TWI221469B - A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones - Google Patents
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1221469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 基，胺基甲醯基（如：C 〇 N Η 2 )，經取代的胺基甲醯基 (如：CONH烷基，CONH芳基，CONH芳烷基或 氮上有兩個取代基（選自烷基，芳基或芳烷基）者）’烷 氧基羰基，芳基，經取代的芳基，胍基和雜環（如：吲哚 基，咪π坐基，咲喃基，噻嗯基，噻tJ坐基，吡略院基，吡啶 基，嘧啶基之類）。前述取代基可以被鹵素，烷基’烷氧 基，芳基或芳烷基進一步取代。 所謂的 ''鹵素〃或 ''鹵代〃是指氟，氯，溴和碘。 所謂的 '' 芳基〃是指其環部分具6至1 2個碳原子的 〜環或二環芳族烴基，如：苯基，萘基，聯苯基和二苯基 ，其中的每一者皆可以是經取代者。 所謂的 ''芳烷基〃是指芳基直接經由烷基鍵結者，如 :苄基。 所謂 ''經取代的芳基〃是指被，如：一至四個取代基 取代的基，其取代基如：烷基，經取代的烷基，鹵素，三 氟甲氧基，三氟甲基，羥基，烷氧基，環烷氧基，雜環氧 基，雜環氧基，烷醯基，烷醯氧基，胺基，烷胺基，芳烷 胺基，環烷胺基，雜環胺基，二烷基胺基，烷醯胺基，硫 赶，烷基硫代，環烷基硫代，雜環硫代，脲基，硝基，氰 基，羧基，羧基烷基，胺基甲醯基，烷氧基羰基，烷基硫 逐，芳基硫逐，烷基磺醯基，磺醯胺基，芳氧基之類。此 取代基可以進一步地被鹵素，羥基，烷基，烷氧基，芳基 ’經取代的芳基，經取代的烷基或芳烷基所取代。 所謂的 ''環烷基〃是指經視情況取代的飽和環狀烴環 &氏張尺度適用中國國家標準（〇则）八4規格（21(^297公釐)7Γ -----Ml—----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 1221469 A7 B7 五、發明説明（4 ) 系統’以含有1至3個環且每個環具3至7個碳原子者爲 佳’其可進一步與不飽和的C 3 - C 7含碳環稠合。其例子 包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基 ’環癸基’環十二碳烷基和金剛基。取代基的例子包括前 述的一或多種烷基，或一或多個前述作爲烷基取代基的基 團。 所謂的、、雜環〃是指視情況經取代之完全飽和或不飽 和的芳族或非芳族環狀基團，如：4至7員一環，7至 1 1員二環或1 〇至1 4員三環系統，其至少一個含碳環 中有至少一個雜環原子。含有雜環原子之雜環基團的各個 環可具有1 ，2或3個雜原子（選自氮原子，氧原子和硫 原子），其中，氮和硫雜原子亦可視情況地被氧化，亦可 視情況地將氮雜原子予以季鹼化（quatenzed )。此雜環基 團可以接在雜原子或碳原子上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一環雜環基團的例子包括吡咯烷基，吡咯基，吲哚基 ，吼嗪基，oxetanyl ，批唑啉基，咪哩院基，咪D坐基，咪 唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，異咪唑啉基，異 噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻 唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，哌啶 基，哌嗉基，2 —氧哌嗪基，2 —氧哌啶基，2 —氧吡咯 烷基，2 —氧雜吖庚因基，吖庚因基，4 一哌啶酮基，吡 啶基，N -氧一吡咯基，N -氧一吡啶基，哌嗪基，嘧n定 基，噠嗪基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫硫代吼 喃基硕，嗎啉基’硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞硕，硫代嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 1221469 A7 B7___ 五、發明説明（5 ) 啉基硕，1，3 — di0x0lane和四氫—1 ’ 1 —二氧噻嗯基 ，環氧己烷基，異噻唑烷基，thieranyl ’ thiiranyl ，三嗪 基和三唑基之類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二環雜環基團的例子包括苯並噻唑基，苯並噁唑基’ 苯並噻嗯基，喹寧環基，喹啉基，喹啉基一 N 一氧化物’ 四氫異喹啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，苯並吡喃基， indolizinyl，苯並咲喃基，色滿基’香丑基’噌啉基’ 11奎口亏 啉基，吲唑基，吡咯基吡啶基，呋喃基吡啶烷基（如：呋 喃基〔2，3 — c〕吡啶烷基，呋喃基〔3，1 一 b〕I比 啶烷基或呋喃基〔2，3 - b〕吡啶烷基），二氫異吲哚 基，二氫喹唑啉烷基（如：3，4 一二氫一 4 一氧一喹唑 啉烷基），苯並異噻唑基，苯並異噁唑基，苯並二嗪基， 苯並扶咱基，苯並硫代哦喃基，苯並三11坐基，苯並吼π坐基 ，二氫苯並呋喃基，二氫苯並噻嗯基，二氫苯並硫代吡喃 基，二氫苯並硫代吡喃硕，二氫苯並吡喃，吲哚烷基’異 色滿基，異吲D朵院基，萘D定基，嗪哄基，向日葵基’嘌11令 基，吡啶並吡啶基，喹唑啉烷基，四氫喹啉基噻嗯呋喃基 ，噻嗯吡啶基，噻嗯並噻嗯基之類。 取代基的例子包括前述一或多個烷基或前述一或多個 作爲烷基之取代基的基團。亦包括較小的雜環，如環氧化 物和氮丙啶。 所謂的 ''烷醯基〃是指一 C ( 0 ) —烷基。 所謂的★經取代的烷醯基〃是指一 C (〇）一經取代 的烷基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 8 _ 1221469 A7 -- _____B7__ 五、發明説明（7 ) — 中央和末梢神經系統的腫瘤，包括星細胞腫瘤， 神精母細胞瘤，神經膠瘤和神經鞘瘤； — 間葉起源的腫瘤，包括纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤和 骨肉瘤； — 其他腫瘤’包括黑色瘤，xenoderma pigmentosum ，keratoactanthoma，精細胞瘤，甲狀腺濾泡瘤和 tetratocarcinoma ° 式I - I V化合物也可以抑制腫瘤血管生成，藉此影 響腫瘤的生長。式I - I V化合物這樣的抗血管生成性質 亦可用以治療與視網膜血管生成有關之某些形式的失明情 況’特別是炎性關節炎，多重硬化，restinosis和乾癬。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I 一 I V化合物可以降低或抑制apoptosis (—種對 於正常發展和內環境穩定有嚴格要求的生理細胞死亡過程 )。apoptotis路徑的變更導致多種人類疾病的發生。化合 物I 一 I V是ap〇pt〇S1S的調節劑，可用以治療多種簡稱爲 apoptosis的人類疾病，包括癌症（特別是，但不限定於濾 泡淋巴瘤，P 5 3突變的癌，胸部，prostrate和卵巢之與 激素有關的腫瘤）和初期癌症組織（如：家族性的腫瘤息 肉），病毒感染（包括，但不限定於疱疹病毒，痘病毒， Epstein-Barr病毒，Sindbis病毒和腺病毒），免疫系統（包 括，但不限定於全身性紅斑性狼瘡，免疫媒介的腎絲球腎 炎，類風濕性關節炎，乾癬，腸炎和自體免疫糖尿病）神 經變性疾病（包括，但不限定於阿茲海默症，與A I D S 有關的癡呆，帕金森氏症，肌萎縮的脊髓側索硬化’視網 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1〇 _ 1221469 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 2 〇 0毫克/公斤/天，以低於約1 〇 〇毫克/公斤/天 爲佳，此爲單次施用或分2至4次施用。 製備方法 如圖表1中所示者，式I I和I V化合物製自式I和 I I I化合物。式I或I I I化合物以反應性二茂金屬絡 合物（如：二茂鈦，二茂鉻和二茂鈮）處理時，提供式 I I或I V化合物（請參考：如：R. Schobert and U. Hohlein, Synlett ( 1 990)，465-466 )。視情況地，其 P i 和 / 或P 2是羥基保護基（如：矽烷基（如：三烷基甲矽烷基） 之類）的式I I或I V化合物可藉此技藝中已知的方法來 去保護，以提供其P 1和P 2是氫的式I I或I V化合物。 圖表1
III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
或者，可以使用他種金屬或金屬輔助劑來將式1 $ I I I化合物轉變成式I I或I V化合物，所用的觸媒及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 12 - 1221469 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 方法如下： 1) N2C(C02Me)2, cat Rh2(OAc)4
Martin，M.G.; Ganem，B. Tfeii. Leii. 1984,25, 251. 2) N2C(C02Me)2, cat [(/i-C7H15C02)2Rh】2
Rancher, S.; Ki-Whan, C.; Ki-Jun, H.; Burks, J. J. Org. Chem. 1986, 51,5503.
3) Zn-Cu, EtOH
Kupchen, S.M.; Maruyama, M. J. Org. Chem. 1971, 36, 1187. 4) Mg(Hg), MgBr2
Bertini, F.； Grasselli, P.; Zubiani, G.; Cainelli, G. Chem. Commun. 1970,144. 5) Cr
Gladysz, J.A.; Fulcher, J.G.; Togashi, S. J. Org. Chem. 1976,42, 3647. 6) FeCl3, n-BuLi
Fujisawa, T.; Sugimoto, K.; Ohta, H. Chem. Lett. 1974, 883. 7) TiCl3, LiAlH4
McMurry, J.E.; Fleming, M.P. J. Org. Chem.. 1975, 40, 2555. McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.; Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978,43, 3249. 8) TiCl4, Zn
McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.; Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978,43, 3249. 9) WC16, LiAlH4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Fugiwara, Y.; Ishikawa, R.; Akiyama, F.; Teranishi, S. J. Org. Chem. 1978, 43\ 2477. 10) NbCl5, NaAlH4
Sato, M.; Oshima, K. Chem. Lett. 1982, 157. 11) VC13, Zn
Inokuchi, T.; Kawafuchi, H.; Torii, S. Synlett 1992, 6, 510. 12) WC16, n-BuLi
Sharpless, K.B.; Umbret, M.A.; Nieh, M.T.; Flood, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6538. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）-13 - 1221469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（n) 實例1
〔4S -〔4R*，7 S *，8R*，9R*，1 5 R * ( E )〕〕t — 4，8 —二經基一5，5，7，9 —四甲基一 1 6 —〔 1—甲基一 2 — (2 —甲基一 4 一噻唑基）乙烯 基〕一 1—氧雜一 13 (Z) -環十六稀一 2 ，6 —二酿I 〔依波希酮C〕 在二頸瓶中添加鎂的車床細工切片（2 4毫克， 1 · 0毫莫耳）。此瓶於真空下以火燄乾燥，並於氬氣下 冷卻。先後添加雙（環戊二烯基）二氯化鈦（2 5 0毫克 ’ 1 · 0毫莫耳）和無水T H F ( 5毫升）。攪拌的懸浮 液於低真空下抽真空，反應瓶再以氬氣塡滿。經過1 . 5 小時且幾乎所有的鎂金屬被耗盡之後，紅色懸浮液變深， 轉變成均勻的深綠色。移出一部分（3 . 5毫升， 0 · 70毫莫耳，3 · 5當量）並於氬氣下冷卻至 一 7 8 °C。在此溶液中添加依波希酮A ( 9 9毫克， 0 · 2 0毫莫耳，1 · 0當量）。再將此反應混合物溫熱 至室溫並攪拌1 5分鐘。在真空中移除揮發物，渣質在矽 石（2 5克）上層析兩次，以3 5%E t OH/己烷沖提 ，得到7 6毫克（8 0 % )標題化合物，其爲淡黃色黏稠 油。 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2ΐοχ297公釐)~」4_ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1221469 A7 B7 五、發明説明（12 )
[4 S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(e )〕〕一4 ，8 —二羥基一 5 ，5 ，7 ，9 ，1 3— 五甲 基一 16 — 〔1—甲基一 2 — (2 —甲基一 4 一噻唑基） 乙烯基〕—1 一氧雜—13 (Z) _環十六烯一 2，6 — 二酮〔依波希酮D〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在維持於一 7 8 °C的無水T H F ( 5毫升）中先後添 加WC16(198毫克，〇·5毫莫耳）和nBuLi ( 0 · 625毫升，在己烷中的1· 6M溶液，1 · 〇毫莫 耳）。此反應混合物以2 0分鐘以上的時間溫熱至室溫。 移出一部分鎢劑（9 · 0毫克，0 · 018毫莫耳）並在 氬氣下加至依波希酮B (9 · 0毫升，0 · 018毫莫耳 )中，此反應混合物再攪拌1 5分鐘，之後藉由添加 NaHC〇3 ( 1毫升）而中止反。此反應混合物以 E t〇A c ( 3 X 1毫升）萃取，乾燥合倂的萃出液（ N a 2 S 0 4 )，過濾，於真空下移除揮發物。澄質經層析 處理，以3 5 % E t〇Η /己烷沖提，得到標題化合物（ 7.0 毫克，0.014 毫莫耳）。MS m/z: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221469 A7 __B7 五、發明説明（15 ) 二酮 依照實例2中所述的程序製得此標題產物。由1 0毫 克〔IS- 1R*，3R*(E)，10S*，11S*，1 2S*，16S*〕〕— 11—羥基—8，8，10， 12 ，16 —五甲基一3 — 〔1—甲基一2 — (2 —甲基 —4 -噻唑）乙烯基〕—4，1 7 —二氧雜二環〔 14 . 1 · 0〕十七碳—6 -烯—5，9 —二酮（使用 PCT/EP96/05080中所述的程序，製自依波 希酮B，此程序與依波希酮A之轉變類似）得到4 . 5毫 克標題化合物，MS474 (M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 18
Claims (1)
1221469 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 附件2a:
第8 7 1 1 98 80號專利申請案 中文申請專利範圍無劃槔替換本 民國93年5月7日修正 • 一種製造如下化合物的方法 公告表 請 先 閲
OP2 R3 或
OP2 R3 面 之 注 事1· 旁 其中， W是〇，N R 8 ; Ri，R2’ R3 ’ R4 ’ Rs ’ R6 是 Η 或 C】-6 焼基 當R】和R 2是C i - 6烷基時，它們可以連在一起形成C : *7環焼基； Rt是2—甲基一4一噻唑基； Rs是Η或Ci-6 院基；及 P !和P 2是Η，C】-6烷基或三烷基甲矽烷基， 此方法之特徵在於其包含使如下的反應化合物
ΟΡ2 R3 (其中的 w，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 尸5
ΟΡ2 R3 111 1221469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 8，P 1和P 2如前面所定義者） 與金屬或金屬輔助劑反應，其中的金屬輔助劑選自包括反 應、 性 二 茂 金屬 5 ( N 2 C ( c 〇 2 M e ) 2 J C a t R h 2 ( 〇 A c )4 ] [ N ： e C ( c 〇2 Me 2)2 ， 1 cat ( η — C 7 Η 1 5 c 〇 2 )2 R h )2 〔Z ] Q — C u 5 Ε t 〇 H ]·， [ M g ( H g ) M g B r ]; C r ； [ F e C 1 3 n — B u L 1 ] ；〔 ：T i C 1 3 5 L 1 A 1 H 4 ] c T j L C 1 4 ，Z n〕 ；〔W c 1 6， L 1 A 1 H 4 ] ；[ N b C 1 5 ，N a A 1 H 4 ] [ V C 1 3 9 z n ] 和 〔W c 1 6 5 n 一 B u L i ]° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，金屬或金 屬輔助劑是二茂金屬。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中，二茂金屬 選自包括二茂鈦，二茂鉻或二茂鈮。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，金屬或金 屬輔助劑是〔W C 1 6，η - B u L i〕。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -2 -
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