JP4434484B2 - オキシラニルエポチロン化合物のオレフィン性エポチロン化合物への還元法 - Google Patents
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Description
(発明の簡単な説明)
本発明は、下記反応式で示される、式IIおよびIVの化合物の製造法に関する。
【化3】
【0002】
式I〜IVの化合物は、種々の癌および他の異常な増殖疾患の処置に有用である。式Iの化合物は、Hofleらの「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」(35、No.13/14、1996年);WO93/10121(1993年5月27日公開)およびWO97/19086(1997年5月29日公開)に、またNicolaonらの「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」(36、2097、1997年)およびDanishefskyらの「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」(36、2093、1997年)にも開示されている。式IおよびIIでおよび本明細書を通じて用いた、各記号の定義は以下の通りである。
WはOまたはNR8;
R1,R2,R3,R4,R5,R6は、H、アルキル、置換アルキル、またはアリールの群から選ばれ、R1とR2が共にアルキルのとき、R1とR2は共に合して、シクロアルキルを形成することができ;
R7はH、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの群から選ばれ;
R8はH、アルキルもしくは置換アルキル、OH、O−アルキル、またはO−置換アルキル;および
P1およびP2は、H、アルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アロイル、置換アロイル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアルキルシリル、トリアリールシリルの群から選ばれる。
【0003】
(発明の詳細な説明)
本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、個別的にあるいは大なる基の一部として、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。
語句“アルキル”とは、炭素数1〜20、好ましくは1〜7の直鎖または分枝鎖非置換炭化水素基を指称する。“低級アルキル”とは、炭素数1〜4の非置換アルキル基を指称する。
【0004】
語句“置換アルキル”とは、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン(ここで、2つのアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(たとえばSO2NH2)、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(たとえばCONH2)、置換カルバミル(たとえばCONH・アルキル、CONH・アリール、CONH・アラルキル、または窒素上にアルキル、アリールもしくはアラルキルから選ばれる2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ(たとえばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等)などの1〜4つの置換基で置換されたアルキル基を指称する。この場合、置換基がさらに置換されるときの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルである。
【0005】
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。
語句“アリール”とは、環部に6〜12個の炭素原子を有するモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
語句“アラルキル”とは、アルキル基を介して直接結合するアリール基を指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
【0006】
語句“置換アリール”とは、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの1〜4つの置換基で置換されたアリール基を指称する。該置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されてよい。
【0007】
語句“シクロアルキル”とは、好ましくは1〜3つの環を有しかつ該環1つ当りの炭素数3〜7で、さらに不飽和のC3−C7炭素環式環と縮合していてもよい、必要に応じて置換された飽和環式炭化水素環基を指称する。かかる基の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述の1つ以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記した1つ以上の基が包含される。
【0008】
語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、たとえば4〜7員モノ環式、7〜11員ジ環式または10〜15員トリ環式環基である、必要に応じて置換された、完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて第4級化されてよい。かかる複素環式基は、いずれかのヘテロ原子あるいは炭素原子で結合しうる。
【0009】
モノ環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
【0010】
ジ環式複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。
【0011】
上記置換基の具体例として、上述の1つ以上のアルキル基またはアルキル置換基として上記した1つ以上の基が包含される。また、小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。
語句“アルカノイル”とは、−C(O)−アルキルを指称する。
語句“置換アルカノイル”とは、−C(O)−置換アルキルを指称する。
語句“アロイル”とは、−C(O)−アリールを指称する。
語句“置換アロイル”とは、−C(O)−置換アリールを指称する。
語句“トリアルキルシリル”とは、−Si(アルキル)3を指称する。
語句“アリールジアルキルシリル”とは、−Si(アルキル)2(アリール)を指称する。
語句“ジアリールアルキルシリル”とは、−Si(アリール)2(アルキル)を指称する。
語句“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【0012】
用途および実用性
式I〜IVの化合物は、微小管−安定化剤である。このようにかかる化合物は、下記のもの(これらに限定されないが)を含む種々の癌の処置に有用である。
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺および皮膚のそれらを含む癌腫(扁平上皮癌を包含);
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様血統の造血腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様血統の造血腫瘍;
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;
黒色腫、セミノーム、奇形癌腫、神経芽腫およびグリオームを含む他の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽腫、グリオームおよび神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;および
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーム、甲状小胞癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍
【0013】
また式I〜IVの化合物は、腫瘍成長に影響を与えることにより、腫瘍脈管形成を抑制しうる。このような式I〜IVの化合物の抗脈管形成特性は、網膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬の処置にも有用である。
【0014】
式I〜IVの化合物は、アポプトシス、正常な発育やホメオスタシスに重大な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、種々のヒト疾病の病因に寄与する。化合物I〜IVはアポプトシスのモジュレータとして、癌(特に、これらに限定されないが、小胞リンパ腫、p53変異を持つ癌腫、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存腫瘍、および家族性腺腫ポリポーシスなどの前癌病変)、ウイルス感染(これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス(Sindbis)ウイルスおよびアデノウイルスを包含)、自己免疫疾患(これらに限定されないが、全身性紅斑性痕瘡、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病を包含)、神経変性障害(これらに限定されないが、アルツハイマー病、AIDS−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を包含)、AIDS、脊髄形成異常症候群、無形成貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、発作および再灌流傷害、不整脈、アテローム性硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病、血液病学疾患(これらに限定されないが、慢性貧血および無形成貧血を包含)、筋骨格系の変性疾患(これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎を包含)、アスピリン−感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌痛を含む、アポプトシスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に使用しうるだろう。
【0015】
また本発明化合物は、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療と組合せて使用することもできる。かかる組合せ製剤において、固定用量で配合する場合、本発明化合物を下記の用量範囲内で、および他の医薬活性作用物質をその承認用量範囲内で使用する。式I〜IVの化合物は、組合せ配合が不適切なとき、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療と、連続して使用することができる。特に細胞毒薬組合せが有用で、ここで、第2の薬は、G2−M相で効果を発揮する式I〜IVの本発明化合物とは別に、細胞サイクルの異なる相、たとえばS相で作用する。
【0016】
本発明化合物は、多重光学幾何学的および立体異性体として存在しうる。かかる異性体およびそのラセミ形状の混合物の全ては、本発明の中に含まれる。
本発明化合物は、経口、静脈内または皮下投与用の医薬用ビヒクルまたは希釈剤といっしょに配合することができる。医薬組成物は、所望の投与型式に適切な固体または液体のビヒクル、希釈剤および添加成分を用い、従来の方法で配合することができる。本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等の形状で経口投与することができる。本発明化合物は、1回用量または2〜4回の分割用量にて、約0.05〜200mg/kg/日、好ましくは100mg/kg/日以下の用量範囲で投与される。
【0017】
製造法
式IIおよびIVの化合物は、下記反応式1で示されるように、式IおよびIIIの化合物から製造される。式IまたはIIIの化合物を、反応性メタロセン(metallocene)、たとえばチタノセン、ジルコノセンまたはニオボセンで処理すると、式IIまたはIVの化合物が得られる[たとえばR.Schobert および U.Hohlein の「Synlett」(465〜466、1990年)参照]。必要に応じて、P1および/またはP2がヒドロキシル保護基、たとえばトリアルキルシリルなどのシラン基である式IIまたはIVの化合物を公知の方法で脱保護することにより、P1およびP2が水素である式IIまたはIVの化合物を得ることができる。
反応式1:
【化4】
【0018】
別法として、式IまたはIIIの化合物の式IIまたはIVの化合物への変換のため、以下に列挙する他の金属もしくは金属アシスト(metal−assisted)試薬を使用しうる。
1) N2C(CO2Me)2,cat Rh2(OAc)4[Martic M.G.、Ganem B.の「Tett. Lett.」(25、251、1984年)]
2) N2C(CO2Me)2,cat[(n−C7H15CO2)2Rh]2[Rancher S.、Ki−Whan C.、ki−Jun H.、Burks J.の「J. Org. Chem.」(51、5503、1986年)]
3) Zn−Cu, EtOH[Kupchen S.M.、Maruyama M.の「J.Org.Chem.」(36、1187、1971年)]
4) Mg(Hg),MgBr2[Bertini F.、Grasselli P.、Zubiani G.、Cainelli G.の「Chem. Commun.」(144、1970年)]
5)Cr[Gladysz J.A.、Fulcher J.G.、Togashi S.の「J.Org.Chem.」(41、3647、1976年)]
6) FeCl3,n−BuLi[Fujisawa T.、Sugimoto K.、Ohta H.の「Chem.Lett.」(883、1974年)]
7) TiCl3,LiAlH4[McMurry J.E.、Fleming M.P.の「J.Org.Chem.」(40、2555、1975年);McMurry J.E.、Silvestri M.G.、Fleming M.P.、Hoz T.、Grayston M.W.の「J.Org.Chem.」(43、3249、1978年)]
8) TiCl4,Zn[McMurry J.E.、Silvestri M.G.、Fleming M.P.、Hoz T.、Grayston M.W.の「J.Org.Chem.」(43,3249、1978年)]
9) WCl6,LiAlH4[Fugiwara Y.、Ishikawa R.、Akiyama F.、Teranishi S.の「J.Org.Chem.」(43、2477、1978年)]
10) NbCl5,NaAlH4[Sato M.、Oshima K.の「Chem.Lett.」(157、1982年)]
11) VCl3,Zn[Inokuchi T.Kawafuchi H.、Torii S.の「Synlett」(6、510、1992年)]
12)WCl6,n−BuLi[Sharpless K.B.、Umbret M.A.、Nieh M.T.、Flood T.C.の「J.Am.Chem.Soc.」(94、6538、1972年)]
【0019】
実施例1
【化5】
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン[エポチロン(Epothilone)C]
二首フラスコに、細断したマグネシウム削り屑(24mg、1.0ミリモル)を加える。フラスコを減圧下で火炎乾燥し、アルゴン下で冷却する。ビス(シクロペンタジエニル)チタニウム・ジクロリド(250mg、1.0ミリモル)を加えた後、無水THF(5ml)を加える。攪拌懸濁液を低減圧で排気し、反応フラスコにアルゴンを再充満させる。赤色懸濁液は暗色となり、1.5h(時間)後にマグネシウム金属のほぼ全てが消失すると共に、均質な深緑色に変わる。アリコート(3.5ml、0.70ミリモル、3.5当量)を取出し、アルゴン下で−78℃に冷却する。この溶液に、エポチロンA(99mg、0.20ミリモル、1.0当量)を加える。反応混合物を室温まで加温し、15分間攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をシリカ(25g)にて、35%EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し、76mg(80%)の標記化合物を淡黄色粘稠油状物で得る。
【0020】
実施例2
【化6】
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−ジヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン[エポチロンD]
アルゴン下−78℃の無水THF(5ml)に、WCl6(198mg、0.5ミリモル)、次いでn−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、0.625ml、1.0ミリモル)を加える。反応液を20分にわたって室温まで加温せしめる。タングステン試薬のアリコート(0.50ml、0.05ミリモル)を取出し、これをアルゴン下のエポチロンB(9.0mg、0.018ミリモル)に加え、反応混合物を15分間攪拌し、次いで飽和NaHCO3(1ml)を加えて反応を抑える。反応混合物をEtOAc(1ml×3)で抽出し、コンバインした抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、揮発分を減圧除去する。残渣を35%EtOAc/ヘキサンによるクロマトグラフィーに付し、標記化合物(7.0mg、0.014ミリモル)を得る。MS m/z:492.3(M++H)。
【0021】
実施例3
【化7】
[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]−4,8−トリエチルシリルオキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−13(Z)−シクロヘキサデセン−2,6−ジオン[ビス−トリエチルシリルエポチロンC]
DMF(5ml)中のエポチロンA(0.415ミリモル、205mg)、イミダゾール(2.07ミリモル、140mg)およびi−Pr2 EtN(6.22ミリモル、1.08ml)に、Et3SiCl(4.15ミリモル、0.700ml)を加える。得られる溶液を40℃で加熱する。16h後、さらにEt3SiCl(2.07ミリモル、0.350ml)およびi−Pr2EtN(4.15ミリモル、0.725ml)を加え、得られる溶液を60℃で48h攪拌する。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で精製する。ビス−トリエチルシリルエポチロンAを無色油状物で単離する(264mg、88%)。MS(M++H)722。
アルゴン下−78℃の無水THF(5ml)に、WCl6(198mg、0.5ミリモル)、次いでn−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、0.625ml、1.0ミリモル)を加える。反応液を20分にわたって室温まで加温せしめる。タングステン試薬のアリコート(1.0ml、0.089ミリモル)を取出し、これをアルゴン下のビス−トリエチルシリルエポチロンA(22.5mg、0.031ミリモル)に加え、反応液を20分間攪拌し、次いで飽和NaHCO3(1ml)を加えて反応を抑える。反応混合物をEtOAc(1ml×3)で抽出し、コンバインした抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、揮発分を減圧除去する。残渣を10%EtOAc/ヘキサンによるクロマトグラフィーに付し、標記化合物(13.6mg、0.019ミリモル)を収率62%で得る。MS m/z:706.5(M++H)。
【0022】
実施例4
【化8】
[7R−[7R*,8S*,9S*,15R*(E)]]−8−ヒドロキシ−5,5,7,9,13−ペンタメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−1−オキサ−3(E),13(Z)−シクロヘキサデカジエン−2,6−ジオン
実施例2に記載の手順に従って、標記化合物を製造する。
10mgの[1S−[1R*,3R*(E),10S*,11S*12R*,16S*]]−11−ヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデク−6−エン−5,9−ジオン(エポチロンAの類似変換としてPCT/EP96/05080に記載の手順を用いて、エポチロンBから製造)から、4.5mgの標記化合物を得る。MS474(M+H)+。
Claims (2)
- 式:
R1,R2,R3,R4,R5,R6は独立して、HおよびC 1-4 アルキルの群から選ばれ;
R7は2−メチルチアゾリルであり;および
P1およびP2は、H、C 1-4 アルキルおよびトリアルキルシリルの群から選ばれる)
で示される化合物の製造法であって、
式:
の化合物を、チタノセン;ジルコノセン;ニオボセン;[N2C(CO2Me)2,触媒 Rh 2 (OAC)4];[N2C(CO2Me)2,触媒 [(n−C7H15CO2)2Rh]2 ];[Zn−Cu,EtOH];[Mg(Hg),MgBr];Cr;[FeCl3,n−BuLi];[TiCl3,LiAlH4];[TiCl4,Zn];[WCl6,LiAlH4];[NbCl5,NaAlH4];[VCl3,Zn]および[WCl6,n−BuLi]からなる群から選ばれる試薬と反応させることを特徴とする製造法。 - 該試薬が、[WCl6,n−BuLi]である請求項1に記載の製造法。
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