JP2003528090A - エポチロン類縁体および中間体の製造法 - Google Patents

エポチロン類縁体および中間体の製造法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、中間体化合物の単離をせずに１つの反応容器にて行なうことができ、かつ従来法に比べ少なくとも約３倍増の収率をもたらす、エポチロン類縁体の製造法を提供する。本発明の製造法は、最初に新規な開環エポチロン化合物を形成し、次いでこれにマクロラクタム化を行なうことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一定のエポチロン類縁体（新規中間体も含む）の製造にあって、収
率を有意に高めたことを特徴とするその改良製造法に関する。
【０００２】 エポチロン化合物は、医薬分野で有用性がわかったマクロライド化合物である
。たとえば、エポチロンＡおよびＢは式：
【化４１】 で示され、パクリタキセル（paclitaxel）（ＴＡＸＯＬ、登録商標）に類する微
小管−安定化効果を発揮し、このため、急増殖細胞（たとえば腫瘍細胞）あるい
は他の過増殖性細胞疾患に対して細胞毒活性を発揮することが認められている［
Ｈofle Ｇ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３５、Ｎｏ
．１３／１４、１５６７−１５６９、１９９６年）；ＷＯ９３／１０１２１（１
９９３年５月２７日公開）；およびＷＯ９７／１９０８６（１９９７年５月２９
日公開）］。
【０００３】 エポチロンＡおよびＢの誘導体や類縁体は合成されており、種々の癌や他の異
常増殖性疾患の処置に使用しうる。かかる類縁体は、Ｈofleらの「Ｉｄ．」；Ｎ
icolaou Ｋ．Ｃ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６
Ｎｏ．１９、２０９７−２１０３、１９９７年）；およびＳｕ Ｄ．Ｓ．らの「
Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６、Ｎｏ．１９、２０９３−
２０９７、１９９７年）に開示されている。
【０００４】 有利な活性を有することが認められているエポチロン化合物の類縁体は、式：
【化４２】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は下記と同意義である） で示される。 本発明に従って、新規中間体の使用を必要とするこれらの類縁体の改良合成が
提供される。
【０００５】 本発明は、下記式ＩおよびＩＩで示される化合物の製造法に関係する。
【化４３】 （式中、Ｑ，ＺおよびＲ１〜Ｒ６は下記と同意義である） 式Ｉで示される化合物は、種々の癌や他の異常増殖性疾患の処置に有用なエポ
チロン誘導体の製造のための新規中間体である。式Ｉで示される化合物は、抗癌
剤として有用な式ＩＩで示されるエポチロン類縁体を製造するのに利用できる。
【０００６】 本発明の製造法は、下記式Ｉで示される新規な開環エポチロン中間体化合物の
製造を含め、下記式ＩＩで示される化合物の有利な合成を付与する。
【化４４】
【０００７】 上記式ＩおよびＩＩで、および本明細書を通じて使用される各種記号の定義は
、以下の通りである。 Ｑは
【化４５】 Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｚは
【化４６】 からなる群から選ばれ；
【０００８】 Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
選ばれ；および Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
アラルキルからなる群から選ばれる。
【０００９】 本発明の製造法は、エポチロン出発物質、たとえばエポチロンＢからエポチロ
ン類縁体の製造にたった２工程しか要しない点で有利である。さらに本発明製造
法の２つの異なる利点は、式ＩＩで示される結晶化化合物の収率が、中間体化合
物として式Ｉで示される化合物の遊離酸を用いて以前に実現したものより有意に
高いこと、並びに中間体の製造が１つの工程で行なえることである。この製造法
のさらに他の利点は、エポチロン出発物質から式ＩＩで示されるエポチロンへ、
中間体を単離したり、精製する必要もなく進行しうるということである。当業者
であれば即座に、かかる製造法の実用上の利益を認めるであろう。
【００１０】 定義 本発明を説明するのに、本発明で用いる各種語句の定義を以下に列挙する。こ
れらの定義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、個別的にあるい
は大なる基の一部として、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。 本発明で用いる語句“エポチロン”とは、本発明規定のエポチロン核（core）
および側鎖基を含有する化合物を意味する。ここで用いる語句“エポチロン核”
とは、
【化４７】 （本発明で用いる環系位置の番号付けを示す） の核構造を含有する部分を意味する。
【００１１】 上記核構造において、各種置換基は本発明規定と同意義で、および ＸはＣ＝Ｏ、ＣＨ２およびＣＨＯＲ１９からなる群から選ばれ； Ｂ１およびＢ２は、ＯＲ２０およびＯＣＯＲ２１からなる群から選ばれ； Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、トリアルキルシリル
、アルキルジアリールシリル、およびジアルキルアリールシリルからなる群から
選ばれ；および Ｒ２１は水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよびヘテロシクロからな
る群から選ばれる。
【００１２】 語句“側鎖基”とは、式： Ｙｍ−Ａ− で定義される置換基Ｇを指称し、ここで、 Ａは必要に応じて置換されるアルケニル； Ｙは１〜３つの環と少なくとも１つの環に少なくとも１つの炭素−炭素二重結
合を含有する、必要に応じて置換される環系（ring system）；および ｍは０または１ である。
【００１３】 語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の必要に応じて置
換される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。“低級アルキル”とは、
炭素数１〜４の必要に応じて置換されるアルキル基を指称する。
【００１４】 語句“置換アルキル”とは、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオ
キシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルカ
ノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン（ここで、アミノ基
上の２つの置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アル
カノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルミノ、置換アルカノイルアミ
ノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ
、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ア
ルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（たとえばＳＯ２ＮＨ ２ ）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（たとえ
ばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（たとえばＣＯＮＨ・アルキル、ＣＯＮＨ・ア
リール、ＣＯＮＨ・アラルキル、または窒素上にアルキル、アリールもしくはア
ラルキルから選ばれる２つの置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、
アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ（たとえばインドリル
、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリ
ミジル等）などの１〜４つの置換基で置換されたアルキル基を指称する。
【００１５】 この場合、上述の通り、置換基自体がさらに置換されるようなときの置換基は
、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアラルキルからなる群から
選ばれる。ここで、アルキルおよび置換アルキルに対して付与した定義は、アル
コキシ基のアルキル部に対しても同様に適用される。
【００１６】 語句“アルケニル”とは、１〜９個の炭素および１以上の二重結合を有する必
要に応じて置換される不飽和脂肪族炭化水素基を指称する。置換基としては、上
記置換アルキルの場合に記載した置換基の１つ以上が挙げられる。
【００１７】 語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称す
る。 語句“環系”とは、１〜３つの環と少なくとも１つの環に少なくとも１つの炭
素−炭素二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系を指称する。環系の
具体例としては、これらに限定されるものではないが、必要に応じて置換されて
よい、アリールまたは部分もしくは完全不飽和複素環式環系が挙げられる。
【００１８】 語句“アリール”とは、環部に６〜１２個の炭素原子を有するモノ環式または
ジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルお
よびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。 語句“アラルキル”とは、アルキル基を介して大なる実体（entity）に結合す
るアリール基を指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
【００１９】 語句“置換アリール”とは、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ
、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロ
アルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリ
ールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの１〜
４つの置換基で置換されたアリール基を指称する。該置換基はさらに、ハロ、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルおよ
びアラルキルからなる群から選ばれる１種以上で置換されてよい。
【００２０】 語句“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３つの環を有しかつ該環１つ当
りの炭素数３〜７で、さらに不飽和のＣ３−Ｃ７炭素環式環と縮合していてもよ
い、必要に応じて置換された飽和環式炭化水素環基を指称する。かかる基の具体
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダ
マンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述の１つ以上のアルキル基
、またはアルキル置換基として上記した１つ以上の基が包含される。
【００２１】 語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１つ
の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、たとえば４〜７員モ
ノ環式、７〜１１員ジ環式または１０〜１５員トリ環式環基である、必要に応じ
て置換された、不飽和、部分飽和または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基
を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有することができ、
この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素
ヘテロ原子は必要に応じて第４級化されてよい。かかる複素環式基は、いずれか
のヘテロ原子あるいは炭素原子で結合しうる。
【００２２】 モノ環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル
、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、
イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリ
ジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペ
リドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチ
オピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・
スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテト
ラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チ
エタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
【００２３】 ジ環式複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、
ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テ
トラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラ
ニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル
、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば
フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２
，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（た
とえば３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、
ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒド
ロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル
・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソイ
ンドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリド
ピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリ
ジル、チエノチエニル等が挙げられる。
【００２４】 語句“環系（環基）”、“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”の
置換基の具体例としては、上述の置換アルキルや置換アリールの場合の１つ以上
の置換基が包含され、また、小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリ
ジンも含まれる。 語句“アルカノイル”とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指称する。 語句“置換アルカノイル”とは、−Ｃ（Ｏ）−置換アルキルを指称する。 語句“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００２５】 式ＩＩで示される化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。か
かる塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンス
ルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸およびその他種々の、医薬配合分野の当業者が認めているよ
うな酸と共に形成した塩が挙げられる。このような塩は、式ＩＩの化合物を、該
塩が析出する媒体中または水性媒中で、当量の酸と反応させた後、蒸発を行なう
ことによって形成される。
【００２６】 さらに、両性イオン（“内部塩”）を形成することができ、これらも本発明で
用いる語句“塩”の中に含まれる。 上記式ＩおよびＩＩの化合物は、多元光学異性体、幾何異性体および立体異性
体で存在しうる。本明細書で示される化合物は１つの光学的配向が記述されてい
るが、全ての異性体およびそれらの混合物が本発明の技術的範囲内に含まれる。
【００２７】 用途および実用性 本発明は、微小管−安定化剤である上記式ＩＩの化合物を製造する方法である
。かかる製造法の化合物は、下記のもの（これらに限定されないが）を含む種々
の癌および他の増殖性疾患の処置に有用である。 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺および皮膚
のそれらを含む癌種（扁平上皮癌を包含）； 白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、
Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫お
よびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様血統の造血腫瘍； 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様血統の造血
腫瘍； 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍； 黒色腫、セミノーム、奇形癌腫、神経芽腫およびグリオームを含む他の腫瘍； 星状細胞腫、神経芽腫、グリオームおよび神経線維腫を含む、中枢および末梢
神経系の腫瘍； 線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍；および 黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーム、甲状小胞癌および奇形癌
腫を含む他の腫瘍
【００２８】 また本発明によって製造される式ＩＩの化合物は、腫瘍成長に影響を与えかつ
腫瘍および腫瘍−関連障害の処置を付すことにより、脈管形成を抑制しうる。こ
のような式ＩＩの化合物の抗脈管形成特性は、これらに限定されないが、網膜血
管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、
再狭窄および乾癬を含む抗脈管形成剤に応答する他の症状の処置にも有用である
。
【００２９】 本発明によって製造される式ＩＩの化合物は、アポプトシス、正常な発育やホ
メオスタシスに重大な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプト
シス経路の変更は、種々のヒト疾病の病因に寄与する。化合物ＩＩはアポプトシ
スのモジュレータとして、これらに限定されないが、癌および前癌病変、免疫応
答関連疾患、ウイルス感染、筋骨格系の変性疾患および腎疾患を含む、アポプト
シスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に使用しうるだろう。
【００３０】 いずれの機構もしくは形態学にも結びつけられることを望まないが、本発明で
製造される式ＩＩの化合物は、癌や他の増殖性疾患以外の症状の処置にも使用で
きる。かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、ウイルス感染（
たとえばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、
シンドビス（Ｓindbis）ウイルスおよびアデノウイルスなど）；自己免疫疾患（
たとえば全身性紅斑性痕瘡、免疫仲介系球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎
症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病など）；神経変性障害（たとえばアルツハ
イマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網
膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性など）；ＡＩＤＳ；脊髄形成異常症候群；無形
成貧血；虚血性傷害関連心筋梗塞；発作および再灌流傷害；再狭窄；不整脈；ア
テローム性硬化症；トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病；血液病学疾患（
たとえば慢性貧血および無形成貧血など）；筋骨格系の変性疾患（たとえば骨粗
しょう症および関節炎など）；アスピリン−感受性副鼻腔炎；嚢胞性線維症；多
発性硬化症；腎疾患；および癌痛が挙げられる。
【００３１】 製造の一般方法 式Ｉで示される新規な開環中間体は、下記反応式１において、Ｑ，ＺおよびＲ １ 〜Ｒ６が前記と同意義である式ＩＩＩのエポチロン出発物質から製造すること
ができる。式ＩＩＩのエポチロン出発物質は、公知の化合物である［たとえば、
Ｈofle Ｇ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３５、Ｎｏ
．１３／１４、１５６７−１５６９、１９９６年）；ＷＯ９３／１０１２１（１
９９３年５月２７日公開）；ＷＯ９７／１９０８６（１９９７年５月２９日公開
）；Ｎicolaou Ｋ．Ｃ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol
．３６、Ｎｏ．１９、２０９７−２１０３、１９９７年）；およびＳｕ Ｄ．Ｓ
．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６、Ｎｏ．１９、２
０９３−２０９７、１９９７年）参照］。
【００３２】 下記反応式１で示されるように、エポチロン出発物質ＩＩＩを適当な混合溶媒
系（水とＴＨＦ、ＤＭＦなどの有機溶媒から成る）中、穏やかな酸性条件下、す
なわち、約５．５より小さくないｐＨ、好ましくはｐＨ６．０〜６．５、最も好
ましくは約６．５のｐＨにて、相転移触媒およびパラジウム触媒の存在下、適当
なアジド供与剤（azide donor agent）および還元剤と反応させる。反応は、
周囲温度で長時間、たとえば１２時間を越えて行なう。
【００３３】 本発明におけるエポチロン出発物質は、本発明規定のエポチロン核と側鎖を有
するいずれのエポチロンであってよい。出発物質は、反応式１の式ＩＩＩの化合
物が好ましい。
【００３４】 反応式１：
【化４８】
【００３５】 この反応に適するアジド供与剤としては、金属アジド（アジ化物）、たとえば
リチウムまたはナトリウムアジド；テトラアルキルアンモニウムアジド、たとえ
ばテトラブチルアンモニウムアジド；トリアルキルシリルアジド、たとえばトリ
メチルシリルアジド等が挙げられる。好ましいアジド供与体は、ナトリウムアジ
ドおよびテトラブチルアンモニウムアジドである。特に好ましいアジド供与体は
、テトラブチルアンモニウムアジドである。
【００３６】 適当な還元剤は、トリアルキルホスフイン、トリアリールホスフイン、トリ（
アルキル／アリール）ホスフイン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシ
ン、トリ（アルキル／アリール）アルシンおよびこれらの混合物である。好まし
い還元剤は、トリメチルホスフイン、トリエチルホスフイン、トリブチルホスフ
イン、トリフェニルホスフイン、およびトリプロピルホスフインである。特に好
ましい還元剤は、トリメチルホスフイン（ＰＭＥ３）である。
【００３７】 適当な相転移触媒（もしくは剤）としては、第４級オニウム塩およびその対応
アニオンが挙げられる。適当な相転移剤としては、テトラアルキルオニウム、テ
トラアリールオニウム、テトラアラルキルオニウム、およびこれらオニウム置換
基の種類を適宜組合せたものが挙げられる。さらに詳しくは、相転移触媒として
は、テトラアルキルアンモニウムハライド、たとえばテトラブチルアンモニウム
クロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドか挙げられる。特に好
ましい相転移剤は、テトラブチルアンモニウムクロリドである。
【００３８】 オニウム置換基は、アンモニウム、ホスホニウムまたはアルソニウムであって
よい。これら第４級塩のアニオンの具体例としては、これらに限定されないが、
ハライド、ヒドロキシル、シアノ、ホスフェート、スルフェート等が挙げられる
。他の適当な相転移触媒もしくは剤は、Ｙuri Ｇoldbergの「Ｐhase Ｔransfe
r Ｃatalysis」（ゴードン・アンド・ブリーチ・サイエンス・パブリッシャー
ズ、１９９２年、チャプター１）およびこれに引用の参考文献に記載されている
。
【００３９】 反応式１に示す反応のパラジウム触媒は、たとえば酢酸パラジウム、塩化パラ
ジウム、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルホスフイン）、パラジウム・
テトラキス−（トリフェニルアルシン）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）
−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３ ）等であってよい。好ましい触媒は、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジ
パラジウム（０）クロロホルムアダクトである。
【００４０】 またトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムは、反応式１に示す
反応の有用な触媒でもある。パラジウム触媒の化学は、公知である［たとえばＩ
．Ｊ．Ｔsujiの「Ｐalladium Ｒeagents and Ｃatalysts：Ｉnnovations in
Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｎew Ｙork、ウイリー・アンド・サンズ、１９９
５年）参照］。
【００４１】 ｐＨを所望範囲内に維持する適当な緩衝剤としては、緩酸または酸性塩、たと
えば酢酸、リン酸水素ナトリウム、好ましくは塩化アンモニウムが挙げられる。
【００４２】 下記反応式２に示されるように、式ＩＩで示されるエポチロン類縁体は、式Ｉ
の新規な開環中間体から、混合有機溶媒系、たとえばＴＨＦ／ＤＭＦ中、適当な
マクロラクタム化またはカップリング剤を用いるマクロラクタム化によって製造
される。
【００４３】 反応式２：
【化４９】
【００４４】 反応に用いるマクロラクタム化剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、またはＥＤＣＩと１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）もしくは１−ヒドロキシ−
７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の組合せ、他のカルボジイミド、た
とえばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミド、
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレ
ン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴｕ／ＤＭＡＰ）、Ｏ−（
７−アザベンゾトリアゾール）−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラ
メチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴｕ／ＤＭＡＰ）、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ビメチルアミノ）ホスホニウム
・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）、Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等が
挙げられる。
【００４５】 好ましいマクロラクタム化剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）と１−ヒドロキシ−７−ベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢＴ）の組合せが挙げられる。他の適当なマクロラクタム化
剤の具体例は、Ｊ．Ｍ．ＨumphreyおよびＡ．Ｒ．Ｃhamberlinの「Ｃhem．Ｒev
．」（９７、２２４３−２２６６、１９９７年）に見ることができる。
【００４６】 反応式２に示される環化反応は、冷却下、すなわち約０〜−２０℃、好ましく
は約−５〜−１０℃の温度で行なう。 反応式２の反応は、緩アルカリ性条件下で緩塩基、たとえばＫ２ＣＯ３、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン等、好ましくはＫ２ＣＯ３を用いて行ない
、望ましくない副生物の生成を阻止する。
【００４７】 下記反応式３に、本発明の好ましくは具体例を示す。 エポチロン出発物質の式ＩＩＩのエポチロンＢからの、式ＩＩで示される化合
物の合成は、下記の如く、式Ｉの新規中間体を単離せずに、連続的に反応を行な
う。
【００４８】 反応式３：
【化５０】
【００４９】 本発明によれば、従来法と比較して、式ＩＩの化合物を収率を有意に改良して
製造できることがわかった。たとえば、本発明製造法は約３倍増の収率をもたら
す。
【００５０】 次に挙げる非限定的実施例は、本発明の実施の説明に役立つ。 実施例１ （βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミ
ノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，
ζ−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシラン
ウンデカン酸・テトラブチルアンモニウム塩（１：１）
【化５１】
【００５１】 ２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、エポチロンＢ（３．８７ｇ）、ナトリウムアジ
ド（ＮａＮ３）（０．９９ｇ、２．０当量）、テトラブチルアンモニウムクロリ
ド（Ｂｕ４ＮＣｌ）（２．３ｇ、１．１当量）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ
）（０．８２ｇ、２．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ
）をコンバインする。得られる懸濁液をアルゴンで脱泡し、これに水（１．３７
ｇ、１０当量、予め脱泡）、トリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（ＴＨＦ中１．
０Ｍ溶液、１５．２ｍＬ、２．０当量）を加える。混合物の反応温度を２５℃に
平衡保持した後、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）ク
ロロホルム・アダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３）（１５８ｍｇ、０．０
２当量）を加える。得られる溶液をアルゴン雰囲気下で１９時間磁気撹拌し、こ
れに水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）を加える。
【００５２】 得られる混合物の２層を分離し、水性層を２５ｍＬ部の酢酸エチルで３回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を、１５ｍＬ部の水で３回逆抽出する。得ら
れるコンバインした水性層を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和にし、そのｐＨ
をリン酸−塩基性ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）で６〜６．５に調整する。得ら
れる懸濁液を２５ｍＬ部のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で５回抽出し、抽出
物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮
して、５．６ｇのアミノ酸塩を得る（収率９６％、ＨＰＬＣ領域９３％）。
【００５３】 実施例２ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，
１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメ
チル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５２】
【００５４】 実施例１で形成したアミノ酸塩（４．１８ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２７０ｍＬ）の１混合物
に一度に溶解し、得られる溶液を−５℃に冷却する。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３ ）（０．７５ｇ、１．０当量）を加え、混合物を５分間撹拌した後、１−ヒドロ
キシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．８８ｇ、１．２当量）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣＩ）（２．０９ｇ、２．０当量）を加える。得られる混合物を、−５℃
で２時間、０℃で８時間および１０℃で２時間撹拌する。
【００５５】 次いで酢酸エチル（ＥＴＯＡｃ）（５００ｍＬ）を加え、得られる有機層を１
２０ｍＬ部の水で５回洗う。コンバインした水性層を１００ｍＬ部の酢酸エチル
で３回洗う。コンバインした有機層を三回（各１００ｍＬ）の水、１００ｍＬの
塩水で逆抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥する。
【００５６】 濾過、次いで濃縮を行って、２．５０ｇの粗［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ）
，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロ
キシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２
−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１
４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンを白色固体で得る（収率９２．７％
、ＨＰＬＣ ＡＰ９４．７５）。酢酸エチル／シクロヘキサン／トリエチルアミ
ン（Ｅｔ３Ｎ）（３／７／０．０４）の溶液を用いて、生成物をシリカゲルのパ
ッドに通し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物より結晶化して、１．６
ｇの精製生成物を得る（エポチロンＢからの収率５６％、ＨＰＬＣ領域９９．０
％）。
【００５７】 実施例３ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，
１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメ
チル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５３】
【００５８】 機械式撹拌器を備えたジャケット付き１２５ｍＬ丸底フラスコにて、エポチロ
ンＢ（５．０８ｇ）、テトラブチルアンモニウムアジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（３．
５５ｇ、１．２５当量）、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２当量）、水（１．
８ｍＬ、１０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）をコンバインする。水面下に窒
素を１５分間スパージ（sparging）して、混合物を不活性にする（inerted）。
第二のフラスコに、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を入れた後、トリメチルホ
スフイン（ＰＭｅ３）（１．５６ｍＬ、１．５当量）、次いでトリス（ジベンジ
リデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム・アダクト（Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３ＣＨＣｌ３）（０．２５９ｇ、０．０２５当量）を入れる。
【００５９】 触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでこれをエポチロンＢ混合物に
加える。コンバインした混合物を３０℃で４．５時間撹拌する。次いで反応完了
混合物を濾過して、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）固体を除去する。濾液は、
（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ
−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ
−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウ
ンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩（１：１）（ＨＰＬＣ領域９４．１％）
を含有する。
【００６０】 ５００ｍＬフラスコ中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３．８２ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ
−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．６８ｇ、１．１当量）、炭
酸カリウム（１．３８ｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍＬ）をコンバイン
する。混合物を３５℃に加温し、これに上述の濾液を３時間にわたって滴下する
。次いでこの混合物を、さらに３５℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空蒸留
に付して、その容量を約８０ｍＬに減少する。
【００６１】 得られる溶液を１００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水間に分配する。次い
で水性層を、酢酸エチル１００ｍＬで逆抽出する。コンバインした有機層を水５
０ｍＬ、次いで塩水２０ｍＬで抽出する。得られる生成物溶液を、Ｚeta Ｐlus
（登録商標）パッドで濾過し、ストリッピングして油状物とする。粗油状物をシ
リカゲル６０（理論生成物１ｇ当り３５ｍＬシリカ）にて、ジクロロメタン（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）８８％、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１０％およびトリエチルアミン
（Ｅｔ３Ｎ）２％からなる溶離剤を用いるクロマトグラフィーに付す。画分をＨ
ＰＬＣで分析し、最も純粋なものをコンバインし、ストリッピングして精製固体
を得る。
【００６２】 得られる固体を酢酸エチル（３２ｍＬ）に、７５℃で４０分間スラリー化し、
次いでシクロヘキサン（Ｃ６Ｈ１２）（１６ｍＬ）を加え、混合物を５℃に冷却
する。精製した固体を濾紙上に集め、冷酢酸エチル／シクロヘキサンで洗い、乾
燥する。白色固体生成物の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊ ，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０
，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チア
ゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタ
デカン−５，９−ジオンの収量は１．７２ｇ（収率３８％）で、ＨＰＬＣ領域９
９．２％である。
【００６３】 実施例４ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，
１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメ
チル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５４】
【００６４】 本発明の他の具体例において、単一の反応容器にて式Ｉで示される中間体塩を
単離せずに、以下の手順に従って標記化合物を製造することができる。 ２５ｍＬ丸底フラスコ中、エポチロンＢ（３．８７ｇ）、ナトリウムアジド（
ＮａＮ３）（０．９９ｇ、２．０当量）、テトラブチルアンモニウムクロリド（
Ｂｕ４ＮＣｌ）（２．３ｇ、１．１当量）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（
０．８２ｇ、２．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）を
コンバインする。
【００６５】 得られる懸濁液をアルゴンで脱泡し、これに水（１．３７ｇ、１０当量、予め
脱泡）およびトリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１５
．２ｍＬ、２．０当量）を加える。混合物の反応温度を２５℃に平衡保持した後
、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルムアダ
クト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（１５８ｍｇ、０．０２当量）を加え
る。得られる溶液をアルゴン雰囲気下１７時間撹拌する。
【００６６】 反応溶液の温度を−５℃に冷却する。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（０．７５
ｇ、１．０当量）を加え、混合物を５分間撹拌した後、１−ヒドロキシ−７−ベ
ンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．８８ｇ、１．２当量）および１−［
３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ
Ｉ）（２．０９ｇ、２．０当量）を加える。得られる混合物を−５℃で２時間、
０℃で８時間および１０℃で２時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、
得られる有機層を１２０ｍＬ部の水で５回洗う。
【００６７】 コンバインした水性層を、１００ｍＬ部の酢酸エチルで３回逆抽出する。次い
でコンバインした有機層を、１００ｍＬの塩水で洗い、硫酸マグネシウム（Ｍｇ
ＳＯ４）上で乾燥する。濾過、次いで濃縮を行って、約２．５０ｇの標記生成物
を白色固体で得る。酢酸エチル／シクロヘキサン／トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ
）（３／７／０．０４）の溶液を用い、生成物をシリカゲルのパッドに通し、酢
酸エチルとシクロヘキサンの混合物より結晶化して、約１．６ｇの精製生成物を
得る。
【００６８】 実施例５ テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３） 磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにて、テトラブチルアンモニウムク
ロリド（Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ）（７．７８ｇ、１．４当量）とナトリウムアジ
ド（１．８２ｇ、１．４当量）をＤＭＦ１４ｍＬ中でコンバインする。混合物を
２０〜２１℃で７２ｈ（時間）撹拌する。反応液をＴＨＦ（２８ｍＬ）で希釈し
、固体を濾別し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）で洗う。
【００６９】 実施例６ テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３） 磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにて、テトラブチルアンモニウムク
ロリド（Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ）（８．７ｇ、１．４当量）とナトリウムアジド
（２．０３ｇ、１．４当量）をＤＭＦ１４ｍＬ中でコンバインする。混合物を３
０℃で７ｈ撹拌する。反応液をＴＨＦ（２８ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、Ｔ
ＨＦ（１２ｍＬ）で洗う。
【００７０】 実施例７ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，
１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメ
チル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５５】
【００７１】 機械式撹拌器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにて、エポチロンＢ（１０．１
５ｇ）、テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（５６ｍｌ、１．
２５当量）のＤＭＦおよびＴＨＦ溶液、塩化アンモニウム（２．１４ｇ、２当量
）、水（３．６ｍＬ、１０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）（６ｍＬ）をコンバインする。水面下に窒素を３０分間スパージして、混合物
を不活性にする。第二フラスコにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた後、
トリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（３ｍＬ、１．５当量）、次いでトリス（ジ
ベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルムアダクト（Ｐｄ２ （ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（０．３４５ｇ、０．０１７当量）を入れる。
【００７２】 触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでこれをエポチロンＢ混合物に
加える。コンバインした混合物を３１〜３５℃で１８時間撹拌する。次いで反応
完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）固体を除去する。濾液
は、（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−ア
ミノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β
，ζ−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシラ
ンウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩（１：１）を含有する。
【００７３】 ２５０ｍＬフラスコ中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（７．６４ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ
−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３．０６ｇ、１当量）、炭酸カ
リウム（１．４１ｇ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２４ｍＬ）をコンバインす
る。混合物を３５℃に加温し、これに上述の濾液を４時間にわたってゆっくりと
加える。次いで得られる溶液を、８０ｍＬの酢酸エチルと２１０ｍＬの水間に分
配する。次いで水性層を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で逆抽出する。
【００７４】 コンバインした有機層を水１２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。得られる生成物溶液を、Ｄarco ＫＲＢ（１ｇ）上で２ｈ撹拌する。粗溶液を
フロリジル（florisil）（投入量１ｇ当り３ｇのフロリジル）のパッドで濾過す
る。カラムを酢酸エチル（６０ｍＬ）でリンスする。コンバインした濾液を３０
℃以下で減圧濃縮して、最終容量を〜１００ｍＬとする。
【００７５】 得られる酢酸エチル中のスラリーを７１℃で３０分間加熱し、次いでヘプタン
（Ｃ７Ｈ１６）（５０ｍＬ）を加え、混合物を２１℃に冷却する。精製した固体
を濾紙上に集め、酢酸エチル／ヘプタンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の［
１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６
Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル
−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−ア
ザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンの収
量は４．４ｇ（収率４４％）で、ＨＰＬＣ領域９８．３％である。
【００７６】 実施例８ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，
１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメ
チル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４
−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５６】
【００７７】 機械式撹拌器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにて、エポチロンＢ（５．１ｇ
）、テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（２９ｍｌ、１．３０
当量）のＤＭＦおよびＴＨＦ溶液、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２当量）、
水（１．８ｍＬ、１０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（
３ｍＬ）をコンバインする。水面下に窒素を３０分間スパージして、混合物を不
活性にする。第二フラスコにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた後、トリ
メチルホスフイン（ＰＭｅ３）（１．５ｍＬ、１．５当量）、次いでトリス（ジ
ベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム・アダクト（Ｐｄ ２ （ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（０．１７５ｇ、０．０１７当量）入れる。
【００７８】 触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでこれをエポチロンＢ混合物に
加える。コンバインした混合物を３１〜３５℃で１８時間撹拌する。次いで反応
完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）固体を除去した後、ゼ
ータパッド（Ｒ５３ＳＰまたはＲ５１ＳＰ）濾過を行なう。濾液は、（βＳ，ε
Ｒ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−３−メチ
ル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ−ジヒドロ
キシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸
テトラブチルアンモニウム塩（１：１）を含有する。
【００７９】 １００ｍＬフラスコ中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３．９ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ−
７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．５２ｇ、１当量）、炭酸カリ
ウム（０．６７ｇ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（
２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）をコンバインする
。混合物を３５℃に加温し、これに上述の濾液を４時間にわたってゆっくりと加
える。
【００８０】 次いで得られる溶液を、２５ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水間に分配する
。次いで水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で逆抽出する。コンバインした有
機層を水６０ｍＬで抽出する。得られる生成物溶液を、ゼータパッド（Ｒ５３Ｓ
ＰまたはＲ５１ＳＰ）で濾過する。粗溶液を一部のシクロヘキサンで希釈し、１
％Ｖ／Ｖのトリエチルアミンを加える。この溶液をシリカゲル（投入量１ｇ当り
５ｇのフロリジル）のパッドで濾過する。カラムを酢酸エチル／シクロヘキサン
（２：１、４００ｍＬ）（１％Ｖ／Ｖのトリエチルアミン含有）でリンスする。
【００８１】 最初の１００ｍＬを捨てた後、濾液を３０℃以下で減圧濃縮して、最終容量を
〜５０ｍＬとする。シクロヘキサン（２０〜３０ｍＬ）を加え、得られるスラリ
ーを７１℃で３０分間加熱する。最後に、混合物を２１℃に冷却する。精製した
固体を濾紙上に集め、酢酸エチル／シクロヘキサンで洗い、乾燥する。白色固体
生成物の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２
Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペ
ンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル
］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−
ジオンの収量は５．１ｇ（収率５１％）で、ＨＰＬＣ領域９９．２％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 35/00 35/00 35/02 35/02 Ｃ０７Ｄ 491/044 Ｃ０７Ｄ 491/044 // Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・イー・ソーントン アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、ウエスト・ウェリントン・ロ ード2127番 (72)発明者 ツェンロン・グオ アメリカ合衆国08816ニュージャージー州 イースト・ブランズウィック、オーガス タ・プレイス21番 (72)発明者 シャンカー・スワミナサン アメリカ合衆国08852ニュージャージー州 モンマス・ジャンクション、ポトマック・ ロード25番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB10 CC14 EE01 FF02 GG03 HH03 HH04 4C063 AA01 BB03 CC71 DD62 EE01 4C086 AA04 BC82 CB22 GA02 GA10 NA05 ZA01 ZA33 ZA36 ZA89 ZA96 ZB26 ZB27 4H039 CA42 CA71 CH10 CH70

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｑは 【化２】 からなる群から選ばれ； Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｚは 【化３】 からなる群から選ばれ； Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
    Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
    き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
    Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
    ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
    選ばれ； Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
    アラルキルからなる群から選ばれる） で示される化合物、またはその塩、溶媒化合物もしくは水和物。
  2. 【請求項２】 式： 【化４】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化５】 で示される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化６】 （式中、Ｑは 【化７】 からなる群から選ばれ； Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｚは 【化８】 からなる群から選ばれ； Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
    Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
    き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
    Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
    ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
    選ばれ； Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
    アラルキルからなる群から選ばれる） で示される化合物の製造法であって、 式： 【化９】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である） のエポチロン出発物質を、相転移触媒およびパラジウム触媒の存在下、アジド供
    与剤および還元剤と反応させることを特徴とする製造法。
  5. 【請求項５】 式： 【化１０】 で示される化合物を製造する請求項４に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 エポチロン出発物質がエポチロンＢで、式ＩＶの化合物が式
    ： 【化１１】 で示される請求項５に記載の製造法。
  7. 【請求項７】 式： 【化１２】 （式中、Ｑは 【化１３】 からなる群から選ばれ； Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｚは 【化１４】 からなる群から選ばれ； Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
    Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
    き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
    Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
    ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
    選ばれ； Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
    アラルキルからなる群から選ばれる） で示される化合物の製造法であって、 式： 【化１５】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である） のエポチロン出発物質を、パラジウム触媒および還元剤の存在下、アジド供与剤
    および緩衝剤と反応させることを特徴とする製造法。
  8. 【請求項８】 式： 【化１６】 で示される化合物を製造する請求項７に記載の製造法。
  9. 【請求項９】 エポチロン出発物質がエポチロンＢで、式ＩＶの化合物が式
    ： 【化１７】 で示される請求項８に記載の製造法。
  10. 【請求項１０】 アジド供与剤がテトラブチルアンモニウムアジドである請
    求項７に記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 式： 【化１８】 （式中、Ｑは 【化１９】 からなる群から選ばれ； Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
    Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
    き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
    Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
    ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
    選ばれる） で示されるエポチロンの製造法であって、 式： 【化２０】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義； Ｚは 【化２１】 からなる群から選ばれ； Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
    アラルキルからなる群から選ばれる） の中間体化合物のマクロラクタム化反応を、該反応に適するカップリング剤の存
    在下で行なうことを特徴とする製造法。
  12. 【請求項１２】 中間体化合物が式： 【化２２】 で示される請求項１１に記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 式ＩＩのエポチロンが式： 【化２３】 で示され、マクロラクタム化反応を式： 【化２４】 の中間体化合物に対して行なう請求項１２に記載の製造法。
  14. 【請求項１４】 カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
    −３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾ
    ール水和物からなる請求項１１に記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 式： 【化２５】 （式中、Ｑは 【化２６】 からなる群から選ばれ； Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
    Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
    き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
    Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
    ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
    選ばれる） で示されるエポチロンの製造法であって、 式： 【化２７】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である） のエポチロン出発物質を、相転移触媒およびパラジウム触媒の存在下、アジド供
    与剤および還元剤と反応させて、式： 【化２８】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義； Ｚは 【化２９】 からなる群から選ばれ； Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
    アラルキルからなる群から選ばれる） の中間体化合物を形成し；次いで 該中間体化合物に対するマクロラクタム化反応を、該反応に適するカップリン
    グ剤の存在下で行なうことを特徴とする製造法。
  16. 【請求項１６】 中間体化合物が式： 【化３０】 で示される請求項１５に記載の製造法。
  17. 【請求項１７】 エポチロン出発物質がエポチロンＢで、式Ｉの中間体化合
    物が式： 【化３１】 で示され、式ＩＩのエポチロンが式： 【化３２】 で示される請求項１６に記載の製造法。
  18. 【請求項１８】 式： 【化３３】 （式中、Ｑは 【化３４】 からなる群から選ばれ； Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ； Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、または
    Ｒ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成で
    き； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝Ｏおよび
    Ｒ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ； Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、
    ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から
    選ばれる） で示されるエポチロンの製造法であって、 式： 【化３５】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である） のエポチロン出発物質を、パラジウム触媒および還元剤の存在下、アジド供与剤
    および緩衝剤と反応させて、式： 【化３６】 （式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義； Ｚは 【化３７】 からなる群から選ばれ； Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよび
    アラルキルからなる群から選ばれる） の中間体化合物を形成し；次いで 該中間体化合物に対するマクロラクタム化反応を、該反応に適するカップリン
    グ剤の存在下で行なうことを特徴とする製造法。
  19. 【請求項１９】 中間体化合物が式： 【化３８】 で示される請求項１８に記載の製造法。
  20. 【請求項２０】 エポチロン出発物質がエポチロンＢで、式ＩＶの中間体化
    合物が式： 【化３９】 で示され、式ＩＩのエポチロンが式： 【化４０】 で示される請求項１９に記載の製造法。
  21. 【請求項２１】 アジド供与剤がリチウムアジド、ナトリウムアジド、テト
    ラアルキルアンモニウムアジドおよびトリアルキルシリルアジドからなる群から
    選ばれ；還元剤がトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアル
    キルアルシン、トリアリールアルシンおよびこれらの混合物からなる群から選ば
    れ；相転移触媒がテトラアルキルオニウム塩、テトリアリールオニウム塩、テト
    ラアラルキルオニウム塩およびこれらの混合物からなる群から選ばれ；パラジウ
    ム触媒が酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス−（トリフ
    ェニルホスフィン）、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルアルシン）およ
    びトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダ
    クトからなる群から選ばれる請求項１５に記載の製造法。
  22. 【請求項２２】 アジド供与剤がナトリウムアジド；還元剤がトリメチルホ
    スフィン；相転移触媒が塩化テトラブチルアンモニウム；およびパラジウム触媒
    がトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダ
    クトである請求項２１に記載の製造法。
  23. 【請求項２３】 マクロラクタム化カップリング剤が、１−（３−ジメチル
    アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−（３−ジメチルアミ
    ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベ
    ンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
    ルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物
    、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニ
    ルホスホリルアジド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビ
    ス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−ア
    ザベンゾトリアゾール）−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス（テトラメチレン）
    ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
    シ−トリス（ビメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ
    , Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルアミン、およ
    びトリエチルアミンからなる群から選ばれる１種以上の成分からなる請求項１５
    に記載の製造法。
  24. 【請求項２４】 カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
    −３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾ
    ール水和物である請求項２３に記載の製造法。
  25. 【請求項２５】 アジド供与剤がリチウムアジド、ナトリウムアジド、テト
    ラアルキルアンモニウムアジドおよびトリアルキルシリルアジドからなる群から
    選ばれ；緩衝剤が緩酸および酸性塩からなる群から選ばれ；パラジウム触媒が酢
    酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルアル
    シン）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロ
    ホルムアダクトからなる群から選ばれ；および還元剤がトリアルキルホスフィン
    、トリアリールホスフィン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシンおよ
    びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１８に記載の製造法。
  26. 【請求項２６】 アジド供与剤がテトラブチルアンモニウムアジド；還元剤
    が塩化アンモニウム；パラジウム触媒がトリス−（ジベンジリデンアセトン）−
    ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト；および還元剤がトリメチルホスフィ
    ンである請求項２５に記載の製造法。
  27. 【請求項２７】 マクロラクタム化カップリング剤が、１−（３−ジメチル
    アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−（３−ジメチルアミ
    ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベ
    ンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
    ルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物
    、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニ
    ルホスホリルアジド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビ
    ス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−ア
    ザベンゾトリアゾール）−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス（テトラメチレン）
    ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
    シ−トリス（ビメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ
    , Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルアミン、およ
    びトリエチルアミンからなる群から選ばれる１種以上の成分からなる請求項１８
    に記載の製造法。
  28. 【請求項２８】 カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
    −３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾ
    ール水和物である請求項２７に記載の製造法。
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