JP4966468B2 - エポチロン類縁体および中間体の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、一定のエポチロン類縁体(新規中間体も含む)の製造にあって、収率を有意に高めたことを特徴とするその改良製造法に関する。
【0002】
エポチロン化合物は、医薬分野で有用性がわかったマクロライド化合物である。たとえば、エポチロンAおよびBは式:
【化41】
で示され、パクリタキセル(paclitaxel)(TAXOL、登録商標)に類する微小管−安定化効果を発揮し、このため、急増殖細胞(たとえば腫瘍細胞)あるいは他の過増殖性細胞疾患に対して細胞毒活性を発揮することが認められている[Hofle G.らの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.35、No.13/14、1567−1569、1996年);WO93/10121(1993年5月27日公開);およびWO97/19086(1997年5月29日公開)]。
【0003】
エポチロンAおよびBの誘導体や類縁体は合成されており、種々の癌や他の異常増殖性疾患の処置に使用しうる。かかる類縁体は、Hofleらの「Id.」;Nicolaou K.C.らの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36No.19、2097−2103、1997年);およびSu D.S.らの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2093−2097、1997年)に開示されている。
【0004】
有利な活性を有することが認められているエポチロン化合物の類縁体は、式:
【化42】
(式中、QおよびR1〜R6は下記と同意義である)
で示される。
本発明に従って、新規中間体の使用を必要とするこれらの類縁体の改良合成が提供される。
【0005】
本発明は、下記式IおよびIIで示される化合物の製造法に関係する。
【化43】
(式中、Q,ZおよびR1〜R6は下記と同意義である)
式Iで示される化合物は、種々の癌や他の異常増殖性疾患の処置に有用なエポチロン誘導体の製造のための新規中間体である。式Iで示される化合物は、抗癌剤として有用な式IIで示されるエポチロン類縁体を製造するのに利用できる。
【0006】
本発明の製造法は、下記式Iで示される新規な開環エポチロン中間体化合物の製造を含め、下記式IIで示される化合物の有利な合成を付与する。
【化44】
【0007】
上記式IおよびIIで、および本明細書を通じて使用される各種記号の定義は、以下の通りである。
Qは
【化45】
Mは酸素、硫黄、NR8およびCR9R10からなる群から選ばれ;
Zは
【化46】
からなる群から選ばれ;
【0008】
R1〜R5,R7およびR11〜R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、またはR1とR2がアルキルの場合、R1とR2は共に合してシクロアルキルを形成でき;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R8は水素、アルキル、置換アルキル、R11C=O、R12OC=OおよびR13SO2からなる群から選ばれ;
R9およびR10は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、R14C=OおよびR15OC=Oからなる群から選ばれ;および
R16,R17およびR18はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれる。
【0009】
本発明の製造法は、エポチロン出発物質、たとえばエポチロンBからエポチロン類縁体の製造にたった2工程しか要しない点で有利である。さらに本発明製造法の2つの異なる利点は、式IIで示される結晶化化合物の収率が、中間体化合物として式Iで示される化合物の遊離酸を用いて以前に実現したものより有意に高いこと、並びに中間体の製造が1つの工程で行なえることである。この製造法のさらに他の利点は、エポチロン出発物質から式IIで示されるエポチロンへ、中間体を単離したり、精製する必要もなく進行しうるということである。当業者であれば即座に、かかる製造法の実用上の利益を認めるであろう。
【0010】
定義
本発明を説明するのに、本発明で用いる各種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、個別的にあるいは大なる基の一部として、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。
本発明で用いる語句“エポチロン”とは、本発明規定のエポチロン核(core)および側鎖基を含有する化合物を意味する。ここで用いる語句“エポチロン核”とは、
【化47】
(本発明で用いる環系位置の番号付けを示す)
の核構造を含有する部分を意味する。
【0011】
上記核構造において、各種置換基は本発明規定と同意義で、および
XはC=O、CH2およびCHOR19からなる群から選ばれ;
B1およびB2は、OR20およびOCOR21からなる群から選ばれ;
R19およびR20は、水素、アルキル、置換アルキル、トリアルキルシリル、アルキルジアリールシリル、およびジアルキルアリールシリルからなる群から選ばれ;および
R21は水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれる。
【0012】
語句“側鎖基”とは、式:
Ym−A−
で定義される置換基Gを指称し、ここで、
Aは必要に応じて置換されるアルケニル;
Yは1〜3つの環と少なくとも1つの環に少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系(ring system);および
mは0または1
である。
【0013】
語句“アルキル”とは、炭素数1〜20、好ましくは1〜7の必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。“低級アルキル”とは、炭素数1〜4の必要に応じて置換されるアルキル基を指称する。
【0014】
語句“置換アルキル”とは、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン(ここで、アミノ基上の2つの置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(たとえばSO2NH2)、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(たとえばCONH2)、置換カルバミル(たとえばCONH・アルキル、CONH・アリール、CONH・アラルキル、または窒素上にアルキル、アリールもしくはアラルキルから選ばれる2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ(たとえばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等)などの1〜4つの置換基で置換されたアルキル基を指称する。
【0015】
この場合、上述の通り、置換基自体がさらに置換されるようなときの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれる。ここで、アルキルおよび置換アルキルに対して付与した定義は、アルコキシ基のアルキル部に対しても同様に適用される。
【0016】
語句“アルケニル”とは、1〜9個の炭素および1以上の二重結合を有する必要に応じて置換される不飽和脂肪族炭化水素基を指称する。置換基としては、上記置換アルキルの場合に記載した置換基の1つ以上が挙げられる。
【0017】
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。
語句“環系”とは、1〜3つの環と少なくとも1つの環に少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系を指称する。環系の具体例としては、これらに限定されるものではないが、必要に応じて置換されてよい、アリールまたは部分もしくは完全不飽和複素環式環系が挙げられる。
【0018】
語句“アリール”とは、環部に6〜12個の炭素原子を有するモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
語句“アラルキル”とは、アルキル基を介して大なる実体(entity)に結合するアリール基を指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
【0019】
語句“置換アリール”とは、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの1〜4つの置換基で置換されたアリール基を指称する。該置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から選ばれる1種以上で置換されてよい。
【0020】
語句“シクロアルキル”とは、好ましくは1〜3つの環を有しかつ該環1つ当りの炭素数3〜7で、さらに不飽和のC3−C7炭素環式環と縮合していてもよい、必要に応じて置換された飽和環式炭化水素環基を指称する。かかる基の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述の1つ以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記した1つ以上の基が包含される。
【0021】
語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、たとえば4〜7員モノ環式、7〜11員ジ環式または10〜15員トリ環式環基である、必要に応じて置換された、不飽和、部分飽和または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて第4級化されてよい。かかる複素環式基は、いずれかのヘテロ原子あるいは炭素原子で結合しうる。
【0022】
モノ環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
【0023】
ジ環式複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。
【0024】
語句“環系(環基)”、“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”の置換基の具体例としては、上述の置換アルキルや置換アリールの場合の1つ以上の置換基が包含され、また、小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。
語句“アルカノイル”とは、−C(O)−アルキルを指称する。
語句“置換アルカノイル”とは、−C(O)−置換アルキルを指称する。
語句“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【0025】
式IIで示される化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かかる塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびその他種々の、医薬配合分野の当業者が認めているような酸と共に形成した塩が挙げられる。このような塩は、式IIの化合物を、該塩が析出する媒体中または水性媒中で、当量の酸と反応させた後、蒸発を行なうことによって形成される。
【0026】
さらに、両性イオン(“内部塩”)を形成することができ、これらも本発明で用いる語句“塩”の中に含まれる。
上記式IおよびIIの化合物は、多元光学異性体、幾何異性体および立体異性体で存在しうる。本明細書で示される化合物は1つの光学的配向が記述されているが、全ての異性体およびそれらの混合物が本発明の技術的範囲内に含まれる。
【0027】
用途および実用性
本発明は、微小管−安定化剤である上記式IIの化合物を製造する方法である。かかる製造法の化合物は、下記のもの(これらに限定されないが)を含む種々の癌および他の増殖性疾患の処置に有用である。
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺および皮膚のそれらを含む癌種(扁平上皮癌を包含);
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様血統の造血腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様血統の造血腫瘍;
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;
黒色腫、セミノーム、奇形癌腫、神経芽腫およびグリオームを含む他の腫瘍; 星状細胞腫、神経芽腫、グリオームおよび神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;および
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーム、甲状小胞癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍
【0028】
また本発明によって製造される式IIの化合物は、腫瘍成長に影響を与えかつ腫瘍および腫瘍−関連障害の処置を付すことにより、脈管形成を抑制しうる。このような式IIの化合物の抗脈管形成特性は、これらに限定されないが、網膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬を含む抗脈管形成剤に応答する他の症状の処置にも有用である。
【0029】
本発明によって製造される式IIの化合物は、アポプトシス、正常な発育やホメオスタシスに重大な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、種々のヒト疾病の病因に寄与する。化合物IIはアポプトシスのモジュレータとして、これらに限定されないが、癌および前癌病変、免疫応答関連疾患、ウイルス感染、筋骨格系の変性疾患および腎疾患を含む、アポプトシスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に使用しうるだろう。
【0030】
いずれの機構もしくは形態学にも結びつけられることを望まないが、本発明で製造される式IIの化合物は、癌や他の増殖性疾患以外の症状の処置にも使用できる。かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、ウイルス感染(たとえばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス(Sindbis)ウイルスおよびアデノウイルスなど);自己免疫疾患(たとえば全身性紅斑性痕瘡、免疫仲介系球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病など);神経変性障害(たとえばアルツハイマー病、AIDS−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性など);AIDS;脊髄形成異常症候群;無形成貧血;虚血性傷害関連心筋梗塞;発作および再灌流傷害;再狭窄;不整脈;アテローム性硬化症;トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病;血液病学疾患(たとえば慢性貧血および無形成貧血など);筋骨格系の変性疾患(たとえば骨粗しょう症および関節炎など);アスピリン−感受性副鼻腔炎;嚢胞性線維症;多発性硬化症;腎疾患;および癌痛が挙げられる。
【0031】
製造の一般方法
式Iで示される新規な開環中間体は、下記反応式1において、Q,ZおよびR1〜R6が前記と同意義である式IIIのエポチロン出発物質から製造することができる。式IIIのエポチロン出発物質は、公知の化合物である[たとえば、Hofle G.らの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.35、No.13/14、1567−1569、1996年);WO93/10121(1993年5月27日公開);WO97/19086(1997年5月29日公開);Nicolaou K.C.らの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2097−2103、1997年);およびSu D.S.らの「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」(Vol.36、No.19、2093−2097、1997年)参照]。
【0032】
下記反応式1で示されるように、エポチロン出発物質IIIを適当な混合溶媒系(水とTHF、DMFなどの有機溶媒から成る)中、穏やかな酸性条件下、すなわち、約5.5より小さくないpH、好ましくはpH6.0〜6.5、最も好ましくは約6.5のpHにて、相転移触媒およびパラジウム触媒の存在下、適当なアジド供与剤(azide donor agent)および還元剤と反応させる。反応は、周囲温度で長時間、たとえば12時間を越えて行なう。
【0033】
本発明におけるエポチロン出発物質は、本発明規定のエポチロン核と側鎖を有するいずれのエポチロンであってよい。出発物質は、反応式1の式IIIの化合物が好ましい。
【0034】
反応式1:
【化48】
【0035】
この反応に適するアジド供与剤としては、金属アジド(アジ化物)、たとえばリチウムまたはナトリウムアジド;テトラアルキルアンモニウムアジド、たとえばテトラブチルアンモニウムアジド;トリアルキルシリルアジド、たとえばトリメチルシリルアジド等が挙げられる。好ましいアジド供与体は、ナトリウムアジドおよびテトラブチルアンモニウムアジドである。特に好ましいアジド供与体は、テトラブチルアンモニウムアジドである。
【0036】
適当な還元剤は、トリアルキルホスフイン、トリアリールホスフイン、トリ(アルキル/アリール)ホスフイン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシン、トリ(アルキル/アリール)アルシンおよびこれらの混合物である。好ましい還元剤は、トリメチルホスフイン、トリエチルホスフイン、トリブチルホスフイン、トリフェニルホスフイン、およびトリプロピルホスフインである。特に好ましい還元剤は、トリメチルホスフイン(PME3)である。
【0037】
適当な相転移触媒(もしくは剤)としては、第4級オニウム塩およびその対応アニオンが挙げられる。適当な相転移剤としては、テトラアルキルオニウム、テトラアリールオニウム、テトラアラルキルオニウム、およびこれらオニウム置換基の種類を適宜組合せたものが挙げられる。さらに詳しくは、相転移触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハライド、たとえばテトラブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドか挙げられる。特に好ましい相転移剤は、テトラブチルアンモニウムクロリドである。
【0038】
オニウム置換基は、アンモニウム、ホスホニウムまたはアルソニウムであってよい。これら第4級塩のアニオンの具体例としては、これらに限定されないが、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、ホスフェート、スルフェート等が挙げられる。他の適当な相転移触媒もしくは剤は、Yuri Goldbergの「Phase Transfer Catalysis」(ゴードン・アンド・ブリーチ・サイエンス・パブリッシャーズ、1992年、チャプター1)およびこれに引用の参考文献に記載されている。
【0039】
反応式1に示す反応のパラジウム触媒は、たとえば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス−(トリフェニルホスフイン)、パラジウム・テトラキス−(トリフェニルアルシン)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(Pd2(dba)3・CHCl3)等であってよい。好ましい触媒は、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルムアダクトである。
【0040】
またトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムは、反応式1に示す反応の有用な触媒でもある。パラジウム触媒の化学は、公知である[たとえばI.J.Tsujiの「Palladium Reagents and Catalysts:Innovations in Organic Synthesis」(New York、ウイリー・アンド・サンズ、1995年)参照]。
【0041】
pHを所望範囲内に維持する適当な緩衝剤としては、緩酸または酸性塩、たとえば酢酸、リン酸水素ナトリウム、好ましくは塩化アンモニウムが挙げられる。
【0042】
下記反応式2に示されるように、式IIで示されるエポチロン類縁体は、式Iの新規な開環中間体から、混合有機溶媒系、たとえばTHF/DMF中、適当なマクロラクタム化またはカップリング剤を用いるマクロラクタム化によって製造される。
【0043】
反応式2:
【化49】
【0044】
反応に用いるマクロラクタム化剤としては、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、またはEDCIと1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)もしくは1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物(HOBT)の組合せ、他のカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミド、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTu/DMAP)、O−(7−アザベンゾトリアゾール)−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HATu/DMAP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ビメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、K2CO3、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【0045】
好ましいマクロラクタム化剤としては、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)と1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール(HOBT)の組合せが挙げられる。他の適当なマクロラクタム化剤の具体例は、J.M.HumphreyおよびA.R.Chamberlinの「Chem.Rev.」(97、2243−2266、1997年)に見ることができる。
【0046】
反応式2に示される環化反応は、冷却下、すなわち約0〜−20℃、好ましくは約−5〜−10℃の温度で行なう。
反応式2の反応は、緩アルカリ性条件下で緩塩基、たとえばK2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等、好ましくはK2CO3を用いて行ない、望ましくない副生物の生成を阻止する。
【0047】
下記反応式3に、本発明の好ましくは具体例を示す。
エポチロン出発物質の式IIIのエポチロンBからの、式IIで示される化合物の合成は、下記の如く、式Iの新規中間体を単離せずに、連続的に反応を行なう。
【0048】
反応式3:
【化50】
【0049】
本発明によれば、従来法と比較して、式IIの化合物を収率を有意に改良して製造できることがわかった。たとえば、本発明製造法は約3倍増の収率をもたらす。
【0050】
次に挙げる非限定的実施例は、本発明の実施の説明に役立つ。
実施例1
(βS,εR,ζS,ηS,2R,3S)−3−[(2S,3E)−2−アミノ−3−メチル−4−(2−メチル−4−チアゾリル)−3−ブテニル]−β,ζ−ジヒドロキシ−γ,γ,ε,η,2−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸・テトラブチルアンモニウム塩(1:1)
【化51】
【0051】
250mL丸底フラスコ中で、エポチロンB(3.87g)、ナトリウムアジド(NaN3)(0.99g、2.0当量)、テトラブチルアンモニウムクロリド(Bu4NCl)(2.3g、1.1当量)、塩化アンモニウム(NH4Cl)(0.82g、2.0当量)およびテトラヒドロフラン(THF)(60mL)をコンバインする。得られる懸濁液をアルゴンで脱泡し、これに水(1.37g、10当量、予め脱泡)、トリメチルホスフイン(PMe3)(THF中1.0M溶液、15.2mL、2.0当量)を加える。混合物の反応温度を25℃に平衡保持した後、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルム・アダクト(Pd2(dba)3CHCl3)(158mg、0.02当量)を加える。得られる溶液をアルゴン雰囲気下で19時間磁気撹拌し、これに水(30mL)および酢酸エチル(EtOAc)(30mL)を加える。
【0052】
得られる混合物の2層を分離し、水性層を25mL部の酢酸エチルで3回抽出する。コンバインした酢酸エチル層を、15mL部の水で3回逆抽出する。得られるコンバインした水性層を塩化ナトリウム(NaCl)で飽和にし、そのpHをリン酸−塩基性ナトリウム(NaH2PO4)で6〜6.5に調整する。得られる懸濁液を25mL部のジクロロメタン(CH2Cl2)で5回抽出し、抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、5.6gのアミノ酸塩を得る(収率96%、HPLC領域93%)。
【0053】
実施例2
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化52】
【0054】
実施例1で形成したアミノ酸塩(4.18g)を、テトラヒドロフラン(THF)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(270mL)の1混合物に一度に溶解し、得られる溶液を−5℃に冷却する。炭酸カリウム(K2CO3)(0.75g、1.0当量)を加え、混合物を5分間撹拌した後、1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(0.88g、1.2当量)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(2.09g、2.0当量)を加える。得られる混合物を、−5℃で2時間、0℃で8時間および10℃で2時間撹拌する。
【0055】
次いで酢酸エチル(ETOAc)(500mL)を加え、得られる有機層を120mL部の水で5回洗う。コンバインした水性層を100mL部の酢酸エチルで3回洗う。コンバインした有機層を三回(各100mL)の水、100mLの塩水で逆抽出し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥する。
【0056】
濾過、次いで濃縮を行って、2.50gの粗[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンを白色固体で得る(収率92.7%、HPLC AP94.75)。酢酸エチル/シクロヘキサン/トリエチルアミン(Et3N)(3/7/0.04)の溶液を用いて、生成物をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物より結晶化して、1.6gの精製生成物を得る(エポチロンBからの収率56%、HPLC領域99.0%)。
【0057】
実施例3
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化53】
【0058】
機械式撹拌器を備えたジャケット付き125mL丸底フラスコにて、エポチロンB(5.08g)、テトラブチルアンモニウムアジド(Bu4NN3)(3.55g、1.25当量)、塩化アンモニウム(1.07g、2当量)、水(1.8mL、10当量)、テトラヒドロフラン(THF)(15mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DME)(15mL)をコンバインする。水面下に窒素を15分間スパージ(sparging)して、混合物を不活性にする(inerted)。第二のフラスコに、テトラヒドロフラン(70mL)を入れた後、トリメチルホスフイン(PMe3)(1.56mL、1.5当量)、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)−クロロホルム・アダクト(Pd2(dba)3CHCl3)(0.259g、0.025当量)を入れる。
【0059】
触媒混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでこれをエポチロンB混合物に加える。コンバインした混合物を30℃で4.5時間撹拌する。次いで反応完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム(NH4Cl)固体を除去する。濾液は、(βS,εR,ζS,ηS,2R,3S)−3−[(2S,3E)−2−アミノ−3−メチル−4−(2−メチル−4−チアゾリル)−3−ブテニル]−β,ζ−ジヒドロキシ−γ,γ,ε,η,2−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩(1:1)(HPLC領域94.1%)を含有する。
【0060】
500mLフラスコ中、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(3.82g、2当量)、1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(1.68g、1.1当量)、炭酸カリウム(1.38g、1当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(160mL)をコンバインする。混合物を35℃に加温し、これに上述の濾液を3時間にわたって滴下する。次いでこの混合物を、さらに35℃で1時間撹拌する。反応混合物を真空蒸留に付して、その容量を約80mLに減少する。
【0061】
得られる溶液を100mLの酢酸エチルと100mLの水間に分配する。次いで水性層を、酢酸エチル100mLで逆抽出する。コンバインした有機層を水50mL、次いで塩水20mLで抽出する。得られる生成物溶液を、Zeta Plus(登録商標)パッドで濾過し、ストリッピングして油状物とする。粗油状物をシリカゲル60(理論生成物1g当り35mLシリカ)にて、ジクロロメタン(CH2Cl2)88%、酢酸エチル(EtOAc)10%およびトリエチルアミン(Et3N)2%からなる溶離剤を用いるクロマトグラフィーに付す。画分をHPLCで分析し、最も純粋なものをコンバインし、ストリッピングして精製固体を得る。
【0062】
得られる固体を酢酸エチル(32mL)に、75℃で40分間スラリー化し、次いでシクロヘキサン(C6H12)(16mL)を加え、混合物を5℃に冷却する。精製した固体を濾紙上に集め、冷酢酸エチル/シクロヘキサンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの収量は1.72g(収率38%)で、HPLC領域99.2%である。
【0063】
実施例4
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化54】
【0064】
本発明の他の具体例において、単一の反応容器にて式Iで示される中間体塩を単離せずに、以下の手順に従って標記化合物を製造することができる。
25mL丸底フラスコ中、エポチロンB(3.87g)、ナトリウムアジド(NaN3)(0.99g、2.0当量)、テトラブチルアンモニウムクロリド(Bu4NCl)(2.3g、1.1当量)、塩化アンモニウム(NH4Cl)(0.82g、2.0当量)およびテトラヒドロフラン(THF)(60mL)をコンバインする。
【0065】
得られる懸濁液をアルゴンで脱泡し、これに水(1.37g、10当量、予め脱泡)およびトリメチルホスフイン(PMe3)(THF中1.0M溶液、15.2mL、2.0当量)を加える。混合物の反応温度を25℃に平衡保持した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)−クロロホルムアダクト(Pd2(dba)3・CHCl3)(158mg、0.02当量)を加える。得られる溶液をアルゴン雰囲気下17時間撹拌する。
【0066】
反応溶液の温度を−5℃に冷却する。炭酸カリウム(K2CO3)(0.75g、1.0当量)を加え、混合物を5分間撹拌した後、1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(0.88g、1.2当量)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(2.09g、2.0当量)を加える。得られる混合物を−5℃で2時間、0℃で8時間および10℃で2時間撹拌する。酢酸エチル(50mL)を加え、得られる有機層を120mL部の水で5回洗う。
【0067】
コンバインした水性層を、100mL部の酢酸エチルで3回逆抽出する。次いでコンバインした有機層を、100mLの塩水で洗い、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥する。濾過、次いで濃縮を行って、約2.50gの標記生成物を白色固体で得る。酢酸エチル/シクロヘキサン/トリエチルアミン(Et3N)(3/7/0.04)の溶液を用い、生成物をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物より結晶化して、約1.6gの精製生成物を得る。
【0068】
実施例5
テトラブチルアンモニウム・アジド(Bu4NN3)
磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコにて、テトラブチルアンモニウムクロリド(Bu4NCl・H2O)(7.78g、1.4当量)とナトリウムアジド(1.82g、1.4当量)をDMF14mL中でコンバインする。混合物を20〜21℃で72h(時間)撹拌する。反応液をTHF(28mL)で希釈し、固体を濾別し、THF(12mL)で洗う。
【0069】
実施例6
テトラブチルアンモニウム・アジド(Bu4NN3)
磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコにて、テトラブチルアンモニウムクロリド(Bu4NCl・H2O)(8.7g、1.4当量)とナトリウムアジド(2.03g、1.4当量)をDMF14mL中でコンバインする。混合物を30℃で7h撹拌する。反応液をTHF(28mL)で希釈し、固体を濾別し、THF(12mL)で洗う。
【0070】
実施例7
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化55】
【0071】
機械式撹拌器を備えた100mL丸底フラスコにて、エポチロンB(10.15g)、テトラブチルアンモニウム・アジド(Bu4NN3)(56ml、1.25当量)のDMFおよびTHF溶液、塩化アンモニウム(2.14g、2当量)、水(3.6mL、10当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6mL)をコンバインする。水面下に窒素を30分間スパージして、混合物を不活性にする。第二フラスコにテトラヒドロフラン(40mL)を入れた後、トリメチルホスフイン(PMe3)(3mL、1.5当量)、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)−クロロホルムアダクト(Pd2(dba)3・CHCl3)(0.345g、0.017当量)を入れる。
【0072】
触媒混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでこれをエポチロンB混合物に加える。コンバインした混合物を31〜35℃で18時間撹拌する。次いで反応完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム(NH4Cl)固体を除去する。濾液は、(βS,εR,ζS,ηS,2R,3S)−3−[(2S,3E)−2−アミノ−3−メチル−4−(2−メチル−4−チアゾリル)−3−ブテニル]−β,ζ−ジヒドロキシ−γ,γ,ε,η,2−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩(1:1)を含有する。
【0073】
250mLフラスコ中、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(7.64g、2当量)、1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(3.06g、1当量)、炭酸カリウム(1.41g、0.5当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(24mL)をコンバインする。混合物を35℃に加温し、これに上述の濾液を4時間にわたってゆっくりと加える。次いで得られる溶液を、80mLの酢酸エチルと210mLの水間に分配する。次いで水性層を酢酸エチル(80mL×2)で逆抽出する。
【0074】
コンバインした有機層を水120mLで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。得られる生成物溶液を、Darco KRB(1g)上で2h撹拌する。粗溶液をフロリジル(florisil)(投入量1g当り3gのフロリジル)のパッドで濾過する。カラムを酢酸エチル(60mL)でリンスする。コンバインした濾液を30℃以下で減圧濃縮して、最終容量を〜100mLとする。
【0075】
得られる酢酸エチル中のスラリーを71℃で30分間加熱し、次いでヘプタン(C7H16)(50mL)を加え、混合物を21℃に冷却する。精製した固体を濾紙上に集め、酢酸エチル/ヘプタンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの収量は4.4g(収率44%)で、HPLC領域98.3%である。
【0076】
実施例8
[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
【化56】
【0077】
機械式撹拌器を備えた100mL丸底フラスコにて、エポチロンB(5.1g)、テトラブチルアンモニウム・アジド(Bu4NN3)(29ml、1.30当量)のDMFおよびTHF溶液、塩化アンモニウム(1.07g、2当量)、水(1.8mL、10当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)をコンバインする。水面下に窒素を30分間スパージして、混合物を不活性にする。第二フラスコにテトラヒドロフラン(20mL)を入れた後、トリメチルホスフイン(PMe3)(1.5mL、1.5当量)、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)−クロロホルム・アダクト(Pd2(dba)3・CHCl3)(0.175g、0.017当量)入れる。
【0078】
触媒混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでこれをエポチロンB混合物に加える。コンバインした混合物を31〜35℃で18時間撹拌する。次いで反応完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム(NH4Cl)固体を除去した後、ゼータパッド(R53SPまたはR51SP)濾過を行なう。濾液は、(βS,εR,ζS,ηS,2R,3S)−3−[(2S,3E)−2−アミノ−3−メチル−4−(2−メチル−4−チアゾリル)−3−ブテニル]−β,ζ−ジヒドロキシ−γ,γ,ε,η,2−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩(1:1)を含有する。
【0079】
100mLフラスコ中、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(3.9g、2当量)、1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(1.52g、1当量)、炭酸カリウム(0.67g、0.5当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(12mL)をコンバインする。混合物を35℃に加温し、これに上述の濾液を4時間にわたってゆっくりと加える。
【0080】
次いで得られる溶液を、25mLの酢酸エチルと100mLの水間に分配する。次いで水性層を酢酸エチル(25mL×2)で逆抽出する。コンバインした有機層を水60mLで抽出する。得られる生成物溶液を、ゼータパッド(R53SPまたはR51SP)で濾過する。粗溶液を一部のシクロヘキサンで希釈し、1%V/Vのトリエチルアミンを加える。この溶液をシリカゲル(投入量1g当り5gのフロリジル)のパッドで濾過する。カラムを酢酸エチル/シクロヘキサン(2:1、400mL)(1%V/Vのトリエチルアミン含有)でリンスする。
【0081】
最初の100mLを捨てた後、濾液を30℃以下で減圧濃縮して、最終容量を〜50mLとする。シクロヘキサン(20〜30mL)を加え、得られるスラリーを71℃で30分間加熱する。最後に、混合物を21℃に冷却する。精製した固体を濾紙上に集め、酢酸エチル/シクロヘキサンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの収量は5.1g(収率51%)で、HPLC領域99.2%である。
Claims (30)
- 式:
Mは、酸素であり;
Zは、
R1〜R5 およびR 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、R1とR2がアルキルである場合には、R1とR2は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R 16、R17およびR18はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる]
で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物。 - 式:
Mは、酸素であり;
Zは、
R1〜R5 およびR 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、R1とR2がアルキルである場合には、R1とR2は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R 16、R17およびR18はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる]
で示される化合物の製造法であって、
式:
のエポチロン出発物質を、相間移動触媒およびパラジウム触媒の存在下、アジド供与剤および還元剤と反応させることを含む、該製造法。 - 式:
Mは、酸素であり;
Zは、アジド供与剤のカチオンであり;
R1〜R5 およびR 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、R1とR2がアルキルである場合には、R1とR2は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる]
で示される化合物の製造法であって、
式:
のエポチロン出発物質を、パラジウム触媒および還元剤の存在下、アジド供与剤および緩衝剤と反応させることを含む、該製造法。 - アジド供与剤がテトラブチルアンモニウムアジドである、請求項9に記載の製造法。
- 式:
Mは、酸素であり;
R1〜R5 およびR 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、R1とR2がアルキルである場合には、R1とR2は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロンアナログの製造法であって、
式I:
Zは、
R16、R17およびR18はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる)
の中間体化合物のマクロラクタム化反応を、該反応に適当なカップリング剤の存在下で行なうことを含む、該製造法。 - カップリング剤が、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物を含む、請求項13に記載の製造法。
- 式:
Mは、酸素であり;
R1〜R5 およびR 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、R1とR2がアルキルである場合には、R1とR2は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロンアナログの製造法であって、
式:
のエポチロン出発物質を、相間移動触媒およびパラジウム触媒の存在下、アジド供与剤および還元剤と反応させて、式:
Zは、
R16、R17およびR18はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる)
の中間体化合物を形成し;次いで、
該中間体化合物に対するマクロラクタム化反応を、該反応に適当なカップリング剤の存在下で行なうことを含む、該製造法。 - 式:
Mは、酸素であり;
R1〜R5 およびR 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、R1とR2がアルキルである場合には、R1とR2は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロンアナログの製造法であって、
式:
のエポチロン出発物質を、パラジウム触媒および還元剤の存在下、アジド供与剤および緩衝剤と反応させて、式:
Zは、アジド供与剤のカチオンである)
の中間体化合物を形成し;そして、
該中間体化合物に対するマクロラクタム化反応を、該反応に適当なカップリング剤の存在下で行なうことを含む、該製造法。 - アジド供与剤が、リチウムアジド、ナトリウムアジド、テトラアルキルアンモニウムアジド、トリアルキルシリルアジド、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ;還元剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシン、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ;相間移動触媒が、テトラアルキルオニウム塩、テトリアリールオニウム塩、テトラアラルキルオニウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ;パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム テトラキス−(トリフェニルホスフィン)、パラジウム テトラキス−(トリフェニルアルシン)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項17に記載の製造法。
- アジド供与剤がナトリウムアジドまたはテトラブチルアンモニウムアジドであり;還元剤がトリメチルホスフィンであり;相間移動触媒が塩化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、および/またはテトラブチルオニウムであり;そして、パラジウム触媒がトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルムアダクトまたはトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムである、請求項21に記載の製造法。
- マクロラクタム化カップリング剤が、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール水和物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、O−(7−アザベンゾトリアゾール)−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ビメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、K2CO3、ジイソプロピルアミン、およびトリエチルアミンからなる群から選ばれる1種以上の要素を含む、請求項17に記載の製造法。
- カップリング剤が、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物である、請求項23に記載の製造法。
- アジド供与剤が、リチウムアジド、ナトリウムアジド、テトラアルキルアンモニウムアジド、トリアルキルシリルアジド、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ;緩衝剤が、弱酸、酸性塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ;パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス−(トリフェニルホスフィン)、パラジウム・テトラキス−(トリフェニルアルシン)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ;そして、還元剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項20に記載の製造法。
- アジド供与剤がテトラブチルアンモニウムアジドであり;緩衝剤が塩化アンモニウムであり;パラジウム触媒がトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)クロロホルムアダクトであり;そして、還元剤がトリメチルホスフィンである、請求項25に記載の製造法。
- マクロラクタム化カップリング剤が、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール水和物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、O−(7−アザベンゾトリアゾール)−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ビメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、K2CO3、ジイソプロピルアミン、およびトリエチルアミンからなる群から選ばれる1種以上の要素を含む、請求項20に記載の製造法。
- カップリング剤が、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール水和物である、請求項27に記載の製造法。
- 中間体の単離および/または精製がない本質的に2工程で行なう、請求項29に記載の製造法。
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