DE69818304T2

DE69818304T2 - Verfahren zur reduktion von oxiranyl-epothilonen zu olefinischen epothilonen

Info

Publication number: DE69818304T2
Application number: DE69818304T
Authority: DE
Inventors: Soong-Hoon Kim; A. James JOHNSON
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2018-12-02
Also published as: EP1042327A4; AU1540899A; HUP0100582A2; ES2207015T3; TWI221469B; IL135590A; WO1999028324A1; KR100574454B1; JP4434484B2; HK1028401A1; KR20010031976A; ATE250066T1; EP1042327A1; CA2311929A1; DE69818304D1; AU738576B2; JP2001525324A; HUP0100582A3; IL135590A0; EP1042327B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln II und IV.
Die Verbindungen der Formeln I bis IV sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe von Krebsarten und anderen abnormalen proliferativen Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel I sind in Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1567; in WO93/10121, veröffentlicht am 27. Mai 1993, und in WO97/19086, veröffentlicht am 29. Mai 1997, offenbart und ebenso in Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2097 und in Danishefsky et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2093. Der chemische Aufbau der C12-C13-Doppelbindung in Epothilonen durch Metathese ist in Meng et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 10073 offenbart. Wie sie in den Formeln I und II und in der gesamten Patentschrift verwendet werden, haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
W bedeutet O, NR₈,
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ sind ausgewählt aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl oder Aryl und können, wenn R₁ und R₂ Alkyl bedeuten, verbunden sein, um ein Cycloalkyl zu bilden,
R₇ ist ausgewählt aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder einem heterocyclischen Rest,
R₈ bedeutet H, Alkyl oder substituiertes Alkyl, OH, O-Alkyl, O-substituiertes Alkyl,
P₁ und P₂ sind ausgewählt aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkanoyl, substituiertem Alkanoyl, Aroyl, substituiertem Aroyl, Trialkylsilyl, Aryldialkylsilyl, Diarylalkylsilyl, Triarylsilyl.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Unten aufgelistet sind Definitionen verschiedener Begriffe, die verwendet werden, um diese Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen finden Anwendung auf die Begriffe, wie sie in dieser gesamten Patentschrift verwendet werden, wenn sie nicht in speziellen Fällen anders abgegrenzt werden, entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
Der Begriff „Alkyl" bezieht sich auf unverzweigte oder verzweigte unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „substituiertes Alkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der zum Beispiel mit einem bis vier Substituenten wie etwa Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Heterocyclooxy, Oxo, Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocycloamino, disubstituierten Aminen, in denen die beiden Aminosubstituenten ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl, Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclothio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido (zum Beispiel SO₂NH₂), substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl (zum Beispiel CONH₂), substituiertem Carbamyl (zum Beispiel CONH-Alkyl, CONH-Aryl, CONH-Aralkyl oder Fälle, in denen es zwei Substituenten am Stickstoff gibt, ausgewählt aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl), Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Guanidino und Heterocyclen wie etwa Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen substituiert ist. Wo vorstehend angezeigt wird, wo der Substituent darüber hinaus substituiert ist, wird es mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl sein.
Der Begriff „Halogen" oder „Halo" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Ring-Einheit wie etwa Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl- und Diphenylgruppen, die jeweils substituiert sein können.
Der Begriff „Aralkyl" bezieht sich auf einen Arylrest, der direkt durch einen Alkylrest gebunden ist, wie etwa Benzyl.
Der Begriff „substituiertes Aryl" bezieht sich auf einen Arylrest, der zum Beispiel mit einem bis vier Substituenten wie etwa Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Heterocyclooxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocycloamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclothio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aryloxy und dergleichen substituiert ist. Der Substituent kann darüber hinaus substituiert sein mit Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, substituiertem Alkyl oder Aralkyl.
Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf ein gegebenenfalls substituiertes, gesättigtes cyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, das vorzugsweise 1 bis 3 Ringe und 3 bis 7 Kohlenstoffe pro Ring, der darüber hinaus mit einem ungesättigten C₃-C₇-carbocyclischen Ring anneliert sein kann, enthält. Beispielhafte Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl und Adamantyl ein. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, oder einen oder mehrere Reste, die vorstehend als Alkylsubstituenten beschrieben sind, ein.
Die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „Heterocyclo" beziehen sich auf einen gegebenenfalls substituierten, völlig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht aromatischen cyclischen Rest, der zum Beispiel ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem sein kann, welches mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Ring mit Kohlenstoffatom aufweist. Jeder Ring des heterocyclischen Restes mit einem Heteroatom kann 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweisen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls auch oxidiert und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls auch quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an ein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein.
Beispielhafte monocyclische heterocyclische Gruppen schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, N-Oxopyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothiopyranylsulfon, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Dioxanyl, Isothiazolidinyl, Thietanyl, Thiiranyl, Triazinyl, Triazolyl und dergleichen ein.
Beispielhafte bicyclische heterocyclische Gruppen schließen Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Tetrahydroisochinolinyl, Isoquinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie etwa Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,1-b]pyridinyl oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie etwa 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl), Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzodiazinyl, Benzofurazanyl, Benzothiopyranyl, Benzotriazolyl, Benzopyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Dihydrobenzopyranyl, Indolinyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Piperonyl, Purinyl, Pyridopyridyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienofuryl, Thienopyridyl, Thienothienyl und dergleichen ein.
Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, oder einen oder mehrere Reste, die vorstehend als Alkylsubstituenten beschrieben sind, ein. Ebenfalls eingeschlossen sind kleinere Heterocyclen wie etwa Epoxide und Aziridine.
Der Begriff „Alkanoyl" bezieht sich auf -C(O)-Alkyl.
Der Begriff „substituiertes Alkanoyl" bezieht sich auf -C(O)-substituiertes Alkyl.
Der Begriff „Aroyl" bezieht sich auf -C(O)-Aryl.
Der Begriff "substituiertes Aroyl" bezieht sich auf -C(O)-substituiertes Aryl.
Der Begriff „Trialkylsilyl" bezieht sich auf -Si(Alkyl)₃.
Der Begriff „Aryldialkylsilyl" bezieht sich auf -Si(Alkyl)₂(Aryl).
Der Begriff „Diarylalkylsilyl" bezieht sich auf -Si(Aryl)₂(Alkyl).
Der Begriff „Heteroatome" soll Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff einschließen.
Gebrauch und Nutzen
Die Verbindungen der Formeln I bis IV sind Mikrotubulus stabilisierende Mittel. Sie sind nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten, welche die folgenden einschließen (aber nicht darauf beschränkt sind):

– Karzinome einschließlich derjenigen der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber, der Lunge, des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse und der Haut einschließlich des Plattenepithelkarzinoms,
– hämopoetische Tumore von lymphoischer An einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zellen-Lymphom, T-Zellen-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom, Haarzellen-Lymphom und Burkitt-Lymphom,
– hämopoetische Tumore von myeloischer An einschließlich akuter und chronischer myeloischer Leukämien und promyeloischer Leukämien,
– Tumore mesenchymalen Ursprungs einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom,
– andere Tumore einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Neuroblastom und Gliom,
– Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannom,
– Tumore mesenchymalen Ursprungs einschließlich Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom und Knochensarkom und
– andere Tumore einschließlich Melanom, Xeroderma pigmentosum, Keratoakanthom, Seminom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Teratokarzinom.

Verbindungen der Formeln I bis IV können auch die Tumor-Angiogenese hemmen, wodurch sie das Wachstum von Tumoren hemmend beeinflussen. Solche antiangiogenetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I und IV können auch bei der Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Netzhaut-Gefäßbildung in Beziehung stehen, Arthritis, besonders entzündlicher Arthritis, Multipler Sklerose, Restenose und Psoriasis, nützlich sein.
Verbindungen der Formeln I bis IV können Apoptose, einen physiologischen Zelltod herbeiführenden Vorgang, der für die normale Entwicklung und die Homöostase bedenklich ist, induzieren oder hemmen. Änderungen von Apoptose-Wegen tragen zur Pathogenese einer Vielzahl von menschlichen Erkrankungen bei. Verbindungen der Formeln I bis IV werden als Apoptose-Modulatoren bei der Behandlung einer Vielzahl von menschlichen Erkrankungen mit Abweichungen in der Apoptose einschließlich Krebs (insbesondere, aber nicht begrenzt auf Follikel-Lymphome, Karzinome mit p53-Mutationen, hormonabhängige Tumore der Brust, der Prostata und des Eierstocks und prämaligne Läsionen wie etwa der Familiären Adenomatösen Polyposis), viraler Infektionen (einschließlich, aber nicht begrenzt auf das Herpesvirus, das Pockenvirus, das Epstein-Barr-Virus, das Sindbis-Virus und Adenoviren), Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht begrenzt auf systemischen Lupus erythematodes, immunvermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen und Autoimmundiabetes mellitus), neurodegenerativer Erkrankungen (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Alzheimer-Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehende Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinale Muskelatrophie und Kleinhirndegeneration), AIDS, Rückenmarksfehlbildungs-Syndromen, aplastischer Anämie, mit ischämischer Verletzung einhergehender Herzinfarkte, Schlaganfall und Reperfusions-Verletzung, Herzrhythmusstörung, Atherosklerose, durch Toxin induzierter oder durch Alkohol induzierter Lebererkrankungen, hämatologischer Erkrankungen (einschließlich, aber nicht begrenzt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerativer Erkrankungen des Bewegungsapparates (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Osteoporose und Arthritis), Aspirin-sensitiver Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, Multipler Sklerose, Nierenerkrankung und Krebs-Schmerz.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch in Kombination mit bekannten Anti-Krebsmitteln und zytotoxischen Mitteln und Behandlungen einschließlich Bestrahlung nützlich. Wenn sie als feste Dosis formuliert sind, setzen solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung in dem nachstehend beschriebenen Dosierungsbereich und das andere pharmazeutisch wirksame Mittel innnerhalb seines anerkannten Dosierungsbereichs ein. Verbindungen der Formeln I bis IV können nacheinander mit bekannten Anti-Krebsmitteln oder zytotoxischen Mitteln und Behandlung einschließlich Bestrahlung eingesetzt werden, wenn eine Kombinations-Formulierung unangemessen ist. Besonders nützlich sind zytotoxische Arzneimittelkombinationen, in denen der zweite ausgewählte Arzneistoff in einer unterschiedlichen Phase des Zellzyklus' wirkt, zum Beispiel in der S-Phase, als die anwesenden Verbindungen der Formeln I bis IV, die ihre Wirkungen in der G₂-M-Phase entfalten.
Die hier vorliegenden Verbindungen können in einer Vielzahl von optischen geometrischen Isomeren und Stereoisomeren vorliegen. Eingeschlossen in die hier vorliegende Erfindung sind alle solchen Isomere und Gemische davon in der racemischen Form.
Die Verbindungen dieser Endung können mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel zur oralen, intravenösen oder subkutanen Verabreichung formuliert werden. Das Arzneimittel kann in einer klassischen Art und Weise unter Verwendung fester oder flüssiger Träger, Streckmittel und Zusätze, die der gewünschten Art der Verabreichung angemessen sind, formuliert werden. Oral können die Verbindungen in der Form von Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulvern und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindungen werden in einem Dosierungsbereich von etwa 0,05 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise weniger als 100 mg/kg/Tag, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 Teil-Dosen verabreicht.
Verfahren zur Herstellung
Verbindungen der Formeln II und IV werden aus Verbindungen der Formeln I und III hergestellt, wie in Schema 1 gezeigt. Eine Verbindung der Formel I oder III liefert Verbindungen der Formeln II oder IV, wenn sie mit einem reaktiven Metallocen wie etwa Titanocen, Zirkonocen oder Niobocen (siehe zum Beispiel R. Schobert und U. Hohlein, Synlett (1990), 465– 466) behandelt werden.
Gegebenenfalls können Verbindungen der Formeln II oder IV, wobei P₁ und/oder P₂ Hydroxylschutzgruppen wie etwa Silane, zum Beispiel Trialkylsilyl und dergleichen, sind, durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, von der Schutzgruppe befreit werden, wobei Verbindungen der Formel II oder IV erhalten werden, bei denen P₁ und P₂ Wasserstoff sind.
Schema 1
Alternativ können andere Metall- oder Metall-unterstützte Reagenzien zur Umwandlung einer Verbindung der Formeln I oder III in eine Verbindung der Formeln II oder IV eingesetzt werden, wie nachstehend aufgelistet:

1) N₂C(CO₂Me)₂, Katalysator: Rh₂(OAc)₄ Martin, M. G.; Ganem, B. Tett. Lett. 1984, 25, 251.
2) N₂C(CO₂Me)₂, Katalysator: [(n-C₇H₁₅CO₂)₂Rh]₂ Raucher, S.; Ki-Whan, C.; Ki-Jun, H.; Burks, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 5503.
3) Zn-Cu, EtOH Kupchen, S. M.; Maruyama, M. J. Org. Chem. 1971, 36, 1187.
4) Mg(Hg), MgBr₂ Bertini, F.; Grasselli, P.; Zubiani, G.; Cainelli, G. Chem. Commun. 1970, 144.
5) Cr Gladysz, J. A.; Fulcher, J. G.; Togashi, S. J. Org. Chem. 1976, 41, 3647.
6) FeCl₃, n-BuLi Fujisawa, T.; Sugimoto, K.; Ohta, H. Chem. Lett. 1974, 883.
7) TiCl₃, LiAlH₄ McMurry, J. E.; Fleming, M. P. J. Org. Chem. 1975, 40, 2555. McMurry, J. E.; Silvestri, M. G.; Fleming, M. P.; Hoz, T.; Grayston, M. W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.
8) TiCl₄, Zn McMurry, J. E.; Silvestri, M. G.; Fleming, M. P.; Hoz, T.; Grayston, M. W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.
9) WCl₆, LiAlH₄ Fugiwara, Y.; Ishikawa, R.; Akiyama, F.; Teranishi, S. J. Org. Chem. 1978, 43, 2477.
10) NbCl₅, NaAlH₄ Sato, M.; Oshima, K. Chem. Lett. 1982, 157.
11) VCl₃, Zn Inokuchi, T.; Kawafuchi, H.; Torii, S. Synlett 1992, 6, 510.
12) WCl₆, n-BuLi Sharpless, K. B.; Umbret, M. A.; Nieh, M. T.; Flood, T. C. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6538.

Beispiel 1
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion. [Epothilon C]
In einen Zweihalskolben wurden abgespaltene Teile von Magnesiumspänen (24 mg, 1,0 mmol) gegeben. Der Kolben wurde in der Flamme unter Vakuum getrocknet und unter Argon gekühlt. Bis-(cyclopentadienyl)titandichlorid (250 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben, danach wasserfreies THF (5 ml). Während die Suspension gerührt wurde, wurde mit niedrigem Vakuum evakuiert, und der Reaktionskolben wurde wieder mit Argon gefüllt. Die rote Suspension wurde dunkel, während sie nach 1,5 Std. in ein homogenes Dunkelgrün umschlug, wobei fast das gesamte Magnesiummetall verbraucht wurde. Ein Aliquot (3,5 ml, 0,70 mmol, 3,5 Äquivalente) wurde entfernt und unter Argon auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Epothilon A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 Äquivalent) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Min. lang gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zweimal über Kieselgel (25 g) chromatographiert, wobei mit 35% EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um 76 mg (80%) der in der Überschrift genannten Verbindung als ein blass gelbes viskoses Öl zu ergeben.
Beispiel 2
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-l6-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion. [Epothilone D]
Zu wasserfreiem THF (5 ml) wurde bei –78°C unter Argon WCl₆ (198 mg, 0,5 mmol) zugegeben, danach n-BuLi (0,625 ml einer 1.6 M Lösung in Hexanen, 1,0 mmol). Man ließ den Reaktionsansatz sich über einen Zeitraum von 20 Min. erwärmen. Ein Aliquot (0,50 ml, 0,05 mmol) des Wolfram-Reagenz' wurde entfernt und unter Argon zu Epothilon B (9,0 mg, 0,018 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Min. lang gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ (1 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 1 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und die flüchtigen Anteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 35% EtOAc/Hexanen extrahiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (7,0 mg, 0,014 mmol). MS m/z: 492,3 (M⁺ + H).
Example 3
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]4,8-Triethylsilyloxy-5,5,7,9-tetramethyl-l6-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion. [Bis-(triethylsilyl)epothilon C]
Et₃SiCl (4,15 mmol, 0,700 ml) wurde zu Epothilon A (0,415 mmol, 205 mg), Imidazol (2,07 mmol, 140 mg) und i-Pr₂EtN (6,22 mmol, 1,08 ml) in DMF (5 ml) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei 40°C erhitzt.
Nach 16 Std. wurden zusätzliches Et₃SiCl (2,07 mmol, 0,350 ml) und i-Pr2EtN (4,15 mmol, 0,725 ml) zugefügt und die so erhaltene Lösung bei 60°C 48 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (10% EtOAc/Hexane) gereinigt. Bis-(triethylsilyl)epothilon A wurde als farbloses Öl isoliert (264 mg, 88%). MS (M⁺ + H) 722.
Zu wasserfreiem THF (5 ml) wurde bei –78°C unter Argon WCl₆ (198 mg, 0,5 mmol) zugegeben, danach n-BuLi (0.625 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 1,0 mmol). Man ließ das Reaktionsgemisch sich über einen Zeitraum von 20 Min. auf Raumtemperatur erwärmen. Ein Aliquot (1,0 ml, 0,089 mmol) des Wolfram-Reagenz' wurde entfernt und unter Argon zu Bis(triethylsilyl)epothilon A (22,5 mg, 0,031 mmol) zugegeben und die Umsetzung 20 Min. lang gerührt, dann durch Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ (1 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 1 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und die flüchtigen Anteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 10% EtOAc/Hexanen chromatographiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 62% zu ergeben (13,6 mg, 0,019 mmol). MS m/z: 706,5 (M⁺ + H).
Beispiel 4
[7R-[7R*,8S*,9S*,15R*(E)]]-8-Hydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa3(E),13(Z)-cyclohexadecadien-2,6-dion.
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt, indem man dem Verfahren folgte, das in Beispiel 2 beschrieben ist. Aus 10 mg [1S-[1R*,3R*(E),10S*,115*,12R*,16S*]]-11-hydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-6-en-5,9-dion (hergestellt aus Epothilon B unter Einsatz des Verfahrens, das in WO97/19086 für die analoge Umwandlung von Epothilon A beschrieben ist), wurden 4,5 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. MS 474 (M + H)⁺.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei W die Bedeutung 0 oder NR₈ hat; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ aus einem Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierten Alkylrest oder Arylrest ausgewählt sind, und falls R₁ und R₂ ein Alkylrest sind, diese zusammengebunden werden können, um einen Cycloalkylrest zu bilden; R₇ aus einem Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierten Alkylrest, Arylrest, Cycloalkylrest oder einem heterocyclischen Rest ausgewählt ist; R₈ ein Wasserstoffatom, Alkylrest oder substituierter Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein O-Alkylrest oder substituierter O-Alkylrest ist; und P₁ und P₂ aus einem Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierten Alkylrest, Alkanoylrest, substituierten Alkanoylrest, Aroylrest, substituierten Aroylrest, Trialkylsilylrest, Aryldialkylsilylrest, Diarylalkylsilylrest oder Triarylsilylrest ausgewählt sind; welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel
wobei W, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, P₁ und P₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Metall oder einem Metall-unterstützten Reagenz, ausgewählt aus einem reaktiven Metallocen, [N₂C(CO₂Me)₂, kat. Rh₂(OAc)₄]; [N₂C(CO₂Me)₂, kat. [(n-C₇H₁₅CO₂)₂Rh]₂]; [Zn-Cu, EtOH]; [Mg(Hg), MgBr]; Cr; [FeCl₃, n-BuLi]; [TiCl₃, LiAlH₄]; [TiCl₄, Zn]; [WCl₆, LiAlH₄]; [NbCl₅, NaAlH₄]; [VCl₃, Zn] und [WCl₆, n-BuLi], umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Metall oder das Metall-unterstützte Reagenz ein Metallocen ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Metallocen aus einem Titanocen, Zirconocen oder Niobocen ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Metall oder das Metall-unterstützte Reagenz [WCl₆, n-BuLi] ist.