CN112375085A - 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学品的纯化领域，特别涉及一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，包括以下步骤：在20～30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加体积分数为30％～40％的乙腈水溶液，降温至‑5～0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。本技术方案能够高收率高纯度的得到符合USP标准的伊沙匹隆成品，且简化了操作，减少了物耗和能耗，同时收率得到了极大提高，从而更适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学品的纯化领域，特别涉及一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法。
背景技术
现有的伊沙匹隆析晶技术为以埃博霉素B为起始原料，通过叠氮化和还原反应及环化反应得到含有伊沙匹隆的反应液(反应液溶剂为DMF和THF)，通过淬灭、提取及水洗后得到富含伊沙匹隆的有机相，直接硅胶过柱，所得收集液再减压蒸馏析晶，之后过滤干燥后得到伊沙匹隆的成品。
然而由于淬灭、提取及水洗后所得富含伊沙匹隆的有机相中含有一定量的DMF，导致后续硅胶过柱后含有超标的二醇伊沙匹隆杂质，且后续减压蒸馏析晶也很难清除该杂质，导致成品中该杂质很难达到符合USP的标准限度。同时，硅胶过柱和减压蒸馏析晶操作极为繁琐，耗时耗能且损耗大量溶剂。另外，由于硅胶过柱所得收集液含有一定量的DMF，而产品伊沙匹隆又极易溶解于DMF中，导致减压蒸馏析晶收率极低，仅约20％。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，以高收率高纯度获得伊沙匹隆的成品。
本发明的技术方案为一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，包括以下步骤：在20～30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加乙腈水溶液，降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。
其中，所述伊沙匹隆的DMF溶解液的制备方法为：
步骤1.向有埃博霉素B和Pd2(dba)3的第一容器中加入DMF溶液和溶解有TBAN3的THF溶液，搅拌溶解后，降温至0～10℃，再加入PMe3的THF溶液；
步骤2.升温至第一容器的内部温度20-30℃进行反应，直至TLC监控到埃博霉素B点消失；
步骤3.过滤并将所得滤渣用THF溶液洗涤，得到暗青色澄清溶液，置于0～10℃条件冷藏保存，作为第一混合体系；
步骤4.向第二容器中加入DMF溶液和THF溶液并将第二容器的内部温度控制在20～30℃，加入EDCI、K2CO3和HOBT，搅拌均匀作为第二混合体系；
步骤5.将第一混合体系缓慢匀速滴加到第二混合体系中，所述缓慢匀速滴加的过程至少用时1小时；
步骤6.保持20～30℃进行反应直至TLC监控到埃博霉素B中间态点消失；
步骤7.降温至0～10℃加入EA溶液，再升温至15～25℃搅拌均匀，静置所得溶液；
步骤8.步骤7所得溶液分出上层有机相后，将下层水相用EA反复萃取，直至TLC监控显示最后一次萃取的EA相无产物为止，合并有机相，干燥，过滤，浓缩至基本无液滴蒸出，所得残留液即为伊沙匹隆的DMF溶解液。
而且，所述滴加乙腈水溶液的体积分数为30％～40％。
而且，所述滴加乙腈水溶液的体积为所述伊沙匹隆的DMF溶解液的体积的5～7倍。
而且，所述伊沙匹隆的DMF溶解液降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤得到固体物质，将得到的固体物质用乙腈水溶液洗涤得到伊沙匹隆湿品，将伊沙匹隆湿品在35～45℃条件下减压浓缩得到伊沙匹隆干品，即得到所述伊沙匹隆。
而且，步骤1中埃博霉素B、Pd2(dba)3、TBaN3、PMe3的THF溶液之间的摩尔质量比例为1:0.11:1.8:3.8。
而且，埃博霉素B与步骤4中EDCI、K2CO3、HOBT之间的摩尔质量比例为1:10:0.47:2。
与现有技术相比，本技术方案的有益效果在于：能够高收率高纯度的得到符合USP标准的伊沙匹隆成品，且简化了操作，减少了物耗和能耗，同时收率得到了极大提高(从现有的20％提升至90％以上)，从而更适用于工业化生产。
附图说明
附图1为实施例3中得到的伊莎匹隆干品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细具体说明，本发明的内容不局限于以下实施例。
实施例1：
(1)250ml三口瓶中：投入5g的埃博霉素B(1.0eq)和1g的Pd2(dba)3【即三(二亚苄基丙酮)二钯】(0.11eq)，之后氩气保护。再加入35ml的DMF【即二甲基甲酰胺】和3.25ml的纯化水。之后小烧杯中称取5g的TBAN3【即叠氮化四丁基铵】(1.8eq)后快速加入提前备好的45ml的THF【即四氢呋喃】，摇匀溶解后加入至三口瓶中。搅拌溶解后，降温至0～10℃，再注入37.5ml的PMe3【即三甲基膦】的THF溶液(3.8eq)。
(2)之后升温至内温20-30℃反应1.0小时后，TLC监控，之后每隔0.5小时TLC监控一次，直至原料埃博霉素B点消失。
(3)过滤，滤渣用30ml的THF洗涤一次，最终得到暗青色澄清溶液(～150ml)，置于0～10℃条件冷藏保存。
(4)250ml三口瓶中：依次投入30ml的DMF和30ml的THF，搅拌，控制内温20～30℃，再依次加入19g的EDCI【即1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺】(10eq)、0.8g的K2CO3【即碳酸钾】(0.47eq)和2.7g的HOBT【即1-羟基苯并三唑】(2eq)，搅拌0.5小时。
(5)将上述(3)的0～10℃冷藏保存的滤液缓慢匀速的滴加到(4)的混合体系中，约1.0～3.0小时滴加完毕。
(6)之后保持内温20～30℃反应1.0小时后，TLC监控，之后每隔0.5小时TLC监控一次，直至原料中间态点消失。
(7)降温至0～10℃加入60ml的EA【即乙酸乙酯】，再缓慢加入0～5℃的纯化水90ml，之后将料液升温至15～25℃搅拌15分钟以上，之后静置12分钟以上。
(8)分出上层有机相，下层水相再用EA提取5次(每次40ml)，直至TLC显示最后萃取次的EA相无产物为止，合并有机相，无水硫酸镁(10g)干燥，过滤，浓缩至基本无液滴蒸出，得到60ml残留液。
(9)20～30℃条件下，向残留液中缓慢滴加360ml乙腈的水溶液(体积分数：35％)，约1～2小时滴加完毕，之后降温至-5～0℃搅拌析晶3～5小时，过滤，滤饼用少量0～5℃的乙腈的水溶液(体积分数：20％)洗涤一次，得到4.2g湿品，之后42℃减压浓缩得到伊沙匹隆干品3.5g，收率70％，纯度99.80％。
实施例2：
(1)50ml三口瓶中：投入1g的埃博霉素B(1.0eq)和0.2g的Pd2(dba)3(0.11eq)，之后氩气保护。再加入7ml的DMF和0.65ml的纯化水。之后小烧杯中称取1g的TBAN3(1.8eq)后快速加入提前备好的9ml的THF，摇匀溶解后加入至三口瓶中。搅拌溶解后，降温至0～10℃，再注入7.5ml的PMe3的THF溶液(3.8eq)。
(2)之后升温至内温20-30℃反应1.0小时后，TLC监控，之后每隔0.5小时TLC监控一次，直至原料埃博霉素B点消失。
(3)过滤，滤渣用6ml的THF洗涤一次，最终得到暗青色澄清溶液(～30ml)，置于0～10℃条件冷藏保存。
(4)100ml三口瓶中：依次投入6ml的DMF和6ml的THF，搅拌，控制内温20～30℃，再依次加入3.8g的EDCI(10eq)、0.16g的K2CO3(0.47eq)和0.54g的HOBT(2eq)，搅拌1小时。
(5)将上述(3)的0～10℃冷藏保存的滤液缓慢匀速的滴加到(4)的混合体系中，约1.0～3.0小时滴加完毕。
(6)之后保持内温20～30℃反应1.0小时后，TLC监控，之后每隔0.5小时TLC监控一次，直至原料中间态点消失。
(7)降温至0～10℃加入12ml的EA，再缓慢加入0～5℃的纯化水18ml，之后将料液升温至15～25℃搅拌15分钟以上，之后静置12分钟以上。
(8)分出上层有机相，下层水相再用EA提取5次(每次8ml)，直至TLC显示最后萃取次的EA相无产物为止，合并有机相，无水硫酸镁(2g)干燥，过滤，浓缩至基本无液滴蒸出，得到12ml残留液。
(9)20～30℃条件下，向残留液中缓慢滴加70ml乙腈的水溶液(体积分数：35％)，约1小时滴加完毕，之后降温至-5～0℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用少量0～5℃的乙腈的水溶液(体积分数：20％)洗涤一次，得到0.8g湿品，之后42℃减压浓缩得到伊沙匹隆干品0.68g，收率68％，纯度99.76％。
实施例3：
(1)2L三口瓶中：投入50g的埃博霉素B(1.0eq)和10g的Pd2(dba)3(0.11eq)，之后氩气保护。再加入350ml的DMF和32.5ml的纯化水。之后小烧杯中称取50g的TBAN3(1.8eq)后快速加入提前备好的450ml的THF，摇匀溶解后加入至三口瓶中。搅拌溶解后，降温至0～10℃，再注入375ml的PMe3的THF溶液(3.8eq)。
(2)之后升温至内温20-30℃反应1.0小时后，TLC监控，之后每隔0.5小时TLC监控一次，直至原料埃博霉素B点消失。
(3)过滤，滤渣用300ml的THF洗涤一次，最终得到暗青色澄清溶液(～1500ml)，置于0～10℃条件冷藏保存。
(4)5L三口瓶中：依次投入300ml的DMF和300ml的THF，搅拌，控制内温20～30℃，再依次加入190g的EDCI(10eq)、8g的K2CO3(0.47eq)和27g的HOBT(2eq)，搅拌1小时。
(5)将上述(3)的0～10℃冷藏保存的滤液缓慢匀速的滴加到(4)的混合体系中，约6小时滴加完毕。
(6)之后保持内温20～30℃反应1.0小时后，TLC监控，之后每隔0.5小时TLC监控一次，直至原料中间态点消失。
(7)降温至0～10℃加入600ml的EA，再缓慢加入0～5℃的纯化水900ml，之后将料液升温至15～25℃搅拌30分钟以上，之后静置20分钟以上。
(8)分出上层有机相，下层水相再用EA提取5次(每次400ml)，直至TLC显示最后萃取次的EA相无产物为止，合并有机相，无水硫酸镁(100g)干燥，过滤，浓缩至基本无液滴蒸出，得到600ml残留液。
(9)20～30℃条件下，向残留液中缓慢滴加3600ml乙腈的水溶液(体积分数：35％)，约1～2小时滴加完毕，之后降温至-5～0℃搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用少量0～5℃的乙腈的水溶液(体积分数：20％)洗涤一次，得到42.3g湿品，之后42℃减压浓缩得到伊沙匹隆干品35.6g，收率71％，纯度99.74％。样品批号：202006061-16，其HPLC图谱见图1。
通过控制变量法改变条件，发现伊沙匹隆成品的收率和纯度与以下条件的关系为：
(1)向富含伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加乙腈水溶液(体积分数：35％)的温度影响
(2)乙腈水溶液(体积分数：35％)的用量影响
(3)乙腈水溶液体积分数的影响
(4)析晶温度的影响
综上，伊沙匹隆的DMF溶解液的高收率高纯度的最优方案为：在20～30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加体积分数为35％的乙腈水溶液，滴加乙腈水溶液的体积为所述伊沙匹隆的DMF溶解液的体积的6倍，随后降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。
Claims (7)
1.一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于，包括以下步骤：在20～30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加乙腈水溶液，降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。
2.根据权利要求1所述的伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于，所述伊沙匹隆的DMF溶解液的制备方法为：
步骤1.向有埃博霉素B和Pd2(dba)3的第一容器中加入DMF溶液和溶解有TBAN3的THF溶液，搅拌溶解后，降温至0～10℃，再加入PMe3的THF溶液；
步骤2.升温至第一容器的内部温度20-30℃进行反应，直至TLC监控到埃博霉素B点消失；
步骤3.过滤并将所得滤渣用THF溶液洗涤，得到暗青色澄清溶液，置于0～10℃条件冷藏保存，作为第一混合体系；
步骤4.向第二容器中加入DMF溶液和THF溶液并将第二容器的内部温度控制在20～30℃，加入EDCI、K2CO3和HOBT，搅拌均匀作为第二混合体系；
步骤5.将第一混合体系缓慢匀速滴加到第二混合体系中，所述缓慢匀速滴加的过程至少用时1小时；
步骤6.保持20～30℃进行反应直至TLC监控到埃博霉素B中间态点消失；
步骤7.降温至0～10℃加入EA溶液，再升温至15～25℃搅拌均匀，静置所得溶液；
步骤8.步骤7所得溶液分出上层有机相后，将下层水相用EA反复萃取，直至TLC监控显示最后一次萃取的EA相无产物为止，合并有机相，干燥，过滤，浓缩至基本无液滴蒸出，所得残留液即为伊沙匹隆的DMF溶解液。
3.根据权利要求2所述的伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于：所述滴加乙腈水溶液的体积分数为30％～40％。
4.根据权利要求2所述的伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于：所述滴加乙腈水溶液的体积为所述伊沙匹隆的DMF溶解液的体积的5～7倍。
5.根据权利要求2所述的伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于：所述伊沙匹隆的DMF溶解液降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤得到固体物质，将得到的固体物质用乙腈水溶液洗涤得到伊沙匹隆湿品，将伊沙匹隆湿品在35～45℃条件下减压浓缩得到伊沙匹隆干品，即得到所述伊沙匹隆。
6.根据权利要求2所述的伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于：步骤1中埃博霉素B、Pd2(dba)3、TBaN3、PMe3的THF溶液之间的摩尔质量比例为1:0.11:1.8:3.8。
7.根据权利要求2所述的伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，其特征在于：埃博霉素B与步骤4中EDCI、K2CO3、HOBT之间的摩尔质量比例为1:10:0.47:2。
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