KR100758069B1

KR100758069B1 - 에포틸론 유사체의 제조 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR100758069B1
Application number: KR1020027012290A
Authority: KR
Inventors: 웬 센 리; 존 이. 톤톤; 젱롱 구오; 샹카 스와미나탄
Original assignee: 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2007-09-11
Also published as: MXPA02009165A; AU4560801A; IL151474A; CA2404212A1; EP1882690A3; PE20011104A1; WO2001070716A1; ATE516280T1; USRE39356E1; JP2003528090A; HUP0300693A2; US6518421B1; EP1882690A2; KR20020081463A; AU2001245608B2; HUP0300693A3; EP1265878A1; ES2367703T3; HU229348B1; HK1050680A1

Abstract

본 발명은 먼저 신규한 개환된 에포틸론을 형성한 다음, 매크로락탐화 반응을 수행함으로써 에포틸론 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 중간체 화합물을 단리함이 없이 단일의 반응 용기 중에서 수행할 수 있으며, 원하는 에포틸론 유사체를 제조하는 선행 기술의 방법 보다 3배 이상의 수율 증가를 제공한다.

개선된 에포틸론 유사체의 제조 방법, 에포틸론의 개환 후 매크로락탐화, 에포틸론 유사체

Description

에포틸론 유사체의 제조 방법 및 중간체{A Process For The Preparation Of Epothilone Analogs And Intermediates}

본 발명은 신규한 중간체를 비롯 어떤 에포틸론 유사체(epothilone analogs)를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이며, 본 발명의 방법은 상당히 증가된 수율을 특징으로 한다.

에포틸론은 약학 분야에서 유용한 매크로라이드(macrolide) 화합물이다. 예를 들어, 에포틸론 A 및 B는 다음과 같은 구조를 갖는다.

이들은 파크리탁셀(paclitaxel)(등록상표 TAXOL)과 유사한 미세소관(microtu bule)-안정화 효과를 나타내고, 따라서 종양 세포 또는 기타 과증식성 세포질환과 같은 빠르게 증식하는 세포에 대해 세포독성(cytotoxic) 작용을 하는 것으로 밝혀졌다[Hofle, G., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567-1569(1996); 1993년 5월 27일 공개된 WO93/10121 및 1997년 5월 29일 공개된 WO97/19086].

에포틸론 A 및 B의 유도체 및 유사체가 합성되어 왔고, 그들을 사용해 각종 암 및 기타 비정상적 증식성 질환을 치료할 수 있다. 그러한 유사체는 문헌[Hofle et al., Id.; Nicolaou, K.C., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); and Su, D.-S., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2097 (1997)]에 개시되어 있다.

유리한 활성을 갖는 것으로 밝혀진 에포틸론 유사체는 다음과 같은 구조식으로 표현된다.

상기 식에서, Q 및 R¹-R⁶는 이하에서 기술한 의미를 갖는다.

신규한 중간체를 비롯 이들 유사체에 대한 개선된 합성법은 본 발명에 따라 제공된다.

본 발명은 Q, Z 및 R¹-R⁶가 이하에서 주어지는 의미를 갖는 하기 화학식 (I) 및 (II)에 의해 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

<화학식 II>

화학식 (I)의 화합물은 각종 암 및 기타 비정상적 세포증식성 질환을 치료하는데 유용한 에포틸론 유사체의 제조를 위한 신규한 중간체이다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 사용해 항암제로 유용한 화학식 (II)로 표시되는 에포틸론 유사체를 제조할 수 있다.

본 발명의 방법은 화학식 (I)로 표시되는 개환된 신규한 에포틸론 중간체 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 유리하게 합성하는 방법을 제공한다.

<화학식 I>

<화학식 II>

화학식 (I) 및 (II) 그리고 본 명세서에서,

Q는

또는

이고,

M은 산소, 황, NR⁸ 및 CR⁹R¹⁰으로 구성된 군으로부터 선택되고,

Z는

,

및

로 구성된 군으로부터 선택되고,

R¹-R⁵, R⁷ 및 R¹¹-R¹⁵는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로로 구성된 군으로부터 선택되고, R¹ 및 R²가 알킬인 경우 이들은 함께 결합해 시클로알킬을 형성할 수 있고,

R⁶은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고,

R⁸은 수소, 알킬, 치환된 알킬, R¹¹C=O, R¹²OC=O 및 R¹³SO₂로 구성된 군으로부 터 선택되고,

R⁹ 및 R¹⁰은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로시클로, 히드록시, R¹⁴C=O 및 R¹⁵OC=O로부터 선택되고,

R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 방법은 에포틸론 출발물질, 예컨대 에포틸론 B로부터 에포틸론 유사체를 제조하는데 오직 2 단계를 요한다는 점에서 유리하다. 본 발명의 방법의 2가지 추가 장점은 화학식 (II)로 표시되는 결정화된 화합물의 수율이 중간체 화합물로 화학식 (I)의 화합물의 유리산을 이용하여 기존에 실시된 것들의 수율보다 상당히 높다는 점과, 중간체의 제법이 1 단계로 수행되도록 개선할 수 있다는 점이다. 본 발명의 방법의 추가적인 이점은 중간체를 단리하고 정제할 필요 없이 에포틸론 출발물질로부터 화학식 (II)의 에포틸론을 제조할 수 있다는 점이다. 당업자들은 그러한 방법의 경제적인 이점을 즉시 알 수 있을 것이다.

정의

아래는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 각종 용어들의 정의이다. 이들 정의는 특정 경우에 개별적으로 또는 더 큰기의 일부로서 달리 한정되지 않는한 본 명세서에서 동일한 의미로 사용된다.

"에포틸론"이란 용어는 본 명세서에서 정의된 에포틸론 골격(core) 및 측쇄기를 함유하는 화합물을 일컫는다. "에포틸론 골격"이란 아래 도시된 고리계의 위치에 번호를 매긴 골격 구조를 함유하는 부분을 가리킨다.

상기 식에서, 치환체는 다음과 같이 정의된다.

X는 C=O, CH₂ 및 CHOR¹⁹로 구성된 군으로부터 선택되고,

B¹ 및 B²는 OR²⁰ 및 OCOR²¹로 구성된 군으로부터 선택되고,

R¹⁹ 및 R²⁰은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 트리알킬실릴, 알킬디아릴실릴 및 디알킬아릴실릴로부터 선택되며,

R²¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로시클로로 구성된 군으로부터 선택된다.

"측쇄기"란 화학식 Y_m-A-(여기서, A는 임의 치환된 알케닐이고, Y는 1 내지 3개의 고리 및 1 이상의 상기 고리에 1 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 임의 치환된 고리 시스템이며, m은 0 또는 1임)로 정의되는 치환체 G를 말한다.

"알킬"이란 용어는 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 말한다. "저급 알킬"이란 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 임의 치환된 알킬기를 말한다.

"치환된 알킬"이란 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 2치환된 아미노(여기서, 아미노기 상의 2 치환체는 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도(예, SO₂NH₂), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시,카르바밀(예, CONH₂), 치환된 카르바닐(예, CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아르알킬 또는 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택된 질소 상의 2 치환체가 있는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로사이클(예, 인돌일, 이미다졸일, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)로 치환된 알킬기를 말한다. 상기한 바와 같이, 치환체가 추가로 치환된 경우, 추가의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 알킬 및 치환된 알킬에 대한 정의는 또한 알콕시기의 알킬 부분에도 적용된다.

"알케닐"이란 용어는 1 내지 9개의 탄소 및 1 이상의 이중결합을 갖는 임의 치환된 불포화 지방족 탄화수소기를 말한다. 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기한 1종 이상의 치환기를 포함할 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로"란 불소, 염소, 브롬 및 요오도를 말한다.

"고리 시스템"이란 1 내지 3개의 고리 및 이 고리중 1 이상에 1 이상의 탄소 대 탄소 이중결합을 함유하는 임의 치환된 고리 시스템을 말한다. 고리 시스템으로서 전형적인 것에는 임의 치환될 수 있는 아릴 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릭 고리 시스템이 있으나, 이들에만 국한되는 것은 아니다.

"아릴"이란 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대 각각 더 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 가리킨다.

"아르알킬"이란 알킬기를 통해 더 큰 것에 결합된 아릴기를 말한다.

"치환된 아릴"이란 용어는 1 내지 4개의 치환체, 예를 들어, 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴기를 말한다.

"시클로알킬"이란 불포화성 C₃-C₇ 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 임 의 치환된 포화성 시클릭 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 대표적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸 등을 들 수 있다. 대표적인 치환체에는 상기한 바와 같은 1종 이상의 알킬기, 또는 알킬기에 대한 치환체로서 상기한 바와 같은 1종 이상의 기가 있다.

"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"란 임의 치환된 불포화성, 부분 포화성 또는 완전 포화성 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 1종 이상의 탄소원자 함유 고리에 1종 이상의 헤테로원자를 갖는, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템을 말한다. 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자[여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 또한 경우에 따라 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 또한 경우에 따라 쿼터나이제이션(quaternization)될 수 있음]를 가질 수 있다. 상기 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있다.

대표적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라 지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 술폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭사이드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1, 1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 들 수 있다.

대표적인 바이시클릭 헤테로시클릭기로는 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 카우매리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예, 푸로[2,3-c]피리딜, 푸로[3,1-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐], 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등을 들 수 있다.

"고리 시스템", "헤테로사이클" "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"에 대한 대표적인 치환기는 치환된 알킬 또는 치환된 아릴에 대해 상기한 1종 이상의 치환체 및 더 작은 헤테로시클로(예, 에폭사이드, 아지리딘 등)를 포함한다.

"알카노일"은 -C(O)-알킬을 말한다.

"치환된 알카노일"은 -C(O)-치환된 알킬을 말한다.

"헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 가질 것이다.

화학식 (II)의 화합물은 각종 유기산 및 무기산과 염을 형성한다. 그러한 염으로는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 기타 약학 업계의 숙련자들에게 인식된 화합물들과 형성된 것들을 들 수 있다. 그러한 염은 화학식 (II)의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 이후 증발되는 수성 매질 중 당량의 산 중에서 반응시킴으로써 형성한다.

또한, 양성이온(분자내염)이 형성될 수 있고, 이 또한 본 발명의 염에 속한다.

화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 다양한 광학적, 기하학적 및 입체적 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 한가지 광학 배열에 대해 기술되어 있으나, 그 모든 이성질체 및 혼합물도 본 발명에 속한다.

용도 및 유용성

본 발명은 미세소관 안정화제인 상기한 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법이다. 본 발명의 화합물 및 그 제조 방법은 각종 암 및 다음과 같은 질환(단, 이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯 각종 증식성 질환의 치료에 유용하다.

- 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 경부암, 갑상선암 및 피부암(예, 편평세포암)을 비롯 암종,

- 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 임파종, T-세포 임파종, 호지킨스 임파종, 비호지킨스 임파종, 모상세포 임파종 및 버켓츠(Burketts) 임파종을 비롯 림프계열의 조혈종양,

- 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수성 백혈병을 비롯 골수계열의 조혈종양,

- 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯 간엽기원의 종양,

- 흑색종, 정상피종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경교종을 비롯 기타 종양,

- 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종(schwannomas)을 비롯 중추 및 말초 신경계의 종양,

- 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 비롯 간엽기원의 종양 및

- 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포증, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 비롯 기타 종양.

화학식 (II)로 표시되는 본 발명의 화합물은 또한 혈관신생을 억제하고, 따라서 종양의 성장에 영향을 미치고 종양 및 그와 관련된 질환을 치료할 것이다. 화학식 (II)로 표시되는 본 발명의 화합물의 항신생혈관 특성은 또한 어떤 형태의 망막 신생혈관과 관련된 실명, 관절염(특히, 염증성 관절염), 다발성 경화증, 재협착 및 건선을 비롯(단, 이들에만 국한되는 것은 아님) 항신생혈관제에 반응성인 다른 질환를 치료함에 있어 유용할 것이다.

화학식 (II)로 표시되는 본 발명의 화합물은 세포사멸(정상적인 성장 및 항 상성에 중요한 생리학적 세포사멸 과정)을 유발시키거나 억제할 것이다. 세포사멸 경로의 변경은 인간에서 각종 질환의 병인에 기여한다. 세포사멸의 조절인자로서 화학식 (II)의 화합물은 암 및 암전구 병변, 면역반응 관련 질환, 바이러스 감염, 근골격계의 퇴행성 질환 및 신장질환을 비롯(단, 이들 질환에 국한되는 것은 아님) 세포사멸에 이상이 있는 인간의 각종 질환을 치료하는데 유용할 것이다.

어떠한 기전 또는 형태학에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 또한 암 또는 기타 증식성 질환 이외의 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 그러한 질환으로는 바이러스 질환(헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스), 자가면역 질환(예, 전신성 홍반성 루프스, 면역 매개 사구체신염, 루마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 당뇨병), 신경퇴행성 질환(예, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 망막세포변성증, 척수근위축증 및 소뇌변성), AIDS, 골수이형성증후근, 재생불량성 빈혈, 허혈손상 관련 심근경색증, 발작과 재관류손상, 재협착, 부정맥, 죽상동맥경화증, 독소-유도 또는 알콜 유도 간질환, 혈액성 질환(예, 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈), 근골격계의 퇴행성 질환(예, 골다공증 및 관절염), 아스피린 민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증을 들 수 있으나, 이들 특정 질환에 국한되는 것은 아니다.

일반적 제조 방법

화학식 (I)로 표시되는 신규한 개환 중간체는 Q, Z 및 R¹-R⁶가 상기한 의미를 갖는 반응식 (1)의 화학식 (III)의 에포틸론 출발물질로부터 제조할 수 있다. 화학식 (III)의 에포틸론 출발물질은 공지 화합물이다. 문헌[Hofle, G., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol, 35, No. 13/14, 1567-1569(1996); 1993년 5월 27일 공개된 WO93/10121 및 1997년 5월 29일 공개된 WO97/19086; Nicolaou, K.C., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); and Su, D.-S., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2097 (1997)] 참조.

반응식 (1)에 도시한 바와 같이, 에포틸론 출발물질 (III)은 물 및 THF, DMF 등과 같은 유기 용매를 함유하는 적합한 혼합 용매계 중에서, 온화한 산성 조건 하(즉, pH는 약 5.4, 미만으로 떨어지지 않고, 바람직하게는 6.0 내지 6.5이고, 가장 바람직하게는 약 6.5임), 상전이촉매 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 적합한 아지드 공여제 및 환원제와 반응한다. 반응은 장기간, 예컨대 12 시간 이상 동안 주위온도에서 수행한다.

본 발명에 대한 에포틸론 출발물질은 상기한 바와 같은 에포틸론 골격 및 측쇄를 갖는 임의의 에포틸온일 수 있다. 출발물질은 바람직하게는 반응식 (1)에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물이다.

상기 반응에서 적합한 아지드 공여제로는 금속 아지드(예, 리튬 또는 소듐 아지드), 테트라알킬암모늄 아지드(예, 테트라부틸암모늄 아지드), 트리알킬실릴 아지드(예, 트리메틸실릴 아지드) 등을 들 수 있다. 아지드 공여제로 바람직한 것은 소듐 아지드 및 테트라부틸 암모늄 아지드이다. 특히 바람직한 아지드 공여제는 테트라부틸암모늄 아지드이다.

환원제로 적합한 것에는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리(알킬/아릴)포스핀, 트리알킬아르신, 트리아릴아르신, 트리(알킬/아릴)아르신 및 이들의 혼합물이 있다. 바람직한 환원제는 트리메틸 포스핀, 트리에틸 포스핀, 트리부틸 포스핀, 트리페닐 포스핀 및 트리프로필 포스핀이다. 특히 바람직한 환원제는 트리메틸 포스핀(PME₃)이다.

적합한 상전이 촉매 및 상전이제로는 임의의 4급 오니움(onium)염 및 그의 상응하는 음이온이다. 적합한 상전이제로는 테트라알킬오니움, 테트라아릴오니움, 테트라아르알킬오니움 및 이들 유형의 오니움 치환체의 임의의 조합을 들 수 있다.더욱 구체적으로, 상전이촉매에는 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 테트라알킬암모늄 할라이드를 들 수 있다. 특히 바람직한 상전이제는 테트라부틸암모늄 클로라이드이다. 오니움 치환체는 암모늄, 포스포늄 또는 아르소늄일 수 있다. 이들 4급 염에 대한 적형적인 음이온에는 할라이드, 히드록실, 시아노, 인산염, 황산염 등이 있으나, 이들에만 국한되는 것은 아니다. 기타 적합한 상전이촉매 또는 상전이제는 문헌(Yuri Goldberg, Phase Transfer Catalysis, Gordon and Breach Science Publishers, 1992, Chapter 1) 및 동문헌에서 인용된 문헌에 기술되어 있으며, 상기 문헌들을 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다.

반응식 (1)에 도시된 반응에 대한 팔라듐 촉매는 예를 들어 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 테트라키스-(트리페닐포스핀), 팔라듐 테트라키스-(트리페닐아르신), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 클로로포름 어덕트 (adduct) (Pd₂(dba)₃.CHCl₃) 등일 수 있다. 바람직한 촉매는 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)클로로포름 어덕트(Pd₂(dba)₃.CHCl₃)이다. 또한, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐도 반응식 (1)에 도시된 반응에 유용한 촉매이다. 팔라듐 촉매의 화학은 예컨대, 문헌[I. J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalyst: Innonvations in Organic Synthesis, New York, Wiley and Sons, 1995]에 공지되어 있으며, 동 문헌을 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다.

pH를 원하는 범위로 유지하는데 적합한 완충제로는 약산 또는 산염, 예컨대 아세트산, 소듐 바이포스페이트 및 바람직하게는 암모늄 클로리이드를 들 수 있다.

반응식 (2)에 도시한 바와 같이, 화학식 (II)의 에포틸론 유사체는 혼합된 유기 용매계(예, THF/DMF)의 존재 하에서 적합한 매크로락탐화제 또는 커플링제를 사용해 화학식 (I)의 신규한 중간체로부터 제조할 수 있다.

상기 반응에서 매크로락탐제에는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI), 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 또는 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물(HOBT)과 EDCI의 조합, 디시클로헥실카르보디이미드 및 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, O-벤조트리아졸-1-일-N,N-N', N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTu/DMAP), O-(7-아자벤조트리아졸)-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATu/DMAP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(비메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP), K₂CO₃, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등이 있다. 기타 적합한 매크로락탐화제의 예는 문헌[J.M. Humpherey and A.R. Chamberlin, Chem. Rev., 97, 2243-2266, (1997)]에 의해 공지되어 있으며, 동 문헌을 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다.

도 2에 도시한 고리화 반응은 차가운 온도, 즉 약 0 내지 약 -20℃, 바람직하게는 약 -5 내지 -10℃의 온도에서 수행한다.

반응식 (2)의 반응은 임의의 원치않는 부산물의 생성을 억제하기 위해 약한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등, 바람직하게는 K₂CO₃의 약한 알칼리성 조건 하에서 수행한다.

반응식 (3)은 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시한 것이다. 출발물질로서 화학식 (III)의 에포틸론 B로부터의 화학식 (II)의 화합물의 합성은 예시한 바와 같이 화학식 (I)의 신규한 중간체의 단리 없이 연속적으로 반응시킨다.

본 발명에 따르면 화학식 (II)의 화합물은 선행 기술의 방법과 비교시 상당히 증가된 수율로 제조할 수 있다. 전형적으로는, 본 발명의 방법은 약 3배의 수율 증가를 가져온다.

본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌들은 마치 본 명세서에 그대로 기술된 것처럼 인용한다.

아래 비제한적 실시예는 본 발명의 태양을 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

(βS, εR, ζS, ηS, 2R, 3S)-3-[(2S, 3E)-2-아미노-3-메틸-4-(2-메틸-4- 티아졸릴)-3-부테틸]-β,ζ-디히드록시-γ,γ,ε,η, 2-펜타메틸- δ-옥소옥시란운데칸산, 테트라부틸암모늄염(1:1)

25mL의 환저 플라스크에, 에포틸론 B(3.87g), 소듐 아지드(NaN₃) (0.99g, 2.0 당량), 테트라부틸암모늄 클로라이드(Bu₄NCl) (2.3 g, 1.1 당량), 염화암모늄 (NH₄Cl) (0.82g, 2.0 당량) 및 테트라히드로푸란 (THF) (60 mL)를 혼합했다. 생성되는 현탁액을 아르곤으로 탈기체화하고, 물 (1.37g, 10 당량, 미리 탈기체화됨), 트리메틸 포스핀 (PMe₃) (15.2 mL, THF 중 1.0M 용액, 2.0 당량)을 첨가했다. 혼합물의 반응 온도를 25℃로 맞추고, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) 클로로포름 어덕트 (Pd₂(dba)₃CHCl₃) (158mg, 0.02 당량)를 첨가했다. 생성되는 용액을 아르곤 분위기 하에서 19 시간 동안 자석 교반시켰고, 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc) (30 mL)를 첨가했다. 생성 혼합물의 2개의 층을 분리하고 에틸 아세테이트 25 mL씩을 사용해 수성층을 3회 추출했다. 물 15mL 씩을 사용해 혼합된 에틸아세테이트 층을 다시 3회 추출했다. 생성되는 혼합 수성층을 염화나트륨(NaCl)으로 포화시키고 인산나트륨 1염기산(NaH₂PO₄)을 사용해 pH를 6 내지 6.5로 조절했다. 디클로로메탄 (CH₂Cl₂) 25 mL씩을 사용해 생성되는 현탁액을 5회 추출하고, 추출물을 혼합한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켜 아미노산염 5.6 g(96%의 수율, 93%의 HPLC 면적)을 얻었다.

실시예 2

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온

실시예 1에서 형성된 아미노산염 (4.18 g)을 테트라히드로푸란(THF)와 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(270mL)의 1 대 1 혼합물 중에 용해시키고, 생성 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨 (K₂CO₃) (0.75 g, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반한 후에 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물 (HOBt) (0.88g, 1.2 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) (2.09 g, 2.0 당량)을 첨가했다. 생성 혼합물을 -5℃에서 2 시간 동안, 0℃에서 8 시간 동안, 10℃에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 에틸 아세테이트 (ETOAc) (500 mL)를 첨가 하고, 생성 유기층을 5회 씻었다(각각 물 100 mL 씩 사용). 혼합된 수성층을 에틸 아세테이트 100mL 씩을 사용해 3회 씻었다. 혼합된 유기층을 물 100 mL씩을 사용해 3회 그리고 염수 100 mL를 사용해 추출하고, 황산마그네슘 (MgSOa₄) 상에서 건조시켰다. 여과 후 농축시켜 조제한 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (2.50 g)을 백색 고체로서 얻었다(92.7%의 수율, 94.75의 HPLC). 에틸 아세테이트/시클로헥산/트리에틸 아민 (Et₃N) (3/7/0.04)의 용액을 사용해 생성물을 실리카 겔 패드에 통과시키고 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 에포틸론 B로부터의 정제 생성물(1.6 g)을 얻었다(56%의 수율, 99.0%의 HPLC 면적).

실시예 3

기계적 교반기가 장착된 자켓티드 환저 플라스크 (125 mL)에, 에포틸론 B(5.08g), 테트라부틸암모늄 아지드(Bu₄NN₃) (3.55 g, 1.25 당량), 염화암모늄 (NH₄Cl) (1.07g, 2 당량), 물(1.8 mL, 10 당량), 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) (15 ml)를 혼합했다. 질소를 표면 하에서 15분간 살포해 혼합물을 불활성화시켰다. 제2 플라스크에 테트라히드로푸란 (70 ml), 이어서 트리메틸포스핀(PMe₃) (1.56 ml, 1.5 당량), 이어서 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 어덕트(Pd₂(dba)₃CHCl₃) (0.259g, 0.025 당량)을 채웠다. 촉매 혼합물을 주위온도에서 20분간 교반한 다음, 에포틸론-B 혼합물에 첨가했다. 혼합된 혼합물을 30℃에서 4.5 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 완료된 혼합물을 여과해 고체 염화암모늄 (NH₄Cl)을 제거했다. 여액은 (βS, εR, ζS, ηS, 2R, 3S)-3-[(2S,3E)-2-아미노-3-메틸-4-(2-메 틸-4-티아졸릴)-3-부테틸]-β,ζ-디히드록시-γ,γ,ε,η, 2-펜타메틸- δ-옥소옥시란운데칸산, 테트라부틸암모늄염(1:1)을 함유했다(94.1%의 HPLC 면적).

500 mL의 플라스크에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) (3.82 g, 2 당량), 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물 [HOBt] (1.68 g, 1.1 당량), 탄산칼륨 (1.38 g, 1 당량), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (40 ml) 및 테트라히드로푸란 (THF) (160 ml)를 혼합했다. 혼합물을 35℃로 가온하고, 여과물을 3 시간에 걸쳐 적가했다. 이어서, 혼합물을 35℃에서 1 시간 더 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 증류하여 그 부피를 약 80 mL로 줄였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배했다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 100 ml로 다시 추출했다. 혼합된 유기층을 물 50 ml, 이어서 염 수 20 ml로 추출했다. 생성 산물 용액을 Zeta Plus(등록상표) 패드를 통해 여과한 다음, 오일로 스트리핑했다. 조제한 오일을 실리카 겔 60 (이론적 생성물 1g 당 35 ml 실리카) [88% 디클로로메탄 (CH₂Cl₂), 10% 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 2% 트리에틸아민 (Et₃N)을 포함하는 용출액 사용] 상에서 크로마토그래피하였다. 분획물을 HPLC로 분석했고, 그 최고 순도의 것을 혼합하고 스트립핑해 정제된 고체를 얻었다.

생성 고체를 75℃ 하, 에틸 아세테이트 (32 ml) 중에서 40분간 슬러리화한 다음, 시클로헥산(C₆H₁₂) (16 ml)을 첨가하고 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 정제된 고체를 여과지에 수거하고, 차가운 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 씻고 건조시켰다. 백색의 고체 생성물인 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온의 수득량의은 1.72g(38%의 수율)였다(99.2%의 HPLC).

실시예 4

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바 이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온

본 발명의 다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 중간체염을 단리하지 않고 단일 반응 용기에서 표제 화합물을 다음과 같이 제조한다.

25mL의 환저 플라스크에, 에포틸론 B(3.87g), 소듐 아지드(NaN₃) (0.99g, 2.0 당량), 테트라부틸암모늄 클로라이드(Bu₄NCl) (2.3 g, 1.1 당량), 염화암모늄 (NH₄Cl) (0.82g, 2.0 당량) 및 테트라히드로푸란 (THF) (60 mL)를 혼합한다. 생성되는 현탁액을 아르곤으로 탈기체화하고, 물 (1.37g, 10 당량, 미리 탈기체화됨), 트리메틸 포스핀 (PMe₃) (15.2 mL, THF 중 1.0M 용액, 2.0 당량)을 첨가한다. 혼합물의 반응 온도를 25℃로 맞추고, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) 클로로포름 어덕트 (Pd₂(dba)₃CHCl₃) (158mg, 0.02 당량)를 첨가한다. 생성되는 용액을 아르곤 분위기 하에서 17 시간 동안 교반한다. 반응 용액의 온도를 -5℃로 냉각시킨다. 탄산칼륨(K₂CO₃) (0.75g, 1.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 5분간 교반시킨 다음, 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물(HOBt) (0.88g, 1.2 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) (0.09g, 2.0 당량)을 첨가한 다. 생성 혼합물을 5℃에서 2 시간, 0℃에서 8시간, 10℃에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 생성되는 유기층을 물 120 mL씩을 사용해 5회 씻는다. 에틸 아세테이트 100 mL씩을 사용해 혼합된 수성층을 씻는다. 이어서, 혼합된 유기층을 염수 100 mL를 사용해 씻고, 황산마그네슘(MgSO₄) 상에서 건조시킨다. 여과 후 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물 약 2.50g을 얻는다. 에틸 아세테이트/시클로헥산/트리에틸아민 (Et₃N) (3/7/0.04)의 용액을 사용해 실리카 겔의 패드를 통해 생성물을 여과시키고 에틸 아세테이트와 시클로헥산과의 혼합물로부터 재결정화시켜 정제된 생성물 약 1.6g을 얻는다.

실시예 5

테트라부틸암모늄 아지드(Bu₄NN₃)

자석 교반기가 장착된 50 mL의 환저 플라스크에, 테트라부틸암모늄 클로라이드(Bu₄NCl.H₂O) (7.78g, 1.4 당량) 및 소듐 아지드(1.82g, 1.4 당량)을 DMF (14 mL) 중에 혼합했다. 혼합물을 20 내지 21℃에서 72 시간 동안 교반하였다. THF(28 mL)를 사용해 반응물을 희석시키고 고체를 여과하고 THF(12 ml)로 씻었다.

실시예 6

테트라부틸암모늄 아지드(Bu₄NN₃)

자석 교반기가 장착된 50 mL의 환저 플라스크에, 테트라부틸암모늄 클로라이 드(Bu₄NCl.H₂O) (8.7g, 1.4 당량) 및 소듐 아지드(2.03g, 1.4 당량)을 DMF (14 mL) 중에 혼합했다. 혼합물을 30℃에서 7 시간 동안 교반하였다. THF(28 mL)를 사용해 반응물을 희석시키고 고체를 여과하고 THF(12 ml)로 씻었다.

실시예 7

기계적 교반기가 장착된 환저 플라스크 (100 mL)에, 에포틸론 B(10.15g), DMF 및 THF 중 테트라부틸암모늄 아지드(Bu₄NN₃) 용액 (56 ml, 1.25 당량), 염화암모늄 (2.14g, 2 당량), 물(3.6 mL, 10 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) (6 ml)를 혼합했다. 질소를 표면 하에서 30분간 살포해 혼합물을 불활성화시켰다. 제2 플라스크에 테트라히드로푸란 (40 ml), 이어서 트리메틸포스핀(PMe₃) (3 ml, 1.5 당량), 이어서 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 어덕트(Pd₂(dba)₃CHCl₃) (0.345g, 0.017 당량)을 채웠다. 촉매 혼합물을 주위온도에 서 20분간 교반한 다음, 에포틸론-B 혼합물에 첨가했다. 혼합된 혼합물을 31-35℃에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 완료된 혼합물을 여과해 고체 염화암모늄 (NH₄Cl)을 제거했다. 여액은 (βS, εR, ζS, ηS, 2R, 3S)-3-[(2S,3E)-2-아미노-3-메틸-4-(2-메틸-4-티아졸릴)-3-부테틸]-β,ζ-디히드록시-γ,γ,ε,η, 2-펜타메틸- δ-옥소옥시란운데칸산, 테트라부틸암모늄염(1:1)을 함유했다.

250 mL의 플라스크에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) (7.64 g, 2 당량), 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물 [HOBt] (3.06 g, 1 당량), 탄산칼륨 (1.41 g, 0.5 당량), N, N-디메틸포름아미드 (DMF) (40 ml) 및 테트라히드로푸란 (THF) (24 ml)를 혼합했다. 혼합물을 35℃로 가온하고, 여과물을 4 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (210 mL) 사이에서 분배했다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 80 ml씩을 사용해 다시 2회 추출했다. 혼합된 유기층을 물 120 ml로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성 산물 용액을 Darco KRB 상에서 2 시간 동안 교반했다. 조제한 용액을 플로리실 패드를 통해 여과했다(1g의 공급량 당 3g의 플로리실). 에틸 아세테이트 (60 ml)를 사용해 컬럼을 헹궜다. 혼합된 여액을 진공 하(30℃ 이하)에서 ~100 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중의 생성 슬러리를 71℃에서 30분간 가열시킨 다음, 헵탄(C₇H₁₆) (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 21℃로 냉각시켰다. 정제된 고체를 여과지 상에서 수거하고, 에틸 아세테이트/헵탄으로 씻고, 건조시켰다. 백색의 고체 생성물인 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온의 수득량은 4.4g(44%의 수율)이었다(98.32%의 HPLC 면적).

실시예 8

기계적 교반기가 장착된 환저 플라스크 (100 mL)에, 에포틸론 B(5.1g), DMF 및 THF 중의 테트라부틸암모늄 아지드(Bu₄NN₃) 용액 (29 ml, 1.30 당량), 염화암모늄 (1.07g, 2 당량), 물(1.8 mL, 10 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) (3 ml)를 혼합했다. 질소를 표면 하에서 30분간 살포해 혼합물을 불활성화시켰다. 제2 플라스크에 테트라히드로푸란 (20 ml), 이어서 트리메틸포스핀(PMe₃) (1.5ml, 1.5 당량), 이어서 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 어덕트(Pd₂(dba)₃CHCl₃) (0.175g, 0.017 당량)을 채웠다. 촉매 혼합물을 주위온도에서 20분간 교반한 다음, 에포틸론-B 혼합물에 첨가했다. 혼합된 혼합물을 31-35℃에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 완료된 혼합물을 여과해 고체 염화 암모늄 (NH₄Cl)을 제거한 다음, 제타 패드 (R53SP 또는 R51SP) 여과했다. 여액은 (βS, εR, ζS, ηS, 2R, 3S)-3-[(2S,3E)-2-아미노-3-메틸-4-(2-메틸-4-티아졸릴)-3-부테틸]-β,ζ-디히드록시-γ,γ,ε,η, 2-펜타메틸- δ-옥소옥시란운데칸산, 테트라부틸암모늄염(1:1)을 함유했다.

100 mL의 플라스크에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) (3.9 g, 2 당량), 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물 [HOBt] (1.52 g, 1 당량), 탄산칼륨 (0.67 g, 0.5 당량), N, N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (THF) (12 ml)를 혼합했다. 혼합물을 35℃로 가온하고, 여과물을 4 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배했다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 25 ml씩을 사용해 다시 2회 추출했다. 혼합된 유기층을 물 60 ml로 추출했다. 생성물 용액을 제타 패드 (R53SP 또는 R51SP)를 통해 여과했다. 시클로헥산 1부를 사용해 조제한 용액을 희석시키고 트리에틸아민 1부피%를 첨가했다. 이 용액을 실리카 겔의 패드를 통해 여과했다(1g의 공급량 당 5g의 플로리실). 1부피%의 트리에틸아민을 함유하는 2:1의 에틸 아세테이트:시클로헥산 (400 ml)를 사용해 컬럼을 헹궜다. 처음 100 mL를 버린 다음, 여액을 진공 하(30℃ 이하)에서 ~50 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 시클로헥산 (20 내지 30 mL)을 첨가하고, 생성 슬러리를 71℃에서 30분간 가열하였다. 마지막으로, 혼합물을 21℃로 냉각시켰다. 정제된 고체를 여과지 상에서 수거하고, 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 씻고, 건조시켰다. 백색의 고체 생성물인 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온의 수득량은 5.1g(51%의 수율)이었다(99.2%의 HPLC 면적).

Claims

하기 화학식 IV의 화합물.

여기서, Q는
또는
이고;

M은 산소이고,

Z는 소듐,
로 이루어진 군에서 선택되고,

R¹-R⁵는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로로 이루어진 군에서 선택되고, R¹ 및 R²가 알킬인 경우, 이들은 함께 결합해 시클로알킬을 형성할 수 있고,

R⁷은 수소 또는 알킬이고;

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ 및 R^18'은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

여기서

"알킬"이란 용어는 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는, 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭하며, "저급 알킬"이란 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는, 치환될 수 있는 알킬기를 지칭하며;

"치환된 알킬"이란 용어는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 2치환된 아미노(여기서, 아미노기 상의 2 치환체는 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미드, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로 (인돌일, 이미다졸일, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜 및 피리미딜에서 선택됨)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 알킬기를 지칭하며, 상기 치환체가 추가로 치환된 경우, 추가의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군에서 선택되며,

"아릴"이란 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭하며, 이들 각각은 치환될 수 있고,

"아르알킬"이란 용어는 알킬기를 통하여 결합된 아릴기를 지칭하며,

"치환된 아릴"이란 용어는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴기를 지칭하며, 상기 치환체들은 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,

"시클로알킬"이란 용어는 불포화 C₃-C₇ 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는, 1 내지 3개의 고리 및 고리당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 치환 또는 비치환 포화 시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 상기한 바와 같은 하나 이상의 알킬기, 또는 알킬기에 대한 치환체로서 상기한 바와 같은 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,

"헤테로시클로"란 용어는 치환 또는 비치환된, 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화된, 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 탄소원자 함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 고리가 추가로 치환되는 경우, 이는 치환된 알킬 또는 치환된 아릴에 있어서 앞서 기재한 하나 이상의 기로 치환되고; "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 원자이다.
제1항에 있어서, Z⁺가 Bu₄N⁺인 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물.
상전이 촉매 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 에포틸론 출발 물질을 아지드 공여제 및 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.

여기서, Q 및 R¹ 내지 R⁵는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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팔라듐 촉매 및 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 에포틸론 출발물질을 아지드 공여제 및 완충제와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.

<화학식 VI>

여기서, Q 및 R¹ 내지 R⁵는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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제4항 또는 제7항에 있어서, 상기 에포틸론 출발물질이 에포틸론 B인 방법.
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1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 수화물, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디페닐포스포릴 아지드, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸)-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(비메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, K₂CO₃, 디이소프로필아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군에서 선택되는 커플링제의 존재하에서, 제1항에 따른 중간체 화합물의 매크로락탐화 반응을 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.

여기서, Q 및 R¹ 내지 R⁵는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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팔라듐 촉매 및 환원제의 존재 하에서 상전이 촉매 및 완충제 중 하나 또는 둘다의 존재 또는 부재 하에 에포틸론 B 출발물질을 아지드 공여제와 반응시켜, 하기 화학식 IX의 중간체를 얻고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 수화물, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디페닐포스포릴 아지드, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸)-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(비메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N-디메틸-4-아미노피리딘, K₂CO₃, 디이소프로필아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군에서 선택되는 커플링제의 존재 하에 상기 중간체 화합물의 매크로락탐화 반응을 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.

여기서, Z⁺는 아지드 공여제 또는 상전이 촉매의 양이온이다.
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제4항, 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아지드 공여제가 리튬 아지드, 소듐 아지드, 테트라알킬암모늄 아지드 및 트리알킬실릴 아지드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제4항, 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원제가 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리알킬아르신, 트리아릴아르신 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
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제11항 또는 제18항에 있어서, 상기 커플링제가 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시-7-벤조트리아졸 수화물을 포함하는 것인 방법.
제4항, 제7항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 테트라키스-(트리페닐포스핀), 팔라듐 테트라키스-(트리페닐아르신), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)클로로포름 어덕트 및 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
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제7항 또는 제18항에 있어서, 암모늄 염에서 선택되는 완충제를 사용하는 것을 포함하는 방법.
제4항, 제7항, 제11항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하기 위한 것인 방법.

<화학식 VIII>
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제4항 또는 제18항에 있어서, 테트라알킬오니움, 테트라아릴오니움, 테트라아르알킬오니움 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 상전이 촉매를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.