, NaAlH₄

Sato, M.; Oshima, K. Chem. Lett. 1982, 157.

11) VCl₃, Zn

Inokuchi, T.; Kawafuchi, H.; Torii, S. Synlett 1982, 6, 510.

12) WCl₆, n-BuLi

Sharpless, K.B.; Umbret, M.A.; Nieh, M.T.; Flood, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6538.

실시예 1

[4S-[4R ^* ,7S ^* ,8R ^* ,9R ^* ,15R ^* (E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온. [에포틸론 C]

2구(口) 플라스크에 마그네슘 부스러기 조각 (24 mg, 1.0 mmol)을 투입하였다. 상기 플라스크를 진공하에서 불꽃 건조시키고 아르곤 분위기하에 냉각시켰다. 이염화비스(시클로펜타디에닐)티탄 (250 mg, 1.0 mmol)을 가하고, 이어서 무수 THF (5 ml)를 가하였다. 교반 현탁액을 저진공으로 배기(排氣)하고, 반응 플라스크를 아르곤으로 다시 채웠다. 적색 현탁액이 진해지고, 1.5 시간 후에 균일한 암록색으로 변하여 거의 모든 마그네슘 금속이 소모되었다. 분취량 (3.5 ml,0.70 mmol, 3.5 당량)을 꺼내어 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 에포틸론 A (99 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)를 가하였다. 반응 혼합액을 실온으로 가온하고 15분간 교반하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 35% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 (25 g) 위에서 2회 크로마토그라피하여 담황색의 점성 오일인 표제 화합물 76 mg (80%)을 얻었다.

실시예 2

[4S-[4R^*,7S^*,8R^*,9R^*,15R^*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온.
[에포틸론 D]

아르곤 분위기하에 -78℃에서 무수 THF (5 ml)에 WCl₆ (198 mg, 0.5 mmol)을 가하고, 이어서 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액 0.625 ml, 1.0 mmol)를 가하였다. 반응액을 20분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 텅스텐 시약의 분취량 (0.50 ml, 0.05 mmol)을 꺼내어, 아르곤 분위기하에 에포틸론 B (9.0 mg, 0.018 mmol)에 가하고, 반응 혼합액을 15분간 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ (1 ml)을 가하여 급랭시켰다. 반응 혼합액을 EtOAc (3 ×1 ml)로 추출하고, 한데 모은 추출액을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과시킨 다음, 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 35% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그라피시켜 표제 화합물 (7.0 mg, 0.014 mmol)을 얻었다. MS m/z: 492.3 (M⁺+H).

실시예 3

[4S-[4R ^* ,7S ^* ,8R ^* ,9R ^* ,15R ^* (E)]]-4,8-트리에틸실릴옥시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온. [비스-트리에틸실릴 에포틸론 C]

Et₃SiCl (4.15 mmol, 0.700 ml)를 DMF (5 ml) 중의 에포틸론 A (0.415 mmol, 205 mg), 이미다졸 (2.07 mmol, 140 mg) 및 i-Pr₂EtN (6.22 mmol, 1.08 ml)에 가하였다. 형성된 용액을 40℃에서 가열하였다. 16 시간 후, Et₃SiCl (2.07 mmol, 0.350 mmol)과 i-Pr₂EtN (4.15 mmol, 0.725 ml)을 가하고, 형성된 용액을 60℃에서 48 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그피피 (10% EtOAc/헥산)에 의하여 정제시켰다. 무색 오일인 비스-트리에틸실릴 에포틸론 A (264 mg, 88%)를 분리하였다. MS (M⁺+H) 722.

아르곤 분위기하에 -78℃에서 무수 THF (5 ml)에 WCl₆ (198mg, 0.5mmol)을 가하고, 이어서 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액 0.625 ml, 1.0 mmol)을 가하였다. 반응액을 20분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 텅스텐 시약의 분취량 (1.0 ml, 0.089 mmol)을 꺼내어 아르곤 분위기하에 비스-트리에틸실릴 에포틸론 A (22.5 mg, 0.031 mmol)를 가하고, 반응액을 20분간 교반한 다음 포화 NaHCO₃ (1 ml)을 가하여 반응액을 급랭시켰다. 반응 혼합액을 EtOAc (3 ×1 ml)로 추출하고, 한데 모은 추출액을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하여, 진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 10% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그라피시켜 표제 화합물 (13.6 mg, 0.019 mmol)을 62% 수율로 얻었다. MS m/z: 706.5 (M⁺+H).

실시예 4

[7R-[7R^*,8S^*,9S^*,15R^*(E)]]-8-히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-3(E),13(Z)-시클로헥사데카디엔-2,6-디온.

실시예 2에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. [1S-[1R^*, 3R^*(E), 10S^*, 11S^*, 12R^*, 16S^*]]-11-히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타덱-6-엔-5,9-디온 10 mg (PCT/EP96/05080에 기재되어 있는 에포틸론 A의 유사한 전환 방법에 의하여 에포틸론 B로부터 제조된 것)으로부터, 표제 화합물 4.5 mg을 얻었다. MS 474 (M+H)⁺.

Claims

다음 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물을 반응성 메탈로센; [N₂C(CO₂Me)₂, cat Rh₂, (OAC)₄]; [N₂C(CO₂Me)₂, cat(n-C₇H₁₅CO₂)₂Rh]₂; [Zn-Cu, EtOH]; [Mg(Hg), MgBr]; Cr; [FeCl₃, n-BuLi]; [TiCl₃, LiAlH₄]; [TiCl₄, Zn]; [WCl₆, LiAlH₄], [NbCl₅, NaAlH₄]; [VCl₃, Zn] 및 [WCl₆, n-BuLi]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 금속 또는 금속 보조 시약 (mtal-assisted reagent)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 II 또는 IV의 화합물의 제조 방법.

위 각 식 중에서,

W는 Ｏ이고,

R_1,R_2,R_3,R_4,R_5,R₆은 H 또는 C₁~C₇ 알킬 중에서 선택되고,

R₇은 C₁~C₇ 알킬에 의하여 치환 또는 미치환되는 것으로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종(異種) 원자를 함유하는 4원 내지 7원의 단환식(單環式) 헤테로환 중에서 선택되며,

P₁및 P₂는 H 또는 트리(C₁~C₇)알킬실릴 중에서 선택된다.
제1항에 있어서, 금속 또는 금속 보조 시약은 메탈로센인 것인 방법.
제2항에 있어서, 메탈로센은 티타노센, 지르코노센 또는 니오보센으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 금속 또는 금속 보조 시약은 [WCl₆, n-BuLi]인 것인 방법.